OA10417A - Nouveaux taxoïdes leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Description
010417 1
NOUVEAUX TAXOÏDES, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONSPHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :
10 dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone oualcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rfc,représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rp forment ensemble avec l’atome decarbone auquel ils sont liés une fonction cétone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
OH dans laquelle : R] représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ouplusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomesd'halogène et les radicaux alcovles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycontenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle, ou unradical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8atomes de carbone, alcynvle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cvcloalcoylecontenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à b atomes de carbone,bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellementsubstitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et lesradicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone, dialcoylamino dontchaque partie alcovle contient 1 a 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, 2 010417 pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycioaicénylecontenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ouplusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicauxalcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes decarbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieursatomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoylescontenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ouun radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi lesradicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellementsubstitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à S atomes decarbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcvnvle droitou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes decarbone, phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieursatomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles,alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyies, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arvlthio, hydroxy,hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbcnyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle.alcoylearbamovle, dialcoylcarbamovle, cyano, nitro et trifluorométhyie, ou unhétérocvcle aromatique avant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs héteroatomes,identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre eréventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou dittérents.choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino,alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano,carboxy, carbamoyle, alcoylearbamovle, dialcoylcarbamovle ou alcoxycarbonyle, étantentendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou β-naphtyle ethétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autresradicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles etalcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont desradicaux phényles ou et- ou β-naphtyles, et 3 010417
Rq représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényledroit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifiécontenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, 5 cycloalcényle contenant A à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurssubstituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxycontenant 1 à A atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoylecontient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 10 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à A atomes decarbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomesde carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcénylecontenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano,carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de 15 carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicauxchoisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles,aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle,mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, 20 alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle,dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy,ou un radical hétérocvclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons etéventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4atomes de carbone, et 35 R5 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cvcloalcénvle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicvcloalcovle* » * contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par 30 un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicauxhydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaquepartie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino,pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 a 35 4 atomes de carbone), cvcloalcovle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle
IsSM 010417 contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano,carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes decarbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles5 peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3 et/ou R4sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ouplusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d’halogène (fluor, chlore, 10 brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcovles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle,acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyiamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino.carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido,trifluorométhyle et trifluorométhoxy, étant entendu que les radicaux alcoyles et les 15 portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que lesradicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que lesradicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles.
De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R 3et/ou R4 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant 20 un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote,d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants,identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome,iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 25 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone,dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylaminodont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyiamino contenant1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dontla partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, 30 alcoylcarbamovle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone oualcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 35 atomes de Carbone, acvloxv contenant 1 à 4 atomes de carbone ou aicexvacétoxv
010417 dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rp représente un atomed'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoylecontenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone,cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué parun ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomesd'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy),dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonyîamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou-3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et Rq représente un radical phényle éventuellementsubstitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisisparmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino,dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonyîamino, azido, trifluorométhyle et trifluoro-méthoxy, ou un radical thiényIe-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 et R5 représente un radicalalcoyle éventuellement substitué contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits deformule générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radicalhydroxy ou acétyloxy ou méthoxyacétoxy et R^ représente un atome d'hydrogène, Zreprésente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelleR] représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représenteun radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobuténvle. buténvle,cyclohexyle, phényle, furyle-2, furvle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2,thiazolyle-4 ou thiazolyle-5 et Rq représente un radical phényle éventuellementsubstitué par un atome d'halogène et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4atomes de carbone.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical deformule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiquesremarquables.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelleRa représente un atome d'hvdrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyaeétoxy.Rj, représente un atome d'hydrogène, Rq, R5 et Z sont définis comme précédemmentpeuvent être obtenus par action d'un halogénure de métal alcalin (chlorure de sodium,iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de
.ais^*ï£SsiJE®iS5iïïS 010417 sodium) ou d'un sel d'ammonium quaternaire ou d'un phosphate de métal alcalin surun produit de formule générale :
(III) dans laquelle Zj représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale(II) dans laquelle Rj et R3 sont définis comme précédemment ou un radical deformule générale : R, (IV) O-R- dans laquelle Rj et R 3 sont définis comme précédemment, et, ou bien R5 représenteun atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction 10 hydroxy, ou bien, R5 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons,Rq et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un atome d’hydrogène ou • un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, depréférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxv, et R5 représente un atomed’hydrogène, ou bien Ra et R^ forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils 15 sont liés une fonction cétone, pour obtenir un produit de formule générale :
O (V) dans laquelle Z μ Rq, R5, Ra et sont définis comme précédemment, suivi, si nécessaire, du remplacement du groupement protecteur porté par Ra ou des 010417 7 groupements protecteurs représentés par Ry et/ou par R5 et R7 par des atomesd’hydrogène. Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique choisiparmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl tert-butyléther) et les 5 nitriles (acétonitrile) seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et latempérature d'ébullition du mélange réactionnel.
Un produit de formule générale (V), dans laquelle Z} représente un atomed'hydrogène ou un radical de formule générale (II), Ra représente un atomed'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, 10 acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoylecontient 1 à 4 atomes de carbone et Rb représente un atome d’hydrogène ou bien Raet Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonctioncétone, est identique à un produit de formule générale (I).
Dans la formule générale (V), lorsque Zj représente un radical de formule 15 générale (IV) et lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, R7 représente depréférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle,triméthylsilyle, triéthylsilyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle outétrahydropyrannyle ou bien lorsque R5 et R7 forment ensemble un hétérocycle,celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou 20 gem-disubstitué en position -2.
Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou Rg et Ry par desatomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut êtreeffectué, selon leur nature de la manière suivante : 1) lorsque R^ représente un atome d'hydrogène et Ry représente un groupement25 protecteur de la fonction hydroxy, Ra représente un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomesd'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acidesulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul 30 ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, leséthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiqueshalogenés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température compriseentre -10 et 60°C, 2) lorsque R5 représente un atome d'hydrogène et Ry représente un groupement 35 protecteur de la fonction hvdroxy, Ra représente un radical trichloro-2,2,2 8 010417 10 éthoxycarbonyloxy, le remplacement du groupement protecteur Ry est effectué dansles conditions décrites ci-dessus sous 1) et celui de Ra par traitement par le zinc,éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une températurecomprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel quel'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatiquecontenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) oudans un ester aliphatique (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle acétate de n.butyle) enprésence de zinc éventuellement associé à du cuivre, 3) lorsque Rg et R y forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plusparticulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
R,-N
O (VI)
Ra R„ dans laquelle R) est défini comme précédemment, Rg et Rç, identiques ou différents,représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes decarbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes decarbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényleéventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxv contenant 1 à 4 atomesde carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényleéventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxv contenant 1 à 4 atomesde carbone, ou bien Rg représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes decarbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phénylesubstitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Rq représente unatome d'hydrogène, ou bien Rg et Rç forment ensemble avec l'atome de carboneauquel ils sont liés un cycle avant 4 à 7 chaînons, et Ra représente un radical acyloxyou aicoxyacétoxy ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, le remplacement dugroupement protecteur formé par Rg et Ry par des atomes d'hydrogène et de Ra parun radical hydroxy peut être effectué, selon les significations de Ra, R], Rg et Rç, dela manière suivante : a) lorsque R| représente un radical tert-butoxycarbonyle, Rg et Ro. identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (Ixmzvle) ou aryle (phényle), ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et Rq représente un atome 010417 d'hydrogène, ou bien Rg et Rg forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, letraitement de l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organiqueéventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit deformule générale :
dans laquelle Ra, R^, Rg, Rg et R5 sont définis comme précédemment, qui est acyleau moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellemntsubstitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formulegénérale : K) R2-O-CO-X (VIII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atomed’halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R? ou -O-CO-O-R2. pour obtenir un produitde formule générale :
15 20 dans laquelle Ra, R^, Rj, R3, Rg et R 5 sont définis comme précédemment, dont legrou[>ement protecteur Ra, lorsqu'il représente un radical hvdroxy protégé, estremplacé, si nécessaire, par un radical hvdroxy.
De préférence, le produit de formule générale (V) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C.
De préférence, l'acvlation du produit de formule générale (IX) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de 1)1 041 7 chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de fcrmule générale(VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels quel'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarburesaliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en 5 présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telleque la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et50°C, de préférence voisine de 20°C.
De préférence, le remplacement du groupement protecteur de Ra, lorsqu ilreprésente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, est effectué dans les 10 conditions décrites précédemment sous 2), b) lorsque Rj représente un radical benzovle éventuellement substitué,thénoyle ou furoyle ou un radical R?O-CO- dans lequel R2 est defini commeprécédemment, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alccxv contenant1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux 15 alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rq représente un atome d’hydrogène, leremplacement du groupement protecteur formé par Rf, et R7 par des atomesd’hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acidesulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthane-sulfonique, acidetrifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en 20 quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organiquechoisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, leshydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à unetempérature comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30ûC et leremplacement du groupement protecteur de Ra, lorsqu'il représente un radical 25 trichloro-2,2.2 éthoxvcarbonvloxv par un atome d'hydrogène, s'effectue dans lesconditions décrites précédemment sous 2). 4) lorsque R;1 représente un radical alcoxyacétoxy et Rf et R7 sont définis comme aupoint 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur R7par un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1)ci-dessus, puis remplace éventuellement Ra par un radical hydroxy par traitement enmilieu alcalin ou par action d'un halogénure de zinc dans des conditions qui netouchent pas au reste de la molécule. Généralement, le traitement alcalin est effectuepar action de l’ammoniac en milieu hydro-alcoolique ou de l'hydrate d hydrazine enmilieu alcoolique à une température voisine de 20°C. Généralement, ;e traitement r Va ' J-i ·»τ2ΐ'Γ4 %£*&- Vr*^. W. t £'l V* Afa· a. 11 010417 par un halogénure de zinc, de préférence l'iodure de zinc, est effectué dans leméthanol à une température voisine de 20°C. 5) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et Rp et R7 sont définis comme aupoint 3-a) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radicalhydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zincdans les conditions décrites au point 4) ci-dessus, puis traite le produit de formulegénérale (V) obtenu dans les conuitions’ de déprotection et d'acylation décrites aupoint 3-a) ci-dessus. 6) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et Rp et R7 sont définis comme aupoint 3-b) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radicalhydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zincdans les conditions décrites au point 4) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dansles conditions décrites au point 3-b) ci-dessus. Γ-e produit de formule générale (III) dans laquelle Z] représente un radical deformule générale (II) ou un radical de formule générale (IV) peut être obtenu parestérification d'un produit de formule générale :
OCOR, dans laquelle Rq, R5 sont définis comme précédemment, et Ra représente un atomed'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou un radical hydroxyprotégé, et Rp représente un atome d'hydrogène, au moyen d'un acide de formulegénérale :
R. A
1 N ’ O J (XI)
R OH O-R~ dans laquelle R] et R^ sont définis comme précédemment, ou bien Rp représente un atome d’hydrogene et R7 représenté un groupement protecteur de la tonction 01 OH 7 12 hydroxy, et ou bien R5 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale :
10 15 20 dans laquelle Ra, Rj,, Rj, Rj, R^, Rp, R^ et R7 sont définis comme précédemment,suivi, si nécessaire, du remplacement des groupements protecteurs représentés par R7et/ou Rf, et R7 par des atomes d'hydrogène et éventuellement Ra, lorsqu'il représenteun radical acyioxy, alcoxvacetoxv ou un radical hydroxy protégé, par un radicalhydroxy dans les conditions décrites précédemment pour le remplacement desgroupements protecteurs du produit de formule générale (V) dans laquelle Zjreprésente un radical de formule générale (IV). L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (XI) peut êtreeffectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) etd'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester,cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés.hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -lü et 90°C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formulegénérale (XI) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation(aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitrites,hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarburesaromatiques) à une température comprise entre 0 et 90°C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formulegénérale (XI) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acidealiphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base(amine aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters,cetones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés,hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et S0°C.
Selon l'invention, les produits de formule générale (III) dans laquelle Rj. etR5 sont définis comme précédemment, Ra représente atome d'hydrogène ou un 13 010417 radical alcoxv, acyloxv ou alcoxvacétoxy, et Rp représente un atome d'hydrogène, etZ j représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un dérivé del'acide trifluonométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phénvl trifluoro-méthanesulfonimide sur un produit de formule générale :
HO......
HO V OR, OCOR., (XIII) dans laquelle Ra, R^, Rq et R5 sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte(hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés, hydrocarbures aromatiques) enprésence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire aliphatique (triéthylamine)ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C.
Les produits de formule générale (XIII) dans laquelle Rq et R5 sont définiscomme précédemment, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxv,acyloxv ou alcoxyacétoxy ou un radical hydroxv protégé, Rp représente un atomed'hydrogène, peuvent être obtenus par action de l'acide fluorhydrique ou de l'acidetrifluoroacétique dans un solvant organique basique, tel que la pyridineéventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4atomes de carbone, ou la triéthylamine éventuellement en association avec un solvantorganique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'acétonitrile ou letétrahydroturanne à une température comprise entre 20 et 80°C sur un produit deformule générale :
O
O-G >- /
Z
HO / OR. ? (XIV) OCOR, 010417 14 dans laquelle Rq et Rg sont définis comme précédemment, Ra représente un atomed'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy ou un radical hydroxyprotégé, Rp représente un atome d'hydrogène, et les symboles G {, qui sont identiquesreprésentent un radical trialcoylsilyle.
Le produit de formule générale (XIV), dans laquelle Ra représente un radicalalcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé et R5 représente unatome d'hydrogène, peut être obtenu par action d'un produit de formule générale : R-Y (XV) dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcanoyle ou alcoxyacétyle ou ungroupement protecteur de la fonction hydroxy et Y représente un atome d'halogènesur un produit de formule générale :
dans laquelle Rq, Rg et G | sont <lôt*irïis comme précédemment.
Lorsque R représente un radical alcanoyle ou alcoxyacétyle il estparticulièrement avantageux d'opérer dans un solvant organique basique tel que lapyridine ou dans un .solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, lechloroforme ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une amine tertiaire telle que latriéthylamine ou la pyridine a une température voisine de 0°C.
Lorsque R représente un radical alcoyle, il est particulièrement avantageuxde métaller préalablement la fonction hydroxy en secondaire au moyen d'un hydrurealcalin (hydrure de sodium) ou d'un alcoylure métallique (butyllithium).
Le produit de formule générale (XVI) et éventuellement le produit deformule générale (XIV) peuvent être obtenus par action d'un dérivé organométalliquede formule générale :
Rq-.M (XVII) dans laquelle Rq est défini comme précédemment et Y1 représente un atome métallique, de préférence un atome de lithium ou de magnésium, sur un produit de formule générale : >4 jLsj a~àM& 010417
dans laquelle Ra, Rp, R 5 et Gj sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne) à une température inférieure à -50°C, de préférence voisine5 de-78°C.
Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par éthérificationd'un produit de formule générale :
I ί
O o dans laquelle Ra, Rp et Gj sont définis comme précédemment, au moyen d'un10 halogénure de formule générale : R5-Hal (XX) dans laquelle R5 est défini comme précédemment et Hal représente un atomed'halogène.
Il est particulièrement avantageux de métaller la fonction hydroxy tertiaire du15 produit de formule générale (XIX) par action d'un hvdrure ou d'un amidure alcalin telque l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium préalablement à l'action du produit de formule générale (XX). Généralement la réaction est effectuée dans un solvant organique polaire tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 50°C. .“) 10 15 16 010417
Le produit de formule générale (XIX) peut être obtenu par action d'unproduit de formule générale (XV) sur un produit de formule générale :
Λ~0 o dans laquelle G] est défini comme précédemment dans les conditions décritesprécédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XV) sur un produit deformule générale (XVI).
Le produit de formule générale (XXI) peut être préparé par action duphosgène ou d'un de ses dérivés tel que le triphosgène sur un produit de formule
dans laquelle G] est défini comme précédemment en opérant dans un solvantorganique basique tel que la pyridine à une température inférieure à -5Ü°C, depréférence voisine de -78°C.
Le produit de formule générale (XXII) peut être préparé par action d'unhalogénotrialcoylsilane sur un produit de formule générale :
(XXIII) dans laquelle Gi est défini comme précédemment en opérant dans un solvant < >rganique basique. 17 010417
Le produit de formule générale (XXIII) peut être préparé dans les conditionsdécrites par D.G.I. Kingston et coll., Journal of Nat. Prod. , 56, 884 (1993).
Les produits de formule générale (XIV) dans laquelle Rq représente unradical phényle, R5 est défini comme précédemment, Ra représente un atomed'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxv ou un radicalhydroxy protégé et Rp, représente un atome d'hydrogène peut être obtenus par actiond'un produit de formule générale (XX) sur un produit de formule générale :
OCOCJL, dans laquelle Ra, Rp, sont définis comme ci-dessus et G] est défini commeprécédemment, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un produit deformule générale (XX) sur un produit de formule générale (XIX). I-es produits de formule générale (XXIV) dans laquelle Ra représente ungroupement protecteur de la fonction hydroxy identique à Gj et Rp, représente unatome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un halogénotrialcoylsilane sur unproduit de formule générale :
(XXV)
OCOC.IL
O J dans laquelle G] est défini comme précédemment.
La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le dimethyltormamide en présence d'imidazuie.
Les produits de formule générale (XXIV), dans laquellle Ra représente un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxv, Rp, représente un atome d’hydrogène et G] 18 010417 est défini comme précédemment, peuvent être obtenus par action ci un produit defoormule générale (XV) sur un produit de formule générale :
;> 10 15 20 dans laquelle Ci] est défini comme précédemment, dans les conditions décritesprécédemment pour l'action d'un produit de formule générale (X\ ) sur un produit deformule générale (XVI).
Les produits de formule générale (XXVI) peuvent être obtenus par actiond'un halogénotrialcoylsilane sur un produit de formule générale (XXV) dans lesconditions décrites précédemment pour l'action d'un halogénotrialcoylsilane sur unproduit de formule générale (XXIII).
Les produits de formule générale (XXV) peuvent être obtenus dans lesconditions décrites par D. G. 1. Kingston et coll., Tetrahedron Letters, 15. 6839(1992).
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rp représententchacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'unproduit de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy ou unradical acyloxy ou alcoxyacétoxy ou dans les conditions décrites dans la demandeinternationale PCT WO 93/06093.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rg fermentensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cetone peuvent etreobtenus par oxydation d'un produit de formule générale (1) dans laquelle Rareprésente un radical hydroxy et Rp représente un atome d'hydrogène au moyen, parexemple, de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, debichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou de bioxyde de manganèse.
Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables. 19 010417
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubulineextraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 70. 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu-bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. 5 Sci., 2gJ, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale(I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés aumoins aussi actifs que le taxol et L Taxotère.
In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente unradical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le 10 mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale,ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plusparticuliérement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou auraxotère®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une 15 expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug résistance). La multi-drugrésistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différentsproduits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sontgénéralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentalestelles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la 20 doxorubicine (DOX) et qui surexprime mdr I.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1
Une solution de 40 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényI)-2phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a dihydroxy- 25 1β, 10β épo.xy-όβ,20 méthoxy-4« méthylène^,8 nor-19 oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 450 μΐ d'une solution 0,1 N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation àune température voisine de 0°C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel estconcentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. Le produit brut obtenu estdissous dans 10 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de >0 bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation lavée par 2lois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis sechée sursulfate de magnésium, filtrée et concentrée a sec sous pression réduite (2,7 kPa) à40°C. On obtient 59 mg d'un produit que l'on nurifie par chromatographie préparativesur plaque de silice de 0,5 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange cyclohexane- 20 010417 acétate d'éthyle (60-40 en volumes). On obtient ainsi 12 mg ce tert-butoxy-carbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyioxy-2adihydroxy-Ιβ,ΙΟβ époxy-5β,20 méthoxy-4cc Γηέθιν1έηε-7β,8 nor-19 oxo-9 taxène-11yle-13a, sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques physiques sont 5 ies suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : 1,20 (s, 6H : CH3) ; 1,35 (s, 9H : Ο(ΟΗ3)3 ; de 1,35 à 1,60 tmt, 1H : H en
7) ; 1,73 ( s, 1H : OH en 1) ; 1,81 et 2,27 (2 mts, 1H chacun : CH? en 19) ; 1,90 (s,3H : CH3) ; 2,07 et 2,26 (2 mts, 1H chacun : CH? en 6) ; 2,35 et 2.S7 (2 mts, 1H 10 chacun : CH? en 14) ; 3.24 (mt, 1H : OH en 2') ; 3,46 (s, 3H : OCH3) ; 3,70 (d. J = 7,111 : H en 3) ; 3,97 et 4,39 (2 d, J = 9, 1H chacun : CH? en 20) ; 4,24 (s large, 1H :OH en 10) ; 4,62 (mt, 1H : H en 2') ; 4,90 (d large, J = 4, 1H : H en 5) ; 4,98 -s, 1H :H en 10) ; 5,36 (mt, 1H : H en 3’) ; 5,48 (d, J = 10, 111 : CONH) ; 5,69 td, J = 7, 1H :H en 2) ; 6,24 (mt, 1H : H en 13) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 5H : H aromatiques en 3' ) : 15 7,49 (t, J = 7,5, 211 : OCOC6I15 H en méta) ; 7,57 (t, J = 7,5, 1H : OCOC0H5 H er. para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonyI-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,5carboxylate-5-(2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a dihydroxy-Ιβ,ΙΟβ έροχν-5β.20méthoxy-4a πιόΐ)ψ1όηε-7β,8 nor-19 oxo-9 taxène-11 yle-13a peut être prépare de la 20 manière suivante : Λ une solution de 112 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl)-2phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a dihydroxy-Ιβ,ΙΟβ όρο\7-5β,20 méthoxv-4a oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-73 taxène-11yle-13a dans 1 cm3 d'acétonitrile et 0,1 cm3 de tétrahydrofuranne. on ajoute 25 successivement 100 mg de tamis moléculaire 4A en poudre et 100 mg d'azoture desodium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisinede 75°C pendant 3 heures puis, à une température voisine de 20°C, additionné de50 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure desodium. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois -û cm3 d'une 30 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium,filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 77 mgd'un produit que l'on purifie par chromatographie prépaprative sur plaque Je siüce Je2 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanci 00-10 envolumes). On obtient ainsi 45 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy—phényl)-2 3o phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxvlate-5-(2R,4S,5R) de benzovlcxv-2a Jihydroxy- 010417 21 Ιβ,ΙΟβ έροχν-5β,20 méthoxy-4a méthylène^,8 nor-19 oxo-9 taxène-11 yle-13a,sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques physiques sont lessuivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDCI3 ; à une température de 330°K ; δ enppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,10 (s, 9H : (2((^3)3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ;1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (mt, 1H : H en 7) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,78 et de 2,25 à2,35 (2 mts, 1H chacun : CHg en 19) ; 1,99 et 2,24 (respectivement dt et d large, J =17 et 4 et J = 17, 1H chacun : CI B en 6) ; de 2,25 à 2,35 et 2,56 (respectivement mtet tld (J = 15 et 7), 1H chacun : CIB en 14) ; 3,06 (s, 3H : OCH3) ; 3,67 (d, J = 7,III : H en 3) ; 3,80 (s, 311 : A1OCH3) ; 3,96 et 4,26 (2 d, J = 9, 1H chacun : CIB en20) ; 4,17 (s large, 1H : OH en 10) ; 4,66 (d. J = 5, 1H : H en 2') ; 4,78 (d large, J =4,III : II en 5) ; 4,92 (s large, III : Il en 10) ; 5,48 (mt, 1H : H en 3') ; 5,66 (d, J = 7,III : H en 2) ; 6,05 (mt, 111 : II en 13) ; 6,38 (s, III : H en 5’) ; 6,91 (d, J = 8,5, 2H :Il aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : H aromatiques en 3' etOCOC5H5 H en méta) ; 7,41 (d, J = 8,5, 2H : H aromatiques en méta du OCH3) ;7.58 (t, J = 7,5, III : OCOC6II5 H en para) ; 7,96 (d. J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H enortho).
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-l ,3carbo.\ylate-5-(2R,4S,5R) de benzoyioxy-2« dihydroxy-Ιβ,ΙΟβ époxy-5β,20méthoxy-4rx oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy^ taxène-11 yle-13a peut êtrepréparé de la manière suivante : Λ une solution de 100 mg de benzoyloxy-2a όροχν-5β,20 méthoxy-4a oxo-9trifluorométhanesulfonyloxy^ trihydroxy-1 β. 10β, 13α. taxène-11 dans 4 cm3d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute successivement 70 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxyiique-5-(2R,4S,5R), 50 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 6 mg de diméthylamino-4 pyridineà une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures30 minutes, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C. On ajoute30 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorured'ammonium. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois 20 cm3d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentation à sec souspression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient 200 mg d'un produit que l'on purifie parchromatographie sur 15 g de silice (0.063-0.2 mm) contenus dans une colonne de1 cm de diamètre en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 envolumes) en recueillant des fractions de 8 cm3. Les fractions ne contenant que le 010417 produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à40°C. On obtient ainsi 112 mg de tert-butoxvcarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) de benzoyioxy-2a dihydroxy-3β, 10β ύροχγ-5β,20 méthoxy-4a oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7ft taxène-11 5 yle-13a, sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques physiques sontles suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDCI3, à une température de 333°K, δ enpptn ; constantes de couplage J en Hz) : 1,10 (s, 9H : ΟΟΗβΙβ) ; 1,13 (s, 3H : CH ;) :1,18 (s. 311 : CH3) ; 1,77 (s, 311: Cll3) ; 1,87 (s, 311 : CH3) ; 2,33 et 2.76 (2 dd. J = 10 15 et 11 Hz et J = 15 et 7, 111 chacun : Cl b en 14) ; 2,36 et 2,68 (2 mts, 1H chacun : CIb en 6) ; 3,19 (s, 3H : OCII3) ; 3,44 <d. J = 6, 111 : H en 3) ; 3,83 (s. 3H :ArOCH3) ; 3,95 (s large, 111 : OH en 10) ; 4,19 et 4,34 (2 d, J = 9. 1H chacun : CIOen 20) ; 4,66 (d, J = 5,5, 111 : H en 2') ; de 4,85 à 4,95 (mt, 211 : H en 7 et H en ?) ;5,32 (s large, 1H : H en 10) ; 5,49 (d. J = 5.5, 111 : H en 3') ; 5.60 (d. J = 6, 1H : H en
15 2) ;5,95 (mt, 1H: H en 13) ; 6,38 (s, 1H : H en 5') ; 6,94 (d. J = 8.5. 211 : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : H aromatiques en 3' etOCOC5H5 H en méta) ; 7,40 (d, J = 8,5, 211 : H aromatiques en méta du OCH3) : 7,60 (t, J = 7,5, 111 : OCOC6H5 H en para) ; 7,97 (d, J = 7,5. 2H : OCOC6H5 H enortho). 20 Le benzoyloxv-2« 6;χ)χν-5β,20 méthoxy-4« oxo-9 trifluorométhanesulfo- ην1οχν-7β trihydroxy-ΐβ,ΐϋβ, 13« taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 51,6 mg de benzoyloxy-2« ΰ'ροχν-5β,20 méthoxy-4< ;oxo-9 tétrahydroxy-^^,^3,l3« taxène-11 dans 0,5 cm3 de dichlorométhane et24 μΐ de pvridine, on ajoute 25 ul d'anhydride triflique à une température voisine de 25 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes à une température voisine de 0°C puis on ajoute 15 cm3 de dichlorométhane et 3 cm3 d’eau. La phase organique estséparée par décantation, lavée par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée dechlorure d'ammonium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration etconcentation à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C, on obtient 72 mg d'un 30 produit que l'on purifie par chromatographie sur plaque de silice d'épaisseur de 2 mmen éluant avec un mélange diehlorométhane-méthanol (90-10 en volumes). On obtientainsi 8 mg de benzovloxy-2cc époxv-5|3,20 méthoxv-4« trihvdroxv-^,10p,13« oxo-0tritlui >rométhanesulfonyloxv-7|3 taxène-11, sous forme d'une meringue blanche, dontles caractéristiques physiques sont les suivantes : 23 010417 - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDCI3 ; ô en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : 1,06 (s, 3H : CH3) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,86 (s, 3H : CH3) ; 2,13 (s, 3H :CH3) ; 2,41 et 2,74 (2 mts, 1H chacun : CH? en 6) ; 2,47 et 2,59 (2 dd, J = 16 et 10 etJ = 16 et 4, 1H chacun : CIi2 en 14) ; 2,96 (d large, J = 10, 1H : OH en 13) ; 3,66 (s,3H : OCH3) ; 3,79 (d, J = 6, 1H : H en 3) ; 3,95 (s large, 1H : OH en 10) ; 4,30 et 4,49 (2 d, J = 9, 1H chacun : CH? en 20) ; 4,57 (mt, 1H : H en 13) ; 4,98 (dd, J = 12et 6, 1H : H en 7) ; 5,04 (dd. J = 10 et 3, 1H : H en 5) ; 5,42 (s large, 1H : H en 10) ; 5,61 (d, J = 6, 1H : H en 2) ; 7,59 (t, J - 7,5. 2H : OCOC^Hs H en méta) ; 7,63 (t, J =7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,00 (d, J = 7,5, 211 : OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxv-2« 6ροχν-5β,20 méthoxy-4a oxo-9 tétrahydroxy-1β,7β,10β,13α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : Λ une solution de 338 mg de benzoyloxy-2a dihydroxy-Ιβ,ΙΟβditriéthyLsiiyloxy-^,13a 6ροχν-5β,20 méthoxy-4oc oxo-9 taxène-11 dans 5 cm3 dedichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 7,5 cm3 de complexetriéthylamine-acide fluorhydrique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures àune température voisine de 20°C puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organiqueest séparée par décantation, lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée dechlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration etconcentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient 420 mg d'unproduit que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm)contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélangedichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3.Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à secsous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 184 mg de benzoyloxy-2ctépoxy-5β,20 méthoxv-4ct oxo-9 ιόητ3ΐι_νθΓθχν-1β,7β,10β,13α taxène-11, sous formed'une meringue blanche, dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N.du proton (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : 1,05 (s, 311 : CII3) ; 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,72 (s, 3 H : CH3) ; 1,99 et de2,40 à 2,55 (2 mts, 111 chacun : CH? en 6) ; 2,09 (s, 3H : CH3) ; 2,48 et 2,69 (2 dd, J = 16 et 10 et J = 16 et 4, 111 chacun : CH? en 14) ; 3,15 (d large, J = 11. 1H : OH en13) ; 3,65 (s, 3H : OCH3) ; 5.74 (d. J = ο. 1H : H en 3) ; 3,78 (dd, J = 12 et 6, 1H : Hen 7) ; 4,13 (s large, 111 : OH en 10) ; 4,31 et 4.45 (2 d, J = 9,5, 1H chacun : CH? en20) ; 4.54 (mt, 1H : 11 en 13) ; 5,00 (dd. J = 10 et 3, 1H : H en 5) ; 5,27 6s large, 1H : H en 10) : 5,61 (d. J = 6. 111 : H en 2) : 7.48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC^Hj H en méta) ; 24 010417 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,03 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H enortho).
Le benzoyioxy-2a dihydroxy-Ιβ,ΙΟβ ditriéthylsilyloxy-7β,l 3α όροχν-5β.20méthoxy-4a oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: 5 A une solution de 940 mg de carbonate- 1β,2α ditriéthyÎsilyloxy^3,13a époxy-5β,20 méthoxy-4a méthoxyacétoxy-ΙΟβ oxo-9 taxène-11 dans 45 cm3 detétrahydrofuranne anhydride, on ajoute 2,22 cm3 d'une solution IM de phényllithiumdans le tétrahydrofurane à une température voisine de -78°C. Le mélange réactionnelest agité pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de -78°C puis on 10 ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Λ unetempérature voisine de 20°C, on ajoute 50 cm3 d'eau et 100 cm3 de d'acétate d'éthyle.La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solutionaqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Aprèsfiltration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient 15 L2g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélangeacétate d'éthyle-cyclohexane (15-85 en volumes) en recueillant des fractions de10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentréesà sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 734 mg de benzoyioxy- 20 2a dihydroxy-1 β, 10β dilriéthylsilyloxy^î, 13α 6ροχν-5β,20 méthoxv-4a oxo--'taxène-11, sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques ohvsiques sertles suivantes : - spectre de R.M.N. proton (400 MHz ; CDCI3, ό en ppm ; constantes de couplage 5en Hz) : 0,55 (mt, 6 H : CHg éthyle) ; 0,70 (q, J = 7,5, 6 H : CHp éthyie) ; 0,93 (1, J = 25 7,5, 9H : CII3 éthyle); 1,05 (t,J =7,5.9H : CH3 éthyle) ; 1,09 (s. 3H : CH;i ; 1.14 <s. 3H : CH3) ; 1,55 (s, 1H : OH en 1) ; 1,71 (s, 3H : CH3) ; 2,02 et 2.33 *2 mis. 1Hchacun : CH2 en 6) ; 2,07 (s, 3H : CH3) : 2,12 et 2,74 (2 dd, J = 15 et 9 Hz et J = ;5et 7.5, 111 chacun: CH2 en 14) ; 3,43 (s, 3H : OCH3) ; 3,47 (d, J = 7, IH : H en 3) :3,85 (dd, J = 11 et 6, 1H : H 7) ; 4,17 et 4,29 (2 d, J = 8,5, 1H chacun : CH. 20) ; 4,27 30 (d, J = 2, 1H : OH en 10) ; 4,95 (mt, 1H : H en 13) ; 5,00 (dd. J = 10 et 3, 1H : H c.r 5) : 5,14 (d, J = 2, 1H : H en 10) ; 5,59 (d, J = 7, 1H : H en 2) : 7,45 (t. J = 7.5, 211 : OCOC5H5 H en méta) : 7,57 (t, J = 7,5, 1H : OCOQ,^ H en para) : 8.07 <d. J = 7.5. 2H : OCOC5H5 H en ortho).
Le carbonate- 1β,2α ditriéthylsilyloxy^3,l3a 3ροχν-5β,20 methexv-da 35 methoxyacétoxy-ΙΟβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : ". üfijr J Îy ü£à&é Ü'Éaets^ 010417 25 A une solution de 510 mg de carbonate- 1β,2a ditriéthylsilyloxy-7p,l 3aόροχν-5β,20 hydroxy-4a méthoxyacétoxy-ΙΟβ oxo-9 taxène-11 dans 6 cm3 dediméthylformamide, on ajoute 0,3 g de tamis moléculaire 4A, 12 cm3 de iodure deméthyle et 90 mg d’hydrure de sodium, à une température voisine de 20°C et sous 5 atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°Cpendant 3 heures. On ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorured ammonium et 30 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séparée pardécantation, lavée par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure desodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec 10 sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient 715 mg d'un produit que l'on purifiepar chromatographie sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de1 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (25-75 envolumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que leproduit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 15 40°C. On obtient ainsi 494 mg de carbonate-1(3.2a ditriéthylsilyloxy-7j3,l 3a époxy- 5(3,20 méthoxy-4« méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 ta.xène-11, sous forme d’une meringueblanche, dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDCI3 ; Ô en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : 0,60 (q, J = 7,5, 6 H : CIb éthyle) ; 0,68 (q. J = 7,5, 6 H : CHg éthyle) : 20 0,92 (t, J = 7,5, 9H : CII3 éthyle) ; 1,03 (t, J = 7,5, 9H : CH3 éthyle) ; 1,19 fs, 3H : CH3) ; 1,23 (s. 3H : CIÎ3) ; 1,44 (s, III : OH en 1) ; 1,71 (s, 3H : CH3) : 1.99 et 2.47(2 nus, 111 chacun : CIb en 6) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 2,32 et 2,93 (2 dd, J = 15 et 4 e: J = 15 et 0,5, 1H chacun : CIb en 14) ; 2,89 (d, J = 5, 1H : H en 3) ; 3,45 et 3,51 (2 s.3H chacun : OCII3) ; 4,10 (dd, J = 10,5 et 7, III : H en 7) ; 4,17 (AB limite. J = 16. 25 2H:OCOCIbO) :4,41 (d.J = 5, lH:Hen2) ; 4,43 et 4,79 (2 d, J = 10. 1H chacun: CH2 en 20) ; 4,93 (mt, 1H : H en 13) ; 5,10 (d large, J = 10, 1H : H en 5) : 6.51 (s, 1H : 11 en 10). EXEMPLE 2 A une solution de 18 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3j0 propionate-(2R,3S) de benzoyloxv-2a dihydroxy-Ιβ,ΙΟβ έροχν-5β,20 éthoxy-4aoxo-4 trit luorométhanesulfonate-7p taxène-11 vie-13a dans 233 ul d'acétonitrile et23 ul de tetrahydrofurane, on ajoute successivement 15 mg de tamis moléculaire 4.Aen poudre et 27 mg de chlorure de sodium. Le milieu réactionnel est mainienu sousagitation a une température voisine de 75°C pendant 3 heures puis, à une températurear voisine de 20°C, additionné de 15 cm3 de dichlorométhane et 15 cm? d'une solution 26 010417 aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2fois 10 cm3 d’une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sursulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2, s kPa) à40°C. On obtient 22 mg d’un produit que l'on purifie par chromatographie préparativesur plaque de silice de 0,25 mm d’épaisseur en éluant avec un mélangedichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes). On obtient ainsi 10 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de benzoyioxy-2ctdihydroxy-1 β, 10β έροχν-5β,20 éthoxy-4a méthylène-7p,8 nor-19 oxo-9 taxène-11yle-13a sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sontles suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 Mhz ; CDC13 ; δ en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : 1,21 (s, 311 : Cil,) ; 1,28 (s, 3H : CH5) ; 1,37 (s, 911 : C(CH,)j) ; 1.35 (mt.1H : H 7) ; 1.47 (t. J = 7. 311 : CH, de CJL en 4) ; 1,72 (s, 1H : OH en 1) : 1.84 et2,32 (respectivement t et dd, J = 6 et J = 10 et 6, 111 chacun : CIL en 191 ; 1,89 (s,3H : CH,) ; 2,03 et 2,22 (respectivement dt et d large, J = 16 et 4 et J = 16 , 111chacun : CIL en 6) ; 2,20 et 2,90 (respectivement dd et dd large, J = le et 9, 111chacun : CIL en 14) ; 3,22 (mf, 111 : OH en 2') ; 3,47 et 3.68 (2 mts, lH chacun : CILdeCLILen 4) ; 3,65 (d. J = 7. 111 : lien 3) ; 4,02 et 4,39 (2 d, J = 9, 111 chacun : CILen 20) ; 4,26 (s large. 111 : OH en 10) ; 4.61 (mt, 111 : H en 2') ; 4,87 (mt, 1H : H en 5) ; 4,95 (s large, 111 : H en 10) ; 5,33 (d large, J = 10, 111 : H en 3') ; 5.42 (d. J = 10.1H : CONH) ; 5,67 (d, J = 7, 111 : II en 2) ; 6,28 (t large, J = 9, 111 : H en 13) ; de7,30 à 7,45 (mt, 511 : H aromatiques en 3') ; 7,49 (t, J = 7,5, 211 : OCOCJL H enméta) ; 7,60 (t, J = 7,5, II I : OCOCJh H en para) ; 8,11 (d, J = 7,5, 211 : OCOC.H. Hen ortho).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,eS) debenzoyloxy-2a dihydroxy-1 β, 10β έροχν-5β,20 éthoxy-4« oxo-9 trifluoro-méthanesulfonyloxy-7p taxéne-11 vie-13a peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 66 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2phényl-4 oxazoIidine-1,3 carboxvlate-5-(2R,4S,5R) de benzoyloxy-2a dihydroxy-Ιβ,ΐϋβ époxy-5f3,20 éthoxy-4a oxo-9 trifluorométhanesulfonyio.\y-7|3 taxène-11 yle-13a dans 1,5 ml d'une solution 0,1 N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sousagitation à une température voisine de 0°C pendant 19 heures. Le mélange reacr.onnelest concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. On obtient 82 mg d unproduit que l'on purifie par chromatographie préparative sur plaque de siitee de0,25 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (9c-5 en 27 010417 volumes). On obtient ainsi 20 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényI-3propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2ct dihydroxy-Ιβ,ΙΟβ époxy-5β_20 éthoxy-4<xoxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy^ taxène-11 yle-13a sous forme cTune meringueblanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : 5 - spectre de R.M.N. du proton (600 MHz ; CDC13 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz): 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,40 (s, 9H : C(CH3),) ; 1,47 (t, J =7, 3H : CHj de C2H5 en 4) ; 1,58 (s, 1H : OH en 1) ; 1,90 et 2,25 (respectivement mtet dd, J = 16 et 9, 1H chacun : CH, en 14) ; 1,92 (s, 3H : CH3) : 1,94 (s, 3H : CH3) :2,40 et 2,70 (2 mts. 1H chacun : CH, en 6) ; 3,18 (s large, 1H : OH en 2') : 3,43 (d. 10 J = 6,5, 1H : H en 3) ; 3,75 et 3,82 (2 mts, 1H chacun : CH, de C2H5 en 4) ; 4,05 (slarge, 1H : OH en 10) ; 4,28 et 4,46 (2 d, J = 9, 1H chacun : CH, en 20) ; 4.63 (mt. 1 H : H en 2') ; 4,92 (dd, J = 11 et 7, 1H : H en 7) ; 5,03 (dd. J = 10 et 2. 1H : H en5) ; 5,32 (mt, 1H : H en 3’) ;5,33 (s large. 1H : H en 10) ; 5,45 (d. J = 10. 1H :CONH) ; 5.65 (d,J = 6,5, 1H : H en 2) ; 6,20 (t large. J = 9, 1H : H en 13) : de 7.30 à
In 7,55 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,49 (t, J=7,5, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,61(t, J = 7,5, 111 : OCOC„HS H en para, ; 8,02 (d, J = 7.5, 2H : OCOC(,H5 H en onho).
Le tert-butoxycarbonyI-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3carboxylate-5 (2R,4S,5R) de benzoyloxy-2cc dihydroxy-Ιβ,ΙΟβ époxy-53,20 éthoxy-4« oxo-9 trifluorométhanesulfonate^î taxène-11 yle-13ct peut être préparé de la 20 manière suivante : Λ une solution de 90 mg de benzoyloxv-2cc όροχν-5β,20 éthcxy-4« oxo-9trifluorométhanesulfonyloxy-7β trihydroxy-1 β, Ιϋβ, 13α taxène-11 dans 4 cm3d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute successivement 60 mg c'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5- 2n (2R.4S.5R), 42 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 5 mg de 4-diméthylaminop\Tidine aune température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 0 heures,sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C. On ajoute 30 cm3d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure c ammonium.La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 20 cm3 d’eau puis séchée sur sulfate 50 de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Onobtient 140 mg d’un produit que l'on purifie par chromatographie sur 3ù g de silice(0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec unmélangé cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes) en recueillant ces fractionsde S cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont reunies et »0 concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ains: 110 mg de 010417 28 tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxv-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1.3 carboxylate-5(2R,4S,5R) de benzoyioxy'-2« dihydroxy-Ιβ,ΙΟβ époxy-5ft,20 éthoxy-4cz oxo-9trifluorométhanesuIfonyloxy-7(5 taxène-11 yle-13« sous forme d'une meringue blancheet dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : 1,10 (s, 15H : C(CH3)3 - CH3 et CH, de C2H5 en 4) ; 1,19 (s, 3H : CHj) ;1,51 (s, 1H : OH en 1) ; 1,64 (s, 3H : CH,) ; 1,85 (s, 3H : CH.) ; de 2,25 à 2,40 et2,66 (2 mts, 1H chacun : CIL en 6) ; de 2,25 à 2,40 et 2,88 (respectivement mt et dd,J = 16 et 8, 1H chacun : CIL en 14) ; 3,35 (d, J = 6,5, 1H : H en 3) ; 3,52 et 3,62 (2mts, III chacun : CIL de COL, en 4) ; 3,84 (s, 3H : ArOCH3) ; 4,01 (d. J = 1, III : OHen 10) ; 4,20 et 4,34 (2d.J =9, 1H chacun : CH, en 20) ; 4,64 (d.J =4, 1H : H en 2') ;4,85 (dd. J = 11.5 et 6,5, 1H : H en 7) ; 4,92 (d large, J = 10,5, 1H : H en 5 ) ; 5,26 (d,J = 1, 1H : H en 10) ; 5,55 (mf étalé, 1H : H en 3') ; 5,59 (d, J = 6,5, IH : H en 2) ;5,91 (mt, IH : H en 13) ; 6,40 (rnf étalé, III : H en 5') ; 6,94 (d, J = 8,5, 2H : H enortho du OCH,) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 9H : H aromatiques en 3', H en méta du OCIL etOCOC6HS H en méta) ; 7,63 (t, J = 7,5, III : OCOC,H3 H en para) ; 7,95 (d. J = 7,5,2H : OCOC6IL, H en ortho).
Le benzoyloxy-2« époxy-5f5,20 éthoxy-4« oxo-9 trifluorométhane-sulfonyloxy-7p trihydroxv-1 (5.10(5,13« taxène-11 peut être préparé de la manièresuivante : A une solution de 260 tng de benzovlûxy-2« époxy-5(5,20 éthoxv-4« oxo-9tétrahydroxy-l(5,7p, Ιϋβ, 13« taxène-11 dans 10 cm3 de dichlorométhane et 145 μΐ depyridine, on ajoute 200 μΐ d'anhydride triflique à une température voisine de 0°C. Lemélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à une température voisine de 0°Cpuis on ajoute 15 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau. La phase organique estdécantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-earbonate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à secsous pression réduite (2,7 kPa) à 20°C. On obtient 308 mg d'un produit que l'onpurifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans unecolonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthvle-cyclohexane(40-60 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenantque le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite(2,7 kPa) a 40°C. On obtient ainsi 90 mg de benzovloxy-2« 6ροχν-5β,20 éthoxy-4<itrihydroxv-Ιβ,ΙΟβ, 13« oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7|3 taxène-11 sous formed'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : 29
010417 - spectre de R.M.N. du proton (300 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : 1,07 (s, 3H : City ; 1,12 (s. 3H : CH3) ; 1,47 (t,J =7, 3H : CH}de C2H5 en4) ; 1,87 (s. 3H : CH3) ; 2.05 (s, 1H : OH en 1) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 2.38 et 2,75 (2mts, 1H chacun : CH, en 6) ; 2,49 et 2,65 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 et J = 16 et 3.5, 1H chacun : CH, en 14) ; 2.89 (d, J = 10, 1H : OH en 13) ; 3,72 (d, J = 6,5, 1H :H en 3) ; de 3,80 à 3,95 (mt. 2H : CH, de C2H5 en 4) ; 3,97 (d, J = 1, 1H : OH en 10) ;4,30 et 4,48 (2d, J = 9, 1H chacun : CH, en 20) ; 4,57 (t large, J = 10. 1H : H en 13) :de 4,95 à 5,15 (mt, 2H : Il 5 et H en 7) ; 5.42 (d, J = 1, 1H : H en 10) ; 5,63 (d. J = 6.5, 1H : H en 2) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC(,H5 H en méta) ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H :OCOC(IL H en para) ; 8.00 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le benzoyloxy-2α όροχν-5β,20 éthoxy-4a oxo-9 tétrahydroxy- 1β,7β,10β,13α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 524 mg de benzoyloxy-2a 6ροχν-5β,20 éthoxy-4ahydroxy-ΐβ oxo-9 tris(triéthylsilyloxy)^.^,l3cc taxène-11 dans 8 cm3 dedichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 10 cm3 de complexetriéthylamine-acide fluorhydrique. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures àune température voisine de 20°C puis on ajoute 100 cm3 de dichlorométhane et200 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phaseorganique est décantée, lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée dechlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à secsous pression réduite (2,7 kl’a) à 40°C. On obtient ainsi 260 mg de benzoyloxy-2a6ροχν-5β,20 éthoxy-4a oxo-9 ΐύϋ·3ΐινδΓθχν-1β,7β,10β,13α taxène-11 sous formed'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm ; constantes decouplage J en Hz) : 1,06 (s, 311 : CIL) ; 1,12 (s, 3H : CH;); 1,46 (t, J = 7, 3H : CH, deC2H5 en 4) ; 1,72 (s, 3H : CH,) ; 1,99 et 2,50 (2 mts, 1H chacun : CH, en 6) ; 2,04 (s, 1H : OH en 1) ; 2,10 (s, 3H : CH,) ; de 2,45 à 2,55 (mt, 1H : OH en 7) ; 2,50 et 2,65(respectivement mt et dd, J = 16 et 3,5, 1H chacun : CH, en 14) ; 3,06 (d, J = 11, 1H :OH en 13) ; 3,70 (d, J = 6,5, 1H : H en 3) ; 3,84 (mt, 1H : H en 7) ; 3,89 et 3,96 <2mts, 111 chacun : CH, de C>H-, en 4) ; 4,15 (s large, 1H : OH en 10) ; 4,31 et 4,44 (2d, J = 9 Hz, 1H chacun : CIL en 20) ; 4,54 (t large, J = 10, 1H : H 13) ; 4,93 (dd, J = 10 et 3,5, 1 H : H en 5) ; 5,28 (s, 1H : H en 10) ; 5,63 (d, J = 6,5, 1H : H 2) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC.LL H en meta) ; 7,61 (t. J = 7,5, 1H : OCOC.IL H en para) : 8.02 (d, J = 7,5, 2H : OCOCJ-L 11 en ortho). 30 010417
Le benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 éthoxy-4a hydroxy-ΐβ oxo-9tris(triéthylsilyloxy)-7p,l0p,13a taxène-11 peut être préparé selon l’une des méthodessuivantes : 1) A une solution de 253 mg de carbonate- 1β,2a époxy-5p.20 éthoxy-4aoxo-9 tris(triéthylsilyloxy)^,^,13a taxène-11 dans 13 cm3 de tétrahydrofuraneanhydre, on ajoute 320 μΐ d’une solution IM de phényllithium dans le tétrahydrofuraneà une température voisine de -78°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure30 minutes à une température voisine de -78°C puis on ajoute 10 cm3 d'une solutionaqueuse saturée de chlorure d’ammonium. A une température voisine de 20°C, onajoute 10 cm3 d'eau et 50 cm3 de d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée,lavée par 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puisséchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite(2,7 kPa) à 40°C. On obtient 500 mg d'un produit que l'on purifie parchromatographie sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de3 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (15-85 envolumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que leproduit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2.7 kPa) à40°C. On obtient ainsi 260 mg de benzovloxy-2a époxy-5β,20 éthoxy-4a. hydroxy-ΐβ oxo-9 tris(triéthylsilyloxy)-7p, 10β, 13« taxène-11 sous forme d'une meringue blancheet dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDC1.; ; 6 en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : de 0,55 à 0.75 (mt, 18H : CIL de CJL) ; de 0,90 à 1,10 (mt, 27H : CH- deCJL) ; 1,15 (s, 3 H : CH,) ; 1.22 (s, 3 H : CH,); 1,38 (t, J = 7. 3H : CH- de C-H? en4) ; 1.50 (s, 1H : OH en 1) ; 1,65 (s. 3H : CIL) ; 2,00 et 2,39 (2 mis, 1H chacun ; CILen 6) ; 2,02 (s, 3H ; CH;) ; 2,05 et 2,85 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 et J = 16 et 8,5 . 1H chacun : CIL en 14) ; 3,43 <d. J = 6,5, 1H : H 3) ; 3,44 et 3,90 (2 mts, IIIchacun : CH. de COL en 4) ; 3,91 (mt, 1H : H en 7) ; 4,20 et 4,30 (2d. J = 9, 1Hchacun : CH, en 20) ; 4,93 (dd, J = 10 et 3,5, 1H : H en 5) ; 4,97 (t large. J = 9, 1H : H en 13) ; 5,17 (s, 1H ; H en 10) ; 5,60 (d, J = 6,5, 1H ; H 2) ; 7,45 (t, J = 7,5, 2H :OCOCbH? H en méta) ; 7,57 (t, J = 7,5, 1H ; OCOCJI, H en para) ; 8,0o (d. J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le carbonate-1β,2α έροχν-5β,20 éthoxy-4« oxo-9 tris(triéthylsilyloxy)-7β,10β,13α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 353 mg de carbonate-1β,2a époxy-όβ,20 hydroxy-4a oxo-9 tris(triéthylsilyloxv)-7p,l(^5,13a taxène-11 dans 2,1 cm3 de diméthylfcrmamice, on 31 010417 ajoute 0,3 g de tamis moléculaire 4A, 4,2 cm3 de iodure d'éthyle et 68 mg d'hydrurede sodium à 80 %, à une température voisine de 20°C et sous atmosphère d'argon. Lemélange réactionnel est agité â une température voisine de 20°C pendant 1 heure. Onajoute 10 cm3 d’une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 30 cm3 dedichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d’unesolution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium,filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 500 mgd’un produit que l'on purifie par chromatographie sur 25 g de silice (0,063-0,2 mm)contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétated'éthyle-cyclohexane (10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Lesfractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec souspression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 253 mg de carbonate- 1β,2a époxy-5β,20 éthoxy-4« oxo-9 tris(triéthylsilvlo.\y)-7(3,10β, 13α taxène-11 sous forme d’unemeringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz, ; CDC1, ; δ en ppm ; constantes decouplage J en Hz) : de 0,55 à 0,75 (mt, 18H : CIL, de C2II5) ; de 0,90 à 1,10 (mt,2711 : CH,deC.dL) ; 1,17 (s, 3H : CH,) ; 1,25 (s, 3H : CH,) ; 1,25 (t, J = 7, 3H : CH,de CJLen 4) ; 1,68 (s. 311 : CIL) ; 1,98 et 2,47 (2 mis, 1H chacun : CIL en 6) ; 1.98(s, 311 : CH,) ; 2,26 et 3,07 (2 dd, respectivement J - 16 et 9 et J = 16 et 7, 1Hchacun : CIL en 14) ; 2,87 (d, J = 5 Hz, 1 H : H en 3) ; 3,71 et 3,82 (2 mts, 1Hchacun : CH , de CÇILen 4) ; 4,05 (dd, J = 10 et 7, 1H : H en 7) ; 4,39 (d, J = 5, 1H :H en 2) ; 4,45 et 4,77 <2d, J = 9, 111 chacun : CIL en 20) ; 4,97 (mt, 1H : H en 13) ;5,03 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,15 (s, 111 : H en 10).
Le carbonate-1 β,2α όρο.χν-5β,20 hydroxv-4a oxo-9 tris(triéthylsilyloxy)-7β, 10β, 13a taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 98 mg de 0Ϊ5(ΐπόύινΐ5Ϊ1ν1οχν)-7β,13α carbonate-1β,2αdihydroxy-4a, 10β έροχν-5β,20 oxo-9 taxène-11 dans 1 cm3 de diméthyiformamide.on ajoute 51 mg d'imidazole et 50 pL de chlorure de triéthylsilane à une températurevoisine de 20°C et sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité à unetempérature voisine de 20°C pendant 72 heures. On ajoute 10 cm3 d'eau et 20 cm3d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'unesolution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium,f iltrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kl’a) à 40°C. On obtient 190 mgd'un produit que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de2 mm d'épaisseur en éluant avec un mélangé cyclohexane-acétate d'éthyle (7?-25 en 32 010417 volumes). On obtient ainsi 58 mg de carbonate- 1β,2a έροχν-5β,20 hydroxy-kx oxo-9tris(triéthylsilyloxy)-7p, 10β, 13α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dontles caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDCI3 ; ô en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : de 0,50 à 0,70 et 0,74 (2 mts, respectivement 12H et 6H : CH, de C2H5) ;de 0,90 à 1,10 (mt, 27H : CH3de C2H5) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH,) ; 1,63(s, 3H : CH3) ; 1,98 et 2,50 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 6) ; 1,98 (s, 3H : CH,) ; 2,55et 2,67 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 et J = 16 et 3,5 , 1H chacun : CH, en 14) ;3,00 (s. 1H : OH en 4) ; 3,11 (d. J = 5, 1H : H en 3) ; 4,14 (dd, J = 10 et 7, 1H : H en7) ; 4,33 (d. J = 5, 1H : H 2) ; 4,54 (AB limite, J = 9, 2H : CH, en 20) ; 4,73 (d large. J = 9, 1H : H en 13) ; 4,77 (d large. J = 10, 1H : H en 5) ; 5,23 (s, 1H : H en 10).
Le bίs(triéthylsilyloxy)-7β,13α carbonate-1β,2α 0ί1ιν<1τοχν-4α.10β époxy-5β,20 oxo-9 taxène-1 1 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 108 mg de bisitriéthylsilyioxy)^,! 3a carbonate-1β,2αépoxy-5β,20 hydroxv-4« méthoxyacétoxy-ΙΟβ oxo-9 taxène-11 dans 3,5 cm3 deméthanol, on ajoute 0,3 g de tamis moléculaire 4Â et 470 mg de iodure de zinc, à unetempérature voisine de 20°C et sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel estagité à une température voisine de 20°C pendant 72 heures. On ajoute 10 cm3 d'eau et20 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate demagnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 4Ü°C. Onobtient 90 mg d’un produit que l'on purifie par chromatographie préparative surcouche mince de 2 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange cvclohexane-acétated'éthyle (75-25 en volumes). On obtient ainsi 56 mg de bis(triéthylsilyioxy)-7p,13«carbonate- 1β,2a dihydroxy-4a, 10β έροχν-5β,20 oxo-9 taxène-11 sous forme d'unemeringue blanche dont les caractéristiques physiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDC13 ; δ en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : 0,54 et 0,74 (2 mts, 6H chacun : CH, de C2H5) ; 0/H et 1,03 i2 t. J = 7,5Hz, 911 chacun : CH.de C2H5) ; 1,12 (s. 3H : CH,) ; 1,20 (s, 3H : CH.) ; 1.72 (s. 311 : CH3) ; 1,98 et 2,46 (2 mts, 1H chacun : CH, en 6) ; 2,04 (s, 3H : CH,) ; 2,55 et 2,o7(2 dd, respectivement J = 16 et 9 et J = 16 et 3,5, 1H chacun : CH, en 1-ri ; 3,00 (s, 1H : OH en 4) ; 3,14 (d, J = 5, 1H : H en 3) ; 4,07 (dd,J = 10 et 7, 1H : H en 7) : 4,19 (d, J = 2, 1H : 011 en 10) ; 4,33 (d. J = 5, 1H : H en 2) ; 4,54 (AB limite. 2 = 10. 211 : CIL en 20) ; 4,76 (d large, J = 9. 1 H : H en 13) ; 4,82 (d large, J = 10, 1H : H en 5) ; 5,18 (d,J = 2. 1H : lien 10). 33 010417 2) A une solution de 200 mg de benzoyloxy-2a dihydroxv-1β,4<χ époxy-5β,20 oxo-9 tris(triéthylsilyloxy)-7p,10p,13a taxène-11 dans 6 cm3 de diméthyl-formamide, on ajoute 0,3 g de tamis moléculaire 4Â, 1 cm3 d'iodure d'éthyle et34 mg d'hydrure de sodium à 50 %, à une température voisine de 20°C et sousatmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de20°C pendant 1 heure. On ajoute 10 cm3 d’une solution aqueuse saturée de chlorured'ammonium et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée par2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sursulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à40°C. On obtient 320 mg que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice(0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre en éluant avec unmélange acétate d'éthyle-cyclohexane (10-90 en volume) en recueillant des fractionsde 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sent réunies etconcentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 38 mg debenzoyloxy-2a éthoxy-4a ύροχγ-5β,20 hydroxy-ΐβ oxo-9 tris(triéthylsilyioxy)- 7β, 10β, 13a taxène-11 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiquesphysiques sont identiques au produit obtenu précédemment.
Le benzoyloxy-2a dihydroxv-Ιβ,4α 6'ροχν-5β,20 oxo-9 tris(triéthyl-siIyloxy)-7β,10β,l 3a taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 4,2 g de benzoyloxy-2a 6ροχν-5β,20 oxo-9 tétrahydroxy-1β,4α,1ϋβ,13α triéthylsilyloxv^ taxène-11, préparé selon D.G. Kingston et al.Fetrahedron Letters.35, 6839 (1994), dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 4,6 g d'imidazole et 2,35 g de chlorure de triéthvlsilane à une température voisine de20°C et sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité à une températurevoisine de 20°C pendant 72 heures. On ajoute 30 cm3 d'eau et 100 cm3 d’acétated'éthvle. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 30 cm3 d une solutionaqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtréeet concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 12 g d'unproduit que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm)contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétated'éthyle-cvciohexane (10-90 en volume) en recueillant des fractions de 20 cm3. I-estractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec souspression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,6 g de benzoyloxy-2adihydroxv-1 β,4α έροχν-5β,20 oxo-9 Ιη5θπόι5ν1.8ί1ν1οχ_ν)-7β,10β,13α taxène-11 34 010417 sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont lessuivantes : - spectre de R.M.N. du proton (300 MHz ; CDC1, ; ô en ppm ; constantes de couplageJ en Hz) : 0,57 et de 0,60 à 0,85 (2 mts, respectivement 6H et 12H : CH, de C,H,) ; 5 de 0,90 à 1,10 (mt, 30H : CH3 de C,HS et CH3) ; 1,21 (s, 3H : CH3) ; 1,53 (s, 3H : CH3) ; 1,63 (s, 1H : OH en 1) ; 1,96 (s, 3H : CH3) ; 1,97 et 2,45 (2 mts. 1H chacun :CH, en 6) ; 2,32 et 2,60 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 et J = 16 et 2,5, 1H chacun :CH, en 14) ; 3,61 (d, J = 6, 1H : H en 3) ; 3,80 (s large, 1H : OH en 4) ; 4,05 (dd, J = 11.5 et 6, 1H : H en 7) ; 4,23 et 4,27 (ΛΒ limite, J = 9, 2H : CH, en 20) ; 4,64 (d 10 large, J = 9, 1H : H en 13) ; 4.71 (dd, J = 10 et 4, 1H : H en 5) ; 5,25 (s, 1H : H en 10) ; 5,54 (d, J = 6, III : H en 2) ; 7,42 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,55 (t, J = 7,5, 1H ; OCOC„H5 H en para) ; 8,11 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente unradical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la 15 prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettantle traitement de malades avant des conditions pathologiques associées à uneprolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la proliférationcellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ouorganes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou .0 conjonctifs, la [teau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmeslymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareildigestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditionspathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancersde l’ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou deso testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, leneuroblastome, la tumeur de Wïlms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, lesmyélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomesgranulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon ) I invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou laréapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditionspathologiques.
Les produits selon l’invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la ’ voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations 010417 35 intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrementpréférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu-tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantitésuffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo-sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ouplusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Lessupports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et diverssolvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme desolutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenirdes agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être détermine par la solubilité etles propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnespratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensionsstériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huiled'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables telque l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses [peuvent être constituées d'unesolution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Lessolutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure oùle pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par unequantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut êtreréalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selonl'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti-quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'uneposologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sontpréparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ deproduit actif pour l’administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques . des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de 010417 36 manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, lesinterférons (a, β ou Ô) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans letraitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, demanière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme lamechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonatesd'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, lasémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolitescomme les analogues de l’acide folique tel que le méthotrexate, les analogues depyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme lamercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vincacomme la Vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines commel'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, ladaunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamvcine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase. des agents divers comme les complexes decoordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel quel'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, lessuppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, leshormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone,les progestines comme le caproate d’hydroxy progestérone, l'acétate deméthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme lediéthyistilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, lesandrogènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sontcelles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponsethérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particuliersélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sontcelles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à uneprolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent êtreadministrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes oufaibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, defaibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plusen plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autresmalades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour,de préférence 1 à 4 fois, selon les k-soins physiologiques du malade considère. Il est X4»ï 010417 J / aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu’une â deuxadministrations journalières.
Chez l’homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquemententre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprisesentre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi-quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plusapproprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade,son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effica-cité du traitement. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'EmuiphorEL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérumphysiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc-tion dans du soluté physiologique.
Claims (7)
- 38 010417 REVENDICATIONS1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale : Z-0.....O 0C0R4 (I) dans laquelle : 5 Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxvdont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente un atomed'hydrogène ou bien Ra et R^ forment ensemble avec l’atome de carbone auquel ilssont liés une fonction cétone, 10 Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale : R.NH O (II) OU dans laquelle : Rj représente un radical benzoyle éventuellement substitue par un ouplusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes 15 d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycontenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle, ou unradical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle 20 contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone,bicycloalcovle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellementsubstitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et lesradicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoyiamino dontchaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino. morpholino. -5 pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 39 010417 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcénylecontenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ouplusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux 5 alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes decarbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 â 4atomes de carbone, - un radical phényle ou oc- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieursatomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles 10 contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 â 4 atomes de carbone ouun radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi lesradicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellementsubstitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, 15 R 3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 â 8 atomes de carbone, alcynyle droitou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes decarbone, phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieursatomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, 20 alcényles, alcynyles, aryles, aralcovles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy.hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcovlamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle.alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou unhétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, 25 identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre etéventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents,choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino.alcoylamino, dialcoylamino, alcoxvcarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano.carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant 30 entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou β-naphtyle ethétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autresradicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles etalcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux arvles sont desradicaux phénvles ou et- ou β-naphtyles, et 35 Rq représente 40 010417 - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényledroit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifiécontenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone,cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 5 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurssubstituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxycontenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoylecontient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1(éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de 10 carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomesde carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcénylecontenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano,carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 â 4 atomes decarbone, 15 -ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicauxchoisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles. alcynyles,aryfes, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxv, hydroxyalcoyle,mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino,alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alccylcarbamoyle, 20 diaicoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, ou un radical hétérocvclyle saturé ou non saturé contenant 4 à o chaînons etéventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles comenant 1 à 4atomes de carbone, et R5 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, 25 alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ouramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes decarbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoylecontenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués parun ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux 30 hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaquepartie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholinc·, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes decarbone ou par un radical phénvlalcovle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomesde carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle 35 comenant 4 a b atomes de carbone, phénvle éventuellement substitue, cyano, 41 010417 carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes decarbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcénvles ou bicycloalcoylespeuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles 5 contenant 1 à 4 atomes de carbone.
- 2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représenteun radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes decarbone et Rg représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène 10 ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R{ représente un radical benzoyleou un radical R?-O-CO- dans lequel R? représente un radical tert-butyle et R3représente un radical alcoyle contenant 1 à ô atomes de carbone, alcényîe contenant 2à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényleéventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou 15 différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles.alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou unradical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et Rq représente unradical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux,identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, 20 alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, azido,trifluorométhyle et trifluorométhoxv, ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3et R5 représente un radical alcoyle éventuellement substitué contenant 1 à 4 atomesde carbone.
- 3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente 25 un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou acétyloxy ou méthoxyacétoxy et R greprésente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical deformule générale (II) dans laquelle R] représente un radical benzovle ou un radicalRg-O-CO- dans lequel R 2 représente un radical tert-butyle et R t représente un radicalisobutyle, isobuténvle, butényle, cvclohexyle. phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2,oO ihiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5 et Rq représente un radicalphényle éventuellement substitué par un atome d'halogène et R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
- 4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1,2 ou 3 caractérisé en ce que l'on traite par un halogénure de métal alcalin ou un azoture de métal alcalin ou un sel d'ammonium quaternaire ou un phosphate de métal alcalin un produit de formule générale : 42 01041710 15 dans laquelle Z{ représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale(II) dans laquelle R] et R 3 sont définis comme précédemment ou un radical deformule générale :O-R, / dans laquelle Rj et R3 sont définis comme précédemment, et, ou bien R5 représenteun atome d'hydrogène et Ry représente un groupement protecteur ce la fonctionhvdroxy, ou bien, R^ et R y forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou b chaînons,Rq et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un atome d hydrogéné ouun radical alcoxy, acyloxv, alcoxyacétoxy ou un radical hvdroxy protégé, depréférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, et 1\β représente un atomed'hydrogène, ou bien Ra et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel iis sontliés une fonction cétone, pour obtenir un produit de formule générale :43 010417 dans laquelle Ζμ Rq, R5, Ra et R5 sont définis comme précédemment, suivi, sinécessaire, du remplacement du groupement protecteur porté par Ra ou desgroupements protecteurs représentés par R7 et/ou par R^ et R7 par des atomesd'hydrogène.
- 5 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Rq et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3 et Ra et,Rb représentent chacun un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on réduit parvoie électrolytique un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Rareprésente un radical hydroxy, acyloxv ou alcoxyacétoxv.
- 6 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Rq et R5 sont définis comme dans l’une des revendications 1 à 3, Ra etRb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une tonctioncétone caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon l'une des revendications 1 à3 pour lequel Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome 15 d'hydrogène.
- 7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moinsun produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un radical deformule générale (II) en association avec un ou plusieurs produits pharmaceuti-quement acceptables qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs.
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