CZ131795A3 - Novel taxan derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Novel taxan derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ131795A3 CZ131795A3 CZ951317A CZ131795A CZ131795A3 CZ 131795 A3 CZ131795 A3 CZ 131795A3 CZ 951317 A CZ951317 A CZ 951317A CZ 131795 A CZ131795 A CZ 131795A CZ 131795 A3 CZ131795 A3 CZ 131795A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- acid
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- -1 tiazole Chemical compound 0.000 claims abstract description 92
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims abstract description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 20
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 14
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 claims description 2
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims description 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000970813 Syntrophomonadaceae Species 0.000 claims 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZHYZYAXNAXPSB-UHFFFAOYSA-N CCNC(C)(C1=COC=C1)C(=O)O Chemical compound CCNC(C)(C1=COC=C1)C(=O)O DZHYZYAXNAXPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+);trinitrate Chemical compound [Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFOKUPCXRMFOB-RTKIROINSA-N (4S,5R)-4-(furan-3-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C2=COC=C2)[C@H](C(O)=O)O1 QJFOKUPCXRMFOB-RTKIROINSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WRFKSVINLIQRKF-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC=N1 WRFKSVINLIQRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1 NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEAISOMFKUYIGQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC=1C=CSC=1 VEAISOMFKUYIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIZCAVAMALHRCJ-MYFVLZFPSA-N 3-o-tert-butyl 5-o-methyl (4s,5r)-4-(furan-3-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=COC=1 CIZCAVAMALHRCJ-MYFVLZFPSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1NC(=O)OC1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000837181 Andina Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AKYGZXBVBOUPSM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C2=CSC=C2)C(C(O)=O)O1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C2=CSC=C2)C(C(O)=O)O1 AKYGZXBVBOUPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150049168 Nisch gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- JZDDNKYPHORZTD-UHFFFAOYSA-N S1C=C(C=C1)OC(=O)C1CNCO1 Chemical compound S1C=C(C=C1)OC(=O)C1CNCO1 JZDDNKYPHORZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWRVYBYIGOAEZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)C(O)=O OSWRVYBYIGOAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.OCCO AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- QGOLGGORGGETIZ-UHFFFAOYSA-N furan-3-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=1C=COC=1 QGOLGGORGGETIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 208000023804 progressive myoclonic epilepsy type 7 Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- OZGLIICLJCSMKZ-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=1C=CSC=1 OZGLIICLJCSMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká přípravy derivátů taxanu obecného V 2 O Γ C Θ I
OH
ncvvcn taxto zisxanvcn s ioučenin a farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují jako účinnou látku.
V obecném vzorci I
R znamená atom vodíku nebo acetylovcu skupinu,
R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu ř^-O-CO-, ve které ^2 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalke.nvlovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocvklickou skupinu a , H-e t z na m e n á 5 - č 1 e η no u p ř í pa d ně s-u b s t i t u o v a n o u, ar oma t i c k o u , heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik suejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry.
Vynález se zejména týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO, ve které
R? znamená
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupi.. -·.·.· nu obsahující-3 až 6 uhlíkových -a tomů, cykloalkenyl o vou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů,
,..............p.ř.ičemž._tytQ..„sÍkn-PÍny—mohou-^-být—ρτΧρ3ό-η6—&υ^5^ί^ΰον5η-ό-—— ------jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkc__________________ vé atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý aikylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoskupinumorfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenyi- · - 'alkylovou skupinou, ve k'tére alkýlový”zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu
-.............— —....... obsahující.....4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, nitrO-skupinu, karboxy-skupinu nebe aikoxykarbonylovcu skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
- fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
- 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterccyklickou skupinu, která je případně substituována jednou ne.bo několika alkylovými skupinami obsahujícími .až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cvkloalkenylové nebo bicyklo alkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, a
| Het | znamená 5-olennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů z množiny zahrnující atom dusíku, arem kyslíku a atom síry, jakou je thiofenová skupina, thiazcio- |
| vá skupina, furanová skupina, pyrrolová skupina, imidazolová skupina, isoxazolcvá skupina nebo pyrazolová skupina, případně substituovaná jedním nebe několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, aryloxy-skupi.nu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aminoskupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylaminc-skupi- | |
| nu, ve které acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbcnylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylcvou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbcnylcvcu skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyanoskupinu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamovlovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a alkoxykarbcnylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy. | |
| vzorce | Obzvláště zajímavá je příprava sloučenin obecného I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo acetylcvcu |
| skupin; | u, R1 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R^-C-CO-, |
ve které R^ znamená terč.butylovou skupinu a Het znamená 2thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furyicvcu skupinu nebo 3-furylovou skupinu.
Podstata vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I mcncu b připraveny ze sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu
ve XcSrsm ize^. a R^ máji vyse uvedene významy, G^ znamena ochran—
stejne nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo. alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkvlovcu skupinu, ve ktere alkylový zbytek obsahuje' 1 až 4 uhlíkové atomy a arylovým zbytkem je výhodně fenylová skupina, která je připadne substituována jednou nebo několika alkoxy-sku— pinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu, která výhodně znamená fenvlovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíxové atomy, nebo také R^ znamená alko— xy-skupmu obsahující 1 až 4. uhlíkové atomy nebo trihalocenmethylovcu skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenvlovou skupinu sub s t i t uov a n o u _ut r.i h aLo.ce nmetn v-1. &v o Jk-un nou, jakou je trichlormethylová skupina, a R,, znamená atom vodixu, nebo také R^ a R^ společně tvoří s atomem uhlíku, ke xteremu jsou vázány, 4- až 7-čienný kruh, přičemž se podle významů obecných symbolů R^ a R postupuje následujícím zousooem:
když R^ znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu nebo případně substituovanou arylovou skupinu a znamená atom vodíku, potom se sloučenina obecného vzorce II zpracuje v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
Het. H w
Q KÍ, . OH
(III)
-ve kterém Het a mají výše uvedené významy, G'^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G'znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jejíž ochranné skupiny G'a G^ se případně nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Deprotekce (odstranění ochranných skupin) bočního řetězce sloučeniny obecného vzorce II může být provedena v přítomnosti minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina ptoluensulfonová), použité samostatně nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnu=jící—alkoholy.(met hano L,^ethanol,„„i-sop.ropa.no.l,),,„^eth.ery= (tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether), estery (ethylacetát, isopropvlacetát, n-butylacetát), alifatické uhlovodíky (pentan, hexan, heptan), halogenované alifatické uhlovodíky (dichlormethan, 1,2-dichlorethan), aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xyleny) a nitrily (acetonitril), při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C. Minerální kyselina může být použita v katalytickém množst ví, stechiometrickém množství nebo v přebytku.
Deprotekce může být také provedena za oxidačních podmínek, přičemž se použije například dusičnan amonný a ceričitý ve směsi acetonitrilu a vody nebo 2,3-dichior-5,6-dokyano-1,4-benzochinon ve vodě.
~~ Deprotekce může být rovněž provedena za redukčních podmínek, například hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru .
Obecnými symboly G1 a G2, jakož i G^ a G'2 v případě, že tyto symboly znamenají ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jsou výhodně 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-(2trichlormethylpropoxy)karbony1ová skupina, trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina nebo triarylsilylová skupina, ve kterých alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkově atomy a arylovými zbytky je výhodně fer.ylová skupina. .
V případě, že v obecném vzorci ΣΙ G, a případně G? znamenají silylovanou skupinu, potom se jejich nahrazení atomy vodíku provádí současně s deprotekce bočního řetězce.
Nahrazení ochranných skupin G'^ a G'2 znamenajících 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-{2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu atomy vodíku se provádí zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě 20 až 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3_ uhl£koyé_.atpmy_^nebo_v^.a.l.i£ab.i.ck.é.m_es-te.riu. .. jakým je ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacerát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
2) Když R^ a , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebe aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje až 4 uhlíkové atomy a arylovým zbytkem je výhodně fenylová skupina případně substituovaná nebo arylovou skupinu, kterou je výhodně případně substituovaná fenylová skupina, nebo také R^ znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo feny lovou skupinu substituovanou''trihalogenmethylovou skupinou a R. znamená atom vodíku nebo také R, a R. soolečně tvoří 4 j 4 s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, potom se sloučenina obecného vzorce II převede na sloučeninu obecného vzorce IV
ve kterém Hez má výše uvedený význam díku nebo ochrannou skupinu hydroxyatom vodíku nebo acetylovou skupinu hydroxy-funkce, která se acyluje za f ur.kc nebo pcuži znamená atom voe a G'9 znamená ochrannou skupinu ti benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce V
R2-O-CO-X (V) ve kterém R^ má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -0-R2 nebo -O-CO-O-R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, jejíž ochranné skupiny G'^ a případně G'2 se případně nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém G'1 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující 2,2,2-~richlcrethoxykarbonylovou skupinu a 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu a G'2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou 2 množiny zahrnující 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, mohou být připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce II, ve které Het, Ř1, G] a G^ mají výše uvedené významy, a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu, aralky lovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo také R^ a R^ tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7členný kruh, uvede v reakci s minerální kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou) nebo organickou kyselinou (kyselina mravenčí), případně v alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, isopropanol), při teplotě mezi^.O.. a_ 50 °C. Výhodně .se použije, kyselina mravenčí při teplotě blízké 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV, vekterém G'1 znamená atom vodíku a G^ znamená acetylovou skupinu, mohou být získány tak, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém G1 znamená silylovanou skupinu a znamená acetylovou skupinu, R^ a Rd, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylo vou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo také R^ a Ra tvoří společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, uvede v reakci s minerální kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyše linou fluorovodíkovou) nebo organickou kyselinou (kyselinou m r a ve n č í.k y s e Li n o u—o c t,o v ou ,=-k y s ei.‘i-n o u=-me t h an s u-l f-o n o v o ut== k-y ”== šalinou trifluormethansulfonovou, kyselinou p-toluensulf©novou), která se použije samostatně nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrilv, oři teolotě mezi -10 a 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém G'. znamená atom. vodíku a G znamená atom vodíku nebo acetvlovou skuoiňu, mohou být získány tak, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém G^ znamená ochrannou skupinu zvolenou z množiny zahrnující 2,2,2-triehlorethoxykarbonylovou skupinu a-2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, G2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu zvolenou z množiny zahrnující 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a 2—(2— trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a Rd znamená atom vodíku, uvede v reakci se zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakými jsou .kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) nebo v alifatickém esteru (ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát) v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
Acylace sloučeniny obecného vzorce IV za použití benzoyIchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce V se provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující estery, jakými jsou ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Tato zzw w O , meak.ce..=se,~prov.a.di,=p.r;.i.= .teplotmez i 0 . a 5 0 G, „vyhocne pr i , teolotě blízké 20 °C.
Případné nahrazení ochranných skupin G^ a G'2 sloučeniny obecného vzorce III, znamenajících 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, atomy vodíku se obecné provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °c nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakými jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v ro-ztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (meťnanol, ethanol, isopropanol) nebo v alifatickém esteru (ethylacetát, iscpropvlacetat, n—butylacetát) v přítomnosti zinku, oříoadně v kombinaci s mědí.
’ Pf©dukťy obecného vzorce II mohou být získány esterixikaci baccatinu III nebo 10—desacetylbaccatinu v chráněné formě obecného vzorce VI
ve kterém G^ a mají výše uvedené významy, za použití ky seliny obecného vzorce VII
ve kterem Het, R1 , a R^ mají výše uvedené významv, nebo derivátu této kyseliny.
Esterifikace za použití kyseliny obecného vzorce VII může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla (karbodiimid, reaktivní karbonát) a aktivačního činidla (aminopyridin) v organickém rozpouštědle (ether, ester, keton, alifatický uhlovodík, halogenovaný alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík) při teplotě mezi -10 a90 °C.
Zsterifikace muže být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě anhydridu, přičemž se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla (aminopyridin) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Zsterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě halogenidu nebo ve formě anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, připraveného případně in šitu, v přítomnosti báze (terciární alifatický amin), přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky,, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při -epletě mezi 0 a 30 °C.
Kyselina obecného vzorce vil může být získána zmýdeln.ěnírn esteru obecného vzorce VIII
ve kterém Het, R1ř R^ a R4 mají výše uvedené významy a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy substituovanou fenylovou skupinou.
Obecně se zmýdelnění provádí za použití minerální báze (hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuh1ičiran alkalick ho kovu) ve vodně-alkoholickém prostředí (methanol-voda) teDlotě mezi 10 a 40 °C.
Ester obecného vzorce VIII může byt získán reakcí sloučeniny obecného vzorce IX R3\
( IX) ve kterém R^ a mají výše uvedené vy alkylacetalu nebo enolalkyletheru, s e ce x erem \7 T í cneno
RrNH
coor5
OH
X) ve kterém Het, R^ a R_ mají výše uvedené významy, cřičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle (aromatický uhlovodík) v přítomnosti silné mineální kvseliny (kvselinv sírové) nebo organické kyseliny (kyseliny o-toluensultcnov případně^ve— fcormě-pyridi-nio v-é—solrH-^p-ří—teplotě-mez r—C—°C“ a teplotou varu reakční směsi.......
Ester obecného vzorce X může bvu získán reakcí ' sloučeniny obecného vzorce V s esterem obecného vzorce XI
H-.N
COORr
OH (XI) ve kterem Hec a R_ mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ester, halogenovaný alifatický uhlovodík) v přítomnosti minerální nebo organické báze oři teolotš mezi 0 a 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém Het výhodně znamená heterocyklickou skupinu obsahující síru, může být získán redukcí azidu obecného vzorce XII ne:
. COOR;
(XII )
OH ve kterém Het a mají výše uvedené významy, za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ester).
Sloučenina obecného vzorce XII může být získána reakcí azidu, jakým je trimethylsilylazid, v přítomnosti chloridu zinečnatého nebo azidu alkalického kovu.(azidu sodného, draselného nebo liťnného) ve vodně-organickém prostředí (směs vody a tetrahydrofuranu) při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi s eocxidem obecného vzorce XIII
ve kterém Het á R^ mají výše uvedené významy, Dříoacně připraveného in šitu.
Epoxid obecného vzorce XIII muže být získán, případně in šitu, dehydrohalogenací sloučeniny obecného vzorce XIV
ve kterém Het má výše uvedený význam, Kal znamená atom.halo-, genu, výhodně atom bromu, a Rg a R?, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž alespoň jeden z těchto obecných symbolu znamená alkyAoyou__skupinu_nebo_fenyAovou-.sk.u.pinu,-=-z-a—použi-tí-—al-ko'noláru—~ alkalického kovu, případně připraveného in sítu, v organickém inertním rozpouštědlejakým je tetrahydroEuran při teplotě ráezi -90 a 25 °C.
Sloučenina obecného vzorce XIV může být získána reakcí aldehydu obecného vzorce XV ( XV)
Het-CnO ve kterém Het má výše uvedený význam, s halogenidem obecného vzorce XVI
Hal
XVI ve kterém Hal, R, a R- maií vvše uvedené významu, kterv bvl
O / ~ ~ ‘ * * oředběžně anionizcván.
Obecně se pracuje v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery (diethylether' genované alifatické uhlovodíky (mechylehchlorid;, p:
a -η o i — tě mezi -30 a 25 C v cřítomnost:
ΐ τ Til no dmir.o ethylamin) a enolizačního činidla (di-n-butylbort:
Sloučenina obecného vzorce XVI může být získána reakcí nalogenidu kyseliny halogenoctové, výhodně bromidu kyseliny bromoctové, s odpovídajícím oxa zol idinor.em.
sT_ouce’niň”a obecného VžbTce^Xl,- ve ”kterem'Héť výhodně znamená heterocyklickou skupinu obsahující kyslík, může bvt získána hvdrocenolúzou sloučeninu obecného vzorce XVII
15a
CH
-COORr Het 3 (XVII)
OH ve kverem Het a R^ mají výše uvedené významy a Ph znamená případně substituovanou fenylovou skupinu.
Obecně se hydrogenolýza provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru. Zejména se jako katalyzátor použie palladium na uhlí obsahující 1 až 10 % hmotnosti palladia nebe hydroxidu palladnatého s 20 % hmotnosti palladia.
LJ.
Tato hydrogenolýza se provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Výhodně se pracuje v kyselině octové, případně v kombinaci s alifatickým aikcnclem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, například ve směsi kyseliny octové a methanolu při teplotě mezi 20 a
Vodík, který je nezbytný pro hydrogenclýzu, může být také poskytnut sloučeninou, která uvolňuje vodík chemickou reakcí nebo tepelným rozkladem (mravenčen amonný). Výhodně se-pmacu je' mri^tTaklj’' vodiku^meTi’ 07 1 a 5 MPa.
Ivzcu
Sloučenina obecného vzorce nebo alkoholýzou sloučeniny
XVII může být získána obecného vzorce XVIII hydro16
HO Het
CK3 ve kterém Het a Ph mají výše uvedené významy. Alkoholýta se obzvláště výhodně provede za použití alkoholu obecného vzorce Rg-OH, ve kterém Rg má výše uvedený význam, přičemž se pracuje v kyselem prostředí.
Výhodně se alkoholýza provede za použití met přítomnosti silné minerální, kyseliny,, .jakou_j.e_.kyss chlorovodíková, při teplotě blízké teplotě zpětného reakční směsi.
and ina.
L O .< t
Sloučenina obecného vzorce XVIII může zmýdelněním esteru obecného vzorce XIX vt zis<ana
Rg-CO-O^ Het
(XIX) ve kterém Het a Ph mají výše uvedené významy a Rg znamená alkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a následným oddělením diastereomeru 3R,4S obecného vzorce XVIII oči ostatních diastereoisomerů.
Obecně se zmýdelnění provádí za použití minerální nebo organické báze, jakými jsou amoniak, hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je směs vody a methanolu nebo směs vody a tetrahydrofuranu, při teplotě mezi -10 a 20 °C.
Uvedené oddělení diaste vedeno selektivní krvstalizací tědle, jakým je ethylacetát, eoisomeru 3R,4S může být prove vhodném organickém rozpoušSloučenina obecného vzorce XIX může být získána cykloadicí imir.u obecného vzorce XX
Het
I
ve kterém Ket a ?h mají výše uvedené významy, kyseliny obecného vzorce XXI na halog id
RrCO-O.
(XXI) ve kterém R1 má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu, jakým je atom bromu nebo atom chloru.
Obecně se tato reakce provádí při teplotě mezi 0 a °C v přítomnosti báze zvolené z množiny,zahrnující alifatické terciární aminy (triethylamin) a pyridin, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující případně halogenované alifatické aminy (methyle.nchlorid , chloroform) a aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xyleny.) .
Sloučenina obecného vzorce XX může být získána za podmínek, které jsou analogické s podmínkami, popsanými M. Furukawa-ou”a~koT. , Chem. Pharm. Bull., 25 ( 1 ), 1 8 1 -1 84(1 977).
Baccatin III nebo 1O-desacetylbaccatin III v chráněné formě obecného vzorce VI může být získán za podmínek popsaných v evropských patentech EP-0 336 840 a EP-0 336 841.
Deriváty obecného vzorce I mohou být také získány esterifikací baccatinu III nebo 1O-desacetylbaccatinu v chráněné formě _ obecného v z qr es, Ví. za pou ž i.t í _„k,y se 1 inv_obe ctného vzorce XXII
RrNu) COOH he 1 O -G 3
ve kterém Eet a R^ mají výše uvedené významy a znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny, zahrnující methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, (beta-trimethvlsilyloxy'methy-lovou-skupinu,—.tefera-hyd-ropyra-nyi-ovou—skupi-nu-ž—S-^-Ť^-tr ich-l-or-- ethoxymethylovou._sku.pinu, 2,2,2-trichlorethexyka rbonylóvou skupinu nebo Cr^-Ph, kde Ph znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo aktivovaného derivátu této kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII
ve né d i
sledným nahrazením ochr ku za vzniku sloučeninu a mají výše r.ných skuoin G obecného vzore
né význam
5. O ; 1
Ss ifikace může být provedena za podmínek, k j so popsané pro estarifikaci .baccatinu III v chráněné baccatinu III nebo 1O-desacetylformě obecného vzorce VI za ocužití kyselinu obecného vzorce VII.
Nahrazeni ochrannvch skuoin G., G-, a G, sloučeninu 12 3 obecného vzorce XXIII atomy vodíku se_provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C oouziti m neoo z;
ní -tebo organické kyseliny-, j.a.ký-m.ťo_uii=kyse.l..i.n,a«_chl.O-rc-v.c =_ diková nebo kyselina octová, v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetat, isopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí, v ořípadě, že G1 , G2 nebo/a G^ znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovcu skupinu nebo 2-(2-trichlormethyIpropoxy)karbonylovou skupinu, nebo zpracováním v kyselém prostředí, jakým je kyselina chlorovodíková v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím i až 3 uhlíkové atomy (methar.ol, ethar.ol, propar.ol, isopropanol) nebo vodr.ý roztok kyseliny fluorovodíkové při teplouš mezi 0 a 40 °C, v případě, že G£ nebo/a G^ znamenají silylovanou skupinu. Když G^ znamená skupinu -Cí^Ph, potom ' jě~néz byt né provéstnahráz ení této' ochranné s kupír.y atomem” ' vodíku hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru potom, co bylo provedeno nahrazení ochranných skupin G1 a Gj atomy vo'du‘ku~z'avý'š=e~pOp’S',an,ý‘chr“poFd'm‘rne'k7^-----------— Kyselina obecného vzorce XXII může být získána zmýdelněním esteru obecného vzorce XXIV
Z
Her
COORr /
G-Gg“ (XXIV) ze kterém Het,
R, , Κι □ a mají vyse uvedene vyznamy
Obecně se zmýdelnění provádí za použití minerální báze (hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu) ve vodně-alkoholickém prostředí (methanol-voda) při teplotě mezi 10 a 40 °C.
Ester obecného vzorce XXIV muže být získán obvyklými oby přípravy etherů a zejména způsoby popsanými J-N. Deem a kol. v J.Org.Chem.,51,46-50(1986), přičemž se vyí ze sloučeninv obecného vzorce X.
způs nischá z
Sloučeniny obecného vzorce I získané vynálezu mohou být čištěny známými postupy, krystalizace a chromatografie.
způsobem podle jakými jsou
Vynález se rovněž týká nových derivátů taxar.u obecného vzorce I
Het
RrNK
OH
a farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují.
V obecném vzorci I
R znamená atom vodíku nebo acetylcvcu skupinu,
R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R?-C-CO, ve které R2 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skuoipinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skucinu, cykloalkenylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklickcu skupinu a Het znamená 5-člennou případně substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, s výjimkou spočívající v tom, že Het neznamená 2rylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu, když R_^ znamená benzoylovou skuoinu nebo kcvž R2 znamená alkvlc vou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto odpovídající produkty jsou popsané v ΞΡ-Α-0534708.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém rh
I
R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
R1 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu ve které
R2 znamená
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující i až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovcu skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cyklcalkylovou skupi_____I^uElTkovych-atomů , cykloaikenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atcmy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminc-skupinu, ve které každý alkylc_yý zbytek obsahuje 1 až j. uhlíkové atom.y.,._piper.iáino-_.-.. skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo ře.nylalkvlovou skupinou, ve které alkylcvý zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloaikenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu nebo alkoxykarbcnylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
- fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substi=====^==^===^=-=^=====t ue n t y—o vol enými^z—mno ž-íny^ z-a-hr n u- j í c-í—adrk y í o v o u— skupí-“ nu obsahující ..1. .až 4 uhlíkových atomů a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atcmy,
- 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cykloalkenvlové nebo bicyklo·· alkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, a znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomu z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jakou je thiofenová skupina, thiazolc vá skupina, furanová skupina, pyrrolová skupina, imidazolová skupina, isoxazolová skupina nebo pyrazolcvá sk-. pina, případně substituovaná jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arvlovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, aryl cxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amincskupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkcvýc atomů, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkyiový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skuoinu, ve které acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano skupinu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxy-skupin karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylevv_____ zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, s výjimkou spočívající v tom, že Het neznamená 2-furylovou skupinu nebo 2-thienvlovou skucin když R znamená benzoylovou skupinu nebo když R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů .
- 24 obecného vzore ylovou skupinu,
Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny ve kterém R znamená atom vodíku nebo aoet znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R^ znamená terč.butylovou skupinu a Hec z skupinu nebo 3-furylovou skupinu.
namená 3-thieny lovou
Nové slouče vlastnosti.
v obecného vzorce I mají biologické
Bilogická účinnost in vitro těchto sloučenin byla su novena účinkem na tubulin extrahovaný z mozku vepře metodou popsanou M.L.Shelanski-m a kol. v Proč. Nati. Acad. Sci.USA 70,765-768(1973) . Studium depolymerace mikrotrubiček v tu bulinu je provedeno metodou, popsanou G.Chauviere-m a kol.
C.R.Acad.Sci.,293,série II, 501-503(1981). V rámci této studie se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I jsou ale poň stejně tak účinné jako taxo! a Taxoter.
asIn vivo bylo prokázáno,
I jsou účinné u myší, kterým v dávkách mezi 1 a 10 mg/kg při stejné jako jsou účinné i u ost že sloučeniny obecného vzorce byl naimplantován melanom 316, intraperitoneálním podáni, atních tekutých nebo pevných nádorů.
V následující části popisu bude vynál za pomoci příkladů jeho konkrétního proveden příklady mají pouze ilustrační charakter a r nikterak neomezují.
ez blíže popsán í, přičemž tyto ozsah vynálezu
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku (2R>3S)-4-acetoxy-2alfa-benzovloxy-5beta,2025 epoxy-i-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-1 1-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-( 3thienyl)propionátu v 10 cra^ dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 0,077 g hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě po kapkách a při teplotě 20 °C roztok 0,219 g di-terc.butyldikarbonátu v 10 cm^ dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 2 0 dy a 2 0 a octom :, načež se k němu přidá směs 25 cm destilované vocm dichlormethanu. Vodná fáze se oddělí dekantací .3 .
extrahuje 20 cm dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,75 g produktu majícího kon zistenci bílé pevné ceny a tento produkt se přečistí chromatograficky na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se jímají frakce o objemu 3 cm . Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,564 g (2R,3S)4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonvloxy-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-thieny1)-2-hydroxy propionátu ve formě bílé pevné pěny.
Roztok (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta , 20epoxy- 1-hydroxy-9-cxo-7beta , 1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13aifa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino3-(3-thienvl)-2-hvdroxvorooionátu ve směsi 10 cm^ methanolu a 10 cm kyseliny octové se za míchání a pod atmosférou argonu zahřeje až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k němu přidá 1,2 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 minut při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu blížkou 20 C a zfiltruje přes skleněnou fntu vyloženou celitem. Skleněná frita se potom promvje třikrát 10 cmJ dichlormethafiltrátv sloučí a zahustí k suchu za sníženého
- 26 tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Ke zbytku se přidá 25 cn? destilované vody a krystalický pevný podíl se oddělí filtrací, čtyřikrát promyje 5 destilované vody a suší za sníženého tlaku (0,27 k?a) při te~pΓοtě' 20”°Čpo“doixT 1'6 hóďihT~Ží s'Ka~šě~0730 ď”přodukt u“ 's'kό zistencí bílé pevné pěny, který se přečistí chromatograficky na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průmě‘ru=“^”’cmv”'přřčemž’“S'e”j‘ak*o—e’lu=čn=í—SOU’st*a!va”pOuž'řj=e—smě^s—d-i—— chlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 5 cm . Frakce obsahující pouze procuxt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 k?a) při teplotě 4 0 °C v průběhu 16 hodin. Takto se získá 0,18 g (2?,3S)-4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo- 1 1 -taxen- 1 3alfa-yl-3-terc . butoxykarbcnylaminc3-(3-thienyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bélého produktu s konzistencí pevně pěny, majícího následující charakteristiky:
c = 0,36, methanol), optická otáčivost:/alfa/θθ =-30°
| . nukleární magnetickorezonanční | spektrum | |
| delta v ppm) | ||
| 1 , 20 | (s,3H:-CH3 16 nebo | 17) , |
| 1 , 30 | (s,3H:-CH3 16 nebo | 17) , |
| 1 ,40 | (s,9H: -C(CH3)3), | |
| 1 ,70 | (S,1H:-OH 1), | |
| 1 ,82 | (s,3H: -CH3 19), | |
| 1 ,88 | (m,1H:-(CH)-H 6), | |
| 1,95 | (s,3H:-CH3 18), | |
| 2,40 | (m,5H:-CH-,- 14 a - | coch7), |
| 2,62 | /m,1H:-(CH)-H 6/, | |
| 3,4 0 | (d,1H:-OH 2 ' ) , | |
| 4,00 | ( d , 1 H : - H 3 ) , | |
| 4,20 | ( šir. s ,'1H:-OH 10) , | |
| 4,25 | /m,2H:-H 7 a -(CH) | -ti on / 4. V / t |
| 4,35 | /d,1H:-(CH)-H 20/, |
4,6 5 (dd,1H:-H 2' ) ,
4,97 (dó,lH:-H 5),
5,20 až 5,40 /m,3n:-H 3', -H 10 a -NHCOO(C(CH,),/. 5,75 (d,1H:-H 2),
6,25 (t,1H:-H 13),
7.15 /d,1H:(-H 4 )-thien.y 1-3/,
7,35 /šir.s,1K:(-H 2)- 3-thien.y 1/,
7,40/dd,1H:(-H 5)-3-thienyl/,
7,55 /dd,2H: -OCOC,H_(-H 3 a -H 5)/, oo — —
7,65 /t,1H: -OCOCgH- (-H 4),
8.15 /d,2H: -OCOCcH-(-H 2 a -H 6)/.
O A — — (2R,3S)-4-Acetoxv-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 -hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxv)karbc n.yloxy)-1l-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-thienylpro pionát může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 0,87 g (2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1-hydroxy-S-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy) karbonyloxy-1 1 -taxen-1 3alfa-yl-3-terc. butoxvkarbonyl-2-(4-methoxvf er.yl)-4-(3-thienvl)-5-oxazciidinkarboxviá * 3 tu v 8 cmT kyseliny mravenčí se míchá po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku '2,7 kPa) při teplotě 40 °c. Ke zbytku se přidá směs 100 cm^ dichlormethanu a 15 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a extrahuje 15 cm^ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suc hu .z a_. sníženého 11 a ku ( 2,7 ,kP,a ) při =.,t epl.o.tě=4 0 J?C.. ,=Z ískáse 0,73 g produktu s konzistencí bílé pevné pěny, který se přečistí cnromatografickv na 40 g silikacelu ¢0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 5 cmJ . Frakce obsah jící pouze produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C
T.axto se ziski
0,455 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1-hvdroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbcnvloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)prcpionátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny.
(2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyíbxy-5běta720-ěpoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbcnyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methcxyfeny1)-4-(3-thieny1-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 0,45 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidinkarboxylové s konfigurací (2R£,4S,5R) a 0,602 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epcxy-1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlcrethoxy)karbonyloxy-11-taxenu ve 100 cm3 toluenu se he> w - O _h.yd.ratu je azeocropní destilaci toluenu pri teplote 60 Ca tlaku 13,3 k?a. V průběhu 20 minut se takto odstraní 10 cm3 toluenu. ?o ochlazení reakční směsi na teplotu blízkou 20 °C se přidá 0,277 g N,N’-dicyklohexyIkarbodiimidu a 0,041 c 4dimethylaminopyridinu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá směs 250 cm dichlormethanu a 7 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí cekantací, načež se extrahuje 15 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 50 °C. Získá se 1,36 g produktu s konzistencí bílé pevné pěny, která se přečistí chromatograficky na 50 g - s i .1 i k a g e 1 u .__.(_0,06 3-0,2 mm) na plněného v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a meťnanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 10 cm3 . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,83 g (2RS,4S,5R)-4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2 0 epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta , 1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfeny1)-4-(3-thienyl)-529 oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny.
4- Acetcxy-2al f a-benzoyloxy-5'oeta ,20-epoxy-1,13a1fad i h y d r o x y - 9 - o xo-7 be t a,10 be t a-b i s- ( 2,2,2 - z r i c h1o re t ho xy)karbo nyloxy-11-taxen může být připraven způsobem, který je popsán v evropském patentu ΞΡ-0 336 841.
Kyselina 3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methcxyfenyl) - 43-thienyl)-5-oxazolidinkarboxylová s konfigurací (2RS,45,5R) může být připravena následujícím způsobem.
K roztoku 1,36 g (2RS,4S,5R)-ethyl bonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3-ohienyl)-5tu ve 20 cm eohanolu se při teolooě bií hydrátu hydroxidu lithného v 1,5 cm3 čest ní směs se míchá po dobu jedné hodiny při čež se zahustí k suchu za sníženěno tlaku tě blízké 40 °C. Získaný zbytek se rozpus lované vody a získaný roztok se extrahuje ethyletheru. Vodná fáze se potom okyselí· vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, třikrát 50 crn dichlormethanu.
-3-terc.butoxykaro x a z o 1 i d i n k a r b o x y 1 á zké 25 °C přidá 0,4 ilované vody. Reako teplotě 25 ''C, na(2,7 k?a) oři teol ti v oO cm cestiořikrát 50 cm^ dina při blízké 1 1N
Organické fáze se zfiltrují a potom zahustí k?a) při teplotě blízké 4 (2RS,4S,5R)-kyseliny 3-te ny_l_) -4.Z.v 3~t h_i e η V 1-.5 - o x a z o produktu s konzistencí pe sloučí, vysuší nad síranem hořečna k suchu za sníženého tlaku (2,7 °C. Takto se získá 1 g kyseliny rc.butoxykarbcnyl-2-(4-methoxyfe; lidi n k a r b ox v 1 ové _._y e_ .__f o r.mě. _b íj éh o. = vné pěny.
ym, (2RS,4S,5R)-ethyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidinkarboxyiáz může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 1,9 g.(2R,3S)-ethyl-3-te .outoxvkaroonviamrno30
2-hydroxy-3-(3-thienyl)propionátu a 75 mg pyridinium-p-toluensulíonátu v 1S ct? toluenu se zahřívá až na teplotu varu a destilát se jímá v Dean-Starkově aparátu. ?o odstranění 10 cm destilátu se po kapkách přidá roztok 1,06 cm^ aIdehyadimethylacetalu v 6 cm^ toluenu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 40 °C a potom se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě
FK~zkě~~40~ C . ~Ziska~se 2,6’2ghnědé-no olejeT“který še “prěc^iš-“ ti chromatograficky na 100 g silikagelu (0,04-0,063 mm) náplně něho v koloně o průměru 5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs petroletheru a diethvletheru v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 4 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,8 g {2RS,45,5R)-ethyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-{4methoxyfenyl)-4-(3-thienyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.
(2R,3S)-ithyl-3-terc.butoxykarbcnylamino-2-hydroxy3-(3-thienyl)propionát může být získán následujícím způsobem.
X roztoku 3,75 g (2R,3S)-ethyl-3-amino-2-hydroxy3-{ 3-thienyl) propionátu ve 100 cm^ dicnlormethanu, udržovaném-, pod argonovou atmosférou se přidá 1,65 g hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě po kapkách a při teplotě blízké 20 °C roztok 4,7 g di-terc.butyldikarbonátu v 10 cm^ dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 72 hodin při teplotě blízké 20 °C, načeš se k němu přidá 60 cm^ destilované vody.
V o d n á ___ f á z e _ s e_ o d d ě 1 i __ d e ka n t a c í _ a _ pot om _t ř i k r á t_ex t ř a h u je_ __
c.n dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší -nad síranem hořečnatým, zfiltrují a nakonec zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Získá se 9,15 g hnědého oleje, který se přečistí chromatograficky na 300 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a
1 ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce o objemu 20 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) př replotě blízké 40 °C. Takto se získá 4,95 g (2R,3S)-ethyl-3 t e r c . b u t o x ýk a r b oný1a m i no-2-hydro x y -3- (3 -t h i e h y 1) - p r o p i o ná t u ve formě bezbarvého oleje, který při okolní teplotě krystal zuje.
(2R,3S)-Ethyl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)propicnár. může být připraven následujícím způsobem.
(2R,3S)-Ethyl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)propicnát může být připraven následujícím způsobem.
X roztoku 4,3 g (2R,3S)-ethyl-3-azido-2-hydroxy-3-!3 thienyl)propionátu v 70 cn? echylacetátu se přidá 0,2 g 10% palladia na práškovém uhlí. Reakční směs se míchá za tlaku 120 kPa vodíku a při teplotě blízké 22 °C po dobu 21 hodiny načež se zfilmuje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 5 cmJ ethylacetátu a filr ty se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 3,75 c (2R,3S)-ethyl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-thienyl)propionátu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 35 °C.
(2R,3S)-Ethyl-3-azido-2-hydroxy-3-(3-thienyl)propionat může být získán následujícím způsobem.
. _.... ochla-zenému-,na-.,teplo-tumblí-zxou,-=,75~C=.,a-=.„.
tvořeného 0,9 cm^ ethanolu a 15 cm bezvodého tetrahydrofur nu se při udržování teploty -75 °C přidá 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, načež se po kapkách přidá 3,1 g (2S,3R) 3-/2-brom-3-hydroxy-3- ( 3-thienyl - 1 -oxo- 3-propyl- ( 4S , 5R ) methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu v 50 cm^ tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje až na teplotu blízkou 15 °C, načež se udržuje na teplotě 15 °C po dobu 15 minut a znovu ochlad
- 32 na teplotu blízkou -75 UC. Potom se při udržování teploty -75 °C přidá roztok 2,0 g kyseliny citrónové v 10 cm^ tetrahydrofuranu. Reakční směs se opětovně ohřeje až na teplotu blízkou -10 °C, načež se k ní přidá 20 cm-5 destilované vody. Organická fáze se dekantuje a promyje dvakrát 10 cm^ nasyceného roztoku chloridu sodného.
K této organické fázi se oostuoně ořidá 25 cín ethylen3grylčoTmonojŤí^ťSyrěTňieřuT^^S^m cě šTTlbVa”ňé~Voc yT~2T43~ g” a~z ídu sodného a 1,0 g chloridu amonného, Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Organická rozpouštědla se odstraní zahuštěním za sníženého tlaku (2, k?a) Dři teolotě 40 °C.
Získaný zbytek se smísí s 10 ctí diethvletheru. Vodná fáze se oddělí dekantací a čtyřikrát extrahuje 10 cmJ diethyletheru. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při replotě 40 °C. Získá se 2,47 g oranžového oleje, který se přečistí chromatografický na 100 g silikacelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklonexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 5 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,44 g (2R,3S)-ethyl-3-azido-2nydroxy-3-(3-thieny1)propionátu ve formě světležlutého oleje.
( 2S,3R)-3-/2-brom-3-hydroxy-3-(3-thienvl)- 1-oxoprocyl-( 45,5R)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon může být připraven následuj ícím způsobem.
5-fe se p
K roztoku 19 'g ( 45,5R )-3-( 2-brom-1-o.xoethyl ) -4-methyly1-2-oxazolidinonu ve 300 cm^ bezvodého diethvletheru i teplotě blízké 20 °C přidá 12,6 cit? triethylaminu a potom ještě όο kapkách 70,4 cm. 1M roztoku d i-n-buty lbortr i f lá tu v dichLcrmethann. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou při zachování teploty -75 °C přidá roztok 4,2 cm'' 3-thiofenkarbaldenydu v 10 cm diethyletheru a reakční směs se zahřeje až na teplotu blízkou 0 °C a při této teplotě se udržuje po dobu jedné hodiny a 30 minut. Potom «I se ořidá 40 cmJ nasyceného roztoku hydrogensulfátu sodného, vodná fáze se oddělí dekantací a dvakrát extrahuje 50 cm^ diethyletheru. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Získá se 43,2 g hnědého oleje, který se přečistí chromatograficky na 500 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného v koloně o průměru 5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu 3 v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 100 cm Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá po krystalizaci z diisopropyloxidu 14 g (2S,3R) 3-/2-brom-3-hydroxy-3-(3-thienyl-1-oxopropyl/-(4S,5R)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu tajícího při teplotě 124 °C.
( 4S , 5R)-3-(2-3rom-1-oxoethyl-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon může být připraven za podmínek popsaných v mezinárodní oatentové ořihlášce PCT WO 92/09589.
Příklad 2 _ K..ro.zb.o-ku„..0.,J75. -g_X2-R, 3S,)._-n4ma.ee.toxy=,2.a.l f.ar.ben.z.oy.l-O.xy_m=== óbeta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxv3-(3-fůry1)propicnátu ve 40 cm^ dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidý 0,066 g hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě po kapkách při teplotě blízké 20 °C roztok 0,188 g di-terc.butyldikarbonártu v 10 cmJ dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplo34 tě blízké 20 °C, načež se k němu přidá směs 25 cm^ destilované vody a 20 cm^ dichlormethanu. Vodná fáze se oddělí dek3ntací a potom extrahuje 20 ort dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustík suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °c. Získá se 0,85 g produktu ve formě bílé pevné pěny, který se přečistí chromatograficky na 70 g silikacelu (0,0630,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 5 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °Č. Takto se získá 0,74 g (2Ř,33)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-Ί 3aIfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-3-(3-furyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bílého produktu majícího konzistenci pevné pěny.
Roztok 0,73 g (2R,3S)-4-acetoxv-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(3-furyl)-2-hydroxypropionátu ve směsi 15 cm^ methanolu :a 15 cn? kyseliny octové se zahřívá za míchání a pod atmosférou argonu až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k němu přidá 1,5 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 10 minut při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 10 cn? methanolu a filtráty se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C.
Ke zbytku se krystaly se oddělí vaně vody a vysuší 20 °C v průběhu 16 novitého produktu, přidá 15 cín destilované vody a vylou filtrací, šestkrát promvjí 5 cn? dešti za sníženého tlaku (0,27 k?a) přr tepl hodin. Získá se 0,49 g bílého pevného který se přečistí chromatograficky na čer.é
Q — otě pě4 0 σ methanu a methanol ce o objemu 5 cm^ silikagelu ¢0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční činidlo použije směs dichlorv objemovém poměru 97:3 a jímají se frakFrakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého o laku (0,27 k?a) při teplotě 40 °C v průběhu 16 hodin. Takto se získá 0,31 g ( 2R,3S)-4-acetcxy-2aif2-benzoyloxy-ábeta,2Q-epoxy-1,7beta ,
1Obeta-trihydroxy-9-cxu-11 - taxen-’ :z 1ža-y1-3-terč.butoxykarorr;- *.-u nukleá: v PDiil)
| i no-3 U S k ky: | -(3-íur onziste | yl)-2- . špiona ” ·-·=. ..y ma jící | tu ve formě bílého ho následující charak- |
| a_ra/D = -a3 (c = 0 | ,47, methanol), | ||
| Zi £ · | ~'· -oonanční spektrum | (400 MHz, CDC13, delta | |
| 1 , 20 | (s,3H: | 3 7͔20 * / } / | |
| 1 , 30 | (S,3H:- | Ů£- -ebo 17), | |
| 1 ,40 | f <Z Q V . k O f „ K. , | -0 (d . | |
| 1,72 | ( 3 , 1 H : | —n u 1 ) ji. * / t | |
| 1 ,80 | (s,3H: | -OH, 19), | |
| 1 ,90 | /m,1H: | -(CH)-H 6/, | |
| 1 ,92 | ( 3,3 H : | -OH, 18), | |
| 2,35 | (m,5H: | -CH2- 14 a -COCHg), | |
| 2,60 | /m,1H: | -(CH)-S 6/, | |
| 3,50 | (d,1H: | -OH 2’), | |
| 3,95 | (d,1H: | -H 3) , | |
| 4,25 | /m,3H: | -OK 10, -(CH)-H 20 a | -H 7/, |
| 4,35 | /d,1H:- | (C H)-H 20/, | |
| 4,58 | (dd,1H: | “H 2/),.- | ^=^==-=iS===s===^^ |
| =5τΟΌ~ | (dd,1H: | -H 5) , | |
| 5,20 | /m,3H: | -H 3', -H 10 a -NHCOOC(CH*3) 3/, | |
| .5,70 | ( d , 1 K : | -H 2 ) , | |
| 6,25 | ( t, 1 H : | -H 3) , | |
| 6,50 | / š i r . s , | 1H: (-H 4)-tury1-3/, | |
| 7,45 | /sír.d, | 1H: (-H 2-3-íuryl/, | |
| 7,55 | /m,3H: | -OCOCcH-(-H 3 a -H 5) 6a— — | -3-furyl/, |
| 7,65 | /t,1H: | -OCOCgHgt-H) 4)/, |
3,15 /d,2H: -OCOCgH^-H 2 a -H 6)/.
( 2R, 3S ) -4-acetoxy-2al f a-benzoyloxy-5beta , 20-epoxy- 1 hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonylo-xy-1 1 - taxen-1 3al_f a-yl-3-amino-2-hydroxy-3-( 3-f_uryl) propic-nát může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 1,15 g (2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20 epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-?2,2,2-trichlcrethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2- (4-methoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve 20 cir? kyseliny mravenčí se míchá po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Ke zbytku se přidá směs 100 cm^ dichlormethanu a 25 cm^ nasyceného vodného roztoku hydrocenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekan.-tací^a „exbrahu j.e_J5, cm£^. dichlormethanu ._Organieké_fáze_se____________ sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá .se 1,5 ,g bílého produktu s kor.zisten.ci_ pevné pěny, který se přečistíchromatograficky na 70 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 5 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,76 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1-hydroxy-0-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-tricnlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(3-f u=ry:iJJprop.i.oná.t..u._vj2^řo-rmě^ora.nž:Ového^pro.d.u.k-ta-=s^kan.Z-i.stencá^===^ta pevné pěny.
(2RS,4S,5R)-4nacetoxy-2a-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(ě,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-3-furyl)oxazolidinkarboxylát může být připra37 ven následujícím způsobem.
Roztok 0,66 g (2RS,4S,5R)-3-terc.butoxykarbchy1-2(4-methoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidinkarbcxylové kyseliny a 1,0 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyióxy-5beta,20-epoxy-í , ’3alf aihydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethcxy)karbonyloxy- 1 1 -taxen.u v 50 cm^ toluenu se dehydratuje azeotropn destilací při teplotě blízké 60 °C a za tlaku 13,3 k?a. Takt . _ , se odstraní 10 cm toluenu v prubehu 20 minut. ?o ocmazeni reakční směsi na teplotu 20 °C se přidá 0,450 g Ν,Ν'-dicykio hexylkarbodiimidu a 0,067 g 4-dimethylaminocyridinu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin a 30 minut při teplotě blízké 20 °C, načeš se k ní přidá směs 250 cm^ dichlormethan a 25 cm^ nasyceného vodného roztoku hydrocenuhličitanu sodné hp. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje 50 cm^ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí,
n.ern hcřečnatým, zfiltrují a potom zahustí ho tlaku (2,7 kFa) při teplotě 40 °C. Takt bílého produktu s konzistencí pevné pěny, chromatograficky na 80 g silikagelu ( ,ysusi nad sira< suchu za snížené se získají 3,0 c
0,063-0,2 mm) naciněn.éb do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5 a jímají se frakce o objemu 10 cm . Frakce obsahuj cí pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,15 g (2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzovloxy-5beta,20 epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbcnyi-2- ( 4met noxy f enyl·) -4 - (3-f uryl=l-5—oxazolů-dónkarboxyl-á-tu-m/e formě— bílého produktu s konzistencí pevné pěny.
Kyselina (2RS,4S,5R)-3-terc. xyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidinka ven.a následujícím způsobem.
K roztoku 0,775 g (2RS,4S,5R utoxykarbony1-2-(4-metho boxylová může být připra
-methy1-3-terc.butoxy38 karbony1-2-(4-meth.oxyf latu ve 20 cm3 ethar.ol tok 0,24 g hydrátu hyd nyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidinkarboxyse přidá při teplotě blízké 25 °C rozoxidu lithného v 7 cm* * 3 destilované
Seakční směs se míchá oiizxe 2o C, naoez se zanus (2,7 k?a) při teplotě blízké po dobu 15 minut při teplotě í k suchu za sníženého tlaku 40 °C. Získaný zbytek se rozpustí ve 30 cm destilované vody a potom třikrát extrahuje 50 cnv diethyletheru. Vodná fáze se potom okyselí na pH blízké
2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom třikrát extrahuje 25 cm dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,690 g kyseliny (2RS,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-metboxyfenyi )-4-(3-furyl)-5-oxazolidinkarboxylove ve f ormě._bilé'no, produktu s. konzistencí .pe.vn.é_pě.ny _ .. .. __
-3-uerc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfeidinkarboxylát může být připraven (2RS,4S,5R)-methyl nyl)-4-(3-furyl)-5-oxazol následujícím způsobem.
Roztok 0,75 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(3-furyl)propionátu a 33 mg pyridinium-p-toluensulfonátu ve 35 cm3 toluenu se zahřívá až na teplotu varu a destilát se jímá v Dean-Starkově aparátu. Po odstranění 10 crn destilátu se po kapkách přidá roztok 0,446 cm3 anisaldehyddimethylacetalu v 5 cm3 toluenu a směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 mi .nu.t.__Rea.kčn.L_smě .s_s.e^o.chla.d.í=.na^_t.®p.l o t u - blízkou „4 0 _ ^OC - a—za---hustí za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Získá se 1,4 g hnědého oleje, který se přečistí chromatograficky na 70 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplněného do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5 a jímají se frakce o objemu 5 crn . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) k suchu při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,8 g (2RS,4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonvl-2-(4-methoxyfenyl)-4-(3-furyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě světležlutého oleje. ‘ ' ( 2 R, 3 S )-Methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy3-(3-furyl)propionát může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 0,92 g (2R,3S)-methyl-3-amino-2-hydroxy-3(3-furyl)propionátu ve 30 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá. 0,46 g hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě po kapkách a při teplotě 20 °C roztok 1,23 g di-terc.butyldikarbonátu v 5 cp? dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 C, načež se k němu přidá 30 cm3 destilované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje třikrát 25 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zr i rují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 1,36 g světležlutého oleje, který při okolní teplotě krystalizuje.
(2R,3S)-Methyl-3-amino-2-hydroxy-3-furylpropionát může být připraven následujícím způsobem.
Ke 3,0,g 3% disperse palladia v práškovém aktivním uhlí se přidá roztok 2,42 g (2R,3S-methyl-2-hydroxy-3-/(S)- 1fenyl/ethylamino-3-furylpropionátu ve směsi 40 cm3 methanolu
=.„a , 0,4 8= :Cm3™kysel-in-y_ ,oc.tov.é.-...„Rea.kčn.í =i.snjěs_l..s.e^jníchá_p.o=_dobu_ . ........
jedné hodiny při teplotě 20 °c za tlaku vodíku 120 k?a. Reakční směs se potom zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 15 cm3 methanolu a filrráty se sloučí a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 40 cm3 destilované vody a směs se zalkalizuje na pH vlízké 7 přidáním 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a čtyřikrát extrahuje
100 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Zbylý hnědý olej se přečistí chromatograficky na 60 g silikagelu (0,04-0,063 mm) naplněného do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční' '''soustava' póúži je ’ směs eťhylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při -teplhób'ě~bTížl<e^O“^r‘T^]<tór^“zisk^079‘3'^^'2R73iS'FmebíŤyr=” 3-amino-2-hydroxy-3-furylpropionátu ve formě žlutého oleje.
(2R,3S)-Methyl-2-hydroxy-3-/(S)-1-fenyl/-3-ethylamino3-furylpropionát může být ziskáni následujícím způsobem.
Roztok (3R,4S)-3-hydroxy-4-(3-furyl)-1-ethyl-/(S)-1fenyl/-2-azetidinonu ve směsi 40 cn? methanolu a 4 cm3 12N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu (65 CC) pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, nače se ochladí, na teplotu blízkou 20 °C a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 50 cn? destilované vody a směs se zalkalizuje až na ρΗ vlízké 7 přidáním 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom extrahuje třikrát 50 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,48 g (2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3/(S)-1-fenyl/ethylamino-3-furylpropionátu ve formě světležlutého oleje.
£3R,4S )_-3-Hydroxy-4- ( 3-f uryl) -1 -/ ( Ž ) - 1 -f enyl/ethyl-2azetidinonu může být získán následujícím způsobem.
Ke směsi 231 cm3 1N vodného roztoku hydroxidu draselného a 200 cm3 tetrahydrofuranu se v průběhu 35 minut, za míchání a při teplotě blízké 0 °C přidá roztok 9,24 g směsi obou diastereomerních forem 3-acetoxy-4- ( 3-f uryl H-/ ( S ) - 1 -fenyl/ethyl2-azetidinonu A a 3 v molárním poměru 70:30 ve 200 cm tetrahydrofuranu .
?o ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá při teolotě blízké 0 °c po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá 200 cm^ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 c.m^ destilované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a extrahuje třikrát 200 cn? ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Takto se získá 8,1 g žlutého oleje, který se ponechá vykrystalizovat ze 100 cm^ směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 60 : 40 , přičemž se zís-ká 3,53 g (3R,4S)-3-hydroxy-4~(3-furyl)- 1 -/(S)-1-fenyl/erhyl-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů majících při teplotě 100 °C.
Směs obou diastereoisomerních forem 3-acetoxy-4-(3-furml)- 1-/(S)- 1-íenyl/ethyi-2-azetidinonu A a 3 může být připravena následujícím zoůsobem.
X roztoku 11,69 g ( S )-N-/( 3-f uryl.) iden/-( 1-f enylethyl3 o amin)u ve 100 cm. toluenu se za míchání a při teplotě -15 C přidá 15,5 ct? triethylaminu a potom po kapkách v průběhu 75 minut a při udržování uvedené teploty 5,0 cm^ 2-acetoxyacetylchloridu. Získaný roztok se opětovně zahřeje až na teplotu blízkou 20 °C, načež se k němu po míchání při uvedené teplotě co dobu 16 hodin přidá 300 cn? 2,7N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát. _p.rcm_y. je JI 5_0_ cm^ _destj-lované vody a potom 150 cm^ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Takto se získá 12,8 g hnědého oleje, který se přečistí chromatograficky na 42j c silikacelu (0,04-0,063 mm) naplněno do kolony o průměru 5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 k?a) při teplotě 40 °C. Takto se získá 10,7 g směsi obou diastereoisomerních forem 3-acetoxy-4-(3furyl)-1-ethyl/(S)-1-fenyl/ethyl-2-azetidinonu A a 3 ve formě žlutého oleje.
( S )-N-( 3-f uryl) iden./-( 1-feny letny lamin může být připra. ven následujícím způsobem.
n.en.a mta se trixraí
K roztoku 19,22 g 3-furankarbaldehydu ve 165 cnr dichlormethanu se za míchání a při teplotě blízké -15 °C přidá 25,4 cn? (S)-1-fenylethylaminu a 5 g molekulárního síta 4Ž. Reakční směs se opětovně zahřeje až na teplotu blízkou 20 °C a udržuje při této teplotě a za míchání po dobu 24 hodin, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skle 3 promy.je 30 cm' aicniormetuanu a mtrsku (2,7 k?a) oři teolo ty se sloučí a zahusti za sníženého t :ě blízké 40 C. Takto se získá 39,85 a (3)-N-/(3-furvl)iden/ ( 1-fenylethylamin)u ve formě hnědého oleje.
Příklad 3
Roztok 0,60 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1-hyaroxy-9-oxy-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-thiazolyl)oropionátu ve směsi 8 cm^ 3 methanolu a 8 cm-' kyseliny octové se zahřeje za míchání a ood atmosférou argonu až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k ní přidá 1,2 g práskov ého zin.k u. Reak č n í_s mě s _s e_ potom mícháno eplotě 60 °C, načež se ochladí na zfiltruje přes skleněnou fritu vy rita se třikrát promyje 10 cn? me í a zahustí k suchu za sníženého dobu 15 minut při t tu blízkou 20 °C a celitem. Skleněná f a filtráty se slouč teploloženou thanolu tlaku (2,7 kPa) pn teolote blízké 40 °C
Ke zbytku se přidá 10 cm destilované vody a pevný po43
UJ (l)<
díl· tvořený vyloučenými krystaly se oddělí filtrací, čtyřikrát oromyje 5 cm^ destilované vody a vysuší za sníženého tlaku (0,27 k?a) při teplotě 20 °C v průběhu 16 hodin. Získá se 0,35 c bílého produktu s konzistencí pevné pěny, který se přečístí chromátograficky na silikacelu uloženém na desce (tlouštka vrstvy silikacelu: 0,25 mm, deska má rozměry 20 x 20 cm) po frakcích o hmotnosti 10 mg. Po lokalizaci skvrny odpovídající absorbovanému požadovanému produktu za použití ultrafialového světla, se tato skvrna seškrábne a takto odd lenv silikacel se promyje na skleněné fritě desetkrát 10 cm dichlormethanu a pětkrát 5 cm^ methanolu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C po dobu 16 hodin. Takto se získá 0,135 g (2R,3S)-4-acetexy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-1 1 -taxen- 1 3alf a-yl-3-terc. butoxykarbop.ylamino-3(4-thiazolyl)-2-hycroxypropionátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny, který má následující charakteristik·.·:
o 0 cctická ctáčivcst:/alfa/θ = -32 (c = 0,57, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCl^, delta v tom):
| 1,12 | (s,3H: ~CH3 16 nebo | 17) , |
| 1 ,24 | (s,3H: -CH^ 16 nebo | 17), |
| 1 ,40 | /S,9H: -C(CH3)3/, | |
| 1 , 70 | (s,1H: -OH 1), | |
| 1 , 73 | (s,3H: -CH3 19), | |
| 1 ,87 | /mt,1H: -(CH)-H 6/, | |
| 1,90 | (s,3H: -CH3 13), · | |
| 2,30 | (ab zdvojeno,J= 16 a | 9 Hz,2H: |
| 2,45 | (s,3H: -COCH3), | |
| 2,60 | /mt,1H: -(CH)-H 6/, | |
| 3,94 | (d,J=7 Hz,1H: -H 3), | |
| 4,20 | (d,J=3 Hz,1H: -(CH)- | H 20) , |
| 4,20 | (mf,1H: -OH 10), | |
| 4,25 | (mf,1H: -OH 10), |
(dd sir.,J=11,5 a 7,5 Ηζ,ΙΗ: -H 7), 34 /d,J=8 Hz,1H: -(CH)-H 20/, (s šir.,1Η: -H 2' ) , (d šir.,J=10 Ηζ,ΙΗ: -H 5), (s,1H: -H 10),
7 - (ď š i rl 7J= 1 0' H z?i H ' 3 ' ’ ~ (d,J=10 Ηζ,ΙΗ: -CONH-), (d,J=7 Hz,1H: -H 2),
4,
4,
4, ,
5, '57
5,
5,
-6τ“2·0”Η-τύ=9“Ηζ-Γ~>Η“:—b»-;——-——----------------------------7,32 /s šir.,1H: (-Η 5)-4-tniazolyl/,
7,50 /t,J=7,5 Ηζ,2Η: -OCOC,Η- (-Η 3 a -Η 5)/,
3 — —
7,60 /t,J=7,5 Hz, 1H: -OCOC,H-{-H 4)/,
3 —
8,11 /d,J=7,5 Hz,2Ή: -OCOC,K_(-K 6)/, ...............
3 —
8,80 /d,J=1,5 Ηζ,ΙΗ: - (-H 2)-4-thiazolyl/.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 2, potom říslušných výchozích látek připraví následující meziX*i Ό (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epcx\— 1 hýdřoxý-9-óxo-7betá ,ΊΌbeta-bis- ( 2’ ,.2,2-trichlorethcxy ) karbonyloxy-11-taxen-13alfa-3-terc.butoxykarbonvlamino2-hydroxy-3-(4-thiazolyl)propionát ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyíoxy-5beta,20-epoxy-1 hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3(4-thiazolyl)propionát ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny, (2RS,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy1-nydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2 xy)karbonyloxy-11-taxen-13alřa-yl-3-ter nyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-4-thiazolyl)-3
5beta,20-epoxy-trichlorethoc.butoxykarcokarboxylát ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny, kyselina ( xyfenyl)-4 mě bílého
2RS,4£,5R)-3-tero.butoxykarbonyl-2-{4 - ( 4- thiazolyl-5- oxazol idinkarboxylová produktu s konzistencí pevné pěny, methove for (2R5,4S,5R 5-methy1-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4 f envl)-4-(4-thiazolyl)-5-oxazolidinkarboxylát mě světležluteho oleje, meťhoxyve for(2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3( 4-thiazolvl) orodonát ve formě bílého produktu s konzistenci pevne pěny, (2R,3S)-methyl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-thiazolyl)propio nát ve formě světležlutého oleje,
2R,3S)-meohyl-2-hydroxy-3-/(S)- 1-fenyl/ethylamino-4thiazolvlorooionao ve formě svede eno olej* (3R,4S)-3tidinon ve droxy-4-(4-thiazolyl-1-/( ormě bílého orocuktu s kc ) -1-fenyl/-2-aze zistencí pevné směs obou dias oisomerních forem 3-acetoxv-4-(4thiazolyl)-/(S)-1-fenyl/ethyl-2-azetidi molárním poměru 70 : 30 ve formě svědežl •onu A a 3 v itého oleje, (S)-N-/(4-thiazolyliden/-(1-fenyle žlutého oleje, lamin ve formě
4-thiazolkarbaldehyd může být připraven postupem popsaným A.Dondoni-m a kol v Synthesis., 1937, 993 až 1001, (s)- 1 -(4-methoxyfenyl)erhylamin může by postupem popsaným H.O.Bernhard-em a xol Acta., 1973, 56(4), 1266-1303.
připraven v Helv.Chim.
Nove deriváty taxanu podLe vynálezu mající obecný vzo mají významný inhibiční účinek na abnormální buněčnou proliferaci a terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocných, kteří trpí patologickými stavy doprovázející taxo vou abnormální buněčnou proliferaci_ Tytos patologiclé«stavy. zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních a nemaligních buněk různých tkání .nebo/a orgánů, zahrnujících například svalové, kostní nebo kloubní tkáněkůži , „mozek ,__pl,i ce, pohlavní orgány, lymfatické nebo renál.ní systémy, mléčné nebo krevní buňky, játra, zažívací ústrojí, slinivku a štítnou a nadledvinkovou žlázu. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu, rakovinu mozku, rakovinu prostaty, rakovinu tračníku, rakovinu žaludku, rakovinu ledvin nebo rakovinu varlat, Xaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcincm, neurcblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu nemoc, me.lanomy, . my e 1 c-my - mul t i-pl e x ·, -chr o ni c k é i ymío cy t O v 'é^Te ú ’xe mfě, “Ta xuΈΈί ~ nebo chronické granulocytové lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků.......Sloučeniny podle vynálezu mohou být -použity 'pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidiv uvedených patologických stavů nebo pro léčení těchto patologických stavů.
Tyto produkty mohou být nemocnému podány v různých formách přizpůsobených zvolenému typu podání, přičemž výhodným typem podání je v daném případě perorální podání. Parenterální podání zahrnuje intravenózní podání, intraperitoneál: podání, intramuskulární podání nebo subkutání podání. Obzvla: tě výhodným podáním je intrapeřitoneá1ni podáni nebo intr.a-___ vencznr oooa.ni.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice, kters obsahuji alespoňjednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství přizpůsobeném použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými metodami za použití jedné nebo několika přísad, nosičů nebo pomocných látek, které jsou farmaceut.íčky přijaté Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná prostře různá netoxická rozpouštědla. Výhodně mají kompozice f vodných roztoků nebo suspenzí a injikovateIných roztek ré mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzerv činidla nebo stabilizátory.
Výběr přísad nebo rozpustností a chemickými ceniny, or žitým tvz~ pomocných látek může být dik vlas* '.ostmi použité účinné s
.. farmaceutickými zvyklo p~ .rái.ni použití se používají vodné ne; τ'r n* u ? m t . roztoky nebo suspenze. Pro přípravu n< nvch rozteku nebo susten.zí meheu bvt ooužitv tříroční ;
mne oleje, jaxymu jsou olivový olej, sezamevy olej na parafinový olej, nebo injikovatelne organické ester?, ethyleleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny rc kem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Vodné roztehovují pro intravenozn.í podání v případě, že jejich pH vhodně nastaveno a jejich isotonicita je zajištěna, nac klad dostatečným množstvím chloridu sodného nebe glukó Sterilizace může být provedena zahřátím nebo nebo libo· jiným vhodným způsobem, který nepříznivě neovlivňuje v. ti komoozice.
Je samozřejmé, že všechny sloučeniny použité v zicích podle vynálezu musí být čisté a netoxická v pou množstvích.
h o va t alespoň 0,01 s tv í ú č i ηné slouče: ředepsá.ní vhodného připraveny takový: obsahuje asi 0,01 parenterální cest dvedené kompozice mohou obsa terapeuticky účinné sloučeniny. Množ v kompozici je takové, že umožňuje p vání. Výhodně jsou uvedené kompozice sobem, že jednotková dávka kompozice 1000 mg účinné sloučeniny pro podání
Léčení za použití sloučenin podle vynález;
mu z:
prováděje současně s jinou terapii, zahrnující podávání anti necplastických léčiv nebo mcnoklonálních protilátek, imunolo cickcu terapii nebo radioterapii nebo podávání modifikátorú biologické odezvy. Mcdi f ik-átcrv biologické odezvy zahrnují naprixiad lymfoxiny ^a cytokir.y, jako interleuki.ny,. interfero • *y (a z c s, beta nebo gama) a TNF. Další chemoteraoeutická či — nicla, použitelná pro léčeni poruch spojených s abnormální buněčnou proliferací, zahrnují .například a 1 k y 1 a č n í ,„č i η 1 d 1-a.,jakými jsou dusíkaté vperity, jako mechloretamine, cyclorhos phamide, melpnalan a chlorambucil, alkylsulřonáty, jako busultan, nitrosomočovinv, jako carmustine, lomusine, semustine a streptczocine, triaze.ny, jako dacarbazine,antimetabo-ii-y, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexate, analoga pynmicmu, jaxo fluorouraci1' a cytarabine, analoga purinú, jako merkaptopurine a thioguanine, přírodní produkty, jaxo vmca a_L.<alcidy , nako vinblastine, vincri's·*-n° a ys-tčesine„,__epipcdo-řy 1 lotoxiny - j ako~ e t o co s ic ě''a~' teřTi3o£fi~děu antibiotika, jako dacrinomycine, daunorubicine, doxoruoicine, bleomycine, plicamvcine a mitcmvcine, enzvmy, jako L-asoaragináz-a-,- různá činidla,· jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močiviny, jako hydroxymočovi.na, deriváty methylhydraz inu , jako proca rbazine, adrenokcrtikcidní supresory, jako mitotane a aminoglutethymide, hormony a antagonizující činidla, jako ačrenokortikosteroidy. jako prednisone , progestiny, jako hvdroxyprocesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megastrolacetát, oestroge.ny, jako diethvlstiIbestrol a ethynilestradiol, antioestroge.ny, jako tamoxiřene, androgeny, jako testosteronepropionát a fluoxymesterone.
'Použitelnými dávkami jsou dávky, které umožňují prcfyiaktické léčení nebo vyvolávají maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky jsou závislé na formě podání, na konkrétně použité účinné sloučenině a na charakteristikách pacienta. Obecně jsou těmito dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné při léčení poruch spojených s abnormální buněčnou oroliferací. Sloučeninu oodle vynálezu mohou bvt podá- ÍQ CJ.
vany tak často, jak je to nezbytné pro dosažení Dožadovaného terapeutického účinku. U některých nemocných může být dcsaže no rychlé odezvy po podání relativně silných nebo slabvch dá vek, načež se podávají jen slabé udržovací dávkv nebo se již nepodávají dávky žádné. Obecně se na počátku léčení nedávají slabé dávky, načež se v případě potřeby podávají dávkv čím dál tím silnější až k dosažení optimálního účinku. U nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky 1- až 3-krát denně, výhodně 1- až 4-krát denně, podle fvziolccické potřeby konkrétního nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných je nezbytné použít jen jedno až dvě denní podání.
U člověka se uvedené dávky obecně pohybují mezi 0,91 a 200 mg/kg. Při i.ntraperitoneál.ní.m podání se dávky obecně pohybují mezi 0,1 a 100 mg/kg, výhodně mezi 0,5 a 50 mg/kg a ještě specifičtěji mezi 1 a 10 mc/kg. Při intravenezním podání se dávky obecně pohybují mezi 0,1 a 50 mg/kg, výhodně mezi 0,1 a 5 mg/kg a ještě specifičtěji mezi 1 a 2 mg/kg.
Je samozřejmé, že za účelem určení nejvhodnějšího dávkování bude nezbytné vzít v úvahu způsob podání, hmotnost pacienta, ženo obecný zdravotní stav, jeho věk a další faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
? r í .< 1 a a 4
V tomto příkladu je uveden ilustrativní příklad kempe ..zio-e- podle^vy-ná-l-e-z-u-..—.-··«- ·._ — — _ mg produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí v 1 cniJ produktu Emulphor EL 620 a 1 cít/ eťnanolu, načet se získaní· roztok zředí přidáním 13 cm^ fyz 10Logickeno rezte.-;u. Získaná kompozice se podává jednohodinovou do fyziologického roztoku.
PATENTOV
Claims (29)
- jusoo přípravy sloučenin obecného vzore:veRR .Het znamená atom vodíku nebo acetvlovou skuoinu, znamena benzoylovou skupinu nebo skucinu R^-0-CO-, ve které R znamená alkylovou 'skupinu, alkenvlovou sxupinu, al.kinylovou. S-kupinuy cykloalkulovou -sk-uoi-nu, cykloalkenylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, fenvlovou skupinu nebo heterocyk1ickou skuoinu a znamená 5-člennou případně substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo n.ěko- k=^s t e~jn. ýc h—neb -o—o duri š n ý oh“he· ber oUbOTíu“zvU íenvch z.. množ inyzahrnu jící alS — _ j / z n a č e n v om dusíku, atom kyslíku a atom ze se vysravi účinku kvselehoedi sloučenina obecného vzorce II 1 mají výše uvedené významy, G1 znamená hydroxy-funkce, G£ znamená acetylovou sku skupinu hydroxy-funkce, R^ znamená atom y-skupinu nebo případně substituovanou ary ve kterém Het a R ochrannou skupinu nu nebo ochrannou vodíku nebo alkox levou skupinu a. R obecného vzorce znamená atom vodíku, za vzniku sloučenIII ve^k-t-e-ré-m Het a R1 ma j í výše^uvedenéjzytznamtt,=jG,L|^z.namená_ atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G'~ zna mená atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, načež se případně nahradí ochranné skupiny G^ a G'atomy vodíku a izoluje se takto získaná sloučenina.
- 2. Způsob podle nároku 1 přípravy sloučenin, ve kterýchIIIRR, znamená atom vodíku nebo acetvlovou skupinu, znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2~O-CO,Ví <tere znamená- -—přímou—nebo-rozvětven o u a1ký16 vo u —š kΰp i n u obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 3 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsa..hugicí—3—a6—8 uh1íkovýcřr-atroTRuT”'SyxloaTkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny mohou byt případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hycroxy-skupinu, alkoxv-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které ka2áý__alkvlor- vy zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoskupinu,. morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou 'skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylcvou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,- fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním neb o několika ste j nými^n e ,b.o„odLi.š ným L-su-b-s-t-l—-— tuenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou...skupí-.. nu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů a alkoxv-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,- 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy,IV přičemž cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, aHet znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomú z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jakou je thiofenová skupina, thiazclo vá skupina, furanová skupina, pyrrolová skupina, imidazolová skupina, isoxazolová skupina nebo pyrazolová sku w w 1 pina, připadne substituovaná jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ( γ. ·· · arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkcxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, aryl oxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, ami.noskupinu, alkvlamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, aialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arvlový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kvanoskupinu, nitro-skupinu, hydroxv-skupinu, karboxy-skupini karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a alkoxvkarbonylovcu skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
- 3. Způsob podle nároku 1 přípravy sloučenin, ve kterých R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R^ znamená benzoylo— vou skupinu nebo skupinu R2~O-CO-, ve které R2 znamená terc.bu tylovou skupinu a Het znamená 2-thieny.lovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furyiovou skupinu nebo 3-f
- 4. Způsob podle nároků 1, 2 nebo 3, v t í m , že vystavení účinku kyselého pros použití minerální nebo organické kyseliny pouštedle při teplotě mezi -10 a 60 °C.lovou skupinu.znače n ý dí se převádí za organickém' roz
- 5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č e n ý mim, že se kyselina zvolí z množiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou, přičemž uvedené kyseliny se používají samotné nebo ve směsi.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznač e n ý mim, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily.
- 7. Způsob podle nároků 1, 2 nebo 3, v tím, že ochranné skupiny hydroxy-funkcí ny zahrnující 2,2,2-mrichlorethoxykarbonyl (2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skup lovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupin lovou skupinu a triarylsilylovou skupinu, vé skupiny obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy y z n a č e n v se zvolí z množiovou skupinu, 2inu, trialkylsilyu, alkyldiarylsily ve kterých alkyloa arylovými skupin smi jsou fenylové skupiny.
- 8. Způsob podle nároku 7, v y z n v případě, kdy G, nebo/a G, znamenají tom se jejich nahrazení atomy vodíku zením ochranné skupiny bočního řetěze a č e n ý · t í m , že silylované skupiny, poprováni. souc3sne s natira.· e provedeném vystavenímVI účinku kyselého prostředí.
- 9. Způsob podle nároku 7, v y z n a č e n ý tím, že v případě, že G'< nebo/a G' 2 znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, potom se jejich nahrazení atomy vodíku provádí zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 20 a 60 °C nebo také za použití minerální nebo organické kyseliny v roztoku v alifatickém alkoholu nebo v alifatickém esteru v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
- 10. Způsob podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, v y z n ač e n v t í m ,že sevystaví účinku kyselého prostředí sloučenina obecného vzorce II fkterém -Hea^ R, ma j í vý z .namy uvedené --v nškter ém z nároků 1, 2 nebo 3, G1 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, G2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxya Rd, které jsou stejné nebo odlišné, znamenajíu.nxce, oalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu nebo také R^ znamená triha- VII ilogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R^ znamená atom vodíku nebo také R^ a R^ tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém Het má význam uvedený v některém z nároku 1,2 nebo 3, Gř.j znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G’2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, která se acyluje benzoylchloridem nebo reaktivním derivátem obecného vzorce VŘ2-Ó-ČÓ~-X~ (V) ve kterém R2 má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3a X znamená atom halogenů nebo zbytek -0-R2 nebo -O-CO-O-R2 za vzniku’sloučeniny obecného vzorce III ve- kterém- Het·,—Ryv—G' y~a'· G '^_maj ^“výšě-uveďeiié“-vy známy, načež se případně ochranné skupiny G'^ a G'2 nahradí atomy vodíku a získaný produkt se izoluje.
- 11. Způsob podle nároku 10,vyznačený tím, že vystavení účinku kyselého prostředí se provádí za použití minerální nebo organické kyseliny v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 a 60 °C.VIII
- 12. Způsob podle nároku 11,vyznačený tím, že kyselina se zvolí z množiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou , kyselinu mravenčí a kyselinu p-toluensulfonovou, přičemž uvedené ky-. seliny se použijí samostatně nebo ve směsi.
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačený t í m , že se rozpouštědlo zvolí z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, halogenovaně alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily.
- 14. Způsob podle nároku 10,vyznačený tím, že acylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti minerální nebo organické báze.
- 15. Způsob podle nároku 14,vyznačený tím, že inertní organické rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující estery a halogenované alifatické uhlovodíky.
- 16. Způsob podle některého z nároků 13, 14 nebo 15, v yznačený tím, že se pracuje při teplotě mezi 0 a 50 °C.-
- 17-==- —Z působ-podle nároku 10, v y z na -£=e=n==ý=.Jt=í. nu..,,,, nahrazení ochranných skupin G'1 a případně G^ atomy vodíku v případě, že tyto ochranné skupiny znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbor.ylovou skupinu, se provádí zinkem, případně v kombinaci s médi, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo 2a použití minerální nebo organické kyseliny v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové >NIX atomy nebo v alifatickém esteru v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
- 18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterémR znamená atom vodíkuR.j znamená benzoylovou ve které FL· znamená nebo acetylovou skupinu, skupinu nebo skupinu R^-O-CO-, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloaikenylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu a Het znamená 5-člennou případně substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, vyznačený t í m , že se baccatin III nebo 10desacetylbaccatin III v chráněné formě obecného vzorce VIX ve kterém G1 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, esterifikuje kyselinou obecného vzorce XXIIHetCOOH (XXII)O-Gve kterém Het a mají významy uvedené v některém z nároků 1 , 2 nebo 3 a G^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo aktivovaným derivátem této kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII (XXIII) ve kterém Het, , G1 , Gj a G^ mají výše uvedené významy, ve které se ochranné skupiny G1, G2 a G^ nahradí atomy vodíku a získaný produkt se izoluje.
- 19. Způsob podle nároku-18 přípavy sloučenin, ve kterýchR znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2~O-CO, ve které R2 znamená- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsaXI hujícx 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenvlovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované...... . ....... ___ .jedním nebo několika· stejnými- nebo odlišnými - substituén- ' ty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlxko______-___TO_vé_.atomy-,_dia-lky^-lamin©^‘Sk-upi>nuT“ve—které -karž-dý—arl-ky^o®—-—“ vý zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoskupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou..........skupinou obsahující T až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4.uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 .až 6 uhlíkových atomů, řenylovou skupinu, jCyano_s3^p£^jγ*Hxtro^škupinu, karboxy-skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,..............................- fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,.. . J9- 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cykloalkenvlové nebo bicyklo,..........alkylové -skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, aHet znamená 5-čleňnou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jakou je thiofenová skupina, thiazoloXII vá skupina, furanová skupina, pyrrolová skupina, imidazolová skupina, isoxazolová skupina nebo pyrazolová skupina, případně substituovaná jedním nebo několika stejnými,^ n e bo od 1 i š nými s ub s t i t uen ty __ zvol enými z množ i ny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aminoskupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyanoskupinu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovcu skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
- 20. Způsob přípravy podle nároku 13 sloučenin, ve kterých R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, Rznamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terč.butylovou skupinu a Het znamená 3-thienylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu.
- 21. Způsob podle nároků 18, 19 nebo 20, vyznačený tím, že esterifikace se .provádí za použití volné kyseliny,XIII přičemž se pracuje v přítomnosti kondenzačního činidla zvoleného z množiny,zahrnující karbodiimidy a reaktivní karbonáty, a aktivačního činidla zvoleného z množiny,zahrnující aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, haíogíěnované alifatické uhlovodíky a arornát'!cké' uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 90 °C.
- 22. Způsob podle nároků 18, 19 nebo 20, vyznačený tím, že se esterifikace provádí za použití anhydridu, přičem pracuje v přítomnosti aktivačního činidla zvoleného z množiny, zahrnující aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi 0 a 90 °C.
- 23. Způsob podle nároků 18, 19 nebo 20, vyznačený tím, že—se esterifikace-provádí za použití halogenidunebo anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu, přičemž se pracuje v přítomnosti báze zvolené z množiny, zahrnující terciární alifatické aminy, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi 0 a 80 °C.
- 24. Způsob podle nároků 18, 19 nebo 20, vyznačený tím, že se nahrazení ochranných skupin G1, G2 a G^ atomy vodíku se provádí působením zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakými jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy neboXIV v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí,v případě, že G1, G2 nebo/a G^ znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-tricnlormethylpropoxy) karbonylovou skupinu, nebo vystavením účinku kyselého prostředí, například za použití kyseliny chlorovodíkové v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy, jakým je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, nebo vodného roztoku kyseliny fluorovodíkové při teplotě mezi 0 a 40 °C v pří pádě, že G^, G2 nebo/a G3 znamenají silylovanou skupinu.
- 25. Způsob podle nároků 18, 19 nebo 20, vyznačený tím, že v případě, že G3 znamená skupinu -CH2-Ph, potom se nejdříve provede nahrazení skupin G1 a G2 atomy vodíku za podmínek uvedených v nároku 24, načež se nahradí skupina G^ hydrogenolýzou.
- 26. Nové deriváty taxanu obecného vzorce I ve kterémR znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,R1 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2~O-CO-, ve které R2 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu,- XV cykloalkenylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu aHet znamená 5-člennou případně substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů 2volených z množi: ny, .zahrnu jící -.atom.-dusíku, -atom -kyslíku á=átom -síry,- r s výjimkou spočívající v tom, že Het neznamená 2-furylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu, když Ryzna- __________________________________nvená_benzoylov.ou_s.k.upinu_ne-bp·- když R^ znamená .alkyl ovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů... -------
- 27. Nové deriváty podle nároku 26, ve kterýchR znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,R1 znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO, ve které R^ znamená- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2- až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou- skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytěk „obsahu j e_ 1_ a ž _4 _.uh 1 í_k ové _ a torny,_ p i per i d i no skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenvlalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu,XVI kyano-skupinu, nitro-skupinu, karbcxy-skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,- fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substi- ' —— tuenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,- 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími '1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, aHet znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jakou je thiofenová skupina, thiazolová skupina, furanová skupina, pyrrolová skupina, imidazolová skupina, isoxazolová skupina nebo pyrazolová skupina, případně substituovaná jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), a 1 kýlovou” skupi nu o bsáhuji cí “l^áž^^UhTrk o ve atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomu, arvloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aminoskupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkvlový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkovéXVII atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyanoskupinu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupí nu, a 1ky1karbamoy1ovou skupí nu <·. v e . .: které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a alkoxykarbony- .. lovou skupinu, ve které alkoxy-zbyték obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomyr s výjimkou spočívající v tom, že Het neznamená 2................ thienylovou skupinu nebo 2-furylovou skupinu, když znamená benzoylovou skupinu nebo když R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.--
- 28-- - -No v é~der i váty 'podle ‘nároku-26) ve~~kt é r ýčh~ R znamená- atom vodíku nebo acetylovou skupinu,. znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu í^-O-CO-, ve které R£ znamená terc.butylovouskupinua Het znamená 3-thienylovou skupinu nebo 3furylovou skupinu.
- 29. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároků 26, 27 nebo 28 v kombinaci s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými látkami, které jsou inertní nebo fyziologicky účinné.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9214023A FR2698363B1 (fr) | 1992-11-23 | 1992-11-23 | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ131795A3 true CZ131795A3 (en) | 1995-10-18 |
Family
ID=9435782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951317A CZ131795A3 (en) | 1992-11-23 | 1993-11-22 | Novel taxan derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5606083A (cs) |
| EP (1) | EP0669916B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08503486A (cs) |
| KR (1) | KR950704286A (cs) |
| AT (1) | ATE148111T1 (cs) |
| AU (1) | AU680455B2 (cs) |
| CA (1) | CA2149758A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ131795A3 (cs) |
| DE (1) | DE69307730T2 (cs) |
| DK (1) | DK0669916T3 (cs) |
| ES (1) | ES2096440T3 (cs) |
| FI (1) | FI952482A (cs) |
| FR (1) | FR2698363B1 (cs) |
| GR (1) | GR3022359T3 (cs) |
| HU (1) | HUT74069A (cs) |
| NO (1) | NO952017D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ258144A (cs) |
| PL (1) | PL309037A1 (cs) |
| RU (1) | RU95113421A (cs) |
| SK (1) | SK68195A3 (cs) |
| TW (1) | TW254938B (cs) |
| WO (1) | WO1994012484A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA938728B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698582A (en) * | 1991-07-08 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5677470A (en) | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| EP1019347B1 (en) | 1997-08-21 | 2003-03-19 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| ATE431343T1 (de) * | 2002-10-09 | 2009-05-15 | Chatham Biotec Ltd | Thio-analoga von paclitaxel und deren vorprodukte |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| FR2986526A1 (fr) * | 2012-02-03 | 2013-08-09 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1992
- 1992-11-23 FR FR9214023A patent/FR2698363B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-22 US US08/424,512 patent/US5606083A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-22 DK DK94900862.7T patent/DK0669916T3/da active
- 1993-11-22 CA CA002149758A patent/CA2149758A1/fr not_active Abandoned
- 1993-11-22 ES ES94900862T patent/ES2096440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-22 WO PCT/FR1993/001145 patent/WO1994012484A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1993-11-22 AT AT94900862T patent/ATE148111T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-22 DE DE69307730T patent/DE69307730T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-22 SK SK681-95A patent/SK68195A3/sk unknown
- 1993-11-22 HU HU9501500A patent/HUT74069A/hu unknown
- 1993-11-22 NZ NZ258144A patent/NZ258144A/en unknown
- 1993-11-22 TW TW082109812A patent/TW254938B/zh active
- 1993-11-22 JP JP6512841A patent/JPH08503486A/ja active Pending
- 1993-11-22 AU AU55659/94A patent/AU680455B2/en not_active Ceased
- 1993-11-22 PL PL93309037A patent/PL309037A1/xx unknown
- 1993-11-22 RU RU95113421/04A patent/RU95113421A/ru unknown
- 1993-11-22 ZA ZA938728A patent/ZA938728B/xx unknown
- 1993-11-22 CZ CZ951317A patent/CZ131795A3/cs unknown
- 1993-11-22 EP EP94900862A patent/EP0669916B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-22 FI FI952482A patent/FI952482A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-05-22 NO NO952017A patent/NO952017D0/no unknown
- 1995-05-22 KR KR1019950702091A patent/KR950704286A/ko not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-01-23 GR GR960403091T patent/GR3022359T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950704286A (ko) | 1995-11-17 |
| JPH08503486A (ja) | 1996-04-16 |
| RU95113421A (ru) | 1997-03-20 |
| DE69307730D1 (de) | 1997-03-06 |
| ES2096440T3 (es) | 1997-03-01 |
| NO952017L (no) | 1995-05-22 |
| NZ258144A (en) | 1996-10-28 |
| FI952482A (fi) | 1995-05-24 |
| DE69307730T2 (de) | 1997-06-05 |
| HU9501500D0 (en) | 1995-07-28 |
| PL309037A1 (en) | 1995-09-18 |
| US5606083A (en) | 1997-02-25 |
| DK0669916T3 (da) | 1997-02-10 |
| FI952482A0 (fi) | 1995-05-22 |
| SK68195A3 (en) | 1995-10-11 |
| EP0669916B1 (fr) | 1997-01-22 |
| EP0669916A1 (fr) | 1995-09-06 |
| HUT74069A (en) | 1996-10-28 |
| GR3022359T3 (en) | 1997-04-30 |
| FR2698363A1 (fr) | 1994-05-27 |
| FR2698363B1 (fr) | 1994-12-30 |
| ATE148111T1 (de) | 1997-02-15 |
| AU680455B2 (en) | 1997-07-31 |
| WO1994012484A1 (fr) | 1994-06-09 |
| CA2149758A1 (fr) | 1994-06-09 |
| ZA938728B (en) | 1994-06-28 |
| AU5565994A (en) | 1994-06-22 |
| NO952017D0 (no) | 1995-05-22 |
| TW254938B (cs) | 1995-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ131795A3 (en) | Novel taxan derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| FI110941B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleenitaksoidien valmistamiseksi ja välituotteita | |
| US5476954A (en) | Process for preparing taxane derivatives, new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL255478A (en) | Hydrogenation of cannabis oil | |
| SK130197A3 (en) | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| CZ294972B6 (cs) | Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| TWI245042B (en) | C-4 carbonate taxanes | |
| CZ223795A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| SK92794A3 (en) | Baccatine iii and 10-deacetyl baccatine iii derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| EA001516B1 (ru) | Новые таксоиды, их получение и фармацевтические композиции, их содержащие | |
| CA2214322C (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SK139994A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and compositions containing same | |
| CN112920149B (zh) | 一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2144920C1 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2419622C2 (ru) | Производные таксола с противоопухолевой активностью | |
| AU722920B2 (en) | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1994012485A1 (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |