DE69307730T2 - Verfahren zur herstellung von taxanderivaten, die so erlangten neuen derivate und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von taxanderivaten, die so erlangten neuen derivate und diese enthaltende zusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Taxan-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
- die auf diese Weise erhaltenen neuen Produkte und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
- In der allgemeinen Formel (I)
- stellt R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl dar,
- bedeutet R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO-, worin R&sub2; ein Rest Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Bicyabalkyl, Phenyl oder ein Rest eines Heterocyclus ist, und stellt Het einen gegebenenfalls substituierten Rest eines aromatischen Heterocyclus mit 5 Ringgliedern dar, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
- Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel (I), in der
- R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
- R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2; darstellt:
- - einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Bicycloalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste gegebenenfalls, substituiert sind durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl (gegebenenfalle substituiert in -4 durch einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest Phenylalkyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyano, Nitro, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
- - oder einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- - oder einen gesättigten oder nicht gesättigten Rest eines Stickstoff-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- mit der Maßgabe, daß die Reste Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Bicycloalkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und Het einen aromatischen Rest eines Heterocyclus mit 5 Ringgliedern darstellt, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome enthält, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wie Thiophen, Thiazol, Furan, Pyrrol, Imidazol, Isoxazol oder Pyrazol, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor) und den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Acylamino, dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylcarbonyl, dessen Arylteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylcarbamoyl, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
- Von ganz besonderem Interesse ist die Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt, R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2; ein Rest tert.-Butyl ist und Het einen Rest 2-Thienyl oder 3-Thienyl oder 2-Furyl oder 3-Furyl darstellt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Derivate der allgemeinen Formel (I) ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (II)
- erhalten werden, worin Het und R&sub1; wie oben definiert sind, G&sub1; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion daretellt und G&sub2; einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, R&sub3; und R&sub4;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Aralkyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der Arylteil vorzugsweise ein Rest Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten, oder einen Rest Aryl, der vorzugsweise ein Rest Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder auch R&sub3; einen Rest Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Trihalomethyl wie Trichlormethyl oder einen Rest Phenyl, substituiert durch einen Rest Trihalomethyl wie Trichlormethyl, darstellt und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, oder auch R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Zyklus mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, wobei man je nach den Bedeutungen von R&sub3; und R&sub4; in der folgenden Weise arbeitet:
- 1) Wenn R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkoxy oder einen gegebenenfalls substituierten Rest Aryl darstellt und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, wird das Produkt der allgemeinen Formel (II) im sauren Medium behandelt, um ein Produkt der allgemeinen Formel (III)
- zu erhalten, in der Het und R&sub1; wie oben definiert sind, G'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt und G'&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, bei dem man, wenn erforderlich, die Schutzgruppen G'&sub1; und G'&sub2; durch Wasserstoffatome ersetzt, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Seitenkette des Produktes der Formel (II) kann in Anwesenheit einer Mineralsäure (Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) oder organischen Säure (Essigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethan-sulfonsäure, para- Toluolsulfonsäure), allein angewendet oder in Mischung, durchgeführt werden, wobei man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, ausgewählt unter den Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol), den Ethern (Tetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyltert.-butylether), den Estern (Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat), den aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Pentan, Hexan, Heptan), den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan), den aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol) und den Nitrilen (Acetonitril), und bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und 60 ºC, vorzugsweise zwischen 15 ºC und 30 ºC. Die Mineralsäure kann in katalytischer Menge, stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet werden.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe kann auch unter oxidierenden Bedingungen mittels Verwendung von beispielsweise Ammoniumnitrat oder Cer(IV)-nitrat in einer Mischung Acetonitril/Wasser oder von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in Wasser realisiert werden.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe kann ebenfalls unter reduzierenden Bedingungen, beispielsweise durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden.
- Die Reste G&sub1; und G&sub2; sowie G'&sub1; und G'&sub2; sind, wenn sie eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellen, vorzugsweise Reste 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)- carbonyl oder Reste Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl oder Triarylsilyl, in denen die Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Arylteile vorzugsweise Phenylreste sind.
- Wenn in der allgemeinen Formel (I) die Schutzgruppen G&sub1; und gegebenenfalls G&sub2; einen Rest Silyl darstellen, so erfolgt ihr Austausch durch Wasserstoffatome gleichzeitig mit der Abspaltung der Schutzgruppe von der Seitenkette.
- Der Austausch der Schutzgruppen G'&sub1; und G'&sub2; durch Wasserstoffatome bei dem Produkt der allgemeinen Formel (III) erfolgt in dem Fall, wo die Gruppen einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, im allgemeinen mit Hilfe einer Behandlung durch Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und 60 ºC, oder auch mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder in einem aliphatischen Ester wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer.
- 2) Wenn R&sub3; und R&sub4;, gleich oder verschieden, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Aralkyl darstellen, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der Arylteil vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder ein Arylrest ist, vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, oder R&sub3; einen Rest Trihalomethyl oder einen Phenylrest bedeutet, substituiert durch einen Rest Trihalomethyl, und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, oder auch R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Zyklus mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, wird das Produkt der allgemeinen Formel (II) in das Produkt der allgemeinen Formel (IV)
- umgewandelt, in der Het wie oben definiert ist, G'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt und G'&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, das dann mit Hilfe von Benzoylchlorid oder einem reaktiven Derivat der allgemeinen Formel (V)
- R&sub2;-O-CO-X (V)
- acyliert wird, worin R&sub2; wie oben definiert ist und X ein Halogenatom (Fluor, Chlor) oder einen Rest -O-R&sub2; oder -O-CO-OR&sub2; darstellt, um ein Produkt der allgemeinen Formel (III) zu erhalten, bei dem die Schutzgruppen G'&sub1; und gegebenenfalls G'&sub2;, wenn erforderlich, durch Wasserstoffatome ersetzt werden, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (IV), in der G'&sub1; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, ausgewählt unter den Resten 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl und 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)carbonyl, und G'&sub2; einen Acetylrest oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, ausgewählt unter den Resten 2,2,2- Trichlor-ethoxycarbonyl und 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl, können durch Behandlung eines Produktes der allgemeinen Formel (II), in der Het, R&sub1;, G&sub1; und G&sub2; wie oben definiert sind, R&sub3; und R&sub4;, gleich oder verschieden, einen Rest Alkyl, Aralkyl oder Aryl darstellen, oder auch R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Zyklus mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, mit Hilfe einer Mineralsäure (Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) oder organischen Säure (Ameisensäure) erhalten werden, gegebenenfalls in einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 50 ºC. Man verwendet vorzugsweise Ameisensäure bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (IV), in der G'&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und G'&sub2; einen Acetylrest bedeutet, können durch Behandlung eines Produktes der allgemeinen Formel (II), in der G&sub1; einen Rest Silyl darstellt und G&sub2; einen Rest Acetyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4;, gleich oder verschieden, einen Rest Alkyl, Aralkyl oder Aryl darstellen, oder auch R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Zyklus mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, mit Hilfe einer Mineralsäure (Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fluorwasserstoffsäure) oder organischen Säure (Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethan-sulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure), allein angewendet oder in Mischung, erhalten werden, indem man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, ausgewählt unter den Alkoholen, den Ethern, den Estern, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den aromatischen Kohlenwasserstoffen oder den Nitrilen, und bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und 60 ºC.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (IV), in der G'&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und G'&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet, können durch Behandlung eines Produktes der allgemeinen Formel (II), in der G' eine Schutzgruppe darstellt, ausgewählt unter den Resten 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl, G&sub2; einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe bedeutet, ausgewählt unter den Resten 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl, R&sub3; einen Rest Trihalomethyl oder Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Trihalomethyl, und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, mit Hilfe von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30 ºC und 60 ºC, oder auch mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol) oder in einem aliphatischen Ester (Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat) in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, erhalten werden.
- Die Acylierung des Produktes der allgemeinen Formel (IV) mit Hilfe von Benzoylchlorid oder einem reaktiven Derivat der allgemeinen Formel (V) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, ausgewählt unter den Estern wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat, und den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, in Anwesenheit einer Mineralbase wie Natriumbicarbonat oder einer organischen Base wie Triethylamin. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 50 ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 ºC durchgeführt.
- Der mögliche Austausch der Schutzgruppen G'&sub1; und G'&sub2; durch Wasserstoffatome bei dem Produkt der allgemeinen Formel (III) erfolgt in dem Fall, wo die Gruppen einen Rest 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, im allgemeinen mit Hilfe einer Behandlung durch Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30 ºC und 60 ºC, oder auch mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsaure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder in einem aliphatischen Ester Cethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat) in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (II) können durch Veresterung von geschütztem Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III der allgemeinen Formel (VI)
- in der G&sub1; und G&sub2; wie oben definiert sind, mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (VII)
- oder einem reaktiven Derivat dieser Säure erhalten werden, in der Het, R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind.
- Die Veresterung mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (VII) kann in Anwesenheit eines Kondensationsmittel (Carbodiimid, reaktives Carbonat) und eines Aktivierungsmittels (Aminopyridin) in einem organischen Lösungsmittel (Ether, Ester, Ketone, Nitrile, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe) bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und 90 ºC durchgeführt werden.
- Die Veresterung kann auch unter Verwendung der Säure der allgemeinen Formel (VII) in Form von Anhydrid realisiert werden, wobei man in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels (Aminopyridin) in einem organischen Lösungsmittel (Ether, Ester, Ketone, Nitrile, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 90 ºC arbeitet.
- Die Veresterung kann ebenfalls unter Verwendung der Säure der allgemeinen Formel (VII) in Form von Halogenid oder in Form von Anhydrid mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure, gegebenenfalls hergestellt in situ, realisiert werden, wobei man in Anwesenheit einer Base (tertiäres aliphatisches Amin) und in einem organischen Lösungsmittel (Ether, Ester, Ketone, Nitrile, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 80 ºC arbeitet.
- Die Säure der allgemeinen Formel (VII) kann durch Verseifung eines Esters der allgemeinen Formel (VIII)
- erhalten werden, in der Het, R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind und R&sub5; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen Phenylrest.
- Im allgemeinen erfolgt die Verseifung mit Hilfe einer Mineralbase (Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Alkalimetall) im wäßrig-alkoholischen Medium (Methanol/Wasser) bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 40 ºC.
- Der Ester der allgemeinen Formel (VIII) kann durch Reaktion eines Produktes der allgemeinen Formel (IX)
- in der R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, in Form eines Dialkylacetals oder eines Alkyletherenols, mit einem Ester der allgemeinen Formel (X)
- erhalten werden, in der Het, R&sub1; und R&sub5; wie oben definiert sind, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel (aromatischer Kohlenwasserstoff) in Anwesenheit einer starken Mineralsäure (Schwefelsäure) oder organischen Säure (para-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Form von Pyridiniumsalz) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- Der Ester der allgemeinen Formel (X) kann durch Reaktion eines Produktes der allgemeinen Formel (V) mit einem Ester der allgemeinen Formel (XI)
- erhalten werden, in der Het wie oben definiert ist, wobei man in einem organischen Lösungsmittel (Ester, halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff) in Anwesenheit einer Mineralbase oder organischen Base und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 50 ºC arbeitet.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XI), in der Het vorzugsweise einen Schwefel-Heterocyclus darstellt, kann durch Reduktion eines Azids der allgemeinen Formel (XII)
- in der Het und R&sub5; wie oben definiert sind, mit Hilfe von Wasserstoff erhalten werden, wobei man in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Kohle in einem organischen Lösungsmittel (Ester) arbeitet.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (XII) können durch Einwirkung eines Azids wie Trimethylsilylazid in Anwesenheit von Zinkchlorid oder dem Azid eines Alkalimetalls (Natrium, Kalium, Lithium) im wäßrig-organischen Medium (Wasser/Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung auf ein Epoxid der allgemeinen Formel (XIII)
- erhalten werden, in der Het und R&sub5; wie oben definiert sind, gegebenenfalls hergestellt in situ.
- Das Epoxid der allgemeinen Formel (XIII) kann, gegebenenfalls in situ, durch Dehydrohalogenierung eines Produktes der allgemeinen Formel (XIV)
- in der Het wie oben definiert ist, Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom darstellt und R&sub6; und R&sub7;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, wobei mindestens eines ein Alkylrest oder ein Phenylrest ist, mit Hilfe eines Alkalialkoholates erhalten werden, gegebenenfalls hergestellt in situ, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen -80 ºC und 25 ºC.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XIV) kann durch Einwirkung eines Aldehyds der allgemeinen Formel (XV)
- Het-CHO (XV)
- in der Hat wie oben definiert ist, auf ein Halogenid der allgemeinen Formel (XVI)
- erhalten werden, in der Hal, R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind und das zuvor anionisiert wurde.
- Im allgemeinen arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern (Ethylether) und den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Methylenchlorid), bei einer Temperatur zwischen -80 ºC und 25 ºC sowie in Anwesenheit eines tertiären Amins (Triethylamin) und eines Mittels zur Enolisierung (Di-n-Butylbor-Triflat).
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XVI) kann durch Einwirkung eines Halogenides einer Halogenessigsäure, vorzugsweise Bromessigsäure-bromid, auf das entsprechende Oxazolidinon erhalten werden.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XI), in der Het vorzugsweise einen Sauerstoff-Heterocyclus darstellt, kann durch Hydrogenolyse eines Produktes der allgemeinen Formel (XVII)
- erhalten werden, in der Het und R&sub5; wie oben definiert ist und Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt.
- Im allgemeinen erfolgt die Hydrogenolyse mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit von Katalysator. Insbesondere verwendet man als Katalysator Palladium auf Kohle mit 1 bis 10 Gew.-% Palladium oder Palladiumdihydroxid mit 20 Gew.-% Palladium.
- Die Hydrogenolyse erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung organischer Lösungsmittel. Es ist vorteilhaft, in Essigsäure zu arbeiten, gegebenenfalls assoziiert mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise in einer Mischung Essigsäure/Methanol und bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und 80 ºC.
- Der für die Hydrogenolyse erforderliche Wasserstoff kann auch von einer Verbindung geliefert werden, die ihn durch chemische Reaktion oder durch thermische Zersetzung freisetzt (Ammoniumformiat). Es ist vorteilhaft, unter einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 50 bar zu arbeiten.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XVII) kann durch Hydrolyse oder Alkoholyse eines Produktes der allgemeinen Formel (XVIII)
- erhalten werden, in der Het und Ph wie oben definiert sind. Es ist besonders vorteilhaft, eine Alkoholyse mit Hilfe eines Alkohols der Formel R&sub5;-OH durchzuführen, in der R&sub5; wie oben definiert ist, wobei man im sauren Medium arbeitet.
- Vorzugsweise führt man die Alkoholyse mit Hilfe von Methanol in Anwesenheit einer starken Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure und bei einer Temperatur von etwa der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durch.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XVIII) kann durch Verseifung eines Esters der allgemeinen Formel (XIX)
- in der Het und Ph wie oben definiert sind und R&sub8; einen Rest Alkyl, Phenylalkyl oder Phenyl darstellt, gefolgt von der Abtrennung des Diastereoisomers 3R,4S der allgemeinen Formel (XVIII) von den anderen Diastereoisomeren, erhalten werden.
- Im allgemeinen wird die Verseifung mit Hilfe einer Mineralbase oder organischen Base wie Ammoniak, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie einer Mischung Methanol/Wasser oder Tetrahydrofuran/Wasser und bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und 20 ºC durchgeführt.
- Die Abtrennung des Diastereoisomers 3R,4S kann durch selektive Kristallisation in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat durchgeführt werden.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XIX) kann durch Cycloaddition eines Imins der allgemeinen Formel (XX)
- in der Het und Ph wie oben definiert sind, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (XXI)
- erhalten werden, in der R&sub1; wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Atom von Brom oder Chlor, darstellt.
- Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 50 ºC in Anwesenheit einer Base, ausgewählt unter den tertiären aliphatischen Aminen (Triethylamin) oder Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den gegebenenfalls halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Methylenchlorid, Chloroform) und den aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylole).
- Das Produkt der allgemeinen Formel (XX) kann unter analogen Bedingungen wie von M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25, (1), 181-184 (1977) beschrieben erhalten werden.
- Das geschützte Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III der allgemeinen Formel (VI) kann unter den in den europaischen Patenten EP-0 336 840 und EP-0 336 841 beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
- Die Derivate der allgemeinen Formel (I) können auch durch Veresterung von geschütztem Baccatin III oder 10-Desacetyl- Baccatin III der allgemeinen Formel (VI) mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (XXII)
- in der R&sub1; wie oben definiert ist und G&sub3; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, ausgewählt unter den Resten Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, Benzyloxymethyl, (β-Trimethylsilyloxy)methyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlor-ethoxymethyl, 2,2,2- Trichlor-ethoxycarbonyl oder CH&sub2;-Ph, worin Ph einen Phenylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einem aktiven Derivat dieser Säure erhalten werden, um ein Produkt der allgemeinen Formel (XXIII)
- zu erhalten, in der Het, R&sub1;, G&sub1;, G&sub2; und G&sub3; wie oben definiert sind, gefolgt von dem Austausch der Schutzgruppen G&sub1;, G&sub2; und G&sub3; durch Wasserstoffatome, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
- Die Veresterung kann unter den oben bei der Veresterung von geschütztem Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III der allgemeinen Formel (VI) mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel (VII) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
- Der Austausch der Schutzgruppen G&sub1;, G&sub2; und G&sub3; bei dem Produkt der allgemeinen Formel (XXIII) durch Wasserstoffatome wird mit Hilfe einer Behandlung durch Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30 ºC und 60 ºC oder mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einem aliphatischen Ester wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat und in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, durchgeführt, wenn die Schutzgruppen G&sub1;, G&sub2; und/oder G&sub3; einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-(2- Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, oder durch Behandlung im sauren Medium wie beispielsweise durch Chlorwasserstoffsäure in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol) oder wäßriger Fluorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 40 ºC, wenn die Schutzgruppen G&sub1;, G&sub2; und/oder G&sub3; einen Silylrest darstellen. Wenn G&sub3; eine Gruppe -CH&sub2;-Ph bedeutet, so ist es erforderlich, diese Schutzgruppe mittels Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, nachdem man unter den oben beschriebenen Bedingungen die Schutzgruppen G&sub1; und G&sub2; durch Wasserstoffatome ausgetauscht hat.
- Die Säure der allgemeinen Formel (XXII) kann durch Verseifung eines Esters der allgemeinen Formel (XXIV)
- erhalten werden, in der Het, R&sub1;, R&sub5; und G&sub3; wie oben definiert sind.
- Im allgemeinen erfolgt die Verseifung mit Hilfe einer Mineralbase (Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Alkalimetall) im wäßrig-alkoholischen Medium (Methanol/Wasser) bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 40 ºC.
- Der Ester der allgemeinen Formel (XXIV) kann nach üblichen Methoden der Herstellung von Ethern und ganz besonders nach den von J.-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986) beschriebenen Verfahren ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (X) erhalten werden.
- Die mit Hilfe der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Taxan- Derivate der allgemeinen Formel (I)
- und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
- In der allgemeinen Formel (I)
- stellt R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl dar,
- bedeutet R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO-, worin R&sub2; ein Rest Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Phenyl oder ein Rest eines Heterocyclus ist, und stellt Het einen gegebenenfalls substituierten Rest eines aromatischen Heterocyclus mit 5 Ringgliedern dar, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, mit der Ausnahme für Het, einen Rest 2-Furyl oder 2-Thienyl darzustellen, wenn R&sub1; einen Rest Benzoyl bedeutet oder wenn R&sub2; ein Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Diese Produkte entsprechen den in EP-A- 0 534 708 beschriebenen.
- In dem europäischen Patent EP-A-0 253 738 und in der internationalen Anmeldung PCT WO 92/09589 wurden bereits Produkte der allgemeinen Formel (I) beschrieben, worin der Rest eines Heterocyclus Het durch einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest ersetzt ist. Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (I) besitzen eine gleiche oder höhere Aktivität als die Produkte des Standes der Technik.
- Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der
- R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
- R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2; darstellt:
- - einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Bicycloalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl (gegebenenfalls substituiert in -4 durch einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest Phenylalkyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyano, Nitro, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
- - oder einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt unter den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- - oder einen gesättigten oder nicht gesättigten Rest eines Stickstoff-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- mit der Maßgabe, daß die Reste Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Bicycloalkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und Het einen aromatischen Rest eines Heterocyclus mit 5 Ringgliedern darstellt, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome enthält, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wie Thiophen, Thiazol, Furan, Pyrrol, Imidazol, Isoxazol oder Pyrazol, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor) und den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Acylamino, dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylcarbonyl, dessen Arylteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylcarbamoyl, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mit der Ausnahme für Het, einen Rest 2-Furyl oder 2-Thienyl darzustellen, wenn R&sub1; einen Rest Benzoyl bedeutet oder wenn R&sub2; ein Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
- Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt und R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2; ein Rest tert.-Butyl ist und Het einen Rest 3-Thienyl oder 3-Furyl darstellt.
- Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I) weisen biologische Eigenschaften auf.
- In vitro wird die Messung der biologischen Aktivität am Tubulin durchgeführt, extrahiert aus dem Gehirn von Schweinen nach der Methode von M. L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Die Untersuchung der Depolymerisation der Microtubuli im Tubulin wird nach der Methode von G. Chauvière et coll., C. R. Acad. Sci., 293, Serie II, 501-503 (1981) durchgeführt. Bei dieser Untersuchung erweisen sich die Produkte der allgemeinen Formel (I) als mindestens ebenso wirksam wie Taxol und Taxoter.
- In vivo erweisen sich die Produkte der allgemeinen Formel (I) in Dosierungen zwischen 1 und 10 mg/kg auf intraperitonealem Wege als aktiv bei der mit dem Melanom B16 gepfropften Maus, sowie auch bei anderen flüssigen oder festen Tumoren.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- Zu einer unter Argon-Atmosphäre gehaltenen Lösung von 0,67 g 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy- 2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in 10 cm³ Dichlormethan gibt man 0,077 g Natriumhydrogencarbonat und anschließend tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine Lösung von 0,219 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 10 cm³ Dichlormethan. Die erhaltene Lösung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, wonach man eine Mischung von 25 cm³ destilliertem Wasser und 20 cm³ Dichlormethan zusetzt. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und anschließend mit 20 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,76 g eines weißen Schaumes, der mittels Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (99/1, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 3 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,564 g 3-Tert.- Butoxycarbonylamino-3-(3-thienyl)-2-hydroxy-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β- (2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
- Eine Lösung von 0,564 g 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-3-(3- thienyl)-2-hydroxy-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy- 5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)- carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in einer Mischung von 10 cm³ Methanol und 10 cm³ Essigsäure wird unter Rühren und Argon-Atmosphäre bis auf eine Temperatur von etwa 60 ºC erhitzt, wonach 1,2 g Zinkpulver zugesetzt werden. Dann wird die Reaktionsmischung 15 Minuten lang bei 60 ºC gerührt, anschließend auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt und über eine mit Célit versehene Glasfritte filtriert. Die Glasfritte wird dreimal mit 10 cm³ Dichlormethan gewaschen, die Filtrate vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert.
- Dem Rückstand werden 25 cm³ destilliertes Wasser zugesetzt, und der kristallisierte Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, viermal mit 5 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und 16 Stunden lang unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von 20 ºC getrocknet. Man erhält 0,30 g eines weißen Schaumes, der mittels Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063- 0,2mm), enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (97/3, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 5 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC 16 Stunden lang bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,18 g 3-Tert.- Butoxycarbonylamino-3-(3-thienyl)-2-hydroxy-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1, 7β,10β-trihydroxy-9-oxo-11- taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes mit den folgenden Charakteristiken:
- - Drehvermögen [α]²&sup0;D =30º (c=0,36; Methanol)
- - NMR-Spektrum (400 MHz; CDCl&sub3;; δ in ppm) : 1,20 (s, 3H: -C &sub3; 16 oder 17); 1,30 (s, 3H: -C &sub3; 16 oder 17); 1,40 [s, 9H: -C(C &sub3;)&sub3;]; 1,79 (s, 1H: -O 1); 1,82 (s, 3H: -C &sub3; 19); 1,88 [m, 1H: -(CH)- 6]; 1,95 (s, 3H: -C &sub3; 18); 2,40 (m, 5H: -C &sub2;- 14 und -COC &sub3;); 2,62 [m, 1H: -(CH)- 6]; 3,40 (d, 1H: -O 2'); 4,00 (d, 1H: - 3); 4,20 (bs, 1H: -O 10); 4,25 [m, 2H: -H 7 und -(CH)- 20]; 4,35 [d, 1H: -(CH)- 20]; 4,65 (dd, 1H: - 2'); 4,97 (dd, 1H: - 5); 5,20 bis 5,40 [m, 3H: - 3', - 10 und -N COOC(CH&sub3;)&sub3;]; 5,75 (d, 1H: - 2); 6,25 (t, 1H: - 13); 7,15 [d, 1H: (- 4)-3-Thienyl]; 7,35 [bs, 1H: (- 2)-3-Thienyl]; 7,40 [dd, 1H: (- 5)-3-Thienyl]; 7,55 [dd, 2H: -OCOC&sub6;H&sub5;(- 3 und - 5)]; 7,65 [t, 1H: -OCOC&sub6;H&sub5;(- 4)]; 8,15 [d, 2H: -OCOC&sub6;H&sub5;(- 2 und - 6)].
- Das 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)-propionat-(2R,3S) von 4- Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β- (2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 0,87 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidincarboxylat-(2RS,4S,5R) von 4- Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β- (2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in 8 cm³ Ameisensäure wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Dem Rückstand wird eine Mischung von 100 cm³ Dichlormethan und 15 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Dann wird die wäßrige Phase mittels Dekantieren abgetrennt und mit 15 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,73 g eines weißen Schaumes, der mittels Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (98/2, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 5 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,455 g 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1- hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11- taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
- Das 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidincarboxylat-(2RS,4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 0,45 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidincarbonsäure-(2RS,4S,5R) und 0,602 g 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9- oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen in 100 cm³ Toluol wird durch azeotrope Destillation des Toluols bei einer Temperatur von etwa 60 ºC und unter einem Druck von 13,3 kPa dehydratisiert. Man entfernt auf diese Weise 10 cm³ Toluol innerhalb von 20 Minuten. Nachdem die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt wurde, setzt man 0,277 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,041 g 4-Dimethylaminopyridin hinzu. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, und danach setzt man eine Mischung von 250 cm³ Dichlormethan und 7 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu. Dann wird die wäßrige Phase mittels Dekantieren abgetrennt und mit 15 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 50 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,36 g eines weißen Schaumes, der mittels Chromatographie über 50 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (99/1, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,83 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4- methoxy-phenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidincarboxylat-(2RS,4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β, 10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
- Das 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9- oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen kann nach der in dem europäischen Patent EP-0 336 841 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Die 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidincarbonsäure-(2RS,4S,5R) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 1,36 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidincarbonsäure-ethylester(2RS,45,5R) in 20 cm³ Ethanol gibt man bei einer Temperatur von etwa 25 ºC eine Lösung von 0,4 g Lithiumhydroxid-Hydrat in 1,5 cm³ destilliertem Wasser. Danach wird die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm³ destilliertem Wasser gelöst und dann dreimal mit 50 cm³ Diethylether extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase mit Hilfe einer wäßrigen 1N Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 angesäuert und danach dreimal mit 50 cm³ Dichlormethan extrahiert.
- Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1 g 3-Tert.- Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidincarbonsäure-(2RS,4S,5R) in Form eines weißen Schaumes.
- Der 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidincarbonsäure-ethylester-(2RS,4S,5R) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 1,9 g 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-(3-thienyl)-propionsäure-ethylester-(2R,3S) und 75 mg Pyridinium-para-toluolsulfonat in 18 cm³ Toluol wird bis zum Sieden erhitzt und das Destillat in einem Dean-Stark-Apparat gesammelt. Nachdem 10 cm³ Destillat entfernt wurden, gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,06 cm³ Dimethylacetal von Anisaldehyd in 6 cm³ Toluol hinzu und hält das Ganze 2 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 40 ºC abgekühlt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,62 g eines braunen Öles, das mittels Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,04-0,063 mm), enthalten in einer Kolonne von 5 cm Durchmesser [Eluent: Petrolether/Diethylether (80/20, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 4 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,8 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidincarbonsäure-ethylester-(2RS,4S, 5R) in Form eines gelben Öles.
- Der 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)-propionsäure-ethylester-(2R,3S) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer unter Argon-Atmosphäre gehaltenen Lösung von 3,75 g 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)-propionsäure-ethylester-(2R,3S) in 100 cm³ Dichlormethan gibt man 1,65 g Natriumhydrogencarbonat und anschließend tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine Lösung von 4,7 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 10 cm³ Dichlormethan. Die erhaltene Lösung wird 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, und anschließend setzt man 60 cm³ destilliertes Wasser hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und danach dreimal mit 50 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 9,15 g eines braunen Öles, das mittels Chromatographie über 300 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 5 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (70/30, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 20 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,95 g 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-2- hydroxy-3-(3-thienyl)-propionsäure-ethylester-(2R,3S) in Form eines farblosen Öles, das bei Umgebungstemperatur kristallisiert.
- Der 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)-propionsäure-ethylester- (2R,3S) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 4,3 g 3-Azido-2-hydroxy-3-(3-thienyl)propionsäure-ethylester-(2R,3S) in 70 cm³ Ethylacetat gibt man 0,2 g Palladium auf Aktivkohlepulver (10 %). Dann wird die Reaktionsmischung unter einem Wasserstoffdruck von 120 kPa 21 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 22 ºC gerührt und anschließend über eine mit Celit versehene Glasfritte filtriert. Die Glasfritte wird dreimal mit 5 cm³ Ethylacetat gewaschen, die Filtrate vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,75 g 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)-propionsäure-ethylester-(2R,3S) in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 85 ºC.
- Der 3-Azido-2-hydroxy-3-(3-thienyl)-propionsäure-ethylester- (2R,3S) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer auf eine Temperatur von etwa -75 ºC gekühlten Lösung von 0,9 cm³ Ethanol in 15 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Aufrechterhaltung der Temperatur von -75 ºC 9,6 cm³ einer 1,6M Lösung von Butyllithium in Hexan und anschließend tropfenweise eine Lösung von 3,1 g 3-[2-Brom-3-hydroxy-3-(3- thienyl)-1-oxo-propyl]-(2S,3R)-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon- (4S,5R) in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Dann wird die Reaktionsmischung wieder bis auf eine Temperatur von etwa 15 ºC erwärmt, anschließend 15 Minuten lang bei 15 ºC gehalten und von neuem auf eine Temperatur von etwa -75 ºC abgekühlt. Danach setzt man unter Aufrechterhaltung der Temperatur von -75 ºC eine Lösung von 2,0 g Citronensäure in 10 cm³ Tetrahydrofuran hinzu. Die Reaktionsmischung wird wieder bis auf eine Temperatur von etwa -10 ºC erwärmt, und anschließend gibt man 20 cm³ destilliertes Wasser hinzu. Die organische Phase wird dekantiert und zweimal mit 10 cm³ einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen.
- Zu dieser organischen Phase gibt man nacheinander 25 cm³ Monomethylether von Ethylenglycol, 25 cm³ destilliertes Wasser, 2,45 g Natriumazid und 1,0 g Ammoniumchlorid. Dann wird die Reaktionsmischung 30 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und anschließend auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt. Anschließend werden die organischen Lösungsmittel mittels Konzentration unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC entfernt.
- Dem erhaltenen Rückstand werden 10 cm³ Diethylether zugesetzt. Dann wird die wäßrige Phase mittels Dekantieren abgetrennt und viermal mit 10 cm³ Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,47 g eines orangenen Öles, das mittels Chromatographie über 100 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (90/10, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 5 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,44 g 3-Azido-2-hydroxy-3-(3-thienyl)-propionsäure-ethylester- (2R,3S) in Form eines blaßgelben Öles.
- Das 3-[2-Brom-3-hydroxy-3-(3-thienyl)-1-oxo-propyl]-(2S,3R)- 4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon-(4S,5R) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 19 g 3-(2-Brom-1-oxo-ethyl)-4-methyl-5- phenyl-2-oxazolidinon-(4S,5R) in 300 cm³ wasserfreiem Diethylether gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 12,6 cm³ Triethylamin und anschließend tropfenweise 70,4 cm³ einer 1M Lösung von Di-n- Butylbor-Triflat in Dichlormethan. Nachdem die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa -75 ºC abgekühlt wurde, setzt man unter Aufrechterhaltung der Temperatur von -75 ºC eine Lösung von 4,2 cm³ Thiophen-3-carbaldehyd in 10 cm³ Diethylether hinzu, erwärmt die Reaktionsmischung wieder bis auf eine Temperatur von etwa 0 ºC und hält 1 Stunde und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur von 0 ºC. Dann setzt man 40 cm³ einer gesattigten Lösung von Natriumhydrogensulfat hinzu, trennt die wäßrige Lösung mittels Dekantieren ab und extrahiert sie zweimal mit 50 cm³ Diethylether. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 43,2 g eines braunen Öles, das mittels Chromatographie über 500 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 5 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (90/10, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 100 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise nach der Kristallisation in Diisopropyloxid 14 g 3-[2-Brom-3-hydroxy-3-(3-thienyl)-1-oxo-propyl]-(2S,3R)-4- methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon-(4S,5R), Schmelzpunkt = 124 ºC.
- Das 3-(2-Brom-1-oxo-ethyl)-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon- (4S,5R) kann unter den in der internationalen Anmeldung PCT WO 92/09589 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
- Zu einer unter Argon-Atmosphäre gehaltenen Lösung von 0,75 g 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-furyl)-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in 40 cm³ Dichlormethan gibt man 0,066 g Natriumhydrogencarbonat und anschließend tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine Lösung von 0,188 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 10 cm³ Dichlormethan. Die erhaltene Lösung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, wonach man eine Mischung von 25 cm³ destilliertem Wasser und 20 cm³ Dichlormethan zusetzt. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und anschließend mit 20 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,85 g eines weißen Schaumes, der mittels Chromatographie über 70 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (99/1, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 5 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,74 g 3-Tert.- Butoxycarbonylamino-3-(3-furyl)-2-hydroxy-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β- (2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes.
- Eine Lösung von 0,73 g 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-3-(3- furyl)-2-hydroxy-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy- 5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)- carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in einer Mischung von 15 cm³ Methanol und 15 cm³ Essigsäure wird unter Rühren und Argon-Atmosphäre bis auf eine Temperatur von etwa 60 ºC erhitzt, wonach 1,5 g Zinkpulver zugesetzt werden. Dann wird die Reaktionsmischung 10 Minuten lang bei 60 ºC gerührt, anschließend auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt und über eine mit Célit versehene Glasfritte filtriert. Die Glasfritte wird dreimal mit 10 cm³ Methanol gewaschen, die Filtrate vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert.
- Dem Rückstand werden 15 cm³ destilliertes Wasser zugesetzt, und der kristallisierte Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, sechsmal mit 5 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und 16 Stunden lang unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von 20 ºC getrocknet. Man erhält 0,49 g eines weißen Schaumes, der mittels Chromatographie über 40 g Kieselerde (0,063- 0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (97/3, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 5 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC 16 Stunden lang bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,31 g 3-Tert.- Butoxycarbonylamino-3-(3-furyl)-2-hydroxy-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-11- taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes mit den folgenden Charakteristiken:
- - Drehvermögen [α]²&sup0;D = -33º (c=0,47; Methanol)
- - NMR-Spektrum (400 MHz; CDCl&sub3;; δ in ppm) : 1,20 (s, 3H: -C &sub3; 16 oder 17); 1,30 (s, 3H: -C &sub3; 16 oder 17); 1,40 [s, 9H: -C(C &sub3;)&sub3;]; 1,72 (s, 1H: -O 1); 1,80 (s, 3H: -C &sub3; 19); 1,90 [m, 1H: -(CH)- 6]; 1,92 (s, 3H: -C &sub3; 18); 2,35 (m, 5H: -C &sub2;- 14 und -COC &sub3;) ; 2,60 [m, 1H: -(CH)- 6]; 3,50 (d, 1H: -O 2'); 3,95 (d, 1H: - 3); 4,25 [m, 3H: -O 10, -(CH)- 20 und - 7]; 4,35 [d, 1H: -(CH)- 20]; 4,58 (dd, 1H: - 2'); 5,00 (dd, 1H: - 5); 5,20 [m, 3H: - 3', - 10 und -N COOC(CH&sub3;)&sub3;]; 5,70 (d, 1H: - 2); 6,25 (t, 1H: -H 3); 6,50 [bs, 1H: C-H 4)-3-Furyl]; 7,45 [bd, 1H: (- 2)-3-Furyl]; 7,55 [m, 3H: -OCOC&sub6;H&sub5;(- 3 und - 5) und (- 5)- 3-Furyl]; 7,65 [t, 1H: -OCOC&sub6;H&sub5;(- 4)]; 8,15 [d, 2H: -OCOC&sub6;H&sub5;(- 2 und - 6)].
- Das 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-furyl)-propionat-(2R,3S) von 4- Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β- (2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 1,15 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidincarboxylat-(2RS,4S,5R) von 4- Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β- (2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in 20 cm³ Ameisensäure wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Dem Rückstand wird eine Mischung von 100 cm³ Dichlormethan und 25 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Dann wird die wäßrige Phase mittels Dekantieren abgetrennt und mit 15 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,5 g eines weißen Schaumes, der mittels Chromatographie über 70 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (98/2, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 5 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,76 g 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-furyl)-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy- 9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α- yl in Form eines orangenen Schaumes.
- Das 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-furyl)- 5-oxazolidincarboxylat-(2RS,4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy- 5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)- carbonyloxy-11-taxen-13α-yl kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 0,66 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidincarbonsäure-(2RS,4S,5R) und 1,0 g 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-bis- 7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen in 50 cm³ Toluol wird durch azeotrope Destillation des Toluols bei einer Temperatur von etwa 60 ºC und unter einem Druck von 13,3 kPa dehydratisiert. Man entfernt auf diese Weise 10 cm³ Toluol innerhalb von 20 Minuten. Nachdem die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt wurde, setzt man 0,450 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,067 g 4-Dimethylaminopyridin hinzu. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, und danach setzt man eine Mischung von 250 cm³ Dichlormethan und 25 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu. Dann wird die wäßrige Phase mittels Dekantieren abgetrennt und mit 50 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 3,0 g eines weißen Schaumes, der mittels Chromatographie über 80 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (99,5/0,5, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 10 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,15 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidincarboxylat- (2RS,4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9- oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α- yl in Form eines weißen Schaumes.
- Die 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-furyl)- 5-oxazolidincarbonsäure-(2RS,4S,5R) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 0,775 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4- methoxy-phenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidincarbonsäure-methylester- (2RS,4S,5R) in 20 cm³ Ethanol gibt man bei einer Temperatur von etwa 25 ºC eine Lösung von 0,24 g Lithiumhydroxid-Hydrat in 7 cm³ destilliertem Wasser.
- Danach wird die Reaktionsmischung 15 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 30 cm³ destilliertem Wasser gelöst und dann dreimal mit 50 cm³ Diethylether extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase mit Hilfe einer wäßrigen 2N Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH- Wert von etwa 3 angesäuert und danach dreimal mit 25 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,690 g 3- Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidincarbonsäure-(2RS,4S,5R) in Form eines weißen Schaumes.
- Der 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-furyl)- 5-oxazolidincarbonsäure-ethylester-(2RS,4S,5R) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 0,75 g 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-(3-furyl)-propionsäure-methylester-(2R,3S) und 33 mg Pyridinium-para-toluolsulfonat in 35 cm³ Toluol wird bis zum Sieden erhitzt und das Destillat in einem Dean-Stark-Apparat gesammelt. Nachdem 10 cm³ Destillat entfernt wurden, gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,446 cm³ Dimethylacetal von Anisaldehyd in 5 cm³ Toluol hinzu und hält das Ganze 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 40 ºC abgekühlt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,4 g eines braunen Öles, das mittels Chromatographie über 70 g Kieselerde (0,063-0,2 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser [Eluent: Dichlormethan/Methanol (99,5/0,5, Vol.)] gereinigt wird, indem man Fraktionen von 5 cm³ sammelt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,8 g 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidincarbonsäure-ethylester-(2RS,4S, 5R) in Form eines blaßgelben Öles.
- Der 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-(3-furyl)-propionsäure-methylester-(2R,3S) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer unter Argon-Atmosphäre gehaltenen Lösung von 0,92 g 3-Amino-2-hydroxy-3-(3-furyl)-propionsäure-methylester-(2R,3S) in 30 cm³ Dichlormethan gibt man 0,46 g Natriumhydrogencarbonat und anschließend tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20 ºC eine Lösung von 1,23 g Di-tert.-Butyldicarbonat in 5 cm³ Dichlormethan. Die erhaltene Lösung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, und anschließend setzt man 30 cm³ destilliertes Wasser hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und danach dreimal mit 25 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,36 g eines blaßgelben Öles, das bei Umgebungstemperatur kristallisiert.
- Der 3-Amino-2-hydroxy-3-furyl-propionsäure-methylester- (2R,3S) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu 3,0 g einer Dispersion von 3 % Palladium in Aktivkohlepulver gibt man eine Lösung von 2,42 g 2-Hydroxy-[1-phenyl-(S)]- 3-ethylamino-3-furyl-propionsäure-methylester-(2R,3S) in einer Mischung von 40 cm³ Methanol und 0,48 cm³ Essigsäure. Dann wird die Reaktionsmischung unter einem Wasserstoffdruck von 120 kPa eine Stunde lang bei einer Temperatur von 20 ºC gerührt und anschließend über eine mit Célit versehene Glasfritte filtriert. Die Glasfritte wird dreimal mit 15 cm³ Methanol gewaschen, die Filtrate vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Dem Rückstand werden 40 cm³ destilliertes Wasser zugesetzt. Dann stellt man mit Hilfe einer wäßrigen 7,5N Lösung von Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 7 ein und extrahiert anschließend viermal mit 100 cm³ Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Das verbleibende braune Öl wird mittels Chromatographie über 60 g Kieselerde (0,04-0,063 mm), enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser [Eluent: Ethylacetat/Methanol (95/5, Vol.)] gereinigt. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,93 g 3-Amino-2-hydroxy-3-furyl-propionsäure-methylester- (2R,3S) in Form eines gelben Öles.
- Der 2-Hydroxy-[1-phenyl-(S)]-3-ethylamino-3-furyl-propionsäure-methylester-(2R,3S) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Lösung von 2,18 g 3-Hydroxy-4-(3-furyl)-[1-phenyl-(S)]- 1-ethyl-2-azetidinon-(3R,4S) in einer Mischung von 40 cm³ Methanol und 4 cm³ einer wäßrigen 12N Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird 16 Stunden lang unter Rückfluß (65 ºC) erhitzt, anschließend auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Dem Rückstand werden 50 cm³ destilliertes Wasser zugesetzt. Dann stellt man mit Hilfe einer wäßrigen 7,5N Lösung von Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 7 ein und extrahiert anschließend dreimal mit 50 cm³ Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,48 g 2-Hydroxy-[1-phenyl-(S)]-3-ethylamino-3-furyl-propionsäure-methylester-(2R,3S) in Form eines blaßgelben Öles.
- Das 3-Hydroxy-4-(3-furyl)-[1-phenyl-(S)]-1-ethyl-2-azetidinon-(3R,4S) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Mischung von 213 cm³ einer wäßrigen 1N Lösung von Kaliumhydroxid und 200 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 35 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 0 ºC eine Lösung von 9,24 g einer Mischung der zwei Diastereoisomere von 3-Acetoxy-4-(3-furyl)-[1-phenyl-(S)]-1-ethyl-2-azetidinon Form A und Form B im molaren Verhältnis von 70/30 in 200 cm³ Tetrahydrofuran.
- Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 0 ºC eine Stunde lang gerührt, und anschließend setzt man 200 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 200 cm³ destilliertes Wasser hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und dreimal mit 200 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 8,1 g eines gelben Öles, das man in 100 cm³ einer Mischung Ethylacetat/Hexan (60/40, Vol.) kristallisiert, um 3,53 g 3- Hydroxy-4-(3-furyl)-[1-phenyl-(S)]-1-ethyl-2-azetidinon-(3R,4S) in Form von weißen kristallen zu ergeben, Schmelzpunkt = 100 ºC.
- Die Mischung der zwei Diastereoisomeren von 3-Acetoxy-4-(3- furyl)-[1-phenyl-(S)]-1-ethyl-2-azetidinon Form A und Form B im molaren Verhältnis von 70/30 kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 11,69 g N-[(3-Furyl)-iden]-(1-phenylethylamin)-(S) in 100 cm³ Toluol gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa -15 ºC 15,3 cm³ Triethylamin und setzt tropfenweise innerhalb von 75 Minuten und unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur 5,0 cm³ 2-Acetoxy-acetylchlorid hinzu. Die erhaltene Lösung wird wieder bis auf eine Temperatur von etwa 20 ºC erwärmt und unter Beibehaltung dieser Temperatur 16 Stunden lang gerührt, wonach man 300 cm³ einer wäßrigen 2,7N Lösung von Chlorwasserstoffsäure zusetzt. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, zweimal mit 150 cm³ destilliertem Wasser und danach mit 150 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 12,8 g eines braunen Öles, das mittels Chromatographie über 400 g Kieselerde (0,04-0,063 mm), enthalten in einer Kolonne von 5 cm Durchmesser [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (80/20, Vol.)] gereinigt wird. Die nur das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 10,7 g einer Mischung der zwei Diastereoisomeren von 3-Acetoxy-4-(3-furyl)-[1-phenyl-(S)]-1- ethyl-2-azetidinon Form A und Form B im molaren Verhältnis von 70/30 in Form eines gelben Öles.
- Das N-[(3-Furyl)-iden]-(1-phenyl-ethylamin)-(S) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Zu einer Lösung von 19,22 g 3-Furancarbaldehyd in 165 cm³ Dichlormethan gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa -15 ºC 25,4 cm³ 1-Phenyl-ethylamin-(S) und 5 g Molekularsieb 4Å. Die Reaktionsmischung wird dann wieder bis auf eine Temperatur von etwa 20 ºC erwärmt, bei dieser Temperatur 24 Stunden lang gerührt und anschließend über eine mit Celit versehene Glasfritte filtriert. Die Glasfritte wird dreimal mit 30 cm³ Dichlormethan gewaschen, die Filtrate vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 39,85 g N-[(3-Furyl)- iden]-(1-phenyl-ethylamin)-(S) in Form eines braunes Öles.
- Eine Lösung von 0,60 g 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-thiazolyl)-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in einer Mischung von 8 cm³ Methanol und 8 cm³ Essigsäure wird unter Rühren und Argon-Atmosphäre bis auf eine Temperatur von etwa 60 ºC erhitzt, wonach 1,2 g Zinkpulver zugesetzt werden. Dann wird die Reaktionsmischung 15 Minuten lang bei 60 ºC gerührt, anschließend auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt und über eine mit Célit versehene Glasfritte filtriert. Die Glasfritte wird dreimal mit 10 cm³ Methanol gewaschen, die Filtrate vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 ºC bis zur Trockne konzentriert.
- Dem Rückstand werden 10 cm³ destilliertes Wasser zugesetzt, und der kristallisierte Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, viermal mit 5 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und 16 Stunden lang unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von 20 ºC getrocknet. Man erhält 0,35 g eines weißen Schaumes, der mittels Chromatographie auf Kieselgel, aufgebracht auf einer Platte (Gel von 0,25 mm Dicke; Platten von 20 x 20 cm), durch Fraktionen von 10 mg gereinigt wird. Nach der Lokalisierung der dem gesuchten adsorbierten Produkt entsprechenden Zone mittels UV-Strahlung wird diese Zone abgekratzt und das gesammelte Kieselgel auf einer Glasfritte zehnmal mit 10 cm³ Dichlormethan und fünfmal mit 5 cm³ Methanol gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter reduziertem Druck (0,27 kPa) bei einer Temperatur von 40 ºC 16 Stunden lang bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,135 g 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-3-(4- thiazolyl)-2-hydroxy-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes mit den folgenden Charakteristiken:
- - Drehvermögen [α]²&sup0;D = -32º (c=0,57; Methanol)
- - NMR-Spektrum (400 MHz; CDCl&sub3;; δ in ppm) : 1,12 (s, 3H: -C &sub3; 16 oder 17); 1,24 (s, 3H: -C &sub3; 16 oder 17); 1,40 [s, 9H: -C(C &sub3;)&sub3;]; 1,70 (s, 1H: -O 1); 1,78 (s, 3H: -C &sub3; 19); 1,87 [mt, 1H: -(CH)- 6]; 1,90 (s, 3H: -C &sub3; 18); 2,30 (ab gespalten, J = 16 und 9 Hz, 2H: -C &sub2;- 14); 2,45 (s, 3H: -COC &sub3;); 2,60 [mt, 1H: -(CH)- 6]; 3,94 (d, J = 7 Hz, 1H: - 3); 4,20 [d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)- 20]; 4,20 (mf, 1H: -O 10); 4,25 (dd breit, J = 11,5 und 7,5 Hz, 1H: - 7); 4,34 [d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)- 20]; 4,88 (s breit, 1H: - 2'); 4,97 (d breit, J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5,20 (s, 1H: -H 10); 5,47 (d breit, J = 10 Hz, 1H: - 3'); 5,68 (d, J = 10 Hz, 1H: -CON -); 5,70 (d, J = 7 Hz, 1H: - 2); 6,20 (t, J = 9 Hz, 1H: - 13); 7,32 [s breit, 1H: (- 5)-4-Thiazolyl]; 7,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC&sub6;H&sub5; (- 3 und - 5)]; 7,60 [t, J = 7,5 Hz, 1H: -OCOC&sub6;H&sub5; (- 4)]; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC&sub6;H&sub5; (- 2 und - 6)]; 8,80 [d, J = 1,5 Hz, 1H: (- 2)-4-Thiazolyl].
- Man verfährt wie in Beispiel 2 und stellt ausgehend von den geeigneten Ausgangsstoffen die folgenden Zwischenprodukte her:
- - 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-thiazolyl)-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9- oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlor-ethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α- yl in Form eines weißen Schaumes;
- - 3-Amino-2-hydroxy-3-(4-thiazolyl)-propionat-(2R,3S) von 4- Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β- (2,2,2-trichlor-ethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes;
- - 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(4-thiazolyl)- oxazolidin-5-carboxylat-(2RS,4S,5R) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy- 5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-bis-7β,10β-(2,2,2-trichlor-ethoxy)carbonyloxy-11-taxen-13α-yl in Form eines weißen Schaumes;
- - 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(4-thiazolyl)- oxazolidin-5-carbonsäure-(2RS,4S,5R) in Form eines weißen Schaumes;
- - 3-Tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(4-thiazolyl)- oxazolidin-5-carbonsäure-(2RS,4S,5R)-methylester in Form eines blaßgelben Öles;
- - 3-Tert.-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-thiazolyl)-propionsäure-(2R,3S)-methylester in Form eines weißen Schaumes;
- - 3-Amino-2-hydroxy-3-(4-thiazolyl) propionsäure (2R,3S)-methylester in Form eines blaßgelben Öles;
- - 2-Hydroxy-[(1-phenyl (S)]-3-ethylamino-4-thiazolyl-propionsäure- (2R,3S)-methylester in Form eines blaßgelben Öles;
- - 3-Hydroxy-4-(4-thiazolyl)-[(1-phenyl(S)]-1-ethyl-2-azetidinon- (3R,4S) in Form eines weißen Schaumes;
- - Die Mischung der zwei Diastereoisomeren von 3-Acetoxy-4-(4- thiazolyl)-[1-phenyl-(S)]-1-ethyl-2-azetidinon Form A und Form B im molaren Verhältnis von 70/30 in Form eines blaßgelben Öles;
- - N-[(4-Thiazolyl)-iden]-(1-phenyl-ethylamin)-(S) in Form eines gelben Öles;
- - der 4-Thiazolcarbaldehyd kann nach der von A. Dondoni et al., Synthesis, 1987, 998-1001 beschriebenen Methode hergestellt werden;
- - das 1-(4-Methoxy-phenyl)-ethylamin-(S) kann nach der von H. O. Bernhard et al., Helv. Chim. Acta, 1973, 56(4), 1266-1303 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I) zeigen eine signifikante Inhibitor-Wirkung der anormalen zellularen Proliferation und besitzen daher therapeutische Eigenschaften, die eine Behandlung von Kranken ermöglichen, bei denen pathologische Bedingungen zu verzeichnen sind, die mit einer anormalen zellularen Proliferation einhergehen. Die pathologischen Bedingungen schließen die anormale zellulare Proliferation von malignen Zellen oder nicht malignen Zellen von verschiedenen Geweben und/oder Organen ein, die in nicht einschränkender Weise das Muskel-, Knochen- oder Bindegewebe, die Haut, das Gehirn, die Lunge, die Sexualorgane, die lymphatischen oder renalen Systeme, die Zellen der Brustdrüse oder des Blutes, die Leber, den Verdauungsapparat, die Bauchspeicheldrüse und die Schilddrüse oder die adrenale Drüse umfassen. Diese pathologischen Zustände können ebenfalls Psoriasis, feste Tumore, kanzerogene Formen der Ovarien, der Brust, des Gehirns, der Prostata, des Darmes, des Magens, der Niere oder der Hoden, Sarkom nach Kaposi, Cholangiokarzinom, Choriokarzinom, Neuroblastom, Tumor nach Wilms, Hodgkin-Krankheit, Melanome, multiple Myelome, chronische lymphozytäre Leukämien sowie akute oder chronische granulozytäre Lymphome einschließen. Die neuen Produkte gemäß der Erfindung sind besonders nützlich bei der Behandlung kanzerogener Formen der Ovarien. Die Produkte gemäß der Erfindung können zur Vorbeugung oder Verzögerung des Auftretens oder der Wiederkehr von pathologischen Zuständen oder zur Behandlung dieser pathologischen Erscheinungen verwendet werden.
- Die Produkte gemäß der Erfindung können einem Kranken in verschiedenen Formen verabfolgt werden, die an den Weg der Verabreichung angepaßt sind, der vorzugsweise der parenterale Weg ist. Die Verabreichung auf parenteralem Weg umfaßt die intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung. Ganz besonders bevorzugt ist die intraperitoneale oder intravenöse Verabreichung.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens ein Produkt der allgemeinen Formel (I) in einer an die humane oder veterinäre therapeutische Verwendung angepaßten, ausreichenden Menge enthalten. Die Zusammensetzungen können nach üblichen Methoden unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusatz-, Träger- oder Füllstoffen hergestellt werden. Die geeigneten Trägerstoffe schließen Verdünnungsmittel, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht toxische Lösungsmittel ein. Vorzugsweise liegen die Zusammensetzungen in Form von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder injizierbaren Lösungen vor, die Emulgatoren, Farbstoffe, Schutzmittel oder Stabilisatoren enthalten können.
- Die Wahl der Zusatz- oder Füllstoffe kann durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften des Produktes, den besonderen Weg der Verabreichung und die pharmazeutische Praxis bestimmt werden.
- Für die parenterale Verabreichung verwendet man sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen oder Suspensionen. Zur Herstellung der nichtwäßrigen Lösungen oder Suspensionen können natürliche Pflanzenöle wie Olivenöl, Sesamöl oder Paraffinöl oder injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwendet werden. Die sterilen wäßrigen Lösungen können aus einer Lösung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes in Wasser bestehen. Die wäßrigen Lösungen eignen sich in dem Maße für die intravenöse Verabreichung, wo der pH-Wert in entsprechender Weise eingestellt und die Isotonizität realisiert ist, beispielsweise mit Hilfe einer ausreichenden Menge von Natriumchlorid oder Glucose. Die Sterilisation kann durch Erhitzen oder jede andere Methode vorgenommen werden, die ohne Auswirkung auf die Zusammensetzung ist.
- Es ist selbstverständlich, daß alle Produkte, die in die Zusammensetzungen der Erfindung eingehen, rein und bei den angewendeten Mengen nicht toxisch sein sollen.
- Die Zusammensetzungen können mindestens 0,01 % Wirkstoff enthalten. Die Menge an Wirkstoff in einer Zusammensetzung ist so vorgesehen, daß eine angemessene Dosierung verordnet werden kann. Vorzugsweise werden die Zusammensetzung in der Weise hergestellt, daß eine Einheitsdosis etwa 0,01 bis 1000 mg Wirkstoff für die Verabreichung auf parenteralem Weg enthält.
- Die therapeutische Behandlung kann im Zusammenwirken mit anderen therapeutischen Behandlungen durchgeführt werden, die antineoplastische Arzneimittel, monoklonale Antikörper, immunologische Therapien oder Strahlentherapien oder Modifikatoren der biologischen Reaktion einschließen. Die Modifikatoren der biologischen Reaktion schließen in nicht einschränkender Weise die Lymphokine und die Cytokine ein, wie die Interleukine, die Interferone (α, β oder δ) und TNF. Andere nützliche chemotherapeutische Mittel für die Behandlung von mit einer anormalen Proliferation der Zellen einhergehenden Störungen schließen in nicht einschränkender Weise ein: die Alkylierungsmittel wie Stickstoff-Senfverbindungen, beispielsweise Mechloretamin, Cyclophosphamid, Melphalan und Chlorambucil, Alkylsulfonate wie Busulfan, die Nitrosohamstoffe wie Carmustin, Lomusin, Semustin und Streptozocin, die Triazene wie Dacarbazin, die Antimetaboliten wie Folsäure- Analoge, beispielsweise Methotrexat, die Pyrimidin-Analogen wie Fluorouracil und Cytarabin, Purin-Analoge wie Mercaptopurin und Thioguanin, natürliche Produkte wie Vinca-Alkaloide, beispielsweise Vinblastin, Vincristin und Vendesin, Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Antibiotika wie Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Bleomycin, Plicamycin und Mitimycin, Enzyme wie L-Asparaginase, verschiedene Mittel wie die Koordinationskomplexe des Platins wie Cisplatin, substituierte Harnstoffe wie Hydroxyharnstoff, die Derivate von Methylhydrazin wie Procarbazin, adrenocorticoide Suppressoren wie Mitotan und Aminoglutethimid, die Hormone und die Antagonisten wie Adrenocorticosteroide, beispielsweise Prednison, die Progestine wie Hydroxyprogesteron- Caproat, Methoxyprogesteron-Acetat und Megestrol-Acetat, die Estrogene wie Diethylstilbestrol und Ethinylestradiol, die Antiestrogene wie Tamoxifen und die Androgene wie Testosteron-Propionat und Fluoxymesteron.
- Die für die Anwendung der erfindungsgemäßen Methoden eingesetzten Dosierungen sind so bemessen, daß sie eine prophylaktische Behandlung oder ein Maximum an therapeutischer Reaktion ermöglichen. Die Dosierungen schwanken je nach der Form der Verabreichung, dem besonderen, ausgewählten Produkt und den individuellen Merkmalen des zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen sind die Dosierungen so, daß sie für die Behandlung der mit einer anormalen zellularen Proliferation einhergehenden Störungen therapeutisch wirksam sind. Die Produkte gemäß der Erfindung können so oft als nötig verabreicht werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erreichen. Einige Kranke können schnell auf relativ starke oder schwache Dosierungen ansprechen und anschließend benötigen sie geringe oder keine Erhaltungsdosen. Im allgemeinen werden zu Beginn der Behandlung geringe Dosierungen angewendet und wenn erforderlich, werden diese nach und nach stärker verabreicht, bis eine optimale Wirkung erreicht ist. Bei anderen Kranken kann es notwendig sein, die Erhaltungsdosis 1 bis 8 mal pro Tag, vorzugsweise 1 bis 4 mal, zu verabreichen, je nach den physiologischen Bedürfnissen des betrachteten Kranken. Es ist ebenfalls möglich, daß man bei einigen Kranken nur ein bis zwei tägliche Verabreichungen vornehmen muß.
- Beim Menschen betragen die Dosierungen im allgemeinen zwischen 0,01 und 200 mg/kg. Auf intraperitonealem Weg werden die Dosen im allgemeinen zwischen 0,1 und 100 mg/kg liegen, vorzugsweise zwischen 0,5 und 50 mg/kg und noch spezifischer zwischen 1 und 10 mg/kg. Auf intravenösem Weg liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,1 und 50 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 mg/kg und noch spezifischer zwischen 1 und 2 mg/kg. Es ist selbstverständlich, daß man für die am besten geeignetste Dosierung den Weg der Verabreichung, das Gewicht des Kranken, seinen allgemeinen Gesundheitszustand, sein Alter und alle anderen individuellen Faktoren berücksichtigen muß, die einen Einfluß auf die Wirksamkeit der Behandlung haben könnten.
- Das folgende Beispiel veranschaulicht eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
- Man löst 40 mg des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes in 1 cm³ Emuiphor EL 620 und 1 cm³ Ethanol und verdünnt anschließend die Lösung durch Zugabe von 18 cm³ physiologischem Serum.
- Die Zusammensetzung wird mittels Perfusion innerhalb von 1 Stunde nach Eintragen in die physiologische Lösung verabreicht.
Claims (29)
1. Verfahren zur Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2;
ein Rest Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Bicycloalkyl, Phenyl oder Heterocyclyl ist, und
Het einen aromatischen Rest Heterocyclyl mit 5 Ringgliedern
darstellt, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene
Heteroatome enthält, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und
Schwefel, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere,
gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen (Fluor, Chlor) und den Resten Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino,
von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
Acylamino, dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Arylcarbonyl, dessen Arylteil 6 bis 10
Kohlenstoffatome enthält, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl,
Alkylcarbamoyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Dialkylcarbamoyl, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält oder Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Produkt der allgemeinen Formel
im sauren Medium behandelt, worin Het und R&sub1; wie oben definiert
sind, G&sub1; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt und
G&sub2; einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion darstellt, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkoxy
oder einen gegebenenfalls substituierten Rest Aryl bedeutet und R&sub4;
ein Wasserstoffatom ist, um ein Produkt der allgemeinen Formel
zu erhalten, in der Het und R&sub1; wie oben definiert sind, G'&sub1; ein
Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion
darstellt und G'&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl oder
eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, und man
anschließend, wenn erforderlich, die Schutzgruppen G'&sub1; und G'&sub2; durch
Wasserstoffatome ersetzt und das auf diese Weise erhaltene
Produkt isoliert.
2. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 1 von Produkten, worin
R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2;
darstellt:
- einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Bicycloalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste
gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere,
gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen
und den Resten Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl
(gegebenenfalls substituiert in -4 durch einen Rest Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest Phenylalkyl, dessen
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkyl mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Cyano, Nitro, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, dessen
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
- oder einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt
unter den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- oder einen gesättigten oder nicht gesättigten Rest
Stickstoff-Heterocyclyl mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,
mit der Maßgabe, daß die Reste Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder
Bicycloalkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und
Het einen aromatischen Rest Heterocyclyl mit 5 Ringgliedern
darstellt, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome
enthält, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel, wie Thiophen, Thiazol, Furan, Pyrrol, Imidazol,
Isoxazol oder Pyrazol, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor) und den Resten Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Acylamino, dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylcarbonyl, dessen Arylteil 6 bis 10
Kohlenstoffatome enthält, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy,
Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Dialkylcarbamoyl, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält oder Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyteil 1
bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
3. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 1 von Produkten, worin
R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2;
ein Rest tert.-Butyl ist und Het einen Rest 2-Thienyl oder 3-
Thienyl oder 2-Furyl oder 3-Furyl darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß die saure Behandlung mit Hilfe einer Mineralsäure oder
organischen Säure in einem organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur zwischen -10 ºC und 60 ºC durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
Säure unter Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Methansulfonsäure, Trifluormethan-sulfonsäure und
para-Toluolsulfonsäure ausgewählt wird, allein verwendet oder in Mischung.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel unter den Alkoholen, den Ethern, den Estern, den
halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den aromatischen
Kohlenwasserstoffen und den Nitrilen ausgewählt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß die Schutzgruppen für die Hydroxyfunktionen unter den Resten
2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl,
2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl, Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl und
Triarylsilyl ausgewählt werden, worin die Reste Alkyl 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthalten und die Reste Aryl Phenylreste sind.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in dem
Fall, wo G&sub1; und/oder G&sub2; einen Rest Silyl darstellen, ihr Austausch
durch Wasserstoffatome gleichzeitig mit dem Austausch der
Schutzgruppe für die Seitenkette mittels Behandlung im sauren Medium
erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in dem
Fall, wo G'&sub1; und/oder G'&sub2; einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl
oder 2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, ihr
Austausch durch ein Wasserstoffatom mit Hilfe von Zink,
gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei
einer Temperatur zwischen 20 ºC und 60 ºC durchgeführt wird, oder
auch mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Saure in
Lösung eines aliphatischen Alkohols oder in einem aliphatischen
Ester in Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit
Kupfer.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel
im sauren Medium behandelt, worin Het und R&sub1; wie in einem der
Ansprüche 1, 2 oder 3 definiert sind, G&sub1; eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion darstellt und G&sub2; einen Rest Acetyl oder eine
Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, R&sub3; und R&sub4;, gleich
oder verschieden, einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Rest Aralkyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, oder einen Rest Aryl, bedeuten, oder auch R&sub3; einen Rest Trihalomethyl oder
einen Rest Phenyl, substituiert durch einen Rest Trihalomethyl,
darstellt und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, oder auch R&sub3; und R&sub4;
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Zyklus mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, um ein Produkt der
allgemeinen Formel
zu erhalten, in der Het wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3
definiert ist, G'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für
die Hydroxyfunktion darstellt und G'&sub2; einen Rest Acetyl oder eine
Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, das mit Hilfe von
Benzoylchlorid oder einem reaktiven Derivat der allgemeinen
Formel
R&sub2;-O-CO-X
acyliert wird, worin R&sub2; wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3
definiert ist und X ein Halogenatom oder einen Rest -O-R&sub2; oder
-O-CO-O-R&sub2; darstellt, um ein Produkt der allgemeinen Formel
zu erhalten, in der Het, R&sub1;, G'&sub1; und G'&sub2; wie oben definiert sind,
und man anschließend, wenn erforderlich, die Schutzgruppen G'&sub1; und
G'&sub2; durch Wasserstoffatome ersetzt und das auf diese Weise
erhaltene Produkt isoliert.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
saure Behandlung mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen
Säure in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur
zwischen -10 ºC und 60 ºC durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die
Säure unter Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Methansulfonsäure, Trifluormethan-sulfonsäure,
para-Toluolsulfonsäure und Ameisensäure ausgewählt wird, allein verwendet oder in
Mischung.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lösungsmittel unter den Alkoholen, den Ethern, den Estern, den
halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den aromatischen
Kohlenwasserstoffen und den Nitrilen ausgewählt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Acylierung in einem inerten organischen Lösungsmittel in
Anwesenheit einer Mineralbase oder organischen Base durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das
inerte organische Lösungsmittel unter den Estern und den
halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen ausgewählt wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13, 14 oder 15, dadurch
gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und
50 ºC arbeitet.
17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der
Austausch der Schutzgruppen G'&sub1; und gegebenenfalls G'&sub2;, wenn diese
einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder
2-(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, durch Wasserstoffatome, mit
Hilfe von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, in
Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30 ºC und 60 ºC
durchgeführt wird, oder auch mit Hilfe einer Mineralsäure oder
organischen Säure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder in einem aliphatischen Ester in
Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer.
18. Verfahren zur Herstellung eines Produktes der allgemeinen
Formel
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2;
ein Rest Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Bicycloalkyl, Phenyl oder Heterocyclyl ist, und
Het einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest
Heterocyclyl mit 5 Ringgliedern darstellt, der ein oder mehrere,
gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, ausgewählt unter
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
dadurch gekennzeichnet, daß man
geschütztes Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III der
allgemeinen Formel
in der G&sub1; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt und
G&sub2; einen Rest Acetyl oder eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion darstellt, mit Hilfe einer Säure der allgemeinen Formel
oder einem aktivierten Derivat dieser Säure verestert, worin Het
und R&sub1; wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 definiert sind und
G&sub3; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, um ein
Produkt der allgemeinen Formel
zu erhalten, worin Het, R&sub1;, G&sub1;, G&sub2; und G&sub3; wie oben definiert sind,
bei dem man die Schutzgruppen G&sub1;, G&sub2; und G&sub3; durch Wasserstoffatome
ersetzt und das erhaltene Produkt isoliert.
19. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 18 von Produkten,
worin
R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2;
darstellt:
- einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Bicycloalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste
gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere,
gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl
Cgegebenenfalls substituiert in -4 durch einen Rest Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest Phenylalkyl, dessen
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkyl mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Cyano, Nitro, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, dessen
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
- oder einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt
unter den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- oder einen gesättigten oder nicht gesättigten Rest
Stickstoff-Heterocyclyl mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,
mit der Maßgabe, daß die Reste Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder
Bicycloalkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und
Het einen aromatischen Rest Heterocyclyl mit 5 Ringgliedern
darstellt, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome
enthält, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel, wie Thiophen, Thiazol, Furan, Pyrrol, Imidazol,
Isoxazol oder Pyrazol, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor) und den Resten Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Acylamino, dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylcarbonyl, dessen Arylteil 6 bis 10
Kohlenstoffatome enthält, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy,
Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Dialkylcarbamoyl, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält oder Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyteil 1
bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
20. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 18 von Produkten,
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2;
ein Rest tert.-Butyl ist und Het einen Rest 3-Thienyl oder 3-
Furyl darstellt.
21. Verfahren nach Anspruch 18, 19 oder 20, dadurch
gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe von freier Säure durchgeführt
wird, wobei man in Anwesenheit eines Kondensationsmittels,
ausgewählt unter den Carbodiimiden und den reaktiven Carbonaten, und
eines Aktivierungsmittels, ausgewählt unter den Aminopyridinen,
in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern,
den Ketonen, den Estern, den Nitrilen, den aliphatischen
Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen
Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, bei einer
Temperatur zwischen -10 ºC und 90 ºC arbeitet.
22. Verfahren nach Anspruch 18, 19 oder 20, dadurch
gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe von Anhydrid durchgeführt
wird, wobei man in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels,
ausgewählt unter den Aminopyridinen, in einem organischen
Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den
Nitrilen, den aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den
halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den aromatischen
Kohlenwasserstoffen, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 90 ºC
arbeitet.
23. Verfahren nach Anspruch 18, 19 oder 20, dadurch
gekennzeichnet, daß die Veresterung mit Hilfe eines Halogenides oder eines
Anhydrides mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure
durchgeführt wird, gegebenenfalls in situ hergestellt, wobei man in
Anwesenheit einer Base, ausgewählt unter den tertiären
aliphatischen Ammen, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt
unter den Ethern, den Estern, den Ketonen, den Nitrilen, den
aliphatischen Kohlenwasserstoffen, den halogenierten aliphatischen
Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen, bei
einer Temperatur zwischen 0 ºC und 80 ºC arbeitet.
24. Verfahren nach Anspruch 18, 19 oder 20, dadurch
gekennzeichnet, daß der Austausch der Schutzgruppen G&sub1;, G&sub2; und G&sub3; durch
Wasserstoffatome mit Hilfe einer Behandlung mit Zink, gegebenenfalls
assoziiert mit Kupfer, in Anwesenheit von Essigsäure bei einer
Temperatur zwischen 30 ºC und 60 ºC durchgeführt wird, oder auch
mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie
Chlorwasserstoff säure oder Essigsaure in Lösung eines aliphatischen
Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder in einem aliphatischen
Ester wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat in
Anwesenheit von Zink, gegebenenfalls assoziiert mit Kupfer, wenn
G&sub1;, G&sub2; und/oder G&sub3; einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder 2-
(2-Trichlormethyl-propoxy)-carbonyl darstellen, oder durch
Behandlung im sauren Medium wie beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol) oder
wäßriger Fluorwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 0 ºC
und 40 ºC, wenn G&sub1;, G&sub2; und/oder G&sub3; einen Rest Silyl darstellen.
25. Verfahren nach Anspruch 18, 19 oder 20, dadurch
gekennzeichnet, daß man in dem Fall, wo G&sub3; einen Rest -CH&sub2;-Ph darstellt,
zuerst den Austausch der Gruppen G&sub1; und G&sub2; durch Wasserstoffatome
unter den Bedingungen von Anspruch 24 durchführt, bevor man die
Gruppe G&sub3; mittels Hydrogenolyse austauscht.
26. Neue Taxan-Derivate der allgemeinen Formel
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2;
ein Rest Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
Bicycloalkyl, Phenyl oder Heterocyclyl ist, und
Het einen aromatischen Rest Heterocyclyl mit 5 Ringgliedern
darstellt, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene
Heteroatome enthält, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und
Schwefel, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere,
gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Amino,
Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem
jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Acylamino,
dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Arylcarbonyl, dessen Arylteil 6 bis 10
Kohlenstoffatome enthält, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl,
Alkylcarbamoyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
Dialkylcarbamoyl, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält oder Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält, mit der Ausnahme für Het, einen Rest 2-Furyl
oder 2-Thienyl darzustellen, wenn R&sub1; einen Rest Benzoyl bedeutet
oder wenn R&sub2; ein Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
27. Neue Derivate nach Anspruch 26, worin
R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Acetyl darstellt,
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2;
darstellt:
- einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Bicycloalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste
gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere,
gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl
(gegebenenfalls substituiert in -4 durch einen Rest Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest Phenylalkyl, dessen
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkyl mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Cyano, Nitro, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, dessen
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
- oder einen Rest Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt
unter den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- oder einen gesättigten oder nicht gesättigten Rest
Stickstoff-Heterocyclyl mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Reste Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,
mit der Maßgabe, daß die Reste Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder
Bicycloalkyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und
Het einen aromatischen Rest Heterocyclyl mit 5 Ringgliedern
darstellt, der ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Atome
enthält, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel, wie Thiophen, Thiazol, Furan, Pyrrol, Imidazol,
Isoxazol oder Pyrazol, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt
unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor) und den Resten Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Dialkylamino, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Acylamino, dessen Acylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylcarbonyl, dessen Arylteil 6 bis 10
Kohlenstoffatome enthält, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy,
Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Dialkylcarbamoyl, von dem jeder Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält oder Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyteil 1
bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mit der Ausnahme für Het, einen
Rest 2-Furyl oder 2-Thienyl darzustellen, wenn R&sub1; einen Rest
Benzoyl bedeutet oder wenn R&sub2; ein Rest Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen ist.
28. Neue Derivate nach Anspruch 26, worin R ein Wasserstoffatom
oder einen Rest Acetyl darstellt, R&sub1; einen Rest Benzoyl oder einen
Rest R&sub2;-O-CO- bedeutet, worin R&sub2; ein Rest tert.-Butyl ist und Het
einen Rest 3-Thienyl oder 3-Furyl darstellt.
29. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
daß sie mindestens ein Produkt nach den Ansprüchen 26, 27 oder 28
in Assoziation mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen
Produkten enthalten, die inert oder physiologisch aktiv sind.
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