KR101357523B1 - 아르테미시닌 유도체의 이량체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

아르테미시닌 유도체의 이량체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정 아르테미시닌 유도체의 신규한 이량체, 그의 제조법, 그를 함유하는 조성물, 및 의약, 특히 항암제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008070689428-pct00062
아르테미시닌 유도체의 이량체, 항암 활성, 세포 증식 억제 활성, 혈관신생

Description

아르테미시닌 유도체의 이량체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 {DIMERS OF ARTEMISININ DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 아르테미시닌 유도체의 이량체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 항암 활성, 및 특히 세포 증식 억제 활성을 갖는 아르테미시닌 유도체의 이량체에 관한 것이다.
현재, 화학요법에서 사용되는 대부분의 시판용 화합물은 부작용, 환자에 의한 내약성 또는 내성의 주요 문제점을 갖는다. 따라서, 항암제로서 작용할 수 있는 신규한 부류의 화합물이 절실히 요구된다.
천연 생성물 중에서, 아르테미시닌은 아르테미시아 아누아 (Artemisia annua) 식물로부터 1971년에 단리되었으며 항말라리아 특성을 갖는 세스퀴테르펜 엔도퍼옥시드이다. 특정의 단순 유도체, 예컨대 디히드로아르테미시닌 또는 아르테메테르가 제조되었고, 이는 또한 항말라리아 특성을 갖는다. 이러한 활성 이외에, 특정의 아르테미신 유도체 및 이량체는 항암 특성을 갖는 것으로 제시되었다 (문헌 [J. Med. Chem. 2003, 46, 987-994; 특허 US 6,790,863] 참조).
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 항암 활성을 갖는 아르테미시닌 이량체 형태의 신규 생성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 주제는 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 생성물이다.
Figure 112008070689428-pct00001
식 중:
a) A는 -S-, -SO-, -SO2-, -NRa-, -N+(O-)Ra-, -CONRa-, -NRaSO2-, -CO-, -COO-, -NRaCONRb-, -NRaSO2NRb-, -OP(O)(ORa)O-, -OCONRa-, -OCOO-, -O-, -C(=N-ORa)- 또는 에폭시드로부터 선택된 2가 기, (C1-C6)알킬렌, (C1-C6)알케닐렌, (C1-C6)알키닐렌, (C3-C8)시클로알킬렌, (C4-C8)시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴 기이고, 상기 마지막 9개 기는 하나 이상의 치환기 Ra 또는 Rb로 임의로 치환될 수 있고;
b) X1 및 X2는 동일하거나 상이하며, N, O, S로부터 선택되고;
c) B1 및 B2는 동일하거나 상이하며, -(CF2)p-Rc를 나타내고, 여기서 Rc는 독립적으로 F, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -COR1, -COOR1, -CONR1R2, -OR1 또는 -SR1이고, 이들 기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기 Ra 또는 Rb로 임의로 치환될 수 있고, p는 값 1, 2 또는 3을 갖고;
d) n1 및 n2는 동일하거나 상이하며, 값 0, 1, 2, 3 또는 4를 갖고;
e) Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로겐, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-COO-R1, -(C1-C6)알킬-NR1R2, -(C1-C6)알킬아릴, -(C1-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알케닐, 헤테로시클릴, -OR1, -OCOR1, -COR1, -COOR1, -CONR1R2, -NR1R2, -NR1COR2, -SR1, -SO2R1, -CN으로부터 선택되고;
f) R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택된다.
종래 기술 (J. Med. Chem. 2003, 46, 987-994; 특허 US 6,790,863)의 이러한 이량체 중 어느 것도 본 발명에 따른 상기한 바와 같은 B1 또는 B2 기로 치환되지 않는다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 생성물 중에서, B1 및 B2가 동일하며 CF3인 생성물을 특히 언급할 수 있다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 생성물 중에서, X1 및 X2가 동일하며 O인 화학식 I의 생성물을 또한 특히 언급할 수 있다.
이들 생성물 중에서, 바람직한 생성물은 A가 -S-, -SO- 또는 -SO2-인 것들이다.
화학식 I의 다른 생성물은 A가 -N(CH3)-인 것들이다.
본 발명에 따라서, n1 및 n2는 바람직하게는 동일하며 값 2, 3 또는 4를 갖는다.
화학식 I의 다른 생성물은 A가 -NH-, -N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)- 또는 -N(CH2-COOH)-로부터 선택되고, 임의로 n1 및 n2가 동일하며 값 2를 갖는 것을 특징으로 하는 것들이다.
화학식 I의 다른 생성물은 A가 (C1-C6)알케닐렌 또는 에폭시드로부터 선택되고, 임의로 n1 및 n2가 동일하며 값 1을 갖는 것을 특징으로 하는 것들이다.
화학식 I의 다른 생성물은 A가 -NHCO- 또는 -1,2,3-트리아졸로부터 선택되고, 임의로 n1 및 n2가 상이하며 독립적으로 값 1 또는 2를 갖는 것을 특징으로 하는 것들이다.
화학식 I의 생성물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 생성물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이들 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 제약상 허용되는 산으로 제조될 수 있으나, 다른 유용한 산의 염, 예를 들어, 화학식 I의 생성물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 생성물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태, 즉 물의 하나 이상의 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서:
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다;
- 알킬기는 포화 선형 또는 분지형 지방족 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸 기 등을 언급할 수 있다;
- 시클로알킬기는 시클릭 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기 등을 언 급할 수 있다;
- 플루오로알킬기는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다;
- 알케닐기는, 예를 들어, 1개 또는 2개의 에틸렌 불포화를 포함하는, 단일- 또는 다중불포화, 선형 또는 분지형, 지방족 기를 의미하는 것으로 이해된다;
- 알키닐기는, 예를 들어, 1개 또는 2개의 아세틸렌 불포화를 포함하는, 단일- 또는 다중불포화, 선형 또는 분지형, 지방족 기를 의미하는 것으로 이해된다;
- 알콕시기는 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다;
- 아릴기는 5 내지 14개 탄소 원자를 포함하는 시클릭 방향족기를 의미하는 것으로 이해된다. 페닐, 나프트-1-일; 나프트-2-일, 안트라센-9-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일 치환기가 아릴 치환기의 예이다;
- 헤테로아릴기는 1 내지 13개 탄소 원자 및 1 내지 4개 헤테로원자를 포함하는 시클릭 방향족기를 의미하는 것으로 이해된다. 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴 및 아크리딜 치환기가 헤테로아릴 치환기의 예이다. 용어 "헤테로원자"는 본원에서 탄소 이외의 2가 이 상의 원자를 나타낸다. N, O, S 및 Se이 헤테로원자의 예이다.
- 시클로알킬기는 3 내지 12개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 치환기를 의미하는 것으로 이해된다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 및 퍼히드로나프틸 치환기가 시클로알킬 치환기의 예이다.
- 헤테로시클릴기는 1 내지 13개 탄소 원자 및 1 내지 4개 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 치환기를 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 치환기는 모노시클릭일 것이고 4 또는 5개 탄소 원자 및 1 내지 3개 헤테로원자를 함유할 것이다.
2가 기 A는 가능한 2 방향으로 결합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2가 기 A가 -NHSO2-인 경우에, 화학식 I의 생성물은 하기 화합물일 수 있다:
Figure 112008070689428-pct00002
본 발명에 따르면, 화학식 I의 생성물은 유기 화학의 통상적 방법에 따라 제조될 수 있다. 합성의 예는 하기 반응식 1 내지 4에 예시되어 있으며, 여기서 출발 물질 및 시약은, 그의 제조 방법이 기술되어 있지 않은 경우에는, 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되어 있거나, 본원에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008070689428-pct00003
Figure 112008070689428-pct00004
Figure 112008070689428-pct00005
Figure 112008070689428-pct00006
본 발명의 주제는, 하기 화학식 III의 생성물을 친핵체, 예컨대 브로모알콜의 보조 하에서 브롬 원자의 치환에 적용시켜 하기 화학식 II의 생성물을 생성시키고,
Figure 112008070689428-pct00007
(식 중, B는 상기 정의된 바와 같은 치환기 B1 또는 B2를 나타냄)
Figure 112008070689428-pct00008
(식 중, X는 상기 정의된 바와 같은 치환기 X1 또는 X2를 나타내고, n은 상기 정의된 바와 같은 n1 또는 n2를 나타냄)
상기 화학식 II에서, G가 이탈기, 예컨대 브롬 원자를 나타내는 경우에는, 상기 화학식 II의 생성물을 친핵체 치환에 적용시켜 화학식 I의 이량체 또는 화학식 I의 생성물의 전구체를 형성하고, G가 임의로 환원 또는 산화 반응에 의해 활성화될 수 있는 화학적 관능기 F1을 나타내는 경우에는, 상기 화학식 II의 생성물을 G가 이탈기, 예컨대 브롬 원자 또는 F1과 반응할 수 있는 화학적 관능기 F2인 또 다른 화학식 II의 생성물과 반응시켜 화학식 I의 이량체 또는 화학식 I의 생성물의 전구체를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 생성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 보다 구체적으로, X가 산소 원자이고, n이 값 0, 1, 2, 3 또는 4를 갖고, B가 트리플루오로메틸기이고, G가 브롬 원자 또는 -N3, -NH2, 알케닐, 알키닐 또는 -COOH 기를 나타내는 화학식 II의 생성물에 관한 것이다. 이들 화합물은 화학식 I의 생성물의 합성을 위한 중간 생성물로서 유용하다.
표현 "이탈기"는 전자쌍 이탈과 함께 불균일분해성 결합의 파괴에 의해 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 이러한 기는 예를 들어 치환 반응 동안 다른 기로 용이하게 치환될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 이들의 제조에 대한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316]에 제시되어 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 생성물의 제법을 설명한다. 이들 실시예는 비제한적이며 단지 본 발명을 예시하는 것이다.
약어:
℃ 섭씨도; TLC 박층 크로마토그래피; δ 화학적 이동; d 이중항; dd 이중항의 이중항; DMSO - d 6 중수소화 디메틸 술폭시드; dt 삼중항의 이중항; eq . 당량; ES+/- 전자분무 (양성/음성 모드); g 그램; h 시간; Hz 헤르츠; IC 50 활성의 50％ 억제 상수; J 커플링 상수; m 다중항; mg 밀리그램; MHz 메가헤르츠; ml 밀리리터; ㎕ 마이크로리터; mm 밀리미터; ㎛ 마이크로미터; mmol 밀리몰; ppm 백만분율; q 사중항; Rf 지연 인자; 1 H NMR 양성자 핵 자기 공명; s 단일항; bs 광폭 단일항; t 삼중항; U.V. 자외선
EX1:
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[티오비스(2,1-에탄디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀
Figure 112008070689428-pct00009
a) 단계 1:
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10-(2-브로모에톡시)데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀 2 의 제법
Figure 112008070689428-pct00010
헥사플루오로프로판올 (5 eq.) 1.2 ml 및 이어서 2-브로모에탄올 (10 eq.) 1.6 ml를 연속적으로 디클로로메탄 20 ml 중의 (3S,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-10-(브로모)데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀 1 (문헌 [Org. Lett. 2002, 4, 757-759]에 따라 제조됨) 942 mg (2.27 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 15분 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 10 ml를 첨가하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, A (헵탄) 중의 혼합물 B [(헵탄/에틸 아세테이트), (90/10), (V/V)]의 0에서 100％로의 선형 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 2 217 mg (21％)을 오일 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (90/10), (V/V) 중에서의 Rf = 0.45
ES: m/z=481 (MNa+)
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00011
b) 단계 2: EX1의 제법
Figure 112008070689428-pct00012
10분 후에, 황산나트륨 18 mg (0.234 mmol)을 무수 에탄올 16 ml 중의 2 215 mg (0.47 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 상기 온도에서 약 190시간 동안 계속 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액 20 ml를 이어서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3 × 20 ml로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 NaCl 용액 20 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, A (헵탄) 중의 혼합물 B [(헵탄/에틸 아세테이트), (85/15), (V/V)]의 0에서 100％로의 선형 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 EX1 60 mg (33％)을 발포체 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (90/10), (V/V) 중에서의 Rf = 0.20
ES: m/z=835 (M + HCOOH-H)-
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 용매 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00013
EX2:
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[술피닐비스(2,1-에탄디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀 및
EX3 :
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[술포닐비스(2,1-에탄디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀
Figure 112008070689428-pct00014
메타-클로로퍼벤조산 16.4 mg (0.066 mmol)을 디클로로메탄 3 ml 중의 EX1 35 mg (0.044 mmol)의 용액에 20℃ 부근의 온도에서 서서히 첨가하였다. 상기 온도에서 약 3시간 동안 계속 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 3 ml를 첨가하였 다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3 × 10 ml로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액 2 × 10 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 0에서 100％로의 선형 구배로 용출시켰다. 하기 백색 고체 형태의 생성물 EX3 14.5 mg (40％):
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (50/50), (V/V) 중에서의 Rf = 0.60
ES: m/z=867 (M + HCOOH-H)-
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-500 스펙트로미터 상 500 MHz에서의 1H NMR - 298K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 용매 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00015
및 하기 백색 발포체 형태의 생성물 EX2 12.4 mg (35％)을 수득하였다:
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (50/50), (V/V) 중에서의 Rf = 0.22
ES: m/z=851 (M + HCOOH-H)-
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-500 스펙트로미터 상 500 MHz에서의 1H NMR - 298K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 용매 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서 (이성질체의 50％-50％ 혼합물):
Figure 112008070689428-pct00016
EX4 :
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[티오비스(3,1-프로판디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀
Figure 112008070689428-pct00017
a) 단계 1:
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10-(3-브로모프로폭시)데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀 3 의 제법
Figure 112008070689428-pct00018
헥사플루오로프로판올 (5 eq.) 0.607 ml 및 이어서 3-브로모프로판올 (10 eq.) 1.03 ml를 연속적으로 디클로로메탄 7 ml 중의 1 471 mg (1.14 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 30분 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 5 ml를 첨가하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, A (헵탄) 중의 혼합물 B [(헵탄/에틸 아세테이트), (90/10), (V/V)]의 0에서 100％로의 선형 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 3 229 mg (43％)을 오일 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (90/10), (V/V) 중에서의 Rf = 0.38
CI: m/z=490 (MNH4)+; m/z=354 (m/z=490 - BrCH2CH2CH2OH + 2H)+
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27 ppm을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00019
b) 단계 2: EX4의 제법
Figure 112008070689428-pct00020
10분 후에, 황화나트륨 18.2 mg (0.23 mmol)을 무수 에탄올 16 ml 중의 3 220 mg (0.46 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하고, 상기 온도에서 약 80시간 동안 계속 교반한 다음, 포화 염화나트륨 용액 20 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3 × 20 ml로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액 20 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, A (헵탄) 중의 혼합물 B [(헵탄/에틸 아세테이트), (85/15), (V/V)]의 0에서 100％로의 선형 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 EX4 103 mg (54％)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (90/10), (V/V) 중에서의 Rf = 0.20
ES: m/z=841 MNa+
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00021
EX5 :
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[술피닐비스(3,1-프로판디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀 및
EX6 :
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[술포닐비스(3,1-프로판디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀
Figure 112008070689428-pct00022
메타-클로로퍼벤조산 9.1 mg (0.036 mmol)을 디클로로메탄 2 ml 중의 EX4 21.4 mg (0.026 mmol)의 용액에 20℃ 부근의 온도에서 서서히 첨가하였다. 상기 온도에서 약 3시간 동안 계속 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 3 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3 × 10 ml로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액 2 × 10 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 0에서 100％로의 선형 구배로 용출시켰다. 하기 백색 고체 형태의 생성물 EX6 7.7 mg (34％):
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (50/50), (V/V) 중에서의 Rf = 0.68
ES: m/z=873 MNa+
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00023
및 하기 백색 발포체 형태의 생성물 EX5 8.5 mg (39％)을 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (50/50), (V/V) 중에서의 Rf = 0.20
ES: m/z=857 MNa+
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서 (이성질체의 50％-50％ 혼합물):
Figure 112008070689428-pct00024
EX7 :
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[티오비스(4,1-부탄디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀
Figure 112008070689428-pct00025
a) 단계 1:
3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10-(4-브로모부톡시)데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀 4 의 제법
Figure 112008070689428-pct00026
헥사플루오로프로판올 (5 eq.) 1.36 ml 및 이어서 4-브로모부탄올 (6.3 eq.) 2.5 g을 연속적으로 디클로로메탄 15 ml 중의 1 1.07 g (2.58 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 6 ml를 첨가하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, A (헵탄) 중의 혼합물 B [(헵탄/에틸 아세테이트), (90/10), (V/V)]의 0에서 100％로의 선형 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 4 90 mg (7％)을 오일 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (9/1), (V/V) 중에서의 Rf = 0.40
CI: m/z=504 MNH4 +
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 298K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 용매 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00027
b) 단계 2: EX7의 제법
Figure 112008070689428-pct00028
10분 후에, 황화나트륨 5.7 mg (0.073 mmol)을 무수 에탄올 5 ml 중의 4 90 mg (0.19 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 상기 온도에서 약 42시간 동안 계속 교반한 다음, 포화 염화나트륨 용액 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3 × 5 ml로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액 5 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 0에서 20％로의 선형 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 EX7 33 mg (50％)을 발포체 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (9/1), (V/V) 중에서의 Rf = 0.20
ES: m/z=891 (M + HCOOH-H)-
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 298K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 용매 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00029
EX8: 2-[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀-10-일]옥시]-N-[2-[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀-10-일]옥시]에틸]-N-메틸에탄아민
Figure 112008070689428-pct00030
요오드화나트륨 33 mg (0.218 mmol) 및 테트라히드로푸란 중의 2M 메틸아민 용액 0.545 ml (1.09 mmol)를 연속적으로 테트라히드로푸란 0.6 ml 중의 화합물 2 100 mg (0.218 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 40℃에서 약 20시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 3 ml에 녹인 다음, 디클로로메탄 3 × 3 ml로 추출하였다. 유기상을 합한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 건고상태 로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 0에서 30％로의 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 EX8 15 mg (18％)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (7/3), (V/V) 중에서의 Rf = 0.25
ES: m/z=788 MH+
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 아세트산-d4 (CD3OD-d4) 한방울 첨가 후에 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00031
EX 9: 2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노-[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}-N-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노-[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)에탄아민
a) 단계 1: (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-10-(2-아지도에톡시)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘 5 의 제법
Figure 112008070689428-pct00033
아지드화나트륨 162.5 mg (2.5 mmol)을 디메틸포름아미드 20 ml 중의 화합물 2 574 mg (1.25 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 상기 온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수 60 ml에 녹인 다음, 에틸 아세테이트 2 × 100 ml로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨 용액 2 × 80 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 예상 생성물 5 527 mg (정량적 수율)을 황색 오일 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (8/2), (V/V) 중에서의 Rf = 0.43
Figure 112008070689428-pct00034
b) 단계 2: 2-{[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리-플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노-[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥 시)에탄아민 6 의 제법
Figure 112008070689428-pct00035
트리페닐포스핀 328 mg (1.25 mmol)을 테트라히드로푸란 7 ml 중의 화합물 5 527 mg (1.25 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 상기 온도에서 약 24시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수 1 ml에 녹인 다음, 상기 온도에서 약 24시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 이와 같이 수득된 잔사를 디클로로메탄 5 ml에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 2 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 디클로로메탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, A (디클로로메탄) 중의 혼합물 B [(디클로로메탄/메탄올), (90/10), (V/V)]의 0에서 100％로의 선형 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 6 344 mg (70％)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
MS: ES+: [M+H]+ = 396.
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00036
c) 단계 3: EX9의 제법
Figure 112008070689428-pct00037
요오드화칼륨 98 mg (0.593 mmol), 탄산칼륨 164 mg (1.19 mmol) 및 화합물 6 232 mg (0.587 mmol)을 연속적으로 디메틸포름아미드 7 ml 중의 화합물 2 282 mg (0.534 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 70℃에서 약 7시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 수득된 잔사를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 다음, 증류수 6 ml로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄 10 ml로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 6 ml로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 잔사를 혼합물 (헵탄/에틸 아세테이트), (9/1), (V/V)로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 10에서 60％로의 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 EX9 116 mg (28％)을 연황색 고체 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (8/2), (V/V) 중에서의 Rf = 0.16
MS: ES+: [M+H]+ = 774.
ES-: [M+HCOOH+H]+= 818.
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00038
EX 10: 에틸 N,N-비스(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)글리시네이트
Figure 112008070689428-pct00039
브로모아세트산의 에틸 에스테르 15 ㎕ (0.133 mmol), 요오드화칼륨 8 mg (0.047 mmol) 및 탄산칼륨 10 mg (0.071 mmol)을 연속적으로 디메틸포름아미드 1 ml 중의 화합물 EX9 37 mg (0.047 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합 물을 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5 ml에 녹인 다음, 증류수 3 ml로 세척하고, 수성상을 에틸 아세테이트 2 × 5 ml로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 염화나트륨 용액 2 × 5 ml로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 잔사를 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 혼합물 (헵탄/에틸 아세테이트), (80/20), (V/V)로 용출시켰다. 예상 생성물 EX10 30 mg (74％)을 무색 페이스트 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (7/3), (V/V) 중에서의 TLC Rf = 0.49
MS: ES+: [M+H]+ = 860.
ES-: [M+HCOOH+H]+ = 904.
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00040
EX 11: N,N-비스(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10- (트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)글리신
Figure 112008070689428-pct00041
1N 수성 수산화나트륨 용액 59 ㎕ (0.059 mmol)를 메탄올 0.5 ml 중의 화합물 EX10 10 mg (0.011 mmol)의 용액에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 상기 온도에서 약 6.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 3 ml에 녹인 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액 1 ml로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 3 ml로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 잔사를 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 혼합물 (디클로로메탄/메탄올), (95/5), (V/V)로 용출시켰다. 예상 생성물 EX11 8 mg (81％)을 무색 고체 형태로 수득하였다.
MS: ES+: [M+H]+ = 832.
ES-: [M-H]- = 830.
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 300 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00042
EX 12: 2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}-N-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)아세트아미드
Figure 112008070689428-pct00043
a) 단계 1: {[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)아세트산 8 의 제법
Figure 112008070689428-pct00044
과망간산칼륨 117 mg (0.742 mmol) 및 이어서 중탄산나트륨 11 mg (0.127 mmol)을 연속적으로 아세톤 2 ml 중의 7 (WO2003035651에 따라 제조됨) 100 mg (0.255 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1 eq.의 1N 수성 염산 용액을 첨가하였다. 실온에서 약 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 여과시킨 다음, 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 10 ml에 녹였다. 유기상을 증류수 3 ml로 세척하고, 수성상을 1N 수성 염산 2 ml로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 10 ml로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 예상 생성물 8 27 mg (26％)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112008070689428-pct00045
b) 단계 2: EX12의 제법
Figure 112008070689428-pct00046
히드록시벤조트리아졸 36 mg (0.27 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 52 mg (0.27 mmol)을 연속적으로 디클로로메탄 3 ml 중의 화합물 8 37 mg (0.09 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기 하에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 약 30분 동안 계속 교반한 다음, 화합물 6 39 mg (0.099 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수 5 ml에 녹인 다음, 에틸 아세테이트 3 × 20 ml로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨 용액 2 × 10 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 잔사를 혼합물 (헵탄/에틸 아세테이트), (90/10), (V/V)로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 10에서 20％로의 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 EX12 40 mg (56％)을 점성 검 형태로 수득하였다.
MS: ES+: [M+H]+ = 788; [M+Na]+ = 810.
ES-: [M-H]- = 786; [M+HCOOH+H]+ = 832.
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00047
EX 13:
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2E)-부트-2-엔-1,4-디일비스(옥시)]비스[3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘] 및
EX14:
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스(옥시)]비스[3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘]
Figure 112008070689428-pct00048
디클로로메탄 1.3 ml 중의 화합물 7 200 mg (0.51 mmol) 및 벤질리덴비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄 43 mg (0.051 mmol)의 현탁액을 20℃ 부근의 온도에서 약 7시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 3 ml 중의 트리스히드록시메틸포스핀 633 mg (5.10 mmol) 및 트리에틸아민 1.43 ml (10.2 mmol)를 함유한 용액을 첨가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 약 10분 동안 격렬하게 계속 교반한 다음, 물 6 ml를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 유기상을 증류수 3 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 혼합물 (헵탄/에틸 아세테이트), (95/5), (V/V)로 용출시켰다. E 이성질체 EX13 57.5 mg (38％)을 백색 결정 형태로 수득하였다. Z 이성질체 EX14 20 mg (10％)을 백색 결정 형태로 수득하였다.
EX13:
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (8/2), (V/V) 중에서의 Rf = 0.41
IR: 983 cm-1 (특징적 트랜스 CH=CH 밴드).
Figure 112008070689428-pct00049
EX14:
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (8/2), (V/V) 중에서의 Rf = 0.47
Figure 112008070689428-pct00050
EX15:
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2R,3R)-옥시란-2,3-디일비스(메틸렌옥시)]비스[3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘]
Figure 112008070689428-pct00051
메타-클로로퍼벤조산 103 mg (0.417 mmol)을 디클로로메탄 2.75 ml 중의 화합물 EX13 158 mg (0.209 mmol)의 용액에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 상기 온도에서 약 8시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 3 × 5 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 13 ml로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 혼합물 (헵탄/에틸 아세테이트), (95/5), (V/V)로 용출시켰다. 2종의 트랜스 이성질체 중 하나인 EX15 70 mg (43％)를 백색 결정 형태로 수득하였다.
MS: ES+: [M+Na]+ = 795.
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00052
EX 16: (1-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리 플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)-4-({[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 및 EX17 : (1-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)-5-({[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure 112008070689428-pct00053
a) 단계 1: (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(프로프-2-인-1-일옥시)-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘 9 의 제법
Figure 112008070689428-pct00054
헥사플루오로프로판올 (5 eq.) 0.266 ml 및 이어서 프로파르길 알코올 (10 eq.) 0.289 ml를 연속적으로 실온에서 디클로로메탄 5 ml 중의 (3S,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-10-(브로모)데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀 1 (문헌 [Org. Lett. 2002, 4, 757-759]에 따라 제조됨) 0.206 g (0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 1시간 15분 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 5 ml를 첨가하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 건고상태로 증발시켰다. 수득된 유성 잔사를 헵탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 0에서 50％로의 선형 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 9 0.064 g (34％)을 오일 형태로 수득하였다.
계 (헵탄/에틸 아세테이트), (85/15), (V/V) 중에서의 Rf = 0.40
ES m/z=391 MH+
m/z=335 MH+-C3H4O
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 2.50 ppm을 기준으로 한 용매 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00055
b) 단계 2: EX16 및 EX17의 제법
Figure 112008070689428-pct00056
화합물 5 257 mg (0.610 mmol)을 에탄올 2.5 ml 중의 화합물 9 119 mg (0.305 mmol)의 용액에 20℃ 부근의 온도에서 첨가하였다. 약 48시간 동안 환류 하에 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발기에서 건고상태로 증발시켜 수득된 유성 잔사를 디클로로메탄으로 미리 조건화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 다음, A (디클로로메탄) 중의 혼합물 B [(디클로로메탄/에틸 아세테이트), (96/4), (V/V)]의 0에서 100％로의 선형 구배로 용출시켰다. 예상 생성물 EX16 43 mg (18％)을 백색 고체 형태로 수득하고, 예상 생성물 EX17 17 mg (7％)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
EX16:
계 (디클로로메탄/에틸 아세테이트), (96/4), (V/V) 중에서의 Rf = 0.26
ES m/z=834 MNa+
m/z=812 MH+
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-400 스펙트로미터 상 400 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00057
EX17:
계 (디클로로메탄/에틸 아세테이트), (96/4), (V/V) 중에서의 TLC Rf = 0.32
ES m/z=834 MNa+
m/z=812 MH+
화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 BRUKER AVANCE DRX-500 스펙트로미터 상 500 MHz에서의 1H NMR - 303K의 온도에서 7.27을 기준으로 한 용매 클로포름-d1 (CDCl3-d1) 중에서:
Figure 112008070689428-pct00058
제조된 생성물의 항증식 활성:
본 발명에 따른 생성물을 그들의 항증식 활성 결정을 가능하게 하는 약리학적 시험에 적용시켰다. 이는 HCT116 세포의 세포 증식 억제를 측정함으로써 결정되었다. 세포를 배지 0.17 ml에 웰 당 10,000개 세포의 농도로 세포 배양 배지에 접종시키고, 다양한 농도의 시험 생성물 20 ㎕, 및 10 ㎕ 티미딘 [메틸-14C] (100 μCi/ml - 비 활성 47.90 mCi/mmol; NEN 테크놀로지스 (NEN Technologies) 참조 NEC568 뱃치 3550-001)를 첨가한 다음, 세포를 37℃ 및 5％ CO2에서 인큐베이션시켰다.
HCT116 세포의 배양에 사용된 배지: DMEM 배지 2 mM L-글루타민, 200 IU/ml 페니실린, 200 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 10％ (V/V) 소 태아 혈청 (라이프 테크놀로지스 (Life Technologies)).
96시간 후에, 14C-티미딘의 혼입을 액체 신틸레이션 카운터 1450 마이크로베타 왈락 트리룩스 (Microbeta Wallac Trilux)로 카운팅하였다. 결과치 R을 cpm (분 당 카운트) 단위로 표시하고, 먼저 세포 B의 부재 하에서의 웰 중 cpm 수의 평균을 차감한 다음 1％ 에탄올을 함유하는 생성물 희석용 배지 20 ㎕를 포함하는 비처리된 세포 C의 웰 중 cpm 수의 평균으로 나누어 성장 억제율 GI％ (GI％ = (R-B) × 100/C％)로 전환시켰다.
IC50 값을 마르쿼트 (Marquardt) 알고리듬 (문헌 [Donald W. MARQUARDT, J. Soc. industry appl., vol. 11, No. 2, June, 1963] 참조)을 사용하는 비선형 회귀 분석에 의해 XLFit 소프트웨어 (IDBS 캄파니, UK)의 방정식 205의 보조 하에 계산 하였다.
생성물은 HCT116 세포 상에서 일반적으로 10 μM 미만 및 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50을 가졌다.
실시예 IC50 (nM)/HCT116
EX1 47
EX2 23
EX3 21
EX8 30
따라서, 본 발명에 따른 생성물은 의약의 제조에 사용될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 주제는, 또 다른 그의 국면에 따라, 화학식 I의 생성물 또는 제약상 허용되는 염과의 그의 산 부가염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 치료법, 특히 암의 치료에서 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 병리 상태를 치료하는 데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 생성물의 용도 및 보다 특히 암을 치료하는 데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 생성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신생 혈관화 또는 혈관신생이 부적합하게 발생하는 병증, 즉 일반적으로 암, 또한 특정 암, 예컨대 카포시 육종 또는 소아 혈관종, 및 또한 류마티스 관절염, 골관절염 및/또는 그와 관련된 통증, 및 염증성 장 질환, 예컨대 출혈성 직장결장염 또는 크론병, 안질환, 예컨대 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 만성 염증 및 건선의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 생성물의 용도에 관한 것이다.
혈관신생은 기존 혈관으로부터의 새로운 모세 혈관의 생성 과정이다. 종양 성장에 필수적인 종양 혈관신생 (신생 혈관의 형성)은 또한 전이성 파종에서의 주요한 인자 중 하나이다 (문헌 [Oncogene. 2003 May 19;22(20): 3172-9; Nat Med. 1995 Jan; 1(1): 27-31] 참조).
본 발명은, 또 다른 그의 국면에 따라, 활성 성분으로서 본 발명에 따른 생성물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 그의 제약 투여 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분인 상기 화학식 I, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 단위 형태로, 통상적 제약 부형제와의 혼합물로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
투여에 적합한 단위 형태는 경구 경로에 의한 투여를 위한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 입제 및 경구용 액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비내 투여를 위한 형태, 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태, 직장 투여를 위한 형태 또는 이식편을 포함한다. 국소 도포를 위해, 본 발명에 따른 생성물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태로 본 발명에 따른 생성물을 투여하기 위한 단위 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 생성물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
보다 높거나 또는 보다 낮은 투여량이 적합한 특정 경우가 있을 수 있다: 이러한 투여량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통상의 시행에 따라서, 각 환자에 적합한 투여량은 투여 방식, 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명은, 또 다른 그의 국면에 따라, 또한 유효량의 본 발명에 따른 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 병증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 생성물은 단독으로 또는 다른 항암제와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 가능한 조합물 중, 하기 성분을 언급할 수 있다:
· 알킬화제, 및 특히 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스테프토조토신, 데카르바진, 테모졸로미드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민
· 백금 유도체, 예컨대 특히 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴
· 항생제, 예컨대 특히 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신
· 항미세소관제, 예컨대 특히 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 탁소이드 (파클리탁셀 및 도세탁셀)
· 안트라시클린, 예컨대 특히 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 로속산트론
· 그룹 I 및 II 토포이소머라제, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스
· 플루오로피리딘, 예컨대 5-플루오로우라실, UFT, 플록수리딘
· 시티딘 유사체, 예컨대 5-아자시티딘, 시타라빈, 겜시타빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌
· 아데노신 유사체, 예컨대 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트
· 메토트렉세이트 및 폴린산
· 다양한 효소 및 화합물, 예컨대 L-아스파라기나제, 히드록시우레아, 트랜스-레티노산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴, 헤르셉틴, 뿐만 아니라 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬
· 항혈관형성제, 예컨대 콤브레타스타틴 유도체, 예를 들어 CA4P, 칼콘 또는 콜치신, 예를 들어 ZD6126, 및 이들의 전구약물
· 키나제 억제제, 예컨대 에르토닐립 또는 이마티닙
· 생물학적 치료제, 예컨대 항체, 예컨대 리툭시맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 트라스투주맙 또는 알렘투주맙
· 프로테아솜 억제제, 예컨대 보르테조밉.
본 발명의 화합물을 방사선 치료와 병용하는 것도 또한 가능하다. 이러한 치료는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료는 치료할 질환에 따라 진료의에 의해 적합화될 것이다.

Claims (24)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 항암 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112013092999714-pct00068
    식 중,
    a) A는 -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)- 또는 -N(CH2-COOH)-, 에폭시드, (C1-C6)알케닐렌, -NHCO-, 또는 1,2,3-트리아졸이고;
    b) X1 및 X2는 동일하며 O이고;
    c) n1 및 n2는 동일하거나 상이하며, 값 1, 2, 3 또는 4를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, n1 및 n2가 동일하며 값 2, 3 또는 4를 갖는 것을 특징으로 하는 항암 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 -NH-, -N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)- 또는 -N(CH2-COOH)-로부터 선택되고, n1 및 n2가 동일하며 값 2를 갖는 것을 특징으로 하는 항암 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 (C1-C6)알케닐렌 또는 에폭시드로부터 선택되고, n1 및 n2가 동일하며 값 1을 갖는 것을 특징으로 하는 항암 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 -NHCO- 또는 1,2,3-트리아졸로부터 선택되고, n1 및 n2가 상이하며 독립적으로 값 1 또는 2를 갖는 것을 특징으로 하는 항암 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    1) 비키랄 형태, 또는
    2) 라세미 형태, 또는
    3) 한 가지 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
    4) 한 가지 거울상이성질체가 풍부한 형태이고,
    임의로 염화된 것임을 특징으로 하는 항암 화합물.
  7. 제2항에 있어서,
    1) 비키랄 형태, 또는
    2) 라세미 형태, 또는
    3) 한 가지 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
    4) 한 가지 거울상이성질체가 풍부한 형태이고,
    임의로 염화된 것임을 특징으로 하는 항암 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    1) 비키랄 형태, 또는
    2) 라세미 형태, 또는
    3) 한 가지 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
    4) 한 가지 거울상이성질체가 풍부한 형태이고,
    임의로 염화된 것임을 특징으로 하는 항암 화합물.
  9. 제4항에 있어서,
    1) 비키랄 형태, 또는
    2) 라세미 형태, 또는
    3) 한 가지 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
    4) 한 가지 거울상이성질체가 풍부한 형태이고,
    임의로 염화된 것임을 특징으로 하는 항암 화합물.
  10. 제5항에 있어서,
    1) 비키랄 형태, 또는
    2) 라세미 형태, 또는
    3) 한 가지 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
    4) 한 가지 거울상이성질체가 풍부한 형태이고,
    임의로 염화된 것임을 특징으로 하는 항암 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[티오비스(2,1-에탄디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀;
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[술피닐비스(2,1-에탄디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀;
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[술포닐비스(2,1-에탄디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀;
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[티오비스(3,1-프로판디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀;
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[술피닐비스(3,1-프로판디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀;
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[술포닐비스(3,1-프로판디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀;
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[티오비스(4,1-부탄디일옥시)]비스[데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀;
    2-[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀-10-일]옥시]-N-[2-[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-데카히드로-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)-3,12-에폭시-12H-피라노[4,3-j]-1,2-벤조디옥세핀-10-일]옥시]에틸]-N-메틸에탄아민;
    2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}-N-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)에탄아민;
    에틸 N,N-비스(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)글리시네이트;
    N,N-비스(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)글리신;
    2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}-N-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)아세트아미드;
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2E)-부트-2-엔-1,4-디일비스(옥시)]비스[3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘];
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스(옥시)]비스[3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘];
    (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2R,3R)-옥시란-2,3-디일비스(메틸렌옥시)]비스[3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘];
    (1-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)-4-({[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸;
    (1-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)-5-({[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-트리메틸-10-(트리플루오로메틸)데카히드로-3,12-에폭시[1,2]디옥세피노[4,3-i]이소크로멘-10-일]옥시}에틸)-1H-1,2,3-트리아졸
    로부터 선택되는 항암 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112013092999714-pct00069
    Figure 112013092999714-pct00070
    Figure 112013092999714-pct00071
    로부터 선택되는 항암 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    1) 비키랄 형태, 또는
    2) 라세미 형태, 또는
    3) 한 가지 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
    4) 한 가지 거울상이성질체가 풍부한 형태이고,
    임의로 염화된 것임을 특징으로 하는 항암 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항암 화합물, 또는 상기 화합물과 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 암 치료용 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 항암 화합물, 또는 상기 화합물과 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 암 치료용 의약.
  16. 하기 화학식 II의 중간체 화합물:
    <화학식 II>
    Figure 112013092999714-pct00072
    식 중,
    n은 값 1, 2, 3 또는 4를 갖고;
    G는 브롬 원자 또는 -N3 기를 나타낸다.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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