BG63693B1 - Таксоиди, тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат - Google Patents

Abstract

Таксоидите проявяват противотуморни и антилевкемични свойства. Те имат обща формула, в която Z означава водороден атом или радикал с обща формула, в която R1 представлява евентуално заместен бензоилов радикал или радикала -R2-O-CO, в който R2 е алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, циклоалкенилов, бициклоалкилов, евентуално заместен фениловили хетероцикличен радикал; R3 е алкилов, алкенилов, алкинилов, циклоалкилов, фенилов, нафтилов илихетероцикличен ароматен радикал; R4 е хидроксирадикал или алкокси, алкенилокси, евентуално заместеналкинилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, алкоксиацетилов, алкилоксикарбонилокси радикал или циклоалкилокси, или циклоалкенилокси радикал, или арилкарбонилокси, или хетероцикличен карбонилокси радикал; R5 означава евентуално заместен алкоксирадикал или циклоалкилокси, или циклоалкенилокси радикал.

Description

(54) ТАКСОИДИ, ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ,КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ Настоящото изобретение се отнася до нови таксоиди с обща формула

в която Z представлява водороден атом или радикал с обща формула

ОН в която R, представлява бензоилов радикал 1 евентуално заместен с един илиповече атоми или радикали , еднакви или различни, избрани междухалогенните атоми и алкиловите радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродниатоми, алкокси радикали съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, илитрифлуорметилов, теноилов или фуроилов радикал,или радикала R2-O-CO- , вкойто R2 представлява: -алкилов радикал,съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал,съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал, съдържащ от 3до 8 въглеродни атоми , циклоалкилов радикал , съдържащ от 3 до 6въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал, съдържащ от 4 до 6 въглеродниатоми, бициклоалкилов радикалсъдържащ от 7 до 10 въглеродни атоми ,тези радикали са евентуално заместени с един или повече заместители,избрани между халогенните атоми и хидрокси радикал, алкокси радикали,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламино радикали, на коитовсяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинов 2 радикал, морфолинов радикал, радикала пиперазинил-1 (евентуално заместенна -4 позиция с алкилов радикал,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми,или с фенилалкилов радикал;на който алкилната част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми) , циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродниатоми, циклоалкенилов радикал , съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми,фенилов радикал (евентуално заместен с един или повече атоми илирадикали ? избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или алкокси радикали, съдържащиот 1 до 4 въглеродни атоми , циано радикал, карбокси радикал, илиалкосикарбонилов радикал, на който алкидната част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми, -фенилов радикал или а- или β-нафтилов радикал, евентуално заместен седин или повече атоми или радикали, избрани между халогенните атоми иалкиловите радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или алкоксирадикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми ? или ароматнихетероциклични радикали с 5 звена от вериги f избрани за предпочитанемежду фурилов и тиенилов радикал, -или наситен хетероцикличен радикал съдържащ от 4 до 6 въглеродниатоми , евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, R3 представлява алкилов радикал с права или разклонена веригасъдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми , алкенилов радикал с права илиразклонена верига , съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикалс права или разклонена верига, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми,циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, фениловрадикал или а- или β-нафтилов радикал, евентуално заместен с един илиповече атоми или радикали , избрани между халогенните атоми и алкиловирадикали, алкенилови, алкинилови, арилови, аралкилови, алкокси, алкилтио,арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилови, меркапто, формилови,ацилови, ациламинови, ариламинови, алкоксикарбониламинови, аминови,алкиламинови, диалкиламинови, карбокси, алкоксикарбонилови,карбамоилови, алкилкарбамоилови, диалкилкарбамоилови, цианови, нитро и 3 трифлуорметилов радикал или ароматен хетероцикличен радикал?притежаващ 5 членна верига и съдържащ един или повече хетероатоми,еднакви или различни, избрани между атомите на азота , кислорода илисярата и евентуално заместен с един или повече заместители, еднакви илиразлични , избрани между халогенните атоми и алкилови, арилови,аминови, алкиламинови , диалкиламинови, алкосикарбониламинови, ацилови,арилкарбонилови, цианови, карбокси, карбамоилови, алкилкарбамоилови,диалкилкарбамоилови, или алкоксикарбонилови радикали, като бешерешено, че в заместителите на фениловите, а- или β-нафтиловите , иароматните хетероциклични радикали, алкиловите радикали и алкиловитечасти на другите радикали се съдържат от 1 до 4 въглеродни атоми и,че алкениловите и алкинилови радикали съдържат от 2 до 8 въглеродниатоми и че ариловите радикали са фенилови или а- или β-нафтиловирадикали, R4 представлява хидрокси радикал или алкокси радикал, съдържащ от 1до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилокси радикал,съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига,алкинилокси радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми с права илиразклонена верига, циклоалкилокси радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродниатоми , циклоалкенилокси радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми,алканоилокси радикал, на който алканоилната част съдържа от 2 до 6въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкеноилокси радикал, накойто алкеноилната част съдържа от 3 до 6 въглеродни атоми с права илиразклонена верига, алкиноилокси радикал, на който алкиноилната частсъдържа от 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига,алкоксиацетилов радикал, на който алкилната част съдържа от 1 до 6въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилтиоацетилов радикал,на който алкилната част съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми с права илиразклонена верига, алкилоксикарбонилокси радикал,на който алкилната частсъдържа от 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, катотези радикали са евентуално заместени с един или повече халогенни атомиили с алкокси радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, алкилтио 4 радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, или карбокси радикал,алкилоксикарбонилов радикал, на който алкилната част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми, циано радикал, карбамоилов радикал, N-алкилкарбамоиловили Ν,Ν- диалкилкарбамоилов радикал, на който всяка алкилна част съдържаот 1 до 4 въглеродни атоми или с азотния атом, към който е свързан,образува наситен хетероцикличен радикал , съдържащ 5 или 6 звена отвериги и евентуално един вторичен хетероатом, избран между атомите накислорода, сярата или азота евентуално заместен с алкилов радикал ,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми ? или фенилов радикал , илифенилалкилов радикал, на който алкилната част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми, или пък R4 представлява карбамоилокси радикал, N -алкилкарбамоилокси радикал, на който алкилната част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми, Ν,Ν - диалкилкарбамоилокси радикал, на който всякаалкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, бензоилокси радикал илихетероцикличенкарбонилокси радикал , в който хетероцикличната частпредставлява ароматен хетероцикъл с 5 или 6 звена от вериги, съдържащиедин или повече хетеро атоми, избрани между атомите на кислорода, сяратаили азота, R5 представлява алкокси радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродниатоми с права или разклонена верига, евентуално заместен с алкоксирадикал , съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, алкенилокси радикал,съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, алкинилокси радикал, съдържащ от 3до 6 въглеродни атоми, циклоалкилокси радикал, съдържащ от 3 до 6въглеродни атоми, циклоалкенилокси радикал, съдържащ от 3 до 6въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с един илиповече халогенни атоми или с един алкокси радикал, съдържащ от 1 до 4въглеродни атоми, алкилтио радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атомиили карбокси радикал, алкилоксикарбонилов радикал, на който алкилнатачаст съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, циано радикал, карбамоиловрадикал, N - алкилкарбамоилов или Ν,Ν - диалкилкарбамоилов радикал, накойто всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми или образувас азотния атомусьм който е свързан наситен хетероцикличен радикал, 5 съдържащ 5 или 6 звена от вериги и евентуално един вторичен хетероатом,избран между атомите на кислорода, сярата или азота евентуално заместенс един алкилов радикал съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или фениловрадикал или фенилалкилов радикал, на който алкилната част съдържа от 1до 4 въглеродни атоми. За предпочитане ариловите радикали представени с R3/ca фениловирадикали или а-или β - нафтилови радикали^ евентуално заместени с един илиповече атоми или радикали?избрани между халогенните атоми (флуор, хлор,бром, йод ) и алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, арилалкилови,алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилови, меркапто,формилови, ацилови, ациламинови, ариламинови, алкоксикарбониламинови,аминови, алкиламинови, диалкиламинови, карлбокси, алкоксикарбонилови,карбамоилови, диалкилкарбамоилови, цианови, нитро и трифлуор - метиловирадикали, като беше решено, че алкиловите радикали и алкиловите части надругите радикали съдържат от 1 до 4 въглеродни атоми, че алкениловитерадикали и алкиниловите радикали съдържат от 2 до 8 въглеродни атоми йче ариловите радикали са фенилови или а - или β - нафтилови радикали. За предпочитане хетероцикличните радикали , представени с R3 ? саароматни хетероциклични радикали ? притежаващи 5 членна верига исъдържат един или повече атоми, еднакви или различни, избрани междуатомите на азота, кислорода или сярата, евентуално заместени с един илиповече заместители, еднакви или различни, избрани между халогеннитеатоми ( флуор, хлор, бром , йод ) и алкилови радикали , съдържащи от 1до 4 въглеродни атоми , арилови радикали, съдържащи от 6 до 10въглеродни атоми , алкокси радикали/съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми ,арилокси радикали/съдържащи от 6 до 10 въглеродни атоми , амино радикал, алкиламинов радикал / съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми ,диалкиламинов радикал, на който всяка алкилна част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми, ациламинов радикал, на който ацилната част съдържа от1 до 4 въглеродни атоми, алкоксикарбониламинов радикал^съдържащ от 1 до4 въглеродни атоми, ацилов радикалf съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми,арилкарбонилов радикал, на който арилната част съдържа от 6 до 10 6 въглеродни атоми, цианов радикал, карбокси радикал, карбамоилов радикал,алкилкарбамоилов радикал, на който алкилната част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми , диалкилкарбамоилов радикал, на който всяка алкилначаст съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксикарбонилов радикал,на който алкокси частта съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми. За предпочитане радикалът R4 представлява хидрокси радикал илиалкокси радикал с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 6въглеродни атоми, или алканоилокси радикал f съдържащ от 2 до 6въглеродни атоми, евентуално заместен метокси, етокси, метилтио,етилтио, карбокси, метоксикарбонилов, етоксикарбонилов, цианов,карбамоилов, N-метил-карбамоилов, N-етилкарбамоилов, Ν,Ν- диметилкарбамоилов, Ν,Ν- диетилкарбамоилов, N-пиролидинкарбонилов илиN-пиперидинкарбонилов радикал и R5 представлява алкокси радикал справа или разклонена верига, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми. По-специално настоящото изобретение се отнася до вещества собща формула (I) в която Z представлява водороден атом или радикал собща формула ( II }1) в която R, представлява бензоилов радикал илирадикала R2 - 0 - CO - , в който R2 представлява терциерен-бутилов радикал,R3 представлява алкилов радикал,съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми,алкенилов радикал, съдържащ от 2 до 6 въглеродни атоми, циклоалкиловрадикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал, евентуалнозаместен с един или повече атоми или радикали , еднакви или различни,избрани между халогенни атоми ( флуор, хлор) и алкилови радикали(метилов), алкокси радикали ( метокси), диалкиламинов радикал ( диметиламинов ) , ациламинов радикал ( ацетиламинов ) ,алкоксикарбониламинов ( терциерен бутоксикарбониламинов ), илитрифлуорметилов радикал или радикала 2- или 3- фурил, 2- или 3- тиенил или2-, 4- или 5- тиазолил и R4 представлява хидрокси радикал или алкилоксирадикал с права или разклонена верига , съдържащ от 1 до 6 въглеродниатоми,или алканоилокси радикал,съдържащ от 2 до 6 въглеродни атоми,иR5 представлява алкилокси радикал с права или разклонена верига,съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми. 7 Още по-специално, настоящото изобретение се отнася до вещества собща формула (I) ? в която Z представлява водороден атом или радикал собща формула ( II в която R, представлява бензоилов радикал илирадикала R2 - О - CO - ^в който R2 представлява терциерен бутилов радикал^,и R3 представлява изобутилов, изобутенилов, бутенилов, циклохексилов,фенилов, 2- фурил, 3- фурил,2- тиенил, 3-тиенил, 2- тиазолил, 4- тиазолил или 5- тиазолил радикал, R4 представлява хидрокси радикал или метокси,етокси или пропокси радикал и R5 представлява метокси радикал.Веществата с обща формула(1)^ коятогпредставлява радикал с обща формула(Ипритежават забележителни противотуморни и противолевкемични свойства.Производни на таксоиди^представляващи стехиометричен клас на заместителя напозиция 10(10а), също са описани в заявки ЕР555485 и WO96/03394;o6a4eописаните съединения 10а не попадат едновременно към позиция 7 прихидроксилен радикал и никое ведомство не е заявило^че тези заявки включватвъзможността на етерните заместители върху тази същата позиция 7. Съгласно настоящото изобретение новите вещества с обща формула (I вkobtoZ представлява радикал с обща формула(Н),могат да бъдат получени чрезестерификация на вещество с обща формула fill)

в която R4 иобща формула R5 са определени.както преди това, посредством киселина с R, 'N' (IV)

V γ OH O-R_ z в която Rt и R3 са определени ? както преди това, или пък R6представлява водороден атом и R7 представлява защитна група нахидрокси функцията, и или пък R6 и R7 заедно образуват наситенхетероцикъл с 5 или 6 звена от вериги, или едно производно на тазикиселина ? за да се получи естер с обща формула s (V) ο

но осос6н5 в която Ri , R3, R4, R5, R6 и R7 са определени, както преди това,свързана със заместване на защитните групи Л представени с R7 и/или R6и R7 с водородни атоми. За да се получи вещество с формула (I), в която R4 представлявахидрокси радикал, е изгодно да се защити хидрокси функцията на -10позиция с вещество с обща формула ( III ) чрез предварителнаестерификация при образуване, например, на алкоксиацетокси радикал,след което се замества защитната група на -10 позиция с хидрокси радикалпосредством, например, на хидразин хидрат и защитните групи R7 и/или Reи R7 с водородни атоми. Естерификацията посредством киселина с обща формула (IV) може дабъде осъществена в присъствието на кондензационен агент ( карбодиимид,реагент карбонат ) и активиращ агент ( аминопиридини ) в органиченразтворител ( етер, естер, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди,халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди ) притемпература, включена между-10 и 90°С. Естерификацията също може да бъде реализирана, като се използвакиселина с обща формула (IV) под формата на симетричен анхидрид , катосе работи в присъствие на активиращ агент (аминопиридини ) в органиченразтворител ( етери, естери, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди,халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди ) притемператураf включена между 0 и 90°С. Естерификацията също може да бъде реализирана^ като се използвакиселина с обща формула (IV) под формата на халогенид или под 9 формата на анхидридна смес с ароматна или алифатна киселина ,евентуално приготвена in situ, в присъствие на основа ( терциереналифатен амин) ? като се работи в органичен разтворител (етери, естери,кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатнивъглеводороди, ароматни въглеводороди) при температура ? включена между0 и 80°С. За предпочитане R 6 представлява водороден атом и R7представлява защитна група на хидрокси функцията или пък R6 и R7заедно образуват наситен хетероцикьл с 5 или 6 членна верига . Когато Re представлява водороден атом, R7 представлява запредпочитане метоксиметилов, 1- етокси етилов, бензилоксиметилов,триметилсилилов, триетилсилилов, β-триметилсилилетоксиметилов, бензилоксикарбонилов или тетрахидропиранилов радикал. Когато R6 и R7 заедно образуват хетероцикьл, той е запредпочитане оксазолидинов пръстен 7 евентуално моно-заместен или дву-заместен на -2 позиция. Заместването на защитните групи R7 и/или R6 и R7 с водородни'атоми може да бъде осъществено, в зависимост от тяхната природа, последния начин: й 1) когато Re представлява водороден атом и R7 представлява защитна^група на хидрокси функцията , заместването на защитните групи сводородни атоми се осъществява посредством минерална киселина ( солнакиселина, сярна киселина, флуороводородна киселина ) или органичнакиселина ( оцетна киселина, метансулфонова киселина, трифлуорметансулфонова киселина, р.толуенсулфонова киселина) използванисамостоятелно или в смес, като се работи в органичен разтворител7 избранмежду алкохоли, етери, естери, алифатни въглеводороди, халогенираниалифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди или нитрили притемпература ^включена между -10 и 60 °C , или посредством източник нафлуоридни йони като комплекса флуороводородна киселина-триетиламин илипосредством каталитично хидрогениране, 10 2) когато R6 и R7 заедно образуват хетероцикъл , наситен с 5 или 6 членнаверига ι и по-специално оксазолидинов пръстен с обща формула :

R,-N (VI) в която R, е определен,както преди това, R8 и Rg , еднакви или различни,представляват водороден атом или алкилов радикал , съдържащ от 1 до 4въглеродни атоми, или аралкилов радикал,на който алкилната част съдържаот 1 до 4 въглеродни атоми и арилната част за предпочитане представлявафенилов радикалt евентуално заместен с един или повече алкокси радикали,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или арилов радикал, представляващ,за предпочитане фенилов радикал, евентуално заместен с един или повечеалкокси радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R8представлява алкокси радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми илитрихалогенметилов радикал като трихлорметилов радикал, или фениловрадикал, заместен с трихалогенметилов радикал като трихлорметиловрадикал и Rg представлява водороден атом, или пък R8 и Rg образуватзаедно въглеродния атом, към който са свързани, пръстен ? притежаващ 4до 7 членна верига , заместването на защитната група ? образуванапосредством Re и R 7 с водородни атоми може да бъде осъществено , всъответствие с означенията Ri, R8 и Rg, по следния начин: а) когато R, представлява терциерен-бутоксикарбонилов радикал, R8и Rg , еднакви или различни, представляват алкилов радикал илиаралкилов радикал ( бензилов ) или арилов ( фенилов ) , или пък R8представлява трихалогенметилов радикал или фенилов радикал f заместен стрихалогенметилов радикал, и Rg представлява водороден атом, или пъкR8 и Rg заедно образуват пръстен, притежаващ от 4 до 7 членнаверига, обработването на естера с обща формула ( V ) с минерална илиорганична киселина ? евентуално в органичен разтворител , като алкохол,води до вещество с обща формула: 11

в която R3, R 4 и Rs са определени ? както преди това, което сеацилира посредством бензоилов хлорид, при който фениловият пръстен еевентуално заместен, теноилов хлорид, фуроилов хлорид или вещество собща формула: R2-O-CO-X (VIII) в която R2 е определено, както преди това? и X представлява халогенен атом( флуор, хлор ) или остатъка - 0 - R2 или -О - CO - О - R2 , за да се получивещество с обща формула (I), в която Z представлява радикал с общаформула (II). ® За предпочитане веществото с обща формула (V ) се обработва "смравчена киселина при температура близка до 20° С, за да се получй '.-А? вещество с обща формула (VII). За предпочитане, ацилирането на вещество с обща формула (VII)посредством бензоилов хлорид, в който фениловият радикал е евенуалнозаместен , теноилов хлорид или фуроилов хлорид или вещество с общаформула (VIII) се осъществява в инертен органичен разтворител; избранмежду естери като етилов ацетат, изопропилов ацетат или п. бутилов ацетати халогенирани алифатни въглеводороди като дихлорметан или дихлор -1,2етан в присъствие на минерална основа като натриев бикарбонат илиорганична основа като триетиламин. Реакцията се осъществява притемпература^ включена между 0 и 50° С, за предпочитане близка до 20°С. 12 Ь) когато R, представлява евентуално заместен бензоилов радикал,теноилов или фуроилов радикал или радикала R2O - CO -, в който R2 еопределен, както преди това, R8 представлява водороден атом или алкоксирадикал , съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или фенилов радикал?заместен с един или повече алкокси радикали , съдържащи от 1 до 4въглеродни атоми, и Rg представлява водороден атом, заместването назащитната група,образувана от Rg и R7,c водородни атоми се осъществявав присъствие на минерална киселина (солна киселина, сярна киселина) илиорганична киселина ( оцетна киселина, метансулфонова киселина,трифлуорметансулфонова киселина, р. толуенсулфонова киселина ),използванисамостоятелно или в смес при каталитично или стехиометрично количество,като се работи в органичен разтворител , избран между алкохоли, етери,естери, алифатни въглеводороди. халогенирани алифатни въглеводороди иароматни въглеводороди при температура, включена между -10 и 60°С , запредпочитане между 15 и 30°С. Съгласно изобретението веществата с обща формула (1)«в която R4 иR5 са определени, както преди това, R4 не може да представлява хидроксирадикал и Z представлява водороден атом или радикал с обща формула (IIмогат да бъдат получени чрез въздействие на вещество с обща формула: R’4-Xi (IX) в която R’4 е такъв KaToR’^-О е идентичен на R4, определен,кактопреди това, и X, представлява халогенен атом, върху вещество с общаформула:

осос6н5 (X) в която R5 е определен ,както преди това, и представлява водороденатом или защитна група на хидрокси функцията или радикал с общаформула: 13

0-1^ в която R-i, R3, R6 и R7 са определени 7 както преди това, последваноевентуално от заместване на защитните групи с водородни атоми. Обикновено въздействието на веществото с обща формула (IX)върху веществото с обща формула (X) се осъществява след заместванес метал на водород , непосредствено свързан с въглероден атом прихидрокси функцията на 10 позиция посредством хидрид на алкален метал ?като натриев хидрид, метален амид на алкален метал} като литиев амидили метален алкил на алкален металz като бутиллитий, като се работи ворганичен разтворител7 като диметилформамид или тетрахидрофуран при.температура включена между 0 и 50 °C. Когато Z1 представлява защитна група на хидрокси функцията, в този?случай е за предпочитане силилов радикал, като триалкилсилилов радикал,*чието заместване с водороден атом се осъществява посредством киселина^като флуороводородна киселина или трифлуороцетна киселина , в присъствие^на основа като триетиламин или пиридин евентуално заместен с един илиповече алкилови радикали ,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, катоевентуалното присъединяване се извършва в инертен органичен разтворител^като нитрил, по-специално ацетонитрил или халогениран алифатенвъглеводород, като дихлорметан при температура, включена между 0 и 80 °C. Когато 7-у представлява радикал с обща формула (XI ) , заместванетона защитните групи Re и/или Re и R7 с водородни атоми се осъществявапри условия ,описани преди това » за заместване на защитните групи навеществото с обща формула (V). Веществото с обща формула (X ) може да бъде получено чрезредукция на вещество с обща формула : 14 (XII)

в която R5 и Z, са определени, както преди това. Обикновено редуциращият агент се избира между алуминохидриди или хидробориди 1 като хидробориди на алкален метал или алкалоземенметал, като натриев хидроборид, в присъствието на алифатен алкохол,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми ?такъв като метанол, редукцията сеосъществява? като се работи при температура ^включена между 0 и 50 °C,за предпочитане 20 °C. Веществото с обща формула (XII) може да бъде получено чрезвъздействие на окисляващ агент върху вещество с обща формула

ОСОС6Н5 в която R5 и Z1 са определени, както преди това. Обикновена окисляващият агент се избира между вещества ? които позволяват окислителното действие на вторичния алкохол да не засягаостатъка от молекулата, като например кислорода, амониевия перутенат,магнезиев биоксид, меден ацетат или пиридинов хлорхромат, като сеработи в органичен разтворител, като евентуално халогенирани алифатнивъглеводроди,като дихлорметан г при температура , включена между 0 и 50°C, за предпочитане близка до 25°С. 15 Веществото с обща формула (XIII) може да бъде получено чрезвъздействие на хидразин, за предпочитане под формата на хидрат, върхувещество с обща формула

(XIV) в която Z, и R5 са определени , както преди това и R“4 представляваалкоксиацетокси или алкилтиоацетокси радикал,на който алкилната частсъдържа от 1 до 4 въглеродни атоми. Обикновено реакцията се осъществява , като се работи в алифатеналкохол , съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми , като етанол притемпература,включена между 0 и 50°C. Веществото с обща формла (XIV) може да бъде получено чрезвъздействие на активиран Raney никел в присъствие на алифатен^алкохол, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атоми, върху вещество с общаформула

R" (XV) в която Z, и R“4 са определени, както преди това, R’ и R“, еднаквиили различни, представляват водороден атом или алкилов радикал,съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал, съдържащ от 2до 6 въглеродни атоми, алкинилов радикал, съдържащ от 2 до 6 въглеродниатоми, циклоалкилов радикал , съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, или 16 циклоалкенилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, или пъкR’ и R“ образуват заедно с въглеродния атом, към който са свързани,циклоалкилов радикал , съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми , илициклоалкенилов радикал, съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми. Обикновена въздействието на активирания Raney никел вприсъствието на алифатен алкохол се осъществява при температура,включена между -10 и 60 °C. Веществото с обща формула (XV) може да бъде получено чрезвъздействие на диалкилсулфоксид с обща формула р» I?’ Λ λ (XVI) R"-^ SO R” в която R’ и R“ са определени , както преди това, върху вещество собща формула

в която Ζτ и R“4 са определени както преди това. Обикновено реакцията на сулфоксида с обща формула (XVI) , запредпочитане диметилсулфоксида, с вещество с обща формула (XVII) сеосъществява в присъствие на смес от оцетна киселина и оцетенанхидрид или производно на оцетната киселина като халогеноцитнакиселина при температура. включена между 0 и 50 °C, за предпочитане25 °C. Веществото с обща формула (XVII) може да бъде получено чрезвъздействие, например на комплекса триетиламин-флуороводороднакиселина върху вещество с обща формула 47 z,.....

Ο осос6н5 (XVIII) в която Z1 и R“4 са определени както преди това. Обикновенно реакцията се осъществява, като се работи в органиченразтворител като евентуално халогениран алифатен въглеводород притемпература, включена между -25 и 25 °C. Веществото с обща формула (XVIII) може да бъде получено приусловия t описани в международна заявка РСТ WO 95/11241. Новите вещества с обща формула (I), получени като се осъществяваработа по процедурите съгласно изобретението, могат да бъдат пречистенипо известни методи като кристализация или хроматография. Веществата с обща формула (1),в която Z представлява радикал собща формула (II), притежават забележителни биологични свойства.

In vitro измерване на биологичната активност се осъществява върхутубулинов екстракт от мозъка на свиня по метода на М. L. Shelanski et colt,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 70 , 765 - 768 ( 1973 ). Изследване деполимеризацията на микротубули в тубулин се осъществява по метода на G. Chauviere et cill., С. R. Acad. Sci., 293, serie II, 501 -503 (1981). При товаизследване веществата с обща формула ( I ) , в която Z представляварадикал с обща формула (II), са показали поне същите активности, както taxolи Taxotere.

In vivo веществата с обща формула (I), в която Z представлява единрадикал с обща формула (II),са показали активности при мишка с присаденпо интраперитонеален път меланом В 16 при дози,включени между 1 и 10mg/kg, както и при други течни или твърди тумори.

18 Новите вещества притежават антитуморни свойства и по-специалноактивност върху тумори, които са резистентни на Taxol® и Taxotere®. Такиватумори обхващат туморни колонии, които притежават повишена експресия нагена mdr 1 ( ген, устойчив на много лекарства ). Устойчивостта спрямомного лекарства обикновено се отнася до устойчивостта на един туморспрямо структурата на различни вещества и различни механизми надействие. Таксоидите обикновено са известни за разпознаване приекспериментални тумори като P388/DOX, едно селекционирано клетъчнопотомство устойчиво на доксорубицин ( DOX), което се изразява чрез mdr 1. Следните примери илюстрират настоящото изобретение. ПРИМЕР 1, 35 mg терциерен - бутоксикарбонил - 3 (метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2а епокси - 5 β , 20 дихидрокси -1 β, 10 а метокси - 7 β оксо - 9 таксен -11 ил -13 а, се разтварят в 0,74 cm3 етанолен разтвор на 0,1 N солна киселина с 1 %вода. Така полученият разтвор се разбърква в продължение на 2 часа притемпература; близка до 20°С , след което се добавя 1 cm3 наситен воденразтвор на натриев хидрогенкарбонат и 3 cm3 дихлорметан. Разбърква се впродължение на 5 минути при температура,близка до 20°Си органичнатафаза се отделя чрез декантиране. Водната фаза се екстрахира отново 2пъти с 3 cm3 дихлорметан. Органичните фази се събират, изсушават върхумагнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при пониженоналягане ( 2,7 kPa ) при 40°С. Получават се 34 mg бяла твърда пяна,която сепречиства хроматографски върху силикагел^поставен върху плаки [ (дебелинана гела 1 mm, 1 плака 20 х 20 cm. елуент: дихлорметан - метанол (в обеми 95 - 5)]. След локализация на U V областите на съответната зона на търсенотоадсорбирано вещество, тази зона се остъргва и силициевиятдиоксид сесъбира и промива върху стъклена фрита 10 пъти с 2 cm3 етилов ацетат.филтратите се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7кРа ) при 20 °C. Така се получават 22 mg терциерен - бутоксикарбониламино - 3 (хидрокси - 2 фенил - 3 пропионат- (2 R, 3 S, ) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2 19 а епокси - 5 β , 20 дихидрокси -1 β, 10 α метокси - 7 β оксо - 9 таксен 11 ил -13 α под формата на бяла твърда пяна, чиито характеристики са следните :-спектър R. Μ. Ν. 1Н (400 MHz ; CDCI3; химически замествания δ в ppm;константи на свързване J в Hz) : 1,13 (s, ЗН : -СН3 16 или 17) ; 1,27 (s,ЗН: -СН3 16 или 17); 1,38 [ s, 9Н: -С(СН3)3] ; 1,72 (s, ЗН : -СН3) ; 1,76 (s, 1Н: ОН 1 ) ; 1,82 и 2,75 (2mts, 1Н: -СН2- 6); 2,08 (s, ЗН : -СН3) ; 2,28 и 2,35 (2dd, J = 16 и 9, 1Н: -СН2- 14); 2,40 (s, ЗН:-СОСН3) ; 2,71( d, J = 2 , 1Н: -OH 10):3,30 (s, ЗН : -COCH3) ; 3,42 (s ширина, 1Н : -ОН 2’) ; 4,20 и 4,32 (2d, J = 8,5, 1Н : -СН2- 20);4,27 ( d, J = 7,5, 1Н :-Η 3);4,31 (mt, 1Н :-Η 7); 4,64 (mt, 1H:-H 2’); 5,02 ( d ширина, J = 10, 1H : -Η 5) ; 5,21 ( mt, 1Η : -Η 10) ; 5,32 ( d ширина, J = 10,1H : -Η 3’) ; 5,48( d , J = 10,1Η :-CONH-); 5,65 ( d , J = 7,5,1Η :-Η 2) ; 6,18 (t ширина, , J = 9,1Η:-Η 13) ; от 7,25 до 7,45 (mt , 5Н : -С6 Н5 3’); 7,52[(t , J = 7,5,2Н:-ОСОС6Н5 (-Н 3 и Н 5 )] ; 7,63[ t , J = 7,5,1Н :-ОСОСб Н5 (-Н 4)]; 8,13[d , J = 7,5, 2Н : -ОСОСе Н5 (-Н 2 и Н 6)]; Терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси - 4 α бензоилокси - 2α епокси-5 β , 20 дихидрокси -1 β, 10α метокси -7 β оксо- 9 таксен- 11 ил-13а може да бъде получен по следния начин: ' Към разтвор на 45 mg терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4фенил) - 2 фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси -4 α бензоилокси - 2 α епокси - 5 β , 20 хидрокси -1 β, метокси - 7 β диоксо -9,10 таксен- 11 ил-13а в 2 cm3 безводен етанол, държан под атмосфераот аргон и при разбъркване, се добавят при температура, близка до 20°C, 9 mg натриев тетраборатхидрид и реакционната смес се поддържа всъстояние на разбъркване в продължение на 1 час при температура,близкадо 20 °C, след което се добавя 1 cm3 дестилирана вода и се разбърква'в продължение на 5 минути при 20 °C. Добавят се 3 cm дихлорметан иорганичната фаза се отделя чрез декантиране. Водната фаза се екстрахираотново 2 пъти с 3 cm3 дихлорметан. Органичните фази се събират,изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват се върху стъклена фрита и секонцентрират до сухо при понижено налягане ( 2,7 kPa) при 40°С. Получава се 20 бяла твърда пяна, която се пречиства хроматографски върху силикагел, поставенвърху плака [ ( дебелина на гела 1 mm, 1 плака 20 х 20 cm, елуент:дихлорметан - метанол (в обеми 95 - 5)]. След локализация на U. V. областитена съответната зона на търсеното адсорбирано вещество, тази зона сеостъргва и силициевиягдиоксид се събира и промива върху стъклена фрита10 пъти с 2 cm3 етилов ацетат. филтратите се събират и концентрират досухо при понижено налягане (2,7кРа) при 20°С. Така се получават 22,5 mgтерциерен - бутоксикарбонил - 3 (метокси - 4 фенил) - 2 фенил - 4 оксазолидин -1, 3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2 а епокси - 5 β ,20 дихидрокси - 1 β, 10 а метокси - 7 β оксо - 9 таксен- 11 ил - 13а подформата на бяла твърда пяна. Терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5-(2 R, 4 S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси -2а епокси-δβ, 20 хидрокси -1 β, метокси - 7β диоксо- 9,10 таксен- 11 ил-13а може да бъде получен по следния начин: Към разтвор на 100 mg терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4фенил) - 2 фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2 а епокси - 5 β , 20 дихидрокси -1 β, 10β метокси - 7 β оксо- 9, таксен- 11 ил - 13а в 5 cm3 дихлорметан, държан под атмосфера отаргон и при разбъркване, се добавят последователно, при температураблизка до 20 °C, 500 mg молекулно сито 4 А на прах и 43 mg пиридиновхлорхромат. Получената суспензия се разбърква в продължение на 21 часапри температура,близка 20 °C ? след което се филтрува върху стъклена фрита,,снабдена с целит. Стъклената фрита се промива 3 пъти с 5 cm3дихлорметан. филтратите се събират и се добавя животински въглен напрах, след което се филтрува върху стъклена фрита и се концентрира досухо при понижено налягане ( 2,7 kPa) при 40°С. Така се полчава жълтатвърда пяна, която се пречиства хроматографски върху силикагел ? поставен върхуплака [ (дебелина на гела 1 mm, 1 плака 20 х 20 cm, елуент: дихлорметан -метанол ( в обеми 95 - 5)]. След локализация на U. V. областите насъответната зона на търсеното адсорбирано вещество, тази зона се остъргваи силициевиягдиоксид се събира и промива върху стъклена фрита 10 пъти с 21 Λ 5 cm етилов ацетат. филтратите се събират и концентрират до сухо припонижено налягане (2,7 кРа) при 20°С. Така се получават 47 mg терциерен -бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4 оксазолидин - 1, 3карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2 а епокси - 5 β , 20хидрокси -1 β, метокси -7β диоксо- 9,10 таксен- 11 ил - 13а под форматасветло бежова твърда пяна. Терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5-(2 R, 4 S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси -2а θποκοπ-5β, 20 дихидрокси -1 β, 10 β, метокси -7β оксо- 9 таксен- 11ил-13а може да бъде получен по следния начин: Към разтвор на 150 mg терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4фенил) - 2 фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R ) ацетокси -4 а бензоилокси - 2 а епокси - 5 β , 20 хидрокси - 1 β, метокси - 7 β.метоксиацетокси-ΙΟβ оксо - 9 таксен- 11 ил - 13а в 4 cm3 безводен етанол,държан под атмосфера от аргон и при разбъркване, се добавят капка;по капка и при температура, близка до 20 °C, 0,263 cm3 хидратиране моно хидразин. Реакционната среда се разбърква в продължение на 1,час при температура, близка 20 °C 7 след което се налива в смес от 100cm3 етилов ацетат и 50 cm 3 дестилирана вода. Органичната фаза сеотделя чрез декантиране и водната фаза се екстрахира отново двапъти с 50 cm3 етилов ацетат. Органичните фази се събират, промиват 4пъти с 50 cm3 дестилирана вода, изсушават се върху магнезиевсулфат, филтруват и концентрират до сухо при понижено налягане ( 2,7kPa) при 40°С . Така се полчават 180щ^ бяла твърда пяна, която сепречиства хроматографски върху силикагел^поставен върху плаки [ (дебелинана гела 1 mm, 1 плака 20 х 20 cm, елуент: дихлорметан - метанол (в обеми 90- 10)] на фракции от 90 mg (2 плаки). След локализация на U. V.областите на съответната зона на търсеното адсорбирано вещество, тазизона се остъргва и силициевиятдиоксид се събира и промива върху стъкленафрита 10 пъти с 10 cm3 етилов ацетат. филтратите се събират иконцентрират до сухо при понижено налягане (2,7 кРа) при 40°С. Така сеполучават 113 mg терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 22 фенил - 4 оксазолидин - 1, 3 карбоксилат - 5 - ( 2 R, 4 S, 5 R ) ацетокси - 4 абензоилокси - 2 а епокси - 5 β , 20 дихидрокси -1 β, 10 β, метокси - 7 β оксо -9 таксен- 11 ил-13а под формата на бяла твърда пяна < Терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2а епокси - 5 β , 20 хидрокси -1 β, метокси - 7 β метоксиацетокси-10 β оксо -9 таксен- 11 ил-13а може да бъде получен по следния начин. Към разтвор на 1,041 g терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4фенил) - 2 фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2 а епокси - 5 β , 20 хидрокси - 1 β метоксиацетокси-ΙΟβΜβΤΗΛτποΜβτοκοπ-7β оксо - 9 таксен- 11 ил - 13а в 100 cm3 безводен етанол,държан под атмосфера от аргон и при разбъркване, се добавят притемпература ? близка до 20 °C, 100 cm3 етанолна суспензия на активиранRaney никел ( получена като се излиза от 80 cm3 търговска воднасуспензия,приблизително 50 %-на, чрез последователно промиване от 7 до15 пъти с 100 cm3 дестилирана вода и 4 пъти с 150 cm3 етанол до pHблизко до 7). Реакционнната среда се поддържа при режим наразбъркване в продължение на 7 дни при температура9 близка до 20°С/следкоето се филтрува върху стъклена фрита. Стъклената фрита се промива 3пъти с 100 cm3 етанол, филтратите се събират и концентрират до сухопри понижено налягане (2,7 кРа ) при 40 ° С. Получават се 821 mg бяла твърдапяна,която се пречиства хроматографски върху 75 g силициев диоксид (0,063 - 0,02 mm ) J съдържащ се в колона с диаметър 2,5 cm [ елуент :дихлорметан-етилов ацетат ( в обеми 90-10) ]? като се събират фракции от 5 cm 3. Фракциите съдържащи търсения продукт z се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 кРа) при 40°C. Такасе получават 228 mg терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - ( 2 R, 4 S, 5 R ) ацетокси - 4 абензоилокси - 2а епокси - 5 β , 20 хидрокси - 1 β, метокси - 7 β метоксиацетокси-10 β оксо - 9 таксен- 11 ил -13а под формата на бялатвърда пяна. 23 Терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси -4а бензоилокси - 2а епокси - 5 β , 20 хидрокси -1 β метоксиацетокси-ΙΟβ метилтиометокси-7роксо- 9 таксен- 11 ил-13а може да бъде получен по следния начин: Към разтвор на 5 g терциерен - бутоксикарбонил - 3 (метокси - 4 фенил) - 2 фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - ( 2 R, 4 S, 5 R ) ацетокси - 4 абензоилокси - 2 а епокси - 5 β , 20 дихидрокси -1 β, 7β метоксиацетокси-ΙΟβоксо - 9 таксен- 11 ил-13а в 165 cm3 безводен диметилсулфоксид, държанпод атмосфера от аргон и при разбъркване, се добавят притемпература 1 близка до 20 °C, 3,35 cm3 оцетна киселина и 11,5 cm3 оцетен анхидрид. Реакционнната среда се поддържа при режим наразбъркване в продължение на Здни при температура z близка до 20 °C, следкоето се излива в 500 cm3 дихлорметан. След това при доброразбъркване се добавят 100 cm3 наситен воден разтвор калиев карбонатдо pH близко до 7. След 10-минутно разбъркване, органичната фазасе отделя чрез декантиране и водната фаза се екстрахира отново 2пъти с 250 cm3 дихлорметан. Органичните фази се събират .промиват3 пъти с 100 cm3 дестилирана вода, изсушават върху магнезиев сулфат,филтруват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 кРа) при40 0 С. Получават се 9,5 g бледо жълто масло, което се пречиствахроматографски върху 250 g силициев диоксид (0,063 - 0,4 mm),съдържащсе в колона с диаметър 3 cm [ елуент : дихлорметан-метанол (в обеми 99-1) ] като се събират фракции от 50 cm3. фракциите, съдържащи търсенияпродукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7кРа) при 40 °C. Така се получават 3,01 g терциерен - бутоксикарбонил-3 (метокси - 4 фенил) - 2 фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5R ) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2 а епокси - 5 β , 20 хидрокси - 1 βметоксиацетокси-ΙΟβ метилтиометокси^ оксо - 9 таксен- 11 ил - 13а подформата на бяла твърда пяна. Терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R ) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2 24 а епокси - 5 β , 20 дихидрокси -1 β, 7β метоксиацетокси-ΙΟβ оксо - 9 таксен-11 ил-13α може да бъде получен по следния начин: Към разтвор на 20 g терциерен - бутоксикарбонил - 3 (метокси - 4фенил) - 2 фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси -4 а бензоилокси - 2 а епокси - 5 β , 20 триетилсилилокси-73 хидрокси - 1 βметоксиацетокси-ΙΟβ оксо - 9 таксен- 11 ил - 13а в 200 cm3 безводендихлорметан, държан под атмосфера от аргон и при разбъркване, седобавят , капка по капка , при температура, близка до 0 °C, 220 cm3комплекса триетиламин-флуороводородна киселина ( в обеми 1-3). Следтова реакционнната среда се подгрява до температура f близка до 20 °C,тази температура се поддържа в продължение на 3 часа и се излива в 4литра наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Така pH нареакционнната среда се довежда близко до 7. След 10-минутноразбъркване, органичната фаза се отделя чрез декантиране и воднатафаза се екстрахира отново 2 пъти с 100 cm 3 дихлорметан.Органичните фази се събират .промиват с 100 cm3 дестилирана вода,изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват и концентрират до сухопри понижено налягане (2,7 кРа) при 40 ° С. Така се получават се 17,4g терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5-(2 R, 4 S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси -2а епокси-δβ, 20 дихидрокси -1 β, 7β метоксиацетокси-ΙΟβ оксо - 9таксен-11 ил-13а под формата на бяла твърда пяна, Терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин -1, 3 карбоксилат - 5-(2 R, 4 S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси -2а епокси - 5 β , 20 триетилсилилокси^ хидрокси - 1 β метоксиацетокси-ΙΟβоксо - 9 таксен- 11 ил-13а може да бъде получен при условията,описанив международна заявка РСТ WO 95/11241. 25 ПРИМЕР 2. Разтвор на 40 mg терциерен - бутоксикарбонил - 3 (метокси - 4 фенил) -2 фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R ) ацетокси - 4 абензоилокси - 2 а епокси - 5 β, 20 хидрокси -1 β диметокси - 7 β, 10а оксо - 9таксен-11 ил-13а, в 0,84 cm3 етанолен разтвор на 0,1 N солна киселина с 1% вода се разбърква в продължение на 2 часа при температура 7 близка до20°С , след което се добавя 1 cm3 наситен воден разтвор на натриевхидрогенкарбонат и 2 cm3 дихлорметан. Разбърква се в продължение на 5минути при температура,близка до 20°С?и органичната фаза се отделя чрездекантиране. Водната фаза се екстрахира отново 2 пъти с 2 cm3дихлорметан. Органичните фази се събират, изсушават върху магнезиевсулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане ( 2,7 kPa ) при 40°С. Получават се 38 mg бяла твърда пяна,която се пречиствахроматографски върху силикагел,поставен върху плака [ (дебелина на гела 1mm, 1 плака 20x20 cm, елуент: дихлорметан - метанол (в обеми 95-5)]. Следлокализация на U. V. областите на съответната зона на търсенотоадсорбирано вещество, тази зона се остъргва и силициевиятдиоксид сесъбира и промива върху стъклена фрита 10 пъти с 2 cm3 етилов ацетат.филтратите се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7кРа) при 20 °C. Така се получават 14 mg терциерен - бутоксикарбониламино- 3 хидрокси - 2 фенил - 3 пропионат- (2 R, 3 S, ) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2а епокси - 5 β , 20 хидрокси -1 β диметокси - 7 β, 10а оксо - 9 таксен- 11 ил -13а под формата на бяла твърда пяна чиито характеристики са следните: -спектър R. М. N. 1 Н (400 MHz ; CDCI3; химически замествания δ в ppm;константи на свързване J в Hz) : 1,13 (s, ЗН : -СН3 16 или 17) ; 1,27 (s,ЗН: -СН3 16 или 17);1,39 [ s, 9Н: -С(СН3)3] ; 1,72 (s, ЗН: -СН3) ; 1,76 (s, 1Н: ОН 1 ) ; 1,78 и 2,78 (2mts, 1Н: -СН2- 6); 2,03 (s, ЗН : -СН3) ; 2.27 и 2,37 (2dd, J = 16 и 9, 1Н : -СН2- 14); 2,38 (s, ЗН : -СОСН3) ; 3.28 (s, ЗН: -ОСН3) ; 3,42 (s ширина, 1Н: -ОН 2’) ; 3,47 (s, ЗН: -ОСН3

); от 4,15 до 4,25 (mt, 2Н: -Н 3 и -Н 7); 4,18 и 4,32 (2d, J = 8,5, 1Н : -СН2- 20) ; 4,52 ( s ширина, 1Н : -Н 10 ) ; 4,64 ( mt, 1Н : -Н 2’) ; 26 5,01 ( d ширина, J = 10, 1H : -Η 5) ; 5,30 ( d ширина, J = 10,1Н : -Η 3’) ; 5,45 (d, J = 10,1H:-CONH-);5,65 ( d , J = 7,5,1H:-H 2); 6,15 (t ширина, , J =9,1H:-H 13) ;от 7,25 до 7,45 (mt, 5H :-C 6 H5 3’) ; 7,51 [(t , J =7,5, 2H :-OCOC6 H5 (-H 3 и H 5 )] ; 7,62 [t , J = 7,5,1H : -OCOC6 H5 (-H 4)] ; 8,12 [ d , J = 7,5, 2H : -OCOC6 H5 (-H 2 и H 6)]; Терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4оксазолидин-1,3 карбоксилат - 5-(2 R, 4 S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси -2а епокси - 5 β , 20 хидрокси -1 β диметокси - 7 β,10α оксо - 9 таксен- 11 ил -13а може да бъде , получен по следния начин. Към разтвор на 37 mg терциерен - бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4фенил) - 2 фенил - 4 оксазолидин -1,3 карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R ) ацетокси -4 а бензоилокси - 2 а епокси - 5 β , 20 дихидрокси -1 β,10α метокси - 7 β оксо- 9 таксен- 11 ил-13а в 0,5 cm3 безводен диметилформамид, държан податмосфера от аргон и при разбъркване, се добавят при температураблизка до 0 °C, 0,5 cm3 метил йодид и 3,6 mg дисперсия на 50 % тегловни натриев хидрид в минерално масло. Реакционната среда се поддържа в състояние на разбъркване в продължение на 30 минути притемпература,близка до 0°С?след което се добавят 10 cm3 етилов ацетати 5 cm3 наситен воден разтвор на амониев хлорид. След разбъркванев продължение на 5 минути органичната фаза се отделя чрез декантиранеи водната фаза се екстрахира отново два пъти с 5 cm3 етилов ацетат.Органичните фази се събират, промиват 2 пъти с 10 cm3 дестилиранавода, изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват и концентрират досухо при понижено налягане ( 2,7 kPa ) при 40’С. Получава се бяла твърда пяна,което се пречиства хроматографски върху силикагел,поставен върху плака [ (дебелина на гела 1 mm, 1 плака 20 х 20 cm, елуент: дихлорметан - метанол (вобеми 95 - 5)]. След локализация на U. V. областите на съответната зона натърсеното адсорбирано вещество, тази зона се остъргва и силициевиятдиоксид се събира и промива върху стъклена фрита 10 пъти с 2 cm етиловацетат. филтратите се събират и концентрират до сухо при пониженоналягане ( 2,7 кРа) при 20°С. Така се получават 26 mg терциерен -бутоксикарбонил - 3 ( метокси - 4 фенил ) - 2 фенил - 4 оксазолидин - 1, 3 η карбоксилат - 5 - (2 R, 4 S, 5 R) ацетокси - 4 а бензоилокси - 2 a епокси - 5 β , 20хидрокси -1 β диметокси -7β,10α оксо- 9 таксен- 11 ил - 13α под форматана бяла твърда пяна - Новите продукти с обща формула ( I ), в която Ζ представляварадикал с обща формула ( II ) ? показват значителна инхибиращаактивност спрямо пролиферацията на ненормална клетка и притежаваттерапевтични свойства 1 позволяващи лечение на болни при патологичниусловия , свързани с пролиферацията на ненормална клетка.Патологичните условия включват пролиферация на анормална клетка,злокачествена или незлокачествена на различни тъкани и/или органи,разбира се без ограничение, като например на мускулни тъкани, костниили свързващи тъкани, кожата, мозъка, белите дробове, половите органи,лимфатичните системи, млечните жлези, кръвотворните органи, черниядроб, храносмилателната система, панкреаса и тироидните илиадреналинови жлези. Тези патологични условия включват също псориазис,твърди тумори, рак на яйчниците, на гърдата, на мозъка, на простата,на червата, на стомаха, на бъбреците или тестисите, саркома на Kaposi,шолангиокарцином, шориокарцином, неуробластон, тумор на Wilms, болест на Hodgkin,лимфоцитни левкемии, меланоми, множествени миеломи, хроничниостри или хронични гранулоцитни лимфоми. Новите продукти съгласно изобретението са полезни по-специално залечение на рак на яйчниците. Веществата съгласно изобретениетомогат да бъдат полезни за предотвратяване, забавяне на появата илиза коригиране на патологичните условия или за въздействие върху тезипатологични условия. Веществата съгласно изобретението могат да бъдат прилаганиспрямо болен съгласно различните форми на адаптация на избранияначин за прилагане на лекарството, препоръчителен е парентералниятначин. Парентералният начин на приложение включва интравенозно,интраперитонеално, интрамускулно или подкожно въвеждане налекарството. Повече се предпочита интраперитонеалното или интравенозното приложение. 28 Настоящото изобретение включва също фармацевтични състави,които съдържат поне един продукт с обща формула (I) в количества,достатъчни за употреба при хуманнната и ветеринарна терапия.Съставите могат да бъдат получени по обикновенни методи , като сеизползват една или повече добавки, носители или фармацевтичноприемливи ексципиенти. Конвенционалните носители включватразредители, стерилни водни среди и различни нетоксични разтворители.За предпочитане е съставите да се изготвят под формата на разтвориили водни суспензии, инжекционни разтвори , които могат да съдържатемулгиращи агенти, оцветители, консерванти или стабилизатори. Обаче,съставите могат също да бъдат представени под формата на таблетки,пилюли, прахове или гранули, приложими по орален път. Изборът на добавки може да бъде определен от разтворимосттаи химическите свойства на веществото, специалния начин на прилаганеи добрите фармацевтични техники. За парантерална употреба се използват водни или неводнистерилни суспензии или разтвори. За получаване на разтвори илиневодни суспензии могат да бъдат използвани естествени растителнимасла, като маслинено масло, сусамено масло или парафиново маслоили органични естери , пригодени за инжектиране, като етилов олеат.Водните стерилни разтвори могат да бъдат от един разтвор нафармацевтично приемлива сол, разтворима във вода. Подходящи саводни разтвори за интравенозно приложение в областа, където рН-тое подходящо осигурено и където изотоничността е постигната,например, чрез достатъчно количество натриев хлорид или глюкоза.Стерилизирането може да бъде осъществено чрез загряване или всичкидруги средства, които не изменят състава. Добре известно е, че продуктите въвеждани в съставите съгласноизобретението трябва да бъдат чисти и нетоксични за качественото имизползване. Съставите могат да съдържат поне 0,01 % от активнототерапевтично вещество. Количеството на активното вещество в състава 29 без ограничение,като интерлеокинези, митомицин, ензими катокоординационни комплекси е такова, че да може да се предпише една подходяща доза.Препоръчва се съставите да се приготвят по такъв начин, че еднаединична доза приблизително да съдържа от 0,01 до 1000 mg активновещество за парентерало приложение. Терапевтичното третиране може да бъде реализирано успоредно сдруги терапевтични третирания, включително с антинеопластичнимедикаменти, с моноклонални антитела, с имунологични терапии илирадиотерапии или с модификатори на биологичните отговори.Модификаторите на отговорите включват, лимфокинезите и цитокинезите, такива интерфероните (α, β или δ) и TNF. Други химиотерапевтични агенти,полезни при лечение на заболявания, дължащи се на анормалнатапролиферация на клетките, включват, по начин ? без да ограничават,алкилни агенти такива като съдържащи азот, например, мехлоретамин,циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил, алкилови сулфонати катобусулфан, нитрозокарбамиди като кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, триазини като декарбазин, антиметаболити като аналозина фолиевата киселина, непример метотрексат, аналози на пирамидинакато флуороурацил и цитарабин, аналози на пурините като меркаптопурин и тиогуанин, природни продукти , такива като алкалоидина Винка, например, винбластин, винкристин и вендезин,епиподофилотоксини като етопозид и тенипозид, антибиотици катодактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин иL-аспарагиназа, на платината, заместени карбамиди като хидроксикарбамид, производни наметилхидразина като прокарбазин, подтискащи адренокортикоиди катомитотан и аминоглутетимид, хормони и антагонисти катоадренокортикостероиди като преднизон, прогестини като капроат нахидроксипрогестерона, ацетат на метоксипрогестерона и ацетат намегестрола, оестрогени като диетилстилбестрол и етинилстрадиол,антиоестрогени като тамоксифен, андрогени като тестостерона и флуоксиместерон. различни агенти катонапример цисплатина, пропионат на 30 относително силни или слабиподдържащи слаби дози илислаби дози се използват в Прилаганите дози при използваните методи съгласно изобретениетоса тези, които позволяват профилактично лечение или максималентерапевтичен ефект. Дозите зависят от начина на лечение, специалноизбрания продукт и личните характеристики на третирания обект. Най-общо, дозите са такива, че да са терапевтично ефикасни за лечениена заболяванията причинени от пролиферацията на анормална клетка.Веществата, съгласно изобретението, могат да бъдат прилагани толковачесто, колкото е необходимо за постигане на желания терапевтиченефект. Известни заболявания могат да бъдат повлияни бързо отдози, след което има нужда отот прекратяването им. Обикновеннноначалото на лечението и, ако е необходимо, все по-силни и по-силни дози се прилагат до получаванетона оптимален ефект. За други заболявания, може би е необходимодозите да се прилагат 1 до 8 пъти дневно, за предпочитане 1 до 4пъти, според физиологичните нужди на съответния болен. Също евъзможно за известни заболявания да е необходимо прилагането самона двукратно лечение дневно. При човека общоприетите дози са между 0,01 и 200 mg/kg.При интраперитонеалния начин на лечение, дозите най-общо вариратмежду 0,1 и 100 mg/kg, препоръчително между 0,5 и 50 mg/kg ,при още по-специфични случаи между 1 и 10 mg/kg. Приинтравенозен начин на лечение, най-общо дозите варират между 0,1и 50 mg / kg, препоръчително между 0,1 и 5 mg / kg, при още по-специфични случаи между 1 и 2 g / kg. Разбира се, за да сеизбере най-подходящата доза, трябва да се имат предвид начина наприлагане, теглото на болния, общото му здравословно състояние,неговата възраст и всички фактори, които могат да повлияят върхуефикасността на лечението. Следващият пример илюстрира един състав съгласноизобретението. 31 ПРИМЕР t Разтварят се 40 mg от веществото л получено в пример 1, в 1cm3 Emulphor EL620 и 1 cm3 етанол, след което разтворът серазрежда чрез добавяне на 18 cm 3 физиологичен серум. Съставът се прилага посредством перфузия в продължение на 1час чрез въвеждане във физиологичен разтвор.

Claims (13)

32 ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Нови таксоиди с обща формула

в която Z представлява водороден атом или радикал с обща формула R,NH 0 «η 0Н в която R-, представлява бензоилов радикал евентуално заместен с един илиповече атоми или радикали , еднакви или различни, избрани междухалогенните атоми и алкиловите радикали ? съдържащи от 1 до 4 въглеродниатоми, алкокси радикали , съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми , илитрифлуорметилов, теноилов или фуроилов радикал или радикала R2-O-CO- 7 вкойто R2 представлява: -алкилов радикал,съдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал,съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал ^съдържащ от 3до 8 въглеродни атоми , циклоалкилов радикал съдържащ от 3 до 6въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал „съдържащ от 4 до 6 въглеродниатоми, бициклоалкилов радикал> съдържащ от 7 до 10 въглеродни атоми,тези радикали са евентуално заместени с един или повече заместители,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламино радикали^ на коитовсяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидиноврадикал, морфолинов радикал, радикала пиперазинил-1 (евентуално заместенна -4 позиция с алкилов радикал ^съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми 33 или с фенилалкилов радикал,на който алкилната част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми) , циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродниатоми, циклоалкенилов радикал ? съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми,фенилов радикал ( евентуално заместен с един или повече атоми илирадикали > избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми,или алкокси радикали^ съдържащи от1 до 4 въглеродни атоми , циано радикал, карбокси радикал, илиалкосикарбонилов радикал на който алкилната част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми, -фенилов радикал или а- или β-нафтилов радикал, евентуално заместен седин или повече атоми или радикали, избрани между халогенните атоми иалкиловите радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или алкоксирадикали 7 съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми , или ароматнихетероциклични радикали с 5 членна верига ,избрани за предпочитанемежду фурилов и тиенилов радикал, -или наситен хетероцикличен радикал съдържащ от 4 до 6 въглеродниатоми, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, R3 представлява алкилов радикал с права или разклонена веригагсъдържащ от 1 до 8 въглеродни атоми , алкенилов радикал с права илиразклонена верига, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикалс права или разклонена верига, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атоми,циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, фениловрадикал или а- или β-нафтилов радикал, евентуално заместен с един илиповече атоми или радикали, избрани между халогенните атоми и алкиловирадикали, алкенилови, алкинилови, арилови, аралкилови, алкокси, алкилтио,арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилови, меркапто, формилови,ацилови, ациламинови, ариламинови, алкоксикарбониламинови, аминови,алкиламинови, диалкиламинови, карбокси, алкоксикарбонилови,карбамоилови, алкилкарбамоилови, диалкилкарбамоилови, цианови, нитро итрифлуорметилов радикали, или ароматен хетероцикличен радикал,притежаващ 5 членна верига и съдържащ един или повече хетероатоми, 34 еднакви или различни, избрани между атомите на азота , кислорода илисярата и евентуално заместен с един или повече заместители, еднакви илиразлични , избрани между халогенните атоми и алкилови, арилови,аминови, алкиламинови , диалкиламинови, алкосикарбониламинови, ацилови,арилкарбонилови, цианови, карбокси, карбамоилови, алкилкарбамоилови,диалкилкарбамоилови, или алкоксикарбонилови радикали, като бешерешено, че в заместителите на фениловите, а- или β-нафтиловите , иароматните хетероциклични радикали , алкиловите радикали и алкиловитечасти на другите радикали се съдържат от 1 до 4 въглеродни атоми и,че алкениловите и алкинилови радикали съдържат от 2 до 8 въглеродниатоми и че ариловите радикали са фенилови или а- или β-нафтиловирадикали, R4 представлява хидрокси радикал или алкокси радикал^ съдържащ от 1до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилокси радикал,съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига,алкинилокси радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми с права илиразклонена верига, циклоалкилокси радикал,съдържащ от 3 до 6 въглеродниатоми , циклоалкенилокси радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми,алканоилокси радикал, на който алканоилната част съдържа от 2 до 6въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкеноилокси радикал, накойто алкеноилната част съдържа от 3 до 6 въглеродни атоми с права илиразклонена верига, алкиноилокси радикал, на който алкиноилната частсъдържа от 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига,алкоксиацетилов радикал, на който алкилната част съдържа от 1 до 6въглеродни атоми с права или разклонена верига^. алкилтиоацетилов радикал на който алкилната част съдържа от 1 до 6въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкилоксикарбонилоксирадикал 7на които алкилната част съдържа от 1 до 6 въглеродни атоми справа или разклонена верига, тези радикали са евентуално заместени седин или повече халогеннни атоми или с алкокси радикал съдържащот 1 до 4 въглеродни атоми, алкилтио радикал, съдържащ от 1 до 4въглеродни атоми, или карбокси радикал, алкилоксикарбонилов радикал 7на който алкилната част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, циано 35 радикал, карбамоилов радикал, N-алкилкарбамоилов или Ν,Ν-диалкилкарбамоилов радикал, на който всяка алкилна част съдържа от 1 до 4въглеродни атоми или с азотния атом^към който е свързан,образува наситенхетероцикличен радикал , съдържащ 5 или 6 членна верига и по изборедин вторичен хетероатом ^избран между атомите на кислорода, сярата илиазота евентуално заместен с алкилов радикал , съдържащ от 1 до 4въглеродни атоми^или фенилов радикал^ или фенилалкилов радикал, на койтоалкилната част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R4представлява бензоилокси радикал или хетероцикличен карбонилокси радикалв който хетероцикличната част представлява ароматен хетероцикъл с 5 или 6членна верига , съдържащи един или повече хетеро атоми, избрани междуатомите на кислорода, сярата или азота, R5 представлява алкокси радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродниатоми с права или разклонена верига, евентуално заместен с алкоксирадикал , съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, алкенилокси радикал,съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, алкинилокси радикал, съдържащ от 3до 6 въглеродни атоми, циклоалкилокси радикал, съдържащ от 3 до 6въглеродни атоми, циклоалкенилокси радикал, съдържащ от 3 до 6въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с един илиповече халогенни атоми или с един алкокси радикал, съдържащ от 1 до 4въглеродни атоми, алкилтио радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми,или карбокси радикал, алкилоксикарбонилов радикал, на който алкилнатачаст съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, циано радикал, карбамоиловрадикал, N - алкилкарбамоилов или Ν,Ν - диалкилкарбамоилов радикал, накойто всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми или образувас азотния атом , към който е свързан , наситен хетероцикличен радикал,съдържащ 5 или 6 членна верига и евентуално един вторичен хетероатом,избран между атомите на кислорода, сярата или азота евентуално заместенс един алкилов радикал,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, или фениловрадикал,или фенилалкилов радикал, на който алкилната част съдържа от 1до 4 въглеродни атоми. 36

2. Нови таксоиди съгласно претенция 1 за които Z представляваводороден атом или радикал с обща формула (If) в която R, представлявабензоилов радикал или радикала R2 - 0 - CO - в който R2 представляватерциерен-бутилов радикал и R3 представлява алкилов радикал ^съдържащот 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал > съдържащ от 2 до 6въглеродни атоми, циклоалкилов радикал съдържащ от 3 до 6 въглеродниатоми, фенилов радикал евентуално заместен с един или повече атоми илирадикали , еднакви или различни, избрани между халогенни атоми иалкилови радикали , алкокси радикали , диалкиламинов радикалациламинов радикал , алкоксикарбониламинов , или трифлуорметиловрадикал, или радикала 2-или 3-фурил, 2-или 3-тиенил или 2-, 4-или 5-тиа-золил?|и R4 представлява хидрокси радикал или алкилокси радикал с праваили разклонена верига , съдържащ от 1 до 6 въглеродни атоми , и R5представлява алкилокси радикал с права или разклонена верига^, съдържащот 1 до 6 въглеродни атоми.

3. Нови таксоиди съгласно претенция 1 ? за които Z представляваводороден атом или радикал с обща формула (II в която Rt представлявабензоилов радикал или радикала R2 - 0 - CO - в който R2 представляватерциерен-бутилов радикал и R3 представлява изобутилов, изобутенилов,бутенилов, циклохексилов, фенилов, 2- фурил, 3- фурил, 2- тиенил, 3-тиенил,2- тиазолил, 4- тиазолил , или 5- тиазолил радикал, R 4 представлявахидрокси радикал или метокси радикал и R 5 представлява метоксирадикал.

4. Метод за получаване на вещество съгласно една от претенциите1, 2 или 3 . за което Z представлява радикал с обща формула ( II ), характеризиращ формула се с това, че се естерифицира вещество с обща

(III) 37 в която R4 и Rs са определени,както в една от претенции 1, 2 или 3,R 4 , освен това, може да представлява защитна група на хидроксифункцията , избрана между алкоксиацетилови радикали, посредствомкиселина с обща формула .R, N 6О (IV) R/ γ ОН 0-R- / в която R1 и R3 са определени , както в претенции 1, 2 или 3, или пъкR6 представлява водороден атом и R7 представлява защитна група нахидрокси функцията, и или пък R6 и R7 заедно образуват наситенхетероцикъл с 5 или 6 . членна верига, или едно производно на тази киселина} за да се получи естер с обща формула

ОСОС5Н5 в която R-ι , R3, R4, R5, R6 и R7 са определени както преди това,след което се заместват защитните групи ^представени с R7 и/или R6 ? иR7 с водородни атоми и евентуално радикалът R4-c хидрокси радикал.

5. Метод съгласно претенция 4 , характеризиращ се с това, чеестерификацията се осъществява посредством киселина с обща формула(IV) в присъствието на агент на кондензация и активиращ агент ворганичен разтворител при температура, включена' между -10 и 90 °C.

6. Метод съгласно претенция 4 7 характеризиращ се с това, че се осъществява посредством киселина с обща формула (IV) под форматана симетричен анхидрид , като се работи в присъствието на активиращ агент в органичен разтворител при температура z включенамежду 0 и 90 °C. 38

7. Метод съгласно претенция 4 , характеризиращ се с това, чеестерификацията се осъществява , като се използва киселина с общаформула ( IV ) под формата на халогенид или под формата наалифатна или ароматна в присъствието на киселина, евентуалнооснова, като се анхидридна смес сприготвена in situ, работи в органичен разтворител при температура ? включена между 0 и80 °C.

8. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, чезаместването на защитните групи R7 и/или R6 и R 7 с водородниатоми се извършва в съответствие с тяхната природа по следния начин: 1) когато R6 представлява водороден атом и R 7 представлява защитна група на хидрокси функцията, заместване на защитните групи с водородни атоми посредством минерална или органична киселина7 използвани самостоятелно или в смес , се извършва в органичен разтворител ·> избран между алкохоли, етери, естери, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди или нитрили при температура включена между -10 и 60 °C, 2) когато R е и R 7 заедно образуват хетероцикъл 7 наситен с 5 или 6членна верига с обща формула: R,-N^ORg R, (VI) в която Rt е определен^както преди това, R8 и R9 , еднакви или различни,представляват водороден атом или алкилов радикал съдържащ от 1 до 4въглеродни атоми, или аралкилов радикална който алкилната част съдържаот 1 до 4 въглеродни атоми и арилната част представлява фениловрадикал ? евентуално заместен с един или повече алкокси радикали,съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или арилов радикал^представляващ 39 фенилов радикал f евентуално заместен с един или повече алкокси радикал^съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R8 представлява алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или трихалогенметиловрадикал , или фенилов радикал, заместен с трихалогенметилов радикал иRg представлява водороден атом, или пък R8 и Rg образуват заедно свъглеродния атом , към който са свързани , пръстен притежаващ 4 до 7членна верига , заместването на защитната група , образуванапосредством R6 и R7 с водородни атоми може да бъде осъществено , всъответствие с означенията R-,, R8 и Rg, по следния начин: а) когато R, представлява терциерен-бутоксикарбонилов радикал, R8и Rg , еднакви или различни, представляват алкилов радикал илиаралкилов радикал или арилов радикал , или пък R8 представляватрихалогенметилов радикал или фенилов радикал f заместен стрихалогенметилов радикал, и Rg представлява водороден атом, или пъкR8 и Rg заедно образуват пръстенf притежаващ от 4 до 7 членнаверига? обработването на естера с обща формула ( V ) с минерална идиорганична киселина, евентуално в органичен разтворител като алкохол

(VII) в която R-q ОСОСбН5 R5 са определени, както преди това, което се , R 4 И ' '5 VZVA Wl ΙΠ ацилира посредством бензоилов хлорид, при който фениловият пръстен еевентуално заместен, теноилов хлорид, фуроилов хлорид или вещество собща формула: Ro-0-СО-Х (VIII) в която R2 е определено, както преди товари X представлява халогенен атомили остатъка - 0 - R2 или -О - CO - О - R2 , за да се получи вещество ссъгласно една от претенциите 1, 2 или 3 „ за което Z представляварадикал с обща формула (II), 40 Ь) когато R, представлява евентуално заместен бензоилрв радикал,теноилов или фуроилов радикал или радикала R2O - CO - в който R2 θопределен, както преди това, R8 представлява водороден атом или алкоксирадикал , съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или фенилов радикал,заместен с един или повече алкокси радикали съдържащи от 1 до 4въглеродни атоми и R9 представлява водороден атом, заместването назащитната група ^образувана от R6 и R7, с водородни атоми се осъществявав присъствие на‘минерална киселина или органична киселина използванисамостоятелно или в смес в каталитично или стехиометрично количество,като се работи в органичен разтворител , избран между алкохоли, етери,естери, алифатни въглеводороди , халогенирани алифатни въглеводороди иароматни въглеводороди при температура,включена между -10 и 60°С .

9. Метод за получаване на вещество съгласно една от претенциите 1?2 или 3 ; в което Z представлява водороден атом или радикал собща формула ( II ) ? характеризиращ се с това, че се въздействува свещество с обща формула: R'4-Xi (IX) в която R’ 4 такъв KaToR’4-O,e идентичен на R4 определен както в еднаот претенциите 1, 2 или 3 и X, представлява халогенен атом, върху вещество с обща формула:

в която R5 е определен , както в една от претенциите 1, 2 или 3 ; иZ1 представлява водороден атом или защитна група на хидроксифункцията или радикал с обща формула: 41

O-FL < в която R, и R3 са определени; както в една от претенциите 1, 2 или3 9 или R е представлява водороден атом и R 7 представлява защитнагрупа на хидрокси функцията, или пък R6' и Rz Заедно образуватнаситен хетероцикъл с 5 или 6 членна верига , след коетоевентуално се заместват защитните групи представени или носени от Z,при условията описани в претенция 8.

10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че севъздействува с вещество с обща формула (IX) върху вещество с общаформула (X) , след заместване с метал на водорода , непосредственосвързан с въглероден атом на хидрокси функцията в позиция 10посредством хидрид на алкален метал, метален амид на алкален металили метален алкил на алкален метал като се работи в органиченразтворител , избран между диметилформамид или тетрахидрофуран при температура, включена между 0 и 50°С.

11. 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-епокси-1 β, 10a-guxugpokcu-7p-метокси-9-оксо-11-таксен-13а-ил (2R,3S)-3-mepuuepeH-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпрогшонат.

12. 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-епокси-1р-хидрокси-7р,10а-диметокси-9-оксо-11-таксен-13а-ил (2R,3S)-3-mepuuepeH-бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионат.

13. фармацевтичен състав характеризиращ, се с това, че съдържапоне едно вещество съгласно една от претенциите 1, 2 или 3,за което2 представлява радикал с обща формула ( II ) заедно с един илиповече разредители или фармацевтично приемливи добавки иевентуално едно или повече съвместими и фармакологично активнисъединения. 42 14. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържапоне едно вещество от претенция 11, заедно с един или повечеразредители или фармацевтично приемливи добавки и евентуално едноили повече съвместими и фармакологично активни съединения. 15. фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че съдържапоне едно вещество от претенция 12, заедно с един или повечеразредители или фармацевтично приемливи добавки и евентуално едноили повече съвместими и фармакологично активни съединения. Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. "Д-р Г. М. Димитров" 52-Б Експерт: Р. Курукафова Редактор: В. Алтаванова Пор. № 41597 Тираж: 40 ВК