CN101353333A - 10-去乙酰基-9(r)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种10－去乙酰基－9(R)－氢化－1－去氧紫杉醇类似物及其制备方法。该类似物的结构式为右式，本发明方法以1－去氧巴卡亭VI为原料合成1－去氧紫杉醇类似物。本发明方法保留了紫杉烷类的环骨架和必要官能团，选用它作为半合成前体或对其进行结构修饰，所得产物10－去乙酰基－9(R)－氢化－1－去氧紫杉醇类似物具有天然紫杉醇的抗肿瘤的生物活性，在降低天然紫杉醇的多药耐药性及毒副作用方面具有一定应用前景。本方法具有原料易得，操作简便，选择性好和产率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种去氧紫杉醇类似物及其制备方法。特别涉及一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物及其制备方法。
技术背景
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构式为：
它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用谱广，经临床证明紫杉醇是治疗乳腺癌、子宫癌、胰腺癌和结肠癌等多种癌症的特效药物。已于1992年底被美国FDA正式批准为治疗卵巢癌和乳腺癌的新药上市，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。但它的天然含量甚微、限制采集、水溶性极低，还存在耐药性、毒副作用等问题，因此紫杉醇及其类似物的新资源研究倍受关注，以含量较高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决资源短缺和改进综合性能的主要途径之一。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物。
本发明的目的之二在于提供该类似物的制备方法。
根据上述原理，本发明采用的技术方案为：
一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：
其中R1为氢或甲基；R2为甲基、乙烯基、含氮或氧的五元环或六元环。
上述的含氮或氧的五元环或六元环为吗啉、吡啶、噁嗪或异噁唑啉等取代基。
一种制备上述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物的方法，其特征在于该方法具有如下反应步骤：
a.将原料1-去氧巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩尔比溶于95％乙醇中，拌反应至反应完全；调节反应体系的pH值为6～7，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物用甲醇和正己烷进行重结晶，得无色透明晶体7，9，10，13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2；
b.将步骤a所得化合物2和2，2-二甲氧基丙烷或醛或缩醛按1∶2～5的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中，再加入催化剂用量蒙脱土K10或CSA(樟脑磺酸)，在30～50℃温度下搅拌至反应完全；除去催化剂及溶剂后，用乙酸乙酯重结晶，得到大量的白色固体9，10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3；步骤中所述的醛或缩醛有：3-醛基-2-异噁唑啉、6-乙氧基6H-1，2-噁嗪-3-醛、4-醛基吗啉、4-吡啶甲醛、3--吡啶甲醛或丙烯醛缩二乙醇。
c.将步骤b所得化合物3、紫杉醇侧链4、二甲胺基吡啶和二环己基碳酰亚胺按1∶1～2∶1∶1～3的摩尔比溶于甲苯中，在40-80℃温度下致反应体系中化合物3反应完全；加甲醇终止反应，去除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置，有大量固体析出，经抽滤、滤液浓缩、有机层水洗、无水硫酸镁干燥、去除溶剂后得粗产物，该粗产物经柱层析分离得白色中间体5；所述的紫杉醇侧链4的结构式为：
d.将步骤c所得中间体5溶解于甲醇溶剂中，调节反应体系的pH为3～4，室温水解，TLC跟踪至反应完全。去除溶剂后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，得到白色纯净固体6。
一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：
一种制备上述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将化合物6溶解于甲醇溶剂中，调节反应体系的pH为2～3，50～70℃温度下水解，TLC跟踪至反应完全。去除溶剂后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，得到白色纯净固体10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇7。
本发明的合成路线如下：
其中R1为氢，甲基；R2为甲基，乙烯基，含氮或氧的五元环或六元环。
1-去氧巴卡亭VI在云南、福建产的美丽红豆杉中含量较高，本发明方法以1-去氧巴卡亭VI为原料合成1-去氧紫杉醇类似物，本发明所得化合物保留了紫杉烷类的环骨架和必要官能团，因而具有天然紫杉醇的抗肿瘤的生物活性，为解决天然紫杉醇资源短缺问题提供了一条有效途经。1-去氧巴卡亭VI的结构式为：
由于紫杉醇与其它化疗药物一样存在着肿瘤细胞的耐药性问题，而多药耐药性(MDR)主要机制与多药耐药基因扩增而使其产物P-糖蛋白(Pgp)过度表达有关，近年来的研究发现：对紫杉醇C7、C9、C10位的结构进行修饰能改善其生物活性和水溶性。C7、C10位进行结构修饰能有效减弱与P-糖蛋白作用，有助于解决紫杉醇多药耐药及毒副作用的问题。本发明选用1-去氧巴卡亭VI作为半合成前体，并对紫杉醇母体上C9、C10位结构进行了修饰，所得产物10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物在降低天然紫杉醇的多药耐药性及毒副作用方面具有一定应用前景。
本方法具有原料易得，操作简便，选择性好和产率高的优点。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例一：10-去乙酰基-9(R)-氢化-9，10-O-异亚丙基-1-去氧紫杉醇的具体合成步骤
a.1-去氧巴卡亭VI1(419mg，0.6mmol)溶于20mL 95％乙醇中，加入10mL水合肼，室温搅拌15小时。用0.2N盐酸中和，乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。粗产物用甲醇和正己烷混合溶剂重结晶，得无色透明晶体7，9，10，13-四去乙酰基-1-去羟基巴卡亭VI2277mg，产率为87％；
b.化合物2(239mg，0.5mmol)溶于18mL无水CH2Cl2和1.5mL无水CH3OH中，完全溶解后加入2，2-二甲氧基丙烷(0.4mL，2.0mmol)，搅拌均匀，再加Mont K10为24mg，室温下搅拌0.5小时；减压蒸馏除去低沸点的溶剂，较多的乙酸乙酯溶解后，抽滤除去Mont K10粉末状固体，滤液水洗数次，用无水MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得7，13-二去乙酰基-9，10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI 3为236mg，产率为92％；
c.化合物3(114mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(12mg，0.1mmol)、化合物4(80mg，0.3mmol)和二环己基碳酰亚胺DCC(62mg，0.3mmol)溶于6mL甲苯中，室温搅拌，约5分钟后溶液变混浊，2小时后加适量甲醇终止反应；减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置，有大量固体析出，抽滤，滤液浓缩，反复数次后再将有机层水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得白色固体化合物5136mg，产率为83％；
d.中间体化合物5(123mg，0.15mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.04N的盐酸溶液5mL，出现大量白色沉淀。室温搅拌均匀反应5小时。加入饱和NaHCO3溶液中和；用乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体化合物6：10-去乙酰基-9(R)-氢化-9，10-O-异亚丙基-1-去氧紫杉醇为85mg，产率为68％；1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ1.14(s，3H，CH3)，1.50(s，6H，2×CH3)，1.51-1.53(m，1H)，1.54(s，3H，CH3)，1.69(s，3H，CH3)，1.76(s，3H，CH3)，1.83-1.88(m，1H)，1.97(d，J＝9.0Hz，1H)，2.26(s，3H，CH3)，2.59-2.62(m，2H)，2.68(d，J＝5.5Hz，1H)，4.15(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(t，J＝8.5Hz，1H)，4.34(d，J＝8.5Hz，1H)，4.36-4.39(m，1H)，4.51(d，J＝10.0Hz，1H)，4.76(d，J＝2.0Hz，1H)，4.91-4.94(m，3H)，5.78(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，5.85(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，5.90(t，J＝9.0，7.5Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.44-7.52(m，7H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.0Hz，2H)，8.04(d，J＝7.5Hz，2H)；13C NMR(125Hz，CDCl3)δ13.0，15.6，22.6，25.6，26.9，27.0，31.7，36.7，38.3，41.8，42.5，47.5，54.4，71.0，71.3，72.1，73.8，74.3，76.4，82.2，83.6，84.3，107.5，127.0，127.3，128.1，128.7，129.4，129.8，131.8，133.7，133.8，138.3，138.4，165.0，166.3，171.0，171.3；ESI-MS m/z 860[M+Na]+。
实施例二：10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇的具体合成步骤
e.化合物6(42mg，0.05mmol)溶于4mL甲醇中，搅拌均匀，室温下加入0.1N的HCl溶液0.1mL，出现大量白色沉淀。油浴加热至65℃，6小时后转移至室温，加入饱和NaHCO3溶液中和；乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇34mg，产率为86％；1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ1.13(s，3H，CH3)，1.53(s，3H，CH3)，1.55-1.57(m，1H)，1.73(s，3H，CH3)，1.78(s，3H，CH3)，1.88-1.94(m，2H)，2.05(s，1H)，2.26(s，3H，CH3)，2.52-2.62(m，2H)，2.81(d，J＝5.5Hz，1H)，3.36(br s，1H)，4.19(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24-4.29(m，2H)，4.35(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(br s，1H)，4.75(d，J＝2.0Hz，1H)，4.81(d，J＝10.0Hz，1H)，4.92-4.96(m，2H)，5.74(d，J＝5.0Hz，1H)，5.83-5.91(m，2H)，7.29-7.31(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.45-7.52(m，8H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，2H)，8.04(d，J＝7.5Hz，2H)；13CNMR(125Hz，CDCl3)δ12.6，15.1，22.7，26.5，29.7，31.7，38.0，43.9，44.6，47.2，54.5，71.2，71.3，73.9，74.2，76.9，77.2，79.0，82.7，83.9，127.0，127.3，128.0，128.6，128.7，129.5，129.8，131.9，133.7，133.8，133.9，138.4，165.0，166.6，171.2，171.3；ESI-MS m/z 820[M+Na]+。
实施例三：抗肿瘤生物活性体外筛选实验
MTT法：96孔板每孔加入浓度为3～5×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μL孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，作用4h后加入溶解液，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。
表1化合物20和taxol对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
A549(人肺癌细胞)；A2780(人卵巢癌细胞)。
从表1可知化合物6和7同样具有对人肺癌细胞A549和人卵巢癌细胞A2780生长的抑制作用。
实施例四：10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇-9，10-(N-吗啉)缩醛的具体合成步骤
步骤a同实施例一。
b.化合物2(239mg，0.5mmol)溶于18mL无水CH2Cl2和1.5mL无水CH3OH中，完全溶解后加入N-甲醛吗啉(115mg，1.0mmol)，搅拌均匀，再加Mont K10为10mg，室温下搅拌0.5小时；减压蒸馏除去低沸点的溶剂，较多的乙酸乙酯溶解后，抽滤除去Mont K10粉末状固体，滤液水洗数次，用无水MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得7，13-二去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI-9，10-(N-吗啉)缩醛3为295mg，产率为94％；
c.化合物3(125mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(12mg，0.1mmol)、化合物4(80mg，0.3mmol)和二环己基碳酰亚胺DCC(42mg，0.2mmol)溶于6mL甲苯中，室温搅拌，约5分钟后溶液变混浊，2小时后加适量甲醇终止反应；减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置，有大量固体析出，抽滤，滤液浓缩，反复数次后再将有机层水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝1.8∶1)得白色固体化合物5149mg，产率为85％；
d.中间体化合物5(132mg，0.15mmol)溶于8mL甲醇中，加入0.02N的盐酸溶液6mL，出现大量白色沉淀。室温搅拌均匀反应3小时。加入饱和NaHCO3溶液中和；用乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体化合物6：10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇-9，10-(N-吗啉)缩醛为87mg，产率为65％；1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ1.11(s，3H，CH3)，1.49-1.52(m，1H)，1.54(s，3H，CH3)，1.67(s，3H，CH3)，1.77(s，3H，CH3)，1.85-1.89(m，1H)，1.95(d，J＝8.9Hz，1H)，2.28(s，3H，CH3)，2.57-2.61(m，2H)，2.68(d，J＝5.7Hz，1H)，3.34-3.75(m，8H)，4.13(d，J＝8.6Hz，1H)，4.18(t，J＝8.6Hz，1H)，4.32(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38-4.41(m，1H)，4.53(d，J＝9.8Hz，1H)，4.75(d，J＝2.1Hz，1H)，4.90-4.95(m，3H)，5.77(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，5.86(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，5.90(t，J＝9.1，7.7Hz，1H)，6.04(s，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.44-7.53(m，7H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，2H)，8.02(d，J＝7.5Hz，2H)；ESI-MS m/z 917[M+Na]+。
实施例五：10-去乙酰基9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇9，10-[3-(2-异噁唑啉)]缩醛的具体合成步骤
步骤a同实施例一。
b.化合物2(239mg，0.5mmol)溶于18mL无水CH2Cl2和1.5mL无水CH3OH中，完全溶解后加入3-甲醛基2-异噁唑啉(99mg，1.0mmol)，搅拌均匀，再加Mont K10为15mg，室温下搅拌0.5小时；减压蒸馏除去低沸点的溶剂，较多的乙酸乙酯溶解后，抽滤除去Mont K10粉末状固体，滤液水洗数次，用无水MgSO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得7，13-二去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI-9，10-[3-(2异噁唑啉)]缩醛3为278mg，产率为91％；
c.化合物3(122mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(12mg，0.1mmol)、化合物4(80mg，0.3mmol)和二环己基碳酰亚胺DCC(42mg，0.2mmol)溶于6mL甲苯中，室温搅拌，约5分钟后溶液变混浊，2.5小时后加适量甲醇终止反应；减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置，有大量固体析出，抽滤，滤液浓缩，反复数次后再将有机层水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1)得白色固体化合物5143mg，产率为83％；
d.中间体化合物5(129mg，0.15mmol)溶于8mL甲醇中，加入0.02N的盐酸溶液6mL，出现大量白色沉淀。室温搅拌均匀，反应3小时。加入饱和NaHCO3溶液中和；用乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体化合物6：10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇-9，10-[3-(2-异噁唑啉)]缩醛为82mg，产率为62％；1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ1.12(s，3H，CH3)，1.50-1.53(m，2H)，1.56(s，3H，CH3)，1.70(s，3H，CH3)，1.75(s，3H，CH3)，1.86-1.88(m，1H)，1.93(d，J＝8.5Hz，1H)，2.25(s，3H，CH3)，2.55-2.59(m，2H)，2.67(d，J＝5.8Hz，1H)，3.75-3.79(m，2H)，4.12(d，J＝8.5Hz，1H)，4.16(t，J＝8.5Hz，1H)，4.33(d，J＝8.3Hz，1H)，4.36-4.40(m，1H)，4.53(d，J＝10Hz，1H)，4.76(d，J＝2.3Hz，1H)，4.90-4.94(m，3H)，5.32(s，1H)，5.78(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，5.84(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，5.91(t，J＝9.1，7.7Hz，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.45-7.55(m，7H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.79(d，J＝7.3Hz，2H)，8.01(d，J＝7.5Hz，2H)；ESI-MS m/z 879[M+H]+。
Claims (3)
1.一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：
其中R1为氢或甲基；R2为甲基、乙烯基、含氮或氧的五元环或六元环。
2.根据权利要求1的10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物，其特征是所述的含氮或氧的五元环或六元环为吗啉、噁嗪或异噁唑啉取代基。
3.一种制备根据权利要求1所述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物的方法，其特征在于该方法具有如下反应步骤：
a.将原料1-去氧巴卡亭VI和水合肼按1∶300～400的摩尔比溶于95％乙醇中，拌反应至反应完全；调节反应体系的pH值为6～7，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物用甲醇和正己烷进行重结晶，得无色透明晶体7，9，10，13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2；
b.将步骤a所得化合物2和2，2-二甲氧基丙烷或醛或缩醛按1∶2～5的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中，再加入催化剂用量蒙脱土K10或樟脑磺酸CSA，在30～50℃温度下搅拌至反应完全；除去催化剂及溶剂后，用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体即化合物3；步骤中所述的醛或缩醛有：3-醛基-2-异噁唑啉、6-乙氧基-6H-1，2-噁嗪-3-醛、4-醛基吗啉、4-吡啶甲醛、3-吡啶甲醛或丙烯醛缩二乙醇。
c.将步骤b所得化合物3、紫杉醇侧链4、二甲胺基吡啶和二环己基碳酰亚胺按1∶1～2∶1∶1～3的摩尔比溶于甲苯中，在40～80℃温度下致反应体系中化合物3反应完全；加甲醇终止反应，去除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置，有大量固体析出，经抽滤、滤液浓缩、有机层水洗、无水硫酸镁干燥、去除溶剂后得粗产物，该粗产物经柱层析分离得白色中间体5；所述的紫杉醇侧链4的结构式为：
d.将步骤c所得中间体5溶解于甲醇溶剂中，调节pH为3～4，室温水解至反应完全；去除溶剂后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，得到白色纯净固体10-去乙酰基-9(R)氢化-1-去氧紫杉醇类似物。
一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：
一种制备根据权利要求4所述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将化合物6溶解于甲醇溶剂中，调节pH为3～4，50～70℃温度下水解至反应完全；去除溶剂后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，得到白色纯净固体10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物；所述的化合物6的结构式为：
一种根据权利要求1或4所述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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