CN1166170A - 新型紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
新型紫杉化合物(Taxoide)，其制备方法及其药物组合物。式中Ra代表氢、羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧乙酸基，Rb为氢或Ra与Rb连同与其结合的碳原子共同形成酮官能团；Z代表氢原子或II所示基团，其中R1代表可被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰或呋喃甲酰或基团R2-O-CO-，其中R2代表烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、可被取代的苯基或杂环基，R3为烷基、链烯基、炔基、环烷基、苯基、萘基或芳香杂环基。R4代表烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、芳基或杂环基，R5为烷基、链烯基、炔基、环烷基或可被取代的环烯基。其中Z为式II所示基团的新化合物I具有显著的抗肿瘤和抗白血病特性。
Description
本发明涉及新型紫杉化合物(taxoide)(I)式中：Ra代表氢原子或羟基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酸基，Rb代表氢原子或者Ra与Rb连同与其结合的碳原子共同形成酮官能团，Z代表氢原子或基团(II)：
式中：R1代表可被一个或多个相同或不同选自卤原子和C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的原子或基团取代的苯甲酰基，噻吩甲酰或糠酰，或基团R2-O-CO-，其中R2代表：-C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C7-10二环烷基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子和羟基、C1-4烷氧基、其中每一烷基部分均含1-4个碳原子的二烷基胺基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基(在4-位可以被C1-4烷基或其中烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、C3-6环烷基、C4-6环烯基、苯基(可以被一个或多个选自卤原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基的原子或基团取代)、氰基、羧基或其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，-可以被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基或优选自呋喃基与噻吩基的5员芳族杂环基，-或可被一个或多个C1-4烷基取代的C4-6饱和杂环基，R3代表直链或支链C1-8烷基，直链或支链C2-8链烯基，直链或支链C2-8炔基，C3-6环烷基，可被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基与三氟甲基，或含一个或多个选自氮、氧或硫的相同或不同杂原子的可被一个或多个相同或不同选自下列基团的取代基取代的5员芳族杂环：卤原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰或烷氧羰基，条件是在苯基、α-或β-萘基与芳族杂环基的取代基中，烷基与其它基团的烷基部分均含1-4个碳原子并且链烯基与炔基含2-8个碳原子以及芳基为苯基或α-或β-萘基，R4代表-直链或支链C1-8烷基，直链或支链C2-8链烯基，直链或支链C2-8炔基，C3-6环烷基，C4-6环烯基或C7-11二环烷基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子和羟基、C1-4烷氧基、其中每一个烷基部分含1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基(在4-位可被C1-4烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、C3-6环烷基、C4-6环烯基、可被取代的苯基、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，-或者可被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的芳基：卤原子和烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、三氟甲基或三氟甲氧基，或可被一个或多个C1-4烷基取代的4-6员饱和或不饱和杂环基，R5代表-直链或支链C1-8烷基，直链或支链C2-8链烯基，直链或支链C2-8炔基，C3-6环烷基，C4-6环烯基或C7-11二环烷基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子和羟基、C1-4烷氧基、其中每一个烷基部分含1-4碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基(在4-位可被C1-4烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、C3-6环烷基、C4-6环烯基、可被取代的苯基、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，条件是环烷基、环烯基或二环烷基可以被一个或多个C1-4烷基取代。
优选地，可以被R3和/或R4表示的芳基为可以被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子(氟、氟、溴、碘)和烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、三氟甲基和三氟甲氧基，条件是烷基与其它基团中的烷基含1-4个碳原子、链烯基与炔基含2-8个碳原子和芳基为苯基或α-或β-萘基。
优选地，可以用R3和/或R4表示的杂环基为含有一个或多个相同或不同选自氮、氧或硫的原子被选自下列一个或多个相同或不同取代基取代的5员芳族杂环基：卤原子(氟、氯、溴、碘)和C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、氨基、C1-4烷基氨基、其中烷基部分含1-4个碳原子的二烷基氨基、其中酰基部分含1-4个碳原子的酰基氨基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4酰基、其中芳基部分含6-10个碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基，其中烷基部分含1-4个碳原子的烷基氨基甲酰基、其中每一烷基部分均含有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰基或其烷氧基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基。
更具体地，本发明涉及通式I所示化合物，其中Ra代表羟基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酸基，Rb代表氢原子；Z代表氢原子或通式II所示基团，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基团R2-O-CO-，R3代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、可被一个或多个相同或不同选自下列原子或基团的取代基取代的苯基：卤原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲氨基)、酰氨基(乙酰氨基)、烷氧羰基氨基(叔丁氧羰基氨基)或三氟甲基或呋喃-2-基或呋喃-3-基、噻吩-2或-3-基或噻唑-2，-4或-5-基，R4代表可被一个或多个相同或不同选自下列原子或基团的取代基取代的苯基：卤原子和烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧羰基氨基、叠氮基、三氟甲基和三氟甲氧基，或噻吩-2或-3-基或呋喃-2或-3-基，R5代表可被取代的C1-4烷基。
进一步更为具体地，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其中Ra代表氢原子或羟基或乙酸基或甲氧乙酸基，Rb代表氢原子，Z代表氢原子或通式(II)所示基团，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基团R2-O-CO-，R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4代表可被一个卤原子取代的苯基，R5代表C1-4烷基。
其中Z代表通式(II)所示基团的通式I所示化合物具有显著的抗肿瘤和抗白血病特性。
按照本发明，其中Ra代表氢原子或烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基，Rb代表氢原子，R4、R5与Z如上定义的化合物I可以通过碱金属卤化物(NaCl、NaI、KF)或碱金属叠氮化物(叠氮化钠)或季铵盐或碱金属的磷酸盐对通式(III)所示化合物产生作用、以便得到通式(V)所示的化合物，随后如果需要用氢原子替代Ra或R7和/或R6与R7表示的保护基来制备：式中Z1代表氢原子或式II所示其中R1与R3如上定义的基团或下式所示基团
式中R1与R3如上限定，或R6代表氢原子，R7代表羟基官有团的保护基，或R6与R7共同形成5或6员饱和杂环，式R4、R5如上限定，Ra代表氢原子或烷氧基、酰氧基、烷氧乙酸基或被保护羟基，优选2，2，2-三氯乙氧羰基氧，Rb代表氢原子，或Ra与Rb以及与它们连结的碳原子共同形成酮官能团，
式中Z1、R4、R5、Ra与Rb如上限定。
一般地，该反应在选自醚(四氢呋喃、二异丙醚、甲基叔丁基醚)与纯腈(乙腈)或其混合物的有机溶剂中在20℃至反应混合物的沸点范围内进行。
式中Z1代表氢原子或通式II所示基团、Ra代表氢原子或羟基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧乙酸基而Rb代表氢原子或Ra与Rb以及与它们连结的碳碳原子共同形成酮官能团的通式(V)所示化合物与化合物I相同。
在通式V中，当Z代表通式(IV)所示基团和R6代表氢原子时，R7优选为甲氧甲基、1-乙氧乙基、苄氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、苄氧羰基或四氢吡喃基。当R6与R7共同形成杂环时，它优选为可在2位被单取代或偕二取代的噁唑烷环。
用氢原子替代保护基R7和/或R6和R7以及可能地用羟基置换Ra的过程可以根据其特性以下列方式进行：1)当R6代表氢原子，R7代表羟基官能团的保护基，Ra代表烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基时，氢原子置换保护基的过程借助以纯态或混合物形式存在的无机酸(盐酸、硫酸、氢氟酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)在选自醇、醚、酯、脂肪烃、卤代脂肪烃、芳烃或腈的有机溶剂中在-10～60℃下进行，2)当R6代表氢原子，R7代表羟基官能团保护基，Ra代表2，2，2-三氯乙氧羰基氧时，保护基R7的置换过程在1)所述条件下进行，Ra的置换过程通过用锌与视需要而存在的铜相结合进行处理，在30-60℃乙酸存在下或借助无机或有机酸如盐酸或乙酸与C1-3脂肪醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)或脂族酯(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯)形成的溶液在可以与铜结合的锌存在下进行，3)当R6与R7共同形成5或6员饱和杂环以及更具体地通式(VI)所示噁唑烷环时，式中R1如上限定，R8与R9相同或不同，代表氢原子或C1-4烷基，或其中烷基含1-4个碳原子、芳基部分优选为可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基的芳烷基，或优选为可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基的芳基，或R8为C1-4烷氧基或三卤代甲基如三氯甲基或可被三卤代甲基如三氯甲基取代的苯基，R9为氢原子，或R8与R9连同与其结合的碳原子共同形成4-7员环，Ra为酰氧基或烷氧乙酸基或2，2，2-三氯乙氧羰基氧，用氢原子置换由R6与R7形成的保护基以及用羟基置换Ra的过程可以根据Ra、R1、R8和R9的定义以下列方式进行：a)当R1为叔丁氧羰基，R8与R9相同或不同，代表烷基或芳烷基(苄基)或芳基(苯基)，或R8代表三卤代甲基或被三卤代甲基取代的苯基，R9代表氢原子，或R8与R9共同形成4-7员环时，用无机或有机酸视需要而定在有机溶剂如醇对通式(V)所示酯进行处理，得到下式所示产物：
式中Ra、Rb、R3、R4和R5如上定义，该化合物借助其中苯核可被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或通式(VIII)所示化合物酰化
R2-O-CO-X (VIII)式中R2如上定义，X代表卤原子(氟，氯)或残基-O-R2或-O-CO-OR2，得到通式(IX)所示化合物
式中Ra、Rb、R1、R3、R4和R5如上所限定，其中保护基Ra在代表被保护羟基时在必要条件下被羟基取代。
优选地，通式(V)所示产物在约20℃下经过甲酸处理。
优选地，借助其中苯基可被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或呋喃甲酰氯或通式(VIII)所示化合物对化合物(IX)进行酰化的过程在选自酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯和卤代脂族烃如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的惰性有机溶剂中在无机碱如碳酸氢钠或有机碱如三乙胺存在下进行。反应温度为0-50℃，以约20℃为佳。
优选地，在Ra代表2，2，2-三氯乙氧基羰基氧时，Ra的保护基的置换过程在上面2)所述条件下进行。b)当R1代表可被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或其中R2如上限定的基团R2O-CO-，R8代表氢原子或C1-4烷氧基或可被一个或多个C1-4烷氧基取代的苯基、 R9代表氢原子时，用氢原子置换由R6和R7形成的保护基的过程在以纯态或混合物形式存在的无机酸(盐酸、硫酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)以化学计量或催化量存在下在选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃和芳烃的有机溶剂中在-10～60℃、优选在15-30℃进行，而在Ra代表2，2，2-三氯乙氧羰基氧时Ra的保护基被氢原子置换的过程在上面2)所述条件下进行。4)当Ra为烷氧乙酸基和R6与R7如上述1)所限定时，首先通过在上述1)所述酸性条件下进行操作来用氢原子置换保护基R7，随后视需要而定通过在碱性介质中进行处理或在不触及分子其它部分的条件下通过卤化锌的作用借助羟基置换Ra，一般地，通过在稀酒精介质中的氨或者通过在稀酒精介质中的水合肼作用下于约20℃进行碱性处理。一般地，借助卤化锌、优选地碘化锌进行的处理过程可在约20℃下的甲醇中进行。5)当Ra为烷氧乙酸基，R6与R7如上述3-a)所定义时，通过在碱性介质中进行处理或通过卤化锌在上述4)的条件下进行处理进行用羟基置换Ra基团的过程，随后处理在上述3-a)的去保护和酰化条件下得到的化合物(V)。6)当Ra代表烷氧乙酸基，R6与R7如上面3-b)所述时，用羟基置换Ra的过程通过在上面4)所述条件下在碱性介质中进行处理或通过用卤化锌进行处理来进行，随后处理在上面3-b)所述条件下所得到的产物。
其中Z1代表通式(II)或(IV)所示基团的通式(III)所示化合物可以通过借助通式(XI)所示酸或该酸衍生物将通式X所示化合物酯化成为通式(XII)所示酯、随后根据需要用氢原子替代用R7和/或R6和R7代表的保护基以及可能的在Ra代表酰氧基、烷氧乙酸基或被保护羟基时在上述替代其中Z1代表通式(IV)所示基团的通式(V)所示化合物中保护基的条件下用羟基去除Ra保护基来获得：
式中R4与R5如上限定，Ra代表氢原子或烷氧基、酰氧基、烷氧乙酸基或被保护羟基，Rb为氢原子，
式中R1与R3如上限定，或R6代表氢原子，R7代表羟基官能团保护基，或R7与R6共同形成5或6员饱和杂环式中Ra、Rb、R1、R3、R4、R5、R6和R7如上所述。
借助通式(XI)所示酸进行的酯化反应可在缩合剂(碳化二亚胺、活性碳酸盐)和活化剂(氨基吡啶)存在下在有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂肪烃、卤代脂肪烃、芳烃)中于-10～90℃下完成。
该酯化反应还可以采用以酐形式存在的通式XI所示酸在活化剂(氨基吡啶)存在下在有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂肪烃、卤代脂肪烃、芳烃)中于0-90℃下进行。
该酯化反应还可以采用以卤化物或酐形式存在的通式XI所示酸和可即时制备的脂族酸或芳族酸在碱(脂族叔胺)存在下在有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃)中于0-80℃下进行。
按照本发明，其中R4与R5如上限定，Ra代表氢原子或烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基、Rb代表氢原子并且Z1代表氢原子的通式(III)所示化合物可以通过三氟甲磺酸的衍生物如该酸的酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺对通式(XIII)所示化合物的作用而得到：
式中Ra、Rb、R4与R5如上限定。
一般地，该反应在惰性有机溶剂(可被卤代的脂肪烃、芳烃)中于有机碱如脂族叔胺(三乙胺)或吡啶存在下在-50～20℃下进行。
其中R4与R5如上限定、Ra为氢原子或烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基或被保护羟基、Rb为氢原子的通式(XIII)所示化合物可以通过氢氟酸或三氟乙酸在碱性有机溶剂如可被一个或多个C1-4烷基取代的吡啶或可与惰性有机溶剂如CH2Cl2或乙腈或四氢呋喃缔合的三乙胺之中于20-80℃下与化合物(XIV)相互作用来获得：式中R4与R5如上限定，Ra代表氢原子或烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基或被保护羟基，Rb代表氢原子，G1为三烷基甲硅烷基。
其中Ra为烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基或被保护羟基而Rb为氢原子的化合物(XIV)可以通过化合物(XV)R-Y(其中R为烷基、链烷酰基或烷氧乙酰基或羟基官能团的保护基，Y为卤原子)与其中R4、R5与G1如上限定的化合物(XVI)相互作用来获得。
当R为链烷酰基或烷氧乙酰基时，特别有利的是在碱性有机溶剂如吡啶或在惰性有机溶剂如CH2Cl2、氯仿或1，2-二氯乙烷中在叔胺如三乙胺或吡啶存在下于约0℃进行操作。
当R为烷基时，特别有利的是借助碱金属氢化物(NaH)或金属烷基化物(丁基锂)在2位上对羟基官能团预先进行金属化处理。
化合物(XVI)以及在可能情况下化合物(XIV)可以通过其中R4如上限定以及M为金属原子、优选为锂或镁的有机金属衍生物R4-M(XVII)，与其中Ra、Rb、R5和G1如上限定的化合物(XVIII)相互作用来制备
一般地，该反应在有机溶剂如醚(四氢呋喃)中于-50℃以下、优选约-78℃的温度下进行。
化合物(XVIII)可以通过借助其中R5如上限定而Hal为卤原子的卤化物R5-Hal(XX)酯化其中Ra、Rb和G1如上限定的化合物(XIX)来获得。
特别有利的作法是借助预先经过通式XX所示化合物处理的碱金属氢化物或氨基化物如氢化钠或二异丙基氨基化锂的作用将通式(XIX)所示化合物的叔羟基官能团金属化。
一般情况下，该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中在0-50℃下进行。
化合物(XIX)可以通过化合物(XV)与其中G1如上限定的化合物(XXI)在上述化合物(XV)与化合物(XVI)相互作用的条件下进行反应来制备。
化合物(XXI)可以通过光气或其一种衍生物如三光气与其中G1如上限定的化合物(XXII)在碱性有机溶剂如吡啶中在-50℃以下、优选约-78℃的温度下相互作用得到。
化合物(XXII)可以通过卤代三烷基硅烷与其中G1如上限定的化合物(XXIII)在碱性有机溶剂中相互作用得到。
可以在D.G.I.Kingston等人，Journal of Nat.Prod.56,884(1993)所述条件下制备化合物(XXIII)。
其中R4为苯基、R5如上定义，Ra为氢原子或羟基、烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基或被保护羟基而Rb为氢原子的通式(XIV)所示化合物可以通过通式XX所示化合物与下式所示化合物在上述化合物XX与XIX反应的条件下相互作用来获得
式中Ra、Rb和G1如上所述。
式中Ra为与G1相同的羟基保护基而Rb为氢原子的通式XXIV所示化合物可以通过卤代三烷基硅烷与其中G1如上定义的通式XXV所示化合物相互作用来制备。
该反应优选地在有机溶剂如二甲基甲酰胺中在咪唑存在下进行。
式中Ra为烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基而Rb为氢原子、G1如上定义的通式(XXIV)所示化合物可以通过通式(XV)所示化合物与通式(XXVI)所示化合物在化合物XV与XVI如上所述相互作用的条件下进行反应来制备。式中G1如上定义。
化合物XXVI可以通过卤代三烷基硅烷与化合物XXV在上述卤代三烷基硅烷与化合物XXII反应条件下相互作用而获得。
通式(XXV)所示产物可以在D.G.I.Kingston等人Tetraheclron Letters35，6839(1992)所述条件下获得。
其中Ra与Rb分别为氢原子的化合物I可以通过电解还原其中Ra为羟基或酰氧基或烷氧乙酸基的化合物I或者在国际申请PCTWO 93/06093中所述条件下获得。
其中Ra与Rb连同与其结合的碳原子共同形成酮官能团的化合物I可以通过其中Ra为羟基、Rb为氢原子的化合物I借助，例如氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、重铬酸钾、重铬酸铵或二氧化锰被氧化而获得。
可以按照诸如结晶或色谱法之类已知方法提纯通过实施本发明方法得到的新型化合物I。
其中Z为通式II所示基团的化合物I具备重要的生物特性。
可以借助M.L.Shelanski等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70,765-768(1973)所述方法在体外对猪脑微管蛋白提取物进行生物活性测定。对将微管解聚为微管蛋白的研究按照G.Chauviere等人的C.R.Acad.Sci.293，系列II 501-503(1981)所述方法进行。其中Z为通式II所示基团的化合物I至少表现出与紫杉酚和taxotere相同的活性。
在活体内进行的试验中，其中Z为通式II所示基团的化合物I在被植入黑素瘤B16的小鼠体内以1-10mg/kg的剂量通过腹膜内给药表现出活性，它对其它液体或固体肿瘤也具有疗效。
这些新型化合物具备抗肿瘤特性，更具体地讲对那些对Taxol或Taxotere已产生抗药性的肿瘤具有拮抗活性。这类肿瘤包括具有基因mdrl(多重抗药性基因)的高表达的结肠肿瘤。多重抗药性是一个常用术语，意味着肿瘤对结构与作用机理不同的化合物的抗药性。紫杉化合物通常由于实验肿瘤如P388/DOX(一种由于对表示为mdr1的阿霉素(DOX)的抗药性而被选中的细胞系)而被广泛了解。
下列实施例用于描述本发明。
实施例1
将40mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4，5R)-5-羧酸2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧基-4α-甲氧基-7β，8-亚甲基-19-降-9-氧-11-紫杉烯(Taxene)-13α-酯与450μl 0.1N乙醇盐酸溶液形成的溶液在约0℃下搅拌约3小时。在20℃减压(2.7KPa)浓缩至干。将反应粗产物溶于10cm3 CH2Cl2和10cm3 NaHCO3饱和水溶液。倾析分离有机相，用10cm3 NaCl饱和水溶液洗涤2次。用MgSO4干燥。过滤并且在40℃减压(2.7Kpa)浓缩至干。得到59g产物，在0.5mm厚的硅胶板上进行制备色谱提纯(洗提剂：环己烷/乙酸乙酯60/40体积)。因此得到12mg白色烤蛋白状(2R，3S)3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基(2R，3S)丙酸2α-苯甲酰氧-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧，-4α-甲氧-7β，8-亚甲基-19-降-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯，其物理特征如下所示：-质子核磁共振谱(400 MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：1,20(s，6H：CH3)；1,35(s，9H：C(CH3)3；1,35～1,60(mt，1H：H7)；1,73(s，1H：OH 1)；1,81和2,27(2mts，1H单峰：CH2 19)；1,90(s，3H：CH3)；2,07和2,26(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,35和2,87(2mts，1H单峰：CH2 14)；3,24(mt，1H：OH 2′)；3,46(s，3H：OCH3)；3,70(d，J＝7，1H：H 3)；3,97和4,39(2 d，J＝9，1H单峰：CH2 20)；4,24(s宽，1H：OH 10)；4,62(mt，1H：H 2′)；4,90(d宽，J＝4，1H：H 5)；4,98(s，1H：H 10)；5,36(mt，1H：H 3′)；5,48(d，J＝10，1H：CONH)；5，69(d，J＝7，1H：H 2)；6,24(mt，1H：H 13)；7,25～7,50(mt，5H：H 芳香3′)；7,49(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位；7,57(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,12(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酰氧-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-4α-甲氧基-7β，8-亚甲基-19-降-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯：
向112mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β10β-二羟基-9-氧-4α-甲氧-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯(Taxene)-13α-酯与1cm3乙腈和0.1cm3四氢呋喃的溶液中依次加入100mg粉状4A分子筛、100mg迭氮化钠。在约75℃将反应介质搅拌3小时，随后在约20℃，加入50cm3 CH2Cl2和50cm3NaCl饱和水溶液。倾析有机相，用NaCl饱和水溶液40cm3洗涤2次，随后用MgSO4干燥、过滤并在40℃减压(2.7Kpa)浓缩至干。得到77mg产物，用2mm厚的硅胶板进行制备色谱提纯(洗提剂：CH2Cl2/CH3OH：90/10体积)，得到45mg3白色烤蛋白状目的产物，其特征如下所示：-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；330°K；δppm；偶合常数J Hz)：1,10(s，9H：C(CH3)3)；1,20(s，3H：CH3)；1,22(s，3H：CH3)；1,29(mt，1H：H en 7)；1,68(s，3H：CH3)；1,78和 2,252,35(2mts，1H单峰：CH2 19)；1,99和2,24(dt和d宽，J＝17和4和J＝17，1H单峰：CH2 6)；2,25～2,35和2,56(mtdd(J＝15和7)，1H单峰：CH2 14)；3,06(s，3H：OCH3)；3,67(d，J＝7，1H：H 3)；3,80(s，3H：ArOCH3)；3,96和4,26(2 d，J＝9，1H单峰：CH220)；4,17(s宽1H：OH 10)；4,66(d，J＝5，1H：H 2′)；4,78(d宽，J＝4，1H：H 5)；4,92(s宽1H：H 10)；5,48(mt，1H：H 3′)；5,66(d，J＝7，1H：H 2)；6,05(mt，1H：H 13)；6,38(s，1H：H 5′)；6,91(d，J＝8,5，2H：H芳香邻位OCH3)；7,30～7,50(mt，7H：H芳香3′和OCOC6H5H间位 ；7,41(d，J＝8,5，2H：H芳香间位OCH3)；7,58(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；7,96(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酰氧-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-4α-甲氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯-13α-酯：
在约20℃，向由100mg 2α-苯甲酰氧-1β，10β，13α-三羟基-5β，20-环氧-9-氧-4α-甲氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯在4cm3无水乙酸乙酯中形成的溶液中依次加入70mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸、50mg二环己基碳化二亚胺和6mg 4-二甲氨基吡啶。在氩气氛中在约20℃将反应混合物搅拌3.3小时，加入30cm3乙酸乙酯和20cm3饱和NH4Cl水溶液。倾析分离有机相，用20cm3水洗二次，用MgSO4干燥。过滤并在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的200g产物在15g硅胶(0.063-0.2mm)柱(直径为1cm)中进行色谱提纯(洗提剂，环己烷/乙酸乙酯80-20体积)，得到8cm3馏份。合并仅含目的化合物的馏份并且在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干，得112mg白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3，333°K，δppm；偶合常数J Hz)：1,10(s，9H：C(CH3)3)；1,13(s，3H：CH3)；1,18(s，3H：CH3)；1,77(s，3H：CH3)；1,87(s，3H：CH3)；2,33和2,76(2 dd，J＝15和11Hz和J＝15和7，1H单峰：CHx 14)；2,36和2,68(2mts，1H单峰：CH2 6)；3,19(s，3H：OCH3)；3,44(d，J＝6，1H：H 3)；3,83(s，3H：ArOCH3)；3,95(s宽1H：OH 10)；4,19和4,34(2d，J＝9，1H单峰：CH2
20)；4,66(d，J＝5,5，1H：H 2′)；4,85 4,95(mt，2H：H 7和H 5)；5,32(s宽1H：H 10)；5,49(d，J＝5,5，1H：H 3′)；5,60(d，J＝6，1H：H2)；5,95(mt，1H：H 13)；6,38(s，1H：H en 5′)；6,94(d，J＝8,5，2H：H
芳香邻位OCH3)；7,30～7,50(mt，7H：H芳香3′和OCOC6H5H间位)；7,40(d，J＝8,5，2H：H芳香间位OCH3)；7,60(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位；7,97(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-4α-甲氧基-9-氧-7β-三氟甲磺酰氧基-1β，10β，13α-三羟基-11-紫杉烯：
向51.6mg 2α-苯甲酰氧-5β，20-环氧-9-氧-4α-甲氧基-1β，7β，10β，13α-四羟基-11-紫杉烯于0.5cm3CH2Cl2和24μl吡啶中形成的约0℃的溶液中加25μl三氟甲磺酸酐。在约0℃将反应混合物搅拌20分钟，随后加入3cm3水和15cm3CH2Cl2。倾析有机相，用10cm3NH4Cl饱和水溶液洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤并在20℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的72mg产物用2mm厚硅胶板进行色谱提纯(洗提液，CH2Cl2-甲醇：90-10体积)，得到8mg白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：1,06(s，3H：CH3)；1,10(s，3H：CH3)；1,86(s，3H：CH3)；2,13(s，3H：CH3)；2,41和2,74(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,47和2,59(2 dd，J＝16和10和J＝16和4，1H单峰：CH2 14)；2,96(d宽，J＝10，1H：OH 13)；3,66(s，3H：OCH3)；3,79(d，J＝6，1H：H 3)；3,95(s宽，1H：OH 10)；4,30和4,49(2d，J＝9，1H单峰：CH2 20)；4,57(mt，1H：H 13)；4,98(dd，J＝12和6，1H：H 7)；5,04(dd，J＝10和3，1H：H 5)；5,42(s宽，1H：H 10)；5,61(d，J＝6，1H：H 2)；7,59(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,63(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,00(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-4α-甲氧基-9-氧-1β，7β，10β，13α-四羟基-11-紫杉烯：
向338mg 2α-苯甲酰氧-1β，10β-二羟基-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯于5cm3CH2Cl中形成的溶液中于约20℃加入7.5cm3三乙胺一氢氟酸配合物。在约20℃将反应混合物搅拌2小时，随后加入50cm3CH2Cl2和50cm3 NaHCO3饱和水溶液。倾析有机相，用50cm3NaCl饱和水溶液洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤并在40℃下减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的420mg产物在60g硅胶(0.063-0.2mm)柱(直径：1cm)中进行色谱提纯(洗提剂：CH2Cl2-MeOH 95-5，体积)，得到馏分10cm3。合并仅含目的化合物的馏分并在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到184g白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：
-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δenppm；偶合常数
J Hz)：1,05(s，3H：CH3)；1,10(s，3H：CH3)；1,72(s，3H：CH3)；1,99和
2,40～2,55(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,09(s，3H：CH3)；2,48和2,69(2 dd，
J＝16和10和J＝16和4，1H单峰：CH2 14)；3,15(d 宽，J＝11，1H：OH 13)；3,65 (s，3H：OCH3)；3,74(d，J＝6，1H：H en 3)；3,78(dd，J＝12和6，1H：H7)；4,13(s宽，1H：OH 10)；4,31和4,45(2d，J＝9,5，1H单峰：CH220)；4,54(mt，1H：H en 13)；5,00(dd，J＝10和3，1H：H 5)；5,27(s宽，1H：H 10)；5,61(d，J＝6，1H：H 2)；7,48(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,62(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位；8,03(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备2α-苯甲酰氧-1β，10β-二羟基-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯：
向940mg 1β，2α-碳酸酯-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯于45cm3无水四氢呋喃中形成的溶液中加入2.22cm3 1M苯基锂于四氢呋喃中形成的约-78℃溶液。在约-78℃搅拌该反应混合物2小时30分钟，随后加入20cm3NH4Cl饱和水溶液。在约20℃，加入50cm3水和100cm3乙酸乙酯。倾析有机相，用50cm3NaCl饱和水溶液液洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤，在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的1.2g产物在直径为3cm的100g硅胶(0.063-0.2mm)柱上进行色谱提纯(洗提液：乙酸乙酯-环己烷：15-85，体积)，得到10cm3馏分，合并仅含目的产物的馏分，于40℃减压(2.7KPa)浓缩至干，得到734mg白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：
质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3，δppm；偶合常数J
Hz)：0,55(mt，6H：CH2乙基)；0,70(q，J＝7,5，6H：CH2乙基)；0,93(t，J＝7,5，9H：CH3乙基)；1,05(t，J＝7,5，9H：CH3乙基)；1,09(s，3H：CH3)；1,14(s，3H：CH3)；1,55(s，1H：OH 1)；1,71(s，3H：CH3)；2,02和2,33(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,07(s，3H：CH3)；2,12和2,74(2dd，J＝15和9Hz和J＝15和7,5，1H单峰：CH2 14)；3,43(s，3H：OCH3)；3,47(d，J＝7，1H：H 3)；3,85(dd，J＝11和6，1H：H 7)；4,17和4,29(2 d，J＝8,5，1H单峰：CH2 20)；4,27(d，J＝2，1H：OH 10)；4,95(mt，1H：H 13)；5,00(dd，J＝10和3，1H：H5)；5,14(d，J＝2，1H：H 10)；5,59(d，J＝7，1H：H 2)；7,45(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位；7,57(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,07(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备1β，2α-碳酸酯-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯：
在约20℃和氩气氛下向510mg 1β，2α-碳酸酯-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧)-5β，20-环氧-4α-羟基-10β-甲氧乙酸基-9-氧-11-紫杉烯在6cm3二甲基甲酰胺中形成的溶液中加0.3g4A分子筛、12cm3甲基碘和90mg氢化钠。在约20℃下搅拌3小时。加入10cm3NH4Cl饱和水溶液和30cm3CH2Cl2。倾析分离有机相。用10cm3NaCl饱和水溶液洗涤2次，随后用MgSO4干燥。过滤，在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到715mg产物，在50g硅胶(0.063-0.2mm)柱(直径：1cm)中进行色谱提纯(洗提液：乙酸乙酯-环己烷：25-75，体积)得到馏份10cm3，合并仅含目的产物的馏分并在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干，得到494mg白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：0,60(q，J＝7,5，6H：CH2乙基)；0,68(q，J＝7,5，6 H：CH2乙基；0,92(t，J＝7,5，9H：CH3 乙基)；1,03(t，J＝7,5，9H：CH3 乙基)；1,19(s，3H：CH3)；1,23(s，3H：CH3)；1,44(s，1H：OH 1)；1,71(s，3H：CH3)；1,99和2,47(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,15(s，3H：CH3)；2,32和2,93(2 dd，J＝15和9和J＝15和6,5，1H单峰：CH2 14)；2,89(d，J＝5，1H：H 3)；3,45和3,51(2s，3H单峰：OCH3)；4,10(dd，J＝10,5和7，1H：H 7)；4,17(AB极限J＝16，2H：OCOCH2O)；4,41(d，J＝5，1H：H 2)；4,43和4,79(2 d，J＝10，1H单峰：CH2 20)；4,93(mt，1H：H 13)；5,10(d宽，J＝10，1H：H 5)；6,51(s，1H：H 10).
实施例2
向18mg 3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸2α-苯甲酸基-4α-乙氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯-13α-酯与233μl乙腈和23μl四氢呋喃形成的溶液中依次加入15mg粉状4A分子筛和27mgNaCl。在约75℃将反应混合物搅拌3小时，随后在约20℃，加入1 5cm3CH2Cl2和15cm3NaCl饱和水溶液。倾析有机相，用NaCl饱和水溶液10cm3洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到22mg产物，用制备色谱法(硅胶片厚度为0.25mm)提纯(洗提剂：CH2Cl2-CH3OH：95/5体积)，得到10mg白色烤蛋白状3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，4S)丙酸2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7β，8-亚甲基-19-降-9-氧-4α-乙氧基-11-紫杉烯-13α-酯，其特征在于：-质子核磁共振谱(400Mhz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：1,21(s，3H：CH3)；1,28(s，3H：CH3)；1,37(s，9H：C(CH3)3)；1,35(mt，1H：H7)；1,47(t，J＝7，3H：CH3 C2H5 4)；1,72(s，1H：OH 1)；1,84和2,32(t和dd，J＝6和J＝10和6，1H单峰：CH2 19)；1,89(s，3H：CH3)；2,03 et 2,22(dt和d宽，J＝16和4和J＝16，1H单峰：CH2 6)；2,20和2,90(dd和dd宽，J＝16和9，1H单峰：CH2 14)；3,22(mf，1H：OH 2′)；3,47 和3,68(2mts，1H单峰CH2C2H5 4)；3,65(d，J＝7，1H：H 3)；4,02 和4,39(2 d，J＝9，1H单峰：CH220)；4,26(s宽，1H：OH 10)；4,61(mt，1H：H 2′)；4,87(mt，1H：H5)；4,95(s宽，1H：H 10)；5,33(d宽J＝10，1H：H 3′)；5,42(d，J＝10，1H：CONH)；5,67(d，J＝7，1H：H 2)；6,28(t宽，J＝9，1H：H en 13)；7,30～7,45(mt，5H：H芳香3′)；7,49(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,60(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,11(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸2α-苯甲酰氧-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯-13α-酯：
将66mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酰氧-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-酯在1.5ml0.1N乙醇盐酸溶液中形成的溶液在约0℃下搅拌19小时。在20℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到82mg产物，在厚度为0.25mm的硅胶片上进行制备色谱提纯(洗提剂：CH2Cl2-甲醇：95-5体积)。得到20mg白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：-质子核磁共振谱(600MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：1,13(s，3H：CH3)；1,25(s，3H：CH3)；1,40(s，9H：C(CH3)3)；1,47(t，J＝7，3H：CH3 C2H5 4)；1,58(s，1H：OH 1)；1,90和2,25(mt和dd，J＝16和9，1H单峰：CH2 14)；1,92(s，3H：CH3)；1,94(s，3H：CH3)；2,40和2,70(2 mts，1H单峰 CH2 6)；3,18(s宽，1H：OH 2′)；3,43(d，J＝6,5，1H：H 3)；3,75和3,82(2mts，1H单峰：CH2 C2H5 4)；4,05(s宽1H：OH 10)；4,28和4,46(2 d，J＝9，1H单峰：CH2 20)；4,63(mt，1H：H 2′)；4,92(dd，J＝11和7，1H：H 7)；5,03(dd，J＝10和2，1H：H5)；5,32(mt，1H：H 3′)；5,33(s宽，1H：H 10)；5,45(d，J＝10，1H：CONH)；5,65(d，J＝6,5，1H：H en 2)；6,20(t宽，J＝9，1H：H 13)；7,30～7,55(mt，5H：H芳香3′)；7,49(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,61(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,02(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酰氧-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯-13α-酯：
在约20℃向由90mg 2α-苯甲酰氧-1β，10β，13α-三羟基-5β，20-环氧-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯在4cm3无水乙酸乙酯中形成的溶液中依次加入60mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸，42mg二环己基碳化二亚胺和5mg 4-二甲氨基吡啶。在氩气氛中在约20℃将反应混合物搅拌6小时，加入30cm3乙酸乙酯和20cm3NH4Cl饱和水溶液。倾析有机相，用20cm3水洗2次，随后用MgSO4干燥。过滤，在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的140mg产物在30g硅胶(0.063-0.2mm)柱(直径为1cm)中进行色谱提纯(洗提剂：环己烷-乙酸乙酯70-30体积)，得到8cm3馏份。合并仅含目的化合物的馏份并且在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干，得110mg白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：1,10(s，15H：C(CH3)3-CH3和CH3 C2H5 4)；1,19(s，3H：CH3)；1,51(s，1H：OH 1)；1,64(s，3H：CH3)；1,85(s，3H：CH3)；de 2,25～2,40和2,66(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,25～2,40和2,88(mt和dd，J＝16和8，1H单峰CH2 14)；3,35(d，J＝6,5，1H：H 3)；3,52和3,62(2mts，1H单峰：CH2 C2H5 4)；3,84(s，3H：ArOCH3)；4,01(d，J＝1，1H：OH10)；4,20和4,34(2d，J＝9，1H单峰CH2 20)；4,64(d，J＝4，1H：H 2′)；4,85(dd，J＝11,5和6,5，1H：H 7)；4,92(d宽J＝10,5，1H：H 5)；5,26(d，J＝1，1H：H 10)；5,55(mf展开，1H：H 3′)；5,59(d，J＝6,5，1H：H 2)；5,91(mt，1H：H 13)；6,40(mf展开，1H：H 5′)；6,94(d，J＝8,5，2H：H邻位OCH3)；7,30～7,50(mt，9H：H芳香3′，H间位OCH3和OCOC6H5H)；7,63(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；7,95(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下述方法制备2α-苯甲酰氧-1β，10β，13α-三羟基-5β，20-环氧-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯：
在约0℃向260mg 2α-苯甲酰氧-5β，20-环氧-9-氧-4α-乙氧基-1β，7β，10β，13α-四羟基-11-紫杉烯于10cm3CH2Cl2和145μl吡啶中形成的溶液中滴加200μl三氟甲磺酸(triflic)酐。在约0℃将溶液搅拌45分钟，随后加入10cm3水和15cm3CH2Cl2。倾析有机相，用10cm3NaHCO3饱和水溶液洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤并在20℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的308mg产物用60g硅胶(0.063-0.2mm)柱(直径：1cm)进行色谱提纯(洗提剂：乙酸乙酯-环己烷40-60，体积)，得到10cm3馏分，合并仅含所需化合物的馏份并在40℃下减压(2.7KPa)浓缩至干。得到90mg白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：-质子核磁共振谱(300MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：1,07(s，3H：CH3)；1,12(s，3H：CH3)；1,47(t，J＝7，3H：CH3C2H54)；1,87(s，3H：CH3)；2,05(s，1H：OH 1)；2,15(s，3H：CH3)；2,38和2,75(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,49和2,65(2dd，J＝16和9和J＝16和3,5，1H单峰：CH2 14)；2,89(d，J＝10，1H：OH 13)；3,72(d，J＝6,5，1H：H 3)；3,80～3,95(mt，2H：CH2 C2H5 4)；3,97(d，J＝1,1H：OH 10)；4,30和4,48(2d，J＝9，1H单峰：CH2 20)；4,57(t宽，J＝10,1H：H 13)；4,95～5,15(mt，2H：H5和H7)；5,42(d，J＝1，1H：H 10)；5,63(d，J＝6,5，1H：H 2)；7,48(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,63(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,00(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备2α-苯甲酰氧-5β，20-环氧-9-氧-4α-乙氧基-1β，7β，10β，13α-四羟基-11-紫杉烯：
向524mg 2α-苯甲酰氧-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧)-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯于8cm3CH2Cl2中形成的溶液中于约20℃加入10cm3配合物三乙胺-氢氟酸。在约20℃将反应混合物搅拌7小时，随后加入100cm3CH2Cl2和200cm3NaHCO3饱和水溶液。倾析有机相，用50cm3NaCl饱和水溶液洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到260mg白色烤蛋白状目的产物，其物理特征在于：
-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常数
J en Hz)：1,06(s，3H：CH3)；1,12(s，3H：CH3)；1,46(t，J＝7，3H：CH3C2H5 4)；1,72(s，3H：CH3)；1,99和2,50(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,04(s，1H：OH 1)；2,10(s，3H：CH3)；2,45～2,55(mt，1H：OH 7)；2,50和2,65(mt和dd，J＝16和3,5，1H单峰：CH2 14)；3,06(d，J＝11，1H：OH 13)；3,70(d，J＝6,5，1H：H 3)；3,84(mt，1H：H 7)；3,89和3,96(2mts，1H单峰：CH2 C2H5 4)；4,15(s宽 1H：OH 10)；4,31和4,44(2d，J＝9Hz，1H单峰：CH2 20)；4,54(t宽J＝10，1H：H 13)；4,93(dd，J＝10和3,5，1H：H 5)；5,28(s，1H：H 10)；5,63(d，J＝6,5，1H：H 2)；7,48(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,61(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,02(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备2α-苯甲酰氧-1β-羟基-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-9-氧-4α-乙氧基-11-紫杉烯：
1)向253mg 1β，2α-碳酸酯-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-9-氧-4α-乙氧基-11-紫杉烯于13cm3无水四氢呋喃中形成的溶液中加入320μl1M苯基锂于四氢呋喃中形成的约-78℃溶液。在约-78℃搅拌1.5小时，随后加入10cm3NH4Cl饱和水溶液。在约20℃，加入10cm3水和50cm3乙酸乙酯。倾析有机相，用20cm3NaCl饱和水溶液洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤，在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的500mg产物在直径为3cm的50g硅胶(0.063-0.2mm)柱上进行色谱提纯(洗提液：乙酸乙酯-环己烷：15-85，体积)，得到10cm3馏分，合并仅含目的产物的馏分，于40℃减压(2.7KPa)浓缩至干，得到260mg白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：-质子核磁共振谱(400 MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：0,55～0,75(mt，18H：CH2 C2H5)；0,90～1,10(mt，27H：CH3C2H5)；1,15(s，3H：CH3)；1,22(s，3H：CH3)；1,38(t，J＝7，3H：CH3 C2H54)；1.50(s，1H：OH 1)；1,65(s，3H：CH3)；2,00和2,39(2mts，1H单峰：CH26)；2,02(s，3H：CH3)；2,05和2,85(2dd，J＝16和9和J＝16和8,5，1H 单峰：CH2 14)；3,43(d，J＝6,5，1H：H3)；3,44和3,90(2mts，1H单峰：CH2 C2H5 4)；3,91(mt，1H：H 7)；4,20和4,30(2d，J＝9，1H单峰：CH2 20)；4,93(dd，J＝10和3,5，1H：H 5)；4,97(t宽，J＝9，1H：H 13)；5,17(s，1H：H 10)；5,60(d，J＝6,5，1 H：H 2)；7,45(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,57(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位；8,06(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
按照下列方式制备1β，2α-碳酸酯-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-9-氧-4α-乙氧基-11-紫杉烯：
在约20℃和氢气氛下向353mg 1β，2α-碳酸酯-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧)-5β，20-环氧-4α-羟基-9-氧-11-紫杉烯在2.1cm3二甲基甲酰胺中形成的溶液中加入0.3g 4A分子筛、4.2cm3乙基碘和68mg 80％氢化钠。在约20℃搅拌1小时后，加入10cm3NH4Cl饱和水溶液和30cm3CH2Cl2，倾析有机相，用10cm3NaCl饱和水溶液洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的500mg产物在直径为1cm的25g硅胶(0.063-2.2mm)柱中进行色谱提纯(洗提液：乙酸乙酯-环己烷：10-90，体积)，得到馏分10cm3。合并仅含目的产物的馏分并且在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干，得到253mg白色烤蛋白状目的化合物。其物理特征在于：-质子核磁共振谱(400MHz，；CDCl3；δppm；偶合常数
J Hz)：0,55～0,75(mt，18H：CH2 C2H5)；0,90～1,10(mt，27H：CH3 C2H5)；1,17(s，3H：CH3)；1,25(s，3H：CH3)；1,25(t，J＝7，3H：CH3
C2H5 4)；1,68(s，3H：CH3)；1,98和2,47(2mts，1H单峰：CH2 6)；1,98(s，3H：CH)；2,26和3,07(2 dd，J＝16和9和J＝16和7，1H单峰CH2 14)；2,87(d，J＝5 Hz，1H：H 3)；3,71和3,82(2mts，1H单峰：CH2 C2H5 4)；4,05(dd，J＝10和7，1H：H 7)；4,39(d，J＝5，1H：H 2)；4,45和4,77(2d，J＝9，1H单峰n：CH2 20)；4,97(mt，1 H：H 13)；5,03(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,15(s，1H：H 10).
按照下列方式制备1β，2α-碳酸酯-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-4α-羟基-9-氧-11-紫杉烯：
向98mg 1β，2α-碳酸酯-4α，10β-二羟基-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-9-氧-11紫杉烯在1cm3二甲基甲酰胺中形成的溶液中在氩气氛和约20℃下加入51mg咪唑和50μl三乙基氯硅烷。在约20℃将反应混合物搅拌72小时，随后加入10cm3水和20cm3乙酸乙酯。倾析有机相，用NaCl饱和水溶液10cm3洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(0.27KPa)浓缩至干。所得到的190mg残余物通过2mm厚的薄层制备色谱提纯(洗提液：乙酸乙酯-环己烷：25-75，体积)，得到58mg白色烤蛋白状目的化合物，其特征在于：-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：0,50～0,70和0,74(2 mts，12H和6H：CH2 C2H5)；0,90～1,10(mt，27H：CH3 C2H5)；1,14(s，3H：CH3)；1,19(s，3H：CH3)；1,63(s，3H：CH3)；1,98和2,50(2mts，1H单峰CH2 6)；1,98(s，3H：CH3)；2,55和2,67(2 dd，J＝16和9和J＝16和3,5，1H单峰：CH2 14)；3,00(s，1H：OH 4)；3,11(d，J＝5，1H：H 3)；4,14(dd，J＝10和7，1H：H7)；4,33(d，J＝5，1H：H 2)；4,54(AB极限，J＝9，2H：CH2 20)；4,73(d宽，J＝9,1H：H 13)；4,77(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,23(s，1H：H 10).
按照下列方式制备1β，2α-碳酸酯-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-4α，10β-二羟基-9-氧-11-紫杉烯：
向108mg1β，2α-碳酸酯-4α-羟基-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-11-紫杉烯在3.5cm3甲醇中形成的溶液中在约20℃和氩气氛中滴加入0.3g 4A分子筛和470mg碘化锌。在此温度下将反应混合物搅拌72小时，随后加入10cm3水和20cm3乙酸乙酯。倾析有机相，用NaCl饱和水溶液10cm3洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的90mg产物在2mm厚薄层上进行制备色谱提纯(洗提剂：乙酸乙酯-环己烷，25-75，体积)，得到56mg目的化合物，其特征如下： -质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：0,54和0,74(2mts，6H单峰：CH2 C2H5)；0,91和1,03(2t，J＝7,5Hz，9H单峰：CH3 C2H5)；1,12(s，3H：CH3)；1,20(s，3H：CH3)；1,72(s，3H：CH3)；1,98和2,46(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,04(s，3H：CH3)；2,55和2,67(2 dd，J＝16和9和J＝16和3,5，1H单峰：CH2 14)；3,00(s，1H：OH 4)：3,14(d，J＝5，1H：H 3)；4,07(dd，J＝10和7，1H：H 7)；4,19(d，J＝2，1H：OH 10)；4,33(d，J＝5，1H：H 2)；4,54(AB极限，J＝10，2H：CH2 20)；4,76(d，宽，J＝9，1H：H 13)；4,82(d宽，J＝10，1H：H 5)；5,18(d，J＝2，1H：H 10).
2)向200mg 2α-苯甲酸基-1β，4α-二羟基-7β，10β13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-环氧-9-氧-11紫杉烯在6cm3二甲基甲酰胺中形成的溶液中在氩气氛和约20℃条件下加入0.3g分子筛4A、1cm3乙基碘和34mg 50％氢化钠。在约20℃将反应混合物搅拌1小时，加入10cm3NH4Cl饱和水溶液和30cm3乙酸乙酯，倾析有机相，用10cm3NaCl饱和水溶液洗涤2次，随后用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的320mg产物在直径为1cm的100g硅胶(0.063-2.2mm)柱中进行色谱提纯(洗提液：乙酸乙酯-环己烷：10-90，体积)，得到馏分10cm3。合并仅含目的产物的馏分并且在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干，得到38mg白色烤蛋白状2α-苯甲酸基-4α-乙氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯，其物理特征与上述得到的产物相同。
按照下列方式制备2α-苯甲酸基-1β，4α-二羟基-5β，20-环氧-9-氧-7β，10β，13α-三(三乙基硅烷氧基)-11-紫杉烯：
向4.2g按照D.G.Kingston等人在Tetrahedron Letters 356839(1994)中所述方法制备的2α-苯甲酸基-5β、20-环氧-9-氧-1β，4α，10β，13α-四羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯与50cm3二甲基甲酰胺形成的溶液中于约20℃和氩气氛下加入4.6g咪唑和2.35g三乙基氯硅烷。在约20℃搅拌72小时，加入30cm3水和100cm3乙酸乙酯。倾析有机相，用30cm3NaCl饱和水溶液洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤并在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到的12g产物在直径为3cm的100g硅胶(0.063-0.2mm)柱中进行色谱提纯(洗提液：乙酸乙酯-环己烷：10-90，体积)得到馏分20cm3。合并仅含目的产物的馏分并且在40℃减压(2.7KPa)浓缩至干。得到3.6g白色烤蛋白状目的化合物，其物理特征在于：-质子核磁共振谱(300MHz；CDCl3；δppm；偶合常数J Hz)：0,57和0,60-0,85(2mts，6H和12H：CH2 C2H5)；0,90～1,10(mt，30H：CH3在C2H5和CH3)；1,21(s，3H：CH3)；1,53(s，3H：CH3)；1,63(s，1H：OH 1)；1,96(s，3H：CH3)；1,97和2,45(2mts，1H单峰：CH2 6)；2,32和2,60(2dd，J＝16和9和J＝16和2,5，1H单峰：CH2 14)；3.61(d，J＝6，1H：H 3)；3,80(s宽，1H：OH 4)；4,05(dd，J＝11,5和6，1H：H 7)；4,23和4,27(AB极限J＝9，2H：CH2 20)；4,64(d宽，J＝9，1 H：H 13)；4,71(dd，J＝10和4，1H：H 5)；5,25(s，1H：H10)；5,54(d，J＝6，1H：H 2)；7,42(t，J＝7,5，2H：OCOC6H5H间位)；7,55(t，J＝7,5，1H：OCOC6H5H对位)；8,11(d，J＝7,5，2H：OCOC6H5H邻位).
其中Z代表通式(II)所示基团的新型化合物I具备明显的抑制不正常细胞增殖的活性并且能够对与不正常细胞增殖相关的病症患者产生治疗作用。这些病症包括不同组织和/或器官的恶性细胞或非恶性细胞的不正常细胞增殖，这些器官和/或组织包括，但不限于肌肉组织、骨骼或结缔组织、皮肤、脑、肺、性器官、淋巴系统或肾、乳房细胞或血细胞、肝、消化器官、肾上腺、胰腺和甲状腺。这些病症还包括固体肿瘤、牛皮癣、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、肠癌、胃癌、肾癌或睾丸癌、Kaposi肉瘤、胆管癌、绒毛膜癌、神经母细胞癌、Wilms肿瘤、Hodgkin病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性或慢性颗粒细胞淋巴瘤。本发明的新型化合物特别适用于治疗卵巢癌。本发明化合物可被用于防治或延缓这些病症的出现或复发或用于治疗这些疾病。
本发明的化合物可以依据适用于所选用的给药途径的不同形式被施用于患者，这些给药途径以非肠胃方式为佳。非肠胃给药包括静脉内给药、腹膜内给药、肌肉或皮下给药。更优选腹膜内或静脉内给药。
本发明还包括含有至少一种其数量足以适用于人体或兽体治疗的化合物I的药物组合物。该组合物可按照常规方法采用一种或多种药物可接受的助剂、载体或赋形剂来制备。适宜的载体包括稀释剂、无菌含水介质和无毒溶剂。该组合物优选以水溶液或悬浮液、可被注射溶液的形式存在，其中含有乳化剂、着色剂、防腐剂或稳定剂。
可以依据产物的溶解性和化学性质、具体的给药途径和有经验的药剂实践选择助剂或赋形剂。
对于非肠胃给药来说，可以使用含水或不含水无菌溶液或悬浮液。为了制备非水溶液或悬浮液，可以使用天然植物油如橄榄油、芝麻油或石蜡油或可注射有机酯如油酸乙酯。无菌水溶液可以由药物可接受的盐的水溶液构成。这些水溶液适合于在宜于通过例如足量NaCl或葡萄糖调节其PH值和实现等渗性的条件下进行静脉内注射。可以通过加热或其它任何不改变组成的方式进行灭菌处理。
当然，所有进入本发明组合物的化合物都应该是纯态的或者对其用量来说是无毒的。
该组合物可以含有至少0.01％治疗活性化合物。组合物中活性化合物的数量符合剂量学标准。优选地，该组合物的制备方式导致非肠胃给药单位剂量含约0.01-1000mg活性化合物。
治疗过程可以与包括抗致瘤药疗法、单克隆抗体疗法、免疫治疗或放射治疗在内的其它疗法或生物响应改性疗法共同进行。响应改性剂包括，但不限于淋巴细胞活素和细胞因子如白介素、干扰素(α、β或δ)和TNF。其它在治疗由于细胞不正常增殖造成的疾病过程中适用的化学治疗剂包括，但不限于烷基化剂如氮芥类例如氮芥、环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亚硝替脲如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星，三氮烯如达卡巴嗪，抗代谢物如叶酸类似物例如甲氨蝶呤，嘧啶类似物如氟尿嘧啶和阿糖胞苷，嘌呤的类似物如巯嘌呤和硫鸟嘌呤，天然化合物如长春花属生物碱如长春碱、长春新碱和Vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素C，酶如门冬酰胺酶，其它试剂如铂的配合物例如顺铂、被取代尿素例如羟基脲，甲肼衍生物如丙卡巴肼，肾上腺皮质抑制剂如米托坦和氨鲁米特，激素与拮抗剂如肾上腺皮质类固醇如泼尼松，黄体制剂如羟孕酮己酸酯、甲氧孕甾酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯，雌激素如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素如他莫昔芬，雄激素如丙酸睾酮和氟甲睾酮。
实施本发明方法的剂量可以进行预防治疗或产生最大治疗响应。剂量根据给药形式、所选用的具体化合物和待治疗客体的具体特征确定。一般地，其剂量对于由于不正常细胞增殖导致的疾病具有疗效。本发明化合物可以随时被施用以便产生所需疗效。一些患者可以对较重或较轻剂量迅速产生反应，随后需要少量药剂维持药物作用或完全不需要这种维持作用。一般地，在治疗初期采用小剂量，必要时，剂量越来越大，直至产生最佳疗效为止。对于其它患者而言，根据患者的生理需要每日可以保持1-8次用药、以1-4次为佳，对于某些患者同样可能的是有必要每日只用药1-2次。
人体用药剂量一般为0.01-200mg/kg。对于腹膜内给药，剂量通常为0.1-100mg/kg，以0.5-50mg/kg为佳，以1-10mg/kg为更佳。对于静脉内给药，剂量通常为0.1-50mg/kg，以0.1-5mg/kg为佳，以1-2mg/kg为更佳。 当然，为选择更适宜的剂量，应该考虑给药途径、患者体重、其总体健康状况、其年龄和可以影响疗效的所有因素。
下列实施例描述本发明组合物。
实施例
将40mg实施例1得到的化合物溶于1cm3Emlphor EL 620和1cm3乙醇中，随后用18cm3生理盐水稀释该溶液。
通过导入生理盐水之中将该组合物灌注1小时。
Claims (7)
1.新型紫杉化合物(taxoide)(I)式中：Ra代表氢原子或羟基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酸基，Rb代表氢原子或者Ra与Rb连同与其结合的碳原子共同形成酮官能团，Z代表氢原子或基团(II)：式中：R1代表可被一个或多个相同或不同选自卤原子和C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的原子或基团取代的苯甲酰基，噻吩甲酰或糠酰，或基团R2-O-CO-，其中R2代表：-C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C7-10二环烷基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子和羟基、C1-4烷氧基、其中每一烷基部分均含1-4个碳原子的二烷基胺基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基(在4-位可以被C1-4烷基或其中烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、C3-6环烷基、C4-6环烯基、苯基(可以被一个或多个选自卤原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基的原子或基团取代)、氰基、羧基或其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，-可以被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基或优选自呋喃基与噻吩基的5员芳族杂环基，-或可被一个或多个C1-4烷基取代的C4-6饱和杂环基，R3代表直链或支链C1-8烷基，直链或支链C2-8链烯基，直链或支链C2-8炔基，C3-6环烷基，可被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基与三氟甲基，或含一个或多个选自氮、氧或硫的相同或不同杂原子的可被一个或多个相同或不同选自下列基团的取代基取代的5员芳族杂环：卤原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰或烷氧羰基，条件是在苯基、α-或β-萘基与芳族杂环基的取代基中，烷基与其它基团的烷基部分含1-4个碳原子并且链烯基与炔基含2-8个碳原子以及芳基为苯基或α-或β-萘基，R4代表-直链或支链C1-8烷基，直链或支链C2-8链烯基，直链或支链C2-8炔基，C3-6环烷基，C4-6环烯基或C7-11二环烷基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子和羟基、C1-4烷氧基、其中每一个烷基部分均含1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基(在4-位可被C1-4烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、C3-6环烷基、C4-6环烯基、可被取代的苯基、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，-或者可被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代的芳基：卤原子和烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、三氟甲基或三氟甲氧基，或可被一个或多个C1-4烷基取代的4-6员饱和或不饱和杂环基，R5代表-直链或支链C1-8烷基，直链或支链C2-8链烯基，直链或支链C2-8炔基，C3-6环烷基，C4-6环烯基或C7-11二环烷基，这些基团可以被一个或多个选自下列取代基的基团取代：卤原子和羟基、C1-4烷氧基、其中每一个烷基部分均含1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基(在4-位可被C1-4烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、C3-6环烷基、C4-6环烯基、可被取代的苯基、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧羰基，条件是环烷基、环烯基或二环烷基可以被一个或多个C1-4烷基取代。
2.按照权利要求1的新型紫杉化合物，其中Ra代表羟基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其中烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酸基，Rb代表氢原子；Z代表氢原子或通式II所示基团，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基团R2-O-CO-，R3代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、可被一个或多个相同或不同选自下列原子或基团的取代基取代的苯基：卤原子(氟、氯)和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基或三氟甲基或呋喃-2-基或呋喃-3-基、噻吩-2或-3-基或噻唑-2，-4或-5-基，R4代表可被一个或多个相同或不同选自下列原子或基团的取代基取代的苯基：卤原子和烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧羰基氨基、叠氮基、三氟甲基和三氟甲氧基，或噻吩-2或-3-基或呋喃-2或-3-基，R5代表可被取代的C1-4烷基。
3.按照权利要求1的新型紫杉化合物，其中Ra代表氢原子或羟基或乙酸基或甲氧乙酸基，Rb代表氢原子，Z代表氢原子或通式(II)所示基团，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基团R2-O-CO-，R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4代表可被一个卤原子取代的苯基，R5代表C1-4烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物的制备方法，其特征在于可以通过碱金属卤化物或碱金属叠氮化物或季铵盐或碱金属的磷酸盐对通式(III)所示化合物产生作用以便得到通式(V)所示的化合物随后如果需要用氢原子替代Ra带有的或R7和/或R6与R7表示的保护基来制备：
式中Z1代表氢原子或式II所示其中R1与R3如上定义的基团或下式所示基团
式中R1与R3如上限定，或R6代表氢原子，R7代表羟基官有团的保护基，或R6与R7共同形成5或6员饱和杂环，R4、R5如上限定，Ra代表氢原子或烷氧基、酰氧基、烷氧乙酸基或被保护羟基，优选2，2，2-三氯乙氧羰基氧，Rb代表氢原子，或Ra与Rb以及与它们连结的碳原子共同形成酮官能团，
式中Z1、R4、R5、Ra与Rb如上限定。
5.权利要求1-3中任一项的化合物的制备方法，其中R4与R5如权利要求1-3限定，Ra和Rb分别为氢原子，其特征在于权利要求1-3的其中Ra为羟基、酰氧基或烷氧乙酸基的化合物通过电解法得到还原。
6.权利要求1-3中任一项的化合物的制备方法，其中R4与R5如权利要求1-3限定，Ra和Rb连同与其结合的碳原子共同形成酮官能团，其特征在于权利要求1-3的其中Ra为羟基、并且Rb为氢原子的化合物被氧化。
7.药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求1-3的其中Z代表通式II所示基团、与一种或多种惰性或药理活性药物可接受化合物结合的化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |