DE69434801T2

DE69434801T2 - Verfahren zur herstellung von taxanderivaten und beta-lactam zwischenprodukte

Info

Publication number: DE69434801T2
Application number: DE69434801T
Authority: DE
Inventors: Iwao Stony Brook OJIMA
Original assignee: Research Foundation of State University of New York
Current assignee: Research Foundation of State University of New York
Priority date: 1993-02-01
Filing date: 1994-01-28
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2014-01-29
Also published as: DE69434801D1; ATE334115T1; WO1994018164A1; NZ261529A; CA2154071A1; NO953011L; KR960700226A; JP3492367B2; AU6031394A; FI953645A; FI953645A0; RU95116366A; EP0681568A1; CZ192195A3; ZA94128B; CA2154071C; EP0681568B1; PL310075A1; SK90295A3; JPH08506339A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Taxoid(en) einschließlich TAXOTÉRE und dessen Analoga.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Taxol (I) ist ein komplexes Diterpen, das zurzeit als interessantester Vorreiter in der Krebschemotherapie betrachtet wird. Taxol besitzt eine hohe Cytotoxizität und eine starke Antitumoraktivität gegen verschiedene Krebsarten, die durch vorhandene Antitumormedikamente nicht wirksam behandelt worden sind. Beispielsweise befindet sich Taxol zurzeit in Phase III der klinischen Erprobungen für fortgeschrittenen Eierstockkrebs, Phase II für Brustkrebs und Phase I für Lungenkrebsarten, Dickdarmkrebs und akute Leukämie.
Obwohl Taxol ein äußerst wichtiger „Vorreiter" in der Krebschemotherapie ist, hat Taxol ein Problem mit der Löslichkeit in wässrigen Medien, was seiner Verwendung einige ernste Grenzen setzen kann. Es ist üblich, verbesserte Medikamente von natürlich vorkommenden führenden Verbindungen abzuleiten. In der Tat ha ben die französischen Forscher Potier, Guéritte-Voegelein, Guénard et al. entdeckt, dass eine Modifikation der C-13-Seitenkette von Taxol ein neues Antikrebsmittel hervorgebracht hat, das eine Taxol überlegene Antitumoraktivität mit besserer Bioverfügbarkeit zu haben scheint. Diese synthetische Verbindung wurde „TAXOTÉRE (II)" genannt, die ein t-Butoxycarbonyl anstelle von Benzoyl an der Aminogruppe der (2R,3S)-Phenylisoserin-Komponente an der C-13-Position und eine Hydroxylgruppe anstelle einer Acetoxygruppe bei C-10 aufweist. [Colin, M. et al., europäische Patentanmeldung EP 253 738 (1988)]. Taxotére befindet sich zurzeit sowohl in den USA als auch Europa in Phase II der klinischen Erprobung. TAXOTÉRE ist durch einen halbsynthetischen Prozess hergestellt worden, der eine Kupplung von N-tert-Butoxycarbonyl-(2R,3S)-3-phenylisoserin mit 10-Deacetylbaccatin III mit angemessenen Schutzgruppen einschließt. (Denis, J.-N., kürzlicher Bericht (Commercon, A., et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33 5185)).
Es ist bekannt, dass die C-13-Seitenkette von Taxol, d. h. N-Benzoyl-(2R,3S)-3-phenylisoserin (III)-Komponente, ausschlaggebend für die starke Antitumoraktivität von Taxol ist. (Senilh et al., C.R. Séancas Acad. Sci. Ser. 2 1984, 299, 1039; Guéritte-Voegelein et al., Tetrahedron, 1986, 42, 4451, und Mangatal et al., Tetrahedron, 1989, 45, 4177; Guéritte-Voegelein et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 992; und Swindell et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 145; Mathew, A.E. et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 145). Des Weiteren kann eine leichte Modifikation der C-13-Seitenkette eine neue Reihe von Taxol-Analoga bereitstellen, die eine höhere Wirksamkeit, eine bessere Bioverfügbarkeit und weniger unerwünschte Toxizität aufweisen, wie durch die Entdeckung von TAXOTÉRE (II) beispielhaft dargestellt wurde.
Dementsprechend ist die Entwicklung eines wirksamen Verfahrens, das auf verschiedene Analoga von Taxol und TAXOTÉRE und dessen Analoga angewendet werden kann, d. h. ein Verfahren mit Flexibilität und breiter Anwendbarkeit, äußerst wichtig und derzeit nachgefragt. Es ist gezeigt worden, dass ein solches neues und wirksames Verfahren mit Flexibilität durch Verwendung enantiomer reiner β-Lactame als Schlüssel-Zwischenprodukte entwickelt werden kann [Ojima, I. et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 1681; Ojima et al., Tetrahedron, 1992, 48, 6985; Holton, R.A., europäische Patentanmeldung EP 400 971 (1990)].
Eine Lithiumchiralesterenolatimincyclo-Kondensationsstrategie ist auf die asymmetrische Synthese der Seitenkette von Taxol über ein (3R,4S)-3-Hydroxy-4-phenylazotidin-2-on (IV) als Schlüssel-Zwischenprodukt angewendet worden (Ojima, I. et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 1681; Ojima et al., Tetrahedron, 1992, 48, 6985).
Basierend auf diesen Protokoll kann die Seitenkette in 3 Schritten in hoher Ausbeute mit buchstäblich 100% e.e. erhalten werden (Ojima I. et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 1681). Kürzlich wurde gefunden, dass 1-Benzoyl-(3R,4S)-3-(1- ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one (V), das leicht aus dem Hydroxy-β-lactam (IV) abgeleitet wird, als Schlüssel-Zwischenprodukt für die Synthese von Taxol diente [Holton, R.A., europäische Patentanmeldung EP 400 971 (1990)]. Daher dient dieses β-Lactam-Zwischenprodukt als Schlüssel-Zwischenprodukt für beide Kupplungsverfahren.
In der veröffentlichten europäischen Anmeldung von Holten (nachstehend Holton) wurde das β-Lactam-Zwischenprodukt (V) durch mühsame optische Auflösung des racemischen cis-3-Hydroxy-3-lactams erhalten. Gemäß Holtons Verfahren verläuft die Kupplung des β-Lactams (V) mit 7-Triethylsilylbaccatin III (VI) (7-TES-Baccatin III) bei 25°C in Gegenwart von Dimethylaminopyridin (DMAP) und Pyridin 12 Stunden lang, um geschütztes Taxol in einer Ausbeute von 92% zu ergeben, das mit 0,5%-iger Salzsäure in Ethanol bei 0°C entschützt wurde, um Taxol in einer Ausbeute von ca. 90% hervorzubringen.
Jedoch funktionierte das Holton-Verfahren überhaupt nicht, wenn 1-tert-Butoxycarbonyl-(3R,4S)-3-(1-ethoxylethoxy)-4-phenylazetidin-2-on (VII) für die versuchte Synthese von TAXOTÉRE (II) von den vorliegenden Erfindern verwendet wurde.
Es wird angenommen, dass dies an der mangelnden Reaktivität des 1-tert-Butoxycarbonyl-β-lactams (VII) gegenüber der C-13-Hydroxylgruppe eines geschützten Baccatins III (VI oder VIII) unter den von Holten angewendeten Bedingungen liegen kann. Der Mangel an Reaktivität kann der beträchtlich schwächeren Fähigkeit zum Elektronenentzug der tert-Butoxycarbonylgruppe als jener der Benzoylgruppe zugeschrieben werden.
WO-A-93/06093 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 10-Desacetoxytaxolderivaten durch Umsetzen von β-Lactam-Zwischenprodukten mit Taxolderivaten, wurde aber nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht.
EP 0 525 589 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von (3R,4S)-3-Hydroxy-4-phenyl-2-azetidinonderivaten, die nützliche Zwischenprodukte sind, die bei der Synthese von Taxol aus Baccatin III von Nutzen sind, wurde aber nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht.
WO-A-93/06094 und WO-A-93/06079 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten durch Umsetzen von β-Lactam-Zwischenprodukten mit Baccatin III-Derivaten, wurden aber nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung veröffentlicht. Keine der beiden offenbart die Verwendung bestimmter löslicher Basen in der Reaktion.
Daher war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zu entwickeln, das die Kupplung des 1-tert-Butoxycarbonyl-β-lactams (VII) mit dem geschützten Baccatin III (VIII) für die Synthese von TAXOTÉRE (II) erzielen kann.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein β-Lactam der Formel (IX)
worin
R_2' für ein RO-, RS- oder RR'N- steht, worin R für ein unsubstituiertes oder substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkenyl, carbocyclisches Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Substituenten, die ein oder mehr aktive Wasserstoffe, wie zum Beispiel Hydroxyl-, Amino-, Mercapto- und Carboxylgruppen, tragen, geschützt sind; R' ein Wasserstoff oder R wie oben definiert ist; R und R' verbunden werden können, um eine cyclische Struktur zu bilden; Beispiele von R_2' eine Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Neopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Adamantyloxy-, Phenyloxy-, 4-Methoxyphenoxy-, 2-Fluorphenoxy-, 4-Methoxycarbonylphenoxy-, Methylthio-, Ethyl thio-, Isopropylthio-, tert-Butylthio-, Neopentylthio-, Cyclohexylthio-, Phenylthio-, 3,4-Dimethoxyphenylthio-, Methylamino-, Ethylamino-, Isopropylamino-, tert-Butylamino-, Neopentylamino-, Cyclohexylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- und Morpholingruppe einschließen.
R_3' für ein unsubstituiertes oder substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl- oder Cycloalkenylradikal, ein unsubstituiertes oder substituiertes Arylradikal steht, worin Substituenten, die ein oder mehrere aktive Wasserstoffe, wie zum Beispiel Hydroxy-, Amino-, Mercapto- und Carboxylgruppen, trägt, geschützt sind; Beispiele von R_3' Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Phenylethenyl, 2-Phenylethyl, Benzyl, Neopentyl, tert-Butyl, Isobutyl, Isopropyl, Allyl und Propargyl einschließen; G₁ für eine Wasserstoff- oder Hydroxylschutzgruppe, wie zum Beispiel Methoxymethyl (MOM), Methoxyethyl (MEM), 1-Ethoxyethyl (EE)-benzyloxymethyl, (β-Trimethylsilylethoxy)methyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc), tert-Butoxycarbonyl (t-BOC), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylethylsilyl, Dimethyl(tbutyl)silyl, Diethylmethylsilyl, Dimethylphenylsilyl und Diphenylmethylsilyl steht; Y Sauerstoff oder Schwefel und nützlich bei der Herstellung von Taxoiden ist.
Der vorliegende Erfinder hat die β-Lactam-Kupplungsreaktion mit geschütztem Baccatin III detailliert untersucht und gefunden, dass die Kupplung durch Erhöhen der Nukleophilizität der 13-Hydroxylgruppe eines geschützten Baccatins III (VI oder VIII) durch Umwandlung der Hydroxylgruppe in das entsprechende Alkalimetallalkoxid erzielt werden konnte. Ein solches C-13-Alkalimetallalkoxid eines Baccatins III wurde leicht durch Umsetzen des Baccatins III (VI oder VIII) mit einer Alkalimetallbase erzeugt. Diese Entdeckung ist die Grundlage der vorliegenden Erfindung. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht nicht nur die Kupplung des β-Lactams (VII) und seiner Derivate und Analoga mit einem geschützten Baccatin III, sondern erfordert auch nur eine stöchiometrische Menge der β-Lactame. Letzteres stellt einen scharten Kontrast zum Holton-Verfahren für die Taxol-Synthese dar, die 5-6 Äquivalente des reaktiveren β-Lactams (V) benötigt. Des Weiteren schreiten die Kupplungsreaktionen der vorliegenden Erfindung sehr störungsfrei fort und sind typischerweise innerhalb von 30 Minuten bei –30°C bis 0°C beendet.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Taxanderivaten der Formel (X)
zur Verfügung, wobei
R₁ für einen Wasserstoff oder ein Acyl oder ein Alkyl oder ein Alkenyl oder ein Alkynyl oder ein carbocyclisches Aryl oder ein Heteroarylradikal oder eine Hydroxylschutzgruppe steht;
R₂ für ein RO-, RS- oder RR'N- steht, worin R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, carbocyclisches Aryl- oder Heteroarylradikal steht, wobei diese Radikale gegebenenfalls substituiert werden durch ein oder mehrere Halogen-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Cyano-, Carboxyl- und Alkoxycarbonylradikale, deren Alkylabschnitt 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, Aryloxycarbonyl, dessen Arylabschnitt 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder Heteroaryloxycarbonyl, dessen Heteroarylabschnitt 3 bis 15 Kohlenstofftatome enthält; R' Wasserstoff oder das vorstehend definierte R ist; R und R' zur Bildung einer zyklischen Struktur verbunden werden können; Y Sauerstoff oder Schwefel ist;
R₃ für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder carbocyclisches Arylradikal steht, wobei diese Radikale gegebenenfalls substituiert werden durch ein oder mehrere Halogen-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-Mercapto-, Alkylthio-, Alkylthio-, Heteroarylthio-, Cyano-, Carboxyl- und Alkoxycarbonylradikale, deren Alkylabschnitt 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, Aryloxycarbonyl, dessen Arylabschnitt 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder Heteroaryloxycarbonyl, dessen Heteroarylabschnitt 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält;
R₄ für Wasserstoff oder ein Acylradikal oder ein unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylradikal, ein unsubstituiertes Aryl- oder Heteroarylradikal oder eine Hydroxylgruppenschutzgruppe steht;
R₅ für Wasserstoff oder ein Acylradikal oder ein unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylradikal, ein unsubstituiertes Aryl- oder Heteroarylradikal oder eine Hydroxylschutzgruppe steht;
welches Verfahren die Herstellung eines Baccatin-III-Derivats der Formel:
umfasst, worin M ein Alkalimetallatom (Ion) ist;
G₂ für eine Hydroxylschutzgruppe oder ein Acylradikal oder ein unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylradikal oder ein unsubstituiertes Aryl- oder Heteroarylradikal steht; und
G₃ für eine Hydroxylschutzgruppe oder ein Acylradikal oder ein unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylradikal oder ein unsubstituiertes Aryl- oder Heteroarylradikal steht;
indem ein geschütztes Baccatin III der Formel:
in dem G₂ und G₃ wie vorstehend definiert sind, mit einer löslichen Alkalimetallbase umgesetzt wird, welche Base Natriumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumdiisopropylamid oder Kaliumdiisopropylamid ist, und anschließend ein β-Lactam der Formel:
worin
Y wie vorstehend definiert ist; G₁ für eine Hydroxylschutzgruppe steht;
R_2'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₂ oder ein geschütztes R₂ steht, wann immer R₂ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist;
R_3'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₃ oder ein geschütztes R₃ steht, wann immer R₃ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist;
mit dem Baccatin-III-Derivat umgesetzt wird.
Gruppen, die aktive Wasserstoffe in den Definitionen von R₂ und R₃ einschließen, sind zum Beispiel Hydroxyl-, Amino-, Mercapto- und Carboxylgruppen.
In einer Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung steht R₂ für ein radikales RO-, RS- oder RR'N- steht, worin R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkynylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Heterocycloalkylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cyloalkenylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Heterocycloalkenylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Polycycloalkylradikal mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Heteroarylradikal mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen steht; wobei diese Radikale gegebenenfalls substituiert werden durch ein oder mehrere Halogen-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Cyano-, Carboxyl- und Alkoxycarbonylradikale, deren Alkylabschnitt 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, Aryloxycarbonyl, dessen Arylabschnitt 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder Heteroaryloxycarbonyl, dessen Heteroarylabschnitt 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält; R' Wasserstoff oder R wie vorstehend definiert ist; R und R' eine cyclische Struktur bilden können, die 2-10 Kohlenstoffatome enthält;
R₃ für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkynylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkenylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffen, ein Polycycloalkylradikal mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; wobei diese Radikale gegebenenfalls substituiert werden durch ein oder mehrere Halogen-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Cyano-, Carboxyl- und Alkoxycarbonylradikale, deren Alkylabschnitt 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, Aryloxycarbonyl, dessen Arylabschnitt 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder Heteroaryloxycarbonyl, dessen Heteroarylabschnitt 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält;
R_2'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₂ oder ein geschütztes R₂ steht, wann immer R₂ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist;
R_3'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₃ oder ein geschütztes R₃ steht, wann immer R₃ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung steht R₂ für ein RO-, RS- oder RR'N-, worin R ein unsubstituiertes oder substituiertes Radikal ist, das ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Adamantyl, Vinyl, Allyl, Phenyl, Napththyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Oxiranyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrofuryl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyranyl, Dihydropyridyl; R' Wasserstoff oder das vorstehend definierte R ist; das cyclische RR'N-Radikal eine Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholingruppe ist;
R₃ ein unsubstituiertes oder substituiertes Radikal ist, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, Cyclohexylinethyl, Cyclohexylethyl, Benzyl, Phenylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Adamantyl, Vinyl, Allyl, Ethylnyl, Propargyl, Phenyl, Napththyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl;
R_2'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₂ oder ein geschütztes R₂ steht, wann immer R₂ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist;
R_3'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₃ oder ein geschütztes R₃ steht, wann immer R₃ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist;
G₁ für eine die Hydroxylfunktion schützende Gruppe steht, die aus Methoxylmethyl (MOM), Methoxyethyl (MEM), 1-Ethoxyethyl (EE), Benzyloxymethyl, (β-Trimethylsilylethoxy)-methyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc), Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-Butoxycarbonyl (t-BOC), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Dimethylethylsilyl, Dimethyl(t-butyl)silyl, Diethylmethylsilyl, Dimethylphenylsilyl und Diphenylmethylsilyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl ausgewählt ist;
G₂ für eine Acetyl- oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc)-Gruppe steht;
G₃ für eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc)- oder Silylgruppe steht, die aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Dimethylethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethyl(t-butyl)silyl, Diethylmethylsilyl und Diphenylmethylsilyl ausgewählt ist.
In einer Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist M Natrium oder Kalium.
In einer weiteren Ausführungsform ist R₁ ein Wasserstoff, ein Acetyl oder ein Trichlorethoxycarbonyl (Troc); R₄ ist ein Wasserstoff, ein Triethylsilyl oder ein Trichlorethoxycarbonyl (Troc); R₅ ist ein Wasserstoff, ein Triethylsilyl oder Ethoxyethyl.
In einer weiteren Ausführungsform steht R₂ für RO-, worin R ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Neopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl ist; R₃ Phenyl, Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2-Phenylethenyl ist; R₅ ist ein Wasserstoff.
In einer weiteren Ausführungsform ist R₂ eine Methylamin-, Ethylamin-, Propylamin-, Isopropylamin-, Butylamin-, Isobutylamin-, tert-Butylamin-, Neopentylamin-, Cyclohexylamin-, Phenylamin- oder Benzylamin-, Dimethylamino- oder Morpholingruppe; R₅ ist ein Wasserstoff.
In einer weiteren Ausführungsform ist R₁ ein Wasserstoff oder ein Acetyl; R₂ (=R₂'') ist ein tert-Butoxy oder tert-Butylamin; R₃ (=R₃'') ist ein Phenyl; Y ist Sauerstoff; R₄ ist ein Wasserstoff; R₅ ist ein Wasserstoff; G₁ ist ein Ethoxyethyl, Triethylsilyl oder Trichlorethoxycarbonyl (Troc); M ist Natrium oder Kalium.
Die β-Lactame der vorstehend vorliegenden Formel (IX) werden durch Modifizieren der β-Lactame der Formel (XI)
synthetisiert, wobei G eine Hydroxylschutzgruppe, wie zum Beispiel Triisopropylsilyl (TIPS) und Dimethyl(tert-butyl)silyl (TBDMS), ist und R₃' hier vorstehend definiert worden ist.
Die β-Lactame (XI) werden leicht durch Verwenden des chiralen Enolats hergestellt – ein Imincyclokondensationsverfahren, das im Labor der vorliegenden Erfinderin entwickelt worden ist, wie in Schema 1 gezeigt ist (Ojima et al., Tetrahedron, 1992, 48, 6985; Ojima et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 1681). Bei dieser Herstellung werden die β-Lactame (XI) mit äußerst hohen enantiomeren Reinheiten in hoher Ausbeute erhalten. Im Schema ist R* eine chirale Nebenkomponente, die (-)-trans-2-Phenyl-1-cyclohexyl, ist, TMS ist ein Trimethylsilylradikal und die Base ist Lithiumdisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazid; G und R₃' sind hier vorstehend definiert worden. Schema 1
Die β-Lactame (XI) werden in die 3-Hydroxy-β-lactame (XII) umgewandelt, gefolgt durch ein Schützen mit einer Ethoxyethylgruppe (EE), um die β-Lactame (XIII) zu ergeben. Die β-Lactame (XIII) werden mit Chloroformaten oder Ameisensäureanhydriden oder Thiochlorformaten oder Thioameisensäureanhydriden in Gegenwart einer Base umgesetzt, um die β-Lactame (XIV) (oder deren Thioanaloga) zu ergeben, die für die Kupplung mit geschütztem 10-Deacetylbaccatin III verwendet werden, um TAXOTÉRE und dessen Analoga herzustellen. Die β-Lactame (XIV) werden unter schwach sauren Bedingungen entschützt, um die β-Lactame (XV) hervorzubringen, die als sehr nützliche Zwischenprodukte zu den β-Lactamen (XVI) dienen können, die eine Vielzahl von Schutzgruppen (G₁) an der C-3-Position des β-Lactam-Gerüsts tragen. Die β-Lactame (XVI) können auch für die Kupplung mit einem geschützten 10-Deacetylbaccatin III verwendet werden, um Taxotére und dessen Analoga nach der Entschützung herzustellen.
Auf ähnliche Weise werden die β-Lactame (XVII) durch Umsetzen der β-Lactame (XIII) mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten in Gegenwart einer Base hergestellt, die für den Schutz anderer wirksamer Antikrebsmittel der Formel (X) verwendet werden können, worin R₂ für RRN- steht. Die β-Lactame (XVII) werden unter schwach sauren Bedingungen entschützt, um die β-Lactame (XVIII) zu ergeben, die als sehr nützliche Zwischenprodukte für eine Vielzahl geschützter 3-Hydroxylβ-lactame (XIX) dienen können. Die β-Lactame (XVII und XIX) können auch für die Kupplung mit einem geschützten 10-Deacetylbaccatin III verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (X) zu ergeben, in der R₂ für RR'N- nach der Entschützung steht.
In einer zu der oben beschriebenen ähnlichen Weise werden die β-Lactame (XX) durch Umsetzen der β-Lactame (XIII) mit N,N-disubstituierten Carbamoylhaliden in Gegenwart einer Base hergestellt. Die β-Lactame (XX) werden unter schwach sauren Bedingungen entschützt, um die 3-Hydroxy-β-lactame (XXI) zu ergeben, die als sehr nützliche Zwischenprodukte für verschiedene geschützte 3-Hydroxyβ-lactame (XXII) dienen können. Die β-Lactame (XX und XXII) können leicht für die Kupplung mit einem geschützten Baccatin III verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (X) nach der Entschützung hervorzubringen.
Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen sind in Schema 2 veranschaulicht. In Schema 2 steht X für eine austretende Gruppe, wie zum Beispiel Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Tosylat, Mesylat und Trifluormesylat. G₁ steht für eine die Hydroxylfunktion schützende Gruppe, die ausgewählt ist aus Methoxymethyl (MOM), Methoxyethyl (MEM), 1-Ethoxyethyl (EE), Benzyloxymethyl, (β-Trimethylsilylethoxyl)methyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2,-Trichlorethoxycarbonyl (TROC:), Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-Butoxycarbonyl (t-BOC), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Trimethylsilyl, Dimethyl(tbuty)silyl, Diethylmethylsilyl, Dimethylphenylsilyl und diphenylmethylsilyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl. R^2', R^3', R und R' sind wie oben definiert. Schema 2
Die β-Lactame (XIV) und (XVI) werden leicht für die Kupplung mit geschütztem Baccatin IIIs in Gegenwart einer Base verwendet, gefolgt von Entschützung, um TAXOTÉRE und dessen Analoga in hoher Ausbeute zu ergeben (Schema 3). In ähnlicher Weise können die β-Lactame (XVII und XIX) mit Schutz der-NH- - Komponente und die β-Lactame (XX und XXII) für die Kupplung mit geschütztem Baccatin IIIs verwendet werden, gefolgt durch Entschützung, um eine Verbindung der Formel (X) zu ergeben, in der R₂ für RR^1'N- steht (Schema 3). Schema 3
G₂ und G₃ stehen für eine Hydroxylschutzgruppe oder ein Acylradikal oder ein unsubstituiertes oder substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenylradikal, ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylradikal, ein unsubstituiertes oder substituiertes carbocyclisches Aryl- oder Heteroarylradikal.
Wenn G₂ und G₃ Hydroxylschutzgruppen sind, G₁ wie oben definiert und 1-Ethoxyethoxyl (EE) ist, können diese Schutzgruppen an die Hydroxylgruppen von 10-Deacetylbaccatin III und dessen Analoga durch Verfahren angehängt werden, die dem Fachmann im Allgemeinen bekannt sind.
Die Kupplungsreaktion des geschützten Baccatins III und des β-Lactams wird über das Alkalimetallalkoxid des geschützten Baccatins III an der C-13-Hydroxylgruppe ausgeführt. Das Alkoxid kann leicht durch Umsetzen des geschützten Baccatins III mit einer löslichen Alkalimetallbase, wie zum Beispiel Natriumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumdiisopropylamid, Kaliumdiisopropylamid oder Lithiumdiisopropylamid, im Allgemeinen in einem trockenen nichtprotischen anorganischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ether, Dimethoxyethan (DME), Diglym, Dimethylformamid (DMF), Gemischen dieser Lösungsmittel mit Hexan, Toluol, einem Xylol, in einem bevorzugten Temperaturbereich von etwa –100°C bis etwa 50°C, mehr bevorzugt bei etwa –78°C bis etwa 25°C, erzeugt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie etwa Stickstoff und Argon, durchgeführt. Die Menge der für die Reaktion verwendeten Base ist vorzugsweise ungefähr äquivalent der Menge des geschützten Baccatins III. Die Verwendung eines kleinen Überschusses der Base beeinträchtigt die Reaktion nicht negativ.
Die mit dem β-Lactam so erzeugte Kupplungsreaktion des Metallalkoxids des geschützten Baccatins III wird typischerweise durch Zugeben der Lösung des β-Lactams in einem vorstehend beispielhaft dargestellten trockenen organischen Lösungsmittel in einem bevorzugten Temperaturbereich von etwa –100°C bis 50°C, mehr bevorzugt bei etwa –35°C bis 25°C, ausgeführt. Das Gemisch von Reaktanten wird 15 Minuten bis 24 Stunden lang gerührt und das Fortschreiten und der Abschluss der Reaktion werden zum Beispiel durch Dünnschichtchromatographie (TLC) überwacht. Wenn der begrenzende Reaktant vollständig verbraucht ist, wird die Reaktion durch Zugabe einer Kochsalzlösung gestoppt. Das rohe Reaktionsgemisch wird unter Verwendung der Standard-Isolationsverfahren aufgearbeitet, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, um das entsprechende geschützte Taxoid zu ergeben. Das Verhältnis des β-Lactams und des geschützten Baccatins II liegt zu Zwecken der Wirtschaftlichkeit und Effizienz in einem Bereich von 2:1 bis 1:2, mehr bevorzugt ungefähr 1:1, aber das Verhältnis ist für die Reaktion nicht kritisch.
Die Schutzgruppen EE, G₁, G₂ und G₃ können dann unter Verwendung der Standardverfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, entfernt werden, um die gewünschten Taxanderivate zu ergeben. Beispielsweise können EE- und Triethylsilylgruppen mit 0,5 N HCl bei Raumtemperatur für 36 h entfernt werden und eine Troc-Gruppe kann mit Zink und Essigsäure in Methanol bei 60°C für 1 Stunde entfernt werden, ohne die anderen funktionellen Gruppen und das Skelett des Taxoids zu beeinträchtigen. Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiele 1-2
(3R,4S)-3-Triisopropylsilyloxy-4-phenyl-2-azetidinon (1a):
Zu einer Lösung aus 645 ml (4,6 mmol) Diisopropylamin in 10 ml THF wurden 1,85 ml (4,6 mmol, 2,5M) n-BuLi at 0°C gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei 0°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1,5 g (3,8 mmol) (-) TIPS-Ester in 15 ml THF während einer einstündigen Zeitspanne (unter Verwendung einer Kanüle) bei –78°C. Die Reaktion wurde 2 h lang auf dieser Temperatur gerührt, gefolgt durch die Zugabe von 817 mg (4,6 mmol) N-TMS-Benzaldimin in 15 ml THF während einer zweistündigen Zeitspanne bei –95°C. Die Reaktion wurde auf dieser Temperatur über Nacht gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesätt. NH₄Cl gestoppt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 3% HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohöl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1:5 EtAco/Hexanen gewaschen, um 1,03 g (84%) β-Lactam als weißen Feststoff zu ergeben: F. 76-77°C; [α]D²⁰ +52,7° (C 1,00, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,86-0,93 (m, 21H), 4,81 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 4,7, 2,6 Hz, 1H), 6,18 (bs, 1H), 7,17-7,35 (m, 5H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃ δ 11,8, 17,4, 17,5, 59,6, 79,9, 127,9, 128,0, 128,1, 136,4, 170,0; IR (KBr) 3234, 2946-2866, 1760, 1458 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₈H₂₉NO₂Si: C 67,66%, H 9,15%, N 4,38%. Gefunden: C 67,64%, H 9,25%, N 4,44%.
In derselben Weise wurde β-Lactam 1 b in guter Ausbeute erhalten.
(3R,4S)-3-Triisopropylsilyloxy-4-(2-phenylethenyl)-2-azetidinon (1b):

72%; farblose Flüssigkeit; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,98-1,02 (m, 21H), 4,36 (dd, J 4,6, 8,3 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 2,3, 4,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,3, 16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,83, (bs, 1H), 7,23-7,39 (m, 5H); NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 11,79, 17,61, 17,66, 58,34, 79,86, 126,05, 126,45, 127,90, 128,56, 134,41, 136,30, 169,69; IR (pur) 3262, 3032, 2944, 2865, 1748, 1672, 1623 cm^–1. Analyse berechnet für C₂₀H₃₁NO₂Si: C, 69,52; H, 9,04; N, 4,05. Gefunden: C, 69,75; H, 9,02; N, 3,89.

Beispiele 3-4
Zu einer Lösung aus 2,51 mmol Diisopropylamin in 15 ml THF wurden 2,51 ml n-Butyllithium (2,5M in 35 THF) bei –10°C zugegeben. Nach 30 min. wurde das Lithiumdiisopropylamid (LDA) erzeugt und die Lösung wurde auf –95°C abgekühlt. Eine Lösung aus 2,17 mmol chiralem Ester in 5 ml THF wurde zugegeben. Nach 1 h wurde eine Lösung aus 2,5 mmol des entsprechenden Imins in 3ml THF zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei –95°C gerührt und das Fortschreiten der Reaktion wurde durch TLC oder ¹H-NMR überwacht. Die Reaktion wurde mit gesätt. NH₄Cl gestoppt und THF wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Ether (10 ml) wurde zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit Ether (10 ml × 3) extrahiert. Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/ Ethylacetate = 10:1) gereinigt wurde, um das entsprechende reine b-Lactam hervorzubringen. Der enantiomere Überschuss wurde durch HPLC unter Verwendung einer CHIRALCEL OD-Säule bestimmt, die n-Hexan/i-PrOH (90/10) als Elutionsmittel verwendet.
(3R,4S)-4-(2-Methylpropyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-triisopropylsilyloxy-2-azetidinon (2a):

87%; blassgelber Feststoff; F. 59-60°C; [α]D²⁰ +60,46° (c 1,26, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 21H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,16-4,22 (m, 1H), 5,06 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 12,34, 17,82, 17,91, 22,18, 23,37, 25,34, 35,89, 55,50, 57,33, 76,34, 114,52, 118,73, 131,00, 156,29, 165,58; IR (KBr) 2946, 1742, 1513, 1458, 1249 cm^–1. Analyse berechnet für C₂₃H₃₉NO₃Si: C, 68,10; H, 9,70; N, 3,45. Gefunden: C, 68,26; H, 9,85; N, 3,35.

(3R,4S)-4-(Cyclohexylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-triisopropylsilyloxy-2-azetidinon (2b):

83%; Feststoff mit niedrigem Fließpunkt; [α]D²⁰ +43,7° (c 0,92, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,85-1,95 (m, 34H), 3,78 (s, 3H), 4,19-4,25 (m, 1H), 5,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 12,15, 17,76, 17,83, 26,12, 26,22, 26,47, 32,84, 34,22, 34,51, 55,36, 56,41, 76,13, 114,30, 118,45, 130,81, 155,99, 165,55; IR (pur) 2925-2865, 1749, 1513, 1464, 1448, 1389, 1246, 1174, 1145, 1128, 939, 882, 828, 684 cm^–1. Analyse berechnet für C₂₆H₄₃NO₃Si: C, 70,06; H, 9,72; N, 3,14. Gefunden: C, 69,91; H, 9,71; N, 3,02.

Beispiele 5-6
Zu einer Lösung aus 0,24 mmol 1-(4-Methoxyphenyl)-β-lactam in CH₃CN (20 ml) wurden 0,65 mmol CAN in 10 ml CH₃CN und 20 ml Wasser in 20 min. bei –15°C gegeben. Nach einstündigem Rühren wurde sie mit Wasser (20 ml) verdünnt und das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (15 ml × 2) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde nacheinander mit NaHSO₃-Wasser (7 ml), 5% (10 ml × 2), 5% Na₂CO₃ (10 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Trocknen, Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum, gefolgt von Entfärben mit Aktivkohle ergab das Rohprodukt. Es wurde weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 3/1) gereinigt, um N-entschütztes β-Lactam zu liefern.
(3R,4S)-4-(2-Hethylpropyl)-3-triisopropylsilyloxy-2-azetidinon (1c):

83%; gelbes Öl; [α]D²⁰ +35,45° (c 1,33, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05-1,25 (m, 22H), 1,52 (M, 1H), 1,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,02 (bs, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 12,12, 17,72, 17,80, 22,29, 23,08, 25,35, 39,08, 54,45, 78,04, 170,00; IR (pur) 3238, 1759, 1465, 1184 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₅H₃₃NO₂Si: C, 64,16; H, 11,1; N, 4,68. Gefunden: C, 64,17; H, 10,96; N, 4,47.

(3R,4S)-4-(Cyclohexylmethyl)-3-triisopropylsilyloxy-2-azetidinon (1d):

85%; gelbes Öl; [α]D²⁰ +12,44° (c 1,46, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,97-1,25 (m, 32H), 1,40-1,70 (m, 2H), 3,80 (dt, J 8,4, 4,8 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,05 (bs, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 12,06, 17,77, 17,82, 26,16, 26,25, 26,46, 33,15, 33,82, 34,85, 37,72, 53,89, 77,98, 169,98; JR (pur) 3238, 1759, 1465, 1184 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₉H₃₇NO₂Si: C,67,20; H, 10,98; N, 4,12. Gefunden: C, 67,40; H, 10,79; N, 3,98.

Beispiele 7-11
Zu einer Lösung aus 2,6 mmol 3-Triisopropylsilyloxy-4-substituiertem-2-azetidinon in 20 ml THF wurden bei Raumtemperatur 3,1 mmol (1M in THF) NBu₄F gegeben. Nach 5 h wurde das Lösungsmittel verdampft und das Rohöl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 5:1 EtAcO/Hexanen direkt gereinigt, um 3-Hydroxy-4-substituiertes-2-azetidinon zu ergeben:
(3R,4S)-3-Hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (3a):

100%; weißer Feststoff; F. 189-190°C; [α]D²⁰ +181,6° (c 0,5, CH₃OH); ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 4,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H); IR (KBr) 3373, 3252, 1732, 1494 cm^–1. Analyse berechnet für C₉H₉NO₂: C 66,25%, H 5,56%, N 8,58%. Gefunden: C 66,42%, H 5,74%, N 8,62%.

(3R,48)-3-Hydroxy-4-(2-phenylethenyl)-2-azetidinon (3b):

82%; weißer Feststoff; F. 143-144°C; [α]D²⁰ +21,9° (c 1,05, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 4,35 (ddd, J = 0,8, 4,7, 7,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 47 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 7,7, 16,0 Hz, 1H), 7,18-7,43 (m, 5H); ¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 58,95, 79,63, 126,83, 127,58, 128,88, 129,61, 135,28, 137,96, 172,79; IR (KBr) 3320, 3276, 1754, 1464 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₁H₁₁NO₂: C, 69,83; H, 5,86; N, 7,40. Gefunden: C, 69,72; H, 5,92; N, 7,24.

(3R,4S)-3-Hydroxy-4-(2-methylpropyl)-2-azetidinon (3c):

94%; weißer Feststoff; F. 141-142°C; [α]D²⁰ +26,6° (c 0,70, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, MeOHd4) δ 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, MeOH-d4) δ 22,62, 23,48, 26,53, 39,90, 55,47, 77,76, 173,18; JR (KBr) 3274, 3178, 1762, 1685, 1155 cm^–1. Analyse berechnet für C₇H₁₃NO₂: C, 58,72; H, 9,15; N, 9,78. Gefunden: C, 58,55; H, 9,41; N, 9,69.

(3R,4S)-4-(Cyclohexylmethyl)-3-hydroxy-2-azetidinon (3d):

92%; weißer Feststoff; F. 147-148°C; [α]D²⁰ +8,73° 45 (c, 0,573, CH₃OH); ¹H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,88-1,82 (m, 13H), 3,78 (m, 1H), 4,79 (d, J = 4,7Hz, 1H); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,86-1,72 (m, 13H), 3,58 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,6, 1H); ¹³C-NMR(75 MHz, MeOHd4) δ 27,29, 27,41, 27,48, 34,07, 35,06, 36,11, 38,52, 55,02, 77,65, 173,22; IR (KBr) 3301, 3219, 2915, 2847, 1754, 1694, 1168 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₀H₁₇NO₂: C, 65,54, H, 9,35, N, 7,64. Gefunden: C, 65,72, N, 9,46, N, 7,42.

(3R,4S)-4-Cyclohexyl-3-hydroxy-2-azetidinon (3e):
Eine Suspension von 500 mg (3,06 mmol) 4-Phenyl-3-hydroxy-2-azetidinon 1a and 15 mg Rh-C in 10 ml Methanol wurde unter 800 psi auf 90°C in einem Autoklaven erhitzt. Nach 5 Tagen wurde der Wasserstoffdruck gelöst und der Katalysator durch Celite filtriert. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der in Ethylacetat rekristallisiert wurde, um 440 mg (85%) von 3e als weißen Feststoff zu ergeben: Weißer Feststoff; F. 140-140,5°C; [α]D²⁰ +65,1° (c 0,66, CH₃OH); ¹H-NMR (250 MHz, MeOH-d4) δ 0,75-1,10 (m, 2H), 1,12-1,35 (m, 3H), 1,40-2,00 (m, 6H), 3,28 (dd, J = 9,7, 4,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H); ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ 0,75-1,00 (m, 2H), 1,10-1,35 (m, 3H), 1,37-1,55 (m, 1H), 1,58-1,85 (m, 5H), 3,10 (dd, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 (bs, 1H); ¹³C-NMR (63 MHz, DMSO-d₆) δ 25,08, 25,36, 26,07, 28,83, 29,17, 37,51, 59,04, 76,41, 170,21; IR (KBr) 3312, 3219, 2928, 1726 cm^–1. Analyse berechnet für C₉H₁₅NO₂: C, 63,88, H, 8,93. N, 8,28. Gefunden: C, 63,70, H, 9,00, N, 8,06.
Beispiele 12-16
Zu einer Lösung aus 1,9 mmol 3-Hydroxy-4-substitutiertem-2-azetidinon in 20 ml THF wurden bei 0°C 3,9 mmol Ethylvinylether gegeben. Nach 2 h bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und mit gesätt. NaHCO₃ gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂CO₃ getrocknet, filtriert und zu einer Ausbeute von 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-substitutiertem-2-azetidinon konzentriert:
(3R,4S)-3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon (4a):

100%; weißer Feststoff; F. 78-80°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ [0,98 (d, J = 5,4 Hz), 1,05 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [1,11 (t, J = 7,1 Hz), 1,12 (t, J 7,1 Hz), 3H], [3,16-3,26 (m), 3,31-3,42 (m), 3,59-3,69 (m), 2H], [4,47 (q, J5,4 Hz), 4,68 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [4,82 (d, J = 4,7 Hz), 4,85 (d, J = 4,7 Hz), 1H], 5,17-5,21 (m, 1H), 6,42 (bd, 1H), 7,35 (m, 5H); IR (KBr) 3214, 2983, 2933, 1753, 1718, 1456 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₃H₁₇NO₃: C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95. Gefunden: C, 66,46; H, 7,11; N, 5,88.

(3R,4S)-3-(1-Ethoxyethoxy)-4-(2-phenylethenyl)-2-azetidinon (4b):

98%; weißer Feststoff; F. 98-99°C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ [1,17 (t, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, J = 7,1 Hz), 3H], [1,26 (d, J = 5,4 Hz), 1,35 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [3,44-3,52 (m), 3,60-3,68 (m), 3,75-3,82 (m), 2H], 4,41 (dd, J = 4,9, 8,5 Hz, 1H), [4,81 (q, J = 5,4 Hz), 4,90 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [5,11 (d, J 4,9 Hz), 5,12 (d, J = 4,9 Hz), 1H], 6,01 (bs, 1H), [6,27 (dd, J = 8,5, 15,9 Hz), 6,28 (dd, J = 8,5, 15,9 Hz), 1H], [6,61 (d, J = 15,9 Hz), 6,63 (d, J 15,9 Hz), 1H], 7,27-7,42 (m, 5H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 15,04, 20,37, 20,42, 57,22, 57,81, 61,23, 62,22, 78,77, 79,29, 99,50, 99,82, 125,56, 125,79, 126,59, 128,12, 128,65, 134,47, 134,58, 136,15, 168,59, 168,77; IR (KBr) 3310, 3030, 2963, 1770 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₅H₁₉NO₃: C, 68,94; H, 7,33; N, 5,36. Gefunden: C, 69,13; H, 7,44; N, 5,16.

(3R,4S)-3-(1-Ethoxyethoxy)-4-(2-methylpropyl)-2-azetidinon (4c):

100%; farbloses Öl: [α]D²⁰ +20,93° (c 1,72, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 50,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H), [1,29 (d, J = 5,3 Hz), 1,34 (d, J = 5,3 Hz), 3HJ, 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), [3,49 (m), 3,69 (m), 2H)], 3,80 (m, 1H), [4,79 (g, J = 5,4 Hz), 4,90 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 4,87 (m, 1H), 6,78 (bs, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 15,08, 20,42, (21,98, 22,06), (23,15, 23,22), 25,35, (39,01, 39,10), (53,35, 53,69), (61,24, 62,24), (77,79, 77,92), (99,75, 100,05), (169,56, 169,65); IR (pur) 3269, 2956, 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115, 1083, 1052, 936, 893 cm^–1.

(3R,4S)-4-(Cyclohexylmethyl)-3-(1-ethoxyethoxy)-2-azetidinon (4d):

100%; farbloses Öl; [α]_D ²⁰ +10,92° (c 1,42, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,84-1,71 (m, 13H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), [1,28 (d, J = 5,3 Hz), 1,33 (d, J = 5,3 Hz), 3H), 3,48 (m, 1H), [3,72 (m), 3,8 (m), 2HJ, [4,78 (q, J = 5,4 Hz), 4,85 (q, J5,4 Hz), 1H], 4,82 (m, 1H), 6,76 (bs, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 14,37, 19,72, 25,30, 25,44, 25,63, (32,02, 32,13), (33,09, 33,17), (34,03, 34,07), (36,98, 37,07), (52,15, 52,49), (60,49, 61,52), (75,97, 76,39), (99,00, 99,35), (168,98, 169,05); IR (pur) 3278, 2924, 2852, 1758, 1448, 1382, 1150, 1114, 1086, 938, 886 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₄H₂₅NO₃: C,65,85; H, 9,87; N, 5,49. Gefunden: C, 66,03; H, 9,71; N, 5,30.

(3R,4S)-4-Cyclohexyl-3-(1-ethoxyethoxy)-2-azetidinon (4e):

100%; weißer Feststoff; F. 87-89°C; [α]_D ²⁰ +83° (c 0,76, CH₃OH); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 0,84 (m, 2H), 1,07-1,34 (m, 9H), 1,66 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), [3,42 (q, J = 7,7 Hz), 3,54 (q, J 7,7 Hz), 3,65 (q, J 7,7 Hz), 3,74 (q, J = 7,7 Hz), 2H], 4,81 (m, 1H), [4,80 (m), 4,90 (q, J = 5,2 Hz), 1H], 6,92 (bs, 1H); IR (CHCl₃) 3412, 2989, 2931, 1760, 1443, 1155, 1114 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₃H₂₇NO₃: C, 64,70; H, 9,61; N, 5,80. Gefunden: C, 64,82; H, 9,66; N, 5,64.

Beispiele 17-32
Zu einer Lösung aus 2,2 mmol 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-substitutiertem-2-azetidinon, 5 mg DMAP, 4,5 mmol Triethylamin in 20 ml Dichlormethan wurden 3,3 mmol in 5 ml Dichloromethan gelöstes Alkylchloroformat tropfenweise bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂CO₃ getrocknet und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um N-geschütztes β-Lactam als Ausbeute zur erhalten.
(3R,4S)-1-Methoxycarbonyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon (5a):

62%; blassgelbes Öl; [α]D²⁰ +98,2° (c 1,1, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [0,97 (d, J 5,4 Hz), 1,08 (d, J = 5,4 Hz), 3H], 1,10 (bt, J = 7,3 Hz, 3H), [3,21 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz), 3,64 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2H], [3,76 (s), 3,77 (s), 3H], [4,48 (q, J 5,4 Hz), 4,69 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [5,11 (d, J = 5,9 Hz), 5,14 (d, J = 5,9 Hz), 1H], 5,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ (14,96, 15,07), (19,84, 20,69), 53,59, (60,74, 62,36), (61,14, 61,92), (76,21, 77,21), (99,16, 99,56), (127,73, 128,03, 128,31, 128,36, 128,62, 128,85), (133,41, 133,58), (149,51, 149,57), (165,21, 165,67); IR (pur) 3033, 2979, 2957, 1821, 1738, 1654, 1440, 1336, 1101 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₅H₁₉NO₅: C, 61,42; H, 6,53; N, 4,78. Gefunden: C, 61,55; H, 6,51; N, 4,90.

(3R,4S)-1-Ethoxycarbonyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon (5b):

82%; farbloses Öl; [α]D²⁰ +100,9° (c 1,08, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [0,95 (d, J = 5,4 Hz), 1,06 (d, J = 5,4 Hz), 3H], 1,08 (bt, J = 7,3 Hz, 3H), [1,19 (t, J = 7,1 Hz), 1,20 (t, J = 7,1 Hz), 3H], [3,20 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz), 3,31 (q, J = 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz), 3,63 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz), 2H], [4,18 (q, J = 7,1 Hz), 4,19 (q, J = 7,1 Hz), 2H], [4,47 (q, J = 5,4 Hz), 4,67 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [5,09 (d, J 5,8 Hz), 5,13 (d, J = 5,8 Hz), 1H], 5,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 14,14, (14,95, 15,07), (19,86, 20,05), (60,76, 62,35), 62,36, (61,14, 61,90), (76,18, 77,20), (99,17, 99,53), (127,73, 128,02, 128,25, 128,30, 128,50, 128,63), (133,59, 133,77), (148,99, 149,05), (165,33, 165,79); IR (pur) 2978, 2934, 1814, 1731, 1646, 1540, 1456, 1323, 1175, 1096 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₆H₂₁NO₅: C, 62,53; H, 6,89; N, 4,56. Gefunden: C, 62,45; H, 6,63; N, 4,83.

(3R,4S)-1-n-Butoxycarbonyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon (5c):

83%; farbloses Öl; [α]D²⁰ +70,4° (c 1,25, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H), [0,94 (d, J = 5,1 Hz), 1,07 (d, J = 5,1 Hz), 3H], 1,07 (t, J 7,4 Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,51 (quint, J = 6,7 Hz, 2H), [3,21 (m), 3,30 (q, J = 7,1 Hz), 3,61 (m), 2H], 4,09 (m, 2H), [4,46 (g, J = 5,2 Hz), 4,66 (q, J = 5,2 Hz), 1H], [5,07 (d, J = 5,8 Hz), 5,11 (d, J = 5,8 Hz), 1H], 5,19 (d, J 5,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 13,50, (14,95, 15,29), 18,71, (19,84, 20,05), 30,42, (60,77, 62,33), (61,25, 62,02), 66,51, (76,24, 77,26), (99,17, 99,52), (127,76, 128,03, 128,22, 128,27, 128,50, 128,60), (133,61, 133,80), (148,96, 149,02), (165,40, 165,85); IR (pur) 2961, 2933, 1817, 1732, 1653, 1456, 1394, 1250, 1099 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₈H₂₅NO₅: C, 64,46; H, 7,51; N, 4,18. Gefunden: C, 64,44; H, 7,57; N, 4,24.

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon (5d):

83%; weißer Feststoff; F. 90-91°C; [α]D²⁰ +70,4° (c 1,25, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [0,96 (d, J = 5,4 Hz), 1,08 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [1,09 (t, J 7,0 Hz), 1,10 (t, J = 7,0 Hz), 3H], [1,36 (s), 1,37 (s), 9H], [3,23 (dg, J 9,5, 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz), 3,65 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2HJ, [4,48 (q, J = 5,4 Hz), 4,69 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [5,03 (d, J = 5,8 Hz), 5,07 (d, J 5,8 Hz), 1H], 5,18 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ (14,98, 15,08), (19,89, 20,10), 27,84, (60,74, 62,32), (61,28, 62,08), (75,91, 76,54), 83,48 (99,10, 99,41), (127,76, 128,07, 128,20, 128,42, 128,85), (133,98, 134,16), 147,56, (165,61, 166,04); IR (CHCl₃) 3025, 2982, 2932, 1809, 1725, 1601, 1497, 1331, 1256, 1152 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₈H₂₅NO₅: C, 64,46; H, 7,51; N, 4,18. Gefunden: C, 64,50; H, 7,41; N, 4,17.

(3R,4S)-3-(1-Ethoxyethoxy)-1-phenoxycarbonyl-4-phenyl-2-azetidinon (5e):

79%; weißer Feststoff; F. 50-52°C; [α]D²⁰ +64,9° (c 0,94, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [1,00 (d, J = 5,3 Hz), 1,11 (m), 3H], [1,14 (m), 3H], [3,27 (m), 3,35 (q, J = 7,1 Hz), 3,70 (m), 2H1, [4,54 (q, J = 5,3 Hz), 4,74 (q, J = 5,3 Hz), 1H], [5,25 (d, J = 5,8 Hz), 5,29 (d, J = 5,8 Hz), 1H], 5,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,03-7,39 (m, 10H); IR (CHCl₃) 3028, 2981, 2934, 1815, 1744, 1591, 1486, 1327, 1192 cm^–1. Analyse berechnet für C₂₀H₂₁NO₅: C, 67,59; H, 5,96; N, 3,94. Gefunden: C, 67,33; H, 6,06; N, 3,75.

(3R,4S)-3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenyl-1-phenylmethoxycarbonyl-2-azetidinon (5f):

44%; weißer Feststoff; F. 58-60°C; [α]D²⁰ +91,4° (c 1,16, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [0,97 (d, J 5,3 Hz), 1,09 (d, J = 5,3 Hz), 3H], [1,10(t, J = 7,0 Hz), 1,11 (t, J = 7,0 Hz), 3H], [3,23 (d,q J = 9,5,7,1 Hz), 3,33 (q, J = 7,1 Hz), 3,66 (dq, J = 9,5,7,1 Hz), 2H], [4,50 (q, J = 5,4 Hz), 4,70 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [5,13 (d, J = 5,6 Hz), 5,15 (d, J = 5,6 Hz), 1H], [5,19 (s), 5,20 (s), 2H], 5,23 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 8H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ (14,99, 15,10), (19,90, 20,10), (60,83, 62,41), (61,64, 62,14), 68,01, (76,31, 77,28), (99,19, 99,53), (127,37, 127,86, 128,07,128,16, 128,36, 128,52, 128,63, 128,85), (133,49, 133,68), 134,89, (148,72, 148,78), (165,37, 165,81); IR (CHCl₃) 3028, 2981, 2934, 1815, 1733, 1604, 1450, 1380, 1004 cm^–1. Analyse berechnet für C₂₀H₂₃NO₅: C, 68,28; H, 6,28; N, 3,79. Gefunden: C, 68,07; H, 6,43; N, 3,72.

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-4-cyclohesyl-3-(1-ethoxyethoxy)-2-azetidinon (5g):

91%; farbloses Öl; [α]D²⁰ +62,5° (c 1,12, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,10-1,28 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), [1,27 (d, J = 5,4 Hz), 1,31 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [1,45 (s), 1,46 (s), 9H], 1,63-1,70 (m, 5H), [3,43 (dq, J = 9,2, 7,0 Hz), 3,62 (m), 3,75 (d, J = 7,0 Hz), 3,78 (d, J = 7,0 Hz), 2H], 3,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), [4,78 (q, J = 5,4 Hz), 4,88 (m), 1H], [4,85 (d, J = 6,1 Hz), 4,86 (d, J = 6,1 Hz), 1H]; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 15,07, (20,25, 20,37), (26,05, 26,14), 26,26, (27,33, 27,95), (29,05, 29,20), (30,04, 30,23), (37,54, 37,64), (61,19, 62,53), (62,06, 62,32), (75,42, 75,85), 83,06, 100,11, 148,72, (166,70, 166,76); IR (pur) 2980, 2931, 2854, 1807, 1725, 1450, 1370, 1329, 1212, 1118 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₈H₃₁NO₅: C, 63,32; H, 9,15; N, 4,10. Gefunden: C, 63,15; H, 8,97; N, 3,96.

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-(2-phenylethenyl)-2-azetidinon (5h):

86%; weißer Feststoff; F. 69-73°C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ [1,16 (t, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, J = 7,1 Hz), 3H], [1,25 (d, J = 5,4 Hz), 1,36 (d, J = 5,4 Hz), 3H], 1,48 (s, 9H), [3,47 (m), 3,62 (m), 3,80 (m), 2H], 4,68 (dd, J = 5,8, 8,8 Hz, 1H), [4,82 (q, J = 5,4 Hz), 4,91 (q, 5,4 Hz), 1H], [5,09 (d, J = 5,8 Hz), 5,11 (d, J = 5,8 Hz), 1H], [6,23 (dd, J 8,8, 15,8 Hz), 6,25 (dd, J = 8,8, 15,8 Hz), 1H], [6,72 (d, J = 15,8 Hz), 6,73 (d, J = 15,8 Hz), 1H], 7,27-7,44 (m, 5H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 14,98, 20,31, 27,98, 60,24, 60,85, 61,46, 62,36, 63,58, 83,38, 99,63, 99,87, 122,45, 122,63, 126,69, 128,20, 128,61, 136,15, 136,34, 136,38, 147,74, 147,79, 165,33, 165,53; IR (KBr) 3027, 3020, 2984, 2933, 1809, 1723 cm^–1. Analyse berechnet für C₂₀H₂₇NO₅: C, 66,46; H, 7,53; N, 3,88. Gefunden: C, 66,60; H, 7,50; N, 3,87.

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-(2-methylpropyl)-2-azetidinon (5i):

80%; gelbes Öl; [α]D²⁰ +77,45° (c 0,216, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 50,89 (d, J 5,7 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [1,25 (d, J = 5,3 Hz), 1,31 (d, J 5,3 Hz), 3H], 1,45 (s, 9H), 1,51-1,67 (m, 3H), [3,48 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 3,55-3,71 (m, 1H), 3,80 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 2H], 4,08 (g, J = 6,1 Hz, 1H), [4,70 (q, J = 5,3 Hz), 4,90 (q, J 5,3 Hz), 1H], 4,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 14,95, (20,11, 20,28), (22,42, 22,59), 22,70, (24,89, 25,07), 27,83, 15 (37,03, 37,31), (56,14, 56,38), (61,07, 62,27), (75,65, 75,92), 82,98, 99,91, 148,1, (166,1, 165,9); IR (pur) 2931, 2960, 2872, (1790, 1807), (1708, 1726), (1454, 1465), 1332, 1256, 1048, 1158, 996, 955, 857, 834, 770 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₆H₂₆NO₅: C, 60,93; H, 9,27; N, 4,44. Gefunden: C, 61,19; H, 9,41; N, 4,37.

(3R,45)-1-tert-Butoxycarbonyl-4-cyclohexyl methyl-3-(1-ethoxyethoxy)-2-azetidinon (5j):

93%; gelbes Öl; [α]D²⁰ +75,64° (c 0,78, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,81-1,74 (m, 13H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), [1,30 (d, J = 5,3 Hz), 1,35 (d, J 5,3 Hz), 3H], [3,45 (dq, J 9,3, 7,1 Hz), 3,62-3,71 (m), 3,78 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 2H], 4,01 (m, 1H), [4,81 (g, J = 5,3 Hz), 4,91 (q, J = 5,3 Hz), 1H], [4,86 (d, J = 6,1 Hz), 4,87 (d, J = 6,1 Hz), 1H]; ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 15,03, 20,19, 20,36, 26,10, 26,36, 27,91, (33,17, 33,31), (33,35, 33,49), (34,33, 34,58), (35,39, 35,68), (55,77, 55,99), (61,14, 62,21), (75,74, 75,90), 82,96, (99,86, 99,95), 147,96, 166,13; IR (pur) 2979, 2923, 2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1154 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₉H₃₃NO₅: C, 64,20; H, 9,36; N, 3,94. Gefunden: C, 64,00; H, 9,17; N, 4,02.

Beispiele 28-32
Zu einer Lösung aus 0,5 mmol 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon in 6 ml Tetrahydrofuran wurden 0,6 mmol of n-BuLi tropfenweise bei –78°C zugegeben. Nach 5 min wurde 1 mmol eines Isocyanats oder eines Isothiocyanats zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min. bei –78°C gerührt und durch Zugabe von 2 ml gesätt. NH₄Cl-Lösung gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Ether verdünnt und die organische Schicht wurde mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂CO₃ getrocknet und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um N-geschütztes β-Lactam als Ausbeute zu ergeben:
(3R,4S)-3-(1-Ethoxyethoxy)-1-phenylcarbamoyl-4-phenyl-2-azetidinon (7a):

66%; blassgelber Feststoff; F. 152-155°C; [α]D²⁰ +87,8° (c 0,9, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [1,07 (d, J = 5,4 Hz), 1,13 (d, J = 5,4 Hz), 3H], 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [3,26 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 3,37 (q, J = 7,1 Hz), 3,39 (q, J = 7,1 Hz), 3,67 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2H], [4,53 (q, J = 5,4 Hz), 4,72 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 5,28 (m, 2H), [6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H], 7,10-7,55 (m, 10H), 8,68 (bs, 1H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ (15,04, 15,16), (19,98, 20,11), (60,99, 62,53), 61,80, (76,05, 76,66), (99,34, 99,70), (119,63, 120,69, 124,37, 127,67, 127,95, 128,40, 128,45, 128,67, 128,85, 129,04, 129,12, 130,49), 133,48, (137,03, 137,28), (147,23, 147,29), (168,12, 168,52); IR (CHCl₃) 3342, 3017, 2982, 2932, 1773, 1719, 1602, 1548, 1445, 1312, 1224, 1210 cm^–1. Analyse berechnet für C₂₀H₂₂N₂O₄: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,90. Gefunden: C, 67,92; H, 5,98; N, 8,17.

(3R,4S)-1-tert-Butylcarbamoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon (7b):

74%; blassgelbes viskoses Öl; [α]D²⁰ +144,3° (c 0,7, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [0,96 (d, J = 5,3 Hz), 1,05 (d, J = 5,3 Hz), 3H], 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [1,33 (s), 1,34 (s), 9H], [3,21 (dq, J = 9,3, 7,0 Hz), 3,20 (q, J = 7,0 Hz), 3,33 (q, J = 7,1 Hz), 3,62 (dq, J = 9,1, 7,0 Hz), 2H], [4,46 (q, J 5,4 Hz), 4,66 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 5,10-5,19 (m, 2H), [6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H], 7,23-7,36 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ (14,86, 14,99), (19,75, 19,95), (28,81, 29,30), (60,62, 61,20), (60,80, 62,29), (75,57, 76,76), (98,91, 99,34), (127,07, 127,40, 127,70, 128,17, 128,29, 128,53), (133,71, 133,86), (148,54, 148,59), (167,67, 168,13); IR (CHCl₃) 3362, 3035, 2977, 2932, 1767, 1710, 1605, 1537, 1457, 1366, 1320, 1282, 1217, 1100 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₈H₂₆N₂O₄: C, 64,65; H, 7,84; N, 8,38. Gefunden: C, 64,46; H, 7,75; N, 8,39.

(3R,4S)-1-Benzylcarbamoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon (7c):

50%; blassgelbes viskoses Öl; [α]D²⁰ +66,2° (c 0,8, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [0,99 (d, J = 5,5 Hz), 1,08 (d, J 5,5 Hz), 3H], 1,12 (m, 3H), [3,16-3,40 (m), 3,63 (m), 2H], [4,35-4,55 (m), 4,69 (q, J = 5,5 Hz), 3HJ, 5,21 (m, 2H), [7,03 (bs), 7,05 (bs), 1H], 7,32 (m, 10H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ (15,01, 15,14), (19,90, 20,11), 43,83, (60,66, 62,44), (60,75, 61,54), (75,93, 77,04), (99,16, 99,56), (127,25, 127,64, 127,69, 128,17, 127,93, 128,35, 128,55, 128,64, 128,74), (133,59, 133,76), 137,80, 150,02, (167,73, 168,19); IR (CHCl₃) 3379, 3090, 3033, 2980, 2930, 1773, 1707, 1604, 1536, 1455, 1319, 1270, 908 cm^–1. Analyse berechnet für C₂₁H₂₄N₂O₄: C, 68,46; H, 6,57; N, 7,60. Gefunden: C, 68,30; H, 6,66; N, 7,51.

(3R,4S)-3-(1-Ethoxyethoxy)-1-ethylcarbamoyl-4-phenyl-2-azetidinon (7d):

63%; blassgelbes Öl; [α]D²⁰ +96,7° (c 0,9, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [0,96 (d, J = 5,3 Hz), 1,04 (d, J = 5,3 Hz), 3H], 1,05-1,18 (m, 3H), [3,13-3,39 (m), 3,59 (m), 4H], [4,45 (q, J = 5,3 Hz), 4,65 (q, J = 5,3 Hz), 1H], 5,16 (m, 2H), [6,60 (bs), 6,62 (bs), 1H], 7,27 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 14,98, (19,84, 29,93), 34,79, (60,56, 61,35), (60,72, 62,35), (75,91, 77,03), (99,14, 99,54), (127,28, 127,55, 127,85, 128,27, 128,40), (133,74, 133,89), (149,87, 149,93), (167,62, 168,07); IR (CHCl₃) 3378, 3035, 2980, 2934, 1774, 1704, 1537, 1455, 1321, 1271, 1112, 1025 cm^–1.

(3R,4S)-3-(1-Ethoxyethoxy)-1-phenylthiocarbamoyl-4-phenyl-2-azetidinon (7e):

82%; gelber Feststoff; F. 108-112°C; [α]D²⁰ +68° (c 1,14, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [1,02 (d, J = 5,5 Hz), 1,11 (d, J = 5,5 Hz), 3H], 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H), [3,20-3,44 (m), 3,66 (dq, J = 9,4, 7,3 Hz), 2H], [4,52 (q, J = 5,5 Hz), 4,72 (q, J = 5,5 Hz), 1H], [5,30 (d, J = 5,5 Hz), 5,32 (d, J = 5,5 Hz), 1HJ, [5,49 (d, J = 5,5 Hz), 5,52 (d, J = 5,5 Hz), 1H], 7,36 (m, 8H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 10,37 (bs, 1H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ (15,04, 15,17), (19,95, 20,13), (60,96, 62,57), (63,92, 64,75), (74,75, 75,84), (99,34, 99,68), (123,43, 126,58, 127,91, 128,28, 128,49, 128,86, 128,91), (133,10, 133,25), (137,36), (166,55, 166,52), (174,812); IR (CHCl₃) 3288, 3024, 2983, 1760, 1497, 1385, 1222 cm^–1.

Beispiele 33-34
(3R,4S)-1-Morpholincarbonyl-3-(-1-ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon (7f):
Zu einer Lösung aus 30 mg (0,13 mmol) 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azedinon 6 in 2 ml CH₂Cl₂ wurden 2 mg DMAP und 0,05 ml Triethylamin bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5 min. wurden 22,9 mg (0,15 mmol) Morpholincarbonylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml CH₂Cl₂ verdünnt und die organische Schicht wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂CO₃ getrocknet und konzentriert. Das rohe Feststoffprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um reines 7f zu ergeben: 87%; blassgelbes Öl; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ [0,90 (d, J = 5,3 Hz), 1,01 (d, J = 5,3 Hz) (3H)], [1,04 (t, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, J = 7,1 Hz)] (3H), 3,20 (m, 4H), [3,28 (m), 3,53 (m), 3,67 (m), (2H)], 3,60 (m, 4H), [4,41 (g, J = 5,3 Hz), 4,63 (q, J 5,3 Hz) (1H), [5,07 (d, J 5,8 Hz), 5,08 (d, J = 5,8 Hz) (1H), [5,29 (d, J = 5,8 Hz), 5,32 (d, J 5,8 Hz) (1H)], 7,23-7,27 (m, 5H).
Beispiele 35-53
Zu einer Lösung aus 0,37 mmol O-EE-β-Lactam in 4 ml THF wurden 4 ml 0,5 N HCl zugegeben. Der Abschluss der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach 1-3 h wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert, um THF zu entfernen. Der Rückstand wurde in 30 ml Ether gelöst und mit 10 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um 3-Hydroxy-β-Lactam zu ergeben:
(3R,4S)-3-Hydroxy-1-methoxycarbonyl-4-phenyl-2-azetidinon (6a):

66%; weißer Feststoff; F. 91-92°C [α]D²⁰ +108° (c 0,63, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3,80 (s, 3H), 5,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 53,77, 61,44, 77,33, 127,16, 128,94, 132,65, 149,20, 166,04; IR (CHCl³) 3432, 3024, 2996, 1806, 1730, 1440, 1333, 1188 cm^–1. MS(FAB) m/z (%) 222(M+1,38), 194(29), 164(100).

(3R,4S)-1-Ethoxycarbonyl-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (6b):

59%; weißer Feststoff; F. 112-113°C; [α]D²⁰ +181° (c 0,97, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 14,08, 61,36, 63,00, 77,26, 127,08, 128,83, 132,75, 149,08, 165,79; IR (CHCl₃) 3605, 3017, 2985, 1815, 1732, 1684, 1396, 1373, 1268, 1020 cm^–1. MS (FAB; m/z (%) 236(M+1, 98), 208(23), 178(100).

(3R,4S)-1-n-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (6c):

69%; weißer Feststoff; F. 88-89°C; [α]D²⁰ +159,1° (c 0,71, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), [4,07 (q, J = 8,9 Hz), 4,10 (q, J = 8,9 Hz), 2H), 5,05 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J 5,9 Hz, 1H), 7,22-7,36 (m, 5H); ¹³C-NMR 55 (63 MHz, CDCl₃) δ 13,44, 18,71, 30,44, 61,54, 66,72, 77,31, 127,21, 128,80, 132,89, 149,15, 166,06; IR (CHCl₃) 3562, 3018, 2962, 1813, 1730, 1456, 1395, 1324, 1222, 1099 cm^–1. MS (FAB) m/z (%) 264(M+1,62), 236(20), 208(40), 206(100).

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (6d):

88%; weißer Feststoff; F. 131,5-132°C; [α]D²⁰ +173,5° (c 0,98, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,40 (s, 9H), 2,70 (bs, 1H), 5,08 (d, J 5,9 Hz, 1H), 5,14 (d, J 5,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,38 (m, 3H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 27,87, 61,56, 77,00, 83,85, 127,20, 128,77, 128,82, 133,13, 147,72, 169,49; IR (CHCl₃) 3616, 3019, 2976, 1807, 1726, 1601, 1522, 1422, 1333, 1212, 1152 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₄H₁₇NO₄: C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32. Gefunden: C, 63,71; H, 6,38; N, 5,12.

(3R,4S)-3-Hydroxy-1-phenoxycarbonyl-4-phenyl-2-azetidinon (6e):

72%; weißer Feststoff; F. 125-126°C; [α]D²⁰ +107° (c 1,45, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 5,21 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,07-7,45 (m, 10H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 61,83, 73,24, 121,15, 125,46, 126,80, 127,22, 128,09, 128,80, 129,11, 129,30, 132,40, 138,49, 154,05; IR (CHCl₃) 3615, 3020, 2976, 1821, 1740, 1506, 1487, 1332, 1219 cm^–1.

(3R,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (6f):

85%; weißer Feststoff; F. 105-106°C; [α]D²⁰ +177° (c 0,6, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 5,12 (d, J = 62 Hz, 1H), 5,22 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 10H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 61,53, 68,30, 77,43, 127,19, 128,13, 128,58, 129,06, 132,55, 134,74, 148,90, 165,92; IR (CHCl₃) 3557, 3018, 2924, 1814, 1731, 1383, 1273, 1162, 1004 cm^–1. MS (FAB) m/z (%) 298(M+1,14), 273(4).

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-4-cyclohexyl-3-hydroxy-2-azetidinon (6g):

96%; weißer Feststoff; F. 121-122°C; [α]D²⁰ +78° (c 0,68, CHCl3); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,17-1,75 (m, 11H), 1,48 (s, 9H), 3,83 (t, J + 6,5 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 25,87, 25,99, 26,24, 27,96, 29,69, 29,90, 37,45, 63,30, 75,24, 83,43, 148,80, 168,60; IR (CNCl₃) 3354, 2931, 2848, 1801, 1724, 1324, 1154 cm^–1.

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-4-(2-phenylethenyl)-2-azetidinon (6h):

6%; weißer Feststoff; F. 132-133°C; [α]D²⁰ +122,0° (c 1,1, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,47 (s, 9H), 3,88 (bs, 1H), 4,71 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 8,0, 15,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,24-7,43 (m, 5H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 27,94, 60,78, 76,58, 83,77, 121,41, 126,75, 128,26, 128,59, 135,94, 136,62, 147,85, 166,95; IR (KBr) 3242, 3039, 2954, 1812, 1726 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₆H₁₉NO₄: C, 66,42; H, 6,62; N, 4,84, Gefunden: C, 66,31; H, 6,71; N, 4,76.

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-2-azetidinon (6i):

98%; blassgelber Feststoff; F. 108°C; [α]D²⁰ +76,14° (c 0,88, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,93 (d, J = 63 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H), 1,62-1,82 (m, 3H), 4,12 (m, 1H), 4 30 (bs, 1H), 4,93 (d, J = 5,9 Hz, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 22,45, 22,78, 25,12, 27,96, 36,28, 57,59, 75,39, 83,46, 148,13, 168,00; IR (KBr) 3363, 2960, 2926, 1733, 1763, 1458, 1370, 1350, 1303, 1153 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₂H₂₁NO₄: C, 59,24; H, 8,70; N, 5,76. Gefunden: C, 59,47; H, 8,91; N, 5,51.

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-2-azetidinon (6j):

100%; weißer Feststoff; F. 105-106°C; [α]D²⁰ +61,89° (c 0,74, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,82-1,84 (m, 13H), 1,50 (s, 9H), 3,82 (bs, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 26,12, 26,17, 26,42, 33,20, 33,47, 33,59, 34,71, 28,00, 57,13, 75,49, 83,47, 148,08, 167,57; IR (KBr) 3442, 2921, 2850, 1797, 1682, 1447, 1354, 1342, 1159 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₅H₂₅NO₄: C, 63,58; H, 8,89; N, 4,94. Gefunden: C, 63,76; H, 8,72; N, 4,68.

(3R,48)-3-Hydroxy-4-phenyl-1-phenylcarbamoyl-2-azetidinon (8a):

88%; weißer Feststoff; F. 197-200°C; [α]D²⁰ +206,4° (cl, 26, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CD₃COCD₃) 85,39-5,47 (m, 2H), 7,07-7,60 (m, 1 OH), 8,80 (bs, 1H); ¹³C-NMR (63 MHz, CD₃COCD₃) δ 61,98, 78,06, 119,85, 124,31, 128,11, 128,31, 128,60, 129,48, 135,31, 138,43, 148,17, 169,76; IR (CHCl₃) 3343, 3018, 2975, 1772, 1712, 1603, 1548, 1447, 1362, 1219, 1045 cm^–1. MS (FAB) m/z (%) 283(2), 263 (33) 207(22), 143(100).

(3R,4S)-1-tert-Butylcarbamoyl-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (8b):

89%; weißer Feststoff; F. 148-151°C; [α]D²⁰ +160,9° (c 1,28, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,35 (s, 9H), 3,16 (bs, 1H), 4,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,60 (bs, 1H), 7,19-7,38 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 28,84, 51,53, 60,74, 76,61, 127,00, 128,61, 128,70, 133,13, 143,78, 168,30; IR (CHCl₃) 3362, 3018, 2975, 1767, 1710, 1533, 1422, 1318, 1216, 1045 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₄H₁₈N₂O₃: C, 64,11; H, 6,92; N, 10,68. Gefunden: C, 64,10; H, 7,08; N, 10,49.

(3R,4S)-1-Benzylcarbamoyl-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (8c):

63%; weißer Feststoff; F. 165-168°C; [α]D²⁰ +139° (c 0,64, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,10 (bs, 1H), 4,43 (dd, J = 15,2, 5,8 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 152, 5,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 1 OH); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 43,79, 61,01, 76,94, 127,13, 127,73, 128,80, 128,86, 132,94, 137,59, 150,15, 168,34; IR (CHCl₃) 3364, 3028, 2925, 1771, 1704, 1537, 1455, 1361, 1219, 1190, 987 cm^–1. Analyse berechnet für C₇H₁₆N₂O₃: C₁ 68,91; H, 5,44; N, 9,45. Gefunden: C₁ 68,89; H, 5,66; N, 9,34.

(3R,48)-1-Ethylcarbamoyl-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (8d):

55%; weißer Feststoff; F. 141-42°C; [α]D²⁰ +211,40 (c 0,44, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,34 (qd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 5,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,63 (bt, J = 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,44 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 15,04, 34,94, 60,77, 76,98, 127,00, 128,92, 129,06, 132,83, 149,96, 167,98; IR (CHCl₃) 3381, 3018, 2990, 1770, 1732, 1651, 1589, 1422, 1298, 1210, 1045 cm^–1.

(3R,45)-3-(1-Hydroxy)-1-phenylthiocarbamoyl-4-phenyl-2-azetidinon (8e):

78%; gelber Feststoff; F. 85-88°C; [α]D²⁰ +156,7° (c 0,67, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5,16 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,31-7,44 (m, 8H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 10,33 (bs, 1H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 63,97, 75,72, 123,29, 126,49, 127,27, 128,77, 132,49, 137,26, 174,87; IR (CHCl₃) 3553, 3295, 3048, 2949, 1760, 1601, 1384, 1313 cm^–1. MS (FAB) m/z (%) 299(M+1, 46), 179(100).

(3R,4S)-1-(Morpholincarbonyl)-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (8f):

83%; weißer Feststoff; F. 55-57°C; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) 3,05 (bs, 1H), 3,56-3,78 (m, 8H), 5,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,24-7,40 (m, 5H).

(3R,4S)-1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon (8g):

88%; weißer Kristall; F. 123-125°C; ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 3,06 (bs, 6H, 4,98 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H).

(3R,4S)-1-tert-Butoxycarbonyl-4-phenyl-3-(1,1,1-trichlorethoxycarbonyl)-2-azetidinon (9a):
Zu einer Lösung aus 99 mg (0,38 mmol) 1-tert-Butylcarbonyl-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon, 5 mg DMAP und 263 ml (2 mmol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 105 ml (0,8 mmol) 1,1,1-Trichlorethylchlorformat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknete und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um 65 mg (40%) O-geschütztes β-Lactam zu ergeben: Weißer Feststoff; F. 122-124°C; [α]D²⁰ +28° (c 0,5, CHCl₃); ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,39 (s, 9H), 4,43 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 27,81, 60,80, 77,03, 78,76, 84,40, 127,73, 128,58, 129,09, 131,55, 147,71, 152,17, 160,34; IR (CHCl₃) 3016, 2976, 1819, 1771, 1732, 1683, 1244 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₇H₁₈C₁₃NO₆: C, 46,54; H, 4,14; N, 3,19. Gefunden: C, 46,33; H, 4,34; N, 3,33.
(3R,4S)-3-Acetoxy-1-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-2-azetidinon (9b):
Zu einer Lösung aus 82 mg (0,3 mmol) 1-tert-Butylcarbonyl-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinon, 5 mg DMAP und 210 ml (1,5 mmol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 58 ml (0,7 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rohfeststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um 71 mg (75%) O-Acetyl-β-Lactam zu ergeben: Weißer Feststoff; F. 63-64°C; [α]D²⁰ +32,1° (c 0,81, CHCl₃); 4¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,37 (s, 9H), 1,65 (s, 3H), 5,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ 19,71, 27,81, 60,84, 75,94, 84,07, 127,43, 128,31, 128,67, 132,44, 147,25, 162,39, 168,83; IR (CHCl₃) 3026, 2984, 1815, 1752, 1731, 1497, 1371, 1286, 1224, 1152, 1024 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₆H₁₉NO₅: C, 62,94; H, 6,27; N, 4,59. Gefunden: C, 63,17; H, 6,14; N, 4, 52.
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 90 mg (0,1 mmol) 7, 10-Ditroc-10-deacetylbaccatin III und 47 mg (0,14 mmol) von 5d in 5 ml THF wurden bei –30°C 110 ml (0,11 mmol, 1 M in THF) Natriumhexamethyldisilazid gegeben. Die Reaktion wurde durch TLC überwacht und durch Zugabe von Kochsalzlösung gestoppt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂CO₃ getrocknet und konzentriert. Das Rohöl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Hexanen (1/2) als Elutionsmittel gereinigt, um 117 mg des Kupplungsprodukts 2'-EE-7, 10-Ditroc-TAXOTÉRE als weißen Feststoff (94%) zu ergeben.
Die Troc-Schutzgruppe wurde durch Rühren bei 60°C von 50 mg 7,10-Ditroc-TAXOTÉRE in 1 ml MeOH und 1 ml AcOH in Gegenwart von 150 mg Zink 1 h lang entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesätt. NaHCO₃-Lösung, Kochsalzlösung ge waschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohöl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von AcOEt/Hexanen (1/1) als Elutionsmittel gereinigt, um 28 mg (80%) TAXOTÉRE als weißen Feststoff zu ergeben: [α]D²⁰ –34° (c 0,7, EtOH); NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1,13 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,80 (s, 3H), 1,85 (m,), 1,90 (5, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (m,), 2,62 (m,), 3,53 (s,), 3,92 (d, J = 7,0 Hz,), 4,18 (d, J = 8,4 Hz), 4,22 (m,), 4,32 (d, J = 8,4 Hz,), 4,66 (d, J 6,9 Hz,), 6,19 (bt, J = 8,1 Hz), 7,32-7,35 (m, 5H), 7,50 (t, J = 7,S Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,3 Hz), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), Diese Daten stimmen mit jenen überein, die für TAXOTÉRE von Mangatal, L. et al. (Ref. Mangatal, L.; Adeline, M.T.; Guénard, D.; Guéritte-Voegelein, F.; Potier, P. Tetrahedron 1989, 45, 4177) berichtet werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Taxanderivats der Formel:
wobei R₁ für einen Wasserstoff oder ein Acyl oder ein Alkyl oder ein Alkenyl oder ein Alkynyl oder ein carbocyclisches Aryl oder ein Heteroarylradikal oder eine Hydroxylschutzgruppe steht; R₂ für ein RO-, RS- oder RR'N- steht, worin R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, carbocyclisches Aryl- oder Heteroarylradikal steht, wobei diese Radikale gegebenenfalls substituiert werden durch ein oder mehrere Halogen-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Cyano-, Carboxyl- und Alkoxycarbonylradikale, deren Alkylabschnitt 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, Aryloxycarbonyl, dessen Arylabschnitt 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder Heteroaryloxycarbonyl, dessen Heteroarylabschnitt 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält; R' Wasserstoff oder das vorstehend definierte R ist; R und R' zur Bildung einer zyklischen Struktur verbunden werden können; Y Sauerstoff oder Schwefel ist; R₃ für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder carbocyclisches Arylradikal steht, wobei diese Radikale gegebenenfalls substituiert werden durch ein oder mehrere Halogen-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroanloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Cyano-, Carboxyl- und Alkoxycarbonylradikale, deren Alkylabschnitt 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, Aryloxycarbonyl, dessen Arylabschnitt 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder Heteroaryloxycarbonyl, dessen Heteroarylabschnitt 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält; R₄ für Wasserstoff oder ein Acylradikal oder ein unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylradikal, ein unsubstituiertes Aryl- oder Heteroarylradikal oder eine Hydroxylgruppenschutzgruppe steht; R₅ für Wasserstoff oder ein Acylradikal oder ein unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylradikal, ein unsubstituiertes Aryl- oder Heteroarylradikal oder eine Hydroxylschutzgruppe steht; welches Verfahren die Herstellung eines Baccatin-III-Derivats der Formel:
umfasst, worin M ein Alkalimetallatom (Ion) ist; G₂ für eine Hydroxylschutzgruppe oder ein Acylradikal oder ein unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylradikal oder ein unsubstituiertes Aryl- oder Heteroarylradikal steht; und G₃ für eine Hydroxylschutzgruppe oder ein Acylradikal oder ein unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylradikal oder ein unsubstituiertes Aryl- oder Heteroarylradikal steht; indem ein geschütztes Baccatin III der Formel:
in dem G₂ und G₃ wie vorstehend definiert sind, mit einer löslichen Alkalimetallbase umgesetzt wird, welche Base Natriumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumdiisopropylamid oder Kaliumdiisopropylamid ist, und anschließend ein β-Lactam der Formel:
worin Y wie vorstehend definiert ist; G₁ für eine Hydroxylschutzgruppe steht:; R_2'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₂ oder ein geschütztes R₂ steht, wann immer R₂ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist; R_3'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₃ oder ein geschütztes R₃ steht, wann immer R₃ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist; mit dem Baccatin-III-Derivat umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R₂ für ein radikal RO-, RS- oder RR'N-steht, worin R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkynylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Heterocycloalkylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cyloalkenylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Heterocycloalkenylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Polycycloalkylradikal mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Heteroarylradikal mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen steht; wobei diese Radikale gegebenenfalls substituiert werden durch ein oder mehrere Halogen-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Cya-no-, Carboxyl- und Alkoxycarbonylradikale, deren Alkylabschnitt 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, Aryloxycarbonyl, dessen Arylabschnitt 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder Heteroaryloxycarbonyl, dessen Heteroarylabschnitt 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält; R' Wasserstoff oder das vorstehend definierte R ist; R und R' eine cyclische Struktur bilden können, die 2-10 Kohlenstoffatome enthält; R₃ für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkynylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkenylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffen, ein Polycycloalkylradikal mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; wobei diese Radikale gegebenenfalls substituiert werden durch ein oder mehrere Halogen-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Cyano-, Carboxyl- und Alkoxycarbonylradikale, deren Alkylabschnitt 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, Aryloxycarbonyl, dessen Arylabschnitt 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder Heteroaryloxycarbonyl, dessen Heteroarylabschnitt 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält; R_2'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₂ oder ein geschütztes R₂ steht, wann immer R₂ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist; R_3'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₃ oder ein geschütztes R₃ steht, wann immer R₃ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R₂ für ein RO-, RS- oder RR'N- steht, worin R ein unsubstituiertes oder substituieres Radikal ist, das ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Adamantyl, Vinyl, Allyl, Phenyl, Napththyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Oxiranyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrofuryl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyranyl, Dihydropyridyl; R' Wasserstoff oder das vorstehend definierte R ist; das cyclische RR'N-Radikal eine Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholingruppe ist; R₃ ein unsubstituiertes oder substituiertes Radikal ist, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Benzyl, Phenylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Adamantyl, Vinyl, Allyl, Ethynyl, Propargyl, Phenyl, Napththyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl; R_2'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₂ oder ein geschütztes R₂ steht, wann immer R₂ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist; R_3'' für ein vorstehend definiertes Radikal R₃ oder ein geschütztes R₃ steht, wann immer R₃ einen oder mehrere aktive Wasserstoffe aufweist; G₁ für eine die Hydroxylfunktion schützende Gruppe steht, die aus Methoxylmethyl (MOM), Methoxyethyl (MEM), 1-Ethoxyethyl (EE), Benzyloxymethyl, (β-Trimethylsilylethoxy)-methyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc), Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-Butoxycarbonyl(t-BOC), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Dimethylethylsilyl, Dimethylsilyl(t-butyl)silyl, Diethylmethylsilyl, Dimethylphenylsilyl und Diphenylmethyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl ausgewählt ist; G₂ für eine Acetyl- oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc)-Gruppe steht; G₃ für eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl (Troc)- oder Silylgruppe steht, die aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Dimethylethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethyl(t-butyl)silyl, Diethylmethylsilyl und Diphenylmethylsilyl ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei M Natrium oder Kalium ist.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R₁ ein Wasserstoff, ein Acetyl oder ein Trichlorethoxycarbonyl (Troc) ist; R₄ ein Wasserstoff, ein Triethylsilyl oder ein Trichlorethoxycarbonyl (Troc) ist; R₅ ein Wasserstoff, ein Triethylsilyl oder Ethoxyethyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R₂ für RO- steht, worin R ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Neopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder 9-Fluorenylmethyl ist; R₃ Phenyl, Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2-Phenylethenyl ist; R₅ ein Wasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R₂ eine Methylamin-, Ethylamin-, Propylamin-, Isopropylamin-, Butylamin-, Isobutylamin-, tert-Butylamin-, Neopentylamin-, Cyclohexylamin-, Phenylamin- oder Benzylamin-, Dimethylamin- oder Morpholingruppe ist; R₅ ein Wasserstoff ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R₁ ein Wasserstoff oder ein Acetyl ist; R₂ (=R₂'') ein tert-Butoxy oder tert-Butylamin ist; R₃ (=R₃'') ein Phenyl ist; Y Sauerstoff ist; R₄ ein Wasserstoff ist; R₅ ein Wasserstoff ist; G₁ ein Ethoxyethyl, Triethylsilyl oder Trichlorethoxycarbonyl (Troc) ist; M Natrium oder Kalium ist.