DE69616719T2 - Verfahren zur herstellung von taxol und seiner derivate - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Taxol, das am Verfahren beteiligte Oxazolidin oder Oxazolin und ein Verfahren zur Herstellung solcher Oxazolidine oder Oxazoline.
- Taxol, das aus der Rinde verschiedener Eibenarten isoliert wird, wird als das vielversprechendste Krebs-Chemotherapeutikum betrachtet und wurde vor kurzem zur Behandlung von metastasierendem Eierstockkarzinom zugelassen. Taxol besitzt ungewöhnlich wirksame antileukämische und tumorhemmende Eigenschaften (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 15-44). Die Seltenheit und hochanspruchsvolle Struktur haben das Interesse an seiner Synthese geweckt. Zentral für alle Synthesestrategien für Taxol ist die Bindung der C-13-Seitenkette an den Baccatin III-Kern, da sich die Gegenwart dieser Seitenkette als wesentlich für die biologische Aktivität von Taxol erwiesen hat. Taxol
- Die chemische Komplexität von Taxol weist darauf hin, daß seine kommerzielle Herstellung durch die Gesamtsynthese wahrscheinlich nicht wirtschaftlich ist, während das natürlich abgeleitete 10-Desacetylbaccatin III in relativ großen Mengen aus T. baccata leicht erhältlich ist. Die wirtschaftliche Herstellung von Mengen von Taxol durch einen halbsynthetischen Ansatz, der die Kondensation von geeignet geschütztem N- Benzoyl-(2R,3S)-3-phenylisoserin mit geeignet geschütztem 10- Desacetylbaccatin III beinhaltet, liefert eine alternative Quelle für diesen wichtigen Naturstoff und den Zugang zu halbsynthetischen Analoga.
- Daher sind die Entwicklung von kurzen und praktikablen Synthesewegen für Phenylisoserin-Derivate sowie von Verfahren zur Bindung der C-13- Seitenkette an den Baccatin III-Kern, die für die Herstellung im industriellen Maßstab anpaßbar sind, sehr wichtig geworden.
- Die zahlreichen Veröffentlichungen, die der Herstellung von enantiomer angereichertem N-Benzoyl-(2R,3S)-3-phenylisoserin gewidmet sind, schließen ein: Forschung an der Halbsynthese, wobei aus der chiralen Gruppe geschöpft wird (J. Org. Chem. 1991, 56, 6939; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2845; Synthesis 1995, 181), enzymatische und/oder mikrobielle Verfahren (Tetrahedron 1990, 46, 3841; J. Org. Chem. 1993, 58, 1068; J. Org. Chem. 1993, 58, 1287; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9289; Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 2069; Biotechnol. Appl. Biochem. 1994, 20, 23-33), diastereoselektive Reaktionen mit kovalent gebundenen chiralen Hilfsstoffen oder mit chiralen Substraten (J. Org. Chem. 1991, 56, 1681; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5917; Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3151; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 1375; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5185; Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1007; Tetrahedron 1992, 48, 6985; Synlett 1992, 761; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1151; J. Org. Chem. 1994, 59, 1238; J. Org. Chem. 1993, 58, 5889; PCT WO 93 17 997; Tetrahedron 1994, 50, 2785; Tetrahedron 1993, 49, 8323; J. Med. Chem. 1992, 35, 4230; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6049; Bioorg. Med. Chem. Let. 1993, 3, 2467; Bioorg. Med. Chem. Let. 1993, 3, 2475; Bioorg. Med. Chem. Let. 1994, 4, 1381; PCT WO 94 07 847; US 5 294 737; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994, 2385), asymmetrische Katalyse (J. Org. Chem. 1986, 51, 46; J. Org. Chem. 1990, 55, 1957; J. Org. Chem. 1992, 57, 4320; J. Org. Chem. 1994, 59, 5104; Tetrahedron 1992, 48, 10515; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 21; Tetrahedron 1994, 50, 4323; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2063) und chemische Trennung racemischer Säuren (J. Org. Chem. 1993, 58, 255; Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1683).
- Andererseits wurden nur wenige Reaktionen entwickelt, um die "Seitenkette" an die freie C-13-OH-Gruppe von Baccatin-Derivaten zu binden. Diese Veresterungsreaktion scheint durch die relevante sterische Hinderung um die C-13-OH-Gruppe behindert zu sein. Im wesentlichen wurden nur zwei allgemeine Verfahren zur Lösung dieses Problems entwickelt: das erste beruht auf dem DCC-Rhone-Poulenc/Gif-Protokoll (J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5917; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5185, EP 336840, 1989) und das zweite auf dem β-Lactam-Holton-Ojima-Protokoll (EP-A-400971, 1990; US-PS 5 015 744, 1991; Chem. Abstr. 1990, 114, 164568q; US-PS 5 136 060, 1992; US-PS 5 175 315, 1992; P. T. C.-Anmeldung WO 93/06079, 1993; US-PS 5 229 526, 1993; US-PS 5 283 253, 1994; Med. Chem. Lett. 1992, 2, 295; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597; J. Med. Chem. 1994, 37, 1408; J. Org. Chem. 1994, 59, 515; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4149; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1665; Nature 1994, 367, 630; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5543; J. Org. Chem. 1994, 59, 6156; J. Med. Chem. 1994, 37, 3337; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2409).
- Unter treibenden Bedingungen (Überschuß DCC, DMAP, 75ºC in Toluol) führte die Kupplung von (2R,3S)-N-Benzoyl-O-(1-ethoxyethyl)-3-phenylisoserin mit geeignet geschütztem Baccatin III zum entsprechenden Ester. Unglücklicherweise führte die Acylierung unter den oben genannten Bedingungen ebenfalls zur 2'-epimerisierten Verbindung. Um die Epimerisierung am Kohlenstoff 2' zu verhindern, wurden andere Veresterungsverfahren entwickelt. Insbesondere erlaubt die Verwendung von cyclischen Derivaten (Oxazolidinen) mildere Bedingungen und keine Epimerisierung (Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5185). Rhone-Poulenc-Rorer-Ansatz: Holton-Ojima-Ansatz:
- [TROC = 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; TES = Triethylsilyl; EE = 1-Ethoxyethyl]
- Kürzlich wurde gezeigt, daß selbst Substrate mit der falschen Stereochemie an 2'[(S)] zu den veresterten Verbindungen mit der richtigen Stereochemie [2'(R)] unter Verwendung des Oxazolidin/DCC-Ansatzes umgewandelt werden können (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 105; PCT/WO 94 10 169).
- Unter Befolgen einer ähnlichen Route wurde eine Oxazolinsäure- Zwischenstufe synthetisiert und für die DCC-Kupplungsreaktion ohne Epimerisierung verwendet (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4483).
- Verfahren zur Herstellung von Taxan-Derivaten, die im wesentlichen die Kondensationsreaktion zwischen Baccatin III und Carboxy-Derivaten umfassen, werden in FR-A-2696458 und WO 92/09589 offenbart. Von Carbonsäure-Thioestern als Acylierungsmitteln wurde berichtet in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl; Bd. E5, "Carbonsäuren und Carbonsäure-Derivate", G. Thieme Verlag, 1985, Seiten 849-850; und Comprehensive Organic Chemistry, The synthesis and reaction of organic compounds, Pergamon Press, 1979, Bd. 2, Seite 638.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) bereit:
- worin
- R&sub1; eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist;
- R&sub2; Wasserstoff, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl ist;
- R&sub3; Wasserstoff oder Acetyl ist;
- wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
- worin
- R&sub1; wie oben definiert ist, das Symbol eine Doppelbindung darstellt, R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, R&sub7; und R&sub4; nicht existieren und R&sub5; Aryl oder Heteroaryl ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
- worin jeder Vertreter aus R&sub8; und R&sub9; unabhängig eine Hydroxy- Schutzgruppe ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, um so eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
- worin
- R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; und das Symbol wie oben definiert sind, und Entschützen der Verbindung der Formel (IV) unter solchen Bedingungen, um die Verbindung der Formel (I) wie oben definiert herzustellen, und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) umfaßt.
- Vorteile der Erfindung sind die folgenden:
- 1) Hohe Kupplungsausbeuten zwischen der Seitenkette und dem Baccatin-Kern über nukleophile Thioester-Substitutionen.
- 2) Die Synthese der Taxol-Seitenkette ist sehr geradlinig (2 bis 4 Schritte), wobei von einfachen Thioester-Derivaten ausgegangen wird. Die stereochemische Kontrolle ist sehr hoch. Sowohl das anti/syn-Verhältnis (Diastereoselektivität) als auch die enantiomeren Überschüsse (Enantioselektivität) sind ausgezeichnet. Das gewünschte Stereoisomer aus den möglichen vier wird beinahe ausschließlich während der Aldol-Kondensationsreaktion erhalten.
- 3) Die Synthese der Seitenkette ist wandelbar: unterschiedliche Imine und unterschiedliche N-Acyl-Gruppen können ohne Veränderung der synthetischen Reihenfolge verwendet werden.
- In den Formeln dieser Beschreibung gibt die gestrichelte Linie ( ) einen Substituenten in der α-Konfiguration an, d. h. unterhalb der Papierebene, und die keilförmige Linie ( ) gibt einen Substituenten in der β-Konfiguration an, d. h. oberhalb der Papierebene.
- In dieser Beschreibung können die Alkyl-Gruppe und die Alkoxy-Gruppe eine lineare oder verzweigte Kette sein.
- Eine Aryl-Gruppe ist z. B. Phenyl, mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl, bevorzugt Phenyl.
- Eine Heteroaryl-Gruppe ist z. B. Furyl, Thienyl oder Pyridyl, bevorzugt Furyl.
- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, bevorzugt t-Butoxycarbonyl.
- Arylcarbonyl ist z. B. Benzoyl, p-Methylbenzoyl, p-Chlorbenzoyl, p-Chlorbenzoyl, p-Trifluormethylbenzoyl, bevorzugt Benzoyl.
- Heteroarylcarbonyl ist z. B. Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, bevorzugt Furylcarbonyl.
- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Neopentyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, t-Butyl.
- Eine Hydroxy-Schutzgruppe ist bevorzugt 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (TROC), Acetyl (Ac), Trimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, Triethylsilyl (TES), am meisten bevorzugt Triethylsilyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Acetyl.
- R&sub1; ist bevorzugt Phenyl, 2-Furyl, 4-Pyridyl, 4-Methoxyphenyl, am meisten bevorzugt Phenyl;
- R&sub2; ist bevorzugt Wasserstoff, Benzoyl, t-Butoxycarbonyl, p-Chlorphenylcarbonyl, p-Methylphenylcarbonyl, am meisten bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl;
- R&sub3; ist bevorzugt Wasserstoff, Acetyl;
- R&sub6; ist bevorzugt C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl oder Pyridyl, am meisten bevorzugt t-Butyl oder Phenyl.
- R&sub8; ist bevorzugt Acetyl oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl.
- R&sub9; ist bevorzugt Phenyldimethylsilyl, Triethylsilyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, am meisten bevorzugt Triethylsilyl und 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl.
- Das Kondensationsmittel kann z. B. eine Verbindung der Formel (V) sein:
- MN[Si(R)&sub3;]&sub2; (V)
- worin R C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und M Li, Na oder K ist, oder eine Verbindung wie NaH, n-BuLi, Lithiumdiisopropylamid (LDA), MNH&sub2;, worin M wie oben definiert ist.
- Am meisten bevorzugt ist das Kondensationsmittel LiN[Si(Me)&sub3;]&sub2;, NaN[Si(Me)&sub3;]&sub2; oder KN[Si(Me)&sub3;]&sub2;.
- Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Kondensationsmittels der Formel (I) kann in einem aprotischen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -78 bis 0ºC durchgeführt werden, typischerweise für einen Zeitraum von ca. 5' bis ca. 1 h. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein aprotisches organisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder eine Mischung daraus.
- Die Reaktion wird in geeigneter Weise durch Zugabe einer Lösung aus einem Kondensationsmittel der Formel (V) in einem aprotischen Lösungsmittel zu einer Lösung aus einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
- Alternativ kann das Kondensationsmittel ein thiophiles Metallsalz sein, insbesondere ein Cu-, Ag- oder Hg-Salz, wie Triflat, Trifluoracetat, Acetat und Mesylat. Die thiophilen Metallsalze werden gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel eingesetzt, wie Dichlormethan, Benzol, Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffermittels (z. B. NaHPO&sub4;). Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels sein, bei Reaktionszeiten von 1 bis 24 h.
- Das Entschützen der Verbindung der Formel (IV) beinhaltet die Abspaltung des 5-gliedrigen Rings der Verbindung der Formel (IV) und die Entfernung der Schutzgruppen R&sub8; und R&sub9;. Der 5-gliedrige Ring wird typischerweise vor oder während der Entfernung der Schutzgruppen R&sub8; und R&sub9; geöffnet. Falls R&sub8; und R&sub9; säurelabile Schutzgruppen sind, wie Triethylsilyl-Gruppen (TES), brauchen keine anderen Reaktanden als jene, die zur Entfernung der Gruppen R&sub8; und R&sub9; verwendet werden, hinzugegeben werden, um die Ringöffnungsreaktion durchzuführen.
- Das Entschützen einer Verbindung der Formel (IV) kann durch Behandeln der Verbindung der Formel (IV) mit organischen oder Mineralsäuren, wie Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol/Wasser bei Temperaturen im Bereich von RT bis zur Rückflußtemperatur für Zeiträume von 30' bis 3 Stunden durchgeführt werden.
- Wenn 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (TROC) als Schutzgruppe vorhanden ist, ist eine zusätzliche Behandlung mit z. B. Zink und Essigsäure in Methanol bei einer Temperatur im Bereich von RT bis 100ºC für einen Zeitraum von 30' bis 3 h erforderlich.
- Wenn das Symbol eine Doppelbindung ist, kann das Entschützen bevorzugt mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoffsäure durchgeführt werden, bevorzugt bei einer Temperatur von ca. 100ºC. Eine Konvertierung einer Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) ist z. B. die Acylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; Wasserstoff ist und R&sub1;, R&sub3; wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R&sub2; Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl ist.
- Die Acylierung kann wie in Tetrahedron Letters, 33, 5185-88 (1992) beschrieben durchgeführt werden, wobei als Acylierungsmittel ein Aroyl- oder Heteroaroylhalogenid in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat und Wasser in Gegenwart einer Base wie NaHCO&sub3; oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkyldicarbonat wie Di- t-butyldicarbonat [(BOC)&sub2;O] in einem Lösungsmittel wie THF in Gegenwart einer Base wie NaHCO&sub3; verwendet wird.
- Gegebenenfalls kann die Hydroxy-Gruppe in der Position 7 vor der Acylierung mit einer geeigneten Schutzgruppe wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl geschützt werden.
- In diesem Fall wird die Schutzgruppe nach der Acylierung rechtzeitig entfernt, z. B. mit Zn/AcOH in warmem Methanol.
- Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Verbindung der Formel (II):
- worin
- das Symbol eine Doppelbindung darstellt;
- R&sub1; Aryl oder Heteroaryl ist;
- R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- R&sub7; und R&sub4; nicht existieren und R&sub5; Aryl oder Heteroaryl ist.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind jene, worin
- R&sub1; Phenyl ist;
- R&sub6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl, 2-Pyridyl ist;
- und R&sub5; Phenyl oder eine mit einer oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen substituierte Phenyl-Gruppe ist.
- Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind jene, worin
- R&sub1; Phenyl ist;
- R&sub6; t-Butyl oder Phenyl ist;
- und R&sub5; Phenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl ist.
- Eine Verbindung der Formel (II):
- worin
- R&sub1; wie oben wie oben definiert ist, das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, R&sub7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl oder Heteroarylcarbonyl ist, jeder Vertreter aus R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Aryl oder Heteroaryl ist;
- und R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn das Symbol eine Doppelbindung ist, R&sub7; und R&sub4; nicht existieren und R&sub5; Aryl oder Heteroaryl ist, kann hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend
- a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
- worin R&sub6; wie oben definiert ist und R&sub1;&sub0; Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Trialkylsilyl oder 1-Alkoxyalkyl ist, mit einem Bor-Komplex der Formel (VII):
- L&sub2;BX (VII)
- worin L ein chiraler Ligand ist und X ein Halogenatom ist, und anschließend mit einer Verbindung der Formel (VIII):
- R&sub1;-CH=N-Z (VIII)
- worin R&sub1; wie oben definiert ist und Z Trialkylsilyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl ist, gegebenenfalls in Gegenwart einer zusätzlichen Lewis-Säure, und alternativ:
- i) wenn R&sub1;&sub0; Arylcarbonyl oder Heteroarylcarbonyl ist und R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, Umlagern des Arylcarbonyls oder Heteroarylcarbonyls von Sauerstoff zu Stickstoff, oder
- ii) Umsetzen mit R&sub7;Y, worin R&sub7; wie oben definiert ist und Y eine Abgangsgruppe wie Halogenid, Azid oder OR&sub7; ist, nach oder vor dem Entschützen der -OR&sub1;&sub0;-Gruppe zur freien Hydroxy-Gruppe;
- um so eine Verbindung der Formel (IX) zu erhalten:
- worin R&sub1;, R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind; und
- b) Cyclisieren der oben erhaltenen Verbindung der Formel (IX) entweder:
- b') durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IX), überwiegend in der syn-Konfiguration, mit einer Verbindung der Formel (X), (XI) oder (XII):
- worin R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 7 definiert sind und R&sub1;&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppe ist, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten, worin das Symbol ein Einfachbindung ist und R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; wie oben definiert sind;
- oder:
- b") durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IX), überwiegend in der anti-Konfiguration, mit einem Dehydratisierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten, worin eine Doppelbindung ist, R&sub7; und R&sub4; nicht existieren und R&sub5; Aryl, Heteroaryl ist.
- Insbesondere kann die Variante ii) des Verfahrensschrittes a) auf unterschiedlichen Wegen entsprechend der Bedeutung von R&sub6; und R&sub1;&sub0; durchgeführt werden:
- - wenn R&sub1;&sub0; Trialkylsilyl ist (von Trimethylsilyl verschieden) und R&sub6; Aryl oder Heteroaryl ist, Umsetzen mit R&sub7;Y, worin R&sub7; wie oben definiert ist, aber von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl verschieden ist, und Y Halogen, Azid oder OR&sub7; ist, und Entschützen der Hydroxy-Gruppe oder
- - wenn R&sub1;&sub0; Trialkylsilyl ist (von Trimethylsilyl verschieden) und R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, Umsetzen mit R&sub7;Y, worin R&sub7; wie oben definiert ist und Y Halogenid, Azid oder OR&sub7; ist, und Entschützen der Hydroxy-Gruppe oder
- - wenn R&sub1;&sub0; Trimethylsilyl oder 1-Alkoxyalkyl ist und R&sub6; Aryl oder Heteroaryl ist, Entfernen von unter hydrolytischen Bedingungen und Umsetzen mit R&sub7;Y, worin R&sub7; und Y wie oben definiert sind, aber R&sub7; von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl verschieden ist, oder
- - wenn R&sub1;&sub0; Trimethylsilyl oder 1-Alkoxyalkyl ist und R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, Entfernen von unter hydrolytischen Bedingungen und Umsetzen mit R&sub7;Y, worin R&sub7; und Y wie oben definiert sind.
- Trialkylsilyl kann z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und Triisopropylsilyl sein, bevorzugt Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl.
- 1-Alkoxyalkyl kann z. B. 1-Ethoxyethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, Tetrahydropyranyl, 1-(Isopropoxy)ethyl sein, bevorzugt 1-Ethoxyethyl.
- L ist bevorzugt:
- jeweils erhalten aus (+)- und (-)-Menthon.
- Ein Halogenatom ist Brom oder Chlor, bevorzugt Brom.
- Ein basischer Puffer ist ein Puffer mit einem pH im Bereich von 8 bis 8,5, wie z. B. Phosphatpuffer, bevorzugt Phosphatpuffer.
- Die Reaktion gemäß Verfahrensschritt a) kann durchgeführt werden durch Umsetzen des Thioesters der Formel (VI) mit dem chiralen Bor-Reagens (VII) in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylether, Dichlormethan oder einer Mischung daraus, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und dgl., bevorzugt Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von -78 bis 0ºC, typischerweise für eine Zeit im Bereich von 5 bis 10 h, um eine Borenolat-Zwischenstufe zu erhalten. Dann wird das Imin- Derivat der Formel (VIII) zur Reaktionsmischung bei einer Temperatur im Bereich von -78ºC bis RT hinzugegeben, typischerweise für eine Zeit im Bereich von 10 bis 24 h.
- Wenn in der Verbindung der Formel (VIII) Z Arylcarbonyl oder Heteroarylcarbonyl ist, kann die Gegenwart von zusätzlich hinzugegebenen Lewis-Säuren, z. B. BF&sub3;·Et&sub2;O, TiCl&sub4;, Et&sub2;AlCl, etc., bevorzugt BF&sub3;·Et&sub2;O, TiCl&sub4;, Et&sub2;AlCl, für optimale Ausbeuten erforderlich sein.
- Wenn in der Ausgangsverbindung (VI) R&sub1;&sub0; Arylcarbonyl oder Heteroarylcarbonyl ist und R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, wird die Reaktion mit Phosphat-Puffer (pH 6) gelöscht und mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) extrahiert. Die organische Phase wird mit wäßrigem Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol behandelt und zur Trockene aufkonzentriert. Das resultierende Produkt wird sorgfältig mit einem Lösungsmittel wie Ethylether gewaschen und dann bei einem pH im Bereich von 8 bis 8,5 in gepuffertem Methanol-Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25ºC umgesetzt, typischerweise für einen Zeitraum im Bereich von 10 bis 20 h, um die Wanderung der Arylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonyl- Gruppe von Sauerstoff zu Stickstoff zu erhalten.
- Wenn R&sub1;&sub0; in der Ausgangsverbindung (VI) Trialkylsilyl ist (von Trimethylsilyl verschieden) und R&sub6; Aryl oder Heteroaryl ist, dann wird das Reaktionsprodukt mit R&sub7;Y, worin R&sub7; wie oben definiert ist, aber von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl verschieden ist, in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin in Gegenwart eines Katalysators wie 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC für RT für eine Zeit im Bereich von 20 bis 100 h umgesetzt. Das anschließende Entschützen der Hydroxy-Gruppe kann z. B. in Gegenwart einer anorganischen Säure wie HF in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis RT durchgeführt werden.
- Wenn R&sub1;&sub0; in der Ausgangsverbindung (VI) Trialkylsilyl ist (von Trimethylsilyl verschieden) und R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, dann wird das Reaktionsprodukt mit R&sub7;Y, worin R&sub7; wie oben definiert ist, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart eines Katalysators wie 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis RT für eine Zeit vom 20 bis 100 h umgesetzt. Das anschließende Entschützen der Hydroxy-Gruppe kann z. B. in Gegenwart einer anorganischen Säure wie HF in einem wäßrigen Lösungsmittel wie Acetonitril oder in Gegenwart von Pyridinium-HF in einem organischen Lösungsmittel wie THF bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis RT durchgeführt werden.
- Wenn R&sub1;&sub0; in der Ausgangsverbindung (VI) eine säurelabile Gruppe ist, (wie Alkoxyalkyl, Trimethylsilyl, etc.), entfernt die Behandlung mit wäßrigem Chlorwasserstoff in einem Lösungsmittel wie MeOH die oben genannte Gruppe R&sub1;&sub0;. Die anschließende Behandlung mit R&sub7;Y, worin R&sub7; wie oben definiert ist, aber von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl verschieden ist, wenn R&sub6; Aryl oder Heteroaryl ist, liefert unter Konditionen für die Schotten-Baumann- Reaktion, z. B. mit einer Base wie NaHCO&sub3; in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50ºC für einen Zeitraum im Bereich von 30' bis 5 h das N- acylierte Produkt.
- Z. B. wird der Reaktionsschritt a) mit der Schrittvariante i) nachfolgend in Schema 1 für die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI), worin R&sub1;&sub0; PhCO ist und R&sub6; t-Butyl ist, mit einem Bor-Komplex der Formel (VII), worin L aus (+)-Menthon stammt und X Brom ist, und einer Verbindung der Formel (VIII) angegeben, worin R&sub1; Phenyl (Ph) ist und Z Trimethylsilyl (-SiMe&sub3;) ist. Schema 1:
- Der Glycolatthioester PhCOOCH&sub2;COSBut enolisiert in CH&sub2;Cl&sub2;-Et&sub2;O mit dem chiralen Bor-Reagens L&sub2;BBr in Gegenwart von Triethylamin, und das aus Benzaldehyd abgeleitete Imin (PhCH-NSiMe&sub3;) wird bei -78ºC hinzugegeben. Die Reaktion wird auf 0ºC erwärmt, dann mit HCl-MeOH-H&sub2;O gelöscht und zur Trockene eingedampft. Der resultierende Feststoff wird mehrere Male mit Ethylether gewaschen und dann bei pH 8,0 in gepuffertem MeOH-H&sub2;O umgesetzt (-COPh wandert von Sauerstoff zu Stickstoff). Die gewünschte Verbindung (Formel (IX): R&sub1; = Ph; R&sub7; = PhCO; R&sub6; = But) wird praktisch rein durch ein einfache Lösungsmittelextraktion ohne Notwendigkeit zur Chromatographie erhalten. Die stereochemische Kontrolle ist hoch (syn : anti ≥ 96 : 4; %EE ≥ 96). Z. B. wird nachfolgend der Reaktionsschritt a) mit der Schrittvariante ii) in Schema 2 für die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI), worin R&sub1;&sub0; t-Butyldimethylsilyl (TBDMS) ist und R&sub6; Phenyl (Ph) ist, mit einem Bor- Komplex der Formel (VII), worin L aus (-)-Menthon stammt und X Brom ist, und einer Verbindung der Formel (VIII) angegeben, worin R&sub1; Phenyl (Ph) ist und Z ist Trimethylsilyl (-SiMe&sub3;) ist. Schema 2:
- Der Glycolatthioester TBDMSOCH&sub2;COSPh enolisiert in CH&sub2;Cl&sub2;-Et&sub2;O mit dem chiralen Bor-Reagens L&sub2;BBr in Gegenwart von Triethylamin, und das aus Benzaldehyd abgeleitete Imin (PhCH=NSiMe&sub3;) wird bei -78ºC hinzugegeben. Die Reaktion wird auf 0ºC erwärmt, dann mit Phosphat-Puffer von pH 7 gelöscht und mit Lösungsmittel extrahiert. Der organische Rest wird mit 0,25 N HCl in MeOH-H&sub2;O (1 : 1 V/V) behandelt und zur Trockene eingedampft. Der resultierende Feststoff wird in Dichlormethan mit PhCOCl, Et&sub3;N und einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) behandelt, um ein Produkt zu ergeben, das über Flash-Chromatographie gereinigt wird. Die stereochemische Kontrolle ist hoch (anti : syn ≥ 97 : 3; %EE ≥ 95). Das erhaltene Produkt wird mit wäßrigem HF in Acetonitril behandelt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (Formel (IX): R&sub1; = Ph; R&sub7; = PhCO; R&sub6; = Ph).
- Ein mit Reaktionsschritt a) mit der Schrittvariante ii) verwandtes Beispiel wird nachfolgend in Schema 3 für die Reaktion einer Verbindung mit der Formel (VI), worin R&sub1;&sub0; t-Butyldimethylsilyl (TBDMS) ist und R&sub6; t-Butyl ist, mit einem Bor-Komplex der Formel (VII), worin L aus (+)-Menthon stammt und X Brom ist, und einer Verbindung der Formel (VIII) angegeben, worin R&sub1; Phenyl (Ph) ist und Z Trimethylsilyl (-SiMe&sub3;) ist. Schema 3:
- Der Glycolatthioester TBDMSOCH&sub2;COSBut enolisiert in CH&sub2;Cl&sub2;-Et&sub2;O mit dem chiralen Bor-Reagens L&sub2;BBr in Gegenwart von Triethylamin, und das aus Benzaldehyd abgeleitete Imin (PhCH=NSiMe&sub3;) wird bei -78ºC hinzugegeben. Die Reaktion wird auf 0ºC erwärmt, dann mit Phosphat-Puffer von pH 7 gelöscht und mit Lösungsmittel extrahiert. Der organische Rest wird mit überschüssigem Di-tert-butyldicarbonat [(BOC)&sub2;O] und DMAP in Dichlormethan behandelt, um ein Produkt zu ergeben (syn : anti ≥ 75 : 25; %EE ≥ 96), das mit wäßrigem HF in Acetonitril oder mit HF-Pyridin in THF behandelt wird, um das gewünschte Produkt zu ergeben (Formel (IX): R&sub1; = Ph; R&sub7; = BOC; R&sub6; = tBu).
- Z. B. wird der Reaktionsschritt a) mit der Schrittvariante ii) nachfolgend in Schema 4 für die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI), worin R&sub1;&sub0; 1-Ethoxyethyl (EE) oder Trimethylsilyl (TMS) ist und R&sub6; Phenyl (Ph) ist, mit einem Bor-Komplex der Formel (VII), worin L aus (-)-Menthon stammt und X Brom ist, und einer Verbindung der Formel (VIII) angegeben, worin R&sub1; Phenyl (Ph) ist und Z Trimethylsilyl (-SiMe&sub3;) ist. Schema 4:
- Der Glycolatthioester EEOCH&sub2;COSPh oder TMSOCH&sub2;COSPh enolisiert in CH&sub2;Cl&sub2;-Et&sub2;O mit dem chiralen Bor-Reagens L&sub2;BBr in Gegenwart von Triethylamin, und das aus Benzaldehyd stammende Imin (PhCH=NSiMe&sub3;) wird bei -78ºC hinzugegeben. Die Reaktion wird auf 0ºC erwärmt, dann mit Phosphat-Puffer von pH 7 gelöscht und mit Lösungsmittel extrahiert. Der organische Rest wird mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und dann mit Benzoylchlorid in einer Mischung aus Wasser und Dichlormethan in Gegenwart von NaHCO&sub3; umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (Formel (IX): R&sub1; = Ph; R&sub7; = PhCO; R&sub6; = Ph) (anti : syn ≥ 99 : 1; %EE ≥ 85-88).
- Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IX) und einer Verbindung der Formel (X) oder (XI) oder (XII) gemäß dem Verfahrensschritt b') wird unter Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) mit überwiegend syn-Konfiguration wie nachfolgend angegeben durchgeführt:
- Die Reaktion kann durch Zugabe der Verbindung der Formel (X), (XI) oder (XII) zu einer Lösung aus einer Verbindung der Formel (IX) und einem Katalysator, wie Pyridiniumtosylat oder p-Toluolsulfonsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100ºC durchgeführt werden, typischerweise für eine Zeit im Bereich von 30' bis 2 h. Während dieses Verfahren cyclisiert die geringfügige Menge anti-Stereoisomer der Verbindung der Formel (IX) nicht und kann daher leicht durch einfache chromatographische Techniken entfernt werden.
- Z. B. wird 2-Methoxypropen (Formel (XII): R&sub5; = CH&sub3;; R&sub1;&sub1; = CH&sub3;) oder 2,2-Dimethoxypropan (Formel (XI): R&sub4;, R&sub5;, R&sub1;&sub1; = CH&sub3;) zu einer Lösung aus einer Verbindung der Formel (IX) und Pyridiniumtosylat und p-Toluolsulfonsäure in Toluol bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 80ºC für eine Zeit von ca. 1 h hinzugegeben.
- Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IX) gemäß dem Verfahrensschritt b") wird under Verwendung einer Verbindung der Formel (IX) mit vorwiegend anti-Konfiguration wie nachfolgend angegeben durchgeführt:
- Die Reaktion kann durch Zugabe eines Dehydratisierungsmittels wie Thionylchlorid zu einer Lösung aus einer Verbindung der Formel (IX) in einem organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dichlorethan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für eine Zeit im Bereich von 1 bis 5 h durchgeführt werden.
- Während dieses Verfahrens cyclisiert die geringfügige Menge des syn- Stereoisomers einer Verbindung der Formel (IX) nicht und kann daher leicht durch einfache chromatographische Techniken entfernt werden. Eine Verbindung der Formel (VI) kann entsprechend der Natur von R&sub6; und R&sub1;&sub0; erhalten werden, allgemein durch Umesterung einer Verbindung der Formel (XIII):
- worin R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Trialkylsilyl, 1-Alkoxyalkyl ist, mit einem Thiol der Formel (XIV):
- R&sub6;-SH (XIV)
- worin R&sub6; wie oben definiert ist.
- Wenn R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom in der Verbindung der Formel (XIII) ist oder ein Wasserstoffatom in der Verbindung der Formel (VI) während der Umesterungsreaktion geworden ist, wird die Hydroxy-Gruppe mit zweckmäßigen Schutzgruppen umgesetzt, z. B. mit Arylcarbonylhalogeniden, Heteroarylcarbonylhalogeniden, Trialkylsilylhalogeniden oder Alkylvinylethern.
- Die Umesterungsreaktionen können in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart von Trialkylaluminium, wie Trimethylaluminium, bei einer Temperatur von ca. 0ºC bis etwa Raumtemperatur für eine Zeit im Bereich von 10 min bis 24 h durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (XIII) ist handelsübliches Methylglycolat oder kann durch Reaktion von Methylglycolat mit Verbindungen wie Trialkylsilylhalogeniden, Aroylhalogeniden, Heteroarylhalogeniden in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) oder Alkylvinylethern in Gegenwart eines Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel wie THF erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel (III) können aus handelsüblichem 10-Desacetyl-Baccatin III mittels in der Literatur angegebener Verfahren erhalten werden (C.R. Sciences, Acad. Sci. Paris, Reihe 2, 1984, 24, 1039; Tetrahedron 1986, 42, 4451; J. Med. Chem. 1991, 34, 992; JACS 1988, 110, 5917).
- Der Bor-Komplex der allgemeinen Formel (VII) kann wie in der Literatur beschrieben hergestellt werden (J.O.C. 1992, 57, 5173; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1618).
- Die Imine der allgemeinen Formel (VIII) können wie in der Literatur beschrieben hergestellt werden (J.O.C. 1983, 48, 289; Synthesis 1984, 628; J.O.C. 1993, 53, 5889; J.O.C. 1994, 59, 1238).
- Die Verbindungen der Formel (X), (XI), (XII), (XIII) und (XIV) sind im Handel erhältlich.
- Eine Lösung aus 7,10-Di(2,2,2-trichlorethyloxycarbonyl)-10- desacetylbaccatin III (Verbindung (III): R&sub8;, R&sub9; = CCl&sub3;-CH&sub2;-O-CO-) (28,3 mg, 0,032 mmol) und Phenyl-(4S,5R)-2,4-diphenyl-4,5-dihydrooxazol-5-thicarboxylat (Verbindung (II): = Doppelbindung; R&sub1; = Ph; R&sub5; = Ph; R&sub6; = Ph) (38,4 mg, 0,107 mmol) in THF (0,6 ml) wurde bei 0ºC unter Argon und Rühren mit einer frisch hergestellten 0,6 M Lösung aus Lithiumhexamethyldisilazid in THF-Hexan 62 : 38 (0,237 ml, 0,142 mmol) behandelt. Nach 15 min Rühren bei 0ºC wurde die Mischung mit einer gesättigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung (2 ml) gelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylether (3 · 3 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat 7 : 3), um die reine Titelverbindung zu ergeben (32,5 mg, 90%).
- [α]D²&sup5; = -40,5º (c 1,0 in Chloroform).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,21 (3H, s, Me), 1,29 (3H, s, Me), 1,87 (3H, s, Me), 2,03 (3H, s, Me), 2,07 (3H, s, OCOMe), 1,95-2,2 (1H, m, C6-H), 2,35 (1H, A eines ABX-Systems, JAB = 15,04, JAX = 8,68 Hz, C14-H), 2,36 (1H, B eines ABX-Systems, JAB = 15,04, JBX = 9,14 Hz, C14-H), 2,68 (1H, ddd, J = 7,24, 9,48, 14,5 Hz, C6-H), 3,95 (1H, d, J = 7,00 Hz, C3-H), 4,17 (1H, d, J = 8,61 Hz, C20-H), 4,33 (1H, d, J = 8,61 Hz, C20-H), 4,62 (1H, d, J = 11,85 Hz, C-H [troc]), 4,74 (1H, d, J = 12,0 Hz, C-H [troc']), 4,82 (1H, d, J = 12,0 Hz, C-H [troc']), 4,92 (1H, d, J = 11,85 Hz, C-H [troc]), 4,98 (1H, d, J = 6,95 Hz, C3'-H), 4,99 (1H, d, J = 9,48 Hz, C5-H), 5,59 (1H, m, C7-H), 5,60 (1H, d, J = 6,95 Hz, C2'-H), 5,71 (1H, d, J = 7,00 Hz, C2-H), 6,25 (1H, s, C10-H), 6,28 (1H, m, C13-H), 7,30-7,70 (11H, m, Ar-H), 8,08 (2H, d, J = 7,3 Hz, Ar-H), 8,21 (2H, d, J = 6,81 Hz, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) ausgewählte Peaks δ = 10,63, 14,67, 20,83, 21,50, 26,25, 33,11, 35,44, 42,98, 46,82, 56,07, 71,58, 74,10, 74,73, 76,13, 77,29, 78,87, 80,37, 83,35, 83,56, 94,07, 126,20, 126,71, 128,28, 128,64, 129,00, 130,00, 132,12, 132,22, 133,88, 140,61, 142,23, 153,04, 166,80, 169,92, 200,60.
- MS (FAB+): 1142 (M + H+, 56%), 1143 (M + 2, 36%), 1144 (M + 3, 100%), 1145 (M + 4, 59%), 1146 (M + 5, 92%), 1147 (M + 6, 46%), 1148 (M + 7, 46%), 1149 (M + 8, 21%), 1150 (M + 9, 13%), 1164 (M + Na+, 36%), 1165 (M + 24, 23%), 1166 (M + 25, 69%), 1167 (M + 26, 41%), 1168 (M + 27, 61%), 1169 (M + 28, 33%), 1170 (M + 29, 31%), 1171 (M + 30, 15%), 1172 (M + 31, 10%).
- Zu einer magnetisch gerührten Lösung aus 7,10-Di(2,2,2-trichlorethyloxycarbonyl)-10-desacetylbaccatin III (10,4 mg, 0,012 mmol) und Phenyl-(4S,5R)-2,4-diphenyl-4,5-dihydrooxazol-5-thiocarboxylat (12,53 mg, 0,035 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,120 ml) wurde bei RT unter Argon Ag(CF&sub3;COO) (10,16 mg, 0,046 mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt, durch Celite filtriert und mit einer gesättigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung (1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat 7 : 3), um die reine Titelverbindung zu ergeben (5,1 mg, 36%).
- Zu einer magnetisch gerührten Lösung aus 7,10-Di(2,2,2-trichlorethyloxycarbonyl)-10-desacetylbaccatin III (15,0 mg, 0,017 mmol) und Phenyl-(4S,5R)-2,4-diphenyl-4,5-dihydrooxazol-5-thiocarboxylat (24,0 mg, 0,067 mmol) in Benzol (0,170 ml) wurden bei RT unter Argon Ag(CF&sub3;COO) (15 mg, 0,067 mmol) und Na&sub2;HPO&sub4; (18,9 mg, 0,05 mmol) gegeben. Nach 36 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt, durch Celite filtriert und mit einer gesättigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung (1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat 7 : 3), um die reine Titelverbindung zu ergeben (10,5 mg, 51%).
- Eine Lösung aus 7-TES-Baccatin III (Verbindung (III): R&sub8; = CH&sub3;-CO-; R&sub9; = (CH&sub3;-CH&sub2;-)&sub3;Si-) (199 mg, 0,284 mmol) und Phenyl-(4S,5R)-2,4-diphenyl- 4,5-dihydrooxazol-5-thiocarboxylat (Verbindung (II): = Doppelbindung; R&sub1; = Ph, R&sub5; = Ph; R&sub6; = Ph) (357 mg, 0,994 mmol) in THF (5,68 ml) wurde bei 0ºC unter Argon und Rühren mit einer frisch hergestellten 0,6 M Lösung aus Lithiumhexamethyldisilazid in THF-Hexan 62 : 38 (2,13 ml, 1,28 mmol) behandelt. Nach 15 min Rühren bei 0ºC wurde die Mischung mit einer gesättigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung (14 ml) gelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylether extrahiert (3 · 20 ml), und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Pentan-Ethylether 44 : 56), um die reine Titelverbindung zu ergeben (230 mg, 85%).
- [α]D²&sup5; = -54,8º (c 1,0 in Chloroform).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 0,60 (6H, q, J = 7,29 Hz, CH&sub2;Si), 0,94 (9H, t, J = 7,29 Hz, Me[TES]), 1,21 (3H, s, Me), 1,25 (3H, s, Me), 1,71 (3H, s, Me), 2,01 (3H, s, Me), 2,08 (3H, s, OCOMe), 2,18 (3H, s, OCOMe), 1,95-2,2 (1H, m, C6-H), 2,22-2,45 (2H, m, C14-H), 2,55 (1H, m, C6-H), 3,85 (1H, d, J = 6,99 Hz, C3-H), 4,15 (1H, d, J = 8,34 Hz, C20-H), 4,31 (1H, d, J = 8,34 Hz, C20-H), 4,51 (1H, dd, J = 6,59, 10,29 Hz, C7-H), 4,96 (1H, d, J = 6,51 Hz, C3'-H), 4,96 (1H, d, C5-H), 5,62 (1H, d, J = 6,51 Hz, C2'-H), 5,70 (1H, d, J = 6,99 Hz, C2-H), 6,21 (1H, br. t, J = 8,80 Hz, C13-H), 6,44 (1H, s, C10-H), 7,30-7,70 (11H, m, Ar-H), 8,09 (2H, d, J = 7,24 Hz, Ar-H), 8,25 (2H, d, J = 7,79 Hz, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) ausgewählte Peaks δ = 5,17, 6,66, 9,93, 14,43, 20,74, 21,60, 26,45, 29,58, 35,48, 37,05, 43,07, 46,90, 58,34, 71,79, 72,19, 74,67, 74,87, 78,90, 80,77, 83,24, 84,10, 126,31, 126,60, 128,17, 128,51, 128,88, 129,97, 132,05, 133,64, 133,93, 139,75, 140,68, 166,91, 169,05, 169,77, 170,09, 201,60.
- MS (FAB+): 950 (M + H+, 71%), 951 (M + 2, 43%), 952 (M + 3, 21%), 972 (M + Na+, 100%), 973 (M + 24, 64%), 974 (M + 25, 28%).
- (Verbindung (IV): = Dobbelbindung; R&sub1; = Ph; R&sub5; = Ph; R&sub8;, R&sub9; = CCl&sub3;-CH&sub2;-OCO-) (30 mg, 0,026 mmol) in Ethanol (1 ml) und 0,1 N 801 (0,5 ml) wurde für 2 h auf ca. 95ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, vorsichtig mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gelöscht und mit Dichlormethan extrahiert (2 x), mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert, um rohes 7,10-Di(2,2,2-trichlorethyloxycarbonyl)-10-desacetyltaxol zu ergeben (23 mg, 75% Ausbeute). Behandlung mit Methanol (1 ml), Essigsäure (1 ml) und Zinkpulver (30 mg) bei 60ºC für 1 h lieferte die Titelverbindung (13 mg, 80% Ausbeute).
- Eine Lösung aus 7-Triethylsilyl-13-O-[(4S,5R)-2,4-diphenyl-4,5- dihydrooxazol-5-carbonyl]-baccatin (Verbindung (IV): = Doppelbindung, R&sub1; = Ph; R&sub5; = Ph; R&sub8; = -COCH&sub3;; R&sub9; = (CH&sub3;-CH&sub2;)&sub3;Si-) (360 mg, 0,378 mmol) in 0,04 N HCl in Methanol: Wasser [1,5 : 1 (V : V)] (40 ml) wurde bei 60ºC für 1 h gerührt und bei 80ºC für 2,5 h. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und eine gesättigte wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung (8 ml) wurde hinzugegeben (End-pH = 7,5). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Methanol (ca. 24 ml) wurde im Vakuum (13,33 Pa; 0,1 mmHg) bei Raumtemperatur verdampft; die resultierende wäßrige Mischung wurde dann mit Dichlormethan (3 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde flash-chromatographiert (Hexan : EtOAc 1 : 1), um das reine Titelprodukt zu ergeben (259 mg, 80%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,14 (3H, s, Me), 1,25 (3H, s, Me), 1,68 (3H, s, Me), 1,79 (3H, s, Me), 2,23 (3H, s, OCOMe), 2,38 (3H, s, OCOMe), 2,35- 2,40 (2H, m, C6-H), 2,40-2,60 (2H, m, C14-H), 3,67 (1H, br.s, OH), 3,79 (1H, d, J = 6,96 Hz, C3-H), 4,26 (1H, A-Teil eines AB-Systems, J = 8,42 Hz, C20-H), 4,34 (1H, B-Teil eines AB-Systems, J = 8,42 Hz, C20-H), 4,13-4,40 (1H, m, C7-H), 4,79 (1H, br.s, C2'-H), 4,94 (1H, dd, J = 7,98, 1,5 Hz, C5-H), 5,67 (1H, d, J = 6,96 Hz, C2-H), 5,78 (1H, dd, J = 8,89, 2,45 Hz, C3'-H), 6,23 (1H, br.t, J = 9,0 Hz, C13-H), 6,27 (1H, s, C10-H), 7,03 (1H, d, J = 8,89 Hz, NH), 7,30-7,60 (11H, m, Ar-H), 7,74 (2H, d, J = 7,0 Hz, Ar-H), 8,13 (2H, d, J = 7,0 Hz, Ar-H).
- Zu einer gerührten Lösung aus Phenyl(t-butyldimethylsilyloxy)- thioacetat (Verbindung (VI): R&sub1;&sub0; = TBDMS; R&sub6; = Ph) (1,572 g, 5,56 mmol) in Ethylether (25 ml) wurden bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre eine Lösung aus Di{[(1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohex-1-yl)methyl}borbromid (Verbindung (VII): L = aus (-)-Menthon; X = Br) in Dichlormethan (0,4 M, 25 ml, 10,0 mmol) und dann Et&sub3;N (1,47 ml, 10,56 mmol) getropft. Enolborinat wurde mit gleichzeitiger Bildung und Ausfällung von Et&sub3;N-HBr erzeugt. Nach 0,5 h bei 0ºC wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und für 5 h gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion auf -78ºC gekühlt, und eine Lösung aus N-(Trimethylsilyl)benzaldimin PhCH=N-SiMe&sub3; (1,36 g, 7,67 mmol) in einem minimalen Volumen von CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml), gekühlt auf -78ºC, wurde über eine Kanüle hinzugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei -78ºC für 0,5 h gerührt, dann langsam auf -5ºC über 2 h erwärmt und über Nacht bei -5ºC gerührt. Die Mischung wurde dann mit Phosphat-Puffer von pH 7 (23 ml) gelöscht und mit Dichlormethan (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 0,25 N HCl in MeOH-H&sub2;OH [1 : 1 (V : V), 40 ml] gelöst. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3,0 ml) verdünnt, die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und dann unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde in einem Exsikkator über Nacht über Phosphorpentoxid unter Vakuum gesetzt (13,33 Pa; 0,1 mmHg). Der weiße feste Rückstand (2,35 g, 5,56 mmol) wurde dann in Dichlormethan (9,26 ml) gelöst und bei 0ºC mit 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (0,068 g, 0,556 mmol), Triethylamin (5,57 ml, 40,0 mmol) und nach weiteren 10 min mit Benzoylchlorid (frisch destilliert) (2,26 ml, 19,44 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei 0ºC für 30 min gerührt, dann mit EtOAc (72 ml) verdünnt und bei 0ºC mit Wasser und Eis gelöscht. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wurde flash-chromatographiert (Hexan-Ethylether 65 : 35), um Phenyl-3-benzoylamino-2-tertbutyldimethylsilyloxy-3-phenylthiopropionat (67-71% Ausbeute) zu ergeben.
- Das anti-syn-Verhältnis der Mischung wurden durch ¹H-NMR-Analyse durch Integration der entsprechenden Peaks der anti- und syn-Isomere bestimmt (97 : 3). Die Mischung wurde flash-chromatographiert (Hexan- Isopropylether 50 : 50), um die reinen anti- und syn-Isomere zu ergeben.
- anti-Phenyl-3(S)-Benzoylamino-2(S)-tetrabutyldimethylsilyloxy-3- phenylthiopropionat:
- [α]D²&sup5; = -166,6º (c 1,29 in CHCl&sub3;).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = -0,05 (3H, s, MeSi), 0,20 (3H, s, MeSi), 1,02 (9H, s, tBu), 4,78 (1H, d, CHOSi, J = 5,5 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 5,5, 7,8 Hz, CHN), 6,89 (1H, d, J = 7,8, NH), 7,10-7,60 (13H, m, Ar-H), 7,70-7,90 (2H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) ausgewählte Peaks δ = 25,74, 38,69, 57,53, 80,17, 126,92, 128,18, 128,28, 128,43, 128,53, 129,03, 129,29, 131,62, 134,65, 137,23, 166,53, 200,83.
- syn-Phenyl-3(R)-benzoylamino-2(S)-tetrabutyldimethylsilyloxy-3- phenylthiopropionat:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = -0,21 (3H, s, MeSi), 0,14 (3H, s, MeSi), 1,00 (9H, s, tBu), 4,60 (1H, d, CHOSi, J = 2,4 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz, CHN), 7,20-7,60 (13H, m, Ar-H), 7,80-8,00 (2H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) ausgewählte Peaks δ = 56,53, 81,03, 166,23.
- Die anti : syn-Mischung (≥97 : 3) (1,92 g, 3,91 mmol) wurde mit einer 0,5 M Lösung von HF in Acetonitril-H&sub2;O (66 : 1) (62,51 ml) bei 0ºC unter Rühren behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde in einem Exsikkator über Nacht über Phosphorpentoxid unter Vakuum gesetzt (0,1 mmHg). Das rohe Phenyl-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylthiopropionat (Verbindung (IX): R&sub1; = Ph; R&sub6; = Ph; R&sub7; = PhCO) wurde mit Diethylether gewaschen, um einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben (1,52 g, 103,4%). Die Mischung (97 : 3) wurde flash-chromatographiert (Isopropylether-Ethylacetat 95 : 5), um analytisch reines anti-Phenyl-3(S)- benzoylamino-2(S)-hydroxy-3-phenylthiopropionat und syn-Phenyl-3(R)- benzoylamino-2(S)-hydroxy-3-phenylthiopropionat zu ergeben.
- anti-Phenyl-3(S)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3-phentylthiopropionat:
- [α]D²&sup5; = -140,23º (c 0,8 in Aceton).
- ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ = 4,90 (1H, dd, CHOH, J = 5,6, 6,3 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5,6, 8,6 Hz, CHN), 5,94 (1H, d, J = 6,3, OH), 7,10-7,70 (13H, m, Ar-H), 7,80-7,90 (2H, m, Ar-H), 8,05 (1H, d, J = 8,6, NH).
- ¹³C-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) ausgewählte Peaks δ = 56,53, 79,10, 127,41, 127,61, 128,00, 128,28, 128,90, 129,32, 131,30, 134,69, 138,15, 139,89, 166,24, 200,39.
- MS (E.I.): 378 (M + 1, 57%), 360, 268, 240, 222, 210, 193, 105 (100%), 91, 77.
- syn-Phenyl-3(R)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3-phenylthiopropionat:
- [α]D²&sup5; = 67,0º (c 1,04 in Aceton) (e.e. = 34%).
- ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ = 4,80 (1H, d, CHOH, J = 3,4 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 3,4, 8,2 Hz, CHN), 7,12-7,60 (13H, m, Ar-H), 7,90-8,01 (2H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) ausgewählte Peaks δ = 56,28, 79,92.
- Chromatographiertes Phenyl-3(S)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde verseift [a) 30% H&sub2;O&sub2; (4 Äquivalente), LiOH aq. (2 Äquivalente), THF, 0ºC, 15 h; b) Na&sub2;SO&sub3;, siehe Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7513], um die entsprechende Säure zu ergeben.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ = 4,61 (1H, d, J = 5,5, CHO), 5,52 (1H, d, J = 5,5, CHN), 7,20-7,60 (8H, m, Ar-H), 7,80-7,85 (2H, m, Ar-H).
- Eine Lösung der Säure in Methanol wurde mit einer CH&sub2;N&sub2;-Lösung in Ethylether behandelt, um den entsprechenden Methylester zu ergeben.
- [α]D²&sup5; = +9,0º (c 1,0 in MeOH).
- [α]D²&sup0; = +8,7º (c 1,03 in MeOH) (Lit. J. Org. Chem. 1992, 57, 6387);
- [α]D²&sup0; = +9,5º (c 1,01 in MeOH) (Lit. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 2385).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 3,13 (1H, d, J = 6,3, OH), 3,75 (3H, s, OCH&sub3;), 4,73 (1H, br. m, CHO), 5,64 (1H, dd, J = 3,5, 8,6 Hz, CHN), 7,17 (1H, br. d, J = 8,6, NH), 7,30-7,53 (8H, m, Ar-H), 7,81-7,84 (2H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ = 52,6, 55,6, 73,1, 127,3, 127,7, 128,5, 128,8, 131,9, 134,3, 136,8, 167,1, 172,7.
- Der prozentuale enantiomere Überschuß von Phenyl-3(S)-benzoylamino- 2(S)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde durch ¹H-NMR-Analyse der Mosher- Ester-Derivate bestimmt. Chromatographierte Verbindung wurde mit überschüssiger (S)-(-)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure in Dichlormethan in Gegenwart von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und katalytischem 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) behandelt. Das Mosher-Derivat Phenyl-3-(S)-benzoylamino-2(S)-O-[(S)-α-methoxy-α-(trifluormethyl)phenyl]- acetyl-3-phenylthiopropionat wurden erhalten:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 3,61 (3H, m, OMe), 5,91 (1H, dd, J = 4,40, 7,82 Hz, CHN), 6,02 (1H, d, J = 4,40 Hz, CHO), 6,53 (1H, d, J = 7,82 Hz, NH), 7,20- 7,60 (18H, m, Ar-H), 7,60-7,80 (2H, m, Ar-H).
- Eine reine Probe von Phenyl-3(R)-benzoylamino-2(R)-hydroxy-3- phenylthiopropionat wurde über die gleiche Reaktionssequenz aber unter Verwendung des Bor-Reagens Di{[(1R,2R,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohex-1- yl]methyl}borbromid, abgeleitet aus (+)-Menthon, erhalten. Die Verbindung Phenyl-3(R)-benzoylamino-2(R)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde mit überschüssiger (S)-(-)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure in Dichlormethan in Gegenwart von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und katalytischem 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) behandelt. Das Mosher-Derivat Phenyl-3(R)-benzoylamino-2(R)-O-[(S)-2-methoxy-α-(trifluormethyl)- phenyl]acetyl-3-phenylthiopropionat wurde erhalten:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 3,45 (3H, m, OMe), 5,92 (1H, dd, J = 5,30, 7,63 Hz, CHN), 6,03 (1H, d, J = 5,30 Hz, CHO), 6,90 (1H, d, J = 7,63 Hz, NH), 7,20- 7,60 (18H, m, Ar-H), 7,60-7,80 (2H, m, Ar-H).
- Das Verhältnis Phenyl-3(S)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3- phenylthiopropionat : Phenyl-3(R)-benzoylamino-2(R)-hydroxy-3- phenylthiopropionat wurde durch Integration der relevanten Peaks bestimmt, und es wurde über eine Reihe von verschiedenen Experimenten gezeigt, daß es ≥97,5 : 2,5 ist (e.e. ≥95%).
- Der prozentuale enantiomere Überschuß von syn-Phenyl-3(R)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde durch ¹H-NMR-Analyse der Mosher-Ester-Derivate bestimmt. Chromatographierte Verbindung Phenyl-3(R)- benzoylamino-2(S)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde mit überschüssiger (S)-(-)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure in Dichlormethan in Gegenwart von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und katalytischem 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) behandelt. Das Mosher-Derivat Phenyl-3(R)- benzoylamino-2(S)-O-[(S)-α-methoxy-α-(trifluormethyl)phenyl]acetyl-3- phenylthiopropionat wurde erhalten:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 3,52 (3H, m, OMe), 5,85 (1H, d, J = 2,25 Hz, CHO), 6,06 (1H, dd, J = 2,25, 9,25 Hz, CHN), 6,94 (1H, d, J = 9,25 Hz, NH), 7,10- 7,60 (18H, m, Ar-H), 7,60-7,80 (2H, m, Ar-H).
- Eine reine Probe von Phenyl-3(S)-benzoylamino-2(R)-hydroxy-3- phenylthiopropionat wurde über die gleiche Reaktionssequenz aber unter Verwendung des Bor-Reagens Di{[(1R,2R,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohex-1- yl]methyl}borbromid, abgeleitet aus (+)-Menthon, erhalten. Die Verbindung Phenyl-3(S)-benzoylamino-2(R)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde mit überschüssiger S-(-)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure in Dichlormethan in Gegenwart von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und katalytischem 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) behandelt. Das Mosher-Derivat Phenyl-3(S)-benzoylamino-2(R)-O-[(S)-α-methoxy-α-(trifluormethyl)- phenyl]acetyl-3-phenylthiopropionat wurde erhalten:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 3,41 (3H, m, OMe), 5,81 (1H, d, J = 2,21, CHO), 6,11 (1H, dd, J = 2,21, 9,22 Hz, CHN), 6,90 (1H, d, J = 9,22 Hz, NH), 7,10-7,60 (18H, m, Ar-H), 7,60-7,80 (2H, m, Ar-H).
- Das Verhältnis Phenyl-3(R)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3- phenylthiopropionat: Phenyl-3(S)-benzoylamino-2(R)-hydroxy-3- phenylthiopropionat wurde durch Integration der relevanten Peaks bestimmt, und es wurde über eine Reihe von verschiedenen Experimenten gezeigt, daß es 67 : 33 ist (e.e. = 34%).
- Eine Lösung aus Phenyl-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylthiopropionat (2S,3S : 2S,3R-Verhältnis = ≥97 : 3, roh, ohne Chromatographie; 1,520 g, 3,89 mmol) in Chloroform (40,20 ml) wurde mit Thionylchlorid (1,47 ml, 20,13 mmol) behandelt und bei 45ºC für 3 bis 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde in 1,2-Dichlorethan (20 ml) in Gegenwart von 3 Å-Molekularsieben aufgelöst. Die resultierende Mischung wurde für 5 h zum Rückfluß erwärmt (100ºC). Die Lösung wurde dann filtriert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zum Erhalt eines Rohprodukts eingedampft, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Methylenchlorid : Hexan 88 : 12), um reines Phenyl(4S,5R)-2,4-diphenyl-4,5- dihydrooxazol-5-thiocarboxylat in 65%iger Ausbeute zu ergeben.
- [α]D²&sup5; = +91,28º (c 0,8 in Chloroform).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 5,06 (1H, d, CHN, J = 5,61 Hz), 5,55 (1H, d, J = 5,61 Hz, CHO), 7,20-7,60 (13H, m, Ar-H), 8,10-8,30 (2H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) ausgewählte Peaks δ = 75,48, 89,10, 126,41, 128,01, 128,60, 128,86, 129,31, 129,72, 132,15, 134,65.
- MS(E.I.): 360 (M + 1, 57%), 250, 222, 193, 119, 109, 91 (100%), 77, 65.
- Methylglycolat (1,90 ml, 2,20 g, 24,5 mmol) wurde zu einer Suspension aus tert-Butyldimethylsilylchlorid (4,43 g, 29,4 mmol) und Imidazol (4,17 g, 61,25 mmol) in trockenem Dimethylformamid (DMF) (4,9 ml) bei 0ºC unter Rühren gegeben. Nach 90 min Rühren bei RT wurde Wasser (60 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylether (3 · 35 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen (3 · 35 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um Methyl(tertbutyldimethylsilyloxy)acetat zu ergeben (5,0 g, 100%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 0,12 (6H, s, Me), 0,93 (9H, s, tBu), 3,75 (3H, s, OMe), 4,26 (2H, s, CH&sub2;).
- Eine Lösung aus AlMe&sub3; (2,0 M in Hexan, 12,25 ml, 24,5 mmol) in Methylenchlorid (49 ml) wurde bei 0ºC mit PhSH (2,5 ml, 24,5 mmol) behandelt. Nach 20 min bei 0ºC wurde eine Lösung aus Methyl(tertbutyldimethylsilyloxy)acetat (2,5 g, 12,25 mmol) in Methylenchlorid (6,125 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei RT für 0,5 h gerührt, dann mit gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl-Lösung (12 ml) gelöscht, durch Celite filtriert, wobei der Celite-Kuchen mit Methylenchlorid gewaschen wurde. Die organische Phase wurde mit 5%igem wäßrigem NaOH und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um eine rohe Mischung zu ergeben, die durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Hexan-Ethylether 95 : 5), um die reine Titelverbindung zu ergeben (2,74 g, 79%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 0,20 (6H, s, Me), 1,01 (9H, s, tBu), 4,38 (2H, s, CH&sub2;), 7,43 (5H, m, Ar-H).
- Zu einer gerührten Lösung aus Phenyl-(1-ethoxyethoxy)thioacetat (0,09 g, 0,37 mmol) in Ethylether (1,5 ml) bei 0ºC wurden unter Argon eine Lösung aus Di{[(1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohex-1-yl)methyl}- borbromid in Dichlormethan (0,4 M; 1,5 ml, 0,6 mmol) und dann Et&sub3;N (0,09 ml, 0,630 mmol) getropft. Enolborinat wurde unter gleichzeitiger Bildung und Ausfällung von Et&sub3;N-HBR erzeugt. Nach 5 h bei 0ºC wurde die Mischung auf -78ºC gekühlt, und N-(Trimethylsilyl)benzaldimin (0,185 g, 1,04 mmol) wurde hinzugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei -78ºC für 0,5 h gerührt, dann langsam über 2 h auf -5ºC erwärmt und bei -5ºC über Nacht gerührt.
- Die Mischung wurde dann mit Phosphat-Puffer von pH 7 gelöscht und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der in 1 : 1 (V : V) MeOH : 1,0 N wäßriger HCl gelöst und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt wurde. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene eingedampft und unter Vakuum gesetzt (13,33 Pa; 0,1 mmHg). Der Rohrückstand wurde in wäßriger 1 N HCl gelöst, und die wäßrige Phase wurde mehrere Male mit Ethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde zur Trockene eingedampft und unter Vakuum gesetzt (13,33 Pa; 0,1 mmHg). Die resultierende rohe Mischung wurde dann in 1 : 1 (V : V) Dichlormethan : Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit Benzoylchlorid (1,5 Moläquivalente) und dann mit festem NaHCO&sub3; (2,5 Moläquivalente, zugegeben in Portionen von 0,5 Moläquivalent) behandelt. Die Reaktion wurde durch DC überwacht, und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Die rohe Verbindung wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (Ethylether : CH&sub2;Cl&sub2; 60 : 40), um die reine Titelverbindung (anti : syn > 99 : 1) in 50%iger Gesamtausbeute zu ergeben. Der prozentuale enantiomere Überschuß (% e.e., "enantiomeric excess"), bestimmt durch ¹H-NMR-Analyse der Mosher-Ester-Derivate, betrug 85 (für das Verfahren siehe den relevanten obigen Abschnitt).
- Eine Lösung aus Methylglycolat (0,193 g, 2,15 mmol) in THF (21 ml) wurde mit Ethylvinylether (EVE) (1,03 ml, 10,7 mmol) und einer katalytischen Menge p-TsOH (41 mg) behandelt. Nach Rühren für 15 min bei 0ºC wurde die Mischung mit Ethylether verdünnt, mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um Methyl(1-ethoxyethoxy)acetat zu ergeben (0,306 g, 87%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,20 (3H, t, J = 7,14 Hz, Me), 1,37 (3H, d, J = 5,95 Hz, Me), 3,60 (2H, m, CH&sub2;), 3,78 (3H, s, COOMe), 4,16 (2H, s, CH&sub2;CO), 4,85 (1H, q, J = 5,95 Hz, CH).
- Eine Lösung aus AlMe&sub3; (2,0 M in Hexan, 3,2 ml, 6,4 mmol) in Methylenchlorid (12,8 ml) wurde bei 0ºC mit PhSH (0,658 ml, 6,4 mmol) behandelt. Nach 20 min bei 0ºC wurde eine Lösung aus Methyl(1-ethoxy- ethoxy)acetat (0,527 g, 3,2 mmol) in Methylenchlorid (1,6 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei RT für 20 min gerührt, dann mit Ethylether verdünnt, mit wäßriger 1 N HCl gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan-Ethylether 50 : 50), um reines Phenyl(hydroxy)thioacetat zu liefern (0,3 g, 40%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 4,43 (2H, s, CH&sub2;CO), 7,45 (5H, m, Ar-H).
- Eine Lösung aus Phenyl(hydroxy)thioacetat (0,107 g, 0,64 mmol) in THF (6,4 ml) wurde mit Ethylvinylether (EVE) (0,307 ml, 3,2 mmol) und einer katalytischen Menge p-TsOH (12 mg) behandelt. Nach Rühren für 15 min bei 0ºC wurde die Mischung mit Ethylether verdünnt, mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (0,266 g, 86%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,22 (3H, t, J = 6,57 Hz, Me), 1,40 (3H, d, J = 4,82 Hz, Me), 3,65 (2H, m, CH&sub2;), 4,30 (2H, s, CH&sub2;CO), 4,90 (1H, q, J = 4,82 Hz, CH), 7,40 (5H, s, Ar-H),.
- Zu einer gerührten Lösung aus Phenyl(trimethylsilyloxy)thioacetat (0,212 g, 0,881 mmol) in Ethylether (4 ml) bei 0ºC unter Argon wurden eine Lösung aus Di{[(1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohex-1-yl]methyl}- borbromid in Dichlormethan (0,4 M; 3,96 ml, 1,585 mmol) und dann Et&sub3;N (0,233 ml, 1,673 mmol) getropft. Enolborinat wurde unter gleichzeitiger Bildung und Ausfällung von Et&sub3;N-HBr erzeugt. Nach 5 h bei 0ºC wurde die Mischung auf -78ºC gekühlt, und N-(Trimethylsilyl)benzaldimin (0,390 g, 2,202 mmol) wurde hinzugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei -78ºC für 0,5 h gerührt, dann langsam über 2 h auf über -5ºC erwärmt und bei -5ºC über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann mit Phosphat-Puffer von pH 7 gelöscht und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der in 1 : 1 (V : V) MeOH : wäßrige 1,0 N HCl gelöst und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt wurde. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene eingedampft und unter Vakuum gesetzt (0,1 mmHg). Der rohe Rückstand wurde in wäßriger 1 N HOi gelöst, und die wäßrige Phase wurde mehrere Male mit Ethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde zur Trockene eingedampft und unter Vakuum gesetzt (0,1 mmHg). Die resultierende rohe Mischung wurde dann in 1 : 1 (V : V) Dichlormethan : Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit Benzoylchlorid (1,5 Moläquivalente) und dann mit festem NaHCO&sub3; (2,5 Moläquivalente, hinzugegeben in Portionen von 0,5 Moläquivalent) behandelt. Die Reaktion wurde durch DC überwacht, und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Die rohe Verbindung wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt (Ethylether : Dichlormethan 60 : 40), um die reine Titelverbindung in 50%iger Gesamtausbeute zu ergeben. Der prozentuale enantiomere Überschuß (% e.e.) von Phenyl-3(S)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3- phenylthiopropionat wurde durch ¹H-NMR-Analyse der Mosher-Ester-Derivate bestimmt (siehe den obigen relevanten Abschnitt für das Verfahren), und es wurde gezeigt, daß er 88 beträgt.
- Eine Lösung aus Phenyl(hydroxy)thioacetat (0,237 g, 1,41 mmol) in THF (14,0 ml) wurde mit Trimethylsilylchlorid (0,643 ml, 5,07 mmol) und Triethylamin (0,726 ml, 5,21 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach Rühren für 2 h bei RT wurde die Mischung mit Ethylether verdünnt, mit Phosphat-Puffer von pH 7 gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um Phenyl(trimethylsilyloxy)thioacetet (0,2315 g, 93%) zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 0,22 (9H, s, Me-Si), 4,31 (2H, s, CH&sub2;CO).
- Zu einer gerührten Lösung aus tert-Butyl(benzoxy)thioacetat (Verbindung (VI): R&sub6; = tBu; R&sub1;&sub0; = PhCO) (0,184 g, 0,730 mmol) in Ethylether (3,2 ml) bei -25ºC unter Argon wurden eine Lösung aus Di{[(1R,2R,5S)-2- isopropyl-5-methylcyclohex-1-yl]methyl}borbromid (Verbindung (VII): L = aus (+)-Menthon; X = Br) in Dichlormethan (0,4 M, 3,2 ml, 1,28 mmol) und dann Et&sub3;N (0,188 ml, 1,35 mmol) getropft. Enolborinat wurde unter gleichzeitiger Bildung und Ausfällung von Et&sub3;N-HBr erzeugt. Nach 7,0 h bei -25ºC wurde die Mischung auf -78ºC gekühlt, und N-(Trimethylsilyl)benzaldimin (Verbindung (VIII): R&sub1; = Ph, Z = (CH&sub3;)&sub3;Si) (1,46 mmol) wurde hinzugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei -78ºC für 0,5 h gerührt, dann langsam auf -5ºC über 2 h erwärmt und bei -5ºC über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann mit Phosphat-Puffer von pH 6 gelöscht und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der in 1 : 1 (V : V) MeOH : wäßriger 1 N HCl (24,0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt wurde. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene eingedampft und unter Vakuum gesetzt (0,1 mmHg). Der weiße feste Rückstand wurde mit trockenem Ethylether (3 · 10 ml) gewaschen, wobei die Ethylether-Phase durch Zentrifugieren und Dekantieren entfernt wurde. Der weiße feste Rückstand wurde dann in MeOH (10,0 ml) und Phosphat-Puffer von pH 8 (10,0 ml) bei RT gelöst und bei RT für 1 h gerührt. Der pH wurde auf 7 mit verdünnter (0,1 M) wäßriger HCl eingestellt, die Mischung wurde aufkonzentriert, um den Großteil des Methanols zu entfernen, und die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (3 · 10 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um praktisch reines tert-Butyl-3(S)-benzoylamino-2(R)-hydroxy-3-phenylthiopropionat zu ergeben (0,139 g, 53%). Zusätzlich wurden 19,7 mg (7,5%) der gleichen Verbindung über Flash-Chromatographie (Hexan-Aceton 70 : 30) der rohen Mischung erhalten, die in der Ethylether-Phase enthalten war, die zum Waschen des weißen festen Rückstands verwendet wurde (siehe oben). Gesamtausbeute = 60,5%. Das Produkt wurde flash-chromatographiert (Pentan- Ethylether 50 : 50), um analytisch reines tert-Butyl-(3S)-benzoylamino-2(R)- hydroxy-3-phenylthiopropionat zu ergeben (Verbindung (IX): R&sub1; = Ph; R&sub6; = tBu; R&sub7; = PhCO):
- [α]D²&sup5; = -12,2º (c 1,69 in CHCl&sub3;).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,45 (9H, s, tBu), 3,85 (1H, br.s, OH), 4,57 (1H, br.d, CHO), 5,70 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz, CHN), 7,14 (1H, d, J = 8,7r NH), 7,20-7,60 (8H, m, Ar-H), 7,70-7,90 (2H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ = 29,60, 38,79, 56,42, 79,62, 126,87, 127,02, 127,77, 128,57, 131,61, 138,27, 166,94, 202,16.
- MS(E.I.): 358 (M + 1), 268, 250, 222, 210, 193, 122, 105, 91, 77.
- Chromatographiertes tert-Butyl-3(S)-benzoylamino-2(R)-hydroxy-3- phenylthiopropionat wurde verseift [a) 30% H&sub2;O&sub2; (4 Äquivalente), LiOH aq. (8 Äquivalente), THF, 0ºC, 15 h; b) Na&sub2;SO&sub3;, siehe JACS 1989, 111, 5493; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7513], um die entsprechende Säure zu ergeben.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ = 4,55 (1H, d, J = 3,0, CHO), 5,62 (1H, d, J = 3,0, CHN), 7,20-7,60 (8H, m, Ar-H), 7,81-7,84 (2H, m, Ar-H).
- Eine Lösung der Säure in Methanol wurde mit einer CH&sub2;N&sub2;-Lösung in Ethylether behandelt, um den entsprechenden Methylester zu ergeben.
- [α]D²&sup5; = 47,6º (c 1,15 in MeOH).
- [α]D²&sup5; = -49,6º (MeOH) (Lit. JACS 1971, 93, 2325);
- [α]D²&sup6; = -48,0º (c 0,92 in MeOH) (Lit. JOC 1986, 51, 46);
- [α]D²&sup4; = -48,0º (c 1,0 in MeOH) (Lit. JOC 1990, 55, 1957);
- [α]D²&sup0; = -8,4º (c 0,98 in MeOH) (Lit. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 2385);
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 3,33 (1H, d, J = 3,9, OH), 3,85 (3H, s, OCH&sub3;), 4,65 (1H, dd, J = 3,9, 2,1, CHO), 5,76 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz, CHN), 7,00 (1H, br. d, J = 9,0, NH), 7,30-7,54 (8H, m, Ar-H), 7,77-7,79 (2H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ = 53,2, 55,0, 73,3, 127,0, 127,1, 128,0, 128,7, 128,8, 131,7, 134,3, 138,9, 166,9, 173,4.
- Das syn-anti-Verhältnis von rohem tert-Butyl-3(S)-benzoylamino-2(R)- hydroxy-3-phenylthiopropionat (nicht chromatographiert) wurde durch ¹H-NMR- Analyse durch Integration der relevanten Peaks der syn- und anti-Isomere bestimmt (≥96 : 4). Eine reine Probe des anti-Isomers wurde unter Verwendung eines unterschiedlichen Reaktionsschemas erhalten.
- ¹H-NMR des anti-Isomers (CDCl&sub3;) δ = 1,45 (9H, s, tBu), 3,53 (1H, br.s, OH), 4,68 (1H, br.d., CHO), 5,63 (1H, dd, J = 3,3, 8,4 Hz, CHN), 7,17 (1H, d, J = 8,4, NH), 7,20-7,60 (8H, m, Ar-H), 7,80-7,90 (2H, m, Ar-H).
- Der prozentuale enantiomere Überschuß von tert-Butyl-3(S)- benzoylamino-2(R)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde durch ¹H-NMR-Analyse der Mosher-Ester-Derivate bestimmt. Chromatographiertes tert-Butyl-3(S)- benzoylamino-2(R)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde mit überschüssiger (S)-(-)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure in Dichlormethan in Gegenwart von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und katalytischem 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) behandelt. Das Mosher-Derivat tert-Butyl- 3(S)-benzoylamino-2(R)-O-[(S)-α-methoxy-α-(trifluormethyl)phenyl]acetyl-3- phenylthiopropionat wurde erhalten:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,42 (9H, s, tBu), 3,38 (3H, m, OMe), 5,56 (1H, d, J = 2,21, CHO), 6,03 (1H, dd, J = 2,21, 8,94 Hz, CHN), 6,85 (1H, d, J = 8,94, NH), 7,20-7,60 (m, Ar-H), 7,70 (m, Ar-H).
- Eine reine Probe von tert-Butyl-3(R)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3- phenylthiopropionat wurde über die gleiche Reaktionssequenz, aber unter Verwendung des Bor-Reagens in Di{[(1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohex- 1-yl]methyl}borbromid, abgeleitet aus (-)-Menton, erhalten. Die Verbindung tert-Butyl-3(R)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurden mit überschüssiger (S)-(-)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure in Dichlormethan in Gegenwart von 1,3-Dicyclohexylcarbodümid (DCC) und katalytischem 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) behandelt. Das Mosher-Derivat tert-Butyl-3(R)-benzoylamino-2(S)-O-[(S)-α-methoxy-α- trifluormethyl)phenyl]acetyl-3-phenylthiopropionat wurde erhalten:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,43 (9H, s, tBu), 3,51 (3H, m, OMe), 5,61 (1H, d, J = 2,31, CHO), 5,96 (1H, dd, J = 2,31, 9,21 Hz, CHN), 6,59 (1H, d, J = 9,21, NH), 7,20-7,60 (m, Ar-H), 7,70 (m, Ar-H).
- Das Verhältnis tert-Butyl-3(S)-benzoylamino-2(R)-hydroxy-3- phenylthiopropionat : tert-Butyl-3(R)-benzoylamino-2(S)-hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde durch Integration der relevanten Peaks bestimmt, und es wurde über eine Reihe von mehreren Experimenten gezeigt, daß es ≥98 : 2 war (e.e. ≥96%).
- Die Bestimmung der absoluten Konfiguration über das Mosher-Verfahren (Lit. JACS 1991, 113, 4092; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 2600) ist gemäß der Bestimmung über die chemische Korrelation (siehe oben). Das CHO-Stereozentrum ist R oder S, abhängig von der unterschiedlichen chemischen Verschiebung des CHN-Protons:
- δ CHN (tert-Butyl-3(S)-benzoylamino-2(R)-O-[(S)-α-methoxy-α- (trifluormethyl)phenyl]acetyl-3-phenylthiopropionat) = 6,03;
- δ CHN (tert-Butyl-3(R)-benzoylamino-2(S)-O-[(S)-α-methoxy-α- (trifluormethyl)phenyl]acetyl-3-phenylthiopropionat) = 5,96, verschoben feldaufwärts aufgrund des diamagnetischen Effekts des Mosher-Ester-Phenyl- Rings.
- Eine Lösung aus tert-Butyl-3(S)-benzoylamino-2(R)-methyl-3-phenylthiopropionat (nicht chromatographiert, enthaltend ≤4% des anti-Isomers) (186 mg, 0,5203 mmol) in Toluol (5,2 ml) wurde mit Pyridiniumtosylat (13 mg) und frisch destilliertem 2-Methoxypropen (0,98 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei RT für 5 min und bei 80ºC für 75 min gerührt. Nach Verdünnung mit Ethylacetat (15 ml) wurde die organische Phase mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung (5 ml) und Kochsalzlösung (2 · 5 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um eine rohe Mischung zu ergeben. Reinigung über Flash-Chromatographie (Hexan-Aceton 90 : 10) ergab reines tert-Butyl-[(4S,5R)-N-benzoyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl]- thiocarboxylat (186 mg, 90%).
- [α]D²&sup5; = +39,4º (c 1,0 in CHCl&sub3;).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,52 (9H, s, tBu), 1,91 (3H, s, Me), 1,96 (3H, s, Me), 4,50 (1H, d, J = 5,65, CHO), 5,20 (1H, d, J = 5,65 Hz, CHN), 6,90-7,30 (10H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ = 25,73, 26,27, 29,59, 48,13, 56,37, 87,35, 126,10, 126,66, 127,58, 127,98, 128,23, 128,38, 129,25, 131,57, 137,47, 138,89, 168,00, 198,72.
- MS(E.I.): 398 (M + 1, 44%), 382, 340, 292, 280 (100%), 250, 210, 162, 146, 105, 91, 77.
- Eine Lösung aus AlMe&sub3; (2,0 M in Hexan, 30,4 ml, 60,8 mmol) in Methylenchlorid (65 ml) wurde bei 0ºC mit tBuSH (6,85 ml, 60,8 mmol) behandelt. Nach 20 min bei 0ºC wurde eine Lösung aus Methylglycolat (0,786 ml, 10,1 mmol) in Methylenchlorid (15,2 ml) bei -10ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 48 h gerührt, dann mit gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl-Lösung (30 ml) gelöscht und durch Celite filtriert, wobei der Celite- Kuchen mit Methylenchlorid gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um eine rohe Mischung zu ergeben, die durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Hexan-Ethylether 7 : 3), um reines tert-Butyl(hydroxy)thioacetat zu liefern (0,72 g, 48%). Eine Lösung der oben genannten Verbindung (0,72 g, 4,88 mmol) in Methylenchlorid (32,5 ml) wurde mit DMAP (0,06 g, 0,488 mmol), Triethylamin (1,0 ml, 7,318 mmol) und Benzoylchlorid (0,736 ml, 6,342 mmol) bei 0ºC unter Rühren behandelt. Nach 30 min bei 0ºC wurde eine gesättigte wäßrige NH&sub4;Cl-Lösung (10 ml) hinzugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um eine rohe Verbindung zu ergeben, die durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Hexan-Ethylether 94 : 6), um reines tert-Butyl(benzoxy)thioacetet zu liefern (1,04 g, 85%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,52 (9H, s, tBu), 4,89 (2H, s, CH&sub2;), 7,45-7,65 (4H, m, Ar-H), 8,10-8,18 (2H, m, Ar-H).
- Eine Lösung aus (-)-(2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-1-methylencyclohexan (98%, 5,5 g, 35,48 mmol), erhalten aus (-)-Menthon wie in der Literatur beschrieben (Lit. J. Org. chem. 1992, 57, 5173; Angew. Chem. Int., Ed. Engl., 1993, 32, 1618; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4623), in frisch destilliertem Dichlormethan (17,0 ml) wurde mit BrBH&sub2;-SMe&sub2; (95%, Aldrich) (1,99 ml, 17,68 mmol) bei 0ºC unter Argon und Rühren behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel Dichlormethan und während der Hydroborierung freigesetztes Dimethylsulfid wurden im Vakuum (0,1 mmHg) entfernt, und der Rückstand (eine dicke Flüssigkeit oder ein niedrigschmelzender Feststoff) wurde in trockenem Diethylether (8,2 ml) unter Argon bei RT gelöst. Die Lösung wurde mit einer Kanüle von einer geringen Menge unlöslichem Rückstand (weißes Pulver) in einen anderen Kolben abgezogen. Die Lösung wurde auf -50ºC gekühlt und für 1,0 h zum Kristallisieren stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde über eine zweispitzige Nadel (Kanüle) unter Argon bei -50ºC entfernt. Die verbleibenden weißen Kristalle wurden dann in trockenem Diethylether (5,0 ml) bei RT gelöst, und die resultierende Lösung wurde (langsam) auf -40ºC gekühlt, und nach 1,0 h wurde die Mutterlauge über eine Kanüle von den gebildeten Kristallen entfernt. Die Kristalle wurden in trockenem Ether (5,5 ml) bei RT wieder aufgelöst. Die Lösung wurde (langsam) auf -30ºC gekühlt, und nach 1,0 h wurde die Mutterlauge über eine Kanüle von den gebildeten Kristallen entfernt. Die Kristalle (enthaltend 1 Äquivalent Diethylether pro Äquivalent Boratome) wurden unter Argon gewogen (3,02 g, 36%). Das Verhältnis zwischen den Diastereomeren wurden durch Zersetzung mit Wasserstoffperoxid und VPC-Analyse (OV-1-Säule, 70-150ºC) von Alkohol (1S,2S,5R)-1-(Hydroxymethyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexan und (1R,2S,5R)- 1-(Hydroxymethyl)-2-isopropyl-5-methylcyclohexan bestimmt (≥100 : 1).
- ¹¹B-NMR [200 MHz, CDCl&sub3;, 25ºC, ppm relativ zu BF&sub3;-Et&sub2;O (0,0)]: δ = 78,83.
- Methanolyse ergab X = OMe: ¹¹B-NMR [200 MHz, CDCl&sub3;, 25ºC, ppm relativ zu BF&sub3;-Et&sub2;O (0,0)]: δ = 55,05.
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ = 53,30 (OCH&sub3;), 48,39, 42,26, 35,85, 31,38, 29,57, 26,17, 24,54, 22,74, 21,41, 20,69, 16,3 (breit, C-B).
- Behandlung von X = OMe mit HOCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; in Et&sub2;O ergab X = OCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;:
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ = 65,52 (OCH&sub2;), 48,86, 42,62 (CH&sub2;NH&sub2;), 41,93, 35,98, 31,82, 29,41, 26,24, 24,51, 22,76, 21,45, 20,71, 16 (breit, C-B). Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub8;BNO
- Eine 0,4 M Vorratslösung wurde hergestellt durch Auflösen der Titelverbindung (3,02 g) in Dichlormethan (12,9 ml) und wurde für Wochen im Kühlschrank bei 0ºC ohne jede merkliche Zersetzung aufbewahrt.
- Ausgehend von einer Lösung aus (+)-(2R,5S)-2-Isopropyl-5-methyl-1- methylencyclohexan, erhalten aus (+)-Menthon, wurde unter Befolgen des gleichen Verfahrens wie oben beschrieben Di{[(1R,2R,5S)-2-isopropyl-5- methylcyclohex-1-yl]methyl}borbromid (Verbindung der Formel (VII):
- L = (+)-Menthon; X = Br) erhalten.
- Zu einer gerührten Lösung aus t-Butyl(t-butyldimethylsilyloxy)- thioacetat (0,701 g, 2,67 mmol) in Ethylether (12,0 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre wurden eine Lösung aus Di{[(1R,2R,5S)-2-isopropyl-5- methylcyclohex-1-yl]methyl}borbromid in Dichlormethan (0,4 M, 12,0 ml, 4,8 mmol) und dann Et&sub3;N (0,706 ml, 5,07 mmol) hinzugetropft. Enolborinat wurde unter gleichzeitiger Bildung und Ausfällung von Et&sub3;N-HBr erzeugt. Nach 5 h bei RT wurde die Mischung auf -78ºC gekühlt, und N-(Trimethylsilyl)benzaldimin (PhCH=N-SiMe&sub3;) (0,710 g, 4,0 mmol) wurde hinzugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei -78ºC für 0,5 h gerührt, dann langsam über 2 h auf -5ºC erwärmt und bei -5ºC über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann mit Phosphat-Puffer von pH 7 (12 ml) gelöscht und mit Dichlormethan (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 0,25 N 801 in MeOH-H&sub2;O (1 : 1 V : V, 24 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene eingedampft und in einem Exsikkator über Nacht über Phosphorpentoxid unter Vakuum gesetzt (0,1 mmHg). Der feste Rückstand (1,074 g, 2,66 mmol) wurde dann in Dichlormethan (4,44 ml) gelöst und bei 0ºC mit Triethylamin (1,48 ml, 10,64 mmol) und nach weiteren 10 min mit Di-tert-butylcicarbonat (1,32 g, 6,03 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei RT für 4 h gerührt, dann mit NH&sub4;Cl gelöscht und mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wurde flash-chromatographiert (Hexan-Ethylether 8 : 2), um t-Butyl-3-tert-butoxycarbonylamino-2-t- butyldimethylsilyloxy-3-phenylthiopropionat zu ergeben (0,818 mg, 65,7% Ausbeute).
- Das syn-anti-Verhältnis der Mischung wurde durch ¹H-NMR-Analyse durch Integration der relevanten Peaks der syn- und anti-Isomere bestimmt (70 : 30).
- t-Butyl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-t-butyldimethylsilyloxy- 3-phenylthiopropionat [syn, 70% der Mischung]:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = -0,47 (3H, s, MeSi), -0,1 (3H, s, MeSi), 0,85 (9H, s, tBuSi), 1,43 (9H, s, tBu), 1,54 (9H, s, tBu), 4,22 (1H, br. s, CHOSi), 5,14 (1H, d, J = 9,0 Hz, CHN), 5,59 (1H, d, NH, J = 9,0 Hz), 7,19-7,33 (5H, m, Ar-H).
- t-Butyl-(2R,3R)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-t-butyldimethylsilyloxy- 3-phenylthiopropionat [anti, 30% der Mischung]:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ausgewählte Peaks δ = -0,03 (3H, s, MeSi), 0,06 (3H, s, MeSi), 0,94 (9H, s, tBuSi), 4,35 (1H, d, CHOSi, J = 4,6 Hz), 4,95 (1H, m, CHN).
- Eine Lösung aus t-Butyl-3-tert-butoxycarbonylamino-2-t-butyldimethylsilyloxy-3-phenylthiopropionat (syn : anti 70 : 30) (0,460 g, 0,985 mmol) in Pyridin (49,8 ml) und Acetonitril (24,9 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde mit einer Lösung aus Py (30%)-HF (70%) (Aldrich- Reagens) (11,7 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde auf 50ºC erwärmt und für 5 h gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO&sub3; (3 · 25 ml) bis pH 7 gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Die Mischung (syn : anti 70 : 30) wurde flashchromatographiert (Hexan : Ethylether 65 : 35), um die analytisch reinen syn- (0,170 mg) und anti- (0,073 mg) Diastereomere zu ergeben (Ausbeute 70%).
- t-Butyl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylthiopropionat [syn]:
- [α]D²&sup5; = g,70 (c 1,0 in CHCl&sub3;).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,44 (9H, s, tBu), 1,56 (9H, s, tBu), 3,56 (1H, br.s, OH), 4,43 (1H, br.s, CHO), 5,21 (1H, d, CHN, J = 8,33 Hz), 5,43 (1H, d, NH, J = 8,33 Hz), 7,25-7,46 (5H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) ausgewählte Peaks δ = 28,20, 29,66, 57,18, 79,88, 126,704, 127,440, 128,390, 139,154, 155,23, 201,97.
- t-Butyl-(2R,3R)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylthiopropionat [anti]:
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,42 (9H, s, tBu), 1,44 (9H, s, tBu), 3,26 (1H, d, OH, J = 7,55 Hz), 4,57 (1H, dd, CHO, J = 3,2, 7,55 Hz), 5,15 (1H, dd, CHN, J = 3,2, 8,0 Hz), 5,55 (1H, d, NH, J = 8,0 Hz), 7,20-7,40 (5H, m, Ar-H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) ausgewählte Peaks δ = 28,23, 29,6, 48,7, 79,29, 79,89, 155,07, 200,48.
- Chromatographiertes t-Butyl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2- hydroxy-3-phenylthiopropionat wurde verseift [a) 30% H&sub2;O&sub2; (4 Äquivalente), LiOH aq. (8 Äquivalente), THF, 0ºC, 15 h; b) Na&sub2;SO&sub3;], um die entsprechende Säure zu ergeben. Eine Lösung der Säure in Methanol wurde einer CH&sub2;N&sub2;- Lösung in Ethylether behandelt, um das entsprechende Methyl(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionat zu ergeben.
- [α]D²&sup5; = -7,6º (c 1,15 in CHCl&sub3;).
- [α]D²&sup5; = -7,0º (c 1,2 in CHCl&sub3;) (J. Org. Chem. 1990, 55, 1957);
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 1,42 (9H, s, tBu), 3,2 (1H, br.s., OH), 3,84 (3H, s, OMe), 4,47 (1H, CHO, m), 5,21 und 5,36 (2H, br.d, NH und CHN), 7,25- 7,40 (5H, m, Ar-H).
- Der prozentuale enantiomere Überschuß wurde durch ¹H-NMR-Analyse der Mosher-Ester-Derivate bestimmt. Methyl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino- 2-O-[(S)-α-methoxy-α-trifluormethyl)phenyl]acetyl-3-phenylpropionat und Methyl-(2S,3R)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-O-[(S)-α-methoxy-α-trifluormethyl)phenyl]acetyl-3-phenylpropionat wurden hergestellt und analysiert wie in J. Org. Chem. 1994, 59, 1238, beschrieben. Es wurde gefunden, daß das 2R,3S : 2S,3R-Verhältnis ≥98 : 2 war.
- Verbindung der Formel (VI): R&sub6; = tBu, R&sub1;&sub0; = TBDMS)
- Methylglycolat (0,776 ml, 0,905 g, 10,0 mmol) wurde zu einer Suspension aus TBDMS-Cl (1,81 g, 12,0 mmol) und Imidazol (1,7 g, 25,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (DMF) (2,0 ml) bei 0ºC unter Rühren gegeben. Nach 90 min Rühren bei RT wurde Wasser (25 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylether (3 · 15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen (3 · 15 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um Methyl(t-butyldimethylsilyloxy)- acetat zu ergeben (2,0 g, 100%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 0,12 (6H, s, Me), 0,93 (9H, s, tBu), 3,75 (3H, s, OMe), 4,26 (2H, s, CH&sub2;).
- Eine Lösung aus AlMe&sub3; (2,0 M in Hexan, 8,82 ml, 17,64 mmol) in Methylenchlorid (35,28 ml) wurde bei 0ºC mit t-Butylmercaptan (tBuSH) (1,99 ml, 17,64 mmol) behandelt. Nach 20 min bei 0ºC wurde eine Lösung aus Methyl(t-butyldimethylsilyloxy)acetat (TBDMSOCH&sub2;COOMe) (1,8 g, 8,82 mmol) in Methylenchlorid (4,41 ml) bei -20ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -20ºC für 2 h gerührt, dann mit Ethylether verdünnt und mit wäßriger 1,0 N Salzsäure (10 ml) gelöscht. Die organische Phase wurde mit 5%igem wäßrigem NaOH und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um eine rohe Mischung zu ergeben, die durch Flash- Chromatographie gereinigt wurde (Hexan-Methylenchlorid 80 : 20), um reines t-Butyl(t-butyldimethylsilyloxy)thioacetat zu liefern (1,81 g, 78%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 0,10 (6H, s, Me), 0,94 (9H, s, tBuSi), 1,47 (9H, s, tBuS), 4,16 (2H, s, CH&sub2;).
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
worin
R&sub1; eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist;
R&sub2; Wasserstoff, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl ist;
R&sub3; Wasserstoff oder Acetyl ist;
wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin
R&sub1; wie oben definiert ist, das Symbol eine Doppelbindung
darstellt, R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, R&sub7; und R&sub4; nicht
existieren und R&sub5; Aryl oder Heteroaryl ist;
mit einer Verbindung der Formel (III):
worin jeder Vertreter aus R&sub8; und R&sub9; unabhängig eine Hydroxy-
Schutzgruppe ist; in Gegenwart eines Kondensationsmittels, das aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus NaH, n-BuLi, Lithiumdiisopropylamid (LDA),
MNH&sub2; oder einer Verbindung der vorzugsweise (V):
MN[Si(R)&sub3;]&sub2; (V)
worin R C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und M Li, Na oder K ist, oder einem thiophilen
Metallsalz, umfassend Triflate, Trifluoracetate, Acetate und Mesylate von
Cu, Ag oder Hg, besteht;
um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten:
worin:
R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; und das Symbol wie oben definiert sind;
und das Entschützen der Verbindung der Formel (IV) unter solchen
Bedingungen, um die Verbindung der Formel (I) wie oben definiert zu
erzeugen, und, falls gewünscht, das Umwandeln einer Verbindung der Formel
(I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) umfaßt, gegebenenfalls durch
Acylieren einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; Wasserstoff ist und R&sub1;,
R&sub3; wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten,
worin R&sub2; Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl ist.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I), worin R&sub1; Phenyl, 2-Furyl, 4-Pyridyl, 4-Methoxyphenyl ist; R&sub2;
Wasserstoff, Benzoyl, t-Butoxycarbonyl, p-Chlorphenylcarbonyl,
p-Methylphenylcarbonyl ist; R&sub3; Wasserstoff, Acetyl ist;
wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) wie
in Anspruch 2 definiert, worin das Symbol eine Doppelbindung ist, R&sub1;
wie oben definiert ist;
R&sub6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl oder Pyridyl ist;
R&sub7; und R&sub4; nicht existieren und R&sub5; Phenyl oder eine mit einer oder
mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen substituierte Phenyl-Gruppe ist;
mit einer Verbindung der Formel (III) wie in Anspruch 1 definiert,
worin R&sub8; Acetyl oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl ist;
R&sub9; Phenyldimethylsilyl, Triethylsilyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl
ist; in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie in Anspruch 1 definiert;
um eine Verbindung der Formel (IV) wie in Anspruch 1 definiert zu erhalten,
worin das Symbol und R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind,
und das Entschützen der Verbindung der Formel (IV) unter solchen
Bedingungen umfaßt, um eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert zu
erzeugen, und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) zu
einer anderen Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin R&sub1; Phenyl ist; R&sub2; Benzoyl,
t-Butoxycarbonyl ist; R&sub3; Wasserstoff oder Acetyl ist; wobei das Verfahren
das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) wie in Anspruch 1 definiert,
worin das Symbol eine Doppelbindung ist und R&sub1; wie oben definiert ist;
R&sub6; t-Butyl oder Phenyl ist; R&sub4; und R&sub7; nicht existieren und R&sub5; Phenyl,
2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyhenyl oder 4-Methoxyphenyl ist;
mit einer Verbindung der Formel (III) wie in Anspruch 1 definiert,
worin R&sub8; Acetyl oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl ist und R&sub9; Triethylsilyl
oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl ist; in Gegenwart eines
Kondensationsmittels wie in Anspruch 1 definiert;
um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, worin das Symbol
und R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; wie oben definiert sind, und das Entschützen
der Verbindung der Formel (IV) umfaßt, um eine Verbindung der Formel (I)
wie oben definiert zu erzeugen, und gegebenenfalls Umwandeln einer
Verbindung der Formel (I) zu einer anderen Verbindung der Formel (I) wie in
Anspruch 1.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehdnen Ansprüche, worin das
Kondensationsmittel NaH, n-BuLi, Lithiumdiisopropylamid (LDA), MNH&sub2; oder
eine Verbindung der Formel (V) ist:
MN[Si(R)&sub3;]&sub2; (V)
worin R C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und M Li, Na oder K ist.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das
Kondensationsmittel ein thiophiles Metallsalz ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, worin das thiophile Metallsalz aus
Triflaten, Trifluoracetaten, Acetaten und Mesylaten von Cu, Ag oder Hg
ausgewählt ist.
7. Verbindung der Formel (II):
worin:
das Symbol eine Doppelbindung darstellt;
R&sub1; Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub7; und R&sub4; nicht existieren und R&sub5; Aryl oder Heteroaryl ist.
8. Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 7, worin:
das Symbol eine Doppelbindung ist;
R&sub1; Phenyl ist;
R&sub6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl ist;
R&sub4; und R&sub7; nicht existieren und R&sub5; Phenyl oder eine mit einer oder
mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen substituierte Phenyl-Gruppe ist.
9. Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 8, worin:
R&sub1; Phenyl ist;
R&sub6; t-Butyl oder Phenyl ist;
R&sub4; und R&sub7; nicht existieren und R&sub5; Phenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl,
3,4-dimethoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):
worin:
das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
R&sub1; Aryl oder Heteroaryl ist;
jeder Vertreter aus R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl oder Heteroarylcarbonyl ist; mit
der Maßgabe, daß wenn eine Doppelbindung ist, R&sub7; und R&sub4; nicht
existieren und R&sub5; Aryl oder Heteroaryl ist; wobei das Verfahren umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
worin R&sub6; wie in Anspruch 7 definiert ist und R&sub1;&sub0; Arylcarbonyl,
Heteroarylcarbonyl, Trialkylsilyl oder 1-Alkoxyalkyl ist, in Gegenwart
einer Base mit einem Bor-Komplex der Formel (VII):
L&sub2;BX (VII)
worin L ein chiraler Ligand ist und X ein Halogenatom ist, und
anschließend mit einer Verbindung der Formel (VIII):
R&sub1;-CH=N-Z (VIII)
worin R&sub1; wie in Anspruch 7 definiert ist und Z Trialkylsilyl,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl ist, gegebenenfalls
in Gegenwart einer zusätzlichen Lewis-Säure, und alternativ:
i) wenn R&sub1;&sub0; Arylcarbonyl oder Heteroarylcarbonyl ist und R&sub6;
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, Umlagern des Arylcarbonyls oder Heteroarylcarbonyls von
Sauerstoff zu Stickstoff; oder
ii) Umsetzen mit R&sub7;Y, worin R&sub7; wie oben definiert ist und Y eine
Abgangsgruppe ist, nach oder vor dem Entschützen der -OR&sub1;&sub0;-Gruppe zur
freien Hydroxy-Gruppe;
um eine Verbindung der Verbindung (IX) zu erhalten:
worin R&sub1;, R&sub6; und R&sub7; wie oben definiert sind; und
b) Cyclisieren der oben erhaltenen Verbindung der Formel (IX)
entweder:
b') durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IX), überwiegend in
der syn-Konfiguration, mit einer Verbindung der Formel (X), (XI) oder
(XII):
worin R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind und R&sub1;&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-
Gruppe ist, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten, worin das
Symbol eine Einfachbindung ist und R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; wie oben
definiert sind; oder:
b") durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IX), überwiegend in
der anti-Konfiguration, mit einem Dehydratisierungsmittel, um eine
Verbindung der Formel (II) zu erhalten, worin eine Doppelbindung ist, R&sub7;
und R&sub4; nicht existieren und R&sub5; Aryl, Heteroaryl ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin Y Halogenid, Azid oder OR&sub7;
ist, worin R&sub7; wie in Anspruch 10 definiert ist.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9512471.5A GB9512471D0 (en) | 1995-06-20 | 1995-06-20 | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
PCT/EP1996/002409 WO1997000870A1 (en) | 1995-06-20 | 1996-06-04 | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
Publications (2)
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