FI109790B - Uudet happoanhydridit, niiden valmistus ja käyttö - Google Patents

Uudet happoanhydridit, niiden valmistus ja käyttö Download PDF

Info

Publication number
FI109790B
FI109790B FI943644A FI943644A FI109790B FI 109790 B FI109790 B FI 109790B FI 943644 A FI943644 A FI 943644A FI 943644 A FI943644 A FI 943644A FI 109790 B FI109790 B FI 109790B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
radical
general formula
hydroxy
tert
compound
Prior art date
Application number
FI943644A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943644A0 (fi
FI943644A (fi
Inventor
Jean-Manuel Mas
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of FI943644A0 publication Critical patent/FI943644A0/fi
Publication of FI943644A publication Critical patent/FI943644A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109790B publication Critical patent/FI109790B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

109790
Uudet happoanhydridit, niiden valmistus ja käyttö Tämä keksintö koskee uusia anhydridejä, joiden yleinen kaava on: R1\^R2 R1sx.)xR2
N o O N
. λ .A. ·.
Ö-R3 Ö-R3 10 niiden valmistusta ja käyttöä.
Yleisessä kaavassa (I),
Ar esittää aryyliradikaalia, ja joko Rx esittää bentsoyyli- tai t-butoksikarbonyyli-radikaalia, R2 esittää vetyatomia ja R3 esittää hydroksi-15 funktiota suojaavaa ryhmää, tai Rx esittää t-butoksikarbonyyliradikaalia ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä tyydyttyneen 5 tai 6 atomin ketjun muodostaman heterorenkaan.
Erityisesti Ar esittää fenyyliradikaalia tai a- tai 20 β-naftyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu, substituenteiksi voidaan valita halogeeniatomeita (fluori, .j. kloori, bromi, jodi) ja alkyyli-, aryyll-, aryylialkyyli-, • 4 · alkoksi-, tioalkyyli-, aryylioksi-, tioaryyli-, hydroksi-, merkapto-, asyyliamino-, aroyyliamino-, alkoksikarbonyy-.!1! 25 liamino-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, karbok- ; si-, alkoksikarbonyyli-, karbamyyli-, dialkyylikarbamyy- li-, syano-, nitro- tai trifluorimetyyliradikaaleja, ja on * selvää, että alkyyliradikaalit ja muiden radikaalien al- kyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia ja aryyliradikaalit :/; 30 ovat fenyyli- tai a- tai B-naftyyliradikaaleja.
Vielä aivan erityisesti Ar esittää fenyyliradikaa-y] lia, joka on mahdollisesti substituoitu kloori- tai fluo- riatomilla tai alkyyli- (metyyli-), alkoksi- (metoksi-), dialkyyliamino- (dimetyyliamino-), asyyliamino- (asetyyli- • · • · · • · · · ! 109790 2 amino-) tai alkoksikarbonyyliamino- (t-butoksikarbonyyli-amino-) radikaalilla.
Aivan erityisesti R3 esittää hydroksifunktiota suo-jaavaa ryhmää, joksi on valittu metoksimetyyli-, 1-etok-5 sietyyli-, bentsyylioksimetyyli-, (β-trimetyylisilyyli-etoksi)metyyli-, tetrahydropyranyyli-, 2,2,2-trikloori-etoksimetyyli- tai2,2,2-trikloorletoksikarbonyyliradikaa- li.
Aivan erityisesti, kun R2 ja R3 muodostavat yhdessä 10 tyydyttyneen, 5-6 atomin ketjun muodostavan heteroren-kaan, tämä esittää oksatsolidiinirengasta, joka on mahdollisesti kaksoisdisubstituoitu -2-asemasta.
Tämän keksinnön mukaan uusia yleisen kaavan (I) mukaisia anhydrideitä voidaan valmistaa saattamalla dehydra-15 toiva aine, kuten imidi, kuten disykloheksyylikarbodi-imi-di reagoimaan hapon kanssa, jonka yleinen kaava on: N o : jl «0 20 λ „ o-r3 jossa Ar, Rx, R2 ja R3 ovat samoja kuin edellä.
··· Yleensä käytetään 0,5-1 moolia dehydratoivaa ai- netta moolia kohti käytettyä happoa.
25 Yleensä reaktio suoritetaan orgaanisessa liuotti- messa, joksi on valittu halogenoituja alifaattisia hiili-vetyjä, kuten dikloorimetaani tai kloroformi, tai aromaat- * * · tisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolueeni tai ksylee-neitä.
· ’· " 30 Yleensä reaktio suoritetaan 0 - 30 °C:n lämpötilas sa.
·*·.. Saatu anhydridi voidaan erottaa reaktioseoksesta .**. tavanomaisilla tekniikoilla. Kuitenkin voi olla erityisen edullista käyttää saatua anhydridiä, joka on valmistettu 3 109790 sillä hetkellä eristämättä sitä ennen käyttöä erityisesti esteröintireaktioissa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset anhydridit ovat yleensä stabiilimpia kuin hapot, joista ne ovat peräisin, este-5 röintireaktioissa ja niillä päästään helpommin toistettaviin reaktioihin.
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet anhydridit ovat erityisen hyödyllisiä valmistettaessa taksolia tai takso-teeriä tai niiden johdannaisia, joiden yleinen kaava on: 10
R-O. O OH
Rj-Nij o v y Λ / N/ 1 (HI)
Ar 0""( X
15 OH z ÖCOCH3 ÖCOC6II5 jossa R esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia ja Rj ja Ar on määritelty kuten edellä, ja joilla on erityisen 20 kiinnostavia tuumoreita ehkäiseviä ominaisuuksia.
On tunnettua valmistaa yleisen kaavan (III) mukai-siä yhdisteitä haposta ja bakkatiini III:n tai 10-dease-.:. tyylibakkatiini III:n johdannaisesta, jotka on sopivasti "j! suojattu EP-hakemusjulkaisussa nro 0 336 840 ja 0 336 841 25 kuvatuissa olosuhteissa.
• * » ‘ Keksinnön mukaan yleisen kaavan (III) mukaisia yh- ··” disteitä voidaan valmistaa: • · · ’·’ * joko saattamalla yleisen kaavan (I) mukainen anhyd- ridi, jossa Ar on sama kuin edellä, Ri esittää bentsoyyli- • · 30 tai t-butoksikarbonyyliradikaalia, R2 esittää vetyatomia ' ja R3 esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, reagoi- maan bakkatiini III:n tai 10-deasetyylibakkatiini III:n [... johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: • · » t · 4 109790 °2°α ,χΐ 011 E ÖCOCH3 öcoc6h5 jossa Gt esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai trialkyylisilyylira-10 dikaalia, jonka kukin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia ja G2 esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-radikaalia, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaa-
Va °n: σ2-θ O O-G, 15 r1-NR2 o · S-^ f MTii
Af ; ^0'11' \ X JL JL
OH E ÖCOCH3 20 ÖCOC6H5 jossa Ar, R1# R2, R3, Gj ja G2 ovat samoja kuin edellä, jon- • j. ka jälkeen radikaalit Glf R3 ja mahdollisesti G2 korvataan vetyatomeilla, jolloin saadaan yleisen kaavan (III) mu-kaista yhdistettä.
25 Yleisen kaavan (IV) mukaisen alkoholin esteröinti I suoritetaan yleensä aktivoivan aineen, kuten aminopyridii- ♦ · · •;;j nin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnä ollessa orgaa- *·* * nisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleeneissä, etyylibentseenissä, isopropyylibentseenissä • · ·. i 30 tai klooribentseenissä 0-90 °C:n lämpötilassa.
' : Yleensä käytetään 0,6 - 1,6 moolia yleisen kaavan (I) mukaista anhydridiä moolia kohti yleisen kaavan (IV) • · · ... mukaista alkoholia.
* ·
Yleensä käytetään 0,1-1 moolia aktivoivaa ainetta ·.·.· 35 moolia kohti yleisen kaavan (IV) mukaista alkoholia.
» · · · · 5 109790
On erityisen edullista suorittaa reaktio ympäristössä, jossa yleisen kaavan (IV) mukaisen alkoholin kon-sentraatio liuottimessa on välillä 1 - 30 % (paino/tila-vuus).
5 Suo jäävien ryhmien Glf G2 ja R3 luonteen mukaan nii den korvaaminen vetyatomeilla voidaan suorittaa sinkin avulla etikkahapon tai epäorgaanisen hapon tai orgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon tai etikkahapon läsnä ollessa liuotettuna alifaattiseen alkoholiin, joka sisältää 1-3 10 hiiliatomia sinkin läsnä ollessa, kun suojaavat ryhmät esittävät ainakin 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliradikaa-lia, tai hapon, kuten kloorivetyhapon avulla alifaattises-sa alkoholissa, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, noin 0 °C:n lämpötilassa, kun suojaavat ryhmät esittävät aina-15 kin trialkyylisilyyliradikaalia.
Kun suojaava ryhmä R3 esittää metoksimetyyli-, 1-etoksietyyli-, bentsyylioksimetyyli-, (β-trimetyylisi-lyylietoksi)metyyli- tai tetrahydropyranyyliradikaalia, on mahdollista korvata tämä suojaava ryhmä vetyatomilla kä-20 sittelemällä happamassa ympäristössä 0 - 30 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on: :· G2 0 O o-G,
Rr?R2 0 S—OC
'**25 Ar y (VI) *::: 0H = öcoch3 ; öcoc6h5 joka voidaan etukäteen puhdistaa korvaamalla suojaavat • * 30 ryhmät G2 ja G2 vetyatomeilla edellä kuvatuissa olosuh-teissä tai saattamalla yleisen kaavan (I) mukainen anhyd- ,·*·. ridi, jossa Ar on määritelty kuten edellä, R3 esittää t-bu- * · *·* toksikarbonyyliradikaalia ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä .*.· 35 tyydyttyneen, 5 tai 6 atomin ketjun muodostaman heteroren- ett*» 6 109790 kaan, reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (V) mukaista yhdistettä, jossa Ar on sama kuin edellä, Rx esittää t-butoksi-karbonyyliradikaalia ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä tyy-5 dyttyneen, 5 tai 6 atomin ketjun muodostaman heteroren-kaan, jota käsitellään epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla mahdollisesti alkoholissa olosuhteissa, jotka eivät vaikuta suojääviin ryhmiin Gx ja G2 niin, että saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on: 10 G2-0 O o g, "”2 l / 1
Ar '‘Q Mil/ (VII) 15 OH I ÖCOCH3 öcoc6h5 jossa Ar on sama kuin edellä, Gx esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, mieluiten 2,2,2-trikloori-etoksikarbo-nyyliradikaalia ja G2 esittää asetyyliradikaalia tai hyd-20 roksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliradikaalia, jota käsitellään yhdisteellä, • j. jonka avulla voidaan aminofunktioon liittää bentsoyyli- tai t-butoksikarbonyyliradikaali, jolloin saadaan yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa Ar, Gx ja G2 ovat .1'! 25 samoja kuin edellä, ja jonka suo jaavat ryhmät Gx ja G2 kor- t · · • vataan vetyatomeilla edellä kuvatuissa olosuhteissa.
Yleensä yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen es-V · teröinti suoritetaan aktivoivan aineen, kuten aminopyri- diinin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnä ollessa or- • » · 30 gaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleeneissä, etyylibentseenissä, isopropyylibentseenissä tai klooribentseenissä 0-90 eC:n lämpötilassa.
Yleensä käytetään 0,6 - 1,6 moolia yleisen kaavan (I) mukaista anhydridiä moolia kohti yleisen kaavan (IV) \v 35 mukaista alkoholia.
7 109790
Yleensä käytetään 0,1-1 moolia aktivoivaa ainetta moolia kohti yleisen kaavan (IV) mukaista alkoholia.
On erityisen edullista suorittaa reaktio liuoksessa, jossa yleisen kaavan (IV) mukaisen alkoholin kon-5 sentraatio on 1 - 30 % (paino/tilavuus).
Yleensä yleisen kaavan (VII) mukaista yhdistettä valmistetaan käsittelemällä yleisen kaavan (V) mukaista yhdistettä, jossa Ar on sama kuin edellä, Rx esittää t-bu-toksikarbonyyliä ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä 5 tai 6 10 atomin ketjun muodostaman tyydyttyneen heterorenkaan, muurahaishapolla mahdollisesti alkoholissa, kuten etanolissa tai kaasumaisella kloorivetyhapolla alkoholissa, kuten etanolissa.
Bentsoyyli- tai t-butoksikarbonyyliryhmän lisäämi-15 nen suoritetaan saattamalla bentsoyylikloridi tai ditert-butyylidikarbonaatti reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa epäorgaanisen emäksen, kuten natriumbikarbonaatin tai orgaanisen emäk-20 sen, kuten tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa.
Yleisen kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joita on ··· valmistettu keksinnön mukaisella menetelmällä, voidaan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä.
25 Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa on 1,72 g (4,87 mmoolia) (2R,3S)-' 3-fenyyli-3-t-butoksikarbonyyliamino-2-( 1-etoksietoksi )- propionihappoa 4 cm3:ssä vedetöntä metyleenikloridia, li-’· 30 sätään -10 °C:ssa ja argonatmosfäärissä 0,206 g disyklo- heksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 1 cm3:iin vedetöntä me-tyleenikloridia.
Reaktioseosta sekoitetaan 40 minuuttia ja annetaan lämpötilan nousta noin 20 °C:n tienoille.
» » · 8 109790
Muodostunut disykloheksyyliurea erotetaan suodattamalla inertissä atmosfäärissä ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) 30 °C:ssa.
5 Näin saadaan 1,72 g (2R,3S)-3-fenyyli-3-t-butoksi-
karbonyyliamino-2-(1-etoksietoksi)propionihappoanhydridiä, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: sulamispiste: 43 °C
infrapunaspektri (nujol): karakteristiset absorp- 10 tiopiikit 3450 - 3330, 1835, 1764 ja 1722 cm'1 protonin ydinmagneettinen resonanssispektri (kolmen isomeerin seos) (360 MHz, CDCI3/HMDS, kemialliset siirtymät ppm:inä, T = 40 °C) : isomeeri A: 0,93 (6H,t); 0,99 (6H, d) ; 1,37 (18H, 15 laajentunut s); 3,27 (4H, multipletti); 4,36 (2H, q); 4,44 (2H, laajentunut s); 5,53 (2H, laajentunut s); 7,11 (4H, d); 7,20 (2H, t); 7,29 (4H, t) isomeeri B: 0,93 (6H, t); 9,99 (6H, d); 1,37 (18H, laajentunut s); 3,27 (4H, multipletti); 4,37 (2H, q) ; 4,44 20 (2H, laajentunut s); 5,53 (2H, laajentunut s); 7,11 (4H, d); 7,20 (2H, t); 7,29 (4H, t) *· isomeeri C: 0,73 (6H, t) ; 1,12 (3H, d) ; 1,13 (3H, *·· d) ; 1,37 (18H, laajentunut s); 2,61 (2H, m); 3,08 (2H, m) ; ,·. 4,58 (2H, laajentunut s); 4,72 (1H, q) ; 4,73 (1H, q) ; 5,53 25 (2H, laajentunut s); 7,11 (4H, d) ; 7,20 (2H, t) ; 7,29 (4H, ' t) *
Esimerkki 2 » « » ’·’ * 250 cm3:n reaktioastiaan pannaan 22,16 g (6,28 x 10'2 moolia) (2R, 3S)-3-fenyyli-3-t-butoksikarbonyyliamino- * · 30 2-(1-etoksietoksi) propionihappoa ja 12,43 g (6,02 x 10'2 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä. Sekoitetaan 30 mi-nuuttia.
"... Muodostuneen disykloheksyyliurean suodatuksen jäi- * · keen saatu liuos lisätään 8 tunnin aikana liuokseen, jossa *.V 35 on 21 g 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-l,13a- • » g 109790 dihydroksi-9-okso-bis-(2,2,2-trikloorietoksi)-7β,ΙΟΒ-kar-bonyylioksi-ll-takseenia, jonka pitoisuus on 95 % (2,24 x 10'2 moolia) ja 0,61 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä 84 cm3:ssä kuivaa tolueenia 75 °C:ssa.
5 Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 2 tuntia. Kun seos on jäähtynyt noin 20 °C:seen, sykloheksyyliurea erotetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 150 cm3:iin sykloheksaania. Kun seos on täysin liuennut 60 °C:ssa, liuos kaadetaan 350 cm3:iin hep-10 taania, joka on jäähdytetty noin 1 - 5 °C:n lämpötilaan. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään kylmällä heptaanilla, kuivataan sitten alennetussa paineessa. Näin saadaan 38 g ruskehtavaa yhdistettä, jonka korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC:llä) suoritettu 15 analyysi osoittaa, että se sisältää 25,5 g (2R,3S) 4-aset-oksi-2a-bentsoyylioksi-5B, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis-(2,2,2-trikloorietoksi )-7B, 106-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-(1-etoksietoksi)propionaattia, joka sisältää 15 % 2S,3S-epi-20 meeriä.
Saatu yhdiste, jota on käsitelty US-patenttijul-·:· kaisussa nro 4 924 011 kuvatuissa olosuhteissa, tuottaa • · t ·· (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-l,7B,- .·. 10ö-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli )-3-tert-butoksi- 25 karbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaattia.
! Esimerkki 3 • i · » '!!! Liuokseen, jossa on 1,6 g (4S, 5R)-3-tert-butoksi- • i * *' * karbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarbok- syylihappoa 5 cm3:ssä vedetöntä metyleenikloridia, lisätään • · *. 'i 30 noin 20 °C:n lämpötilassa ja argonatmosfäärissä 0,206 g
I t I
‘· disykloheksyylikarbodi-imidiä.
Reaktioseosta sekoitetaan 35 minuutin ajan.
I * »
Muodostunut disykloheksyyliurea erotetaan suodatta- ’·’ maila ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa pai- 35 neessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) 30 °C:ssa.
» · 10 109790
Näin saadaan 1,5 g (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyy-li-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihap-poanhydridiä, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: sulamispiste: 46 °C
5 infrapunaspektri (nujol): pääasialliset absorptio- vyöhykkeet 1836, 1764 ja 1703 cm_1:ssä protonin ydinmagneettinen resonanssispektri (360 MHz; DMSO/HMDS; kemialliset siirtymät ppm:inä): 1,15 (laajentunut s, 9H) ; 1,57 (s,3H); 1,64 (s,3H); 4,52 (d, 1H) ; 10 5,03 (laajentunut s, 1H); 7,28 (m, 5H).
Esimerkki 4
Tekemällä kuten esimerkissä 2, mutta käyttämällä (4S,5R)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-aryyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoanhydridiä, jota on valmistet-15 tu esimerkin 3 olosuhteissa ja jossa syntyy välituotteena yleisen kaavan (VII) mukaista yhdistettä, joka saatetaan reagoimaan di-tert-butyylidikarbonaatin tai bentsoyyliklo-ridin kanssa, valmistetaan seuraavia yhdisteitä: (2R, 3S) - (4-asetoksi-2cx-bentsoyylioksi-5h, 20-20 epoksi-1,7β,105-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(4-metyylifenyyli)-2-hydroksipropionaattia, jonka kiertokyky on [a]D = -32° (c = 0,1; metanoli) , (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20- » · * 25 epoksi-1, 7β, 10β-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13α-yyli) -3- • » tert-butoksikarbonyyliamino-3- (3-fluorifenyyli) -2- * * · * · 20 hydroksipropionaattia, jonka kiertokyky on [a]D = -34° (c * = 0,59; metanoli) (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-
• I
*: 30 epoksi-1,7β,10h-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3- i » · tert-butoksikarbonyyliamino-3- (2-fluorifenyyli) -2- ;·. hydroksipropionaattia, jonka kiertokyky on [a]D = -42° (c ,···, =0,58; metanoli), (2R, 3S) - (4-asetoksi-2oi-bentsoyylioksi-5fi, 20-35 epoksi-1,7β, 10h-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli) -3- t I M · 109790 n tert-butoksikarbonyyliamino-3-(4-kloorifenyyli)-2-hydr-oksipropionaattia, jonka kiertokyky on [a]D = -21° (c = 0,97; metanoli), (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-5 epoksi-1,7β,10B-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(4-metoksifenyyli)-2-hydroksipropionaattia, jonka kiertokyky on [a]D20 = -32°(c = 0,47; metanoli), (2R, 3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-10 epoksi-1,7β,10fi-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksipropionaattia, jonka kiertokyky on [a]D = -35° (c = 0,49; metanoli), ja (2R,3S)-(4,10fi-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-15 epoksi-1,7fi-dihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-bent-soyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaattia (eli takso-lia) .
« · · * t · II*· « · • · · « * « * * · » « · * · I · « •tl· > I · I · · * · 4 • · · t · «tl • » • » · • i t · 1*1 *t| t t * » I i »

Claims (7)

1. Uudet anhydridit, joiden yleinen kaava on: j
5 Rl\ ^r2 r1\ ^r2 N o O N ö r3 6-r3 10 jossa Ar esittää fenyyliradikaalia tai a- tai β-naftyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu, substituenteiksi voidaan valita halogeeniatomeita ja alkyyli-, aryyli-, aryylialkyyli-, alkoksi-, tioalkyyli-, aryylioksi-, tioaryyli-, hydroksi-, merkapto-, asyy-15 liamino-, alkoksikarbonyyliamino-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, karboksi-, alkoksikarbonyyli-, karbam-yyli-, dialkyylikarbamyyli-, syano-, nitro-tai tri-fluorimetyyliradikaaleja, ja on selvää, että alkyyliradi-kaalit ja muiden radikaalien alkyyliosat sisältävät 1-4 20 hiiliatomia ja aryyliradikaalit ovat fenyyli- tai a- tai β-naftyyliradikaaleja, tai Ar esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu kloori- tai fluoriato-!’ millä tai alkyyliradikaalilla, joka sisältää 1-4 hiili- , ;atomia, alkoksiradikaalilla, joka sisältää 1-4 hiiliato- jV. 25 mia, dialkyyliaminoradikaalilla, jonka kukin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, asyyliaminoradikaalilla, joka sisältää 1-4 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliaminoradi- il* kaalilla, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja joko Ri esittää bentsoyyli- tai t-butoksikarbonyyliradikaalia, R2 t * > '· ’! 30 esittää vetyatomia ja R3 esittää hydroksifunktiota 1 t » I 1 ,.· suojaavaa ryhmää, joka valitaan joukosta metoksimetyyli-, ;’*i§ 1-etoksietyyli-, bentsyylioksimetyyli-, (β-trimetyylisil- yylietoksi)metyyli-, tetrahydropyranyyli-, 2,2,2-tri- 1 · ( t * kloorietoksimetyyli- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbon- • ♦ » 35 yyliradikaali tai Ri esittää t-butoksikarbonyyliradikaalia : > « » i 13 109790 ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä oksatsolidiinirenkaan, S joka on mahdollisesti kaksoissubstituoitu 2-asemassa. i
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen I anhydridin valmistamiseksi, tunnet tu siitä, että 5 dehydratoiva aine saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka yleinen kaava on: o 10 Ξ o-r3 jossa Ar, Ri, R2 ja R3 on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 1.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että dehydratoiva aine on disyklo- heksyylikarbodi-imidi.
4. Jommankumman patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan alifaat- 20 tisten halogenoitujen hiilivetyjen ja aromaattisten hiili-. vetyjen joukosta. '·*, 5. Jonkin patenttivaatimuksen 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suorite-taan 0-30 °C:n lämpötilassa. • '.· 25 6. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen anhydridin >t||* käyttö, joka on mahdollisesti valmistettu in situ yhdisti*: teen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on: .·. : R-O o OH .···! 30 Rj-NH O v / 0H = OCOCH3 ···· 35 ÖCOC6H5 14 109790 jossa R esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia, Ri esittää bentsoyyli- tai tert-butoksikarbonyyliradikaalia ja Ar on sama kuin patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen 1 mukainen 5 anhydridi, jossa Ar on sama kuin patenttivaatimuksessa 1, j Ri esittää bentsoyyli- tai tert-butoksikarbonyyliradi- kaalia, R2 esittää vetyatomia ja R3 esittää hydr-oksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 1 määriteltiin, saatetaan reagoimaan bakkatiini 10 III:n tai 10-deasetyylibakkatiini III:n johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: G2 O o O-Gi
15 HO'"/ X OH = ÖCOCH3 öcoc6h5 20 jossa Gi esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää ja G2 esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa Ml *··1 2 3 ryhmää, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: : : G^-o. o O-Gi Rt-NR? Λ-& I 2 : 1 : 25 ' : 2 O . / 3 0H E ÖCOCH3 30 öcoc6h5 jossa Ar, Ri, R2, R3, Gi ja G2 ovat samoja kuin edellä, J '· sitten korvataan suojaavat ryhmät R3, Gi ja G2 vetyatomilla : soveltamalla tunnettuja menetelmiä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen anhydridin 35 käyttö, joka on mahdollisesti valmistettu in situ, 15 109790 yhdisteen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on: R-O. O OH R, NH O v 7 \- Jl 11" 0H Ξ ÖCOCH3 öcoc6h5 10 jossa R esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia, Ri esittää tert-butoksikarbonyyliradikaalia ja Ar on sama kuin patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen 1 mukainen anhydridi, jossa Ar on sama kuin patenttivaatimuksessa 1, Ri esittää tert-15 butoksikarbonyyliradikaalia ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä oksatsolidiinirenkaan, joka on mahdollisesti kaksoissubstituoitu 2-asemassa, kuten patenttivaati muksessa 1 on määritelty, saatetaan reagoimaan bakkatiini III:n tai 10-deasetyylibakkatiini III:n johdannaisen 20 kanssa, jonka yleinen kaava on: ·;;; 0H ξ öcoch3 öcoc6h5 ; jossa Gi esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää ja G2 30 esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa *!’ ryhmää, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava * ’·· on: : G20 o o-G, R|™2 o v—^if ί * I fvc" IMI ^ j/ ΟΗ Ξ ÖCOCH3 0COC6h5 is 109790 jossa Ri esittää tert-butoksikarbonyyliradikaalia, R2 ja R3 muodostavat yhdessä oksatsolidiinirenkaan, joka on mahdollisesti kaksoissubstituoitu 2-asemassa ja Ar on sama kuin patenttivaatimuksessa 1, Gi esittää hydroksifunktiota 5 suojaavaa ryhmää ja G2 esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, ja että sitä käsitellään happamassa ympäristössä olosuhteissa, jotka eivät vaikuta suojaaviin ryhmiin Gi ja G2, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on: 10 M. O O-O. nh2 II \ / Ατ/Αχγ/ ^0""( V .. JL 15 nijSvSs/ ^ - E OCOCH3 öcoc6h5 jossa Ar, Gi ja G2 ovat samoja kuin edellä ja jota käsitellään yhdisteellä, jonka avulla voidaan lisätä bentsoyy-20 li- tai tert-butoksikarbonyyliradikaali aminofunktioon, sitten korvataan suojaavat ryhmät Gi ja G2 vetyatomilla ···’ tunnetuilla menetelmillä. • · · • · · « » · • · « · · I I I I • · 1 * · f • · · » • · « · · • · · • · • · « · · I · t · • · > · 17 109790
FI943644A 1992-02-07 1994-08-05 Uudet happoanhydridit, niiden valmistus ja käyttö FI109790B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9201380 1992-02-07
FR9201380A FR2687145B1 (fr) 1992-02-07 1992-02-07 Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et
FR9300111 1993-02-04
PCT/FR1993/000111 WO1993016058A1 (fr) 1992-02-07 1993-02-04 Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emploi

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943644A0 FI943644A0 (fi) 1994-08-05
FI943644A FI943644A (fi) 1994-08-05
FI109790B true FI109790B (fi) 2002-10-15

Family

ID=9426425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943644A FI109790B (fi) 1992-02-07 1994-08-05 Uudet happoanhydridit, niiden valmistus ja käyttö

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5606068A (fi)
EP (1) EP0625146B1 (fi)
JP (1) JP2894636B2 (fi)
KR (1) KR950700266A (fi)
AT (1) ATE146463T1 (fi)
AU (1) AU686096B2 (fi)
CA (1) CA2126461C (fi)
CZ (1) CZ283542B6 (fi)
DE (1) DE69306760T2 (fi)
DK (1) DK0625146T3 (fi)
ES (1) ES2095041T3 (fi)
FI (1) FI109790B (fi)
FR (1) FR2687145B1 (fi)
GR (1) GR3022102T3 (fi)
HU (1) HU212418B (fi)
MX (1) MX9300585A (fi)
NO (1) NO304310B1 (fi)
NZ (1) NZ249163A (fi)
PL (2) PL171667B1 (fi)
RU (1) RU2104274C1 (fi)
SK (1) SK280329B6 (fi)
TW (1) TW254933B (fi)
WO (1) WO1993016058A1 (fi)
ZA (1) ZA93822B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
EP1562927B1 (en) * 2002-10-09 2009-05-13 Chatham Biotec Ltd. Thio-analogues of paclitaxel and intermediates thereof
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam

Also Published As

Publication number Publication date
ZA93822B (en) 1993-09-09
NO304310B1 (no) 1998-11-30
FI943644A0 (fi) 1994-08-05
FR2687145A1 (fr) 1993-08-13
GR3022102T3 (en) 1997-03-31
PL171667B1 (en) 1997-06-30
DE69306760D1 (de) 1997-01-30
EP0625146A1 (fr) 1994-11-23
RU94040727A (ru) 1996-06-20
RU2104274C1 (ru) 1998-02-10
DE69306760T2 (de) 1997-06-05
NZ249163A (en) 1997-01-29
CZ187194A3 (en) 1994-12-15
PL171713B1 (pl) 1997-06-30
EP0625146B1 (fr) 1996-12-18
ES2095041T3 (es) 1997-02-01
WO1993016058A1 (fr) 1993-08-19
AU3504993A (en) 1993-09-03
DK0625146T3 (da) 1997-01-06
CA2126461A1 (fr) 1993-08-19
KR950700266A (ko) 1995-01-16
US5606068A (en) 1997-02-25
HU212418B (en) 1996-06-28
FI943644A (fi) 1994-08-05
TW254933B (fi) 1995-08-21
ATE146463T1 (de) 1997-01-15
FR2687145B1 (fr) 1994-03-25
HU9402002D0 (en) 1994-09-28
SK280329B6 (sk) 1999-11-08
NO942896L (no) 1994-08-04
SK92994A3 (en) 1995-04-12
CZ283542B6 (cs) 1998-04-15
NO942896D0 (fi) 1994-08-04
JP2894636B2 (ja) 1999-05-24
HUT71618A (en) 1996-01-29
AU686096B2 (en) 1998-02-05
JPH07503721A (ja) 1995-04-20
CA2126461C (fr) 2003-05-13
MX9300585A (es) 1993-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100290663B1 (ko) 박카틴iii및10-데아세틸박카틴iii의신규한에스테르화방법
FI109793B (fi) Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä lähtöaine ja välituote
KR100297197B1 (ko) 탁산유도체의제조방법
FI105184B (fi) Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet
NZ256447A (en) Esterification of 13-alpha-taxol derivatives with a 4-aryl-5-carboxyoxazolidine and subsequent ring opening; intermediates and taxol derivatives
FI106959B (fi) Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi
US6433180B1 (en) Carboxylic acids for synthesis of taxane derivatives
FI109790B (fi) Uudet happoanhydridit, niiden valmistus ja käyttö
NZ249899A (en) Preparation of phenylisoserine, lactam precursors
NZ284491A (en) Preparation of 7-hydroxy taxane derivatives
FI119289B (fi) Menetelmä (4S, 5R)-1,3-oksatsolidin-5-karboksyylihapon valmistamiseksi ja menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi näin saatua karboksyylihappoa käyttäen

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.

MA Patent expired