制备紫杉醇及其衍生物的方法
本发明涉及紫杉醇的制备方法,此方法中所涉及的噁唑烷或噁唑啉,以及这类噁唑烷或噁唑啉的制备方法。
紫杉醇是从数种紫杉树皮中分离得到,被认为是最有应用价值的癌症化学治疗剂,并且近年来已被批准用于治疗卵巢转移癌。紫杉醇具有非常强的抗白血病和肿瘤抑制特性(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1994,33,15-44)。其稀有且十分复杂的化学结构激励了人们合成它们的兴趣。所有合成紫杉醇的策略都集中在将C-13侧链连接到巴卡亭III环(或称为浆果新霉素III环,baccatin III nucleus)上,因为现已证明,对于紫杉醇的生物活性来讲,这种侧链的存在是必不可少的。
紫杉醇
紫杉醇的化学复杂性限定了其全合成工业生产是不经济的,但却很容易能以相对高产量从欧紫杉中提取到天然衍生物10-去乙酰巴卡亭III。通过缩合适当保护的N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸和适当保护的10-去乙酰基巴卡亭III的半合成途径大量经济地制备紫杉醇,提供了这种重要的天然产物另一来源,并提供了利用半合成模拟的机会。
因此,开发设计短且实用的合成苯基异丝氨酸衍生物的途径,以及适合工业规模生产的连接C-13侧链到巴卡亭III环上的方法变得十分重要。
大量文献致力于制备对映体富集的N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸,包括从手性源开始的半合成研究(J.Org.Chem.1991,56,6939;Tetrahedron Lett.,1994,35,2845;Synthesis,1995,181),酶催化和/或微生物方法(Tetrahedron,1990,46,3841;J.Org.Chem.,1993,58,1068;J.Org.Chem.,1993,58,1287;Tetrahedron Lett.,1994,35,9289;Tetrahedron :Asymmetry,1993,4,2069;Biotechnol.Appl.Biochem.,1994,20..23-33),与共价键键合的手性辅助剂或与手性底物的非对映选择反应(J.Org.Chem.1991,56,1681;J.Am.Chem.Soc.,1988,110,5917;Tetrahedron Lett.,1991,32,3151;J.Chem.Soc.,perkin Trans.1,1993,1375;Tetrahedron Lett.,1992,33,5185;Tetrahedron:Asymmetry,1992,3,1007;Tetrahedron,1992,48,6985;Synlett 1992,761;J.Am.Chem.Soc.,1993,115,1151;J.Org.Chem.1994,59,1238;J.Org.Chem.1993,58,5889;PCT WO 93 17,997;Tetrahedron,1994,50,2785;Tetrahedron,1993,49,8323;J.Med.Chem.,1992,35,4230;Tetrahedron Lett.,1993,34,6094;Bioorg.Med.Chem.Lett.1993,3,2467;Bioorg.Med.Chem.Let.1993,3,2475;Bioorg.Med.Chem.Let.1994,4,1381;PCT WO 94 07,847;US 5,294,737;J.Chem.Soc.Perkin Trahs.11994,2385),不对称催化(J.Org.Chem.1986,51,46;J.Org.Chem.1990,55,1957;J.Org.Chem.1992,57,4320;J.Org.Chem.1994,59,5104;Tetrahedron,1992,48,10515;J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1994,21;Tetrahedron,1994,50,4323;TetrahedronLett.,1995,36,2063),和化学拆分外消旋酸(J.Org.Chem.1993,58,255;Tetrahedron:Asymmetry,1994,5,1683)。
另一方面,至今仅研究出少量反应用于连接“侧链”于巴卡亭衍生物的游离C-13OH基上。这种酯化反应由于C-13OH基团周围的相应空间位阻而受到阻碍。实质上仅有两种普通方法被研究用来解决该问题:第一种方法是依靠DCC Rhone-Poulenc/Gif方案(J.Am.Chem.Soc.1988,110,5917;Tetrahedron Lett.1992,33,5185.EP 336840,1989),而第二种方法是基于β-内酰胺的Holron-Ojima方案(欧洲专利申请400971,1990;U.S.P.5,015744,1991;Chem.Abstr.1990,114,164568q;U.S.P.5,136,060,1992;U.S.P.5,175,315,1992;PTC专利申请WO93/06079,1993;U.S.P.5,229,526,1993;U.S.P.5,283,253,1994;Med.Chem.Lett.1992,2,295;J.Am.Chem.Soc.1995,117,624;J.Am.Chem.Soc.1994,116,1597;J.Med.Chem.1994,37,1408;J.Org.Chem.1994,59,515;Tetrahedron Lett.1993,34,4149;Tetrahedron.Lett.1994,35,1665;Nature1994,367,630;Tetrahedron Lett.1994,35,5543;J.Org.Chem.1994,59,6156;J.Med.Chem.1994,37,3337;J.Am.Chem.Soc.1995,117,2409)。
在强烈条件下(过量DCC,DMAP,75℃,溶在甲苯中),偶合(2R,3S)-N-苯甲酰基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基异丝氨酸和适当保护的巴卡亭III,产生相应的酯;遗憾的是,上述条件下的酰化还产生2’-差向异构化合物。为避免碳2’的差向异构作用,研究了其它酯化方法。特别是环状衍生物(噁唑烷)能在温和条件下使用,并且无差向异构作用(Tetrahedron Lett.1992,33,5185).
Rhone-Poulenc Rorer方法:
Holton-Ojima方法:
[TROC=2,2,2-三氯乙氧基羰基;TES=三乙基甲硅烷基;EE=1-乙氧基乙基]
近来的研究表明,采用噁唑烷/DCC方法,即使是2’位具有相反立体化学[(S)]作用物也能转化成具有正确立体化学[2’(R)]的酯化化合物(Tetrahedron Lett.1994,35,105;PCT/WO 94 10,169)。
仿照类似途径,人们已合成出噁唑啉中间体,并被用于DCC偶合反应,且无差向异构作用(Tetrahedron Lett.1994,35,4483)。
本发明提供了制备通式(I)化合物的方法:
其中:R
1为芳基或杂芳基;R
2为氢,芳基羰基,杂芳基羰基或C
1-C
6烷氧羰基;R
3为氢或乙酰基;该方法包括在缩合剂存在下使式(II)化合物:
其中:R
1的定义同上;符号
表示单或双键,R
7为C
1-C
6烷氧羰基,芳基羰基或杂芳基羰基,R
4和R
5各自独立为氢,C
1-C
6烷基,C
1-C
3烷氧基,芳基或杂芳基;和R
6为C
1-C
6烷基,芳基或杂芳基,条件是当符号
为双键时,R
7和R
4不存在且R
5为芳基或杂芳基;与式(III)化合物反应:
其中R
8和R
9各自独立为羟基保护基,这样得到式(IV)化合物:
其中:R
1,R
4,R
5,R
7,R
8和R
9,以及符号
的定义同上,条件是当
为双键时,R
7和R
4不存在,且R
5为芳基或杂芳基;并在能产生定义如上的式(I)化合物的条件下将式(IV)化合物脱保护,并且任选地将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物。
本发明的优点如下:1)通过硫酯亲核取代,侧链和巴卡亭环之间具有高偶合产率。2)从简单的硫酯衍生物起始,紫杉醇产侧链的合成非常简单(2-4步)。立体化学控制非常高。不仅反/顺比例(非对映体选择性),而且对映体过量(对映体选择性)都比较优越。醇醛缩合反应中几乎仅得到可能的四种立体异构体中所希望的那种立体异构体。3)侧链的合成是可变的:能使用各种不同的亚胺和各种不同的N-酰基基团,而不需改变合成次序。
在本发明说明书中的各结构式中,虚线
表示处于α-构型,即位于纸平面下方的取代基,而楔性线
表示处于β-构型,即位于纸平面上方的取代基。
在本说明书中,烷基和烷氧基可以是直链或支链的。
芳基是指例如苯基,被C1-C6烷氧基,卤素,硝基取代的苯基,优选苯基。
杂芳基是指例如呋喃基,噻吩基或吡啶基,优选呋喃基。
C1-C6烷氧羰基是指,例如,甲氧羰基,乙氧基羰基,丙氧基羰基,正-丁氧基羰基。叔-丁氧基羰基,优选叔-丁氧基羰基。
芳基羰基是指,例如,苯甲酰基,对-甲苯甲酰基,对-氯苯甲酰基,对-三氟甲基苯甲酰基,优选苯甲酰基。
杂芳基羰基是指,例如,呋喃基羰基,噻吩基羰基,吡啶基羰基,优选呋喃基羰基。
C1-C6烷基优选为甲基,乙基,丙基,异丙基,正-丁基,叔-丁基,新-戊基,优选甲基,乙基,叔-丁基。
羟基保护基优选为2,2,2-三氯乙氧基羰基(TROC),乙酰基(Ac),三甲基甲硅烷基,二甲基苯基甲硅烷基,异丙基二甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基(TES),最优选三乙基甲硅烷基,2,2,2-三氯乙氧基羰基,乙酰基。
R1优选苯基,2-呋喃基,4-吡啶基,4-甲氧基苯基,最优选苯基;
R2优选为氢,苯甲酰基,叔-丁氧基羰基,对-氯苯基羰基,对-甲基苯基羰基,最优选苯甲酰基,叔-丁氧基羰基;
R3优选为氢,乙酰基;
R4和R5优选为氢,C1-C6烷基,C1-C3烷氧基,苯基或被一个或多个C1-C4烷氧基取代的苯基,最优选甲基,乙基,甲氧基,苯基,2,4-二甲氧基苯基,3,4-二甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。
R6优选为C1-C4烷基或苯基或吡啶基,最优选叔丁基或苯基。
R7优选为乙氧基羰基,正丙氧基羰基,正丁氧基羰基,叔丁氧基羰基,苯甲酰基,对-氯苯基羰基,对-甲基苯基羰基,最优选苯甲酰基或叔丁氧基羰基。
R8优选为乙酰基或2,2,2-三氯乙氧基羰基。
R9优选为苯基二甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,2,2,2-三氯乙氧基羰基,最优选为三乙基甲硅烷基和2,2,2-三氯乙氧基羰基。
缩合剂可以为,例如,式(V)化合物:
MN[Si(R)3]2 (V)其中R为C1-C4烷基且M为Li,Na,或K,或者为如下的化合物:NaH,n-BuLi,二异丙基氨化锂(LDA),MNH2,其中M的定义同上。
最优选的缩合剂为LiN[Si(Me)3]2,NaN[Si(Me)3]2或KN[Si(Me)3]2。
式(II)化合物与式(III)化合物在式(V)缩合剂存在下的反应可以在非质子有机溶剂中,于-78℃至0℃温度下进行,典型地进行约5分钟至约1小时。
优选的溶剂为非质子有机溶剂,如四氢呋喃,二甲氧基乙烷或其混合物。
此反应适宜通过在惰性气氛中向溶在有机溶剂中的式(II)化合物和式(III)化合物溶液内加入溶在非质子传递溶剂内的式(V)缩合剂溶液来完成。
另一方面,缩合剂可以是亲硫金属盐,特别是Cu,Ag或Hg盐,如三氟甲磺酸盐,三氟乙酸盐,乙酸盐,甲磺酸盐等。亲硫金属盐通常是在有机溶剂如二氯甲烷,苯,乙腈中,任选地在缓冲剂(如NaHPO4)存在下使用。反应温度可以在0℃至溶剂的回流温度间变化,且反应时间为1至24小时。
式(IV)化合物的脱保护包括裂解式(IV)化合物的五员环和除去保护基R8和R9。五员环典型的是在保护基R8和R9除去之前或期间被打开。如果R8和R9为酸不稳定的保护基,如三乙基甲硅烷基(TES)基团,则除用于除去保护基R8和R9的那些反应物之外,不需要加入另外的反应物来进行开环反应。
在当符号
表示单键的情况下,开环反应后接着是消去连接在氮原子上的基团C(OH)
4R
5。典型的是,此消去反应不需要外加反应物来进行。式(IV)化合物的脱保护可以按下所述进行:在适当溶剂如乙醇/水中,于RT至回流温度下,用有机或无机酸如甲酸,对-甲苯磺酸,甲磺酸,盐酸等处理式(IV)化合物30分钟至3小时。
当存在2,2,2-三氯乙氧基羰基保护基时,需要用例如锌和乙酸在甲醇中,于RT至100℃下附加处理30分钟至3小时。
当符号
表示单键时,优选脱保护是在酸如盐酸,甲酸,对-甲苯磺酸或甲磺酸存在下进行。
在R7为C1-C6烷氧基羰基如叔丁氧羰基(BOC)情况时,在强酸如盐酸或甲酸存在下,得到其中R2为氢的式(I)化合物,但当使用甲磺酸或对-甲苯磺酸时,得到其中R2为C1-C6烷氧基羰基如叔丁氧羰基的式(I)化合物。
当符号
表示双键时,优选脱保护用强酸如盐酸处理,优选于约100℃下进行。
式(I)化合物向另一式(I)化合物的转化可以通过,例如,酰化其中R2为氢,而R1,R3定义同上的式(I)化合物进行,这样得到其中R2为芳基羰基,杂芳基羰基或C1-C6烷氧基羰基的式(I)化合物。
酰化可以如Tetrahedron Letters,33,5185-88(1992)中所述,在碱如碳酸氢钠存在下,在溶剂如乙酸乙酯和水中使用酰化剂芳酰基或杂芳酰基卤进行;或者在在碱如碳酸氢钠存在下,在溶剂如THF中使用酰化剂C1-C6二烷基二碳酸酯,如二碳酸二叔丁酯进行。
任选地,在酰化之前,7位上的羟基可用适当保护基如2,2,2-三氯乙氧基羰基保护。
在这种情况下,酰化之后,保护基应及时用例如处于热甲醇中的Zn/AcOH除去。
本发明还涉及式(II)化合物:
其中:符号
表示单或双键;R
1为芳基或杂芳基;R
4和R
5各自独立为氢,C
1-C
6烷基,C
1-C
3烷氧基,芳基或杂芳基;R
6为C
1-C
6烷基,芳基或杂芳基;R
7为C
1-C
6烷氧羰基,芳基羰基或杂芳基羰基;条件是当符号
为双键时,R
7和R
4不存在且R
5为芳基或杂芳基。
优选的式(II)化合物为这样一些化合物,其中符号
表示单或双键;R1为苯基;R4和R5各自独立为氢,C1-C6烷基,C1-C3烷氧基,苯基或被一个或多个C1-C4烷氧基取代的苯基;R6为C1-C4烷基,苯基,2-吡啶基;R7为苯甲酰基或叔丁氧基羰基;条件是当符号
为双键时,R4和R7不存在且R5为苯基或被一个或多个C1-C4烷氧基取代的苯基。
最优选的式(II)化合物为这些化合物,其中R
1为苯基;R
4和R
5各自独立为氢,甲基,乙基,甲氧基,苯基,2,4-二甲氧基苯基,3,4-二甲氧基苯基或4-甲氧基苯基;R
6为叔丁基或苯基;R
7为苯甲酰基或叔丁氧基羰基;条件是当符号
为双键时,R
6和R
7不存在且R
5为苯基,2,4-二甲氧基苯基,3,4-二甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。
式(II)化合物可按下述方法制备,此方法包括a)使式(VI)化合物:其中R6的定义同上,R10为芳基羰基,杂芳基羰基,三烷基甲硅烷基或1-烷氧基烷基;与式(VII)硼配合物反应:
L2BX (VII)其中L为手性配体,X为卤原子;接着任选地在附加的路易斯酸存在下与式(VIII)化合物反应:
R1-CH=N-Z (VIII)其中R1的定义同上且Z为三烷基甲硅烷基,C1-C6烷氧基羰基,芳基羰基,杂芳基羰基,并接着进行下述两种择一的反应:
i)当R10为芳基羰基,或杂芳基羰基,以及R6为C1-C6烷基时,将芳基羰基或杂芳基羰基从氧迁移到氮上,或
ii)在-OR10基团脱保护成游离羟基基团之后或之前,与R7Y反应,其中R7的定义同上,且Y为离去基团如卤化物,叠氮化物或OR7,这样得到式(IX)化合物:其中R1,R6和R7的定义同上;和b)采用下述任一种反应环化上面所得到的式(IX)化合物:
b’)使式(IX)化合物(主要为顺式构型)与式(X),(XI)或(XII)化合物反应:
其中R
4和R
5的定义如权利要求7中定义,且R
11为C
1-C
3烷基,这样得到其中符号
表示单键,且R
1,R
4,R
5,R
6,和R
7的定义同上的式(II)化合物;或者:
b”)使式(IX)化合物(主要为反式构型)与脱水剂反应,这样得到其中符号
表示双键,R
7和R
4不存在且R
5为芳基或杂芳基的式(II)化合物。
更具体讲,方法步骤a)的变型ii)可按照R6和R10的定义采用不同方式实施:-当R10为三烷基甲硅烷基(非三甲基甲硅烷基)和R6为芳基或杂芳基时,与R7Y反应,其中R7的定义同上,但不为C1-C6烷氧基羰基,且Y为卤化物,叠氮化物或OR7,并将羟基脱保护,或者-当R10为三烷基甲硅烷基(非三甲基甲硅烷基)和R6为C1-C6烷基时,与R7Y反应,其中R7的定义同上,且Y为卤化物,叠氮化物或OR7,并将羟基脱保护,或者-当R10为三甲基甲硅烷基或1-烷氧基烷基,和R6为芳基或杂芳基时,在水解条件下除去R10,并与R7Y反应,其中R7和Y的定义同上,但R7不为C1-C6烷氧基羰基,或者-当R10为三甲基甲硅烷基或1-烷氧基烷基,和R6为C1-C6烷基时,在水解条件下除去R10,并与R7Y反应,其中R7和Y的定义同上。
三烷基甲硅烷基可以是,例如,三甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,三异丙基甲硅烷基,优选三甲基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基。
1-烷氧基烷基可以是,例如,1-乙氧基乙基,1-甲基-1-甲氧基乙基,四氢吡喃基,1-(异丙氧基)-乙基,优选1-乙氧基乙基。
L优选为分别由(+)和(-)薄荷酮得到的下述基团:
或
卤原子是指溴或氯,优选溴。
碱性缓冲剂是指pH在8至8.5之间的缓冲剂,如磷酸缓冲剂,优选磷酸缓冲剂。
方法步骤a)的反应可以按如下所述进行:在-78℃至0℃下,在碱如三乙胺,二异丙基乙胺等存在下,使式(VI)硫酯与手性硼试剂(VII)在有机溶剂如乙醚,二氯甲烷或其混合物中反应,典型的反应时间为5至10小时,这样得到硼烯醇盐中间体。在-78℃至RT温度下,将式(VIII)亚胺衍生物加到反应混合物中,典型地反应10至24小时。
当式(VIII)混合物中的Z为芳基羰基或杂芳基羰基时,为得到最佳产率,可能需要额外附加的路易斯酸存在,如BF3.Et2O,TiCl4,Et2AlCl等,优选BF3·Et2O,TiCl4,Et2AlCl。
当原料化合物(VI)中的R10为芳基羰基,或杂芳基羰基,且R6为C1-C6烷基时,反应用磷酸缓冲剂(pH6)骤冷并用适当溶剂(如二氯甲烷)提取。有机相用处于有机溶剂如甲醇中的盐酸水溶液处理,并浓缩至干。所形成的产物用溶剂如乙醚彻底洗涤,然后于0℃至25℃下,在8至8.5pH下于缓冲的甲醇-水中反应10至20小时,以实现芳基羰基或杂芳基羰基从氧迁移到氮上。
当原料化合物(VI)中的R10为三烷基甲硅烷基(非三甲基甲硅烷基),且R6为芳基或杂芳基时,然后将反应产物与R7Y反应,其中R7的定义同上,但不为C1-C6烷氧基羰基,反应是在0℃至RT下,在催化剂如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下在有机溶剂如吡啶中进行,反应时间为20至100小时。随后的羟基脱保护可以在-20℃至RT下,在无机酸如HF存在下于含水有机溶剂如乙腈中进行。
当原料化合物(VI)中的R10为三烷基甲硅烷基(非三甲基甲硅烷基),且R6为C1-C6烷基时,然后将反应产物与R7Y反应,其中R7的定义同上,反应是在0℃至RT下,在催化剂如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下在有机溶剂如二氯甲烷中进行,反应时间为20至100小时。随后的羟基脱保护可以在-20℃至RT下,在无机酸如HF存在下于含水有机溶剂如乙腈中进行,或者在有机溶剂如THF中于吡啶鎓-HF存在下进行。
当原料化合物(VI)中的R10为酸不稳定基团(如烷氧基烷基,三甲基甲硅烷基等)时,用处于溶剂如MeOH中的盐酸水溶液处理,除去上述R10。接着在0℃至50℃下,于SChotten-Bauman反应条件下,利用碱如NaHCO3,在水和有机溶剂混合液中,用R7Y(其中R7的定义同上,但当R6为芳基或杂芳基时R7不为C1-C6烷氧基羰基)处理30分钟至5小时,产生N-酰化产物。
例如,下述反应路线1中描述了包括步骤变型i)的反应步骤a),其中包括其中R10为PhCO和R6为叔丁基的式(VI)化合物与其中L衍生自(+)薄荷酮和X为溴的式(VII)硼配合物,以及其中R1为苯基(Ph)且Z为三甲基甲硅烷基(-SiMe3)的式(VIII)化合物的反应。
反应路线1
在CH2Cl2-Et2O中,于三乙胺存在下用手性硼试剂L2BBr烯醇化甘醇硫酯Ph COOCH2COSBt u,并于-78℃加入衍生自苯甲醛的亚胺(PhCH=NSiMe3)。温热反应至0℃,然后用HCl-MeOH-H2O骤冷,并蒸发至干。所得固体用乙醚洗涤数次,然后在pH8.0的缓冲MeOH-H2O中反应(-COPh从氧迁移到氮上)。通过简单的溶剂提取(不需色谱纯化),能得到几乎纯净的所要化合物(式IX:R1=Ph;R7=PhCO;R6=But)。立体化学控制比较高(顺∶反≥96∶4%;%EE≥96)。所得产物用溶在乙腈中的含水HF处理,得到所要产物(式IX:R1=Ph;R7=PhCO;R6=Ph)。例如,下述反应路线2中描述了包括步骤变型ii)的反应步骤a),其中包括其中R10为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和R6为苯基(Ph)的式(VI)化合物与其中L衍生自(+)薄荷酮和X为溴的式(VII)硼配合物,以及其中R1为苯基(Ph)且Z为三甲基甲硅烷基(-SiMe3)的式(VIII)化合物的反应。
反应路线2
在CH2Cl2-Et2O中,于三乙胺存在下用手性硼试剂L2BBr烯醇化甘醇硫酯TBDMSOCH2COSPh,并于-78℃加入衍生自苯甲醛的亚胺(PhCH=NSiMe3)。温热反应至0℃,然后用pH7的磷酸缓冲剂骤冷,并用溶剂提取。有机残留物用溶在MeOH-H2O(1∶1v∶v)中的0.25N HCl处理,并蒸发至干。所得到的固体在二氯甲烷中用PhCOCl,Et3N和催化量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)处理,所得产物经快速色谱纯化。立体化学控制比较高(顺∶反≥97∶3%;%EE≥95)。所得产物用溶在乙腈中的含水HF处理,得到所要产物(式IX:R1=Ph;R7=PhCO;R6=Ph)。
下述反应路线3中描述了包括步骤变型ii)的步骤a)的实例,其中包括其中R10为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和R6为叔丁基的式(VI)化合物与其中L衍生自(+)薄荷酮和X为溴的式(VII)硼配合物,以及其中R1为苯基(Ph)且Z为三甲基甲硅烷基(-SiMe3)的式(VIII)化合物的反应。
在CH2Cl2-Et2O中,于三乙胺存在下用手性硼试剂L2BBr烯醇化甘醇硫酯TBDMSOCH2COSBut,并于-78℃加入衍生自苯甲醛的亚胺(PhCH=NSiMe3)。温热反应至0℃,然后用pH7的磷酸缓冲剂骤冷,并用溶剂提取。有机残留物在二氯甲烷中用过量二碳酸二叔丁酯[(BOC)2O]和DMAP处理,得到产物(顺∶反≥75∶25;%EE≥96),将其用溶在乙腈的含水HF或溶在THF中的HF-吡啶处理,得到所要产物(式IX:R1=Ph;R7=BCO;R6=t-Bu)。
例如,下述反应路线4中描述了包括步骤变型ii)的步骤a),其中包括其中R10为1-乙氧基乙基(EE)或三甲基甲硅烷基(TMS)和R6为苯基(Ph)的式(VI)化合物与其中L衍生自(-)薄荷酮和X为溴的式(VII)硼配合物,以及其中R1为苯基(Ph)且Z为三甲基甲硅烷基(-SiMe3)的式(VIII)化合物的反应。
反应路线4
在CH2Cl2-Et2O中,于三乙胺存在下用手性硼试剂L2BBr烯醇化甘醇硫酯EEOCH2COSPh,并于-78℃加入衍生自苯甲醛的亚胺(PhCH=NSiMe3)。温热反应至0℃,然后用pH7的磷酸缓冲剂骤冷,并用溶剂提取。有机残留物用盐酸处理,然后在二氯甲烷和水混合物中,在NaHCO3存在下与苯甲酰氯反应,得到所要产物(式IX:R1=Ph;R7=PhCO;R6=Ph)(顺∶反≥99∶1;%EE≥85-88)。
根据方法步骤b’),式(IX)化合物与式(X)或(XI)或(XII)化合物间的反应采用具有如下所述的顺式构型占优的式(IX)化合物进行:
反应可以在0℃至100℃下,通过向式(IX)化合物和催化剂如甲苯磺酸吡啶鎓或对-甲苯磺酸的有机溶剂如甲苯的溶液中加入式(X),(XI)或(XII)化合物来进行,典型地反应30分钟至2小时。在该反应过程期间,微量式(IX)化合物的反式立体异构体不会发生环化,因此能容易地通过简单色谱技术被除去。
例如,在室温至80℃下,向式(IX)化合物和甲苯磺酸吡啶鎓或对-甲苯磺酸的甲苯溶液中加入2-甲氧基丙烯(式XII:R5=CH3;R11=CH3)或2,2-二甲氧基丙烷(式XI:R4,R5,R11=CH3),反应约1小时。
根据方法步骤b”),式(IX)化合物的环化采用具有如下所述的反式构型占优的式(IX)化合物进行:
反应可以在室温至溶剂回流温度下,通过向式(IX)化合物的有机溶剂如1,2-二氯乙烷的溶液中加入脱水剂如亚硫酰氯来进行,典型地反应1至5小时。
在该反应过程期间,微量式(IX)化合物的顺式立体异构体不会发生环化,因此能容易地通过简单色谱技术除去。根据R6和R10的性质,式(VI)化合物一般可通过式(XIII)化合物:其中R10氢,三烷基甲硅烷基,1-烷氧基烷基,与式(XIV)硫醇间的酯基转移反应制得:
R6-SH (XIV)其中R6的定义同上。
当式(XIII)化合物中的R10为氢原子时,或者当式(VI)化合物中的R10已变为氢原子时,酯基转移反应期间,羟基与常规保护基反应,如与芳基碳酰卤,杂芳基碳酰卤,三烷基甲硅烷基卤或烷基乙烯基醚反应。
酯基转移反应可以在0℃至约室温的温度下,在三烷基铝如三甲基铝存在下,在溶剂如二氯甲烷中进行10分钟至24小时。
式(XIII)化合物为市场上买得到的甘醇酸甲酯,或者可通过下述反应制得:在溶剂如THF中,在碱(如三乙胺)存在下,将甘醇酸甲酯和化合物如三烷基甲硅烷基卤,芳酰基卤,杂芳酰基卤反应,或者在催化剂如对-甲苯磺酸存在下,将甘醇酸甲酯和烷基乙烯基醚反应。
式(III)化合物可利用文献中所报道的方法由市场上可得到的10-去乙酰基巴卡亭III制得(C.R.Science,Acad.Sci.Paris,serie 2,1984,24,1039;Tetrahedron 1986,42,4451;J.Med.Chem.1991,34,992;JACS1988,110,5917).
通式(VII)硼配合物可按文献所述制备(J.O.C.1992,57,5713;Angew-Chem.Int.Ed.Engl.1993,32,1618).
通式(VIII)亚胺可按文献所述制备(J.O.C.1983,48,289;Synthesis 1984,628;J.O.C.1993,53,5889;J.O.C.1994,59,1238)。
式(X),(XII),(XIII)和(XIV)的化合物是从市场上购得。实施例17,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羰基]-巴卡亭(式IV化合物:
表示双键;R
1=Ph;R
5=Ph;
0℃,氩气气氛下,将搅拌的7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰巴卡亭III(化合物III:R
8,R
9=CCl
3-CH
2-O-CO-)(28.3mg,0.032mmol)和(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-硫代甲酸苯酯(化合物II:
表示双键;R
1=Ph;R
5=Ph;R
6=Ph)(38.4mg,0.107mmol)的THF(0.6ml)溶液用新制备的0.6M六甲基二硅烷基氨化锂的THF-己烷(62∶38)溶液(0.237ml.0.142mmol)处理。0℃搅拌15分钟后,混合物用饱和NH
4Cl水溶液(2ml)骤冷。水相用乙醚提取(3×3ml),干燥(Na
2SO
4)合并的有机提取液并蒸发。粗产物用快速色谱纯化(己烷-乙酸乙酯7∶3),得到纯净标题化合物(32.5mg,90%)。[α]
D 25=-40.5°(c1.0,氯仿)。
1H-NMR(CDCl
3)δ=1.21(3H,s,Me),1.29(3H,s,Me),1.87(3H,s,Me),2.03(3H,s,Me),2.07(3H,s,OCOMe),1.95-2.2(1H,m,C6-H),2.35(1H,A of an ABX体系,JAB=15.04,JAX=8.68Hz,C14-H),2.36(1H,B of an ABX体系,JAB=15.04,JBX=9.14Hz,C14-H),2.68(1H,ddd,J=7.24,9.48,14.5 Hz,C6-H),3.95(1H,d,J=7.00Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=8.61Hz,C20-H),4.33(1H,d,J=8.61Hz,C20-H),4.62(1H,d,J=11.85Hz,C-H[troc]),4.74(1H,d,J=12.0Hz,C-H[troc′]),4.82(1H,d,J=12.0Hz,C-H[troc′]),4.92(1H,d,J=11.85Hz,C-H[troc]),4.98(1H,d,J=6.95Hz,C3′-H),4.99(1H,d,J=9.48Hz,C5-H),5.59(1H,m,C7-H),5.60(1H,d,J=6.95Hz,C2′-H),5.71(1H,d,J=7.00Hz,C2-H),6.25(1H,s,C10-H),6.28(1H,m,C13-H),7.30-7.70(11H,m,Ar-H),8.08(2H,d,J=7.3Hz,Ar-H),8.21(2H,d,J=6.81 Hz,Ar-H).
13C NMR(CDCl
3)选择峰δ=10.63,14.67,20.83,21.50,26.25,33.11,35.44,42.98,46.82,56.07,71.58,74.10,74.73,76.13,77.29,78.87,80.37,83.35,83.56,94.07,126.20,126.71,128.28,128.64,129.00,130.00,132.12,132.22,133.88,140.61,142.23,153.04,166.80,169.92,200.60.MS(FAB+):1142(M+H+,56%),1143(M+2,36%),1144(M+3,100%),1145(M+4,59%),1146(M+5,92%),1147(M+6,46%),1148(M+7,46%),1149(M+8,21%),1150(M+9,13%),1164(M+Na+,36%),1165(M+24,23%),1166(M+25,69%),1167(M+26,41%),1168(M+27,61%),1169(M+28,33%),1170(M+29,31%),1171(M+30,15%),1172(M+31,10%).实施例27,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羰基]-巴卡亭(式IV化合物:
表示双键;R
1=Ph;R
5=Ph;R
8,R
9=CCl
3-CH
2-O-CO-)
室温,氩气气氛下,向磁力搅拌的7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰巴卡亭III(10.4mg,0.012mmol)和(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-硫代甲酸苯酯(12.53mg,0.035mmol)的CH
2Cl
2(0.120ml)溶液中加入Ag(CF
3COO)(10.16mg,0.046mmol)。室温搅拌过夜后,混合物用二氯甲烷稀释,通过硅藻土过滤,并用饱和NH
4Cl水溶液(1ml)洗涤。干燥(Na
2SO
4)有机相并蒸发。粗产物用快速色谱纯化(己烷-乙酸乙酯7∶3),得到纯净标题化合物(5.1mg,36%)。实施例37,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羰基]-巴卡亭(式IV化合物:
表示双键;R
1=Ph;R
5=Ph;R
8,R
9=
室温,氩气气氛下,向磁力搅拌的7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰巴卡亭III(15.0mg,0.017mmol)和(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-硫代甲酸苯酯(24.0mg,0.067mmol)的苯(0.170ml)溶液中加入Ag(CF
3COO)(15mg,0.067mmol)和Na
2HPO
4(18.9mg,0.05mmol)。室温搅拌36小时后,混合物用二氯甲烷稀释,通过硅藻土过滤,并用饱和NH
4Cl水溶液(1ml)洗涤。干燥(Na
2SO
4)有机相并蒸发。粗产物用快速色谱纯化(己烷-乙酸乙酯7∶3),得到纯净标题化合物(10.5mg,51%)。实施例47-三乙基甲硅烷基-13-O-[(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羰基]-巴卡亭(式IV化合物:
表示双键;R
1=Ph;R
5=Ph;
;R
9=(CH
3-CH
2-)
3Si-)
0℃,氩气气氛下,将搅拌的7-TES-巴卡亭III(式III化合物:R
8=CH
3CO-;R
9=(CH
3-CH
2-)
3Si-)(199mg,0.284mmol)和(4S,5)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-硫代甲酸苯酯(化合物II:
表示双键;R
1=Ph;R
5=Ph;R
6=Ph)(357mg,0.994mmol)的THF(5.68ml)溶液用新制备的0.6M六甲基二硅烷基氨化锂的THF-己烷(62∶38)溶液(2.13ml.1.28mmol)处理。0℃搅拌15分钟后,混合物用饱和NH
4Cl水溶液(14ml)骤冷。水相用乙醚提取(3×20ml),干燥(Na
2SO
4)合并的有机提取液并蒸发。粗产物用快速色谱纯化(戊烷-乙醚44∶56),得到纯净标题化合物(230mg,85%)。[α]
D 25=-54.8°(c1.0,氯仿)。
1H-NMR(CDCl
3)δ=0.60(6H,q,J=7.29Hz,CH
2Si),0.94(9H,t,J=7.29Hz,Me[TES]),1.21(3H,s,Me),1.25(3H,s,Me),1.71(3H,s,Me),2.01(3H,s,Me),2.08(3H,s,OCOMe),2.18(3H,s,OCOMe),1.95-2.2(1H,m,C6-H),2.22-2.45(2H,m,C14-H),2.55(1H,m,C6-H),3.85(1H,d,J=6.99 Hz,C3-H),4.15(1H,d,J=8.34Hz,C20-H),4.31(1H,d,J=8.34Hz,C20-H),4.51(1H,dd,J=6.59,10.29Hz,C7-H),4.96(1H,d,J=6.51Hz,C3′-H),4.96(1H,d,C5-H),5.62(1H,d,J=6.51Hz,C2′-H),5.70(1H,d,J=6.99Hz,C2-H),6.21(1H,br.t,J=8.80Hz,C13-H),6.44(1H,s,C10-H),7.30-7.70(11H,m,Ar-H),8.09(2H,d,J=7.24Hz,Ar-H),8.25(2H,d,J=7.79Hz,Ar-H).
13C NMR(CDCl
3)选择峰δ=5.17,6.66,9.93,14.43,20.74,21.60,26.45,29.58,35.48,37.05,43.07,46.90,58.34,71.79,72.19,74.67,74.87,78.90,80.77,83.24,84.10,126.31,126.60,128.17,128.51,12 8.88,129.97,132.05,133.64,133.93,139.75,140.68,166.91,169.05,169.77,170.09,201.60.MS(FAB+):950(M+H+,71%),951(M+2,43%),952(M+3,21%),972(M+Na+,100%),973(M+24,64%),974(M+25,28%).实施例57,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-N-苯甲酰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(式IV化合物:
表示单键;R
1=Ph;R
4,R
5=CH
3;
0℃,氩气气氛及搅拌下,将7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰巴卡亭III(化合物III:R
8,R
9=CCl
3-CH
2-O-CO-)(24.4mg,0.027mmol)和[(4S,5R)-N-苯甲酰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-基]硫代甲酸叔丁酯(化合物II:
表示单键;R
1=Ph;R
4,R
5=CH
3;R
6=叔丁基;R
7=Ph-CO-)(40.2mg,0.101mmol)的THF(0.545ml)溶液用新制备的0.6M六甲基二硅烷基氨化锂的THF-己烷(62∶38)溶液(0.090ml.0.054mmol)处理。0℃搅拌24小时后,混合物用饱和NH
4Cl水溶液(2ml)骤冷。水相用乙醚提取(3×3ml),干燥(Na
2SO
4)合并的有机提取液并蒸发。粗产物用快速色谱纯化(己烷-乙酸乙酯6∶4),得到纯净标题化合物(24.6mg,75%)。[α]
D 25=-28.9°(c1.0,氯仿)。
1H-NMR(CDCl
3)δ=1.20(3H,s,Me),1.28(3H,s,Me),1.74(3H,s,Me),1.93(3H,s,Me),1.98(3H,s,Me),2.02(3H,s,Me),2.20(3H,s,OCOMe),1.95-2.2(1H,m,C6-H),2.20-2.40(2H,m,C14-H),2.50-2.70(1H,m,C6-H),3.91(1H,d,J=6.95Hz,C3-H),4.11(1H,d,J=8.60Hz,C20-H),4.29(1H,d,J=8.60Hz,C20-H),4.58(1H,d,J=4.10Hz,C2′-H),4.62(1H,d,J=10.58Hz,C-H[troc]),4.65-4.91(2H,m,C-H[troc′]),4.94(1H,d,J=10.58Hz,C-H[troc]),4.92(1H,m,C5-H),5.30(1H,d,J=4.10Hz,C3′-H),5.60(1H,dd,J=6.80,9.92Hz,C7-H),5.67(1H,d,J=6.95Hz,C2-H),6.27(1H,s,C10-H),6.30(1H,m,C13-H),6.90-7.00(2H,m,Ar-H),7.10-7.30(8H,m,Ar-H),7.40-7.70(3H,m,Ar-H),8.09(2H,d,J=8.00Hz,Ar-H).
13C NMR(CDCl
3)选择峰δ_=10.63,14.62,20.94,21.50,26.15.29.58,29.93,33.07,35.20,42.97,46.82,55.96,65.75,71.31,74.11,76.03,77.29,78.89,80.32,81.18,83.57,94.07,98.21,126.06,12 6.82,127.82,127.98,128.54,128.63,128.85,12 9.39,129.95,133.78,137.38,138.69,142.43,153.09,166.79,168.98,169.96,200.54.MS(FAB+):1198(M-1,29%),1199(M,20%),1200(M+H+,50%),1201(M+2,33%),1202(M+3,45%),1203(M+4,29%),1204(M+5,23%),1205(M+6,13%),1206(M+7,12%),1220(M+21,45%),1221(M+22,30%),1222(M+Na+,100%),1223(M+24,55%),1224(M+25,88%),1225(M+26,46%),1226(M+27,40%),1227(M+28,20%),1228(M+29,15%).实施例67-三乙基甲硅烷基-13-O-[(4S,5R)-N-苯甲酰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(式IV化合物:
=单键;R
1=Ph;R
4,R
5=CH
3;
R
8=CH
3-CO; R
9=(CH
3-CH
2-)
3Si-)0℃,氩气气氛及搅拌下,将7-三乙基甲硅烷基-巴卡亭III(化合物III:R
8=CH
3CO-;R
9=(CH
3-CH
2-)
3Si-)(25.2mg,0.036mm0l)和[(4S,5R)-N-苯甲酰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,′3-噁唑烷-5-基]硫代甲酸叔丁酯(化合物II:
表示单键;R
1=Ph;R
2=Ph-CO-;R
4,R
5=CH
3;R
4=叔丁基;R
7=Ph-CO-)(50.1mg,0.126mmol)的THF(0.72ml)溶液用新制备的0.6M六甲基二硅烷基氨化锂的THF-己烷(62∶38)溶液(0.120ml.0.072mmol)处理。0℃搅拌24小时后,混合物用饱和NH
4Cl水溶液(2ml)骤冷。水相用乙醚提取(3×3ml),干燥(Na
2SO
4)合并的有机提取液并蒸发。粗产物用快速色谱纯化(己烷-乙酸乙酯65∶35),得到纯净标题化合物(27.5mg,75%)。[α]
D 25=-31.9°(c1.0,氯仿)。
1H-NMR(CDCl
3)δ=0.59(6H,q,J=7.90Hz,CH
2Si),0.94(9H,t,J=7.90Hz,Me[TES]),1.21(3H,s,Me),1.27(3H,s,Me),1.67(3H,s,Me),1.88(3H,s,Me),1.94(3H,s,Me),2.01(3H,s,Me),2.09(3H,s,OCOMe),2.21(3H,s,OCOMe),1.95-2.2(1H,m,C6-H),2.22-2.45(2H,m,C14-H),2.40-2.60(1H,m,C6-H),3.78(1H,d,J=6.87Hz,C3-H),4.10(1H,d,J=8.34Hz,C20-H),4.25(1H,d,J=8.34Hz,C20-H),4.48(1H,dd,J=6.55,10.17Hz,C7-H),4.57(1H,d,J=6.66Hz,C2′-H),4.89(1H,br.d,J=9.17Hz,C5-H),5.28(1H,d,J=6.66Hz,C3′-H),5.65(1H,d,J=6.87Hz,C2-H),6.25(1H,br.t,J=8.59Hz,C13-H),6.47(1H,s,C10-H),6.90-7.00(2H,m,Ar-H),7.10-7.30(8H,m,Ar-H),7.40-7.70(3H,m,Ar-H),8.02(2H,d,J=8.21Hz,Ar-H).
13C NMR(CDCl
3)选择峰δ=5.17,6.64,9.92,14.22,20.78,21.01,21.55,25.33,26.19,26.36,29.58,35.19,36.99,43.12,46.65,58.23,65.92,71.63,72.00,74.80,78.90,80.69,81.18,84.03,98.18,126.06,126.82,127.77,127.98,128.46,128.63,129.09,129.38,129.95,133.64,133.73,137.38,138.74,139.85,166.94,169.06,169.16,169.80,201.55.MS(FAB+):1006(M-1,13%),1007(M,13%),1008(M+H+,29%),1009(M+2,17%),1010(M+3,4%),1028(M+21,13%),1029(M+22,12%),1030(M+Na+,100%),1031(M+24,71%),1032(M+25,27%),1033(M+26,8%).实施例710-去乙酰紫杉醇(式I化合物:R
1=Ph;R
2=COPh;R
3=H)
将溶在乙醇(1ml)和0.1N HCl(0.5ml)中的7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羰基]-巴卡亭(化合物IV:
表示双键;R1=Ph;R5=Ph;R8,R9=CCl3-CH2-O-CO-)(30mg,0.026mmol)溶液在约95℃加热2小时。冷却反应混合物,小心用饱和碳酸氢钠水溶液骤冷,并用二氯甲烷(×2)提取,用水洗涤,Na2SO4干燥,浓缩,得到粗的7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇(23mg,产率75%)。在60℃用甲醇(1ml),乙酸(1ml)和锌粉(30mg)处理1小时,得到标题化合物(13mg,产率80%)。实施例8紫杉醇(式I化合物:R1=Ph;R2=COPh;R3=Ac)
将溶在0.04N HCl的甲醇∶水[1.5∶1(V∶V)](40ml)中的7-三乙基甲硅烷基-13-O-[(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-羰基]-巴卡亭(化合物IV:
表示双键;R1=Ph;R5=Ph;R8=-COCH3;R9=(CH3-CH2-)3Si-)(360mg,0.378mmol)的溶液在60℃搅拌1小时,以及在80℃搅拌2.5小时。冷却混合物至室温,并加入NaHCO3水溶液(8ml)(最终pH=7.5)。所形成的混合物于室温搅拌16小时。在室温下真空(0.1mmHg)蒸发甲醇(约24ml);所得到的含水混合物然后用二氯甲烷提取(3×10ml)。干燥(Na2SO4)有机提取液并蒸发。粗产物用快速色谱层析(己烷-乙酸乙酯1∶1),得到纯净标题化合物(259mg,80%)。1H-NMR(CDCl3)δ=1.14(3H,s,Me),1.25(3H,s,Me),1.68(3H,s,Me),1.79(3H,s,Me),2.23(3H,s,OCOMe),2.38(3H,s,OCOMe),2.35-2.40(2H,m,C6-H),2.40-2.60(2H,m,C14-H),3.67(1H,br.s,OH),3.79(1H,d,J=6.96Hz,C3-H),4.26(1H,AB体系的A部分,J=8.42Hz,C20-H),4.34(1H,BAB体系的B部分,J=8.42Hz,C20-H),4.13-4.40(1H,m,C7-H),4.79(1H,br.s,C2′-H),4.94(1H,dd,J=7.98,1.5Hz,C5-H),5.67(1H,d,J=6.96Hz,C2-H),5.78(1H,dd,J=8.89,2.45Hz,C3′-H),6.23(1H,br.t,J=9.0Hz,C13-H),6.27(1H,s,C10-H),7.03(1H,d,J=8.89Hz,NH),7.30-7.60(11H,m,Ar-H),7.74(2H,d,J=7.0Hz,Ar-H),8.13(2H,d,J=7.0Hz,Ar-H).实施例910-去乙酰紫杉醇(式I化合物:R1=Ph;R2=COPh;R3=H)
室温下,用甲酸(1ml)处理7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-N-苯甲酰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(化合物IV:
表示单键;R1=Ph;R4,R5=CH3;R7=Ph-CO-;R8,R9=CCl3-CH2-OCO-)(52mg,0.043mmol)溶液4小时。真空除去酸,并将粗残留物在60℃用甲醇(1ml),乙酸(1ml)和锌粉(40mg)处理1小时,得到标题化合物(30mg,产率85%)。实施例10紫杉醇(式I化合物:R1=Ph;R2=COPh;R3=Ac)
将7-三乙基甲硅烷基-13-O-[(4S,5R)-N-苯甲酰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(化合物IV:
表示双键;R
1=Ph;R
7=PhCO;R
8=CH
3CO;R
9=(CH
3-CH
2-)
3Si-)(35mg,0.035mmol)的乙醇(1ml)溶液在室温用0.1N HCl(0.5ml)处理3小时,得到纯净标题化合物(23mg,80%)。实施例11(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-硫代甲酸苯酯(式II化合物:
表示双键;R
1=Ph;R
5=Ph;R
6=Ph)
0℃,氩气气氛下,向搅拌的(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)硫代乙酸苯酯(化合物VI:R10=TBDMS;R6=Ph)(1.572g,5.56mmol)的乙醚(25ml)溶液中滴加溴化二{[(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基)-甲基}硼(化合物VII:L=衍生自(-)薄荷酮;X=Br)的二氯甲烷溶液(0.4M;25ml,10.0mmol),然后滴加Et3N(1.47ml,10.56mmol)。产生烯醇硼酸酯(enolborinate),同时并发有Et3N-HBr的形成和沉淀。在0℃0.5小时之后,温热混合物至室温并搅拌5小时。然后冷却反应至-78℃,通过套管滴加已冷至-78℃且溶在最少量CH2Cl2(1ml)中的N-(三甲基甲硅烷基)苄亚胺PhCH=N-SiMe3(1.36g,7.67mmol)溶液。所形成的混合物在-78℃搅拌0.5h,然后在2小时内缓慢温热至-5℃,并在-5℃搅拌过夜。混合物然后用pH7的磷酸缓冲剂(23ml)骤冷,并用二氯甲烷(3×25ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取液并蒸发。粗产物溶于溶在MeOH-H2O[(1∶1(V∶V),40ml]的0.25N HCl中。混合物用二氯甲烷(3.0ml)稀释,所形成的溶液在室温搅拌3小时,然后减压蒸发至干。所得粗产物在干燥器中于五氧化二磷存在下真空(0.1mmHg)抽气干燥。然后将白色固体残留物(2.35g,5.56mmol)溶于二氯甲烷(9.26ml)并在0℃用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.068g,0.556mmol),三乙胺(5.57ml,40.0mmol)处理,10分钟后,再用苯甲酰氯(新蒸馏的)(2.26ml,19.44mmol)处理。混合物在0℃搅拌30分钟,然后用乙酸乙酯(72ml)稀释,并在0℃用水和冰骤冷。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液,饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发。粗反应产物用快速色谱层析(己烷-乙醚65∶35),得到3-苯甲酰氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-苯基硫代丙酸苯酯(67-71%产率)。
利用1H-NMR分析,积分反式和顺式异构体的相关峰,测得混合物中反-顺式比例(97∶3)。混合物通过快速色谱层析(己烷-异丙基醚50∶50),得到纯净反式和顺式异构体。反式-3(S)-苯甲酰氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-苯基硫代丙酸苯酯:[α]D 25=-166.6°(c 1.29,氯仿)。1H-NMR(CDCl3)δ=-0.05(3H,s,MeSi),0.20(3H,s,MeSi),1.02(9H,s,tBu),4.78(1H,d,CHOSi,J=5.5Hz),5.52(1H,dd,J=5.5,7.8Hz,CHN),6.89(1H,d,J=7.8,NH),7.10-7.60(13H,m,Ar-H),7.70-7.90(2H,m,Ar-H).13C NMR(CDCl3)选择峰δ=25.74,38.69,57.53,80.17,126.92,128.18,128.28,128.43,128.53,129.03,129.29,131.62,134.65,137.23,166.53,200.83.
顺式-3(R)-苯甲酰氨基-2(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-苯基硫代丙酸苯酯:1H-NMR(CDCl3)δ=-0.21(3H,s,MeSi),0.14(3H,s,MeSi),1.00(9H,s,tBu),4.60(1H,d,CHOSi,J=2.4Hz),5.62(1H,dd,J=2.4,8.8Hz,CHN),7.20-7.60(13H,m,Ar-H),7.80-8.00(2H,m,Ar-H).13C NMR(CDCl3)选择峰δ=56.52,81.03,166.23.
0℃,搅拌下,用溶在乙腈-H2O(66∶1)中的0.5N HF溶液(62.51ml)处理反∶顺混合物(≥97∶3)(1.92g,3.91mmol)。混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶液至干。所形成的粗产物在干燥器中于五氧化二磷存在下真空(0.1mmHg)抽气干燥。粗3-苯甲酰基氨基-2-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯(混合物IX:R1=Ph;R6=Ph;R7=PhCO)用乙醚洗涤,得到白色非晶性固体(1.52g,103.4%)。混合物(97∶3)通过快速色谱层析(异丙基醚-乙酸乙酯95∶5),得到分析纯反式-3(S)苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯和顺式-3(R)苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯。反式-3(S)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯[α]D 25=-140.23°(c 0.8,丙酮)。1H-NMR(CD3COCD3)δ=4.90(1H,dd,CHOH,J=5.6,6.3Hz),5.65(1H,dd,J=5.6,8.6Hz,CHN),5.94(1H,d,J=6.3,OH),7.10-7.70(13H,m,Ar-H),7.80-7.90(2H,m,Ar-H),8.05(1H,d,13C NMR(CD3COCD3)选择峰δ_=56.53,79.10,127.41,127.61,128.00,128.28,128.90,129.32,131.30,134.69,138.15,139.89,166.24,200.39.MS(E.I.):378(M+1,57%),360,268,240,222,210,193,105(100%),91,77.顺式-3(R)-苯甲酰氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯:[α]D 25=-67.0°(c 1.04,丙酮)(e.e.=34%)。1H-NMR(CD3COCD3)δ_=4.80(1H,d,CHOH,J=3.4Hz),5.70(1H,dd,J=3.4,8.2Hz,CHN),7.12-7.60(13H,m,Ar-H),7.90-8.01(2H,m,Ar-H).13C NMR(CD3COCD3)选择峰δ=56.28,79.92.3(S)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯的绝对构型的测定
皂化层析得到的3(S)苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯[a)30%H2O2(4 eq.),LiOH aq.(2 eq.),THF,0℃,15小时;b)Na2SO3,参见Tetrahedron Lett.1990,31,7513],得到相应的酸。1H-NMR(CD3OD)δ=4.61(1H,d,J=5.5,CHO),5.52(1H,d,J=5.5,CHN),7.20-7.60(8H,m,Ar-H),7.80-7.85(2H,m,Ar-H).
将酸的甲醇溶液用CH2N2的乙醚溶液处理,得到相应的甲酯。[α]D 25=+9.0°(c 1.0,甲醇).文献报道:[α]D 20=+8.7°(c 1.03,甲醇)(参见J.Org.Chem.1992,57,6387);[α]D 20=+9.5°(c 1.01,甲醇)(参见J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1994,2385).1H-NMR(CDCl3)δ=3.13(1H,d,J=6.3,OH),3.75(3H,s,OCH3),4.73(1H,br.m,CHO),5.64(1H,dd,J=3.5,8.6Hz,CHN),7.17(1H,br.d,J=8.6,NH),7.30-7.53(8H,m,Ar-H),7.81-7.84(2H,m,Ar-H).13C NMR(CDCl3)δ=52.6,55.6,73.1,127.3,127.7,128.5,128.8,131.9,134.3,136.8,167.1,172.7.3(S)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯的对映体过量的测定
3(S)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯的对映体过量百分数通过1H NMR分析其Mosher酯衍生物测定。在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下,在二氯甲烷中用过量(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸处理层析得到的化合物。得到Mosher酯衍生物3-(S)-苯甲酰基氨基-2(S)-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基硫代丙酸苯酯:1H-NMR(CDCl3)δ=3.61(3H,m,OMe),5.91(1H,dd,J=4.40,7.82Hz,CHN),6.02(1H,d,J=4.40 Hz,CHO),6.53(1H,d,J=7.82Hz,NH),7.20-7.60(18H,m,Ar-H),7.60-7.80(2H,m,Ar-H).
经过相同的反应步骤,但采用衍生自(+)-薄荷酮的硼试剂-溴化二{[(1R,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基]-甲基}硼,可得到纯的3(R)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯样品。在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下,在二氯甲烷中,化合物3(R)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯用过量(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸处理。得到Mosher酯衍生物3-(R)-苯甲酰基氨基-2(R)-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基硫代丙酸苯酯:1H-NMR(CDCl3)δ=3.45(3H,m,OMe),5.92(1H,dd,J=5.3O,7.63Hz,CHN),6.03(1H,d,J=5.30Hz,CHO),6.90(1H,d,J=7.63Hz,NH),7.20-7.60(18H,m,Ar-H),7.60-7.80(2H,m,Ar-H).
积分相关峰,测定3(S)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯:3(R)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯的比例,在一系列若干实验中均显示≥97.5∶2.5(e.e.≥95%)。3(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯的对映体过量的测定
顺式-3(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯的对映体过量百分数通过1H NMR分析其Mosher酯衍生物测定。在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下,在二氯甲烷中用过量(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸处理层析得到的化合物3(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯。得到Mosher酯衍生物3-(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基硫代丙酸苯酯:1H-NMR(CDCl3)δ=3.52(3H,m,OMe),5.85(1H,d,J=2.25Hz,CHO),6.06(1H,dd,J=2.25,9.25Hz,CHN),6.94(1H,d,J=9.25Hz,NH),7.10-7.60(18H,m,Ar-H),7.60-7.80(2H,m,Ar-H).
经过相同的反应步骤,但采用衍生自(+)-薄荷酮的硼试剂-溴化二{[(1R,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基]-甲基}硼,可得到纯的3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯样品。在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下,在二氯甲烷中,化合物3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯用过量(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸处理。得到Mosher酯衍生物3-(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基硫代丙酸苯酯:1H-NMR(CDCl3)δ=3.41(3H,m,OMe),5.81(1H,d,J=2.21,CHO),6.11(1H,dd,J=2.21,9.22Hz,CHN),6.90(1H,d,J=9.22Hz,NH),7.10-7.60(18H,m,Ar-H),7.60-7.80(2H,m,Ar-H).
积分相关峰,测定3(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯:3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯的比例,在一系列若干实验中均显示为67∶33(e.e.≥34%)。
将3-苯甲酰基氨基-2-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯(2S,3S∶2S,3R的比率=≥97∶3,粗的,未层析;1.520g,3.89mmol)的氯仿(40.20ml)溶液用亚硫酰氯(1.47ml,20.13mmol)处理,并在45℃搅拌3-4小时。真空除去溶剂,并在3-分子筛存在下,将粗产物溶于1,2-二氯乙烷(20ml)。回流所形成的混合物(100℃)小时。然后过滤溶液,干燥(Na2SO4),并蒸发,得到粗产物,通过快速色谱纯化(二氯甲烷∶己烷88∶12),得到纯净(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-硫代甲酸苯酯,产率65%。[α]D 25=+91.28°(c 0.8,氯仿).1H-NMR(CDCl3)δ=5.06(1H,d,CHN,J=5.61Hz),5.55(1H,d,J=5.61Hz,CHO),7.20-7.60(13H,m,Ar-H),8.10-8.30(2H,m,Ar-H).13C NMR(CDCl3)选择峰δ=75.48,89.10,126.41,128.01,128.60,128.86,129.31,129.72,132.15,134.65.MS(E.I.):360(M+1,57%),250,222,193,119,109,91(100%),77,65.实施例12(叔丁基二甲基甲硅烷基)硫代乙酸苯酯(式VI化合物:R10=TBDMS;R6=Ph)
0℃,搅拌下,将甘醇酸甲酯(1.90ml,2.20g,24.5mmol)加到叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.43g,29.4mmol)和咪唑(4.17g,61.25mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(4.9ml)悬浮液中。RT下搅拌90分钟后,加水(60ml),并用乙醚(3×35ml)提取所形成的混合物。合并有机相,干燥(Na2SO4),并蒸发,得到(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸甲酯(5.0g,100%)。1H-NMR(CDCl3)δ=0.12(6H,s,Me),0.93(9H,s,tBu),3.75(3H,s,OMe),4.26(2H,s,CH2).
0℃,用PhSH(2.5ml,24.5mmol)处理AlMe3(2.0M己烷溶液,12.25ml,24.5mmol)的二氯甲烷(49ml)溶液。在0℃反应20分钟后,于0℃加入(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸甲酯(2.5g,12.25mmol)的二氯甲烷(6.125ml)溶液。混合物在RT下搅拌半小时,然后用NH4Cl饱和水溶液(12ml)骤冷,通过硅藻土过滤,硅藻土滤饼用二氯甲烷洗涤。有机相用5%NaOH水溶液,饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发,得到粗混合物,经快速色谱纯化(己烷-乙醚95∶5),得到纯净标题化合物(2.74g,79%)。1H-NMR(CDCl3)δ=0.20(6H,s,Me),1.01(9H,s,tBu),4.38(2H,s,CH2),7.43(5H,m,Ar-H).实施例133(S)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯(式IX化合物:R1,R6=Ph;R7=phCO)
0℃,氩气气氛下,向搅拌的(1-乙氧基乙氧基)硫代乙酸苯酯(0.09g,0.37mmol)的乙醚(1.5ml)溶液中滴加溴化二([(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基]-甲基}硼的二氯甲烷(0.4M;1.5ml,0.6mmol)溶液,然后滴加Et3N(0.09ml,0.630mmol)。产生烯醇硼酸酯(enolborinate),且并发有Et3N-HBr的形成和沉淀。在0℃反应5小时之后,冷却混合物至-78℃,滴加N-(三甲基甲硅烷基)苄亚胺(0.185g,1.04mmol)。所形成的混合物在-78℃搅拌0.5小时,然后在2小时内缓慢温热至-5℃,并在-5℃搅拌过夜。混合物然后用pH7的磷酸缓冲剂骤冷,并用二氯甲烷提取数次。蒸发有机相,所得的残留物溶于1∶1(v∶v)MeOH:1.0N HCl水溶液中,并于室温搅拌1小时。蒸发所形成的溶液至干并抽气干燥(0.1mmHg)。粗残留物溶于1N HCl水溶液中,水相用乙醚洗涤数次。蒸发水相至干并抽气干燥(0.1mmHg)。然后将所得粗混合物溶于1∶1(V∶V)二氯甲烷∶水中,室温用苯甲酰氯(1.5摩尔当量)处理,然后用固体NaHCO3(2.5摩尔当量,以0.5摩尔当量/份加入)。反应利用t.l.c.跟踪,室温搅拌1小时后,混合物用二氯甲烷提取。干燥(Na2SO4)有机提取液,并蒸发。粗化合物用快速色谱层析(乙醚∶二氯甲烷60∶40),得到纯净标题化合物(反∶顺式>99∶1),总产率50%。%e.e.(对映体过量)为85(通过1H-NMR分析其Mosher酯衍生物测得)(参见上面有关部分)。实施例14(1-乙氧基乙氧基)硫代乙酸苯酯(式VI化合物:R10=CH3-CH2-O-CH(CH3)-;R6=Ph)
将甘醇酸甲酯(0.193g,2.15mmol)的THF(21ml)溶液用乙基乙烯基醚(EVE)(1.03ml,10.7mmol)和催化量p-TsOH(41mg)处理。0℃搅拌15分钟后,混合物用乙醚稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液,盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并蒸发,得到(1-乙氧基乙氧基)乙酸甲酯(0.306g,87%)。1H-NMR(CDCl3)δ=1.20(3H,t,J=7.14Hz,Me),1.37(3H,d,J=5.95Hz,Me),3.60(2H,m,CH2),3.78(3H,s,COOMe),4.16(2H,s,CH2CO),4.85(1H,q,J=5.95Hz,CH).
0℃,用PhSH(0.658ml,6.4mmol)处理AlMe3(2.0M己烷溶液,3.2ml,6.4mmol)的二氯甲烷(12.8ml)溶液。在0℃反应20分钟后,于0℃加入(1-乙氧基乙氧基)乙酸甲酯(0.527g,3.2mmol)的二氯甲烷(1.6ml)溶液。混合物在RT下搅拌20分钟,然后用乙醚稀释,1N HCl水溶液洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发。粗产物用快速色谱纯化(己烷-乙醚50∶50),得到纯净(羟基)硫代乙酸苯酯(0.3g,40%)。1H-NMR(CDCl3)δ=4.43(2H,s,CH2CO),7.45(5H,m,Ar-H).
将(羟基)硫代乙酸苯酯(0.107g,0.64mmol)的THF(6.4ml)溶液用乙基乙烯基醚(EVE)(0.307ml,3.2mmol)和催化量p-TsOH(12mg)处理。0℃搅拌15分钟后,混合物用乙醚稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液,盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并蒸发,得到标题化合物(0.266g,86%)。1H-NMR(CDCl3)δ=1.22(3H,t,J=6.57Hz,Me),1.40(3H,d,J=4.82Hz,Me),3.65(2H,m,CH2),4.30(2H,s,CH2CO),4.90(1H,q,J=4.82Hz,CH),7.40(5H,s,Ar-H).实施例153(S)-苯甲酰基氨基-2(S)羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯(式IX化合物:R1=Ph;R6=Ph;R7=PhCO)
0℃,氩气气氛下,向搅拌的(三甲基甲硅烷氧基)硫代乙酸苯酯(0.212g,0.881mmol)的乙醚(4ml)溶液中滴加溴化二{[(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基]-甲基}硼的二氯甲烷(0.4M;3.96ml,1.585mmol)溶液,然后滴加Et3N(0.233ml,1.673mmol)。产生烯醇硼酸酯(enolborinate),同时并发有Et3N-HBr的形成和沉淀。在0℃反应5小时之后,冷却混合物至-78℃,滴加N-(三甲基甲硅烷基)苄亚胺(0.390g,2.202mmol)。所形成的混合物在-78℃搅拌0.5小时,然后在2小时内缓慢温热至-5℃,并在-5℃搅拌过夜。混合物然后用pH7的磷酸缓冲剂骤冷,并用二氯甲烷提取数次。蒸发有机相,所得的残留物溶于1∶1(V∶V)MeOH:1.0N HCl水溶液中,并于室温搅拌1小时。蒸发所形成的溶液至干并抽气干燥(0.1mmHg)。粗残留物溶于1N HCl水溶液中,水相用乙醚洗涤数次。蒸发水相至于并抽气干燥(0.1mmHg)。然后将所得粗混合物溶于1∶1(V∶V)二氯甲烷∶水中,室温用苯甲酰氯(1.5摩尔当量)处理,然后用固体NaHCO3(2.5摩尔当量,以0.5摩尔当量/份加入)。反应利用t.l.c.跟踪,室温搅拌1小时后,混合物用二氯甲烷提取。干燥(Na2SO4)有机提取液,并蒸发。粗化合物用快速色谱层析(乙醚∶二氯甲烷60∶40),得到纯的标题化合物(反∶顺式>99∶1),总产率50%。3(S)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸苯酯的%e.e.(对映体过量)通过1H-NMR分析其Mosher酯衍生物测定(参见上面有关部分),并显示为88。实施例16(三甲基甲硅烷氧基)硫代乙酸苯酯
室温下,将(羟基)硫代乙酸苯酯(0.237g,1.41mmol)的THF(14.0ml)溶液用三甲基甲硅烷基氯(0.643ml,5.07mmol)和三乙胺(0.726ml,5.21mmol)处理。RT搅拌2小时后,混合物用乙醚稀释,用pH7的磷酸缓冲液洗涤,干燥(Na2SO4)并蒸发,得到(三甲基甲硅烷氧基)硫代乙酸苯酯(0.2315g,93%)。1H-NMR(CDCl3)δ=0.22(9H,s,Me-Si),4.31(2H,s,CH2CO).实施例17[(4S,5R)-N-苯甲酰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-基]硫代羧酸叔丁酯(式II化合物:
=单键;R1=Ph;R4,R5=CH3;R6=t-Bu;R7=PhCO)
-25℃,氩气气氛下,向搅拌的(苯甲酰氧基)硫代乙酸叔丁酯(化合物VI:R6=t-Bu;R10=PhCO)(0.184g,0.730mmol)的乙醚(3.2ml)溶液中滴加溴化二{[(1R,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基)-甲基}硼(化合物VII:L=衍生自(+)薄荷酮;X=Br)的二氯甲烷溶液(0.4M;3.2ml,1.28mmol),然后滴加Et3N(0.188ml,1.35mmol)。产生烯醇硼酸酯(enolborinate),同时并发有Et3N-HBr的形成和沉淀。在-25℃反应7.0小时之后,冷却混合物至-78℃,并滴加N-(三甲基甲硅烷基)苄亚胺(化合物VIII:R1=Ph;Z=(CH3)3Si)(1.46mmol)溶液。所形成的混合物在-78℃搅拌0.5小时,然后在2小时内缓慢温热至-5℃,并在-5℃搅拌过夜。混合物然后用pH6的磷酸缓冲液骤冷,并用二氯甲烷提取数次。蒸发有机相,所得的残留物溶于1∶1(V∶v)MeOH∶1.0N HCl水溶液(24.0ml)中,并于室温搅拌1小时。蒸发所形成的溶液至干并抽气干燥(0.1mmHg)。白色固体残留物用无水乙醚(3×10ml)洗涤,通过浓缩和滗析除去乙醚相。然后将白色固体残留物于室温溶于MeOH(10.0ml)和pH8磷酸缓冲液(10.0ml)内,并于RT搅拌1小时。用稀盐酸(0.1M)调节pH至7,浓缩混合物,除去大部分甲醇,并将水相用CH2Cl2(3×10ml)提取。干燥(Na2SO4)有机相并蒸发,得到几乎纯的3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯(0.139g,53%)。此外,快速色谱层析用于洗涤白色残留物的乙醚相(见上)中所含的粗混合物(己烷-丙酮70∶30),又得到19.7mg(7.5%)相同化合物.总产率=60.5%。产物用快速色谱层析(戊烷-乙醚50∶50),得到分析纯3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯(化合物IX∶R1=Ph;R6=t-Bu;R7=PhCO):[α]D 25=-12.2°(c 1.69,氯仿).1H-NMR(CDCl3)δ=1.45(9H,s,tBu),3.85(1H,br.s,OH),4.57(1H,br.d,CHO),5.70(1H,dd,J=2.5,8.7Hz,CHN),7.14(1H,d,J=8.7,NH),7.20-7.60(8H,m,Ar-H),7.70-7.90(2H,m,Ar-H).13C NMR(CDCl3)δ=29.60,38.79,56.42,79.62,126.87,127.02,127.77,128.57,131.61,138.27,166.94,202.16.MS(E.I.):358(M+1),268,250,222,210,193,122,105,91,77.3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯的绝对构型的测定
皂化层析得到的3(S)苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯[a)30%H2O2(4 eq.),LiOHaq.(2 eq.),THF,0℃,15小时;b)Na2SO3,参见JACS 1989,111,5495;Tetrahedron Lett.1990,31,7513],得到相应的酸。
1H-NMR(CD3OD)δ=4.55(1H,d,J=3.0,CHO),5.62(1H,d,J=3.0,CHN),7.20-7.60(8H,m,Ar-H),7.81-7.84(2H,m,Ar-H).
将酸的甲醇溶液用CH2N2的乙醚溶液处理,得到相应的甲酯。[α]D 25=-47.6°(c 1.15,甲醇)。文献报道:[α]D 25=-49.6°(MeOH)(参见JACS 1971,93,2325);[α]D 26=-48.0°(c 0.92,MeOH)(参见JOC 1986,51,46);[α]D 24=-48.0°(c 1.0,MeOH)(参见JOC 1990,55,1957);[α]D 20=-8.4°(c 0.98,MeOH)(参见J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1994,2385).1H-NMR(CDCl3)δ=3.33(1H,d,J=3.9,OH),3.85(3H,s,OCH3),4.65(1H,dd,J=3.9,2.1,CHO),5.76(1H,dd,J=2.1,9.0Hz,CHN),7.00(1H,br.d,J=9.0,NH),7.30-7.54(8H,m,Ar-H),7.77-7.79(2H,m,Ar-H).13C NMR(CDCl3)δ=53.2,55.0,73.3,127.0,127.1,128.0,128.7,12 8.8,131.7,134.3,138.9,166.9,173.4.3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯的顺-反式比例的测定
利用1H-NMR分析,积分反式和顺式异构体的相关峰,测得粗3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯(未层析纯化)中反-顺式比例(≥96∶4)。采用其它反应反应路线,得到纯净反式异构体样品。反式异构体的1H-NMR(CDCl3)δ=1.45(9H,s,tBu),3.53(1H,br.s,OH),4.68(1H,br.d,CHO),5.63(1H,dd,J=3.3,8.4Hz,CHN),7.17(1H,d,J=8.4,NH),7.20-7.60(8H,m,Ar-H),3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯的对映体过量的测定
3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯的对映体过量百分数通过1H NMR分析其Mosher酯衍生物测定。在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下,在二氯甲烷中用过量(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸处理层析得到的3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯化合物。得到Mosher衍生物3-(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基硫代丙酸苯酯:1H-NMR(CDCl3)δ=1.42(9H,s,tBu),3.38(3H,m,OMe),5.56(1H,d,J=2.21,CHO),6.03(1H,dd,J=2.21,8.94Hz,CHN),6.85(1H,d,J=8.94,NH),7.20-7.60(m,Ar-H),7.70(m,Ar-H).
经过相同的反应步骤,但采用衍生自(-)-薄荷酮的硼试剂-溴化二{[(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基]-甲基}硼,可得到纯的3(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯样品。在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下,在二氯甲烷中,用过量(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸处理化合物3(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯。得到Mosher衍生物3-(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯:1H-NMR(CDCl3)δ=1.43(9H,s,tBu),3.51(3H,m,OMe),5.61(1H,d,J=2.31,CHO),5.96(1H,dd,J=2.31,9.21Hz,CHN),6.59(1H,d,J=9.21,NH),7.20-7.60(m,Ar-H),7.70(m,Ar-H).
积分相关峰,测定3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯:3(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯的比率,在一系列若干实验中均显示≥98∶2(e.e.≥96%)。
通过Mosher法对绝对构型的测定(参见JACS 1991,113,4092;Bull.Chem.Jpn.1994,67,2600)与通过化学相关法的测定一致(见上)。CHO立体中心为R还是S取决于CHN质子的不同化学位移:δCHN(3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯)=6.03;δCHN(3(R)-苯甲酰基氨基-2(S)-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯)=5.96;由于Mosher酯苯环的抗磁效应,化学位移向高磁场移动。
将3(S)-苯甲酰基氨基-2(R)-甲基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯(未层析纯化,含≤4%反式异构体)(186mg,0.5203mmol)的甲苯(5.2ml)溶液用甲苯磺酸吡啶鎓盐(13mg)和新蒸馏的2-甲氧基丙烯(0.98ml)处理。混合物于RT搅拌5小时,并于80℃搅拌75分钟。用乙酸乙酯(15ml)稀释后,有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(5ml),盐水(2×5ml)洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发,得到粗混合物,经快速色谱纯化(己烷∶丙酮90∶10),得到纯的[(4S,5R)-N-苯甲酰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-基]硫代甲酸叔丁酯(186mg,90%)。[α]D 25=+39.4°(c 1.0,氯仿).1H-NMR(CDCl3)δ=1.52(9H,s,t-Bu),1.91(3H,s,Me),1.96(3H,s,Me),4.50(1H,d,J=5.65,CHO),5.20(1H,d,J=5.65Hz,CHN),6.90-7.30(10H,m,Ar-H).13C NMR(CDCl3)δ=25.73,26.27,29.59,48.13,56.37,87.35,126.10,126.66,127.58,127.98,128.23,128.38,129.25,131.57,137.47,138.89,168.00,198.72.MS(E.I.):398(M+1,44%),382,340,292,280(100%),250,210,162,146,105,91,77.实施例18(苯甲酰氧基)硫代乙酸叔丁酯(式VI化合物:R6=tBu;R10=PhCO)
0℃,用tBu SH(6.85ml,60.8mmol)处理AlMe3(2.0M己烷溶液,30.4ml,60.8mmol)的二氯甲烷(65ml)溶液。在0℃反应20分钟后,于-10℃加入羟基乙酸甲酯(0.786ml,10.1mmol)的二氯甲烷(15.2ml)溶液。混合物在0℃搅拌48小时,然后用NH4Cl饱和水溶液(30ml)骤冷,通过硅藻土过滤,硅藻土滤饼用二氯甲烷洗涤。干燥(Na2SO4)有机相,并蒸发,得到粗混合物,经快速色谱纯化(己烷-乙醚7∶3),得到纯净(羟基)硫代乙酸叔丁酯(0.72g,48%)。0℃,搅拌下,将上述化合物(0.72g,4.88mmol)的二氯甲烷(32.5ml)溶液用DMAP(0.06g,0.488mmol),三乙胺(1.0ml,7.318mmol)和苯甲酰氯(0.736ml,6.342mmol)处理。在℃搅拌30分钟后,加入饱和NH4Cl水溶液(10ml),分离有机相,干燥(Na2SO4),蒸发,得到粗化合物,经快速色谱纯化(己烷-乙醚94∶6),得到纯净(苯甲酰氧基)硫代乙酸叔丁酯(1.04g,85%)。1H-NMR(CDCl3)_δ=1.52(9H,s,tBu),4.89(2H,s,CH2),7.45-7.65(4H,m,Ar-H),8.10-8.18(2H,m,Ar-H).实施例19溴化二{[(1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基]-甲基}硼(式VII化合物:L=衍生自(-)薄荷酮;X=Br)
0℃,氩气气氛及搅拌下,将按文献所述由(-)薄荷酮制得的(-)-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-亚甲基环己烷(98%,5.5g,35.48mmol)(参见J.Org.Chem.1992,57,5173;Angew.Chem.Int.,Ed.Engl.,1993,32,1618;Tetrahedron Lett.1994,35,4623)的新蒸馏二氯甲烷(17.0ml)溶液用BrBH2-SMe2(95%,Aldrich)(1.99ml,17.68mmol)处理。室温搅拌反应混合物过夜。真空(0.1mmHg)除去溶剂二氯甲烷及硼氢化反应过程中释放的二甲硫醚(dimethyl sulfide),并在氩气气氛中,于RT将残留物(粘稠液体或低熔点固体)溶于无水乙醚(8.2ml)。滤去少量不溶残留物(白色粉末),通过套管将溶液移至另一烧瓶中。将溶液冷却至-50℃,放置重结晶1.0小时。在氩气气氛中,-50℃下,借助双针头针(套管)移去溶剂。然后在室温将剩余的白色结晶溶于无水乙醚(5.0ml)并缓慢冷却所形成的溶液至-40℃,1.0小时后,借助套管从所形成的结晶中移去母液。室温将结晶再溶于无水乙醚(5.5ml)。将溶液缓慢冷却至-30℃,1.0小时后,借助套管从所形成的结晶中移去母液。在氩气气氛下称重结晶(每当量硼原子含有1eq.乙醚)(3.02g,36%)。通过用过氧化氢分解和醇的VPC分析(OV-1柱,70-150℃)测定(1S,2S,5R)-1-(羟甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷和(1R,2S,5R)-1-(羟甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷非对映异构体之间比例(≥100∶1)。11B NMR[200MHz,CDCl3,25℃,ppm,相对于BF3-Et2O(0.0)]:δ=78.83。甲醇分解得到X=OMe:11B NMR[200MHz,CDCl3,25℃,ppm,相对于BF3-Et2O(0.0)]∶δ=55.05.13C NMR(CDCl3)δ=53.30(OCH3),48.39,42.26,35.85,31.38,29.57,26.17,24.54,22.74,21.41,20.69,16.3(broad,C-B).在Et2O中用HOCH2CH2NH2处理X=OMe,得到X=OCH2CH2NH2:13CNMR(CDCl3)δ=65.52(OCH2),48.86,42.62(CH2NH2),41.93,35.98,31.82,29.41,26.24,24.51,22.76,21.45,20.71,16(broad,C-B).元素分析C24H48BNO:
计算值 C 76.37;H 12.82;N 3.71
实测值 C 76.32;H 12.91;N 3.67.
溶解标题混合物(3.02g)于二氯甲烷(12.9ml)中,制得0.4M储液,0℃在冰箱内放置数星期,未产生任何明显的分解。
按照与上所述相同步骤,由(+)薄荷酮得到的(+)-(2R,5S)-异丙基-5-甲基-1-亚甲基环己烷溶液为原料,得到溴化二{[(1R,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基]-甲基}硼(式VII化合物:L=衍生自(+)薄荷酮;X=Br)。实施例20N-叔丁氧基羰基-10-去乙酰基-N-去苯甲酰基紫杉醇(Taxotere)(式I化合物:R1=Ph;R2=t-BuOCO;R3=H)
室温下,将7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(化合物IV:
为单键;R
1=Ph;R
4=R
5=Me;R
7=t-BuOCO;R
8=R
9=CCl
3-CH
2-OCO-)(46mg,0.04mmol)的甲醇(1ml)溶液用甲磺酸(0.048mmol)处理。反应通过TLC检测,数小时后,用水稀释,二氯甲烷提取(x2),水洗,Na
2SO
4干燥,浓缩,得到粗的7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-N-叔丁氧基羰基-N-去苯甲酰基紫杉醇。将该化合物溶于甲醇(1ml),在60℃用乙酸(1ml)和锌粉(40mg)处理1小时,得到标题化合物(25.96mg,76%)。实施例21紫杉醇(式I化合物:R
1=Ph;R
2=PhCO;R
3=Ac)
室温搅拌7-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(化合物IV:
为单键;R
1=Ph;R
4=R
5=Me;R
7=t-BuOCO;R
8=Ac;R
9=CCl
3-CH
2-OCO-)(46mg,0.043mmol)的甲酸(1ml)溶液。反应通过TLC检测,4小时后,用水稀释,二氯甲烷提取(x2),水洗,Na
2SO
4干燥,浓缩,得到粗的7-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-N-去苯甲酰基紫杉醇。将该化合物溶于乙酸乙酯(1ml),用苯甲酰氯和碳酸氢钠水溶液处理,得到粗7-(2,2,2-三氯乙氧基羰基)紫杉醇。将此化合物溶于甲醇(1ml),在60℃用乙酸(1ml)和锌粉(40mg)处理1小时,得到标题化合物(23.9mg,70%)。实施例22N-叔丁氧基羰基-10-去乙酰基-N-去苯甲酰基紫杉醇(Taxotere)(式I化合物:R
1=Ph;R
2=t-BuOCO;R
3=H)
室温搅拌7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(化合物IV:
为单键;R
1=Ph;R
4=R
5=Me;R
7=t-BuOCO;R
8=R
9=CCl
3-CH
2-O-CO-)(46mg,0.038mmol)的甲酸(1ml)溶液。反应通过TLC检测,4小时后,用水稀释,二氯甲烷提取(x2),水洗,Na
2SO
4干燥,浓缩,得到粗的7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基,N-去苯甲酰基紫杉醇。将该化合物溶于THF(1ml),用二碳酸二叔丁酯(BOC
2O)和碳酸氢钠水溶液处理,得到粗7,10-二(2,2,2-三氯乙氧基羰基)-10-去乙酰基,N-叔丁氧基羰基,N-去苯甲酰基紫杉醇。将此化合物溶于甲醇(1ml),在60℃用乙酸(1ml)和锌粉(40mg)处理1小时,得到标题化合物(19.13mg,56%)。实施例237-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(化合物IV:
=单键;R
1=Ph;R
4,R
5=Me;R
7=t-BuOCO;R
8=CH
3CO;R
9=CCl
3-CH
2-O-CO-)
0℃,氩气气氛及搅拌下,将7-Troc-巴卡亭III(27.4mg,0.036mmol)和[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-基]硫代甲酸叔丁酯(49.6mg,0.126mmol)的THF(0.72ml)溶液用新制备的0.6M六甲基二硅烷基氨化锂或钠的THF-己烷(62∶38)溶液(0.270ml.0.162mmol)处理。0℃搅拌24小时后,混合物用饱和NH
4Cl水溶液(2ml)骤冷。水相用乙醚提取(3×3ml),干燥(Na
2SO
4)合并的有机提取液并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(己烷-乙酸乙酯65∶35),得到纯的7-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(22.8mg,60%)。[α]
D 25=-54.7°(c 0.7,甲醇).文献报道(Tetrahedron Lett.1992,33,5185):[α]
D 25=-55.2°(c 0.53,甲醇).
1H-NMR(CDCl
3)δ=1.11(9H,br.s,t-Bu),1.18(3H,s,Me),1.27(3H,s,Me),1.77(3H,s,Me),1.82(3H,s,Me),1.83(3H,s,Me),1.93(3H,s,Me),2.0(3H,s,OCOMe),2.2(3H,s,OCOMe),2.05(1H,m,C6-H),2.19(2H,m,C14-H),2.60(1H,m,C6-H),3.91(1H,d,J=6.95Hz,C3-H),4.11(1H,d,J=8.0Hz,C20-H),4.29(1H,d,J=8.0Hz,C20-H),4.49(1H,d,J=5.7Hz,C2′-H),4.65-5.05(2H,m,C-H[troc]),4.93(1H,m,C5-H),5.1(1H,m,C3′-H),5.60(1H,dd,J=6.8,10.8Hz,C7-H),5.65(1H,d,J=6.95Hz,C2-H),6.26(1H,m,Cl3-H),6.36(1H,s,C10-H),7.20-7.40(5H,m,Ar-H),7.50-7.60(3H,m,Ar-H),8.02(2H,d,J=8.0Hz,Ar-H).实施例247,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(化合物IV:
=单键;R
1=Ph;R
4=R
5=Me;R
7=t-BuOCO-;R
8=R
9=CCl
3-CH
2-OCO-)
0℃,氩气气氛及搅拌下,将7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰巴卡亭III[7,10-二(Troc)-10-DABIII](24.4mg,0.027mm0l)和[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-基]硫代甲酸叔丁酯(40.0mg,0.101mmol)的THF(0.545ml)溶液用新制备的0.6M六甲基二硅烷基氨化锂或钠的THF-己烷(62∶38)溶液(0.202ml.0.162mmol)处理。0℃搅拌24小时后,混合物用饱和NH4Cl水溶液(2ml)骤冷。水相用乙醚提取(3×3ml),干燥(Na2SO4)合并的有机提取液并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(己烷-乙酸乙酯6∶4),得到纯的7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基-13-O-[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羰基]-巴卡亭(20.0mg,61%)。[α]D 25=-37.1°(c 1.0,甲醇).文献报道(Tetrahedron Lett.1992,33,5185):[α]D 25=-37.2°(c 1.0,甲醇).1H-NMR(CDCl3)δ=1.10(9H,br.s,t-Bu),1.17(3H,s,Me),1.27(3H,s,Me),1.60(3H,s,Me),1.75(3H,s,Me),1.80(3H,s,Me),1.95(3H,s,Me),2.10(3H,s,OCOMe),2.05(1H,m,C6-H),2.20(2H,m,C14-H),2.60(1H,m,C6-H),3.90(1H,d,J=6.95Hz,C3-H),4.10(1H,d,J=8.30Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=8.30Hz,C20-H),4.50(1H,d,J=5.5Hz,C2′-H),4.60(1H,d,J=11.0Hz,C-H[troc]),4.65-4.90(2H,m,C-H[troc′]),4.90(1H,d,J=11.0Hz,C-H[troc]),4.95(1H,m,C5-H),5.1(1H,m,C3′-H),5.60(1H,dd,J=6.8,10.0Hz,C7-H),5.65(1H,d,J=6.95Hz,C2-H),6.25(1H,s,C10-H),6.25(1H,m,C13-H),7.20-7.40(5H,m,Ar-H),7.50-7.60(3H,m,Ar-H),8.02(2H,d,J=8.0Hz,Ar-H).实施例25[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-基]硫代甲酸叔丁酯(式II化合物:
=单键;R1=Ph;R4=R5=Me;R6=tBu;R7=t-BuOCO)
将(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯(0.060g,0.17mmol)的甲苯(8.0ml)溶液用甲苯磺酸吡啶鎓盐(2.14mg)和新蒸馏的2-甲氧基丙烯(0.384ml)处理。混合物于RT搅拌5小时,并于80℃搅拌4小时。用乙酸乙酯(8ml)稀释后,有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3ml),盐水(2×3ml)洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发,得到粗混合物,经快速色谱纯化(己烷∶乙醚95∶5),得到纯的[(4S,5R)-N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-基]硫代羧酸叔丁酯(42.5mg,65.6%)。1H-NMR(CDCl3 50℃)δ=1.19(9H,s,t-Bu),1.51(9H,s,t-Bu),1.73(3H,s,Me),1.79(3H,s,Me),4.37(1H,d,J=5.0,CHO),5.0(1H,d,J=5.0Hz,CHN),7.2-7.4(5H,m,Ar-H).13C-NMR(CDCl3)选择峰δ=26.147,26.601,27.918,29.600,47.764,63.934,87.156,126.137,127.361,128.393,151.472,199.685.IR(CHCl3)选择峰:1702.84cm-1[νCO,伸缩,t-BuSCO],1672.00cm-1[νCO,伸缩,t-BuO(CO)N].实施例263-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯(式IX化合物:R1=Ph;R6=tBu;R7=t-BuOCO)
0℃,氩气气氛下,向搅拌的(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)硫代乙酸苯酯(0.701g,2.67mmol)的乙醚(12.0ml)溶液中滴加溴化二{[(1R,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己-1-基)-甲基}硼的二氯甲烷溶液(0.4M;12.0ml,4.8mmol),然后滴加Et3N(0.706ml,5.07mmol)。产生烯醇硼酸酯(enolborinate),同时并发有Et3N-HBr的形成和沉淀。RT反应5小时之后,冷却混合物至-78℃,并滴加N-(三甲基甲硅烷基)苄亚胺(PhCH=N-SiMe3)(1.710g,4.0mmol)溶液。所形成的混合物在-78℃搅拌0.5小时,然后在2小时内缓慢温热至-5℃,并在-5℃搅拌过夜。混合物然后用pH7的磷酸缓冲液(12ml)骤冷,并用二氯甲烷(3×10ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取液并蒸发。粗产物溶于溶在MeOH-H2O(1∶1v∶v,24ml)的0.25N HCl中,室温搅拌3小时,然后减压蒸发所形成的溶液至干,并在干燥器中于五氧化二磷存在下真空(0.1mmHg)抽气干燥。然后将固体残留物(1.074g,2.66mmol)溶于二氯甲烷(4.44ml)并在0℃用三乙胺(1.48ml,10.64mmol)处理,10分钟后,再用二碳酸二叔丁酯(1.32g,6.03mmol)处理。RT搅拌混合物4小时,然后用饱和NH4Cl水溶液骤冷,并用二氯甲烷提取(3×20ml)。有机相用饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发。粗反应产物用快速色谱层析(己烷-乙醚8∶2),得到3-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯(0.818mg,产率65.7%)。
利用1H-NMR分析,积分反式和顺式异构体的相关峰,测得混合物中顺-反式比例(70∶30)。(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯[顺式,占混合物的70%]1H-NMR(CDCl3)δ=-0.47(3H,s,MeSi),-0.1(3H,s,MeSi),0.85(9H,s,tBuSi),1.43(9H,s,tBu),1.54(9H,s,tBu),4.22(1H,br.s,CHOSi),5.14(1H,d,J=9.0Hz,CHN),5.59(1H,d,NH,J=9.0Hz),7.19-7.33(5H,m,Ar-H).(2R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯[反式,占混合物的30%]1H-NMR(CDCl3)选择峰δ=-0.03(3H,s,Mesi),0.06(3H,s,MeSi),0.94(9H,s,tBuSi),4.35(1H,d,CHOSi,J=4.6Hz),4.95(1H,m,CHN).
室温,氩气气氛下,将3-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯(顺式∶反式70∶30)(0.460g,0.985mmol)的吡啶(49.8ml)和乙腈(24.9ml)溶液用Py(30%)-HF(70%)(Aldrich试剂)(11.7ml)溶液处理。混合物在50℃温热并搅拌5小时。溶液用水稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的有机提取液用NaHCO3(3×25ml)洗涤至pH7,干燥(Na2SO4),蒸发。混合物(顺式∶反式70∶30)经快速色谱层析(己烷∶乙醚65∶35),得到分析纯顺式(0.170g)和反式(0.073mg)非对映异构体(产率70%)。(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯[顺式]:[α]D 25=-8.7°(c 1.0,CHCl3).1H-NMR(CDCl3)δ=1.44(9H,s,tBu),1.56(9H,s,tBu),3.56(1H,br.s,OH),4.43(1H,br.s,CHO),5.21(1H,d,CHN,J=8.33Hz),5.43(1H,d,NH,J=8.33Hz),7.25-7.46(5H,m,Ar-H).13C NMR(CDCl3)选择峰δ=28.20,29.66,57.18,79.88,126.704,127.440,128.390,139.154,155.23,201.97.(2R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯[反式]:1H-NMR(CDCl3)δ=1.42(9H,s,tBu),1.44(9H,s,tBu),3.26(1H,d,OH,J=7.55Hz),4.57(1H,dd,CHO,J=3.2,7.55Hz),5.15(1H,dd,CHN,J=3.2,8.0Hz),5.55(1H,d,NH,J=8.0Hz),7.20-7.40(5H,m,Ar-H).13C NMR(CDCl3)选择峰δ=28.23,29.6,48.7,79.29,79.89,155.07,200.48(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯的绝对构型和对映体过量的测定
皂化层析得到的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基硫代丙酸叔丁酯[a)30%H2O2(4 eq.),LiOH aq.(8 eq.),THF,0℃,15小时;b)Na2SO3],得到相应的酸。将酸的甲醇溶液用CH2N2的乙醚溶液处理,得到相应的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基硫代丙酸甲酯。[α]D 25=-7.6°(c 1.15,CHCl3).文献报道:[α]D 25=-7.0°(c 1.2,CHCl3)(J.Org.Chem.1990,55,1957);1H-NMR(CDCl3)δ=1.42(9H,s,tBu),3.2(1H,br.s,OH),3.84(3H,s,OMe),4.47(1H,CHO,m),5.21 and 5.36(2H,br.d,NHand CHN),7.25-7.40(5H,m,Ar-H).
通过1H NMR分析Mosher酯衍生物测定对映体过量百分数。按J.Org.Chem.1994,59,1238中所述,制备并分析(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基丙酸甲酯和(2S,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-O-[(S)--α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基]乙酰基-3-苯基丙酸甲酯。发现2R,3S∶2S,3R的比例≥98∶2。实施例27(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-硫代乙酸叔丁酯(式VI化合物:R6=t-Bu;R10=TBDMS)
0℃,搅拌下,将甘醇酸甲酯(0.776ml,0.905g,10.0mmol)加到TBDMS-Cl(1.81g,12.0mmol)和咪唑(1.7g,25.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(2.0ml)悬浮液中。RT搅拌90分钟后,加水(25ml),并用乙醚(3×15ml)提取所形成的混合物。合并有机相,水洗(3×15ml),干燥(Na2SO4),并蒸发,得到(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸甲酯(2.0g,100%)。1H-NMR(CDCl3)δ=0.12(6H,s,Me),0.93(9H,s,tBu),3.75(3H,s,OMe),4.26(2H,s,CH2).
0℃,用叔丁硫醇(tBuSH)(1.99ml,17.64mmol)处理AlMe3(2.0M己烷溶液,8.82ml,17.64mmol)的二氯甲烷(35.28ml)溶液。在0℃反应20分钟后,于-20℃加入(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸甲酯(TBDMSOCH2COOMe)(1.8g,8.82mmol)的二氯甲烷(4.41ml)溶液。混合物在-20℃搅拌2小时,然后用乙醚稀释并用1.0N盐酸(10ml)骤冷。有机相用5%NaOH水溶液,饱和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并蒸发,得到粗混合物,经快速色谱纯化(己烷-二氯甲烷80∶20),得到纯净(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-硫代乙酸叔丁酯(1.81g,78%)。1H-NMR(CDCl3)δ=0.10(6H,s,Me),0.94(9H,s,tBuSi),1.47(9H,s,tBuS),4.16(2H,s,CH2).