DE69306760T2 - Säureanhydride, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Säureanhydride, ihre herstellung und ihre verwendungInfo
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- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Anhydride der allgemeinen Formel (I)
- ihre Herstellung und ihre Anwendung.
- In der allgemeinen Formel (I) stellt
- Ar einen Arylrest dar, und
- R&sub1; bedeutet entweder einen Rest Benzoyl oder tert.-Butoxycarbonyl,
- R&sub2; ist ein Wasserstoffatom und R&sub3; stellt eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion dar, oder
- R&sub1; stellt einen Rest tert.-Butoxycarbonyl dar und R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern.
- Insbesondere stellt Ar einen gegebenenfalls substituierten Rest Phenyl oder α- oder β-Naphthyl dar, wobei die Substituenten ausgewählt werden unter den Halogenatomen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) und den Resten Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Hydroxy, Mercapto, Acylamino, Arylamino, Alkoxycarbonylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß die Alkylreste und Alkylteile der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Arylreste Phenylreste oder α- oder β-Naphthylreste sind.
- Ganz besonders stellt Ar einen Phenylrest dar, gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom oder Fluoratom oder durch einen Alkylrest (Methyl), einen Alkoxyrest (Methoxy), einen Dialkylaminorest (Dimethylamino), einen Acylaminorest (Acetylamino) oder einen Alkoxycarbonylaminorest (tert.-Butoxycarbonylamino).
- Ganz besonders stellt R&sub3; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion dar, ausgewählt unter den Resten Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, Benzyloxymethyl, (β-Trimethylsilylethoxy)-methyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlor-ethoxymethyl oder 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl.
- Wenn R&sub2; und R&sub3; zusammen einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, so ist dies ganz besonders ein Oxazolidinring, gegebenenfalls geminal disubstituiert in Position 2.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung können die neuen Anhydride der allgemeinen Formel (I) durch Reaktion eines Dehydratisierungsmittels wie einem Imid, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, mit der Säure der allgemeinen Formel (II)
- erhalten werden, in der Ar, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind.
- Im allgemeinen verwendet man 0,5 bis 1 Mol Dehydratisierungsmittel pro Mol eingesetzte Säure.
- Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter den halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan oder Chloroform und den aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und den Xylolen.
- Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 30 ºC durchgeführt.
- Das erhaltene Anhydrid kann von der Reaktionsmischung nach üblichen Techniken abgetrennt werden. Jedoch kann es besonders vorteilhaft sein, das erhaltene Anhydrid sofort ohne vorherige Isolierung weiter zu verwenden, insbesondere bei seiner Anwendung in den Reaktionen der Veresterung.
- Die Anhydride der allgemeinen Formel (I) sind im allgemeinen stabiler als die Säuren, von denen sie sich bei den Reaktionen der Veresterung ableiten, und sie können zu leichter reproduzierbaren Reaktionen führen.
- Die neuen Anhydride der allgemeinen Formel (I) sind besonders nützlich für die Herstellung von Taxol oder Taxoter oder ihren Derivaten der allgemeinen Formel (III)
- in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest darstellt und R&sub1; und Ar wie oben definiert sind, die besonders interessante antitumorale Eigenschaften aufweisen.
- Es ist bekannt, die Produkte der allgemeinen Formel (III) ausgehend von einer Säure und einem geeignet geschützten Derivat von Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III unter den Bedingungen herzustellen, wie sie in EP-A-0 336 840 und EP-A-0 336 841 beschrieben sind.
- Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (III) erhalten werden:
- - entweder durch Reaktion eines Anhydrides der allgemeinen Formel (I), worin Ar wie oben definiert ist, R&sub1; einen Benzoylrest oder einen Rest tert.-Butoxycarbonyl bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und R&sub3; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, mit einem Derivat von Baccatin III oder von 10-Desacetyl-Baccatin III der allgemeinen Formel (IV)
- in der G&sub1; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt wie ein Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl oder Trialkylsilyl, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und G&sub2; einen Acetylrest oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion wie ein Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl bedeutet, um ein Produkt der allgemeinen Formel (V)
- zu erhalten, worin Ar, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, G&sub1; und G&sub2; wie oben definiert sind, gefolgt von dem Austausch der Reste G&sub1;, R&sub3; und gegebenenfalls G&sub2; durch Wasserstoffatome, um das Produkt der allgemeinen Formel (III) zu erhalten.
- Die Veresterung des Alkohols der allgemeinen Formel (IV) erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie einem Aminopyridin, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, wobei man in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, den Xylolen, Ethylbenzol, Isopropylbenzol oder Chlorbenzol bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 90 ºC arbeitet.
- Im allgemeinen verwendet man 0,6 bis 1,6 Mol Anhydrid der allgemeinen Formel (I) pro Mol Alkohol der allgemeinen Formel (IV).
- Im allgemeinen verwendet man 0,1 bis 1 Mol Aktivierungsmittel pro Mol Alkohol der allgemeinen Formel (IV).
- Es ist besonders vorteilhaft, in einem Medium zu arbeiten, in dem die Konzentration an Alkohol der allgemeinen Formel (IV) in dem Lösungsmittel zwischen 1 und 30 % (Gewicht/Volumen) liegt.
- Je nach der Beschaffenheit der Schutzgruppen G&sub1;, G&sub2; und R&sub3; kann ihr Austausch durch Wasserstoffatome entweder mit Hilfe von Zink in Anwesenheit von Essigsäure oder mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und in Anwesenheit von Zink durchgeführt werden, wenn die Schutzgruppen mindestens einen Rest 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl darstellen, oder mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von etwa 0 ºC, wenn die Schutzgruppen mindestens einen Rest Trialkylsilyl darstellen.
- Wenn die Schutzgruppe R&sub3; einen Rest Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, Benzyloxymethyl, (β-Trimethylsilylethoxy)-methyl oder Tetrahydropyranyl darstellt, ist es möglich, diese Schutzgruppe durch Behandlung im sauren Medium bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 30 ºC durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, um ein Produkt der allgemeinen Formel (VI) zu erhalten, das vor dem Austausch der Schutzgruppen G&sub1; und G&sub2; durch Wasserstoffatome unter den oben beschriebenen Bedingungen gereinigt werden kann.
- - oder durch Reaktion eines Anhydrides der allgemeinen Formel (I), worin Ar wie oben definiert ist, R&sub1; einen Rest tert.-Butoxycarbonyl bedeutet und R&sub2; und R&sub3; zusammen einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, mit einem Produkt der allgemeinen Formel (IV), um ein Produkt der allgemeinen Formel (V) zu erhalten, in der Ar wie oben definiert ist, R&sub1; einen Rest tert.-Butoxycarbonyl bedeutet und R&sub2; und R&sub3; zusammen einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, das mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, gegebenenfalls in einem Alkohol unter solchen Bedingungen behandelt wird, daß sie ohne Auswirkung auf die Schutzgruppen G&sub1; und G&sub2; sind, so daß man ein Produkt der allgemeinen Formel (VII)
- erhält, in der Ar wie oben definiert ist, G&sub1; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, vorzugsweise einen Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl, und G&sub2; einen Acetylrest oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion wie den Rest 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl bedeutet, das man anschließend mit einer Verbindung behandelt, die es ermöglicht, bei der Aminfunktion einen Rest Benzoyl oder tert.-Butoxycarbonyl einzuführen, um ein Produkt der allgemeinen Formel (VI) zu erhalten, worin Ar, G&sub1; und G&sub2; wie oben definiert sind, bei dem man danach die Schutzgruppen G&sub1; und G&sub2; unter den oben beschriebenen Bedingungen durch Wasserstoffatome ersetzt.
- Die Veresterung des Produktes der allgemeinen Formel (IV) erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie einem Aminopyridin, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, wobei man in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, den Xylolen, Ethylbenzol, Isopropylbenzol oder Chlorbenzol bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 90 ºC arbeitet.
- Im allgemeinen verwendet man 0,6 bis 1,6 Mol Anhydrid der allgemeinen Formel (I) pro Mol Alkohol der allgemeinen Formel (IV).
- Im allgemeinen verwendet man 0,1 bis 1 Mol Aktivierungsmittel pro Mol Alkohol der allgemeinen Formel (IV).
- Es ist besonders vorteilhaft, in einem Medium zu arbeiten, in dem die Konzentration an Alkohol der allgemeinen Formel (IV) in dem Lösungsmittel zwischen 1 und 30 % (Gewicht/Volumen) liegt.
- Im allgemeinen wird das Produkt der allgemeinen Formel (VII) mittels Behandlung des Produktes der allgemeinen Formel (V), in der Ar wie oben definiert ist, R&sub1; einen Rest tert.-Butoxycarbonyl darstellt und R&sub2; und R&sub3; zusammen einen gesattigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, durch Ameisensäure erhalten, gegebenenfalls in einem Alkohol wie Ethanol, oder durch gasförmige Chlorwasserstoffsäure in einem Alkohol wie Ethanol.
- Die Einführung einer Gruppe Benzoyl oder tert.-Butoxycarbonyl wird mittels Reaktion von Benzoylchlorid oder Di-tert.-Butyldicarbonat mit dem Produkt der allgemeinen Formel (VII) durchgeführt, wobei man in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Anwesenheit einer Mineralbase wie Natriumbicarbonat oder einer organischen Base wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triethylamin, arbeitet.
- Die mit Hilfe des Verfahrens gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel (III) können nach üblichen Methoden gereinigt werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- Zu einer Lösung von 1,72 g 3-Phenyl-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-(1-ethoxy-ethoxy)-propionsäure-(2R,3S) (4,87 mMol) in 4 cm³ wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei -10 ºC unter Atmosphäre von Argon 0,206 g Dicyclohexylcarbodiimid in Lösung von 1 cm³ wasserfreiem Methylenchlorid. Dann wird die Reaktionsmischung 40 Minuten lang gerührt, wobei man die Temperatur wieder auf etwa 20 ºC ansteigen läßt.
- Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird mittels Filtration unter inerter Atmosphäre abgetrennt und das Filtrat unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 30 ºC bis zur Trockne konzentriert.
- Man erhält auf diese Weise 1,72 g 3-Phenyl-3-tert.-butoxycarbonylamino-2-(1-ethoxy-ethoxy)-propionsäure-(2R, 3S)-anhydrid mit den folgenden Charakteristiken:
- - Schmelzpunkt = 43 ºC
- - Infrarot-Spektrum (Nujol): charakteristische Absorptionsbanden bei 3450-3330, 1835, 1764 und 1722 cm&supmin;¹
- - Spektrum der magnetischen Kernresonanz des Protons (Mischung der drei Isomeren, 360 MHz, CDCl&sub3;/HMDS, chemische Verschiebung in ppm, T = 40 ºC) :
- - Isomer A : 0,93 (6H, t); 0,99 (6H, d); 1,37 (18H, s breit); 3,27 (4H, Multiplett); 4,36 (2H, q); 4,44 (2H, s breit); 5,53 (2H, s breit); 7,11 (4H, d); 7,20 (2H, t); 7,29 (4H, t);
- - Isomer B : 0,93 (6H, t); 9,99 (6H, d); 1,37 (18H, s breit); 3,27 (4H, Multiplett); 4,37 (2H, q); 4,44 (2H, s breit); 5,53 (2H, s breit); 7,11 (4H, d); 7,20 (2H, t); 7,29 (4H, t);
- - Isomer C : 0,73 (6H, t); 1,12 (3H, d); 1,13 (3H, d); 1,37 (18H, s breit); 2,61 (2H, m); 3,08 (2H, m); 4,58 (2H, s breit); 4,72 (1H, q); 4,73 (1H, q); 5,53 (2H, s breit); 7,11 (4H, d); 7,20 (2H, t) ; 7,29 (4H, t).
- In einen Reaktor von 250 cm³ trägt man 22,16 g 3-Phenyl-3- tert.-butoxycarbonylamino-2-(1-ethoxy-ethoxy)-propionsäure- (2R,3S) (6,28 x 10&supmin;² mMol) und 12,43 g Dicyclohexylcarbodiimid (6,02 x 10&supmin;² mMol) in 85 cm³ trockenem Toluol ein. Dann rührt man 30 Minuten lang.
- Nach der Filtration des entstandenen Dicyclohexylharnstoffes wird die erhaltene Lösung innerhalb von 8 Stunden zu einer Lösung von 21 g 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9- oxo-7β, 10β-bis-(2,2,2-trichlor-ethoxy)-carbonyloxy-11-taxen (Gehalt 95 %, 2,24 x 10&supmin;² mMol) und 0,61 g 4-Dimethylaminopyridin in 84 cm³ trockenem Toluol bei 75 ºC gegeben.
- Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 2 Stunden lang. Dann kühlt man auf eine Temperatur von etwa 20 ºC und trennt den Dicyclohexylharnstoff mittels Filtration ab. Anschließend wird das Filtrat bis zur Trockne konzentriert und der Rückstand in 150 cm³ Cyclohexan aufgenommen.
- Nach der vollständigen Auflösung bei 60 ºC wird die Lösung in 350 cm³ Heptan gegossen, das auf eine Temperatur zwischen 1 ºC und 5 ºC gekühlt ist. Der entstandene Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, mit kaltem Heptan gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 38 g eines leicht braunen Produktes, dessen Analyse mittels Hochleistungsflüssig-Chromatographie (HPLC) zeigt, daß es 25,5 g 3-Tert.-butoxycarbonylamino-3-phenyl-2-(1-ethoxy-ethoxy)-propionat-(2R,3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1-hydroxy-9- oxo-7β,10β-bis-(2,2,2-trichlor-ethoxy)-carbonyloxy-11-taxen-13α- yl mit 15 % des Epimers 2S, 3S enthält.
- Das erhaltene Produkt, behandelt unter den in dem amerikanischen Patent US 4 924 011 beschriebenen Bedingungen, liefert das 3 -Tert.-butoxycarbonylamino-3-phenyl-2-hydroxy-propionat-(2R, 3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1, 7β, 10β-trihydroxy-9- oxo-11-taxen-13α-yl.
- Zu einer Lösung von 1,6 g 3-Tert.-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-oxazolidin-5-carbonsäure- (4S, 5R) in 5 cm³ wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter Atmosphäre von Argon 0,206 g Dicyclohexylcarbodiimid.
- Dann wird die Reaktionsmischung 35 Minuten lang gerührt.
- Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat unter reduziertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 30 ºC bis zur Trockne konzentriert.
- Man erhält auf diese Weise 1,5 g 3-Tert.-butoxycarbonyl-2,2- dimethyl-4-phenyl-oxazolidin-5-carbonsäure-(4S, 5R)-anhydrid mit den folgenden Charakteristiken:
- -- Schmelzpunkt = 46 ºC
- - Infrarot-Spektrum (Nujol): charakteristische Haupt-Absorptionsbanden bei 1836, 1764 und 1703 cm&supmin;¹
- - Spektrum der magnetischen Kernresonanz des Protons (360 MHz, DMSO/HMDS, chemische Verschiebung in ppm):
- 1,15 (s breit 9H); 1,57 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 4,52 (d, 1H); 5,03 (s breit, 1H) ; 7,28 (m, 5H)
- Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Tert.-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-aryl-oxazolidin-5-carbonsäure-(4S, 5R)-anhydrid, hergestellt unter den Bedingungen von Beispiel 3 und über das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VII), das man mit Di-tert.-Butyldicarbonat oder Benzoylchlorid zur Reaktion bringt, und stellt die folgenden Produkte her:
- - 3-Tert-butoxycarbonylamino-3-(4-methyl-phenyl)-2-hydroxy-propionat-(2R, 3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1, 7β, 10βtrihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl, dessen Rotationsvermögen [α]²&sup0;D = -32º (c = 0,1; Methanol) beträgt,
- - 3-Tert.-butoxycarbonylamino-3-(3-fluor-phenyl)-2-hydroxy-propionat-(2R, 3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1, 7β, 10β- trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl, dessen Rotationsvermögen [α]²&sup0;D = -34º (c = 0,59; Methanol) beträgt,
- - 3-Tert.-butoxycarbonylamino-3-(2-fluor-phenyl)-2-hydroxy-propionat-(2R, 3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1, 7β, 10β- trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl, dessen Rotationsvermögen [α]²&sup0;D = -420 (c = 0,58; Methanol) beträgt,
- - 3-Tert.-butoxycarbonylamino-3-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-propionat-(2R, 3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1, 7β, 10β- trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl, dessen Rotationsvermögen [α]²&sup0;D = -27º (c = 0,97; Methanol) beträgt,
- - 3-Tert.-butoxycarbonylamino-3-(4-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-propionat- (2R, 3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1, 7β, 10β- trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl, dessen Rotationsvermögen [α]²&sup0;D = -32º (c = 0,47; Methanol) beträgt,
- - 3-Tert.-butoxycarbonylamino-3-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-propionat- (2R, 3S) von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1, 7β, 10β- trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl, dessen Rotationsvermögen [α]²&sup0;D = -35º (c = 0,49; Methanol) beträgt, und
- - 3-Benzoylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionat-(2R, 3S) von 4, 10β- Diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1, 7β-dihydroxy-9-oxo-11- taxen-13α-yl (oder Taxol).
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Produkte der allgemeinen Formel (III), wenn sie durch ein Verfahren unter Einsatz eines Anhydrides der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls antitumorale Zusammensetzungen, die ein Produkt der allgemeinen Formel (III) enthalten, wenn es durch ein Verfahren unter Einsatz eines Anhydrides der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
Claims (11)
1. Neue Anhydride der allgemeinen Formel
in der Ar einen Arylrest darstellt, und entweder
R&sub1; einen Rest Benzoyl oder tert.-Butoxycarbonyl bedeutet, R&sub2; ein
Wasserstoffatom ist und R&sub3; eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion darstellt, oder
R&sub1; einen Rest tert.-Butoxycarbonyl darstellt und R&sub2; und R&sub3; zusammen
einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden.
2. Neue Anhydride nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar
einen gegebenenfalls substituierten Rest Phenyl oder α- oder β-
Naphthyl darstellt, wobei die Substituenten ausgewählt werden
unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Aryl, Arylalkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Hydroxy, Mercapto, Acylamino,
Alkoxycarbonylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy,
Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Cyano, Nitro und
Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß die Alkylreste und
Alkylteile der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die
Arylreste Phenylreste oder α- oder β-Naphthylreste sind.
3. Neue Anhydride nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar
einen Phenylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein
Chloratom oder Fluoratom oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest, dessen Alkylteil 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält, einen Acylaminorest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen.
4. Neue Anhydride nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß in dem Fall, wo R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, R&sub3;
einen Rest Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, Benzyloxymethyl,
(β-Trimethylsilylethoxy)-methyl, Tetrahydropyranyl,
2,2,2-Trichlor-ethoxymethyl oder 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl darstellt.
5. Neue Anhydride nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; und R&sub3; zusammen einen Oxazolidinring
bilden, gegebenenfalls geminal disubstituiert in Position 2.
6. Verfahren zur Herstellung eines Anhydrides nach einem der
Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Dehydratisierungsmittel mit einer Säure der allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt, in der Ar, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in den Ansprüchen
1, 2, 3, 4 oder 5 definiert sind.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
Dehydratisierungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet,
ausgewählt unter den halogenierten aliphatischen
Kohlenwasserstoffen und den aromatischen Kohlenwasserstoffen.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 7 oder 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und
30 ºC arbeitet.
10. Verwendung eines Anhydrides nach einem der Ansprüche 1, 2, 3
oder 4, gegebenenfalls in situ hergestellt, zur Herstellung eines
Produktes der allgemeinen Formel
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest darstellt, R&sub1; einen
Benzoylrest oder einen Rest tert.-Butoxycarbonyl bedeutet und Ar
wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 definiert ist, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Anhydrid nach einem der Ansprüche 1, 2,
3 oder 4, worin Ar wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3
definiert ist, R&sub1; einen Benzoylrest oder einen Rest
tert.-Butoxycarbonyl bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und R&sub3; eine wie in den
Ansprüchen 1 oder 4 definierte Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion darstellt, mit einem Derivat von Baccatin III oder von 10-
Desacetyl-Baccatin III der allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt, in der G&sub1; eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion darstellt und G&sub2; einen Acetylrest oder eine Schutzgruppe
für die Hydroxyfunktion bedeutet, um ein Produkt der allgemeinen
Formel
zu erhalten, worin Ar, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, G&sub1; und G&sub2; wie oben definiert
sind, und anschließend die Schutzgruppen R&sub3;, G&sub1; und G&sub2; mit Hilfe
von bekannten Methoden durch Wasserstoffatome ersetzt.
11. Verwendung eines Anhydrides nach einem der Ansprüche 1, 2, 3
oder 5, gegebenenfalls in situ hergestellt, zur Herstellung eines
Produktes der allgemeinen Formel
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest darstellt, R&sub1; einen
Rest tert.-Butoxycarbonyl bedeutet und Ar wie in einem der
Ansprüche 1, 2 oder 3 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Anhydrid nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 5, worin
Ar wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 definiert ist, R&sub1; einen
Rest tert.-Butoxycarbonyl bedeutet und R&sub2; und R&sub3; zusammen einen
wie in einem der Ansprüche 1 oder 5 definierten gesättigten
Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, mit einem Derivat
von Baccatin III oder von 10-Desacetyl-Baccatin III der
allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt, in der G&sub1; eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion darstellt und G&sub2; einen Acetylrest oder eine Schutzgruppe
für die Hydroxyfunktion bedeutet, um ein Produkt der allgemeinen
Formel
zu erhalten, worin R&sub1; einen Rest tert.-Butoxycarbonyl bedeutet, R&sub2;
und R&sub3; zusammen einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6
Ringgliedern bilden und Ar wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3
definiert ist, G&sub1; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion
darstellt und G&sub2; einen Acetylrest oder eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion bedeutet, die man im sauren Medium unter solchen
Bedingungen behandelt, daß sie ohne Auswirkung auf die
Schutzgruppen G&sub1; und G&sub2; sind, um ein Produkt der allgemeinen Formel
zu erhalten, in der Ar, G&sub1; und G&sub2; wie oben definiert sind, das man
anschließend mit einer Verbindung behandelt, die es ermöglicht,
bei der Aminfunktion einen Rest Benzoyl oder tert.-Butoxycarbonyl
einzuführen, und man danach die Schutzgruppen G&sub1; und G&sub2; nach
bekannten Methoden durch Wasserstoffatome ersetzt.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR9201380A FR2687145B1 (fr) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
| PCT/FR1993/000111 WO1993016058A1 (fr) | 1992-02-07 | 1993-02-04 | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emploi |
Publications (2)
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|---|---|
| DE69306760D1 DE69306760D1 (de) | 1997-01-30 |
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|---|---|---|---|
| DE69306760T Expired - Lifetime DE69306760T2 (de) | 1992-02-07 | 1993-02-04 | Säureanhydride, ihre herstellung und ihre verwendung |
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|---|---|
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