SK68195A3 - Taxane derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives - Google Patents
Taxane derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK68195A3 SK68195A3 SK681-95A SK68195A SK68195A3 SK 68195 A3 SK68195 A3 SK 68195A3 SK 68195 A SK68195 A SK 68195A SK 68195 A3 SK68195 A3 SK 68195A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- acid
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- -1 tiazole Chemical compound 0.000 claims abstract description 91
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 132
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- QJFOKUPCXRMFOB-RTKIROINSA-N (4S,5R)-4-(furan-3-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C2=COC=C2)[C@H](C(O)=O)O1 QJFOKUPCXRMFOB-RTKIROINSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVSMSQSACUDSJL-PAMZHZACSA-N 3-o-tert-butyl 5-o-ethyl (4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-4-thiophen-3-yl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OCC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=CSC=1 PVSMSQSACUDSJL-PAMZHZACSA-N 0.000 description 3
- AKYGZXBVBOUPSM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C2=CSC=C2)C(C(O)=O)O1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C2=CSC=C2)C(C(O)=O)O1 AKYGZXBVBOUPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIZCAVAMALHRCJ-MYFVLZFPSA-N 3-o-tert-butyl 5-o-methyl (4s,5r)-4-(furan-3-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=COC=1 CIZCAVAMALHRCJ-MYFVLZFPSA-N 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZHYZYAXNAXPSB-UHFFFAOYSA-N CCNC(C)(C1=COC=C1)C(=O)O Chemical compound CCNC(C)(C1=COC=C1)C(=O)O DZHYZYAXNAXPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWGJMPUMXKXPW-PZICIZFRSA-N C[C@@H](C(=O)OC)[C@]1(C=COC1O)N Chemical compound C[C@@H](C(=O)OC)[C@]1(C=COC1O)N QBWGJMPUMXKXPW-PZICIZFRSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+);trinitrate Chemical compound [Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N (1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](C)N)C=C1 JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQRTPNPKFRUGG-QMRHZFGWSA-N (4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(1,3-thiazol-4-yl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2N=CSC=2)[C@H](C(O)=O)O1 RVQRTPNPKFRUGG-QMRHZFGWSA-N 0.000 description 1
- PQQFQURPXMYVCA-KWQFWETISA-N (4s,5r)-3-(2-bromoacetyl)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CBr)[C@@H](C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 PQQFQURPXMYVCA-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFKSVINLIQRKF-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC=N1 WRFKSVINLIQRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1 NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQFQURPXMYVCA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoacetyl)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CBr)C(C)C1C1=CC=CC=C1 PQQFQURPXMYVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- JZDDNKYPHORZTD-UHFFFAOYSA-N S1C=C(C=C1)OC(=O)C1CNCO1 Chemical compound S1C=C(C=C1)OC(=O)C1CNCO1 JZDDNKYPHORZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- LBBLDJJXDUQFQU-UHFFFAOYSA-N [C].[C].[C] Chemical group [C].[C].[C] LBBLDJJXDUQFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical class [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- OZGLIICLJCSMKZ-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=1C=CSC=1 OZGLIICLJCSMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
taxánu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky tieto deriváty obsahujúce
Oblasť techniky
Vynález sa týka prípravy derivátov taxánu všeobecného vzorca I
nových takto získaných zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú ako účinnú látku.
| Ww i | R Rx | Vo všeobecnom vzorci I znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v kto- |
| k i. | rej | |
| R2 | znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu a | |
| Het | znamená 5-člennú prípadne substituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rozdielnych heteroatómov zvolených z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. |
Vynález sa najmä týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I , v ktorom
R znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO- v ktorej
R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú až až až atómov, alkenylovú atómov, alkinylovú skupinu skupinu skupinu obsahujúcu obsahujúcu obsahujúcu atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu i
ír uhlíkových uhlíkových uhlíkových uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahu4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tie3 až júcu to skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozličnými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidíno-skupinu, morfolíno-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
- fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
- 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalky love skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
Het znamená 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, akou je tiofénová skupina, tiazolová skupina, furánová skupina, pyrolová skupina, imidazolová sku4 pina, izoxazolová skupina alebo pyrazolová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými * alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxy-skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, aminoskupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkových atómov, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, 4 arylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje až 10 uhlíkových atómov, kyanoskupinu, nitro-skupinu, , hydroxy-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.
Obzvlášť zaujímavá je príprava zlúčenín všeobecného vzorca I , v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej R2 znamená terc.butylovú skupinu a Het znamená 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môžu pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) v ktorom Het a R1 majú vyššie uvedené významy, G1 znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a R3 a R*, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aralkylovú.skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovým zvyškom je výhodne fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu, ktorá výhodne znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo tiež R3 znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou, akou je trichlórmetylová skupina, a R4 znamená atóm vodíka alebo tiež R3 a R*1 spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, pričom sa podľa významu všeobecných symbolov R3 a R4 postupuje nasledujúcim spôsobom:
1) keď R3 znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu a R4 znamená atóm vodíka, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca II spracuje v kyslom prostredí za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III) v ktorom Het a Rx majú vyššie uvedené významy, G1' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G2' znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, ktorej ochranné skupiny G1’ a G2 ’ sa prípadne nahradia atómami vodíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Deprotekcia (odstránenie ochranných skupín) bočného reťazca zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môže uskutočniť v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) alebo organickej (kyselina octová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluometánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová), použitej samostatne alebo v zmesi, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahrňujúcej alkoholy (metanol, etanol, izopropanol), étery (tetrahydrofurán, diizopropyléter, mety1-terc.butyléter), estery (etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát), alifatické uhľovodíky (pentán, hexán, heptán), halogénované alifatické uhľovodíky (dichlôrmetán, 1,2-dichlóretán), aromatické uhľovodíky (benzén, toluén, xylény) a nitrily (acetonitril), pri teplote medzi -10 až 60 °C, výhodne pri teplote medzi 15 a 30 °C. Minerálna kyselina sa môže použiť v katalytickom množstve, stechiometrickom množstve alebo v prebytku.
Deprotekcia sa môže tiež uskutočniť pri oxidačných podmienkach, pričom sa použije napríklad dusičnan amónny a ceri čitý v zmesi acetonitrilu a vody alebo 2,3-dichlór-5,6-dikyano-1,4-benzochinón vo vode.
Deprotekcia sa môže taktiež uskutočniť pri redukčných podmienkach, napríklad hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora .
Všeobecnými symbolmi G1 a G2, ako aj G1' a G2' v prípade, že tieto symboly znamenajú ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, sú výhodne 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylová skupina, trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina alebo triarylsilylová skupina, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovými zvyškami je výhodne fenylová skupina.
V prípade, že vo všeobecnom vzorci II G1 a prípadne G2 znamenajú silylovanú skupinu, potom sa ich nahradenie atómami vodíka uskutočňuje súčasne s deprotekciou bočného reťazca.
Nahradenie ochranných skupín G1' a G2' znamenajúcich 2,2,-
2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu atómy vodíka sa prevádzajú zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote 20 až 60 °C alebo pri použití minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom estere, akým je etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
2) Keď R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovým zvyškom je výhodne fenylová skupina prípadne substituovaná alebo arylovou skupinou, ktorou je výhodne prípadne substituovaná fenylová skupina, alebo tiež R3 znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovaΊ nú trihalogénmetylovou skupinou a R4 znamená atóm vodíka alebo tiež R3 a Rd spoločne tvoria s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca II prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom Het má vyššie uvedený význam, G1’ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G2' znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, ktorá sa acyluje za použitia benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca V
R2-O-CO-X (V) v ktorom R2 má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -O-R2 alebo -O-CO-O-R2, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktorej ochranné skupiny G11 a prípadne G2’ sa prípadne nahradia atómami vodíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom Gx' znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie zvolenú z množiny zahrňujúcej 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu a 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu a G2’ znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie zvolenú z množiny zahrňujúcej 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu a 2-(28
-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, sa môžu pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorej Het, R1, G1 a G2 majú vyššie uvedené významy, R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo tiež R3 a R4 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané 4- až 7-členný kruh, uvedie do reakcie s minerálnou kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou) alebo organickou kyselinou (kyselina mravčia), prípadne v alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy (metanol, etanol, izopropanol), pri teplote medzi 0 a 50 °C. Výhodne sa použije kyselina mravčia pri teplote blíz9 kej 20 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom G1' znamená atóm vodíka a G2' znamená acetylovú skupinu, sa môžu získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom GT znamená silylovanú skupinu a G2 znamená acetylovú skupinu, R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo tiež R3 a R4 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, 4až 7-členný kruh, uvedie do reakcie s minerálnou kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fluorovodíkovou) alebo organickou kyselinou (kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou trifluórmetánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou), ktorá sa použije samostatne alebo v zmesi, pričom sa pracuje v organicI kom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahrňujúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky a nitrilv, pri teplote medzi -10 a 60 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom Gx' znamená atóm vodíka a G2' znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, môžu byť získané tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom Gx znamená ochrannú skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu a 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej 2,2,2-tri chlóretoxykarbonylovú skupinu a 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, R3 znamená trihalogénmetylovú skupinu a R4 znamená atóm vodíka, uvedie do reakcie so zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 a 60 °C alebo pri použití minerálnej alebo organickej kyseliny, akými sú kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy (metanol, etanol, propanol, izopropanol) alebo v alifatickom estere (etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát) v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
Acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca IV za použitia benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca V sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej estery, akými sú etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, v prítomnosti minerálnej zásady, akou je hydrogénuhličitan sodný, alebo organickej zásady, akou je trietylamín. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °c.
Prípadne nahradenie ochranných skupín G1' a G2' zlúčeniny všeobecného vzorca III, znamenajúcich 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, atómy vodíka sa všeobecne prevádzajú pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 a 60 °C alebo pri použití minerálnej alebo organickej kyseliny, akými sú kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy (metanol, etanol, izopropanol) alebo v alifatickom estere (etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát) v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
Produkty všeobecného vzorca II sa môžu získať esterifikáciou baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu v chránenej forme všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom G1 a G2 majú vyššie uvedené významy, za použitia kyseliny všeobecného vzorca VII
Het
(VII) v ktorom Het, Rx, R3 a RA majú vyššie uvedené významy, alebo derivátu tejto kyseliny.
Esterifikácia pri použitia kyseliny všeobecného vzorca VII sa môže uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla (karbodiimid, reaktívny karbonát) a aktivačného činidla (aminopyridín) v organickom rozpúšťadle (éter, ester, ketón, alifatický uhľovodík, halogénovaný alifatický uhľovodík, aromatický uhľovodík) pri teplote medzi -10 a 90 °C.
Esterifikácia sa môže tiež uskutočniť za použitia kyseliny všeobecného vzorca VII vo forme anhydridu, pričom sa pracuje v prítomnosti aktivačného činidla (aminopyridín) v organickom rozpúšťadle (étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky) pri teplote medzi 0 a 90 °C.
Esterifikácia sa môže tiež uskutočniť za použitia kyseliny všeobecného vzorca VII vo forme halogenidu alebo vo forme anhydridu s alifatickou alebo aromatickou kyselinou, pripraveného prípadne in situ, v prítomnosti zásady (terciárny alifatický amín), pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle (étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky) pri teplote medzi 0 a 80 °C.
Kyselina všeobecného vzorca VII sa môže získať zmydelnením esteru všeobecného vzorca VIII
(VIII) v ktorom Het, R1, R3 a R4 majú vyššie uvedené významy a R5 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až .4 uhlíkové atómy substituovanú fenylovú skupinu.
Všeobecne sa zmydelnenie uskutočňuje pri použití minerálnej zásady (hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan alkalického kovu) vo vodno-alkoholickom prostredí (metanol-voda) pri teplote medzi 10 a 40 °C.
Ester všeobecného vzorca VIII sa môže získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX
/ R4 (IX) v ktorom R3 a R4 majú vyššie uvedené významy, vo forme dialkylacetálu alebo enolalkyléteru, s esterom všeobecného vzorca X
R1 -NH
OH
COOR5 (X) v ktorom Het, R1 a R5 majú vyššie uvedené významy, pričom sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle (aromatický uhľovodík) v prítomnosti silnej minerálnej kyseliny (kyseliny sírovej) alebo organickej kyseliny (kyseliny p-toluénsulfónovej, prípadne vo forme pyridíniovej soli) pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Ester všeobecného vzorca X sa môže získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V s esterom všeobecného vzorca XI
H2Nz COOR5 / \
Het OH (XI) v ktorom Het a Rs majú vyššie uvedené významy, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle (ester, halogenovaný alifatický uhľovodík) v prítomnosti minerálnej alebo organickej zásady pri teplote medzi 0 a 50 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca XI, v ktorom Het výhodne znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu síru, sa môže získať redukciou azidu všeobecného vzorca XII
(XII) v ktorom Het a Rs majú vyššie uvedené významy, za použitia vodíka v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium na uhlí, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle (ester).
Zlúčenina všeobecného vzorca XII sa môže získať reakciou azidu, akým je trimetylsilylazid, v prítomnosti chloridu zinočnatého alebo azidu alkalického kovu (azidu sodného, draselného alebo lítneho) vo vodno-organickom prostredí (zmes vody a tetrahydrofuránu) pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu reakčnej zmesi s epoxidom všeobecného vzorca XIII
(XIII) v ktorom Het a Rs majú vyššie uvedené významy, prípadne pripraveného in situ.
Epoxid všeobecného vzorca XIII sa môže získať, prípadne in situ, dehydrohalogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
v ktorom Het má vyššie uvedený význam, Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, a Re a R7, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu, pričom aspoň jeden z týchto všeobecných symbolov znamená alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, za použitia alkoholátu alkalického kovu, prípadne pripraveného in situ, v organickom inertnom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán pri teplote medzi -80 a 25 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca XIV sa môže získať reakciou aldehydu všeobecného vzorca XV
Het-CHO (XV) v ktorom Het má vyššie uvedený význam, s halogenidom všeobecného vzorca XVI
v ktorom Hal, Rs a R7 majú vyššie uvedené významy, ktorý bol predbežne anionizovaný.
Všeobecne sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahrňujúcej étery (dietyléter) a halogenované alifatické uhľovodíky (metylénchlorid), pri teplote medzi -80 a 25 °C v prítomnosti terciárneho amínu (trietylamín) a enolizačného činidla (di-n-butylbortriflát).
Zlúčenina všeobecného vzorca XVI sa môže získat reakciou halogenidu kyseliny halogénoctovej, výhodne bromidu kyseliny brómoctovej, so zodpovedajúcim oxazolidinónom.
Zlúčenina všeobecného vzorca XI, v ktorom Het výhodne znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu kyslík, sa môže získat hydrogenolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII
OH (XVII) v ktorom Het a R5 majú vyššie uvedené významy a Ph znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu.
Všeobecne sa hydrogenolýza uskutočňuje za použitia vodíka v prítomnosti katalyzátora. Najmä sa ako katalyzátor použije paládium na uhlí obsahujúce 1 až 10 % hmotnosti paládia alebo hydroxidu paladnatého s 20 % hmotnosti paládia.
Táto hydrogenolýza sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Výhodne sa pracuje v kyseline octovej, prípadne v kombinácii s alifatickým alkoholom obsahujúcim 1 až 4 uhlíkové atómy, napríklad v zmesi kyseliny octovej a metanolu pri teplote medzi 20 a 80 °C.
Vodík, ktorý je nevyhnutný na hydrogenolýzu, sa môže tiež poskytnúť zlúčeninou, ktorá uvoľňuje vodík chemickou reakciou alebo tepelným rozkladom (mravčan amónny). Výhodne sa pracuje pri tlaku vodíka medzi 0,1 a 5 MPa.
Zlúčenina všeobecného vzorca XVII sa môže získať hydrolýzou alebo alkoholýzou zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII
HO, Het z/ ss čh3 (XVIII) v ktorom Het a Ph majú vyššie uvedené významy. Alkoholýza sa obzvlášť výhodne uskutoční za použitia alkoholu všeobecného vzorca RS-OH, v ktorom Rs má vyššie uvedený význam, pričom sa pracuje v kyslom prostredí.
Výhodne sa alkoholýza uskutoční za použitia metanolu v prítomnosti silnej minerálnej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková, pri teplote blízkej teplote spätného toku reakčnej zmesi.
Zlúčenina všeobecného vzorca XVIII sa môže získať zmydelnením esteru všeobecného vzorca XIX
ch3 (XIX) v ktorom Het a Ph majú vyššie uvedené významy a Ra znamená alkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, a následným oddelením diastereoméru 3R,4S všeobecného vzorca
XVIII od ostatných diastereoizoinérov.
Všeobecne sa zmydelnenie uskutočňuje za použitia minerálnej alebo organickej zásady, akými sú amoniak, hydroxid litny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, akým je zmes vody a metanolu alebo zmes vody a tetrahydrofuránu, pri teplote medzi -10 a 20 °C.
Uvedené oddelenie diastereoizoméru 3R,4S sa môže uskutočniť selektívnou kryštalizáciou vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je etylacetát.
Zlúčenina všeobecného vzorca XIX sa môže získať cykloadíciou imínu všeobecného vzorca XX
ch3 (XX) v ktorom Het a Ph majú vyššie uvedené významy, na halogenid kyseliny všeobecného vzorca XXI
(XXI) v ktorom R1 má vyššie uvedený význam a Y znamená atóm halogénu, akým je atóm brómu alebo atóm chlóru.
Všeobecne sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 °C v prítomnosti zásady zvolenej z množiny, zahrňujúcej alifatické terciárne amíny (trietylamín) a pyridín, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej prípadne halogénované alifatické amíny (metylénchlorid, chloroform) a aro matičke uhľovodíky (benzén, toluén, xylény).
Zlúčenina všeobecného vzorca XX sa môže získať za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami, opísanými M. Furukawa a kol., Chem. Pharm. Bull., 25(1), 181-184(1977).
Baccatin III alebo 10-desacetylbaccatin III v chránenej forme všeobecného vzorca VI sa môže získať za podmienok opísaných v európskych patentoch EP-0 336 840 a EP-0 336 841.
Deriváty všeobecného vzorca I sa môžu tiež získať esterifikáciou baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu v chránenej forme všeobecného vzorca VI za použitia kyseliny všeobecného vzorca XXII
R1-Njh COOH
Het O-Gg (XXII) v ktorom Het a R1 majú vyššie uvedené významy a G3 znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie zvolenú z množiny, zahrňujúcej metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, (beta-trimetylsilyloxy)metylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo CH^-Ph, kde Ph znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymmi substituentmi zvolenými z množiny, zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aktivovaného derivátu tejto kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII
Het
R
z ococh3 ócoc6h5 o
(XXIII) v ktorom Het, R21·, G1, G2 a G3 majú vyššie uvedené významy, a následným nahradením ochranných skupín G1, G2 a G3 atómami vodíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Esterifikácia sa môže uskutočniť za podmienok, ktoré sú opísané pre esterifikáciu baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu III v chránenej forme všeobecného vzorca VI za použitia kyseliny všeobecného vzorca VII..
Nahradenie ochranných skupín G1, G2 a G3 zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII atómami vodíka sa uskutočňuje pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 a 60 °C alebo za použitia minerálnej alebo organickej kyseliny, akými sú kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom estere, akým je etylacetát, izopropvlacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s med;ou, v prípade, že G1, G2 a/alebo G3 znamenajú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, alebo spracovaním v kyslom prostredí, akým je kyselina chlorovodíková v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy (metanol, etanol, propanol, izopropanol) alebo vodný roztok kyseliny fluorovodíkovej pri teplote medzi 0 a 40 °C, v prípade, že G1, G2 a/alebo G3 znamenajú silylovanú skupinu. Keď G3 znamená skupinu -CH^Ph, potom je nevyhnutné uskutočniť nahradenie tejto ochrannej skupiny atómom vodíka hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora potom, čo bolo uskutočnené nahradenie ochranných skupín G1 a G2 atómami vodíka za vyššie opísaných podmienok.
Kyselina všeobecného vzorca XXII sa môže získať zmydelnením esteru všeobecného vzorca XXIV
R1 -Nj-j . COOR
Het Z0-G3 (XXIV) v ktorom Het, R1, R2 a G3 majú vyššie uvedené významy.
Všeobecne sa zmydelnenie uskutočňuje za použitia minerálnej zásady (hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan alkalického kovu) vo vodno-alkoholickom prostredí (metanol-voda) pri teplote medzi 10 a 40 °C.
Ester všeobecného vzorca XXIV sa môže získať zvyčajnými spôsobmi prípravy éterov a najmä spôsobmi opísanými J-N. Dennis-om a kol. v J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986), pričom sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca X.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I získané spôsobom podľa vynálezu sa môžu čistiť známymi postupmi, akými sú kryštalizácia a chromatografia.
Vynález sa taktiež týka nových derivátov taxánu všeobecného vzorca I
R.-0
O nw
Het
f ococh3 ôcoc6h5 (I) a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto deriváty obsahujú.
Vo všeobecnom vzorci I znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO, v ktorej
R2 znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu a
Het znamená 5-člennú prípadne substituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov zvolených z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, s výnimkou spočívajúcou v tom, že Het neznamená 2-furylovú skupinu alebo 2-tienylovú skupinu, keď Rx znamená benzoylovú skupinu alebo keď R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom tieto zodpovedajúce produkty sú opísané v EP-A-0 534708.
Vynález sa najmä týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO, v ktorej
R2 znamená
-priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sa môžu prípadne substituovať jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidíno-skupinu, morfolíno-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupi« nu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, ' - fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
- 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
Het znamená 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, akou je tiofenová skupina, tiazolová skupina, furánová skupina, pyrolová skupina, imidazolová skupina, izoxazolová skupina alebo pyrazolová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), alkylo“i vú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxy-skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, aminoskupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyano-skupinu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsadí huje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, s výnimkou spočívajúcou v tom, že Het neznamená 2-furylovú skupinu alebo
2-tienylovú skupinu, keď R1 znamená benzoylovú skupinu alebo keď R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov.
Obzvlášť zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej R2 znamená terc.butylovú skupinu a Het znamená 3-tienylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I majú biologické vlastnosti .
Biologická účinnosť in vitro týchto zlúčenín bola stanovená účinkom na tubulín extrahovaný z mozgu brava metódou, opísanou M. L. Shelanski-m a kol. v Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Štúdium depolymerácie mikrotrubičiek v tubulíne sa uskutočňuje metódou, opísanou G. Chauviero-m a kol. v C. R. Acad. Sci., 293, séria II, 501-503 (1981). V rámci tejto štúdie sa ukázalo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú aspoň rovnako účinné ako taxol a Taxoter.
In vivo sa dokázalo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné u myší, ktorým bol naimplantovaný melanóm B16, v dávkach medzi 1 a 10 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní, rovnako ako sú účinné aj u ostatných tekutých alebo pevných nádorov.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie opísaný pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a rozsah vynálezu nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzyloxy-5beta,20epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-tienyl)propionátu v 10 cm3 dichlórmetánu, udržovanom pod atmosférou argónu, sa pridá 0,077 g hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte po kvapkách a pri teplote 20 °C roztok 0,219 g di-terc.butyldikarbonátu v 10 cm3 dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša počas 20 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá zmes 25 cm3 destilovanej vody a 20 cm3 dichlórmetánu. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje 20 cm3 dichlórmetánu.
Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získa sa 0,76 g produktu s konzistenciou bielej pevnej peny a tento produkt sa prečistí chromatograficky na 40 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2 cm s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1, pričom sa zberajú frakcie s objemom 3 cm3. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,564 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy-karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-tienyl)-2-hydroxy propionátu vo forme bielej pevnej peny.
Roztok (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)-karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-tienyl ) -2-hydroxypropionátu v zmesi 10 cm3 metanolu a 10 cm3 kyseliny octovej sa za miešania a pod atmosférou argónu zohreje až na teplotu blízku 60 °C, následne sa k nemu pridá
1,2 g práškového zinku. Reakčná zmes sa potom mieša počas 15 minút pri teplote 60 °C, na čo sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa potom premyje trikrát 10 cm3 dichlórmetánu, následne sa filtráty zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.
K zvyšku sa pridá 25 cm3 destilovanej vody a kryštalický pevný podiel sa oddelí filtráciou, štyrikrát premyje 5 cm3 destilovanej vody a suší pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 20 °C počas 16 hodín. Získa sa 0,30 g produktu s konzistenciou bielej pevnej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 40 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zberajú sa frakcie s objemom 5 cm3. Frakcie obsahujúce iba produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C počas 16 hodín. Takto sa získa 0,18 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,lObeta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-( 3-tienyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, majúceho nasledujúce charakteristiky:
optická otáčavosť:/alfa/2O o = -30 °C (c = 0,36, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDCl^, delta v ppm):
1.20 (s,3H:-CH3 16 alebo 17),
1,30 (s,3H:-CH3 16 alebo 17),
1.40 (s,9H: -C(CH3)3),
1,70 (S,1H:-OH 1),
1,82 (S,3H: -CH3 19),
1,88 (m,lH:-(CH)-H 6),
1,95 (s,3H:-CH3 18),
2.40 (m,5H:CH2- 14 a -COCH3),
2,62 /m,lH:-(CH)-H 6/,
3.40 (d,lH:-OH 2'),
4,00 (d,lH:-H 3),
4.20 (šir.s.,1H:-OH 10),
4.25 /m,2H:-H 7 a -(CH)-H 20/,
4.35 /d,lH:-(CH)-H 20/,
4.65 (dd,lH:-H 2'),
4,97 (dd,lH:-H 5) ,
5.20 až 5,40 /m,3H:-H 3', -H 10 a -NHCOO(C(CH3)J,
5,75 (d,lH:-H 2),
6.25 (t,lH:-H 13),
7.15 /d,lH:(-H 4)-tienyl-3/,
7.35 /šir.s.,1H:(-H 2)-3-tienyl/,
7.40 /dd,lH:(-H 5)-3-tienyl/,
7,55 /dd,2H: -OCOCfiHs (-H 3 a -H 5)/,
7.65 /t,lH: -OCOCeHs (-H 4)/,
8.15 /d,2H: -OCOC6Hs (-H 2 a -H 6)/.
(2R,3S)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy27
-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-tienylpropionát) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 0,87 g (2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-tienyl)-5-oxazolidinkarboxylátu v 8 cm3 kyseliny mravčej sa mieša počas 4 hodín pri teplote blízkej 20 °C, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. K zvyšku sa pridá zmes 100 cm3 dichlórmetánu a 15 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a extrahuje 15 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,73 g produktu s konzistenciou bielej pevnej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 40 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2 a zberajú sa frakcie s objemom 5 cm3. Frakcie obsahujúce iba produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,455 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9’ -oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-tienyl)-propionátu vo • forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny.
1 (2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hvdroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)-karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-tienyl-5-oxazolidinkarboxylát) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 0,45 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl ) -4- ( 3-tienyl ) -5-oxazolidinkarboxylove j s konfiguráciou (2RS,4S,5R) a 0,602 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxénu v 100 cm3 toluénu sa hydrátuje azeotropnou destiláciou toluénu pri teplote 60 °C a tlaku 13,3 kPa. Počas 20 minút sa takto odstráni 10 cm3 toluénu. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu blízku 20 °C sa pridá 0,277 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,041 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa potom mieša počas jednej hodiny a 30 minút pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nej pridá zmes 250 cm3 dichlórmetánu a 7 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou, na čo sa extrahuje 15 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50 °C. Získa sa 1,36 g produktu s konzistenciou bielej pevnej peny, ktorá sa prečistí chromatograficky na 50 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne s primerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1 a zberajú sa frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,83 g (2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-tr ichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4- (3-tienyl)-5-oxazolidinkarboxylátu vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny.
4-Acstoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je opísaný v európskom patente EP-0 336 841.
Kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-tienyl)-5-oxazolidínkarboxylová s konfiguráciou (2RS,4S,5R) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 1,36 g (2RS,4S,5R)-etyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-tienyl)-5-oxazolidinkarboxylátu v 20 cm3 etanolu sa pri teplote blízkej 25 °C pridá 0,4 g hydrátu hydroxidu litného v 1,5 cm3 destilovanej vody. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 25 °C, následne sa za hustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 50 cm3 destilovanej vody a získaný roztok sa extrahuje trikrát 50 cm3 dietyléteru. Vodná fáza sa potom okyslí na pH blízke 1 IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, následne sa extrahuje trikrát 50 cm3 dichlórmetánu.
Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1 g kyseliny (2RS,4S,5R)-kyseliny 3-terc.butoxykarbony1-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-tienyl)-5-oxazolidinkarboxylovej vo forme bieleho
I produktu s konzistenciou pevnej peny.
(2RS,4S,5R)-etyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-tienyl)-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 1,9 g (2R,3S)-etyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(3-tienyl)propionátu a 75 mg pyridinium-p-toluén-sulfonátu v 18 cm3 toluénu sa zohrieva až na teplotu varu a destilát sa zberá v Dean-Starkovom aparáte. Po odstránení 10 cm3 destilátu sa po kvapkách pridá roztok 1,06 cm3 aldehyddimetylacetálu v 6 cm3 toluénu a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín a 30 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu blízku 40 °C a potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Získa sa 2,62 g hnedého oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na 100 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného v kolóne s priemerom 5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes petroléteru a dietyléteru v objemovom pomere 80:20 a zberajú sa frakcie s objemom 4 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1,8 g (2RS,4S,5R)-etyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-tienyl)-5-oxazolidinkarboxylátu vo forme žltého oleja.
(2R,3 S)-Etyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(3-tienyl)propionát sa môže získat nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 3,75 g (2R, 3S)-etyl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-tienyl)propionátu v 100 cm3 dichlórmetánu, udržiavanom pod argónovou atmosférou sa pridá 1,65 g hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte po kvapkách a pri teplote blízkej 20 °C roztok 4,7 g di-terc.butyldikarbonátu v 10 cm3 dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša počas 72 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá 60 cm3 destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom trikrát extrahuje 50 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a nakoniec zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 9,15 g hnedého oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na 300 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne s priemerom 5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30 a zberajú sa frakcie s objemom 20 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 4,95 g (2R,3S)-etyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(3-tienyl)-propionátu vo forme bezfarebného oleja, ktorý pri okolitej teplote kryštalizuje.
( 2R,3S)-Etyl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-tienyl)propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 4,3 g (2R,3S)-etyl-3-azido-2-hydroxy-3-(3-tienyl)propionátu v 70 cm3 etylacetátu sa pridá 0,2 g 10% paládia na práškovom uhlí. Reakčná zmes sa mieša pri tlaku 120 kPa vodíka a pri teplote blízkej 22 °C počas 21 hodín, na čo sa sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 5 cm3 etylacetátu a filtráty sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 3,75 g (2R,3S)-etyl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-tienyl)propionátu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 85 °C.
(2R,3S)-Etyl-3-azido-2-hydroxy-3-(3-tienyl)propionát sa môže získať nasledujúcim spôsobom.
K roztoku ochladenému na teplotu blízku -75 °C a tvorenému 0,9 cm3 etanolu a 15 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu sa pri udržovaní teploty -75 °C pridá 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne, následne sa po kvapkách pridá 3,1 g (2S,3R)-
3-/2-bróm-3-hydroxy-3-(3-tienyl)-l-oxo-3-propyl—(4S,5R)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu v 50 cm3 tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zohreje až na teplotu blízku 15 °C, následne sa udržiava na teplote 15 °C počas 15 minút a znova ochladí na teplotu blízku -75 °C. Potom sa pri udržiavaní teploty -75 °C pridá roztok 2,0 g kyseliny citrónovej v 10 cm3 tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa opätovne zohreje až na teplotu blízku -10 °C, následne sa k nej pridá 20 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa dekantuje a premyje dvakrát 10 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného.
K tejto organickej fáze sa postupne pridá 25 cm3 etylénglykolmonometyléteru, 25 cm3 destilovanej vody, 2,45 g azidu sodného a 1,0 g chloridu amónneho. Reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút, na čo sa ochladí na teplotu blízku 20 °C. Organické rozpúšťadlá sa odstránia zahustením pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.
Získaný zvyšok sa zmieša s 10 cm3 dietyléteru. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a štyrikrát extrahuje 10 cm3 dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 2,47 g oranžového oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na 100 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a zberajú sa frakcie s objemom 5 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1,44 g (2R,3S)-etyl-3-azido-2-hydroxy-332
-(3-tienyl)propionátu vo forme svetložltého oleja.
(2S,3R)-3-/2-bróm-3-hydroxy-3-(3-tienyl)-1-oxopropyl-(4S,5R)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 19 g (4S,5R)-3-(2-bróm-l-oxoetyl)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu v 300 cm3 bezvodého dietyléteru sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 12,6 cm3 trietylamínu a potom ešte po kvapkách 70,4 cm3 IM roztoku dí-n-butylbortriflátu v dihlórmetáne. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu blízku -75 °C, následne sa k nej pri zachovaní teploty -75 °C pridá roztok
4,2 cm3 3-tiofenkarbaldehydu v 10 cm3 dietyléteru a reakčná zmes sa zohreje až na teplotu blízku 0 °C a pri tejto teplote sa udržiava počas jednej hodiny a 30 minút. Potom sa pridá 40 cm3 nasýteného roztoku hydrogénsulfátu sodného, vodná fáza sa oddelí dekantáciou a dvakrát extrahuje 50 cm3 dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 43,2 g hnedého oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na 500 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne s priemerom 5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a zberajú sa frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa po kryštalizácii z diizopropyloxidu 14 g (2S,3R)-3-/2-bróm-3-hydroxy-3-(3-tienyl-1-oxopropyl/-(4S,5R)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu topiaceho sa pri teplote 124 °C.
(4S,5R)-3-(2-Bróm-l-oxoetyl-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón sa môže pripraviť za podmienok opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 92/09589.
Príklad 2
K roztoku 0,75 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-furyl)propionátu v 40 cm3 dichlórmetánu, udržiavanom pod atmosférou argónu, sa pridá 0,066 g hydrogenuhličitanu sodného a potom ešte po kvapkách pri teplote blízkej 20 °C roztok 0,188 g di-terc.butyldikarbonátu v 10 cm3 dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša počas 20 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá zmes 25 cm3 destilovanej vody a 20 cm3 dichlórmetánu. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje 20 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,85 g produktu vo forme bielej pevnej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 70 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1 a zberajú sa frakcie s objemom 5 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,74 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén~13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-( 3-furyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho produktu majúceho konzistenciu pevnej peny.
Roztok 0,73 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-amino-3-(3-furyl)-2-hydroxypropionátu v zmesi 15 cm3 metanolu a 15 cm3 kyseliny octovej sa zohrieva za miešania a pod atmosférou argónu až na teplotu blízku 60 °C, následne sa k nemu pridá 1,5 g práškového zinku. Reakčná zmes sa potom mieša počas 10 minút pri teplote 60 °C, na čo sa ochladí na teplotu 20 °C a sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 10 cm3 metanolu a filtráty sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 OC.
K zvyšku sa pridá 15 cm3 destilovanej vody a vylúčené kryštály sa oddelia filtráciou, šesťkrát premyjú 5 cm3 destilovanej vody a vysušia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 20 °C počas 16 hodín. Získa sa 0,49 g bieleho pevného penovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 40 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zberajú sa frakcie s objemom 5 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C počas 16 hodín. Takto sa získa 0,31 g (2R,3S)-4-acetoxy-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,lObeta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-furyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny majúceho nasledujúce charakteristiky:· optická otáčavosť:/alfa/2O a = -33 ° (c = 0,47, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm):
| 1,20 (s,3H:-CHa 16 | alebo 17), | |
| 1,30 | (s,3H:-CH 16 ' '‘“3 | alebo 17), |
| 1,40 | (s,9H: -C(CH3) | 3 ) ' |
| 1,72 | (s,1H:-OH 1), | |
| 1,80 | (s,3H: -CH3 19), | |
| 1,90 | /m,lH:-(CH)-H | 6/, |
| 1,92 | (s,3H:-CH3 18) | f |
| 2,35 | (m,5H:CH - 14 | a -COCH ), |
| — 2 | ||
| 2,60 | /m,lH:-(CH)-H | 6/, |
| 3,50 | (d,lH:-OH 2'), | |
| 3,95 | (d,lH:-H 3), | |
| 4,25 | /m,3H: -OH 10, | -(CH) -H 20 a -H 7/ |
| 4,35 | /d,lH:-(CH)-H | 20/, |
| 4,58 | (dd,lH:-H 2'), | |
| 5,00 | (dd,1H:-H 5) , | |
| 5,20 | /m,3H:-H 3', - | H 10 a -NHCOOC(CH ) /, — ~ \ 3 / 3/ |
| 5,70 | (d,lH:-H 2), | |
| 6,25 | (t,lH:-H 3), |
6,50 /šir.s.,lH: ( -H 4) -furyl-3/
7,45 /šir.d.,ΙΗ:(-H 2-3-furyl/,
7,55 /m,3H: -OCOCsHs (-H 3 a -H 5) -3-furyl/,
7,65 /t,lH: -OCOC H (-H)4)/,
8,15 /d,2H: -OCOC H (-H 2 a -H 6)/.
( 2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-furyl)propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 1,15 g (2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy )karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 20 cm3 kyseliny mravčej sa mieša počas 4 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. K zvyšku sa pridá zmes 100 cm3 dichlórmetánu a 25 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a extrahuje 15 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 1,5 g bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 70 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2 a zberajú sa frakcie s objemom 5 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 Takto sa získa 0,76 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-furyl)propionátu vo forme oranžového produktu s konzistenciou pevnej peny.
(2RS,4S,5R)—4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hyd-roxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)-karbonyloxy-1l-taxén-13alfa-y1-3-terc.butoxykarbony1-2-(4-metoxyfenyl)36
-4-3-furyl)oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 0,66 g (2RS,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidínkarboxylovej kyseliny a 1,0 g
4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxénu v 50 cm3 toluénu sa dehydratuje azeotropnou destiláciou pri teplote blízkej 60 °C a pri tlaku 13,3 kPa. Takto sa odstráni 10 cm3 toluénu počas 20 minút. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 20 °C sa pridá 0,450 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,067 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín a 30 minút pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nej pridá zmes 250 cm3 dichlórmetánu a 25 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje 50 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získajú 3,0 g bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na 80 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99,5:0,5 a zberajú sa frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °c.
Takto sa získa 1,15 g (2R, 4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy) -karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny.
Kyselina (2RS,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidínkarboxylová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 0,775 g (2RS,4S,5R)-mety1-3-terc.butoxykarbonyl-2- (4-metoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 20 cm3 etanolu sa pridá pri teplote blízkej 25 °C roztok 0,24 g hydrátu hydroxidu litného v 7 cm3 destilovanej vody.
Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote blízkej 25 °C, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 30 cm3 destilovanej vody a potom trikrát extrahuje 50 cm3 dietyléteru. Vodná fáza sa potom okyslí na pH blízke 3 2N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom trikrát extrahuje 25 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,690 g kyseliny (2RS,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidínkarboxylovej vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny.
( 2RS ,4S,5R) -metyl-3-terc. butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Roztok 0,75 g (2R,3S)-metyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(3-furyl)propionátu a 33 mg pyridínium-p-toluénsulfonátu v 3 5 cm3 toluénu sa zohrieva až na teplotu varu a destilát sa zberá v Dean-Starkovom aparáte. Po odstránení 10 cm3 destilátu sa po kvapkách pridá roztok 0,446 cm3 anizaldehydaimetylacetálu v 5 cm3 toluénu a zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny a 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu blízku 40 °C a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Získa sa 1,4 g hnedého oleja, ktorý sa prečistí chromátograficky na 70 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99,5:0,5 a zberajú sa frakcie s objemom 5 cm3. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) do sucha pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,8 g (2RS,4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-( 4-metoxyf enyl )-4-( 3-furyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo f or me svetložltého oleja.
(2R,3S)-Metyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(3-furyl)propionát sa môže získať nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 0,92 g (2R,3S)-metyl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-furyl)propionátu v 30 cm3 dichlórmetánu, udržiavanom pod atmosférou argónu, sa pridá 0,46 g hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte po kvapkách a pri teplote 20 °C roztok 1,23 g di-terc.butyldikarbonátu v 5 cm3 dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša počas 20 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá 30 cm3 destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje trikrát 25 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 1,36 g svetložltého oleja, ktorý pri okolitej teplote kryštalizuje.
(2R,3S)-Metyl-3-amino-2-hydroxy-3-furylpropionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K 3,0 g 3% disperzie paládia v práškovom aktívnom uhlí sa pridá roztok 2,42 g (2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-/(S)-1-fenyl/etylamino-3-furylpropionátu v zmesi 40 cm3 metanolu a 0,48 cm3 kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 20 °C pri tlaku vodíka 120 kPa. Reakčná zmes sa potom sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 15 cm3 metanolu a filtráty sa zlúčia a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. K zvyšku sa pridá 40 cm3 destilovanej vody a zmes sa zalkalizuje na pH blízke 7 pridaním 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a štyrikrát extrahuje 100 cm3 dichlórmetánu· Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšný hnedý olej sa prečistí chromatograficky na 60 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 2,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere
95:5. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,93 g (2R,3S)-metyl-3-amino-2-hydroxy-3-furylpropionátu vo forme žltého oleja.
(2R,3S)-Metyl-2-hydroxy-3-/(S)-l-fenyl/-3-etylamino-3-furylpropionát sa môže získať nasledujúcim spôsobom.
Roztok (3R,4S)-3-hydroxy-4-(3-furyl)-l-etyl-/(S)-l-fenyl/-2-azetidinónu v zmesi 40 cm3 metanolu a 4 cm3 12N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu varu (65 °C) pod spätným chladičom počas 16 hodín, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. K zvyšku sa pridá 50 cm3 destilovanej vody a zmes sa zalkalizuje až na pH blízke 7 pridaním 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom extrahuje trikrát 50 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 2,48 g (2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-/(S)-l-fenyl/etylamino-3-furylpropionátu vo forme svetložltého oleja.
(3R,4S)-3-Hydroxy-4-(3-furyl)-1-/( S)-1-fenyl/etyl-2-azetidinónu sa môže získať nasledujúcim spôsobom.
K zmesi 231 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu draselného a 200 cm3 tetrahydrofuránu sa počas 35 minút, pri miešaní a pri teplote blízkej 0 aC pridá roztok 9,24 g zmesi oboch diastereomérnych foriem 3-acetoxy-4-(3-furyl)-1-/(S)-1-fenyl/etyl-2-azetidinónu A a B v molárnom pomere 70:30 v 200 cm3 tetrahydrofuránu.
Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša pri teplote blízkej 0 °C počas jednej hodiny, na čo sa k nej pridá 200 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 200 cm3 destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a extrahuje trikrát 200 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 8,1 g žltého oleja, ktorý sa ponechá vykryštalizovať zo 100 cm3 zmesi etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 60:40, pričom sa získa 3,53 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-(3-furyl)-1-/(5)-1-fenyl/etyl-2-azetidinónu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 100 °C.
Zmes oboch diastereoizomérnych foriem 3-acetoxy-4-(3-furyl)-l-/(S)-l-fenyl/etyl-2-azetidinónu A a B sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 11,69 g (S)-N-/(3-furyl)iden/-(1-fenyletylamín)u v 100 cm3 toluénu sa za miešania a pri teplote -15 °C pridá 15,5 cm3 trietylamínu a potom po kvapkách počas 75 minút a pri udržovaní uvedenej teploty 5,0 cm3 2-acetoxyacetylchloridu. Získaný roztok sa opätovne zohreje až na teplotu blízku 20 °C, následne sa k nemu po miešaní pri uvedenej teplote počas 16 hodín pridá 300 cm3 2,7N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, dvakrát premyje 150 cm3 destilovanej vody a potom 150 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, následne sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 12,8 g hnedého oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na 400 g silikagélu (0,04-0,063 mm) naplneného do kolóny s priemerom 5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklonexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 10,7 g zmesi oboch diastereoizomérnych foriem 3-acetoxy-4-(3-furyl)-l-etyl/(S)-l-fenyl/etyl-2-azetidinónu A a B vo forme žltého oleja.
(S)-N-(3-furyl)iden/-(1-fenyletylamín) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
K roztoku 19,22 g 3-furánkarbaldehydu v 165 cm3 dichlór metánu sa za miešania a pri teplote blízkej -15 °C pridá 25,4 cm3 (S)-1-fenyletylamínu a 5 g molekulárneho sita 4 . Reakčná zmes sa opätovne zohreje až na teplotu blízku 20 °C a udržuje pri tejto teplote a za miešania počas 24 hodín, na čo sa sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 30 cm3 dichlórmetánu a filtráty sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 39,85 g (S)-N-/(3-furyl)idén/-(1-fenyletylamín)u vo forme hnedého oleja.
Príklad 3
Roztok 0,60 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxy-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-(4-tiazolyl)propionátu v zmesi 8 cm3 metanolu a 8 cm3 kyseliny octovej sa zohreje za miešania a pod atmosférou argónu až na teplotu blízku 60 °C, na čo sa k nej pridá 1,2 g práškového zinku. Reakčná zmes sa potom mieša počas 15 minút pri teplote 60 °C, na čo sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 10 cm3 metanolu a filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.
K zvyšku sa pridá 10 cm3 destilovanej vody a pevný podiel tvorený vylúčenými kryštálmi sa oddelí filtráciou, štyrikrát premyje 5 cm3 destilovanej vody a vysuší pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 20 °C počas 16 hodín. Získa sa 0,35 g bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéli uloženom na doske (hrúbka vrstvy silikagélu: 0,25 mm, doska má rozmery 20 x 20 cm) po frakciách s hmotnosťou 10 mg. Po lokalizácii škvrny zodpovedajúcej absorbovanému požadovanému produktu za použitia ultrafialového svetla, sa táto škvrna zoškriabe a takto oddelený silikagél sa premyje na sklenenej frite desaťkrát 10 cm3 dichlórmetánu a päťkrát 5 cm3 metanolu. Filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C počas 16 hodín. Takto sa získa 0,135 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,lObeta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-tiazolyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
optická otáčavosť:/alfa/20 o = -32 (c = 0,57, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDC13, delta v ppm):
1,12 (S,3H:-CH3 16 alebo 17),
1,24 (s,3H:-CH3 16 alebo 17),
1,40 /s,9H: -C(CH3)3/,
1,70 (s,lH:-OH 1),
1,78 (s,3H: -CH3 19),
1,87 /mt,lH:-(CH)-H 6/,
1,90 (s,3H:-CH3 18),
2,30 (ab zdvojené, J = 16 a 9 Hz, 2 H: -CH - 14)
2,45 (s,3H: -(COCH)3)
| 2,60 | /mt,1H: | (CH) | -H 6/ | ||
| 3,94 | (d,J = | 7 Hz, | 1H: -H | 3) | |
| 4,20 | (d,J = | 8 Hz, | 1H: -(CH) | -H 20) | |
| 4,20 | (mf, 1H | : -OH | 10) | ||
| 4,25 | (mf, 1H | : -OH | 10) | ||
| 4,25 | (dd šir | .s.,J= | =11,5 a | 7, | 5 Ηζ,ΙΗ: |
| 4,34 | /d,J=8 | Ηζ,ΙΗ: | -(CH)· | -H | 20/ |
| 4,88 | (s.šir. | ,1H: - | H 2' ) | ||
| 4,97 | (d sir. | , J=10 | Ηζ,ΙΗ: | -H | 5) |
| 5,20 | (s,1H: | -H 10) | |||
| 5,47 | (d.šir. | , J=10 | Ηζ,ΙΗ: | -H | 3' ) , |
5,68 (d,J=10 Ηζ,ΙΗ: -CONH-),
5,70 (d,J=7 Ηζ,ΙΗ: -H 2),
6,20 (t,J=9 Ηζ,ΙΗ: -H 13) ,
7,32 /s šir.,lH: (-H 5)-4-tiazolyl/,
7,50 /t,J=7,5 Hz,2H: -OCOC6Hs (-H 3 a -H 5)/
7,60 /t,J=7,5 ΗΖ,ΙΗ: -OCOCeHs (-H 4)/
8,11 /d,J=7,5 Hz,2H: -OCOCeHs (-H 6)/
8,80 /d,J=l,5 Ηζ,ΙΗ: -(-H 2)-4-tiazolyl/.
Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 2, potom sa z príslušných východiskových látok pripravia nasledujúce med z i produkty:
(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-tiazolyl)propionát vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-tiazolyl)propionát vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, (2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-4-tiazolyl)-5-oxazolidínkarboxylát vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, kyselina (2RS,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(4-tiazolyl)-5-oxazolidínkarboxylová vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, (2RS,4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-(4-tiazolyl)-5-oxazolidínkarboxylát vo forme svetložltého oleja, (2R,3S)-metyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-tiazolyl)propionát vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej peny, (2R,3S)-metyl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-tiazolyl)propionát vo forme svetložltého oleja, ( 2R,3S)-metyl-2-hydroxy-3-/(S)-1-fenyl/etylamino-4-tiazolylpropionát vo forme svetložltého oleja, (3R,4S)-3-hydroxy-4-(4-tiazolyl-l-/(S)-l-fenyl/-2-azetídinón vo forme bieleho produktu s konzistenciou pevnej Peny, zmes oboch diastereoizomérnych foriem 3-acetoxy-4-(4-tiazolyl)-/(S)-l-fenyl/etyl-2-azetidinónu A a B v molárnom pomere 70:30 vo forme svetložltého oleja, (S)-N-/(4-tiazolylidén/-(l-fenyletylamín) vo forme žltého oleja,
4-tiazolkarbaldehya sa môže pripraviť postupom opísaným A. Dondoni-m a kol. v Synthesis., 1987, 998 až 1001, (S )-1-(4-metoxyfenyl)etylamín sa môže pripraviť postupom opísaným H. 0. Bernhard-om a kol. v Helv. Chim. Acta., 1973, 56(4), 1266-1303.
Nové deriváty taxánu podľa vynálezu všeobecného vzorca I majú významný inhibičný účinok na abnormálu bunkovú proliferáciu a terapeutické vlastnosti umožňujúce liečenie chorých, ktorí trpia patologickými stavmi sprevádzajúcimi takúto abnormálnu bunkovú proliferáciu. Tieto patologické stavy zahrňujú abnormálnu bunkovú proliferáciu malígnych a nemalígnych buniek rôznych tkanív a/alebo orgánov, zahrňujúcich napríklad svalové, kostné alebo kĺbové tkanivá, kožu, mozog, pľúca, pohlavné orgány, lymfatické alebo renálne systémy, mliečne alebo krvné bunky, pečeň, tráviace ústrojenstvo, podžalúdkovú štítnu a nadľadvinkovú žľazu. Tieto patologické stavy môžu taktiež zahŕňať lupienku, pevné nádory, rakovinu vaječníkov, rakovinu prsníkov, rakovinu mozgu, rakovinu prostaty, rakovinu časti hrubého čreva, rakovinu žalúdka, rakovinu ľadvín alebo rakovinu semeníkov, Kaposiho sarkóm, cholangiokarcinóm, choriokarci nóm, neuroblastóm, Wilmsov nádor, Hodgkinovu chorobu, melanómy, myelómy multiplex, chronické lymfocytové leukémie a akútne alebo chronické granulocytové lymfómy. Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť užitočné na liečenie rakoviny vaječníkov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na prevenciu alebo oddialenie príznakov alebo recidív uvedených patologických stavov alebo na liečenie týchto patologických stavov.
Tieto produkty sa môžu chorému podať v rôznych formách prispôsobených zvolenému typu podania, pričom výhodným typom podania je v danom prípade perorálne podanie. Parenterálne podanie zahrnuje intravenózne podanie, intraperitoneálne podanie, intramuskulárne podanie alebo subkutánne podanie. Obzvlášť výhodným podaním je intraperitoneálne podanie alebo intravenózne podanie.
Vynález taktiež zahrňuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I v dostatočnom množstve prispôsobenom použitiu v humánnej alebo veterinárnej terapii. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť zvyčajnými metódami pri použití jednej alebo niekoľkých prísad, nosičov alebo pomocných látok, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Vhodné nosiče zahrňujú riedidlá, sterilné vodné prostredia a rôzne netoxické rozpúšťadlá. Výhodne majú prostriedky formu vodných roztokov alebo suspenzií a injikovateľných roztokov, ktoré môžu obsahovať emulgačné činidlá, farbivá, konzervačné činidlá alebo stabilizátory.
Výber prísad alebo pomocných látok sa môže diktovať rozpustnosťou a chemickými vlastnosťami použitej účinnej zlúčeniny, použitým typom podania a farmaceutickými zvyklosťami.
Na parenterálne použitie sa používajú vodné alebo nevodné sterilné roztoky alebo suspenzie. Na prípravu nevodných roztokov alebo suspenzií sa môžu použiť prírodné rastlinné oleje, akými sú olivový olej, sezamový olej alebo parafínový olej, alebo injikovateľné organické estery, ako etyloleát.
Vodné sterilné roztoky sa môžu tvorit roztokom farmaceutický prijateľnej soli vo vode. Vodné roztoky vyhovujú na intravenózne podanie v prípade, že ich pH je vhodne nastavené a ich izotonicita je zaistená, napríklad dostatočným množstvom chloridu sodného alebo glukózy. Sterilizácia sa môže uskutočniť zohriatím alebo ľubovoľným iným vhodným spôsobom, ktorý nepriaznivo neovplyvňuje vlastnosti prostriedku.
Je samozrejmé, že všetky zlúčeniny použité v prostriedkoch podľa vynálezu musia byť čisté a netoxické v použitých množstvách.
Uvedené prostriedky môžu obsahovať aspoň 0,01 % terapeuticky účinnej zlúčeniny. Množstvo účinnej zlúčeniny v prostriedku je také, že umožňuje predpísanie vhodného dávkovania. Výhodne sa uvedené prostriedky pripravujú takým spôsobom, že jednotková dávka prostriedku obsahuje asi 0,01 až 1000 mg účinnej zlúčeniny na podanie parenterálnou cestou.
Liečenie pri použití zlúčenín podľa vynálezu sa môže uskutočňovať súčasne s inou terapiou, zahrňujúcou podávanie antineoplastických liečiv alebo monoklonálnych protilátok, imunologickou terapiou alebo rádioterapiou alebo podávanie modifikátorov biologickej odozvy. Modifikátory biologickej odozvy zahrňujú napríklad lymfokíny a cytokíny, ako interleukíny, interferóny (alfa, beta alebo gama) a TNF. Ďalšie chemoterapeutické činidlá použiteľné na liečenie porúch spojených s abnormálnou bunkovou proliferáciou zahrňujú napríklad alkylačné činidlá akými sú dusíkaté yperity, ako mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty ako busulfan, nitrózomočoviny ako čarmustine, lomusine, semustine a streptozocine, triazeny ako dacarbazine, antimetabolity, ako analógy kyseliny listovej, ako methotrexate, analógy pyrimidínu, ako fluorouracil a cytarabine, analógy purínov, ako merkaptopurín a tioguanín, prírodné produkty, ako vinea alkaloidy, ako vinblastine, vineristine a vendesine, epipodofyllotoxíny, ako etoposide a teniposide, antibiotiká, ako dactinomy47 čine, daunorubicine, doxorubicine, bleomycine, plicamycine a mitomycine, enzýmy, ako L-asparagináza, rôzne činidlá, ako koordinačné komplexy platiny, ako cisplatina, substituované močoviny, ako hydroxymočovina, deriváty metyhydrazínu, ako procarbazine, adrenokortikoidné supresory, ako mitotane a aminoglutetymide, hormóny a antagonižujúce činidlá, ako adrenokortikosteroidy, ako prednízon, progestíny, ako hydroxyprogesteronkaproát, metoxyprogesteronacetát a megastrolacetát, oestrogény, ako dietylstilbestrol a etynilestradiol, antioestrogény, ako tamoxifene, androgény, ako testosterónpropionát a fluoxymesterón.
Použiteľnými dávkami sú dávky, ktoré umožňujú profylaktické liečenie alebo vyvolávajú maximálnu terapeutickú odozvu. Tieto dávky sú závislé na forme podania, na konkrétne použitej účinnej zlúčenine a na charakteristikách pacienta. Všeobecne sú týmito dávkami dávky, ktoré sú terapeuticky účinné pri liečení porúch spojených s abnormálnou bunkovou proliferáciou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to nevyhnutné pre dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. U niektorých chorých sa môže dosiahnuť rýchla odozva po podaní relatívne silných alebo slabých dávok, na čo sa podávajú len slabé udržovacie dávky alebo sa už nepodávajú dávky žiadne. Všeobecne sa na začiatku liečenia podávajú slabé dávky, na čo sa v prípade potreby podávajú dávky čím ďalej tým silnejšie až po dosiahnutie optimálneho účinku. U iných chorých môže byť nevyhnutné podávať udržovacie dávky 1- až 8-krát denne, výhodne 1- až 4-krát denne, podľa fyziologickej potreby konkrétneho chorého. Taktiež je možné, že u niektorých chorých je nevyhnutné použiť len jedno až dve denné podania.
U človeka sa uvedené dávky všeobecne pohybujú medzi 0,01 a 200 mg/kg. Pri intraperitoneálnom podaní sa dávky všeobecne pohybujú medzi 0,1 a 100 mg/kg, výhodne medzi 0,5 a 50 mg/kg a ešte špecifickejšie medzi 1 a 10 mg/kg. Pri intravenóznom podaní sa dávky všeobecne pohybujú medzi 0,1 a 50 mg/kg, výhodne medzi 0,1 a 5 mg/kg a ešte špecifickejšie medzi 1 a 2 mg/kg. Je samozrejmé, že za účelom určenia najvhodnejšieho dávkovania bude nevyhnutné vziať do úvahy spôsob podania, hmotnosť pacienta, jeho všeobecný zdravotný stav, jeho vek a ďalšie faktory, ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť liečenia.
Príklad 4
V tomto príklade je uvedený ilustratívny príklad prostriedku podľa vynálezu.
mg produktu získaného v príklade 1 sa rozpustí v 1 cm3 produktu Emulpor EL 620 a 1 cm3 etanolu, na čo sa získaný roztok zriedi pridaním 18 cm3 fyziologického roztoku. Získaný prostriedok sa podáva jednohodinovou infúziou zavedením do fyziologického roztoku.
Claims (28)
1. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej R2 znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu a
Het znamená 5-člennú prípadne substituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov zvolených z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, vyznačený tým, že sa účinku kyslého prostredia vystaví zlúčenina všeobecného vzorca II
II (II) v ktorom Het a R1 majú vyššie uvedené významy, G1 znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, R2 znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu a R4 znamená atóm vodíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III (III) v ktorom Het a R1 majú vyššie uvedené významy, G1' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G2’ znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, a potom sa prípadne nahradia ochranné skupiny G3·' a G2' atómami vodíka a izoluje sa takto získaná zlúčenina.
III
Spôsob podľa nároku 1 prípravy zlúčenín, v ktorých
R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu
Rx znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-o-CO- v ktorej
R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu
2 až 8 uhlíkových atómov, alkínylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidinoskupinu, morfolíno-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, alebo alkoxykarbonylovú obsahuje 1 až 4 uhlíkové je prípadne substituovaná rovnakými alebo rôznymi množiny zahrňujúcej alkylovú nitro-skupinu, karboxy-skupinu skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok atómy,
- fenylovú skupinu, ktorá jedným alebo niekoľkými substituentammi zvolenými z skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
- 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi
1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové alebo
IV cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
Het znamená 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, akou je tiofénová skupina, tiazolová skupina, furánová skupina, pyrolová skupina, imidazolová skupina, izoxazolová skupina alebo pyrazolová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxy-skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsjahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyano-skupinu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.
3. Spôsob podľa nároku 1 prípravy zlúčenín, v ktorých R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej R2 znamená terc.butylovú skupinu a Het znamená 2-tienylovú skupinu,
3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu.
v
4. Spôsob podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačený tým, že vystavenie účinku kyslého prostredia sa uskutočňuje za použitia minerálnej alebo organickej kyseliny v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 a 60 °C.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačený tým, že sa kyselina zvolí z množiny zahrňujúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu trifluormetánsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú, pričom uvedené kyseliny sa používajú samotné alebo v zmesi.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačený tým, že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrňujúcej alkoholy, étery, estery, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky a nitrily.
7. Spôsob podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačený tým, že ochranné skupiny hydroxy-funkcií sa zvolia z množiny zahrňujúcej 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, dialkylarylsilylovú skupinu, alkyldiarylsilylovú skupinu a triarylsilylovú skupinu, v ktorej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovými skupinami sú fenylové skupiny.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačený tým, že v prípade keď G1- a/alebo G2 znamenajú silylované skupiny, potom sa ich nahradenie atómami vodíka uskutočňuje súčasne s nahradením ochrannej skupiny bočného reťazca uskutočnenom vystavením účinku kyslého prostredia.
Spôsob podľa nároku 7, vyznačený tým, že
VI v prípade, keď G1’ a/alebo G2' znamenajú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, potom sa ich nahradenie atómami vodíka uskutočňuje zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 20 a 60 °C alebo tiež za použitia minerálnej alebo organickej kyseliny v roztoku v alifatickom alkohole alebo v alifatickom estere v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
10. Spôsob podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačený tým, že sa účinku kyslého prostredia vystaví zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom Het a R1 majú významy uvedené v niektorom z nárokov
1, 2 alebo 3, Gv * * * * x znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funckie, R3 a Rd, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aralkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu alebo tiež R3 znamená trihalogémetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R4 znamená atóm vodíka alebo tiež R3 a R* tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
VII (IV) v ktorom Het má význam uvedený v niektorom z nárokov 1, 2 alebo 3, G1' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G2' znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, ktorá sa acyluje benzoylchloridom alebo reaktívnym derivátom všeobecného vzorca V
R2—O—CO—X (V) v ktorom R2 má význam uvedený v niektorom z nárokov 1, 2 alebo 3 a X znamená atóm halogénu alebo zvyšok -O-R2 alebo —O—CO—O—R2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III
’.l (III)
VIII v ktorom Het, R2, G1' a G2' majú vyššie uvedené významy, na čo sa pripadne ochranné skupiny G1 a G21 nahradia atómami vodíka a získaný produkt sa izoluje.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačený tým, že vystavenie účinku kyslého prostredia sa uskutočňuje za použitia minerálnej alebo organickej kyseliny v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 a 60 °C.
«
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačený tým, že kyslina sa zvolí z množiny zahrňujúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu trifluormetánsulfónovú, kyselinu mravčiu a kyselinu p-toluénsulfónovú, pričom uvedené kyseliny sa použijú samostatne alebo v zmesi.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačený tým, že sa rozpúšťadlo zvolí z množiny zahrňujúcej alkoholy, étery, estery, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky a nitrily.
4
14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačený tým, že acylácia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti minerálnej alebo organickej zásady.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačený tým, že inertné organické rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrňujúcej estery a halogénované alifatické uhľovodíky.
16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13, 14 alebo 15, vyznačený tým, že sa pracuje pri teplote medzi 0 a 50 °C.
IX
17. Spôsob podľa nároku 10, vyznačený tým, že nahradenie ochranných skupín G3-' a prípadne G2 ’ atómami vodíka v prípade, že tieto ochranné skupiny znamenajú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, sa uskutočňuje zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 a 60 °C alebo za použitia minerálnej alebo organickej kyseliny v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom estere v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.
18. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
R znamená atóm vodíku alebo acetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej R2 znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu a
Het znamená 5-člennú prípadne substituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov zvolených z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, x
vyznačený tým, že sa baccatin III alebo 10-desacetylbaccatin III v chránenej forme všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom Gx znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G2 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, esterifikuje kyselinou všeobecného vzorca
XXII
R
Het
COOH
0-G3 (XXII) v ktorom Het a R1 majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1, 2 alebo 3 a G3 znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, alebo aktivovaným derivátom tejto kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII
XI (XXIII) v ktorom Het, R3-, G3-, G2 a G3 majú vyššie uvedené významy, v ktorej sa ochranné skupiny G1, G2 a G3 nahradia atómami vodíka a získaný produkt sa izoluje.
19.
Spôsob podľa nároku 18 prípravy zlúčenín, v ktorých
R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
Rx znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO, v ktorej
R2 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu
3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidínoskupinu, morfolíno-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu,
XII ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, - fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
- 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi I až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, a
Het znamená 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, akou je tiofénová skupina, tiazolová skupina, furánová skupina, pyrolová skupina, imidazolová skupina, izoxazolová skupina alebo pyrazolová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu I až 4 uhlíkové atómy, aryloxyskupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, aminoskupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový
XIII zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyano-skupinu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbomoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.
20. Spôsob prípravy podľa nároku 18 zlúčenín, v ktorých R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO-, v ktorej R2 znamená terc.butylovú skupinu a Het znamená 3-tienylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu.
21. Spôsob podľa nárokov 18, 19 alebo 20, vyznačený tým, že esterifikácia sa uskutočňuje pri použití voľnej kyseliny, pričom sa pracuje v prítomnosti kondenzačného činidla zvoleného z množiny zahrňujúcej karbodiimidy a reaktívne karbonáty, a aktivačného činidla zvoleného z množiny zahrňujúcej aminopyridíny, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej étery, ketóny, estery, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky, pri teplote medzi -10 a 90 °C.
22. Spôsob podľa nárokov 18, 19 alebo 20, vyznačený tým, že esterifikácia sa uskutočňuje pri použití anhydridu, pričom sa pracuje v prítomnosti aktivačného činidla zvoleného z množiny zahrňujúcej aminopyridíny, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky
XIV a aromatické uhľovodíky, pri teplote medzi 0 a 90 °C.
23. Spôsob podľa nárokov 18, 19 alebo 20, vyznačený tým, že esterifikácia sa uskutočňuje pri použití halogenidu alebo anhydridu s alifatickou alebo aromatickou kyselinou, prípadne pripraveného in situ, pričom sa pracuje v prítomnosti zásady zvolenej z množiny zahrňujúcej terciárne alifatické amíny, v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky pri teplote medzi 0 a 80 °C.
24. Spôsob podľa nárokov 18, 19 alebo 20, vyznačený tým, že nahradenie ochranných skupín G1, G2 a G3atómami vodíka sa uskutočňuje pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 a 60 °C alebo pri použití minerálnej alebo organickej kyseliny, akými sú kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy alebo v alifatickom estere, akým je etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prípade, že G1, G2 a/alebo G3 znamena5 jú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2—(2— * -trichlórmetylpropoxyJkarbonylovú skupinu, alebo vystavením účinku kyslého prostredia, napríklad za použitia kyseliny chlorovodíkovej v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom
1 až 3 uhlíkové atómy, akým je metanol, etanol, propanol alebo izopropanol, alebo vodného roztoku kyseliny fluorovodíkovej pri teplote medzi 0 a 40 °C v prípade, že G1, G2 a/alebo G3 znamenajú silylovanú skupinu.
25. Spôsob podľa nárokov 18,19 alebo 20, vyznačený tým, že v prípade, že G3 znamená skupinu -CH2~Ph potom sa najskôr uskutoční nahradenie skupín Gx a G2 atómami vodíka za podmienok uvedených v nároku 24, a následne sa nahradí skúpi- na G3 hydrogenolýzou.
26. Nové deriváty taxánu všeobecného vzorca I (I) v ktorom
R znamená atóm vodíku alebo acetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R3-O-C0-, v ktorej R2 znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu a
Het znamená 5-člennú prípadne substituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov zvolených z množiny zahrnujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm sirv, s výnimkou spočívajúcou v tom, skupinu alebo 2-tienylovú benzoylovú skupinu alebo keď obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových že Het neznamená 2-furylovú skupinu, kedľ R1 znamená R3 znamená alkylovú skupinu atómov.
27. Nové deriváty podľa nároku 26, v ktorých
R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,
R1 znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO, v ktorej
XVI
R2 znamená *
s.
v
-priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny môžu byt prípadne substituované jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidíno-skupinu, morfolíno-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, ktorej alkoxy-zvyšok
- fenylovú skupinu, ktorá jedným alebo niekoľkými je prípadne substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy
- 5- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi
1 až 4 uhlíkové atómy, a
XVII
Het znamená 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ako je tiofenová skupina, tiazolová skupina, furánová skupina, pyrolová skupina, imidazolová skupina, izoxazolová skupina alebo pyrazolová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo rôznymi zahrňujúcej atómy alkylovú skupinu arylovú skupinu alkoxy-skupinu aryloxy-skupinu aminoskupinu, alebo niekoľkými rovnakými substituentami zvolenými z množiny halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), obsahujúcu obsahujúcu obsahujúcu obsahujúcu
1 až 4 uhlíkové až 10 uhlíkových
4 uhlíkové až alkylamino-skupinu až
10 uhlíkových obsahujúcu atómy, atómov, atómy, atómov, 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyano-skupinu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok vr obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú
I skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 • uhlíkové atómy, a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, s výnimkou spočívajúcou v tom, že Het neznamená 2-tienylovú skupinu alebo 2-furylovú skupinu, keď R1 znamená benzoylovú skupinu alebo keď R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov.
28. Nové deriváty podľa nároku 26, v ktorých R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, Rx znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R2-O-CO~, v ktorej R2 znamená terc.butylovú skupinu a Het znamená 3-tienylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu.
XVIII
29. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 26, 27 alebo 28 v kombinácii s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými látkami, ktoré sú inertné alebo fyziologicky účinné.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9214023A FR2698363B1 (fr) | 1992-11-23 | 1992-11-23 | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| PCT/FR1993/001145 WO1994012484A1 (fr) | 1992-11-23 | 1993-11-22 | Nouveau procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives ainsi obtenus et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK68195A3 true SK68195A3 (en) | 1995-10-11 |
Family
ID=9435782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK681-95A SK68195A3 (en) | 1992-11-23 | 1993-11-22 | Taxane derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5606083A (sk) |
| EP (1) | EP0669916B1 (sk) |
| JP (1) | JPH08503486A (sk) |
| KR (1) | KR950704286A (sk) |
| AT (1) | ATE148111T1 (sk) |
| AU (1) | AU680455B2 (sk) |
| CA (1) | CA2149758A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ131795A3 (sk) |
| DE (1) | DE69307730T2 (sk) |
| DK (1) | DK0669916T3 (sk) |
| ES (1) | ES2096440T3 (sk) |
| FI (1) | FI952482A (sk) |
| FR (1) | FR2698363B1 (sk) |
| GR (1) | GR3022359T3 (sk) |
| HU (1) | HUT74069A (sk) |
| NO (1) | NO952017D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ258144A (sk) |
| PL (1) | PL309037A1 (sk) |
| RU (1) | RU95113421A (sk) |
| SK (1) | SK68195A3 (sk) |
| TW (1) | TW254938B (sk) |
| WO (1) | WO1994012484A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA938728B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698582A (en) * | 1991-07-08 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5677470A (en) | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| ATE234800T1 (de) | 1997-08-21 | 2003-04-15 | Univ Florida State | Verfahren zur synthese von taxanen |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| DE60327651D1 (de) * | 2002-10-09 | 2009-06-25 | Chatham Biotec Ltd | Thio-analoga von paclitaxel und deren vorprodukte |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| FR2986526A1 (fr) * | 2012-02-03 | 2013-08-09 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1992
- 1992-11-23 FR FR9214023A patent/FR2698363B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-22 SK SK681-95A patent/SK68195A3/sk unknown
- 1993-11-22 JP JP6512841A patent/JPH08503486A/ja active Pending
- 1993-11-22 WO PCT/FR1993/001145 patent/WO1994012484A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1993-11-22 RU RU95113421/04A patent/RU95113421A/ru unknown
- 1993-11-22 AU AU55659/94A patent/AU680455B2/en not_active Ceased
- 1993-11-22 CA CA002149758A patent/CA2149758A1/fr not_active Abandoned
- 1993-11-22 AT AT94900862T patent/ATE148111T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-22 DE DE69307730T patent/DE69307730T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-22 EP EP94900862A patent/EP0669916B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-22 PL PL93309037A patent/PL309037A1/xx unknown
- 1993-11-22 ES ES94900862T patent/ES2096440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-22 HU HU9501500A patent/HUT74069A/hu unknown
- 1993-11-22 NZ NZ258144A patent/NZ258144A/en unknown
- 1993-11-22 CZ CZ951317A patent/CZ131795A3/cs unknown
- 1993-11-22 TW TW082109812A patent/TW254938B/zh active
- 1993-11-22 US US08/424,512 patent/US5606083A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-22 ZA ZA938728A patent/ZA938728B/xx unknown
- 1993-11-22 DK DK94900862.7T patent/DK0669916T3/da active
-
1995
- 1995-05-22 FI FI952482A patent/FI952482A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-05-22 NO NO952017A patent/NO952017D0/no unknown
- 1995-05-22 KR KR1019950702091A patent/KR950704286A/ko not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-01-23 GR GR960403091T patent/GR3022359T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2698363B1 (fr) | 1994-12-30 |
| AU680455B2 (en) | 1997-07-31 |
| JPH08503486A (ja) | 1996-04-16 |
| AU5565994A (en) | 1994-06-22 |
| US5606083A (en) | 1997-02-25 |
| EP0669916B1 (fr) | 1997-01-22 |
| FI952482A0 (fi) | 1995-05-22 |
| ZA938728B (en) | 1994-06-28 |
| CA2149758A1 (fr) | 1994-06-09 |
| ES2096440T3 (es) | 1997-03-01 |
| WO1994012484A1 (fr) | 1994-06-09 |
| NO952017L (no) | 1995-05-22 |
| RU95113421A (ru) | 1997-03-20 |
| FR2698363A1 (fr) | 1994-05-27 |
| EP0669916A1 (fr) | 1995-09-06 |
| PL309037A1 (en) | 1995-09-18 |
| FI952482A (fi) | 1995-05-24 |
| CZ131795A3 (en) | 1995-10-18 |
| DK0669916T3 (da) | 1997-02-10 |
| NO952017D0 (no) | 1995-05-22 |
| NZ258144A (en) | 1996-10-28 |
| ATE148111T1 (de) | 1997-02-15 |
| KR950704286A (ko) | 1995-11-17 |
| DE69307730D1 (de) | 1997-03-06 |
| GR3022359T3 (en) | 1997-04-30 |
| HU9501500D0 (en) | 1995-07-28 |
| DE69307730T2 (de) | 1997-06-05 |
| HUT74069A (en) | 1996-10-28 |
| TW254938B (sk) | 1995-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5576450A (en) | Process for preparing taxoids | |
| US5476954A (en) | Process for preparing taxane derivatives, new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK281928B6 (sk) | Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto taxoidy | |
| SK68195A3 (en) | Taxane derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing these derivatives | |
| US5814658A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2214322C (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2721023A1 (fr) | Nouveaux Taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| SK157196A3 (en) | Taxoids, preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2214320C (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1994012485A1 (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |