SK90295A3 - Process for preparation of taxane derivatives and their beta-lactam intermediate products - Google Patents

Process for preparation of taxane derivatives and their beta-lactam intermediate products Download PDF

Info

Publication number
SK90295A3
SK90295A3 SK902-95A SK90295A SK90295A3 SK 90295 A3 SK90295 A3 SK 90295A3 SK 90295 A SK90295 A SK 90295A SK 90295 A3 SK90295 A3 SK 90295A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
radical
carbon atoms
hydrogen
tert
phenyl
Prior art date
Application number
SK902-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Iwao Ojima
Original Assignee
On The Research Foundation Of
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by On The Research Foundation Of filed Critical On The Research Foundation Of
Publication of SK90295A3 publication Critical patent/SK90295A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SPÔSOB PRÍPRAVY TAXÄNOVÝCH DERIVÁTOV A ICH β-LAKTÁMOVÝCH MEDZIPRODUKTOV
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy taxanoidu (ov) zahrňujúcich Taxotére jeho analógy a β-laktámových medziproduktov vhodných v tomto spôsobe.
Doterajší stav techniky
Taxol (I) je komplexný diterpén, ktorý je v súčasnosti považovaný za najviac rozvíjaný v rakovinovej terapii. Taxol vykazuje vysokú cytotoxicitu a silnú protinádorovú aktivitu voči rôznym rakovinám, ktoré neboli účinne liečené existujúcimi protinádorovými liekmi. Napríklad je v súčasnosti taxol vo fáze III klinických skúšok pre rakovinu vaječníkov, vo fáze II pre rakovinu prsníkov a fáze I pre rakovinu píúc, tračníka a akútnu leukémiu.
I keď je taxol extrémne dôležitou vedúcou látkou v chemoterapii rakoviny, sú s taxolom problémy s rozpustnosťou vo vodnom médiu, čo môže spôsobiť určité obmedzenia v jeho použití.
Bežné pre zlepšené liečivá je, že sú odvodené z prírodné sa vyskytujúcich vedúcich zlúčenín. V skutočnosti objavili francúzski výskumníci Potier, Guéritte - Voegelein, Guénard a spol., že modifikácia C-13 bočného reťazca taxolu asi prináša nové protirakovinové činidlo, ktoré má protinádorovú aktivitu vynikajúcu v porovnaní s taxolom a má lepšiu biovyužitelnosť. Táto syntetická zlúčenina bola nazvaná Taxotére (II) a má terc.-butoxykarbonylovú skupinu namiesto benzoylovej na aminoskupine (2R,3S)-fenylizoserínovej skupiny v C-13 polohe a hydroxylovú skupinu namiesto acetoxyskupiny na C-10 (Colin M. a spol., európska patentová prihláška EP 253 738 (1988)). Taxotére je v súčasnosti vo fáze II klinických skúšok ako v Spojených štátoch, tak v Európe. Taxotére bol syntetizovaný polosyntetickým postupom zahrňujúcim kopuláciu N-terc. butoxykarbonyl-(2R,3S)-3-fenylizoserínu s 10-deacetylbaccatínom III s vhodnými chrániacimi skupinami (Denis J. N., práce z poslednej doby, Commercon, A. a spol., Tetrahedron Leťters, 1992, 33 5185).
Je známe, že C-13 bočný reťazec taxolu, t.j. N-benzoyl(2R,3S)-3-fenylizoserín (III) skupina je podstatná pre silnú protinádorovú aktivitu taxolu (Senilh a spol., c.R. Séancas Acad. Sci. Ser. 2, 1984, 299, 1039; Géeritte - Voegelein a spol., Tetrahedron 1986, 42, 4451 a Mangatal a spol., Tetrahedron 1989, 45, 4177; Géeritte - Voegelein a spol., J. Med. Chem. 1991, 34, 992 a Swindel a spol., J. Med. Chem. 1992, 35, 145; Mathew A. E. a spol., J. Med. Chem. 1992, 35, 145). Naviac určitá modifikácia
C-13 bočného reťazca môže poskytnúť novú sériu taxolových analógov, ktoré môžu mať vyššiu účinnosť, lepšiu biovyužiteľnosť a menšiu nežiadúcu toxicitu, čoho príkladom je objav Taxotére (II).
V súlade s tým je vývoj účinnej metódy, ktorá môže byť aplikovaná na rôzne analógy taxanolu a Taxotére a jeho analógov, t.j. metódy, majúcej flexibilitu a širokú aplikovateľnosť, je extrémne dôležitý a v súčasnej dobe žiaduci. Bolo zistené, že takáto nová a účinná metóda s flexibilitou môže byť vyvinutá s použitím enantiomérne čistých β-laktámov ako klúčových medziproduktov (Ojima I. a spol., J. Org. Chem. 1991, 56, 1681; Ojima a spol., Tetrahedron 1992, 48, 6985; Holton R. A., európska patentová prihláška EP 400971 (1990)).
Bola aplikovaná stratégia lítium chirálny ester enolát-imín pre symetrickú syntézu bočného reťazca taxolu cez (3R,4S)-3hydroxy-4-fenylazotidín-2-ón (IV) ako kľúčový medziprodukt (Ojima I. a spol., J. Org. Chem. 1991, 56, 1681; Ojima a spol., Tetrahedron 1992, 48, 6985):
Podlá tohto protokolu môže byť bočný reťazec získaný v 3 stupňoch vo vysokom výťažku vlastne 100 % (Ojima I. a spol., J. Org. Chem. 1991, 56, 1681). V poslednej dobe bolo zistené, že 1benzoyl-(3R,4S)-3-(1-etoxyetoxy)-4-fenylazetidín-2-ón (V), lahko získaný z hydroxy-p-laktámu (IV), slúži ako klúčový medziprodukt pre syntézu taxolu (Holton R.A., európska patentová prihláška EP 400971 (1990)). Tento β-laktámový medziprodukt tak slúži ako klúčový medziprodukt pre obidve kopulačné metódy.
7-TES-ba.ccatin IH (VI)
Vo zverejnenej európskej prihláške Holtona (ďalej Holton) bol β-laktámový medziprodukt (V) získaný zdĺhavou optickou rezolúciou racemického cis-3-hydroxy-3-laktámu. Podía Holtonovho postupu sa kopulácia β-laktámu (V) s 7-trietylsilylbaccatínom III (VI) (7-TES-baccatín III) vykonáva pri 25 C za prítomnosti dimetylaminopyridínu (DMAP) a pyridínu po 12 hodín za získania taxolu v 92 % výťažku, ktorý bol zbavený chrániacich skupín, 0,5%-nou kyselinou chlorovodíkovou v etanole pri 0 °C za získania taxolu v asi 90 % výťažku.
Avšak Holtonov postup vždy nie je použiteľný, ak sa 1-terc. butoxykarbonyl-(3R,4S)-3-(1-etoxyetoxy)-4-fenylazetidín-2-ón (VII) použije pre zamýšľanú syntézu Taxotére (II) podľa autorov tohto vynálezu.
o (vn)
Predpokladá sa, že toto môže byť vyvolané stratou reaktivity 1-terc.butoxykarbonyl-^-laktámu (VII) k C-13 hydroxylovej skupine chráneného baccatínu III (VI alebo VIII) za podmienok používaných Holtonom. Stratu reaktivity je možné prirátať podstatne slabšej schopnosti priťahovať elektróny terc.butoxykarbonylovej skupiny ako tejto schopnosti u benzoylovej skupiny.
7.10-di-1 roc-10-deacetylbaccatin III (VIII)
Objektom predloženého vynálezu tak je vyvinúť novú metódu, ktorou môže byť dosiahnutá kopulácia l-terc.butoxykarbonyl-βlaktámu (VII) s chráneným baccatínom III (VIII) pre syntézu Taxotére (II).
Všetky tu citované odkazy a akékolvek odkazy, ktoré by mohli byť uvedené tu ďalej, tvoria súčasť opisu.
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnútie nových β-laktámov vhodných pre syntézu Taxotére II a jeho analógov.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť novú kopulačnú metódu pre syntézu Taxotére (II) a jeho analógov.
Podstata vynálezu β-laktám vzorca IX
Y (K) kde
R£, predstavuje RO-, RS- alebo RR'N-, kde R predstavuje nesubstituovaný alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkyl, alkenyl alebo alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, karbocyklický aryl alebo heteroaryl, kde substituenty, nesúce jeden alebo viac aktívnych vodíkov ako je hydroxyl, amino, merkapto a karboxylové skupiny sú chránené; R' je vodík alebo R ako je definovaný vyššie; R a R' môžu byť spojené za vzniku cyklickej štruktúry; príklady R2< zahrňujú metoxy, etoxy, izopropoxy, terc.-butoxy, neopentyloxy, cyklohexyloxy, allyloxy, propargyloxy, adamantyloxy, fenoxy,
4-metoxyfenoxy, 2-fluórofenoxy, 4-metoxykarbonylfenoxy, métyltio, etyltio, izopropyltio, cyklohexyltio, fenyltio, etylamino, izopropylamino, terc. butyltio, neopentyltio,
3,4-dimetoxyfenyltio, metylamino, terc.-butylamino, neopentylamino, cyklohexylamino, dimetyloamino, a morfolinoskupinu, pyrolidino, piperidino
R3, predstavuje nesubstituovaný alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkyl, alkenyl alebo alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkyl alebo cykloalkenylový radikál, nesubstituovaný alebo substituovaný arylový radikál, kde substituenty nesúce jeden alebo viacero aktívnych vodíkov sú, ako je hydroxy, amino, merkapto a karboxyskupiny, chránené. Príklady R3. zahrňujú fenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl,
4-fluórfenyl, 4-trifluórometylfenyl, 4-chlorofenyl,
4-bromofenyl, naftyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, 2-fenyletyl, benzyl, neopentyl, terc.-butyl, izobutyl, izopropyl, allyl a propargyl.
Gx predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny ako je metoxymetyl (MOM), metoxyetyl (MEM) 1-etoxyetyl (EE), benzyloxymetyl, (β-trimetylsilyletoxy)metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2,2-trichlóretoxykarbonyl (Troc), terc.butoxykarbonyl (t-BOC), 9-fluórenylmetoxykarbonyl (Fmoc), 2,2,2-trichlóroetoxymetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, dimetyletylsilyl, dimetyl(terc.butyl)silyl, diétylmetylsilyl, dimetylfenylsilyl a difenylmetylsilyl,
Y je kyslík alebo síra.
Vynálezcovia ďalej vyhodnocujú β-laktámovú kopulačnú reakciu s chráneným baccatínom III podrobne a zisťujú, že kopulácia môže byť dosiahnutá zvýšením nukleofilicity 13-hydroxylovej skupiny chráneného baccatínu III (VI alebo VIII) transformáciou hydroxylovej skupiny na zodpovedajúci alkoxid kovu. Takéto C-13 kovové alkoxidy baccatínu III sa lahko získajú reakciou baccatínu III (VI alebo VIII) s bázou alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. Toto zistenie je základom predloženého vynálezu. Spôsob podľa predloženého vynálezu nielen umožňuje kopuláciu β-laktámu (VII) a jeho derivátov a analógov s chráneným baccatínom III, ale tiež vyžaduje iba stechiometrické množstvo β-laktámu. Toto posledne uvedené zistenie je v ostrom kontraste s Holtonovým postupom pre syntézu, ktorá vyžaduje 5-6 ekvivalentov reaktívnejšieho β-laktámu. Naviac, kopulačná reakcia podľa predloženého vynálezu poskytuje veľmi hladký priebeh a je kompletná typicky počas 30 minút pri -30 “C - 0 C.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy taxánových derivátov vzorca X
v ktorých
Rx predstavuje atóm vodíka alebo acyl alebo alkyl alebo alkenyl alebo alkinyl alebo karbocyklický aryl alebo heteroaryl alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny (Gľ definovaný vyššie),
R2 predstavuje R0-, RS- alebo RR'N-, nesubstituovaný alebo substituovaný priamy kde R predstavuje alebo rozvetvený alkyl, alkenyl alebo alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, karbocyklický aryl alebo heteroaryl, R' je vodík alebo R ako je definovaný vyššie, R a R’ môžu byť spojené za tvorby cyklickej štruktúry,
Y predstavuje kyslík alebo síru,
R3 predstavuje nesubstituovaný alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkyl, alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný karbocyklický arylový radikál,
R4 predstavuje vodík alebo acylový radikál alebo nesubstituovaný alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkyl, alkenyl alebo alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkenyl, nesubstituovaný karbocyklický aryl alebo heteroaryl cykloalkenyl alebo alebo substituovaný alebo hydroxylovú skupinu chrániacu skupinu (G1 ako je definované vyššie),
R5 predstavuje vodík alebo . acylový radikál alebo nesubstituovaný alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový alebo alkinylový radikál, nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový alebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný alebo substituovaný karbocyklický arylový alebo heteroarylový radikál, alebo hydroxyl chrániacu skupinu (G^ definovaná vyššie), ktorá zahrňuje kondenzáciu β-laktámu vzorca
kde
Y a G-^ majú vyššie definovaný význam,
R2i znamená radikál R2 ako je definovaný prv alebo chránený R2 ak R2 obsahuje jeden alebo viacero vodíkov ako je hydroxyl, amino, merkapto ä karboxylové skupiny,
R3, znamená radikál ako je definovaný vyššie pre R3 alebo chránený R3t, ak R3 obsahuje jeden alebo viacero aktívnych vodíkov ako je hydroxyl, amino, merkapto a karboxylová skupina, s derivátom baccatínu III vzorca
kde
M je atóm (ión) alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín,
G2 predstavuje hydroxyl chrániacu skupinu (Gj definovaný vyššie) alebo acylový radikál alebo nesubstituovaný alebo substituovaný, priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový alebo alkinylový radikál, nesubstituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový alebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný alebo substituovaný karbocyklický arylový alebo heteroarylový radikál,
G3 predstavuje chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny (G3 definovaná vyššie) alebo acylový radikál alebo nesubstituovaný alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový alebo alkinylový radikál, nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový alebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný alebo substituovaný karbocyklický arylový alebo heteroarylový radikál.
Nové β-laktámy vzorca IX uvedené tu prv sa syntetizujú modifikáciou β-laktámov vzorca XI ®°\ /r
TO kde
G je hydroxyl chrániaca skupina ako je triizopropylsilyl (TIPS) a dimetyl(terc.-butyl)silyl (TBDMS) a R3 t má prv tu definovaný význam.
β-laktámy vzorca XI sa ľahko pripravia s použitím metódy cyklokondenzácie chirálnej enolát - imín, ktorá bola vyvinutá v laboratóriu vynálezcov, ktorú predstavuje schéma 1 (Ojima I. a kol., Tetrahedron 1992, 48, 6985; Ojima I. a spol., J. Org. Chem. 1991, 56, 1681). V tejto príprave sa β-laktámy (XI) vysokej enantiomérnej čistoty získajú vo vysokých výťažkoch. V schéme 1 R* je chirálna pomocná skupina, ktorou je (-)-trans-2-fenyl-lcyklohexyl, TMS je trimetylsilylový radikál a báza je lítiumdiizopropylamid alebo lítiumhexametyldisilazid, G a R31 majú vyššie uvedený význam.
Schéma 1 g-o-ch2-coor·
1· báza
2. R3'-CH=N-TMS
3. H20
g-o-ch2-coor·
1. báza
2. RrCH = N
3. H20
OMe
CAN
β-laktámy XI sa konvertujú na 3-hydroxy-β-laktámy (XII), s nasledujúcim chránením etoxyetylskupinou (EE) za získania β-laktámov (XIII). β-laktámy (XIII) reagujú s chlórformiátmi alebo anhydridmi kyseliny mravčej alebo tiochlórformiátmi alebo anhydridmi kyseliny tiomravčej za prítomnosti bázy za vzniku β-laktámov (XIV) (alebo ich tioanalógov), ktoré sú vhodné na kopuláciu s chráneným 10-deacetybaccatínom III za vzniku
Taxotérec a chrániacich jeho analógov. β-laktámy vzorca XIV sa zbavia skupín za slabo kyslých podmienok za získania
β-laktámov (XV), ktoré môžu slúžiť ako velmi vhodné medziprodukty pre β-laktámy vzorca XVI, nesúce rôzne chrániace skupiny (G-^) v polohe c-3 β-laktámového skeletu, β-laktámy vzorca XVI môžu tiež byť použité na kopuláciu s chráneným 10-deacylbaccatínom III za vzniku Taxotére a jeho analógov po odstránení chrániacich skupín.
Podobným spôsobom sa β-laktámy XVII pripravia reakciou β-laktámov vzorca XIII s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi za prítomnosti bázy, ktorá môže byť použitá na ochranu iných účinných protirakovinových činidiel vzorca X, v ktorých predstavuje RRN-. β-laktámy vzorca XVII sú zbavené chrániacich skupín za slabo kyslých podmienok za vzniku β-laktámov vzorca XVIII, ktoré môžu slúžiť ako medziprodukty pre rôzne chránené
3-hydroxyl-6-laktámy vzorca XIX. β-laktámy vzorca XVII a XIX môžu byť tiež použité na kopuláciu s chráneným 10-deacetylbaccatínom III za vzniku zlúčeniny vzorca X, kde R2 predstavuje RR'-N- po odstránení chrániacich skupín.
Podobným spôsobom ako je popísané vyššie, sa β-laktámy vzorca XX pripravia reakciou β-laktámov vzorca XII s Ν,Ν-disubstituovanými karbamoyl halogenidmi za prítomnosti bázy, β-laktámy vzorca XX sú zbavené chrániacej skupiny za slabo kyslých podmienok za získania 3-hydroxy^-laktámov vzorca XXI, kde tieto môžu slúžiť ako veľmi vhodné medziprodukty pre rôzne chránené 3-hydroxy^-laktámy vzorca XXII. β-laktámy vzorca XX a XXII môžu byť ľahko použité na kopuláciu s chráneným baccatínom III za získania zlúčeniny vzorca X po odstránení chrániacej skupiny.
Transformácie popísané vyššie sú ilustrované v schéme 2. V schéme 2 X predstavuje odštiepiteľnú skupinu ako je fluorid, chlorid, bromid, jodid, tozylát, mezylát a trifluóromezylát. predstavuje skupinu chrániacu hydroxylovú funkciu vybranú z metoxymetylu (MOM), metoxyetylu (MEM), 1-etoxyetylu (EE), benzyloxymetylu, (β-trimetylsilyletoxyl)metylu, tetrahydropyranylu, 2,2,2-trichlóroetoxylkarbonylu (TROC), benzyloxykarbonylu (CBZ), terc.-butoxykarbonylu (t-BOC), 9-fluórenyl metoxykarbonylu (FMOC), 2,2,2-trichlóroetoxymetylu, trimetylsilylu, dimetyl (t-butyl)-silylu, dietylmetylsilylu, dimetylfenylsilylu a difenylmetylsilylu, acetylu, chlóracetylu, trichlóracetylu a trifluóracetylu, R3 , R3 , R definovaný vyššie.
dichlóracetylu, a R' majú význam
Schéma 2
G-O R3
Λ Λ
----->
alebo HF
EE0<. X
(XIII)
XCOOR báza
EEO„ X EEO X 4. Λ H X
Ph 0 RR'NCOX | | >- ,1—m NRR·
* /7~ N NRR báza o Π 0 Π
(XIII) (xx) Y (xxi) Y
G,X
NRR* β-laktámy XIV baccatínom III za a XVI sa používajú na kopuláciu prítomnosti bázy s nasledujúcim s chráneným odstránením chrániacich skupín vysokých výťažkoch β-laktámy vzorca a β-laktámy (XX a za získania (schéma
XVII a
XXII)
3) .
XIX
S použité
Taxotére a jeho podobnom spôsobe chránenou -NHna kopuláciu s analógov vo môžu byť skupinou chráneným baccatínom III s nasledujúcim odstránením chrániacich skupín za získania zlúčeniny vzorca X, kde R2 znamená RR N- (schéma E).
G2 a G3 predstavujú hydroxyl chrániacu skupinu alebo acylový radikál alebo nesubstituovaný alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový radikál, nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový alebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný alebo substituovaný karbocyklický arylový alebo heteroarylový radikál.
I
Ak G2 a G3 sú hydroxylchrániace skupiny (G^ definovaný vyššie a 1-etoxyetoxy (EE)), tieto chrániace skupiny môžu byť pripojené k hydroxylovej skupine 10-deacetylbaccatínu III a jeho analógov metódami, ktoré sú známe odborníkom v odbore.
Kopulačná reakcia chráneného baccatínu III a β-laktámu sa vykonáva cez alkoxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy chráneného baccatínu III na C-13 hydroxylovej skupine. Alkoxid môže byť lahko pripravený reakciou chráneného baccatínu III s bázou alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy ako je hexametyldisilazid sodný, hexametyldisilazid draselný, hexametyldisilazid lítny, diizopropylamid sodný, diizopropylamid draselný, diizopropylamid lítny, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lítny, hydrid vápenatý, hydrid horečnatý, v suchom neprotickom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán (THF), dioxan, éter, dimetoxyetán (DME), diglyme, dimetylformamid (DMF), zmesi týchto rozpúšťadiel s hexánom, toluénom, xylénom, výhodne teplotnom rozmedzí od asi -100 “C do asi 50 C, výhodnejšie asi -78 C do asi 25 “C. Táto reakcia sa výhodne vykonáva pod inertnou atmosférou ako je dusík alebo argón. Množstvo bázy použitej pre reakciu je výhodne približne ekvivalentné množstvu chráneného baccatínu III, ak sa používajú rozpustné bázy ako je hexametyldisilazid sodný, hexametyldisilazid draselný, hexametyldisilazid lítny, diizopropylamid sodný, diizopropylamid draselný, diizopropylamid lítny. Použitie slabého prebytku bázy nepôsobí negatívne na reakciu. Ak sa používajú heterogénne bázy ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný, používa sa výhodne 5 až 10 ekvivalentov bázy (na množstvo chráneného baccatínu III).
Kopulačná reakcia kovového alkoxidu chráneného baccatínu III takto získaného s β-laktámom sa typicky vykonáva prídavkom roztoku β-laktámu v suchom organickom rozpúšťadle, ktorého príklady sú pvedené vyššie, vo výhodnom teplotnom rozmedzí od asi -100 °C do 50 °C, výhodnejšie od asi -35 °C do 25 C. Zmes reaktantov sa mieša po 15 minút až 24 hodín a postup a skončenie reakcie sa sledujú chromátografiou na tenkej vrstve (TLC)
- napríklad. Keď je limitujúci reaktant úplne spotrebovaný, preruší sa reakcia prídavkom soľanky. Surová reakčná zmes sa spracuje s použitím štandardných izolačných postupov, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v odbore, za získania zodpovedajúceho chráneného taxoidu. Pomer β-laktámov a chráneného baccatínu III je v rozmedzí od 2:1 do 1:2, výhodnejšie približne 1:1 z dôvodov ekonomických a účinnosti, ale pomer nie je pre reakciu podstatný.
Chrániace skupiny EE, G1; G2 a G3 môžu potom byť odstránené štandardných v odbore s použitím odborníkom derivátov.
odstránené postupov, ktoré sú všeobecne známe za získania požadovaných taxánových
Napríklad EE a trietylsilylové skupiny môžu byť
0,5N HC1 pri teplote miestnosti po 36 hod. a Troc skupina môže byť odstránená zinkom a kyselinou octovou v metanole pri 60 “C po 1 hod. bez narušenia iných funkčných skupín a skeletu taxoidu.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú predložený vynález. Je potrebné poznamenať, že je možné vykonávať rôzne zmeny vo vyššie uvedených príkladoch a postupoch bez toho, aby bol narušený rozsah predloženého vynálezu. Z tohto dôvodu je potrebné ďalej uvedené príklady chápať ako iba ilustrujúce a v žiadnom zmysle nijako neobmedzujúce.
Príklady A>čheMi'A/ vynálezu
Príklady 1-2 (3R,4S)-3-triizopropylsilyloxy-4-fenyl-2-azetidinón (la)
K roztoku 645 ml (4,6 mmól) diizopropylamínu v 10 ml THF sa pridá 1,85 ml (4,6 mmól, 2,5M) N-BuLi pri 0 “C. Roztok sa mieša hod. pri 0 “C a potom sa pridá 1,5 g (3,8 mmól) (-) TIPS esteru v 15 ml THF počas 1 hod. (za použitia kanyly) pri -78 °c. Reakcia sa mieša 2 hod. pri tejto teplote a potom sa pridá 817 mg (4,6 mmól) N-TMS benzaldimínu v 15 ml THF počas 2 hodín pri -95 C. Reakcia sa mieša cez noc pri tejto teplote a potom sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Reakcia sa preruší prídavkom k nasýt. NH4C1. Vodná vrstva sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje 3 % HC1 a solankou, suší sa nad MgSO4 a zahustí. Surový olej sa čistí chromatografiou na silikageli s použitím 1:5 EtAco/hexánov a získa sa 1,03 g (84 %) β-laktámu ako bielej pevnej látky:
T.t.: 76 - 77 “C [a]D 20 +52,7° (c 1,00, CHC13);
1H NMR (300 MHZ, CDClg) δ 0,86 - 0,93 (m, 21H), 4,81 (d, J = 4,7
Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 4,7, 2,6 Hz, 1H), 6,18 (bs, 1H), 7,17
- 7,35 (m, 5H), 13C NMR (75 MHz, CDClg) δ 11,8, 17,4, 17,5, 59,6, 79,9, 127,9,
128,0, 128,1, 136,4, 170,0,
IR (KBr) 3234, 2946 - 2866, 1760, 1458 cm1.
Anál, vypočít. pre C18H29NO2Si: vypočítané: 67,66 % C 9,15 % H 4,38 % N nájdené: 67,64 % C 9,25 % H 4,44 % N.
Rovnakým spôsobom sa získa β-laktám 1b v dobrom výťažku.
(3R,4S)-3-triizopropylsilyloxy-4-(2-fenyletenyl)-2azetidinón (lb):
%
1H NMR (300 MHz, cdci3) δ 0,98 - 1,02 (m, 21H), 4,36 (dd, J =
4,6, 8,3 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 2,3, 4,6 Hz, 1H), 6 ,29 (dd,
J = 8,3, 16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6 ,83 (bs,
1H), 7,23 ‘ - 7, ,39 (m, 5H),
13C NMR (75 MHz, cdci3) δ 11, 79, 17,61 , 17 , 66 , 58,34, 79 ,86,
126,05, 126,45, 127,90, 128,56, 134,41, 136,30, 169,69,
IR (čistý) 3262, 3032, 2944, 2865, 1748, 1672, 1623 cm1.
Anál, vypočít. pre C20H31NO2sl:
vypočítané: 69,52 % C 9,04 % H 4,05 % N
nájdené: 69,75 % C 9,02 % H 3,89 % N.
Príklady 3-4
K roztoku 2,51 mmól diizopropylamínu v 15 ml THF sa pridá 2,51 ml n-butyllítia (2,5 M v THF) pri -10 °C. Po 30 min. sa generuje lítiumdiizopropylamid (LDA) a roztok sa ochladí na -95 ’C. Pridá sa roztok 2,17 mmól chirálneho esteru v 5 ml THF. Po 1 hod. sa· pridá roztok 2,5 mmól vhodného imínu v 3 ml THF. Zmes sa mieša pri -95 C cez noc a postup reakcie sa sleduje pomocou TLC alebo 1H NMR. Reakcia sa preruší nas. NH4C1 a THF sa odstráni na rotačnej odparke. Pridá sa éter (10 ml) a vodná vrstva sa extrahuje éterom (10 ml x 3). Sušením a odstránením rozpúšťadla sa získa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikageli (hexán/etylacetát = 10:1) a získa sa zodpovedajúci čistý β-laktám. Enantiomérny prebytok sa stanoví HPLC za použitia CHIRALCEL OD kolóny za použitia n-hexánu (i-PrOH 90:10) ako eluačného činidla.
( 3R,4S)-4-(2-metylpropyl-l-(4-metoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-2-azetidinón (2a):
+ 60,46° (c 1,26,
ΜΗΖ, CDC13) δ 3H), 1,10 (m, 2H),
Hz, 1H), %, svetložltá pevná látka T.t.: 59 - 60 °C [a]D 20 1H NMR (300
J = 6,4 Hz,
1,70 - 1,92 (d, J = 5,1
9,0 Hz, 2H), 13C NMR (75 MHZ,
25,34, 35,89,
156,29, 165,58 IR (KBr) 2946, Anál, vypočít. vypočítané: nájdené:
CHC13);
0,96 (d, J
1,30
3,75 (s,
6,86 (d, cdci3)
55,50, , u - 6,4 HZ, 3H), 1, (m, 21H), 1,60 - 1,68 (m
3H), 4,16 - 4,22 (m, 1H)
J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (
S 12,34, 17,82, 17,91, 22,18,
57,33, 76,34, 114,52, 118,73,
Z
1742, 1513, 1458, 1249 cm-1 pre C23H3gNO3Si:
68,10 % C 9,70 % H
68,26 % C 9,85 % H
23,37,
131,00, (3R,4S)-4-(2-cyklohexylmetyl)-1-(4-metoxyfenyl)-321 triizopropylsilyloxy-2-azetidinón (2b):
%, nízkotopiaca sa pevná látka [a]D 20 + 43,7° (c 0,92, CHC13);
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,85 - 1,95 (m, 34H), 3,78 (s, 3H),
4,19 - 4,25 (m, 1H), 5,05 (d, J - 5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J =
9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 13C NMR (75 MHZ, CDC13) δ 12,15, 17,76, 17,83, 26,12, 26,22,
26,47, 32,84, 34,22, 34,51, 55,36, 56,41, 76,13, 114,30, 118,45, 130,81, 155,99, 165,55,
IR (Čistý) 2925 - 2865, 1749, 1513, 1464, 1448, 1389, 1246,
1174, 1145, 1128, 939, 882, 828, 684 cm-1.
Anál, vypočít. pre C26H43NO3Si; vypočítané: 70,06 C 9,72 % H 3,14 % N nájdené: 69,91 % C 9,71 % H 3,02 % N.
Príklady 5-6
1-(4-metoxyfenyl)-β-laktámu v CH3CN (20 ml) sa pridá 0,65 mmól CAN v 10 ml CH3CN a min. pri -15 'C. Po 1 hod. miešania sa potom extrahuje etylacetátom vrstvy sa ] Na2CO3 (10 odstránením aktívnym uhlím stĺpcovou
3:1)
K roztoku 0,24 mmól a zmes sa organické x 2), 5 %
Sušením, odfarbením čistí (hexány/etylacetát, chrániacej skupiny.
ml vody v priebehu zriedi vodou (20 ml) (15 premyjú NaHSO3 vodným (7 ml) a soíankou (5 i rozpúšťadla vo sa získa surový chromátograf iou a získa sa ml x 2). Spojené ml). 5 % (10 ml uvedenom poradí.
s nasledujúcim ml) v vákuu produkt. Tento sa d’alej na silikageli β-laktám s N-zbaveným (3R,4S )-4-(2-metylpropyl)-3-triizopropylsilyloxy-
2-azetidinón (lc): 83 %, žltý olej [a]D 20 + 35,45° (c 1,33, CHC13);
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05 - 1,25 (m, 22H), 1,52 (m, 1H), 1,67 (m,
1Η), 3,78 (m,
1H), 4,96 (dd, J = 4,8, 2,4 HZ, 1H), 6,02 (bs,
1H) , 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 12,12, 17,72, 17,80, 22,29, 23,08,
25,35, 39,08, 54,45, 78,04, 170,00,
IR (čistý) 3238, 1759, 1465, 1184 cm“1.
Anál, vypočít. pre C16H 33NO2Si:
vypočítané: 64,16 % C 11,10 % H 4,68 % N
nájdené: 64,17 % C 10.96 % H 4,47 % N.
(3R,4S)-4-(cyklohexylmetyl)-3-triizopropylsilyloxy-
2-azetidinón (ld):
%, žltý olej [a]D 20 + 12,44° (C 1,46, CHC13);
^H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 0,97 - 1,25 (m, 32H) , 1,40 - 1,70 (m,
2H), 3,80 (dt, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,05 (bs, 1H), 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 12,06, 17,77, 17,82, 26,16, 26,25,
26,46, 33,15, 33,82, 34,85, 37,72, 53,89, 77,98, 169,98,
IR (neat) 3238, 1759, 1465, 1184 cm-1.
Anál, vypočít. pre C19H37NO2Si:
vypočítané: 67,20 % C 10,98 %H 4,12 % N
nájdené: 67,40 % C 10,79 % H 3,98 % N.
Príklady 7 - 11
K roztoku 2,6 mmól 3-triizopropylsilyloxy-4-substituovaného
2-azetidinónu v 20 ml THF sa pridá pri teplote miestnosti 3,1 mmól IM v THF/Nbu^F. Po 5 hod. sa rozpúšťadlo odparí a surový olej sa priamo čistí chromátografiou na silikageli za použitia 5:1 EtAco/hexánov a získa sa 3-hydroxy-4-substituovaný-2azetidinón:
(3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-2-azetidinón (3a):
100 %, biela pevná látka
T.t.: 189 - 190 C [a]D 20 + 181,6° (c 0,5, CHjOH);
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,84 (d, J = 4,7 Hz,
J = 4,7 HZ, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 5H) f
IR (KBr) 3373, 3252, 1732,- 1494 -1 cm .
Anál, vypočít. pre CgHgNO2:
vypočítané: 66,25 % C 5, 56 %H 8,58 % N
nájdené: 66,42 % C 5, 74 % H 8,62 % N.
(3R,4S)-3-hydroxy-4-(2-fenyletenyl)-2-azetidinón (3b):
%, biela pevná látka
T.t.: 143 - 144 °C [a]D 20 + 21,9° (c 1,05, MeOH);
ΤΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,35 (ddd, J = 0,8, 4,7, 7,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 7,7, 16,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,43 (m, 5H), 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 58,95, 79,63, 126,83, 127,58, 128,88,
129,61, 135,28, 137,96, 172,79,
IR (KBr) 3320, 3276, 1754, 1464 cm-1.
Anál, vypočít. pre C11H11NO2: vypočítané: 69,83 % C 5,86 %H 7,40 % N nájdené: 69,72 % C 5,92 % H 7,24 % N.
(3R,4S)-3-hydroxy-4-(2-metylpropyl)-2-azetidinón (3c):
%, biela pevná látka
T.t.: 141 - 142 °C [a]D20 + 26,6° (C 0,70, MeOH);
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (sept, J = 6,6 Hz, 1H),
3,75 (m, 1H), 4,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4) δ 22,62, 23,48, 26,53, 39,90, 55,47,
77,76, 173,18,
IR (KBr) 3274, 3178, 1762, 1658, 1155 cm-1.
Anál, vypočít. pre C7H13NO2:
vypočítané: 58,72 % C 9,15 % H 9,78 % N nájdené: 58,55 % C 9,41 % H 9,69 % N.
(3R,4S)-4-(cyklohexylmety1)-3-hydroxy-2-azetidinón (3d):
%, biela pevná látka
T.t.: 147 - 148 DC
[a]D 20 + 8,73° (c 0,573, CH30H); TH NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,88 - 1,82 (m, 4,79 (d, J = 4,7 HZ, 1H), 13H) , 3,78 (m, 1H) ,
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 0,86 - 1,72 (m, 13H) , 3,58 (m, 1H) ,
4,63 (m, 1H), 5,82 (d, J = 7,6 HZ, 1H), 8,13 (d, J = 5,6,
1H) ,
13C NMR (75 MHz, MeOH-d4) δ 27,29, 27,41, 27 ,48, 34,07 , 35 ,06,
36,11, 38,52, 55,02, 77,65, 173,22,
IR (KBr) 3301, 3219, 2915, 2847, 1754, 1694, 1168 cm-1.
Anál, vypočít. pre c10Hi7N°2: vypočítané: 65,54 % C 9,35 % H 7,64 % N nájdené: 65,72 % C 9,46 % H 7,42 % N.
(3R,4S)-4-cyklohexyl-3-hydroxy-2-azetidinón (3e):
Suspenzia 500 mg (3,06 mmól) 4-fenyl-3-hydroxy-2azetidinónu la a 15 mg Rh-C v 10 ml metanolu sa zahrieva na 90 C pod 800 psi v autokláve. Po 5 dňoch sa tlak vodíka uvoľní a katalyzátor sa odfiltruje na celíte. Odparením rozpúšťadla sa získa pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetátu a získa sa 440 mg (85 %) 3e ako bielej pevnej látky.
Biela pevná látka
T.t.: 140 - 140,5 °C [a]D 20 + 65,1° (c 0,66, CH30H);
TH NMR (250 MHZ, MeOH-d4)’ δ 0,75 - 1,10 (m, 2H) , 1,12 - ľ,35 (m, 3H), 1,40 - 2,00 (m, 6H), 3,28 (dd, J = 9,7, 4,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,6 HZ, 1H), 1H NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ 0,75 - 1,00 (m, 2H), 1,10 - 1,35 (m,
3H), 1,37 - 1,55 (m, 1H), 1,58 - 1,85 (m, 5H), 3,10 (dd, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,87 (d, J = 7,8 Hz,
1Η), 8,21 (bs, 1H), 13C NMR (63 MHz, DMSO-dg) δ 25,08, 25,36, 26,07, 28,83, 29,17,
37,51, 59, 04, 76,41, 170,21,
IR (KBr) 3312, 3219, 2928 , 1726 cm -1.
Anál, vypočít. pre CgH15N ÍO2:
vypočítané: 63,88 % C 8,93 % H 8,28 % N
nájdené: 63,70 % C 9,00 % H 8,06 % N.
Príklady 12 - 16
K roztoku 1,9 mmól 3-hydroxy-4-substituovaný-2-azetidinónu v 20 ml THF sa pridá pri 0 °C 3,9 mmól etyl-vinyléteru. Po 2 hod. pri 0 C sa reakčná zmes zriedi éterom a premyje sa nasýteným NaHCO3. Organická vrstva sa suší nad uhličitanom sodným, filtruje a zahustením sa získa 3-(1-etoxyetoxy)-4-substituovaný-2azetidinón.
(3R, 4S)-3-(1-etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (4a):
100 %, biela pevná látka
T.t.: 78 - 80 °C XH NMR (CDC13) δ [0,98 (d, J = 5,4 Hz), 1,05 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [1,11 (t, J = 7,1 Hz), 1,12 (t, J = 7,1 Hz), 3H], [3,16 - 3,26 (m), 3,31 - 3,42 (m), 3,59 - 3,69 (m), 2H], [4,47 (q,
J = 5,4 Hz, 4,68 (q, J = 5,4 Hz) 1H], [4,82 (d, J = 4,7 Hz), 4,85 (d, J = 4,7 Hz), 1H], 5,17 - 5,21 (m, 1H), 6,42 (bd,
1H), 7,35 (m, 5H),
IR (KBr) 3214, 2983, 2933, 1753, 1718, 1456 cm-1.
Anál, vypočít. pre C13Hi7NO3: vypočítané: 66,36 % C 7,28 % H 5,95 % N nájdené: 66,46 % C 7,11 % H 5,88 % N.
(3R,4S)-3-(1-etoxyetoxy)-4-(2-fenyletenyl)
-2-azetidinón (4b):
%, biela pevná látka
T.t.: 98 - 99 “C XH NMR (300 ΜΗΖ, CDC13) δ [1,17 (t, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, J =
7,1 Hz), 3H], [1,26 (d, J = 5,4 Hz), 1,35 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [3,44 - 3,52 (m), 3,60 - 3,68 (m), 3,75 - 3,82 (m), 2H], [4,41 (dd, J = 4,9, 8,5 Hz, 1H], [4,81 (q, J = 5,4 Hz), 4,90 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [5,11 (d, J = 4,9 Hz), 5,12 (d,
J = 4,9 Hz) 1H], 6,01 (bs, 1H), [6,27 (dd, J = 8,5, 15,9 Hz),
6,28 (dd, J = 8,5, 15,9 Hz), 1H], [6,61 (d, J = 15,9 Hz), 6,63 (d, J = 15,9 Hz), 1H], 7,27 - 7,42 (m, 5H), 13C NMR (75 MHZ, CDC13) δ 15,04, 20,37, 20,42, 57,22, 57,81, 61,23, 62,22, 78,77, 79,29, 99,50, 99,82 125,56, 125,79,
126,59, 128,12, 128,65, 134,47, 134,58 , 136,15, 168,59,
168,77,
IR (KBr) 3310 , 3030, 2963, 1770 cm-1.
Anál, vypočít . pre C15HlgNO3:
vypočítané: 68,94 % C 7,33 % H 5,36 % N
nájdené: 69,13 % C 7,44 % H 5,16 % N.
(3R,4S)-3-(1-etoxyetoxy)-4-(2-metylpropyl)-2-azetidinón (4c):
100 %, bezfarebný olej [a]D 20 + 20,93° (c 1,72, CHC13);
ΣΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d,
J = 6,5 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H), [1,29 (d, J = 5,3
Hz), 1,34 (d, J = 5,3 Hz), 3H], 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), [3,49 (m), 3,69 (m) 2H], 3,80 (m, 1H), [4,79 (q, J = 5,4 Hz), 4,90 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 4,87 (m, 1H), 6,78 (bs, 1H), 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 15,08, 20,42 (21,98, 22,06), (23,15,
23,22), 25,35, (39,01, 39,10), (53,35, 53,69), (61,24,
62,24), (77,79, 77,92), (99,75, 100,05), (169,56, 169,65),
IR (Čistý) 3269, 2956, 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115,
1083, 1052, 936, 893 cm-1.
(3R,4S)-4-(cyklohexylmetyl)-3-(1-etoxyetoxy)-2-azetidinón (4d):
100 %, bezfarebný olej [a]D 20 + 10,92° (c 1,42, CHC13);
TH NMR (300 MHz, CDClg) δ 0,84 - 1,71 (m, ,3 Hz), 1,33
3,8 (m) 2H], , 4,82 (m, 14,37,
33,17), (60,49,
169,05), 1758,
13C
Hz , 3H) , [1,28 (d, J
3,48 (m, 1H), [3 ,72 (
4,85 (q. J = 5,4 Hz) ,
NMR (75 MHZ, C dci3 )
(32, 02, 32,13), (33
37,0 7) , (52,15, 52,
(99, 00, 99,35) , (168,
f
13H), 1,16 (t, J = 7,0 (d, J = 5,3 Hz), 3H], [4,78 (q, J = 5,4 Hz),
1H), 6,76 (bs, 1H)
19,72, 25,30, 25,44, (34,03, 34,07),
61,52), (75,97, /
25,63, (36,98,
76,39, ,09
49)
98,
IR (neat) 3278, 2924, 2852,
938, 886 cm“1.
Anál, vypočít. pre C14H25NO3: vypočítané: 65,85% C 9,87 nájdené: 66,03 % C 9,71
1448,
1382,
1150, 1114, 1086,
N.
(3R,4S)-3-cyklohexyl-3-(1-etoxyetoxy)-2-azetidinón (4e):
100 %, biela pevná látka
T.t.: 87 - 89 °C [a]D 20 + 83° (c 0,76, CH30H);
2H NMR (250 MHz, CDClg) δ 0,84 (m, 2H), 1,07 - 1,34 (m, 9H) ,
1,66 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), [3,42 (q, J = 7,7 Hz), 3,54 (q J = 7,7 Hz), 3,65 (q, J = 7,7 Hz), 3,74 (q, J = 7,7 Hz), 2H], 4,81 (m, 1H), [4,80 (m), 4,90 (q, J = 5,2 Hz), 1H],
6,92 (bs, 1H) t
IR (CHC13) 3412, 2989, 2931, 1760, 1443, 1155, 1114 cm“1.
Anál, vypočít. pre C13 H27NO3:
vypočítané: 64,70 % C 9,61 % H 5,80 % N
nájdené: 64,82 % C 9,66 % H 5,64 % N.
Príklady 17 - 32
K roztoku 2,2 mmól 3-(l· -etoxyetoxy)-4-substituovaný-2-
azetidinónu, 5 mg DMAP, 4,5 mmól trietylaminu v 20 ml
dichlórmetánu sa po kvapkách pridá pri 0 °C 3,3 mmól alkylchlórformiátu rozpusteného v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa premyje niekoľkokrát soľankou, suší sa nad uhličitan sodným a zahustí. Surová pevná látka sa čistí chromatografiou na silikageli, získa sa N-chránený β-laktám:
(3R,4S)-l-metoxykarbonyl-3-(1-etoxyetoxy)-4-fenyl-
2-azetidinón (5a):
%, svetložltý olej [a]D 20 + 98,2° (c 1,1, CHC13);
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ [0,97 (d, J = 5,4 Hz), 1,08 (d, J =
5,4 HZ, 3H], 1,10 (bt, J = 7,3 Hz, 3H), [3,21 (dq, J = 9,5,
7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz), 3,64 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz),
2H], [3,76 (s), 3,77 (s), 3H], [4,48 (q, J = 5,4 Hz, 4,69 (q,
J = 5,4 Hz) 1H], [5,11 (d, J = 5,9 Hz), 5,14 (d, J = 5,9 Hz),
1H], 5,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H),
MHz, CDC13) δ (14,96,
61,92), 128,31,
149,57),
1821, 1738, 13C NMR (63 (60,74,
99,56) , (133,41,
IR (čistý) 3033, 2979, 2957, cm .
Anál, vypočít. pre C15H19NO5: vypočítané: 61,42 % C nájdené: 61,55 % C
7,34 (m, 5H),
15,07, (19,84, 20,69), 53,59, (76,21,
128,36, (165,21,
1654 ,
6,53 % H
6,51 % H
77,21), (99,16,
128,62, 128,85),
165,67),
1440, 1336, 1101
4,78 % N
4,90 % N.
(3R,4S)-l-etoxykarbonyl-3-(1-etoxyetoxy)-4-fenyl-
2-azetidinón (5b):
%, bezfarebný olej [a]D 20 + 100,9° (c 1,08, CHC13);
1H NMR (250 MHZ, CDC13) δ [0,95 (d, J = 5,4 Hz) , 1,06 (d,J =
5,4 Hz, 3H], 1,08 (bt, J = 7,3 Hz, 3H), [1,19 (t, J =7,1
Hz), 1,20 (t, J = 7,1 Hz), 3H], [3,20 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz),
3,31 (q, J = 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz), 3,63 (dq,J =
9,4, 7,1 Hz), 2H], [4,18 (q, J = 7,1 Hz), 4,19 (q, J = 7,1 Hz) 2H], [4,47 (q, J = 5,4 Hz), 4,67 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [5,09 (d, J = 5,8 Hz), 5,13 (d, J = 5,8 Hz), 1H], 5,21 (d,
J = 5,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 13C NMR (63 ΜΗΖ, CDC13) δ 14,14, (14,95, 15,07), (19,86, 20,05), (60,76, 62,35), 62,36 (61,14, 61,90), (76,18, 77,20), (99,17, 99,53), (127,73, 128,02, 128,25, 128,30, 128,50,
128,63), (133,59, 133,77), (148,99, 149,05), (165,33,
165,79),
IR (čistý) 2978 , 2934, 1814, 1731, 1646, 1540, 1456, 1323, 1175
1096 cm-1.
Anál, vypočít. pre C16H21NO5:
vypočítané: 62,53 % C 6,89 % H 4,56 % N
nájdené: 62,45 % C 6,63 % H 4,83 % N.
(3R,4S)-l-n-butoxykarbonyl-3-(1-etoxyetoxy)-4-fenyl-
2-azetidinón (5c):
bezfarebný olej +70,4° (c 1,25, CHC13);
: (250 MHZ, CDC13) δ 0,79 (t, J = 5,1 Hz), 1,07
[) , 1,20 (m, 2H), 1,51 (quint, (q, J = 7,1 Hz),3,61 (m),
J = 5,2
HZ, 1H], (d, J = 5,1 Hz,
J
Hz), 4,66 (q, (d, J = 5,8
5H) ,
MHž, CDC13) δ
30,42 (60,77, (99,17, 99,52),
128,60), (133,61,
13,50 (14,95, 15,29), 18,71,
62,33), (61,25, 62,02), 66,51 (127,76, 128,03, 128,22,
133,80), (148,96, (19,84, (76,24,
128,27,
149,02), (165,40, 165,85),
IR (čistý) 2961 , 2933, 1817, 1732, 1653, 1456, 1394, 1250, 1099
cm“1.
Anál, vypočít. pre C18H25ŇO5:
vypočítané: 64,46 % C 7,51 % H 4,18 % N
nájdené: 64,44 % C 7,57 % H 4,24 % N.
t (3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-3-(1-etoxyetoxy)-4-fenyl-
2-azetidinón (5d):
83 %, biela pevná látka
T.t.: 90 - 91 °C
[a]D 20 + 70,4° (c 1,25, CHC13);
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ [0,96 (d, J = 5,4 Hz), 1,08 (d, J =
5,4 Hz, 3H], [1,09 (t, J = 7,0 Hz), 1,10 (t, J = 7,0 Hz),
3H], [1,36 (s), 1,37 (s) 9H], [3,23 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz),
3,32 (q, J = 7,1 Hz, 3,65 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2H], [4,48
(q, J = 5,4 Hz), 4,69 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [5,03 (d, J =
5,8 Hz), 5,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H], 5,18 (d, J = 5,8, 1H),
7,31 (m, 5H),
13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ (14,98, 15,08), (19,89, 20,10), 27,84
(60,74, 62,32), (61,28, 62,08), (75,91, 76,54), 83,48, (99,10, 99,41), (127,76, 128,07, 128,20, 128,42, 128,85),
(133,98, 134,16), 147,56, (165,61, 166,04),
IR (CHC13) 3025, 2982, 2932, 1809, 1725, 1601, 1497, 1331, 1256,
1152 cm1.
Anál, vypočit. pre C18 H25NO5:
vypočítané: 64,46 % C 7,51 % H 4 ,18 % N
nájdené: 64,50 % C 7,41 % H 4 ,17 % N.
(3R,4S)-3-(1-etoxyetoxy)-1-fenoxykarbonyl-4-fenyl-
2-azetidinón (5e):
%, biela pevná látka
T.t.: 50 - 52 “C [a]D 20 + 64,9° (c 0,94, CHC13);
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ [1,00 (d, J = 5,3 Hz) , 1,11 (m), 3H] , [1,14 (m), 3H], [3,27 (m), 3,35 (q, J = 7,1 Hz), 3,70 (m),
2H], [4,54 (q, J = 5,3 Hz), 4,74 (q, J = 5,3 Hz, 1H], [5,25 (d, J = 5,8 Hz), 5,29 (d, J = 5,8 Hz), 1H], 5,34 (d, J = 5,8
Hz 1H], 7,03 - 7,39 (m, 10H)
IR (CHC13) 3028, 2981, 2934, 1815, 1744, 1591, 1486, 1327, 1192,
Anál, vypočít. pre c20h21no5: vypočítané: 67,59 % C 5,96 % H 3,94 % N nájdené: 67,33 % C 6,06 % H 3,75 % N.
(3R,4S)-3-(1-etoxyetoxy)-4-fenyl-l-fenylmetoxykarbonyl-
2-azetidinón (5f):
%, biela pevná látka
T.t.: 58 - 60 °C
[a]D 20 + 91,4 ’ (c 1,16, CHC13);
1H NMR (250 MHZ, CDC13) δ [0,97 (d, J = 5,3 Hz) , 1,09 (d, J =
5,3), 3H] , [1,10 (t, J = 7,0 Hz), 1,11 (t, J = 7,0 Hz), 3H],
[3,23 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 3,33 (q, J = 7,1 Hz), 3,66 (dq,
J = 9,5, 7,1 Hz, 2H], [4,50 (q, J = 5,4 Hz), 4,70 (q, J =
5,4 Hz, 1H], [5,13 (d, J = 5,6 Hz), 5,15 (d, J = 5,6 HZ),
1H], [5,19 (s), 5,20 (s) 2H], 5,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H], 7,21
(m, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 8H),
13C NMR (63 MHz, CDC13) δ (14,99, 15,10), (19,90, 20,10),
(60,83, 62,41), (61,64, 62,14), 68,01, (76,31, 77,28),
(99,19, 99,53), (127,37, 127,86, 128,07 , 128,16, 128,36,
128,52, 128,63, 128,85), (133,49, 133,68, 134,89, (148,72,
148,78), (165,37, 165,81),
IR (CHC13) 3028, 2981, 2934, 1815, 1733, 1604, 1450, 1380, 1004,
cm-1.
Anál, vypočít. pre C21 h23 NO5:
vypočítané: 68,28 % C 6,28 % H 3,79 % N
nájdené: 68,07 % C 6,43 % H 3,72 % N.
(3R,4S)-l-terc-butoxykarbonyl-4-cyklohexyl-3(1-etoxyetoxy)-2-azetidinón (5g):
%, bezfarebný olej [a]D 20 + 62,5° (c 1,12, CHC13);
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,10 - 1,28 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,0
Hz, 3H), [1,27 (d, J = 5,4 Hz), 1,31 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [1,45 (s), 1,46 (s), 9H], 1,63 - 1,70 (m, 5H), [3,43 (dq, J = 9,2, 7,0 Hz), 3,62 (m), 3,75 (d, J = 7,0 Hz), 3,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H], 3,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), [4,78 (q, J = 5,4
Hz), 4,88 (m), 1H], [4,85 (d, J = 6,1 Hz), 4,86 (d, J = 6,1
HZ), 1H], 13C NMR (63 MHz, CDC13) δ 15,07, (20,25, 20,37), (26,05, 26,14), 26,26, (27,33, 27,95), (29,05, 29,20), (30,04, 30,23), (37,45, 37,64), (61,19, 62,53), (62,06, 62,32), (75,42,
75,85), 83,06, 100,11, 148,72, (166,70, 166,76),
IR (čistý) 2980, 2931, 2854, 1807, 1725, 1450, 1370, 1329, 1212,
1118 cm-1.
Anál, vypočít. pre ci8H3iNO5: vypočítané: 63,32%C 9,15 % H 4,10 % N nájdené: 63,15 % C 8,97 % H 3,96 % N.
(3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-3-(1-etoxyetoxy)-
4-(2-fenyletenyl)-2-azetidinón (5h):
%, biela pevná látka
T.t.: 69 - 73 °C XH NMR (300 MHz, CDC13) δ [1,16 (t, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, J =
7,1 Hz), 3H], [1,25 (d, J = 5,4 Hz), 1,36 (d, J = 5,4 Hz),
3H], 1,48 (s, 9H), [3,47 (m), 3,62 (m), 3,80 (m), 2H], 4,68
(dd, J = 5,8, 8,8 Hz, 1H), [4,82 (q, J - 5,4 Hz), 4,91 (q,
5,4 Hz), 1H], [5,09 (d, J = 5,8 Hz), 5,11 (d, J = 5,8 Hz),
1H], [6,23 (dd , J = 8,8, 15,8 Hz), 6,25 (dd, J = 8,8, 15,8
Hz, 1H], [6,72 (d, J = 15,8 Hz), 6,73 (d, J = 15,8 HZ), 1H],
7,27 - 7,44 (m, 5H) ,
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 14,98, 20,31, 27,98, 60,24 , 60,85,
61,46, 62,36, 63,58, 83,38, 99,63, 99,87, 122,45, 122,63,
126,69, 128,20 , 128,61, 136,15, 136,34, 136,38, 147,74,
147,79, 165,33, 165,53
IR (KBr) 3027, 3020, 2984, 2933, 1809, 1723 cm-1.
Anál, vypočít. pre C2OH27NO5:
vypočítané: 66,46 % C 7,53 % H 3,88 % N nájdené: 66,60 % C 7,50 % H 3,87 % N.
(3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-3-(1-etoxyetoxy)-
4-(2-metylpropyl)-2-azetidinón (5i):
%, žltý olej [a)D 20 + 77,45° (c 0,216, CHC13);
XH NMR (300 MHz, CDClg) δ 0,89 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [1,25 (d, J = 5,3 Hz), 1,31 (d, J = 5,3 Hz),
3H], 1,45 (s, 9H), 1,51 - 1,67 (m, 3H), [3,48 (dq, J = 9,3,
7,1 Hz), 3,55 - 3,71 (m, 1H), 3,80 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz),
2H], 4,08 (q, J = 6,1 Hz, 1H), [4,70 (q, J = 5,3 Hz), 4,90 (q, J = 5,3 Hz), 1H], 4,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 13C NMR (75MHz, CDC13) δ 14,95, (20,11, 20,28), (22,42, 22,59), 22,70 (24,89, 25,07), 27,83, (37,03, 37,31), (56,14, 56,38), (61,07, 62,27), (75,65, 75,92), 82,98, 99,91, 148,1, (166,1,
165,9),
IR (Čistý) 2931, 2960, 2872, (1790, 1807), (1708, 1726), (1454,
1465), 1332, 1256, 1048 , 1158 , 996, 955, 857, 834, 770 cm“1
Anál, vypočít. pre C16: H26NO5:
vypočítané: 60,93 % C 9,27 % H 4,44 % N
nájdené: 61,19 % C 9,41 % H 4,37 % N.
(3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-4-cyklohexylmetyl-
3-(1-etoxyetoxy)-2-azetidinón (5j):
%, žltý olej [a]D 20 + 75,64° (c 0,78, CHC13);
XH NMR (300 MHZ, CDC13) δ 0,81 - 1,74 (m, 13H), 1,19 (t, J = 7,1
Hz, 3H), 1,48 (S, 9H), [1,30 (d, J = 5,3 Hz), 1,35 (d, J =
5,3 Hz), 3H], [3,45 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 3,62 - 3,71 (m),
3,78 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 2H], 4,01 (m, 1H), [4,81 (q,
J = 5,3 Hz), 4,91 (q, J = 5,3 Hz) 1H], [4,86 (d, J = 6,1 Hz), 4,87 (d, J = 6,1 Hz), 1H], 13C NMR (75 MHZ, CDC13) δ 15,03, 20,19, 20,36, 26,10, 26,36,
27,91, (33,17, 33,31), (33,35, 33,49), (34,33, 34,58), (35,39, 35,68), (55,77, 55,99), (61,14, 62,21), (75,74, 75,90), 82,96, (99,86, 99,95), 147,96, 166,13,
IR (čistý) 2979, 2923, 2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1154 cm'1.
Anál, vypočít. pre CigH33NO5:
vypočítané: 64,20 % C 9,36 % H 3,94 % N
nájdené: 64,00 % C 9,17 % H 4,02 % N.
Príklady 28-32
K roztoku 0,5 mmól 3-(1-etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinónu v 6 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách pri -78 °C 0,6 mmól n-AuLi. Po 5 min. sa pridá 1 mmól izokyanátu alebo izotiokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút, pri -78 °c a reakcia sa preruší prídavkom 2 ml nasýt. NH4C1 roztoku. Reakčná zmes sa zriedi 30 ml éteru a organická vrstva sa niekolkokrát premyje solankou, suší sa nad Na2CO3 a zahustí. Surová pevná látka sa čistí chromatografiou na silikageli a získa sa N-chránený β-laktám:
(3R,4S)-3-(1-etoxyetoxy)-1-fenylkarbamoyl-4-fenyl-
2-azetidinón (7a):
%, svetložltá pevná látka T.t.: 152 - 155 °C [a]D 20 + 87,8° 1H NMR (250
13C (c 0,9, CHC13);
MHz, CDC13) δ [1,07 (d, J = 5,4 Hz), 1,13 (d, J
5,4 Hz), 3H], 1,1 6 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [3, 26 (dq, J = 9,5,
7,1 Hz), 3,37 (q , J = 7, 1 Hz) , 3 ,39 (q, J = 7,1 Hz), 3,67
(dq, J = ; 9,5, 7 ,1 HZ), 2H], [4, 53 (q, J = 5,4 HZ), 4,72
(q, J = 5,4 Hz), 1H], 5, 28 (m H), [6,59 (bs), 6,60 (bs)
1H], 7,10 - 7,55 (m, 10H), 8,68 (bs , 1H) ,
NMR (63 MHZ, C dci3) δ (15, 04, 15,16), (19,98, 20, 11) ,
(60,99, 62,53) , 61,80, (76, 05, 76,66) , (99,34, 99, 70) ,
(119,63, 120,69, 124,37, 127 ,67, 127,95, 128,40, 128 ,45,
128,67, 128,85, 129,04, 129, 12, 130,49) , 133,48, (137 ,03,
137,28) , (147,23, 147,29), (168 ,12, 168,52),
CHC13) 33 42, 3017 , 2982, 2 932, 177 3, 1719, 1602, 1548, 1 445,
IR (
1312, 1224, 1210 cm-1.
Anál, vypočít. pre C20H22N2°4: vypočítané: 67,78 % C 6,26 % H nájdené: 67,92 % C 5,98 % H
7,90 %
8,17 %
N.
(3R,4S)-l-terc-butylkarbamoyl-3-(l~etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (7b):
%, svetložltý viskózny olej [a]D 20 + 144,3° (C 0,7, CHC13);
NMR (250 MHZ, CDC13) δ [0, 5,3 Hz), 3H], 1,10 (t, J = 9H], [3,21 (dq, J = 9,3, 7, (q, J = 7,1 Hz), 3,62 (d (q, J = 5,4 Hz), 4,66 (q, 2H), [6,59 (bs), 6,60 (bs) cdci3) δ (60,62, 99,34), (133,71 = 7,0 Hz), 3,33 Hz), 2H], [4,46 5,10 - 5,19 (m, 13C NMR (63 (28,81,
76,76) ,
128,29,
168,13) (m, 5H), (19,75,
62,29),
127,70,
148,59),
19,95), (75,57,
128,17, (167,67, f
IR (CHC13) 3362, 3035, 2977
1366, 1320, 1282, 1217,
Anál, vypočít. pre C18H26N2O4: vypočítané: 64,65 .% C 7,84 % H nájdené: 64,46 % C 7,75 % H
2932, 1767, 1710,
1100 cm'
1605, 1537, 1457,
N.
(3R,4S)-l-benzylkarbamoyl-3-(1-etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (7c):
%, svetložltý viskózny olej [a)D 20 + 66,2° (c 0,8, CHC13);
XH NMR (250 MHZ, CDC13) δ [0,99 (d, J = 5,5 Hz), 1,08 (d, J =
5,5 Hz) , 3H], 1,12 (m, 3H), [3,16 - 3,40 (m), 3,63 (m, 2H],
[4,35 - 4,55 (m), 4,69 (q, J = 5,5 Hz) , 3H), 5,21 (m, 2H) ,
[7,03 (] bs), 7,05 (bs), 1H], 7,32 (m, 10H) ,
13c NMR (63 MHZ, CDC13) δ' (15,01, 15,14 ), (19, 90, 20,11) , 43 ,83,
(60,66, 62,44), (60,7 5, 61,54), (75,93, 77 ,04), (99 ,16,
99,56), (127,25, 127, 64, 127,69, 128,17 , i 27,93, 128 ,35,
128,55, 128,64, 128,74 ), (133,59, 133,76) , I 37,80, 150 ,02,
(167,73 , 167,19),
IR (chci3) 3379, 3090, 3033, 2980, 2930 , 177 3 , 170 7, 1 604 ,
1536, 1455, 1319, 1270, 908 cm 1.
Anál, vypočít. pre c2iH24N2°4:
vypočítané: 68,46 % C 6,57 % H 7,60 % N
nájdené: 68,30 % C 6,66 % H 7,51 % N.
(3R,4S)-3-(1-etoxyetoxy)-1-etylkarbamoyl-4-fenyl-2-azetidinón (7d):
%, svetložltý olej [a)D 20 + 96,7° (c 0,9, CHC13);
XH NMR (250 MHz, CDC13) 8 [0,96 (d, J = 5,3 Hz), 1,04 (d, J =
5,3 Hz), 3H], 1,05 - 1,18 (m, 3H), [3,13 - 3,39 (m), 3,59 (m, 4H], [4,45 (q, J = 5,3 Hz), 4,65 (q, J = 5,3 Hz), 1H], 5,16 (m, 2H), [6,60 (bs), 6,62 (bs), 1H], 7,27 (m, 5H), 13C NMR (63 MHz, CDC13) δ 14,98, (19,84, 29,93), 34,79, (60,56,
61,35), (60,72, 62,35), (75,91, 77,03), (99,14, 99,54), (127,28, 127,55, 127,85, 128,27, 128,40), (133,74, 133,89), (149,87, 149,93), (167,62, 168,07),
IR (CHC13) 3378, 3035, 2980, 2934, 1774, 1704, 1537, 1455, 1321,
1271, 1112, 1025 cm“1.
(3R,4S)-3-(1-etoxyetoxy)-1-fenyltio-karbamoyl-4-fenyl-2-azetidinón (7e):
%, žltá pevná látka
T.t.: 108 - 112 °C [a]D 20 + 68° (c 1,14, CHC13);
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ [1,02 (d, J = 5,5 Hz), 1,11 (d, J =
5,5 Hz), 3H], 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H), [3,20 - 3,44(m),
3,66 (dq, J = 9,4, 7,3 Hz), 2H], [4,52 (q, J = 5,5 Hz),4,72 (q, J = 5,5 Hz), 1H], [5,30 (d, J = 5,5 Hz), 5,32 (d,J =
5,5 Hz, 1H], [5,49 (d, J = 5,5 Hz), 5,22 (d, J = 5,5 Hz,
1H], 7,36 (m, 8H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 10,37 (bs, 1H), 13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ (15,04, 15,17), (19,95, 20,13), (60,96, 62,57), (63,92, 64,75), (74,75, 75,84), (99,34, 99,68), (123,43, 126,58, 127,91, 128,28, 128,49, 128,86,
128,91), (133,10, 133,25), (137,36), (166,55, 166,52), (174,81),
IR (CHC13) 3288, 3024, 2983, 1760, 1497, 1385, 1222 cm-1.
Príklady 33-34 (3R,4S)-1-morfolinokarbonyl-3-(1-etoxyetoxy)-4-fény 1-2azetidinón (7f)
K roztoku 30 mg (0,13 mmól) 3-(1-etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinónu 6 v 2 ml CH2C12, 2 mg DMAP a 0,05 trietylamínu sa pridá pri teplote miestnosti. Po 5 min. sa pridá 22,9 mg (0,15 mmól) morfolinokarbonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 2 hod. pri teplote miestnosti. Zriedi sa 20 ml CH2C12 a organická vrstva sa dvakrát premyje solankou, suší sa nad uhličitanom sodným a zahustí. Surový pevný produkt sa čistí chromátografiou na silikageli, získa sa čistý 7f:
%, svetložltý olej
ΣΗ NMR (250 MHz, CDC13) 8 [0,90 (d, J = 5,3 Hz), 1, 01 (d, J =
5,3 Hz), 3H], [1,04 (t, J = 7,1 Hz) , 1,18 (t, J = 7,1 Hz) ,
3H] , 3,20 (m, 4H), [3,28 (m), 3 , 53 m ), 3,67 (m), 2H] , 3,60
(m, 4H), [4,41 (q, J = 5,3 Hz), 4,63 (q, J = 5,3 HZ) , 1H],
[5, 07 (d, J = 5,8 Hz), 5,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H], [5,29 (d,
J = 5,8 Hz), 5,32 (d, J = 5,8 HZ, 1H], 7,23 - 7,27 (m, 5H :).
Príklady 35-53
K roztoku 0,37 mmól O-EE β-laktámu v 4 ml THF sa pridá 4 ml 0,5 N HC1. Ukončenie reakcie sa sleduje pomocou TLC. Po 1 - 3 hod. sa reakčná zmes zahustí vo vákuu kvôli odstráneniu THF. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml éteru a premyje sa 10 ml nasýteného roztoku NaHCO3. Éterová vrstva sa premyje solankou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustením vo vákuu sa získa 3-hydroxy β-laktám.
(3R,4S)-3-hydroxy-metoxykarbonyl-4-fenyl-2-azetidinón (6a):
%, biela pevná látka
T.t.: 91 - 92 °C [a]D 20 +108° (c 0,63, CHC13);
1H NMR (250 ΜΗΖ, CDC13) δ 3,80 (s, 3H), 5,13 (d, J = 6,0 Hz,
1H), 5,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,42 (m, 5H), 13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ 53,77, 61,44, 77,33, 127,16, 128,94, 132,65, 149,20, 166,04,
- IR (CHC13) 3432, 3024, 2996, 1806, 1730, 1440, 1333, 1188 cm1.
MS(FAB) m/z (%) 222 (M+l, 38), 194 (29), 164 (100).
(3R,4S)-l-etoxykarbonyl-3-hydroxy-4-fenyl-2-azetidinón (6b):
%, biela pevná látka
T.t.: 112 - 113 °C [a]D 20 + 181° (c 0,97, CHC13);
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,39 (m, 5H), 13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ 14,08, 61,36, 63,00, 77,26, 127,08,
128,83, 132,75, 149,08, 165,79,
IR (CHC13) 3605, 3017, 2985, 1815, 1732, 1684, 1396, 1373, 1268,
1020 cm-1.
MS(FAB) c/z (%) 236 (M+l, 98), 208 (23), 178 (100).
(3 R,4 S)-1-n-butoxykarbony1-3-hydroxy-4-feny1-
2-azetidinón (6c):
“ 69 %, biela pevná látka
T.t.: 88 - 89 °C [a]D 20 + 159,1° (c 0,71, CHC13);
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), [4,07 (q, J = 8,9 Hz), 4,10 (d, J = 8,9 Hz) 2H], 5,05 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 5,9 Hz, 1H),
7,22 - 7,36 (m, 5H), 13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ 13,44, 18,71, 30,44, 61,54, 66,72,
77,31, 127,21, 128,80, 132,89, 149,15, 166,06,
IR (CHC13) 3562, 3018, 2962, 1813, 1730, 1456, 1395, 1324, 1222,
1099 cm-1.
MS(FAB) m/z (%) 264 (M+l, 62), 236 (20), 208 (40), 206 (100).
(6d):
(3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-3-hydroxy-4-fenyl-
2-azetidinón látka ’C (d,
6,1 13C NMR (c 0,98, CHC13);
δ 1,40 (s, 9H), 2,70 (bs,
5,14 (d, J = 5,9 HZ, 1H), 7 3H) , δ 27,87, 61,56, 77,00, 83,85,
169,49,
1807,
1H) , 5,08 (d, J =
127,20, biela pevná
131,5 - 132 + 173,5° (250 MHz, CDC13) J = 5,9 HZ, 1H), Hz, 2H), 7,38 (m, (63 MHz, CDC13)
128,82, 133,13, 147,72, IR (CHC13) 3616, 3019, 2976, 1212, 1152 Anál, vypočít.
vypočítané: nájdené:
cm-3·
4’
6,51
6,38
1726, 1601,
1522, 1422, 1333,
N.
(3R,4S)-3-hydroxy-l-fenoxykarbonyl-4-fenyl-
2-azetidinón (6e):
%, biela pevná látka
T.t.: 125 - 126 °C [a]D 20 + 107° (c 1,45, CHC13);
3H NMR (250 MHz, CDC13) δ 5,21 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,34 (d,
J = 6,1 HZ, 1H), 7,07 - 7,45 (m, 10H), 13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ 61,83, 73,24, 121,15, 125,46, 126,80,
127,22, 128,09, 128,80, 129,11, 129,30, 132,40, 138,49,
154,05,
IR (CHC13) 3615, 3020, 2976, 1821, 1740, 1506, 1487, 1332, 1219 (3R,4S)-l-benzyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-fenyl-
2-azetidinón (6f):
·<
%, biela pevná látka
T.t.: 105 - 106 °C [a]D 20 + 177° (c 0,6, CHC13);
1H NMR (250 MHZ, CDClg) δ 5,12 (d, J '= 6,2 Hz, 1H), 5,22 (m, 3H), 7,24 - 7,40 (m, 10H), 13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ 61,53,
128,58, 129,06, 132,55, 134,74, (CHC13) 3557, 3018, 2924, 1814, cm .
(FAB) m/z (%) 298 (M+l, 14), 273
IR
MS
68,30, 77,43, 127,19, 128,13,
148,90, 165,92
1731, 1383, 1273, 1162, 1004 (4).
(3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-4-cyklohexyl-3-hydroxy-
2-azetidinón (6g):
%, biela pevná látka T.t.: 121 - 122 C [a]D 20 + 78° XH NMR (250
3,83 (t, 13C NMR (63 (c 0,68, CHC13);
MHZ, CDC13) δ 1,17 - 1,75 (m, 11H),
J = 6,5 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,5 Hz,
MHz, CDC13) δ 25,87, 25,99, 26,24,
29,90, 37,45, 63,30, 75,24, 83,43, 148,80, 168,60, IR (CHC13) 3354, 2931, 2848, 1801, 1724, 1324, 1154 cm-1
1,48 (S, 9H),
1H) ,
27,96, 29,69, (3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-3-hydroxy-4(2-fenyletenyl)-2-azetidinón (6h):
%, biela pevná látka
T.t.: 132 - 133 °C (a]D 20 + 122,0° (c 1,1, CHC13);
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,47 (s, 9H), 3,88 (bs, 1H) , 4,71 (dd,
J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J =4,8 Hz , 1H) , 6,26 (dd,
J = 8,0, 15,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 15,9 HZ, 1H) , 7,24
-7,43 (m, 5H), 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 27,94, 60,78, 76,58, 83,77, 121,41,
126,75, 128,26, 128,59, 135,94, 136,62, 147,85, 166,95
IR (KBr) 3242, 3039, 2954, 1812, 1726 cm X.
Anál, vypočít. pre C16H19N04:
vypočítané: 66,42 % C 6,62 % H 4,84 % N
nájdené: 66,31 % C 6,71 % H 4,76 % N.
(3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-3-hydroxy-4(2-metylpropyl)-2-azetidinón (6i):
%, svetložltá pevná látka
T.t.: 108 “C [a]D 20 + 76,14° (c 0,88, CHC13);
XH NMR (300 MHZ, CDC13) δ 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 6H) , 1,48 (s,
9H), 1,62 1,82 (m, 3H), 4 ,12 (m, 1H) , 4,30 (bs, 1H), 4,93
(d, J = 5, 9 Hz, 1H),
13C NMR (75 M Hz, CDC13) δ 22, 45, 22, 78, 25,12, 27,96, 36,28,
57,59, 75, 39, 83,46, 148,13 , 16 8,00 t
IR (KBr) 3363, 2960, 292 6, 1733 f 1763 , 14 58, 1370 , 1350, 1303,
1153 cm-1
Anál, vypočít. pre C12H21 N04:
vypočítané: 59,24 % C 8, 70 % H 5, 76 % N
nájdené: 59,47 % C 8, 91 % H 5, 51 % N.
(3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-4-cyklohexylmetyl-
3-hydroxy-2-azetidinón (6j):
100 %, biela pevná látka
T.t.: 105 - 106 °C [a]D 20 + 61,89° (c 0,74, CHC13);
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,82 - 1,84 (m, 13H), 1,50 (s, 9H),
3,82 (bs, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 26,12, 26,17, 26,42, 33,20, 33,47,
33,59, 34,71, 28,00, 57,13, 75,49, 83,47, 148,08, 167,57,
IR (KBr) 3442, 2921, 2850, 1797, 1682, 1447, 1354, 1342, 1159
Anál, vypočít. pre C15H 25NO4:
vypočítané: 63,58 % C 8,89 % H 4,94 % N
nájdené: 63,76 % C 8,72 % H 4,68 % N.
(3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-l-fenylkarbamoyl2-azetidinón (8a):
%, biela pevná látka
T.t.: 197 - 200 °C [a]D 20 + 206,4° (c 1,26, CHC13);
XH NMR (250 MHz, CD3COCD3) δ 5,39 - 5,47 (m, 2H), 7,07 - 7,60 (m, 10H), 8,80 (bs, 1H), 13C NMR (63 MHZ, CD3COCD3) δ 61,98, 78,06, 119,85, 124,31,
128,11, 128,31, 128,60, 129,48, 135,31, 138,43, 148,17,
169,76
IR (CHC13) 3343, 3018, 2975, 1772, 1712, 1603, 1548, 1447, 1362,
1219, 1045 cm“1
MS (FAB) m/z (%) 283 (2), 263 (33), 207 (22), 143 (100).
(3R,4S)-1-terc.-butylkarbamoyl-3-hydroxy-4-fenyl2-azetidinón (8b):
%, biela pevná látka
T.t.: 148 - 151 °C [a]D 20 + 160,9° (c 1,28, CHC13);
1H NMR (250 MHZ, CHC13) δ 1,35 (s, (d, J = 5,5 HZ, 1H), 5,11 (d, 1H), 7,19 - 7,38 (m, 5H), 13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ 28,84
128,61, 128,70, 133,13, 148,78 IR (CHC13) 3362, 3018, 2975, 1767,
1045 cm“1 Anal. vypočít vypočítané: nájdené:
4,97 (bs,
51,53, 60,74, 76,61, 127,00,
168,30,
1710, 1533, 1422, 1318, 1216, pre C14H18N2O3:
64,11 % C 6,92
64,10 % C 7,08 (3R,4S)-l-benzylkarbamoyl-3-hydroxy-4-fenyl2-azetidinón (8c):
%, biela pevná látka
T.t.: 165 - 168 °C [a]D 20 + 139° (C 0,64, CHC13);
TH NMR (300 MHZ, CHC13) δ 3,10 (bs, 1H), 4,43 (dd, J = 15,2, 5,8 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 15,2, 5,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 5,8 Hz, 1H),
7,23 - 7,33 (m, 10H), 13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ 43,79, 61,01, 76,94, 127,13, 127,73,
128,80, 128,86, 132,94, 137,59, 150,15, 168,34,
IR (CHC13) 3364, 3028, 2925, 1771, 1704, 1537, 1455, 1361, 1219,
1190, 987 cm-1
Anál, vypočít. pre C7H-L6N2O3:
vypočítané: 68,91 % C 5,44% H 9,45 % N nájdené: 68,89 % C 5,66 % H 9,34 % N.
(3R,4S)-l-etylkarbamoyl-3-hydroxy-4-fenyl2-azetidinón (8d):
%, biela pevná látka
T.t.: 141 - 142 C [a]D 20 + 211,4° (C 0,44, CHC13);
1H NMR (250 MHz, CHC13) δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,34 (qd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H),- 5,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,6 HZ, 1H), 6,63 (bt, J = 1,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,44 (m, 5H) , 13C NMR (63 MHz, CDC13) δ 15,04, 34,94, 60,77, 76,98, 127,00,
128,92, 129,06, 132,83, 149,96, 167,98,
IR (CHC13) 3381, 3018, 2990, 1770, 1732, 1651, 1589, 1422,
1298, 1210, 1045 cm1 (3R,4S )-3-(l-hydroxy)-l-fenyltiokarbamoyl-4-fenyl2-azetidinón (8e): 78 %, biela pevná látka
T.t.: 85 - 88 ’C [a]D 20 + 156,7’ (c 0,67, CHC13);
XH NMR (300 MHZ, CDC13) δ 5,16 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 5,8 HZ, 1H), 7,31 - 7,44 (m, 8H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz,
2H), 10,33 (bs, 1H), X3C NMR (63 MHZ, CDC13) δ 63,97, 75,72, 123,29, 126,49, 127,27,
128,77, 132,49, 137,26, 174,87,
IR (CHC13) 3553, 3295, 3048, 2949, 1760, 1601, 1384, 1313 cm“1
MS (FAB) m/z (%) 299 (M+l, 46), 179 (100).
(3R,4S)-1-(morfolinokarbonyl)-3-hydroxy-4-fenyl2-azetidinón (8f):
%, biela pevná látka
T.t.: 55 - 57 ’C XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 3,05 (bs, 1H), 3,56 - 3,78 (m, 8H), 5,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,24
-7,40 (m, 5H).
(3R,4S)-1-(N,N-dimetylkarbamoyl))-3-hydroxy-4-fenyl2-azetidinón (8g):
%, biele kryštály
T.t.: 123 - 125 ’C XH NMR (250 MHZ, CDC13) δ 3,06 (bs, 6H), 4,98 (d, J = 5,9 Hz,
1H), 5,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,39 (m, 5H).
(3R,4S)-1-terc.-butoxykarbonyl-4-fenyl-3-(1,1,1-trichlóretoxykarbonyl)-2-azetidinón (9a):
K roztoku 99 mg (0,38 mmól) l-terc-butylkarbonyl-3-hydroxy -4-fenyl-2-azetidinónu, 5 mg DMAP a 263 ml (2 mmól) trietylamínu v 5 ml dichlórmetánu sa pridá pri 0 ’C 105 ml (0,8 mmól) 1,1,1trichlóretylchloroformiátu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa premyje niekolkokrát soíankou, suší sa nad MgSO4 a zahustí sa. Surová pevná látka sa čistí chromatografiou na silikageli za získania 65 mg (40 %)
O-chráneného β-laktámu.
biela pevná látka
T.t.: 122 - 124 °C [a]D 20 + 28° (c 0,5, CHC13);
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,39 (s, 9H), 4,43 (d, J = 11,7 Hz,
1H), 4,55 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
5,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 13C NMR (63 MHZ, CDC13) δ 27,81, 60,80, 77,03, 78,76, 84,40,
127,73, 128,58, 129,09, 131,55, 147,71, 152,17, 160,34,
IR (CHC13) 3016, 2976, Anál, vypočit. pre C17 1819, HigNOg 1771, 1732, 1683, 1244 cm 1
vypočítané: 46,54 % C 4,14 % H 3,19 % N
nájdené: 46,33 % C 4,34 % H 3,33 % N.
(3R,4S)-3-acetoxy-l-terc.-butoxykarbonyl-4-fenyl-2-azetidinón (9b):
K roztoku 82 mg (0,3 mmól) 1-terc. butylkarbonyl-3-hydroxy-
4-fenyl-2-azetidinónu, 5 mg DMAP a 210 ml (1,5 mmól) trietylaminu v 5 ml dichlórmetánu sa pridá pri 0 °C 58 ml (0,7 mmól) acetánhydridu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa niekolkokrát premyje solankou, suší sa nad MgSO4 a zahustí. Surová pevná látka sa čistí chromátografiou na silikageli a získa sa 71 mg (75 %) O-acetylβ-laktámu:
biela pevná látka
T.t.: 63 - 64 °C [a]D 20 + 32,1° (c 0,81, CHC13);
XH NMR (250 MHZ, CDC13) δ 1,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,83 (d, (m, 5H), 13C NMR (63 MHZ, CDClg) δ 19,71 127,43, 128,31, 128,67, 132,44
IR (CHC13) 3026, 2984, 1815, 1752, 1152, 1024 cm-1
Anál, vypočit. pre C16H19NO5: vypočítané: 62,94 % C 6,27 (s, 9H), 1,65 (S, 3H), 5,22
J = 5,5 Hz, 1H), 7,23-7,33
27,81, 60,84, 75,94, 84,07,
147,25, 162,39, 168,83,
1731, 1497, 1371, 1286, 1224, % H 4,59 % N nájdené: 63,17 % C 6,14 % H 4,52 % N.
Príklad 54
K suspenzii NaH (35 mg v 1,0 ml DME) sa pridá pri -10 “C roztok 133 mg (0,15 mmól) 7,10-ditroc-10-deacetylbaccatínu III a 100 mg (0,30 mmól) 5 d v 1,5 ml DME. Reakcia sa sleduje pomocou TLC a preruší sa pri -8 C prídavkom solanky. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, sušia sa nad Na2CO3 a zahustia. Surový olej sa čistí chromátografiou na silikageli za použitia AcOEt/hexánu (1 : 2) ako eluačného činidla a získa sa 148 mg kopulačného produktu 2'-EE-7,10-ditroc-Taxotére ako bielej pevnej látky (81 % výťažok, 90 % konverzia) a 12 mg 7,10-ditroc-10-deacetybaccatínu III (10 % získania).
EE chrániaca skupina sa odstráni miešaním pri teplote miestnosti 90 mg 2'-EE-7,10-ditroc-Taxotére v 3 ml THF a 2 ml 0,5N HC1 počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje nasýt. roztokom NaHCO3, solankou, suší sa nad MgSO4 a zahustí. Surový olej sa čistí chromátografiou na silikageli s použitím AcOEt/hexánov (1 : 2) ako eluačného činidla, získa sa 60 mg (71 %) 2'-OH-7,10-ditroc-Taxotére ako bielej pevnej látky, T.t.: 154 - 155 “C [a]D 20 - 38° (c 0,74, CHC13);
XH NMR (250 MHZ, CDC13) δ 1,19 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,35 (s,
9H), 1,85 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,39 (S, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J - 8,4 HZ, 1H), 4,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,60 (d, J =
11,9 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,91 (d, J =11,9
Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,26 (bd, J = 8,7 Hz, 1H), 5,46(bd,
J = 9,2 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 10,4, 7,1 Hz, 1H), 5,69 (d,
J = 6,8 HZ, 1H), 6,21 (bt, J = 8,7 Hz, 1H), 6,24 (s,1H),
7,32 - 7,35 (m, 5H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (t, J =
7,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 13C NMR (63 MHz, CDC13) δ 10,69, 14,63, 20,91, 22,47, 26,25,
28,14, 33,20, 35,21, 43,07, 46,91, 56,14, 72,17, 73,50,
74,10, 76,48, 77,33, 77,51, 78,55, 79,08, 80,23, 80,67,
83,61,
94,11,
126,70, 128,70, 128,88,
130,12, 131,91,
133,79 ,
138,20, 142,48, 153,12, 153,17,
155,36,
166,82,
170,33, 172,78, 200,70,
IR (CHC13) 3572, 3444, 3034, 2979, 1759, 1737, 1724, 1490, 1450,
1376, 1106 Cín1
Príklad 55
K roztoku 90 mg (0,1 mmól) 7,10-ditroc-10-deacetylbaccatínu III a 47 mg (0,14 mmól) 5d v 5 ml THF sa pridá pri -30 °C 110 ml (0,11 mmól, IM v THF) hexametyldisilazidu sodného. Reakcia sa sleduje TLC a preruší sa prídavkom soíanky. Vodná vrstva -sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, sušia sa nad Na2CO3 a zahustia sa. Surový olej sa čistí chromátografiou na silikageli s použitím AcOEt/hexánu (1 : 2) ako eluačného činidla a získa sa 117 mg kopulačného produktu 2'-EE-7,10-ditroc-Taxotére ako biela pevná látka (94 %). Všetky fyzikálne a spektrálne hodnoty sú zhodné s hodnotami pre 2'-EE7,10-ditroc-Taxotére uvedený v príklade 54.
Troc chrániaca skupina sa odstráni miešaním pri 60 ’C za prítomnosti 50 mg, 7,10-ditroc-Taxotére v 1 ml MeOh a 1 ml AcOH za prítomnosti 150 mg zinku počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa odfiltruje a zriedi sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje nasýt. roztokom NaHCO3, solankou, suší sa nad MgSO4 a zahustí. Surový olej sa čistí chromátografiou na silikageli za použitia AcOEt/hexánov (1 : 1) ako eluačného činidla a získa sa 28 mg (80 %) Taxotére ako bielej pevnej látky.
[a]D 20 - 34° (c 0,7, EtOH);
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,13 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,35 (s,
9H), 1,80 (s, 3H), 1,85 (m), 1,90 (s, 3H), 2,24 (m, 2H),
2,39 (s, 3H), 2,55 (m), 2,62 (m), 3,53 (s), 3,92 (d, J = 7,0
Hz), 4,18 (d, J = 8,4 Hz), 4,22 (m), 4,32 (d, J = 8,4 Hz),
4,66 (d, J = 6,9 Hz), 6,19 (bt, J = 8,1 Hz), 7,32 - 7,35 (m,
5H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,3 Hz), 8,10 (d,
J = 7,5 Hz, 2H).
Tieto hodnoty sú v súlade s hodnotami uvádzanými pre Taxotére Mangatalom L. a spol. (Mangatal L., Adeline M.T., Guénard D., Guéritte - Voegelein F. , Potier P., Tetrahedron 1989, 45, 4177).
I keď vynález bol popísaný v súvislosti so špecifickými vyhotoveniami, je zrejmé, že odborníkom v odbore bude jasných veľa alternatív a variantov na základe uvedeného popisu. V súlade s tým je vynález zamýšlaný tak, že zahrňuje všetky takéto variácie a alternatívy, ktoré spadajú do rozsahu a myšlienky pripojených nárokov. Vyššie uvedené odkazy sú tu zahrnuté ako odkazy.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. β-laktám vzorca G’°'„ Rr
    Y· kde r2. predstavuje RO-, RS- alebo RR'N-, kde R predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový alebo alkinylový, cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový, heterocykloalkenylový, karbocyklický, arylový alebo heteroarylový radikál, kde tieto radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacerými halogénovými, hydroxylovými, alkoxylovými, aryloxylovými, heteroaryloxylovými, amínovými, alkylamínovými, dialkylamínovými, merkapto, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, kyano, karboxy a alkoxykarbonylovými radikálmi, ktorých alkylové časti obsahujú 1 až 15 atómov uhlíka, aryloxykarbonylom, ktorého arylová časť obsahuje 6 až 20 atómov uhlíka alebo heteroaryloxykarbonylom, ktorého heteroarylová časť obsahuje 3 až 15 atómov uhlíka, kde substituenty nesúce jeden alebo viacero aktívnych vodíkov ako je hydroxyl, amino, merkapto a karboxylová skupina sú chránené, R' je vodík alebo R definovaný vyššie; R a R' môžu byť spojené za vzniku cyklickej štruktúry;
    R3 predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový alebo alkinylový, cykloalkylový, cykloalkenylový alebo karbocyklický arylový radikál, kde tieto radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacerými halogénovými, hydroxylovými, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, kyano, karboxy, náhradná strana alkoxykarbonylovými radikálmi, ktorých alkylová časť obsahuje 6 až 20 atómov uhlíka, alebo heteroaryloxykarbonyl, kde heteroarylová časť obsahuje 3 až 15 atómov uhlíka, kde substituenty nesúce jeden alebo viacero aktívnych vodíkov ako je hydroxyl, amino, merkapto a karboxyl skupina sú chránené, predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu hydroxylu,
    Y je kyslík alebo síra.
  2. 2. β-laktám podľa nároku 1, kde R predstavuje radikál R0-, RS- alebo RR'N-, kde R predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový radikál, obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený alkenylový radikál, obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka alebo priamy alebo rozvetvený alkinylový radikál, obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, cykloalkenylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalkenylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, polycykloalkylový radikál, obsahujúci 6 až 20 atómov uhlíka, arylový radikál, obsahujúci 6 heteroarylový radikál, obsahujúci 3 až tieto radikály sú prípadne substituované až 20 atómov uhlíka,
    15 atómov uhlíka, kde jedným alebo viacerými radikálmi zo skupiny, zahrňujúcej halogén, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, kyano, karboxyl a alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje 1 až 15 atómov uhlíka, aryloxykarbonyl, ktorého arylová časť obsahuje 6 až 20 atómov uhlíka alebo heteroaryloxykarbonyl, ktorého heteroarylová časť obsahuje 3 až 15 atómov uhlíka,
    R' je vodík alebo R ako bol definovaný vyššie, R a R' môžu byť spojené za tvorby cyklickej štruktúry, ktorá obsahuje 2 až 10 atómov uhlíka,
    R3< predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový radikál, obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený náhradná strana alkenylový radikál, obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka alebo priamy alebo rozvetvený alkinylový radikál, obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka-, cykloalkylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, cykloalkenylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, polycykloalkylový radikál, obsahujúci 6 až 20 atómov uhlíka alebo arylový radikál, obsahujúci radikály radikálmi aryloxy, merkapto,
    6 až 20 .atómov sú prípadne substituované jedným zo skupiny zahrňujúcej halogén, heteroaryloxy, amino, alkylamino, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, uhlíka, kde tieto alebo viacerými hydroxyl, alkoxy, dialkylamino, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, kde ich alkylová časť obsahuje 1 až 15 atómov uhlíka, aryloxykarbonyl, ktorého arylová časť obsahuje 6 až 20 atómov uhlíka, alebo heteroaryloxykarbonyl, kde jeho heteroarylová časť obsahuje 3 až 15 atómov uhlíka.
  3. 3. β-laktám podlá nároku 1, kde R2i predstavuje R0-, RSalebo RR'N-, kde R je nesubstituovaný alebo substituovaný radikál vybraný zo skupiny, zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, izoheptyl, oktyl, izooktyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, 9-fluórenylmetyl, benzyl, adamantyl, vinyl, allyl, fenyl, naftyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, oxiranyl, tetrahydrofuryl, pyrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydrofuryl, dihydropyrolyl, dihydropyranyl, a dihydropyridyl,
    R' je vodík alebo R definovaný vyššie, cyklický RR'N- radikál je aziridino, azetidino, pyrolidino, piperidino alebo morfolino,
    R3t je nesubstituovaný alebo substituovaný radikál vybraný zo skupiny, zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, izoheptyl, oktyl, izooktyl, cyklohexylmetyl, cyklohexyletyl, benzyl, fenyletyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, 9-fluórenylmetyl, benzyl, adamantyl, vinyl, allyl, 2-fenyletenyl, etinyl, propargyl, fenyl, náhradná strana naftyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl,
    G3 predstavuje vodík alebo skupinu chrániacu hydroxylovú funkciu vybranú zo skupiny, zahrňujúcej metoxymetyl (MOM), metoxyetyl (MEM), 1-etoxyetyl (EE), benzyloxymetyl, (β-trimetylsilyletoxy)metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2- trichlóretoxylkarbonyl (Troc), benzyloxykarbonyl (CBZ), terc. butoxykarbonyl (t-BOC), 9-fluórenylmetoxykarbonyl (Fmoc), 2,2,2- trichlóretoxymetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, tripropylsilyl, dimetyletylsilyl, dimetyl(terc.butyl)silyl, dietylmetylsilyl, dimetylfenylsilyl, difenylmetylsilyl, acetyl, chlóracetyl, dichlóracetyl, trichlóracetyl a trifluóracetyl.
  4. 4. β-laktám podlá nároku 1, kde
    Y je kyslík a R2> predstavuje R0-, kde R je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, alebo 9-fluórenylmetyl,
    Rgi je fenyl, tolyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 4fluórfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 1-naftyl, 2-fenyletenyl,
    G g je vodík, 1-etoxyetyl (EE), 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl (Troc), trimetylsilyl, trietylsilyl alebo acetyl.
  5. 5. β-laktám podlá nároku 1, kde
    Y je kyslík a izopropylamino, neopentylamino,
    R21 je metylamino, etylamino, butylamino, izobutylamino, terc, cyklohexylamino, fenylamino alebo propylamino, butylamino, benzylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, dicyklohexylamino, metyl(terc.butyl) amino, cyklohexyl(metyl)amino, metyl(fenyl)amino, pyrolidino, piperidino alebo morfolinoskupina,
    G1 je vodík, 1-etoxyetyl (EE), 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl (Troc), trimetylsilyl, trietylsilyl alebo acetyl.
    náhradná strana
  6. 6. β-laktám podlá nároku 1, kde
    Y je síra a R2> predstavuje R0-, v ktorom R je metyl, etyl, propy1, izopropy1, butyl, izobutyl, terc.butyl, neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl alebo 9-fluórenylmetyl,
    R3! je fenyl, tolyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 4fluórofenyl, 4-trifluórometylfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl,
    Gx je vodík, 1-etoxyetyl (EE), 2,2,2-trichlóretoxylkarbonyl (Troc), trimetylsilyl, trietylsilyl alebo acetyl.
  7. 7. β-laktám podlá nároku 1, v ktorom
    Y je sira a izopropylamino, neopentylamino,
    R2 je metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, izobutylamino, terc. butylamino, cyklohexylamino, fenylamino alebo benzylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, dicyklohexylamino, metyl(terc.butyl) amino, cyklohexyl(metyl)amino, metyl(fenyl)amino, pyrolidino, pi peridino alebo morfolinoskupina,
    G-l je vodík, 1-etoxyetyl (EE), 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl (Troc), trimetylsilyl, trietylsilyl alebo acetyl.
  8. 8. β-laktám podlá nároku 1, kde
    Y je kyslík, R2, predstavuje R0-, v ktorom R je metyl, etyl, butyl, terc.butyl, fenyl alebo benzyl a R2 je fenyl, 2-fenyletenyl, cyklohexylmetyl alebo izobutyl,
    Y je kyslík, R2, je etylamino, terc, butylamino, fenylamino, benzylamino, dimetylamino alebo morfolinoskupina a
    R2 , je fenyl náhradná strana
    Y je síra, R21 je fenylamino, dimetylamino alebo morfolinoskupina, R3. je fenyl,
    G^ je vodík alebo 1-etoxyetyl (EE), 2,2,2-trichlóretoxylkarbonyl (Troc) alebo acetyl.
  9. 9. Spôsob prípravy taxánových derivátov vzorca kde
    Rjl predstavuje alkenylový alebo vodík alebo acylový alebo alkylový alebo alkinylový alebo karbocyklický arylový alebo heteroarylový radikál alebo hydroxyl chrániacu skupinu,
    R2 predstavuje RO-, vybraný zo skupiny,
    RS alebo RR'N-, kde R predstavuje radikál zahrňujúcej priamy alebo rozvetvený alkyl, alkenyl alebo alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, karbocyklický aryl alebo heteroaryl, kde tieto radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacerými radikálmi zo skupiny, zahrňujúcej halogén, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, kyano, karboxyl a alkoxykarbonyl, ktorých alkylové časti obsahujú 1 až 15 atómov uhlíka, aryloxykarbonyl, kde arylová časť obsahuje 6 až 20 atómov uhlíka, alebo heteroaryloxykarbonyl, kde heteroarylová časť obsahuje 3 až 15 atómov uhlíka, náhradná strana
    R' je vodík alebo R definovaný vyššie, R a R' môžu byť spojené za tvorby cyklickej štruktúry,
    Y znamená kyslík alebo síru,
    R3 predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový alebo alkinylový, cykloalkylový, cykloalkenylový alebo karbocyklický arylový radikál, kde tieto radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacerými radikálmi zo skupiny, zahrňujúcej halogén, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, ktorých alkylová časť obsahuje 1 až 15 atómov uhlíka, aryloxykarbonyl, ktorého arylová časť obsahuje 6 až 20 atómov uhlíka alebo heteroaryloxykarbonyl, kde heteroarylová časť obsahuje 3 až 15 atómov uhlíka,
    R4 predstavuje vodík alebo acylový radikál alebo nesubstituovaný priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový, alebo alkinylový radikál, nesubstituovaný cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl alebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný arylový alebo heteroarylový radikál alebo hydroxylovú skupinu chrániacu skupinu,
    R5 predstavuje vodík alebo acylový radikál alebo nesubstituovaný priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový alebo alkinylový radikál, nesubstituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový alebo heterocykloalkenylový radikál, nesubstituovaný arylový alebo heteroarylový radikál alebo hydroxyl chrániaci skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu β-laktámu vzorca
    56 náhradná strana kde
    Y má vyššie definovaný význam, predstavuje hydroxyl chrániacu skupinu,
    R2i predstavuje radikál R2 definovaný vyššie alebo chránený R2, ak R2 obsahuje jeden alebo viacero aktívnych vodíkov,
    R3, predstavuje radikál R3 definovaný vyššie alebo chránený R3 , ak R3 obsahuje jeden alebo viacero aktívnych vodíkov, s derivátom baccatínu III vzorca kde M je atóm (ión) alkalického kovu alebo kovov alkalických zemín,
    G^ predstavuje hydroxyl chrániacu skupinu alebo acylový radikál alebo nesubstituovaný priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový alebo alkinylový radikál, nesubstituovaný cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl alebo · heterocykloalkenylový radikál, alebo nesubstituovaný arylový alebo heteroarylový radikál, náhradná strana
    G3 predstavuje hydroxyl chrániacu skupinu alebo acylový radikál alebo nesubstituovaný priamy alebo rozvetvený alkylový, alkenylový alebo alkinylový radikál, nesubstituovaný cykloalkylový, heterocykloalkylový, cykloalkenylový alebo heterocykloalkenylový radikál alebo substituovaný arylový alebo heteroarylový radikál.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že
    I<2 predstavuje radikál R0-, RS- alebo RR'N-, kde R predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový radikál, obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený alkenylový radikál, obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený alkinylový radikál, obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, cykloalkenylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalkenylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, polycykloalkylový radikál, obsahujúci 6 až 20 atómov uhlíka, arylový radikál, obsahujúci 6 až 20 atómov uhlíka, heteroarylový radikál, obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, tieto radikály môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny, zahrňujúcej halogén, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, kyano, karboxyl a alkoxykarbonylový radikál, kde alkylová časť obsahuje 1 až 15 atómov uhlíka, aryloxykarbonyl, kde arylová časť obsahuje 6 až 20 atómov uhlíka alebo heteroaryloxykarbonyl, kde heteroarylová časť obsahuje 3 až 15 atómov uhlíka,
    R' je vodík alebo R definovaný vyššie, R a R' môžu tvoriť cyklickú štruktúru, ktorá obsahuje 2-10 atómov uhlíka,
    R3 predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový radikál, obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka, priamy alebo rozvetvený alkenylový radikál, obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka, alebo náhradná strana priamy alebo rozvetvený alkinylový radikál, obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, cykloalkenylový radikál, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, polycykloalkylový radikál, obsahujúci 6 až 20 atómov uhlíka, arylový radikál, obsahujúci 6 až 10 atómov uhlíka, kde tieto radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacerými radikálmi zo skupiny, zahrňujúcej halogén, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, kyano, karboxyl a alkoxykarbonyl, ktorých alkylová časť obsahuje 1 až 15 atómov uhlíka, aryloxykarbonyl, ktorého arylová časť obsahuje 6 až 20 atómov uhlíka, alebo heteroaryloxykarbonyl, ktorého heteroarylová časť obsahuje 3 až 15 atómov uhlíka, r2i predstavuje radikál R2 definovaný vyššie alebo chránený R2, kým R2 obsahuje jeden alebo viacero aktívnych vodíkov,
    R3, predstavuje radikál R3 definovaný vyššie alebo chránený R3, kým R3 obsahuje jeden alebo viacero aktívnych vodíkov.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že
    R2 predstavuje R0-, RS- alebo RR'N-, kde R je nesubstituovaný alebo substituovaný radikál vybraný zo skupiny, zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc, butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, izoheptyl, oktyl, izooktyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, adamantyl, vinyl, allyl, fenyl, naftyl, furyl, pyrolyl, pyridyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, pyrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydrofuryl, dihydropyrolyl, dihydropyranyl, dihydropyridyl,
    R' je vodík alebo R definovaný prv, cyklický RR'N- radikál je aziridino, azetidino, pyrolidino, piperidino alebo morfolino skupina, náhradná strana
    R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný skupiny, zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, izobutyl, terc, butyl, pentyl, izopentyl, radikál vybraný zo i zopropy1, butyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, izoheptyl, oktyl, izooktyl, cyklohexylmetyl, cyklohexyletyl, benzyl, fenyletyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl., cyklooktyl, adamantyl, vinyl, allyl, etinyl, propargyl, fenyl, naftyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl,
    R2i predstavuje radikál R2 definovaný vyššie alebo chránený R2, ak R2 obsahuje jeden alebo viacero aktívnych vodíkov,
    R3, predstavuje radikál R3 definovaný vyššie alebo chránený.R3, ak R3 obsahuje jeden alebo viacero aktívnych vodíkov,
    G-l predstavuje skupinu chrániacu hydroxylovú funkciu, vybranú zo skupiny, zahrňujúcej metoxymetyl (MOM), metoxyetyl (MEM), 1-etoxyetyl (EE), benzyloxymetyl, (β-trimetylsilyletoxy)-metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlóretoxylkarbonyl (Troc), benzyloxykarbonyl (CBZ), terc.butoxykarbonyl (t-Boc), 9-fluórenylkarbonyl (Fmoc), 2,2,2-trichlóretoxymetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, tripropylsilyl, dimetyletylsilyl, dimetyl (terc.butyl)silyl, dietylmetylsilyl, dimetylfenylsilyl a difenylmetylsilyl, acetyl, chlóracetyl, dichlóracetyl, trichlóracetyl a trifluóracetyl,
    G2 predstavuje acetyl alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl (Troc) skupinu,
    G3 predstavuje 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl (Troc) alebo silylskupinu vybranú zo skupiny, zahrňujúcej trimetylsilyl, trietylsilyl, tripropylsilyl, dimetyletylsilyl, dimetylfenylsilyl, dimetyl(terc.butyl)silyl, dietylmetylsilyl a difenylmetylsilyl.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že M je alkalický kov.
    náhradná strana
    13. Spôsob podľa alkalický kov vybraný z nároku 10, vyznačujúci sa lítia, sodíka a draslíka. tým, že M je 14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že M je sodík alebo draslík. x 15. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa vodík, acetyl alebo trichlóretoxykarbonyl (Troc), tým, r4 že R-^ je je vodík,
    trietylsilyl alebo trichlóretoxykarbonyl (Troc), R5 je vodík, trietylsilyl alebo etoxyetyl.
  13. 16. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že R2 predstavuje RO-, kde R je metyl, etyl, propyl, izopropy1, butyl, izobutyl, terc, butyl, neopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl alebo 9-fluórenylmetyl, R3 je fenyl, tolyl, 4-metoxyfenyl,
    3,4-dimetoxyfenyl, 4-fluórofenyl, 4-trifluórometylfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a 2-fenyletenyl, R5 je vodík.
  14. 17. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že R2 je metylamino, etylamino, propylamimo, izopropylamino, butylamino, izobutylamino, terc, butylamino, neopentylamino, cyklohexylamino, fenylamino alebo benzylamino, dimetylamino alebo morfolinoskupina, R5 je vodík.
  15. 18. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že Rj je vodík alebo acetyl, R2 (= R2>) je terc.butoxy alebo terc, butylamino, R3 (= R3,) je fenyl, Y je kyslík, R4 je vodík, R5 je 5 vodík, G^ je etoxyetyl, trietylsilyl alebo trichlóretoxykarbonyl (Troc), M je sodík alebo draslík.
SK902-95A 1993-02-01 1994-01-28 Process for preparation of taxane derivatives and their beta-lactam intermediate products SK90295A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1192293A 1993-02-01 1993-02-01
PCT/US1994/000669 WO1994018164A1 (en) 1993-02-01 1994-01-28 PROCESS FOR PREPARATION OF TAXANE DERIVATIVES AND β-LACTAM INTERMEDIATES THEREFOR

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK90295A3 true SK90295A3 (en) 1996-05-08

Family

ID=21752542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK902-95A SK90295A3 (en) 1993-02-01 1994-01-28 Process for preparation of taxane derivatives and their beta-lactam intermediate products

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0681568B1 (sk)
JP (1) JP3492367B2 (sk)
KR (1) KR960700226A (sk)
AT (1) ATE334115T1 (sk)
AU (1) AU687782B2 (sk)
CA (1) CA2154071C (sk)
CZ (1) CZ192195A3 (sk)
DE (1) DE69434801T2 (sk)
FI (1) FI953645A (sk)
MX (1) MX9400806A (sk)
NO (1) NO953011L (sk)
NZ (1) NZ261529A (sk)
PL (1) PL310075A1 (sk)
RU (1) RU95116366A (sk)
SK (1) SK90295A3 (sk)
WO (1) WO1994018164A1 (sk)
ZA (1) ZA94128B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
FR2732340B1 (fr) * 1995-03-27 1997-04-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6232477B1 (en) 1996-03-25 2001-05-15 Aventis Pharma S.A. Methods of preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
US6040466A (en) * 1996-03-25 2000-03-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2120221A1 (en) * 1993-04-23 1994-10-24 Allan W. Rey N-substituted 2-azetidinones
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
MA23823A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6372780B2 (en) 1995-03-27 2002-04-16 Aventis Pharma S.A. Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
US5847170A (en) * 1995-03-27 1998-12-08 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002514197A (ja) * 1996-12-13 2002-05-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｐｓａの酵素活性の阻害物質
US5811452A (en) * 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6916942B2 (en) 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
MX2007015596A (es) * 2005-06-10 2008-02-21 Univ Florida State Res Found Procesos para la preparacion de paclitaxel.
KR20080030013A (ko) 2005-06-10 2008-04-03 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법
EP2493466B1 (en) 2009-10-29 2021-03-10 Sanofi Mature IP Novel antitumoral use of cabazitaxel
CN103906516A (zh) 2011-09-21 2014-07-02 干细胞医药有限公司 用于增强T细胞介导的免疫应答的β-内酰胺化合物
US9474744B2 (en) 2011-09-21 2016-10-25 Stem Cell Medicine Ltd. Beta-lactam compounds for treating diabetes
CN102408356A (zh) * 2011-09-28 2012-04-11 北京东方协和医药生物技术有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5229526A (en) * 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
EP0642503B1 (en) * 1991-09-23 1999-12-01 Florida State University 10-desacetoxytaxol derivatives
DE69233292T2 (de) * 1991-09-23 2004-06-09 Florida State University, Tallahassee Metallalkoxide

Also Published As

Publication number Publication date
DE69434801D1 (de) 2006-09-07
ATE334115T1 (de) 2006-08-15
WO1994018164A1 (en) 1994-08-18
NZ261529A (en) 1997-05-26
CA2154071A1 (en) 1994-08-18
DE69434801T2 (de) 2007-08-09
NO953011L (no) 1995-09-21
KR960700226A (ko) 1996-01-19
JP3492367B2 (ja) 2004-02-03
AU6031394A (en) 1994-08-29
FI953645A (fi) 1995-09-27
FI953645A0 (fi) 1995-07-31
RU95116366A (ru) 1997-06-10
EP0681568A1 (en) 1995-11-15
CZ192195A3 (en) 1995-12-13
ZA94128B (en) 1994-08-19
CA2154071C (en) 2005-06-28
EP0681568B1 (en) 2006-07-26
PL310075A1 (en) 1995-11-27
JPH08506339A (ja) 1996-07-09
MX9400806A (es) 1994-08-31
AU687782B2 (en) 1998-03-05
NO953011D0 (no) 1995-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK90295A3 (en) Process for preparation of taxane derivatives and their beta-lactam intermediate products
US5599820A (en) Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
Ojima et al. New and efficient approaches to the semisynthesis of taxol and its C-13 side chain analogs by means of β-lactam synthon method
US20070032646A1 (en) Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6187916B1 (en) Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
EP1948669B1 (en) New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries
US20100317868A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
US6583292B2 (en) Method for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
CA2264557A1 (en) Process and novel intermediates