BRPI0710152A2 - dìmeros de derivados da artemisinina, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

Abstract

<B>DIMEROS DE DERIVADOS DA ARTEMISININA, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA<D>A presente invenção refere-se aos novos dímeros de derivados de artemisinina específicos, ao respectivo preparo, às composições que os contêm, e a sua utilização como medicamento, em particular como agentes anticance rígenos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DIMEROS DEDERIVADOS DA ARTEMISININA, O RESPECTIVO PREPARO E A RES-PECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".

A presente invenção refere-se a dímeros derivados de artemisi-nina, ao respectivo preparo e à respectiva aplicação em terapêutica,

Mais particularmente, a presente invenção refere-se a dímerosde derivados de artemisinina apresentando uma atividade anticancerígena,e, em particular, uma atividade inibidora da proliferação celular.

Atualmente, a maior parte dos compostos comerciais utilizadosem quimioterapia apresentam problemas importantes de efeitos secundários,de tolerância pelos pacientes ou ainda de resistência. Assim, há uma neces-sidade importante para novas classes de compostos capazes de agirem co-mo agentes anticancerígenos.

Dentre os produtos naturais, a artemisinina é um endoperóxidosesquiterpeno que foi isoladò em 1971 da planta Artemisia annua e apresen-ta propriedades antimaláricas. Certos derivados simples, tais como o diidroartemisinina ou artemeter, foram preparados e apresentam também proprie-dades antimaláricas. Além dessa atividade, foi demonstrado que certos deri-vados e dímeros de artemisinina apresentam propriedades anticancerígenas(J. Med. Chem. 2003, 46, 987-994; patente US 6 790 863).

O problema que se propõe resolver a presente invenção é deobter novos produtos sob a forma de dímeros de artemisinina apresentandouma atividade anticancerígena.

A presente invenção tem por objeto os produtos corresponden-tes à fórmula geral (I)

<formula>formula see original document page 2</formula>na qual:

a) A é um grupo divalente escolhido dentre -S-, -SO-, -SO2-, -NRa-, -N+(O )Ra-, -CONRa-, -NraSO2-, -CO-, -COO-, -NRaCONRb-, -NRaSO2NRb-,-OP(O)(ORa)O-, -OCONRa-, -OCOOO-, -O-, -C(=N-ORa)-, um grupo epóxido,

(C1-C6)alquileno, (C1-C6)alcenileno, (C1-C6)alcinileno, (C3-C8)cicloalquileno,(C4-C8)cicloalcenileno, arileno, heteroarileno, heterociclila, esses nove últi-mos grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários subs-tituintes Ra ou Rb;

b) X1 e X2 são idênticos ou diferentes, e são escolhidos dentre N,O, S;

c) B1 e B2 são idênticos ou diferentes, e representam um grupo -(CF2)p-Rc, no qual Rc, é independentemente F, (C1-C6)alquila, (C1-C5)alcenila, (C1-C6)alcinila, (C3-C8)cicloalquila, (C4-C8)cicloalcenila, arila, he-teroarila, heterociclila, -COR1, -COOR1, -CONRiR2l -OR1, -SR1, esses gru-pos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários substituintesRa ou Rbl idênticos ou diferentes, e ρ tem por valor 1, 2 ou 3;

d) n1 e n2 são idênticos ou diferentes, e têm por valor O, 1,2,3ou 4;

e) Ra e Rb são idênticos ou diferentes, e são independentementeescolhidos dentre: H, halogênio, -(C1-C6alquila, -(C1-C6)alquil-COO-R1, -(C1-C6)alquil-NR1R2, -(C1-C6)alquil-arila, -(C1-C6)alcenila, -(C1-C6)alcinila, arila,heteroarila, (C3-C8)cicloalquila, (C4-C8)cicloalcenila, heterociclila, -OR1, -OCOR1, -COR1, -COOR1, -CONR1R2, -NR1R2, -NR1COR2, -SR1, -SO2R1, -CN;

f) R1 e R2 são idênticos ou diferentes, e são independentementeescolhidos dentre H1 (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcenila, (C1-C6)alcinila, (C3-C8)cicloalquila, (C4-C8)cicloalcenila, arila, heteroarila, heterociclila;

no estado de base ou de sal de adição de ácido, assim como noestado de hidrato ou de solvato.

Nenhum desses dímeros da técnica anterior (J. Med. Chem.2003, 46, 987-994; patente US 6.790.863) é substituído por um grupo B1 ouB2, tal como descrito acima, segundo a presente invenção.Dentre os produtos de fórmula geral (I) objetos da invenção po-dem-se notadamente citar os produtos para os quais Bi e B2 são idênticos, esão CF3.

Dentre os produtos de fórmula (I) objetos da invenção podem-setambém citar os produtos de fórmula geral (I) para os quais Xi e X2 são idên-ticos e são O.

Dentre esses produtos, produtos preferidos são aqueles para osquais A é -S-, -SO-, ou ainda -SO2-.

Outros produtos de fórmula geral (I) são aqueles para os quaisA é-N(CH3)-.

De acordo com a presente invenção, ni e n2 são preferencial-mente idênticos e têm por valor 2, 3 ou 4.

Outros produtos de fórmula geral (I) são aqueles para os quais Aé escolhido dentre -NH-, -N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)- ou -N(CH2-COOH)-, eeventualmente caracterizados pelo fato de ni e n2 serem idênticos e terempor valor 2.

Outros produtos de fórmula geral (I) são aqueles para os quais Aé escolhido dentre (CrC6)alcenileno ou epóxido, e eventualmente caracteri-zados pelo fato de ni e n2 serem idênticos e terem por valor 1.

Outros produtos de fórmula geral (I) são aqueles para os quais Aé escolhido dentre -NHCO- ou -1,2,3-triazol, e eventualmente caracterizadospelo fato de ni e n2 serem diferentes e terem por valor 1 ou 2.

Os produtos de fórmula (I) podem comportar um ou vários áto-mos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma deenantiômeros ou de diastereômeros. Esses enantiômeros, diastereômeros,assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas, fazemparte da invenção.

Os produtos de fórmula (I) podem existir no estado de base oude sais de adição de ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.

Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamen-te aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purifi-cação ou o isolamento dos produtos de fórmula (I) fazem também parte dainvenção.

Os produtos de fórmula (I) podem também existir sob a forma dehidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de combina-ções com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hi-dratos e solvatos fazem também parte da invenção.

No âmbito da presente invenção, entende-se por:

- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou umiodo;

- um grupo alquila: um grupo alifático saturado linear ou ramifi-cado. A título de exemplo podem-se citar os grupos metila, etila, propila, iso-propila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, etc;

- um grupo cicloalquila: um grupo alquila cíclico. A título dos e-xemplos podem-se citar os grupos ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, etc;

- um grupo fluoroalquila: um grupo alquila do qual um ou váriosátomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de flúor;

- um grupo alcenila: um grupo alifático mono- ou poliinsaturado,linear ou ramificado compreendendo, por exemplo, uma ou duas insatura-ções etilênicos;

- um grupo alcinila: um grupo alifático mono- ou poliinsaturado,linear ou ramificado compreendendo, por exemplo, uma ou duas insatura-ções acetilênicas;

- um grupo alcóxi: um radical -O-alquila, no qual o grupo alquilaé tal como definido anteriormente;

- um grupo arila: um grupo aromático cíclico, compreendendo de5 a 14 átomos de carbono. Os substituintes fenila, naft-1-ila; naft-2-ila; antra-cen-9-ila; 1,2,3,4- tetraidronaft-5-ila; e 1,2,3,4-tetraidro naft-6-ila são exem-plos de substituintes arila;

- um grupo heteroarila: um grupo aromático cíclico compreen-dendo de 1 a 13 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos. Os substituin-tes pirrol-1-ila; pirrol-2-ila; pirrol3-ila; furila; tienila; imidazolila; oxazolila; tia-zolila; isoxazolila; isotiazolila; 1,2,4-tiazolila; oxadiazolila; tiadiazolila; tetrazo-lila; piridila; pirimidila; pirazinila; 1,3,5-tiazinila; indolila; benzo[b]furila; ben-zo[b]tienila; indazolila; benzimidazolila; azaindolila; quinoleila; isoquinoleíla;carbazolila; e acridila são exemplos de substituintes heteroarila. O termo "he-teroátomo" faz referência, no caso, a um átomo pelo menos divalente, dife-rente do carbono. N; O; S; e Se são exemplos de heteroátomo;

- um grupo cicloalquila: um substituinte hidrocarbonado cíclicosaturado ou parcialmente insaturado tendo de 3 a 12 átomos de carbono. Ossubstituintes ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclopentenila; ciclopenta-dienila; ciclohexila; ciclohexenila; cicloheptila; biciclo[2.2.1]heptila; ciclooctila;biciclo[2.2.2]octila; adamantila; e per-hidronaftila são exemplos de substituin-tes cicloalquila;

- um grupo heterociclila: um substituinte hidrocarbonado cíclicosaturado ou parcialmente insaturado tendo de 1 a 13 átomos de carbono ede 1 a 4 heteroátomos. De preferência, o substituinte hidrocarbonado cíclicosaturado ou parcialmente insaturado será monocíclico e comportará 4 ou 5átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos.

Naturalmente que o grupo divalente A é capaz de ser ligado nosdois sentidos possíveis. Por exemplo, quando o grupo divalente A é -NHSO2-, o produto de fórmula geral (I) pode ser:

<formula>formula see original document page 6</formula>

De acordo com a presente invenção, os produtos de fórmula ge-ral (I) podem ser preparados segundo os métodos convencionais da químicaorgânica. Exemplos de síntese são ilustrados nos esquemas 1 a 4 abaixo,nos quais os produtos de partida e os reagentes, quando seu modo de pre-paro não é descrito, estão disponíveis no comércio ou são descritos na lite-ratura, ou podem ser preparados segundo métodos que são aí descritos ouque são conhecidos do técnico.

<formula>formula see original document page 7</formula>

Esquema 1

<formula>formula see original document page 7</formula>

Esquema 2<formula>formula see original document page 8</formula>

Esquema 3

<formula>formula see original document page 8</formula>

Esquema 4

Um objeto da presente invenção refere-se ao procedimento depreparo de um produto de fórmula geral (I), caracterizado pelo fato de oseguinte produto de fórmula geral (III):

<formula>formula see original document page 8</formula>na qual B representa um substituinte Bi ou B2, tal como definido anterior-mente, sofre uma substituição do átomo de bromo com o auxílio de um nu-cleófilo, tal como um bromo - álcool, para dar um seguinte produto de fórmu-la geral (II):

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual X representa um substituinte Xi ou X2, tal como definido anterior-mente, η representa ni ou n2, tal como definido anteriormente, e no qual Grepresenta um grupo de partida, tal como um átomo de bromo, depois esseproduto de fórmula geral (II) sofre uma substituição nucleófila para formarum dímero de fórmula geral (I) ou um precursor de um produto de fórmulageral (I), ou G representa uma função química F1, que pode eventualmenteser ativada por uma reação de redução ou de oxidação, depois esse produtode fórmula geral (II) reage com um outro produto de fórmula geral (II), naqual G representa um grupo de partida, tal como um átomo de bromo ouuma função química F2 capaz de reagir com F1 para formar um dímero defórmula geral (I) ou um precursor de um produto de fórmula geral (I).

Um objeto da presente invenção refere-se mais particularmenteaos produtos de fórmula geral (II) na qual X é um átomo de oxigênio, η tempor valor 0, 1, 2, 3 ou 4, B é um grupo trifluorometila e G representa um áto-mo de bromo, um grupo -N3, -NH2, acenila, alcinila ou -COOH. Esses com-postos são úteis como produtos intermediários para a síntese dos produtosde fórmula geral (I).

Entende-se por grupo de partida um grupo que pode ser facil-mente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligação heterolítica compartida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim ser substituído facil- mente por um outro grupo quando de uma reação de substituição, por e-xemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogênios ou umgrupo hidróxi ativado, tal como um metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Exemplos de grupos de partida, as-sim como referências para seu preparo são dados em "Advances in OrganicChemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience1 p. 310-316.

Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos produ-tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape-nas ilustram a presente invenção.Abreviações

°C grau Celsius; CCM cromatografia sobre camada fina; δ deslo-camento químico; d dupleto; dd dupleto de dupleto; DMSO-d6 dimetilsulfóxi-do deuterado; dt dupleto de tripleto; eq. eq.; ES+/- eletrospray (modo positivo/ negativo); g grama; h hora; Hz hertz; IC5o constante de inibição a 50% deatividade; J constante de acoplamento; m multipleto; mg miligrama; MHzmegahertz; ml_ mililitro; μL microlitro; mm milímetro; μm micrômetro; mmolmilimol; ppm partes por milhão; q quadrupleto; Rf relação frontal; RMN 1Hressonância magnética nuclear do próton; s singleto; sl singleto amplo; ; ttripleto; U.V. ultravioleta

Exemplo 1: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'as, 6'R, 8'as, 9'R,10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[tiobis(2,1 -etanodiilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina.

<formula>formula see original document page 10</formula>

a) Etapa 1: preparo de (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR,3'S, 5'as, 6'R, 8'as, 9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10-2(-bromoetóxi)decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina 2<formula>formula see original document page 11</formula>

A uma solução de 942 mg (2,27 mmols) de 3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina, (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10S, 12R, 12aR)-10-(bromo)decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina 1 (preparado segundo Org. Lett. 2002, 4,757-759), em 20 mL de diclorometano, são acrescentados sucessivamente àtemperatura ambiente 1,2 ml de hexafluoropropanol (5 eq.), depois 1,6 mLde bromo-2-etanol (10 eq.). A mistura reacional é em seguida agitada à tem-peratura ambiente durante 2 horas e 15 minutos, depois 10 mL de uma solu-ção saturada de bicarbonato de sódio são obtidos. A fase orgânica é secadasobre sulfato de magnésio, e evaporada a seco sob pressão reduzida. Oresíduo oleoso obtido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionada pre-viamente no heptano, depois purificado por um gradiente linear de 0 a 100%da mistura B [(heptano/acetato de etila), (90/10), (v/v)] em A (heptano). 217mg (21 %) do produto esperado 2 são obtidos sob a forma de um óleo.Rf = 0,45 no sistema (heptano/acetato de etila), (90/10), (v/v)ES: m/z = 481 (MNa+)

RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 comos deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - d1 (CD-CI3 - d1) referenciado a 7,27 à temperatura de 29,85°C (303K): 0,92 (m par-cialmente mascarado, 1H); [0,96(d, J=6,5 Hz, 3H) ; 1,01 (d large, J=7,5 Hz,3H) ; de 1,21 1,58 (m,4H) ; 1,42 (s, 3H) ; de 1,65 a 2,08 (m, 5H) ; 2,38 (m,1H) ; de 3,45 a 3,57 (m, 2H); 4,02 (m, 1H);4,17(m, 1H); 5,57 (s, 1H).

b) Etapa 2: preparo do EX 1<formula>formula see original document page 12</formula>

A uma solução de 215 mg (0,47 mmol) de 2 em 16 mL de etanolanidro, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperatura aproximada de20 0C, são acrescentados após 10 minutos 18 mg (0,234 mmol) de sulfetode sódio. A agitação é mantida a essa temperatura durante aproximadamen-te 190 horas. 20 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio são emseguida acrescentados. A mistura é extraída por 3 χ 20 mL de acetato deetila. As fases orgânicas são agrupadas, lavadas com 20 mL de uma solu-ção saturada em NaCI1 secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas aseco sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é cromatografado sobresílica-gel acondicionada previamente no heptano, depois purificado por umgradiente linear de 0 a 100% da mistura B [(heptano/acetato de etila),(85/15), (v/v)] em A (heptano). 60 mg (33%) do produto esperado EX 1 sãoobtidos sob a forma de merengue.

Rf = 0,20 no sistema (heptano/acetato de etila), (90/10), (v/v)

ES: m/z = 835 (M + HCOOH - Η)-

RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro de BRUKER AVANCE DRX-400com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetilsulfóxido -d6 (DMSO - d6) referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 29,85°C(303K): 0,86 (m parcialmente mascarado, 2H); [0,90 (d, J=6,5 Hz, 6H) ; 0,93(d large, J=7,5 Hz, 6H) ; 1,22 (m, 2H) de 1,27 a 1,60 (m, 8H) ; 1,31(s, 6H);1,66 (m, 2H) ; de 1,75 a 1,89 (m, 4H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,21 (m, 2H) ; 2,67 (m,2H) ; de 2,71 a 2,87 (m, 4H) ; 3,64 (m, 2H); 3,94 (m, 2H); 5,58 (s, 2H)].Exemplo 2: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[sulfinilbis (2,1-etanodiilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina eExemplo 3: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[sulfonilbis(2,1 -etanodiilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil -10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina.

<formula>formula see original document page 13</formula>

A uma solução de 35 mg (0,044 mmol) do EX 1 em 3 mL de di-clorometano a uma temperatura próxima de 20 0C1 são acrescentados len-tamente 16,4 mg (0,066 mol) de ácido meta-cloroperbenzóico. A agitação émantida a essa temperatura durante aproximadamente 3 horas, depois 3 mLde uma solução saturada em bicarbonato de sódio são acrescentados. Amistura é extraída por 3 χ 10 mL de acetato de etila. As fases orgânicas sãoagrupadas, lavadas com 2 χ 20 mL de uma solução aquosa saturada emcloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadasa seco sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é cromatografado so-bre sílica-gel acondicionado previamente no heptano, depois purificado porum gradiente linear de 0 a 100% de acetato de etila no heptano. 14,5 mg(40%) do produto EX 3 são obtidos sob a forma de um sólido branco:Rf = 0,60 no sistema (heptano/acetato de etila), (50/50), (v/v)ES: m/z = 867 (M + HCOÔH - H)"

RMN 1H a 500 MHz sobre espectrômetro de BRUKER AVANCE DRX-500com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetilsulfóxido -d6 (DMSO - d6) referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 24,85°C(298K): 0,85 (m parcialmente mascarado, 2H); [0,89 (d, J=6,5Hz, 6H) ; 0,92(d large, J=7,5 Hz, 6H) ; 1,18 (m, 2H) ; 1,32 (s, 6H) ; 1,36 (m, 2H); de 1,47 a1,58 (m, 6H) ; 1,62 (m, 2H) ; 1,71 (m, 2H); 1,84 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,21(m, 2H) ; 2,68 (m, 2H); 3,48 (m, 2H) ; 3,59 (m, 2H) ; 3,83 (m, 2H) ; 4,19 (m,2H) ; 5,63 (s, 2H).

assim como 12,4 mg (35%) do produto EX 2 sob a forma de merengue branco:Rf = 0,22 no sistema (heptano/acetato de etila), (50/50), (v/v)ES: m/z = 851 (M + HCOOH - H)"

RMN 1H a 500 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-500 comos deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetilsulfóxido - d6(DMSO - d6) referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 24,85°C (298K)(uma mistura 50% - 50% de isômeros): 0,85 (m parcialmente mascarado,2H); [0,88 (d, J=6,5 Hz, 3H) ; 0,90 (d, J= 6,5 Hz, 3H) ; 0,93 (d large, J = 7,5Hz, 6H) ; de 1,14 a 1,89 (m, 16H); 1,31 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 2,03 (m, 2H) ;2,20 (m, 2H) ; 2,67 (m, 2H) ; 2,98 (m, 2H); 3,12 (m, 2H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,87(m, 1H); de 4,11 a 4,20 (m, 2H); 5,58 (m, 1H); 5,61 (m, 1H)].

Exemplo: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS,6'R, 8'aS, 9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[tiobis(3,1-propanodilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina

<formula>formula see original document page 14</formula>

a) Etapa 1: preparo do (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR,3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS, 9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10-(3-bromopropóxi)decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina 3.

<formula>formula see original document page 14</formula>

A uma solução de 471 mg (1,14 mmol) de 1 em 7 mL de diclo-rometano, são acrescentados sucessivamente à temperatura ambiente0,607 ml de hexa-fluoropropanol (5 eq.), depois 1,03 mL de bromo-3-propanol (10 eq.)· A mistura reacional é em seguida agitada à temperaturaambiente durante 2 horas e 30 minutos, depois 5 mL de uma solução satu-rada de bicarbonato de sódio são acrescentados, a fase orgânica é secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. Oresíduo oleoso obtido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionada pre-viamente no heptano, depois purificado por um gradiente linear de 0 a 100%da mistura B [(heptano/acetato de etila), (90/10), (v/v)] em A (heptano). 229mg (43%) do produto esperado 3 são obtidos sob a forma de um óleo.Rf = 0,38 no sistema (heptano/acetato de etila), (90/10), (v/v)IC: m/z = 490 (MNH4)+; m/z= 354 (m/z= 490 - BrCH2CH2CH2OH + 2H)+RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 comos deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - d1 (CD-CI3 - d1) referenciado em 7,27 ppm à temperatura de 29,85°C (303K): 0,90(m parcialmente mascarado, 1H); [0,97 (d, J=6,5 Hz, 3H) ; 1,00 (d large,J=7,5 Hz, 3H) ; de 1,22 a 1,54 (m, 4H) ; 1,44 (s, 3H); de 1,60 a 1,73 (m, 2H);1,82 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); de 2,00 à 2,20 (m, 3H); 2,39 (m, 1H); 2,87 (m,1H); de 3,45 a 3,55 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 5,41 (s, 1H)].b) Etapa 2: preparo do EX 4

<formula>formula see original document page 15</formula>

A uma solução de 220 mg (0,46 mmol) do produto 3 em 16 mLde etanol anidro, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperatura próxi-ma de 20 °C, são acrescentados após 10 minutos 18,2 mg (0,23 mmol) desulfeto de sódio, a agitação é mantida a essa temperatura durante aproxi-madamente 80 horas, após 20 mL de solução saturada em cloreto de sódiosão acrescentados. A mistura é extraída por três vezes 20 mL de acetato deetila. As fases orgânicas são agrupadas, lavadas com 20 mL de uma solu-ção aquosa saturada em cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magné-sio, filtradas e evaporadas a seco sob pressão reduzida. O resíduo oleosoobtido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionada previamente no hep-tano, depois purificado por um gradiente linear de 0 a 100% da mistura B[(heptano/acetato de etila), (85/15), (v/v)] em A (heptano). 103 mg (54%) doproduto esperado EX 4 são obtidos sob a forma de um sólido branco.

Rf = 0,20 no sistema (heptano/acetato de etila), (90/10), (v/v)

ES: m/z= 841 MNa+

RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 comos deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - d1 (CD-CI3 - d1) referenciado em 7,27 ppm à temperatura de 29,85°C (303K): 0,93(m parcialmente mascarado, 2H); [0,97 (d, J=6,5 Hz, 6H) ; 1,00 (d large,J=7,5 Hz, 6H) ; de 1,22 a 1,38 (m, 4H); 1,43 (s, 6H); de 1,44 a 1,55 (m, 4H)de 1,63 a 1,74 (m, 12H); 2,04 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); de 2,51 a 2,66 (m, 4H);2,85 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 5,37 (s, 2H)].

Exemplo 5: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R1 8'aS, 9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[sulfinilbis(3,1-propano-diilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina e EX 6: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R,12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS, 9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[sulfonilbis(3,1 -propanodiilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H- pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina.

<formula>formula see original document page 16</formula>

A uma solução de 21,4 mg (0,026 mmol) do EX 4 em 2 ml_ dediclorometano a uma temperatura próxima de 20 0C, são acrescentados len-tamente 9,1 mg (0,036 mmol) de ácido metacloroperbenzóico. A agitação émantida a essa temperatura durante aproximadamente 3 horas, depois 3 mLde uma solução saturada em bicarbonato de sódio são acrescentados. Amistura é extraída por 3 χ 10 mL de acetato de etila. As fases orgânicas sãoagrupadas, lavadas com 2 χ 10 mL de uma solução aquosa saturada emcloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadasa seco sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é cromatografado so-bre sílica-gel acondicionada previamente no heptano, depois purificado porum gradiente linear de 0 a 100% de acetato de etila no heptano. 7,7 mg(34%) do produto EX 6 são obtidos sob a forma de um sólido branco.Rf = 0,68 no sistema (heptano/acetato de etila), (50/50), (v/v)ES: m/z = 873 Mna+

RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 comos deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - d1 (CD-CI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C (303K): 0,92 (mparcialmente mascarado, 2H); [0,97 (d, J=6,5 Hz, 6H); 1,00 (d large, J=7,5Hz, 6H); de 1,23 a 1,38 (m, 4H); 1,43 (s 6H); de 1,44 a 1,72 (m 8H); 1,83 (m,2H); 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,12 (m, 4H); 2,38 (m, 2H); 2,87 (m, 2H);3,00 (m, 2H); 3,13 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,97 (m, 2H); 5,34 (s, 2H)] assimcomo 8,5 mg (39%) do produto EX 5 sob a forma de merengue branco.Rf = 0,20 no sistema (heptano/acetato de etila), (50/50), (v/v)ES: m/z = 857 MNa+

RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 comos deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetil clorofórmio -d1 (CDCI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C (303K) (u-ma mistura 50% - 50% de isômeros): 0,90 (m parcialmente mascarado, 2H);[0,97 (d, J=6,5 Hz, 6H); 1,00 (d large, J=7,5 Hz, 6H); de 1,24 a 1,36 (m, 4H);1,43 (s, 6H); 1,45 a 1,72 (m, 8H); 1,82 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); de 2,00 a 2,11(m, 6H); 2,38 (m, 2H); de 2,68 a 2,82 (m, 4H); 2,86 (m, 2H); 3,77 (m, 2H);3,96 (m, 2H); 5,35 (s, 1H)].Exemplo 7: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[tiobis(4,1-butanodiilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina<formula>formula see original document page 18</formula>

a) Etapa 1: preparo do (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR,3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS, 9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10-(4-bromobutóxi)decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina, 4

<formula>formula see original document page 18</formula>

A uma solução de 1,07 g (2,58 mmols) de 1 em 15 mL, são a-crescentados sucessivamente à temperatura ambiente 1,36 ml do hexa fluo-ro propanol (5 eq.), depois 2,5 g de bromo-4-butanol (6,3 eq. ). A misturareacional é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 3 horas,depois 6 mL de uma solução saturada em bicarbonato de sódio são acres-centados. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada eevaporada a seco sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é cromato-grafado sobre sílica-gel acondicionada previamente no heptano, depois puri-ficado por um gradiente linear de 0 a 100% da mistura B [(heptano/acetatode etila), (90/10), (v/v)] em A (heptano). 90 mg (7%) do produto esperado 4são obtidos sob a forma de um óleo.

Rf = 0,40 no sistema (heptano/acetato de etila), (9/1), (v/v)

IC: m/z = 504 MNlV

RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 comos deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetil sulfóxido - d6(DMSO - d6) referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 24,85°C (298K):0,92 (m parcialmente mascarado, 1H); [0,97 (d, J=6,0 Hz, 3H); 1,00 (d large,J=7,5 Hz, 3H); de 1,05 a 1,62 (m parcialmente mascarado, 6H) 1,43 (s, 3H);de 1,65 a 2,10 (m, 7H); de 2,33 a 2,45 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); de 3,40 a 3,51(m, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 5,32 (s, 1H)].

b) Etapa 2: preparo do EX 7

<formula>formula see original document page 19</formula>

A uma solução de 90 mg (0,19 mmol) de 4 em 5 mL de etanolanidro, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperatura próxima de 20°C, são acrescentados após 10 minutos 5,7 mg (0,073 mmol) de sulfato desódio. A agitação é mantida a essa temperatura durante aproximadamente42 horas, depois 5 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio sãoacrescentados. A mistura é extraída por 3 χ 5 mL de acetato de etila. As fa-ses orgânicas são agrupadas, lavadas com 5 mL de uma solução aquosasaturada em cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas eevaporadas a seco sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é croma-tografado sobre sílica-gel acondicionado previamente no heptano, depoispurificado por um gradiente linear de 0 a 20% de acetato de etila em hepta-no. 33 mg (50%) do produto esperado EX 7 são obtidos sob a forma de ummerengue.

Rf = 0,20 no sistema (heptano/acetato de etila), (9/1), (v/v)

ES: m/z = 891 (M + HCOOH - H)

RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 comos deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetil sulfóxido - d6(DMSO - d6) referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 24,85°C (298K):0,93 (m parcialmente mascarado, 2H); [0,97 (d, J=6,0 Hz1 6H); 1,00 (d large,J=7,5, 6H); de 1,22 a 1,37 (m, 4H); 1,43 (s, 6H); 1,50 (m, 4H); de 1,62 a 1,86(m, 14H); 1,91 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,54 (m, 4H); 2,84 (m,2H); 3, 62(m, 2H); 3,85 (m, 2H); 5,33 (s, 2H)].

Exemplo 8: 2-[[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-il]óxi]-N-[2-[[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-decaidro-3,6,9-trimetil-10- (trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-il]óxi]etil]-N-metil-etanamina

<formula>formula see original document page 20</formula>

A uma solução de 100 mg (0,218 mmol) do composto 2 em 0,6mL de tetraidrofurano, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperaturapróxima de 20 °C, são acrescentados sucessivamente 33 mg (0,218 mmol)de iodeto de sódio e 0,545 ml (1,09 mmol) de uma solução de metil amina2M no tetraidrofurano. A agitação é mantida a em 40 °C durante 20 horas. Amistura reacional é retomada em 3 mL de uma solução aquosa saturada embicarbonato de sódio, depois extraída por 3 χ 3 ml de diclòrometano. As fa-ses orgânicas são agrupadas, depois secadas sobre sulfato de magnésio,filtradas e evaporadas a seco sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtidoé cromatografado sobre sílica-gel acondicionada previamente no heptano,depois purificado por um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila no hepta-no.

15 mg (18%) do produto EX 8 são obtidos sob a forma de um sólido branco.Rf = 0,25 no sistema (heptano/acetato de etila), (7/3), (v/v)ES: m/z = 788 MH+

RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 comos deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - d1 (CD-CI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C (303K) após adi-ção de uma gota de ácido acético - d4 - (CD30D d4): 0,91 (m parcialmentemascarado, 2H); 0,95 (d, J=6,5 Hz, 6H); 0,98 (d large, J=7,0 Hz, 6H); 1,28(m, 2H); de 1,33 a 1,63 (m, 8H); 1,39 (s, 6H); 1,69 (m, 2H); 1,78 (m, 2H);1,78 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,02 (m parcialmente mascarado, 2H); 2,36 (m,2H); 2,86 (m parcialmente mascarado, 2H); 2,89 (s, 3H); 3,38 (m, 4H); 4,19(m, 4H); 5,38 (s, 2H)].

Exemplo 9: 2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi-[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}-N-(2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}etil)etanamina

<formula>formula see original document page 21</formula>

a) Etapa 1: preparo do (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-10-(2-azidoetóxi)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno 5

<formula>formula see original document page 21</formula>

A uma solução de 574 mg (1,25 mmol) do composto 2 em 20 mLde dimetil formamida, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperaturapróxima de 20 0C, são acrescentados 162,5 mg (2,5 mmols) de nitreto desódio. A agitação é mantida a uma temperatura próxima de 20 0C durante 3horas. A mistura reacional é retomada por 60 mL de água destilada, depoisextraída por 2 χ 100 mL de acetato de etila. A fase orgânica é lavada por 2 χ80 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secada sobresulfato de magnésio, filtrada e evaporada a seco sob pressão reduzida. 527mg (Rendimento quantitativo) do produto esperado 5 são obtidos sob a for-ma de um óleo amarelo.

Rf = 0,43 no sistema (heptano/acetato de etila), (8/2), (v/v)

RMN 1H (CDCI3, 400MHz) õppm: 5,48 (s, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,78 (m, 1H);3,48 (m,2H); 2,88 (qu, 1H); 2,39 (td, 1H); 2,05 (dt, 1H); 1,97-1,88 (m, 1H);1,87-1,77 (m, 2H); 1,76-1,68 (m, 1H); 1,53 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,43 (s,3H); 1,39-1,25 (m, 2H); 1,03 (d, 3H); 1,01-0,89 (m, 1H); 0,98 (d, 3H).

b) Etapa 2: preparo do 2-{[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi [1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi} etanamina, 6

<formula>formula see original document page 22</formula>

A uma solução de 527 mg (1,25 mmol) do composto 5 em 7 mLde tetraidro furano, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperatura pró-xima de 20 °C, são acrescentados 328 mg (1,25 mmol) de trifenilfosfina. Aagitação é mantida a uma temperatura próxima de 20 0C durante aproxima-damente 24 horas. A mistura reacional é retomada por 1 mL de água desti-lada, depois se prossegue a agitação durante aproximadamente 24 horasem uma mesma temperatura. A mistura reacional é concentrada sob vácuo eo resíduo assim obtido é retomado 5 mL de diclorometano, lavada por 2 mLde uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio, secadas sobresulfato de magnésio, filtrada e evaporada a seco sob pressão reduzida. Oresíduo oleoso obtido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionada pre-viamente no diclorometano, depois purificado por um gradiente linear de 0 a100% da mistura B [(diclorometano/metanol), (90/10), (v/v)] em A (diclorome-tano). 344 mg (70%) do produto esperado 6 são obtidos sob a forma de umpó branco.

MS: ES+: [M+H]+ = 396.

Espectro RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro de BRUKER AVANCEDRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente cloro-fórmio - d1 (CDCI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C(303K): 0,94 (m parcialmente mascarado, 1H); 0,97 (d, J=6,5 Hz, 3H); 1,03(d Iarge, J=7,0 Hz, 3H); 1,30 (m, 2H); de 1,40 à 1,56 (m, 2H); 1,42 (s, 3H); de1,63 à 1,95 (m, 4H); 2,04 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,45 (m imóvel 2H); 2,87(m, 1H); 2,94 (m2H); 3,75 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,42 (s, 1H)].

c) Etapa 3: preparo do EX 9

<formula>formula see original document page 23</formula>

A uma solução de 282 mg (0,534 mmol) do composto 2 em 7 mLde dimetilformamida, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperaturapróxima de 20 0C, são acrescentados sucessivamente 98 mg (0,593 mmol)de iodeto de potássio, 164 mg (1,19 mmol) de carbonato de potássio e 232mg (0,587 mmol) do composto 6. A agitação é mantida a 70 0C durante a-proximadamente 7 horas. A mistura reacional é concentrada a seco sobpressão reduzida. O resíduo obtido por 10 ml_ de diclorometano, depois la-vado por 6 mL de água destilada, a fase aquosa é de novo extraída por 10mL de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas por 6 mL deuma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio, depois secadas so-bre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a seco sob pressão reduzi-da. O resíduo obtido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionada previ-amente na mistura (heptano/acetato de etila) (9/1), (v/v), depois purificadopor um gradiente de 10 a 60% de acetato de etila no heptano. 116 mg (28%)do produto esperado EX 9 são obtidos sob a forma de um em sólido amareloclaro.

Rf = 0,16 no sistema (heptano/acetato de etila), (8/2), (v/v)MS: ES+ [M+H]+ = 774

ES": [M+HCOOH+H]+ = 818

Espectro RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio -d1 (CDCI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C (303K):0,92 (m parcialmente mascarado, 2H); [0,98 (d, J=6,5 Hz, 6H); 1,00 (d large,J=7,0 Hz1 6H); de 1,20 a 1,39 (m, 4H); 1,42 (s, 6H); de 1,40 a 1,83 (m, 11H);1,90 (m, 2H), 2,03 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); de 2,73 a 2,91 (m, 6H); 3,75 (m,2H); 3,91 (m,2H); 5,47 (s,2H).

Exemplo 10: Ν,Ν-bis (2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR) -3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi [1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}etil) glicinato de etila;

<formula>formula see original document page 24</formula>

A uma solução de 37 mg (0,047 mmol) do composto EX 9 emum ml_ de dimetil formamida, sob atmosfera inerte de argônio a uma tempe-ratura próxima de 20 °C, são acrescentados sucessivamente 15 μl (0,133mmol) de éster etílico do ácido bromo acético, 8 mg (0,047 mmol) de iodetode potássio, 10 mg (0,071 mmol) de carbonato de potássio. A agitação émantida a 50 °C durante 1 hora. A mistura reacional é concentrada a secosob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado por 5 ml_ de acetato deetila, depois lavado por 3 mL de água destilada, a fase aquosa é de novoextraída por 2 χ 5 mL de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas sãolavadas por 2 χ 5 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio,depois secadas sobre sulfonato de magnésio, filtradas e evaporadas a secosob pressão reduzida. O resíduo obtido é cromatografado sobre sílica-gelacondicionada previamente, depois purificado na mistura (heptano/acetatode etila), (80/20), (v/v), 30 mg (74%) do produto esperado EX 10 são obtidossob a forma de uma pasta incolor.

CCM Rf = 0,49 no sistema (heptano/acetato de etila), (7/3), (v/v)MS: ES+: [M+H]+ = 860

ES": [M+HCOOH+H]+ = 904Espectro RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio -d1 (CDCI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C (303K):0,80 a 1,00 (m, 14H); de 1,19 a 1,38 (m parcialmente mascarado, 4H); 1,28(t, J=7,0 Hz, 3H); 1,40 (s, 6H); de 1,44 a 1,58 (m parcialmente mascarado,4H); de 1,61 Ί,82 (m, 6H); 1,89 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,36 (m, 2H); de 2,70a 2,90 (m, 4H); 3,02 (m, 2H); 3,40 (d, J=17,5 Hz, 1H); 3,61 (m, 2H); 3,67 (d,J=17,5 Hz) 1H); 3,98 (m, 2H); de 4,06 a 4,22 (m, 2H); 5,40 (s, 2H)].

Exemplo 11: Ν,Ν-bis (2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}etil) glicina;

<formula>formula see original document page 25</formula>

A uma solução de 10 mg (0,011 mmol) do composto EX 10 em0,5 mL de metanol, a uma temperatura próxima de 20 0C, são acrescentados59 pL (0,059 mmol) de uma solução aquosa de soda 1N. A agitação é man-tida à mesma temperatura durante aproximadamente 6 horas e 30 minutos.A mistura reacional é concentrada a seco sob pressão reduzida. O resíduoobtido é retomado por 3 mL de acetato de etila, depois lavado por 1 mL deuma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. A fase aquosa é de novoextraída por 3 mL de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas secadassobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a seco sob pressão redu-zida. O resíduo obtido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionada pre-viamente, depois purificado pela mistura (diclorometano/metanol), (95/05),(v/v) 8 mg (81%) do produto esperado EX 11 são obtidos sob a forma de umsólido incolor.

MS: ES+: [M+H]+ = 832

ES": [M-H]- = 830

Espectro RMN 1H A 300 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente cloro-fórmio - d1 (CDCI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 303K: 0,92(m parcialmente mascarado, 2H); 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,01 (d largo, J =7,0 Hz, 6H); de 1,20 a 1,38 (m parcialmente mascarado, 4H); 1,42 (s, 6H);de 1,44 a 1,75 (m, 8H); de 1,80 a 2,10 (m, 6H); 2,39 (m, 2H); de 2,80 a 3,02(m, 6H); 3,38 (d, J=17,5 Hz, 1H); 3,55 (d, J=17,5 Hz, 1H); de 3,77 a 3,98 (m,4H); 5,32 (s, 2H)].

Exemplo 12: 2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR) -3,6,9- trimetil -10-(trifluoro metil) decaidro - 3,12- epóxi -[1,2] dioxepino[4,3-i]isocromen -10- il]óxi} -N- (2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR) -3,6,9- trimetil -10- (tri-fluoro metil) decaidro -3,12- epóxi [1,2] dioxepino [4,3-i] isocromen -10- il]óxi} etil) acetamida

<formula>formula see original document page 26</formula>

a) Etapa 1: preparo do ácido {[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi} acético, 8

<formula>formula see original document page 26</formula>

A uma solução de 100 mg (0,255 mmol) de 7 (preparo segundoW02003035651), em 2 mL de acetona são acrescentados sucessivamente àtemperatura ambiente 117 mg (0,742 mmol) de permanganato de potássio,depois 11 mg (0,127 mmol) de bicarbonato de sódio. A mistura reacional éem seguida agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois 1 eq.de uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico são acrescentados. A agita-ção é prosseguida à temperatura ambiente durante aproximadamente 18horas. O meio reacional é filtrado, depois evaporado a seco sob pressão re-duzida. O resíduo obtido é retomado por 10 mL de acetato de etila. A faseorgânica é lavada por 3 mL de água destilada, a fase aquosa é acidifiçadapor 2 mL de uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico, depois extraída por10 mL de acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de mag-nésio, filtrada, depois evaporada a seco sob pressão reduzida. 27 mg (26%)do produto esperado 8 são obtidos sob a forma de um sólido branco.RMN 1H (CDCI3, 300MHz) õppm: 5,47 (s, 1H); 4,67 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 2,91(qu, 1H); 2,38 (td, 1H); 2,19 (dq, 1H); 2,04 (dt, 1H); 1,90 (1H); 1,77 (m, 2H);1,70 (m, 1H); 1,59 - 1,48 (m, 1H); 1,48 - 1,45 (m, 1H); 5,3H; 1,40 -1,24 (m,2H); 1,05 (d, 3H); 0,98 - 0,87 (m-1 H); 0,96 (d, 3H).b) Etapa 2: preparo do EX 12

<formula>formula see original document page 27</formula>

A uma solução de 37 mg (0,09 mmol) do composto 8 em 3 mLde diclorometano, sob atmosfera inerte de argônio a uma temperatura pró-xima de 20°C, são acrescentados sucessivamente 36 mg (0,27 mmol) hi-droxibenzotriazol e 52 mg (0,27 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. A agitação é mantida a uma tempera-tura próxima de 20 °C durante aproximadamente 30 minutos, depois são a -crescentados 39 mg (0,099 mmol) do composto 6. A agitação é prosseguidaa essa temperatura durante 1 hora. A mistura reacional é retomada por 5 mLde água destilada, depois extraída por 3 χ 20 mL de acetato de etila. A faseorgânica é lavada por 2 χ 10 mL de uma solução aquosa saturada em clore-to de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a secosob pressão reduzida. O resíduo obtido é cromatografado sobre sílica-gelacondicionada previamente na mistura (heptano/Acetato de etila), (90/10),(v/v), depois purificado por um gradiente 10 a 20% de acetato de etila noheptano. 40 mg (56%) do produto esperado EX 12 são obtidos sob a formade uma goma viscosa.

MS: ES+ [M+H]+ = 788; [M+Na]+ = 810

ES": [M-H]"= 786; [M+HCOOH+H]+ = 832Espectro RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio -d1 (CDCI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C (303K):0,87 à 1,03 (m, 11H); [1,08 (d large, 3H); de 1,21 a 1,40 (m, 4H); 1,43 (s,6H); de 1,45 a 1,65 (m parcialmente mascarado, 6H); 1,69 (m, 2H); de 1,78 a1,97 (m, 4H); 2,05 (m, 2H); de 2,32 a 2,43 (m parcialmente mascarado, 2H)de 2,82 à 2,98 (m, 2H); 3,37 (m, 1H); de 3,65 a 3,81 (m, 2H); 3,95 (m, 1H);4,14 (d, J=16,0 Hz, 1H); 4,43 (d, J=16,0 Hz, 1H); 5,33 (s, 1H); 5,36 (s, 1H);6,52 (m, 1H)].

Exemplo 13: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[(2E)-but-2-eno-1,4-diilbis(óxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi-[1,2]dioxepino[4,3-i] isocrome-no] e EX 14 (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[(2Z)-but-2-eno-1,4-diilbis(óxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifIuoro metil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepina [4,3-i] isocrome-no]

<formula>formula see original document page 28</formula>

Uma suspensão de 200 mg (0,51 mmol) do composto 7 e 43 mg(0,051 mmol) de benzilideno - bis (triciclo - hexil fosfina)diclorometano em1,3 ml_ de diclorometano é agitada durante aproximadamente 7 horas a umatemperatura próxima de 20 0C. Acrescenta-se uma solução contendo 633mg (5,10 mmols) de tris-hidroximetilfosfina e 1,43 mL (10,2 mmols) de trieti-lamina em 3 mL de diclorometano. Uma agitação enérgica é mantida a umatemperatura próxima de 20 0C durante aproximadamente 10 minutos, depois6 mL de água são acrescentados, a agitação é prosseguida durante 1 hora.A fase orgânica é lavada por 3 mL de água destilada, secada sobre sulfatode magnésio, filtrada e evaporada a seco sob pressão reduzida. O resíduooleoso obtido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionada previamente,depois purificado na mistura (heptano/acetato de etila), (95/5), (v/v), 57,5 mg(38%) de isômero E EX 13 são obtidos sob a forma de cristais brancos. 20mg (10%) de isômero Z EX 14 são obtidos sob a forma de cristais brancos.EX 13:

Rf = 0,41 no sistema (heptano/acetato de etila), (8/2), (v/v)IR: 983 cm'1 (faixa característica CH = CH trans).

MS: ES+: [M+Na]+ = 779

Es": [M+HCOOH+H]+ = 801

RMN 1H [CDCI3, 300MHZ) Oppm: 5,79 (t, 2H); 5,32 (s, 2H); 4,37 (dd, 2H); 4,19(dd, 2H); 2,87 (qu, 2H); 2,39 (td, 2H); 2,04 (dt, 2H); 1,97-1,87 (m, 2H); 1,85-1,75 (m,2H); 1,75-1,62 (m, 4H); 1,57-1,49 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,43 (s, 6H);1,37-1,20 (m, 4H); 1,02 (d, 6H); 1,00-0,84 (m, 2H); 0,97 (d, 6H)].

Exemplo 14:

Rf = 0,47 no sistema (heptano/acetato de etila), (8/2), (v/v)MS: ES+: [M+NH4]+ = 774

RMN 1H (CDCI3, 300MHZ) õppm:5,67 (t, 2H); 5,31 (s, 2H); 4,42 (dd, 2H); 4,25(dd, 2H), 2,85 (qu, 2H); 2,38 (td, 2H); 2,04 (dt, 2H); 1,96-1,84 (m, 2H); 1,84-1,74 (m, 2H); 1,74 -1,61 (m, 4H); 1,57-1,49 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,43 (s,6H); 1,37-1,20 (m, 4H); 1,01 (d, 6H); 1,00-0,87 (m, 2H); 0,97 (d, 6H)].Exemplo 15:: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[(2R,3R)-oxirano -2,3-diilbis(metilenoóxi)bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno]

A uma solução de 158 mg (0,209 mmol) do composto EX 13 em

2,75 ml_ de diclorometano, a uma temperatura próxima de 20 0C, são acres-centados 103 mg (0,417 mmol) de ácido meta-cloroperbenzóico. A agitaçãoé mantida a essa temperatura durante aproximadamente 8 horas. A misturareacional é lavada sucessivamente por 3 χ 5 mL de uma solução aquosasaturada em bicarbonato de sódio e por 13 mL de uma solução aquosa satu-rada em cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magné-sio, filtrada e evaporada a seco sob pressão reduzida. O resíduo oleoso ob-tido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionada previamente, depoispurificado na mistura (heptan/acetato de etila), (95/5), (v/v), 70 mg (43%) deum dos dois isômeros trans EX 15 são obtidos sob a forma de cristais bran-cos.

MS: ES+: [M+H]+ = 795Espectro RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente cloro fórmio -d1 (CDCI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C (303K): de0,86 a 0,98 [(m, 14H); de 1,20 a 1,39 (m, 4H); 1,42 (s, 6H); de 1,44 a 1,55(m, 4H); de 1,62 a 1,77 (m, 6H); 1,89 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,37 (m, 2H);2,85 (m, 2H); 3,11 (s large, 2H); 3,69 (d large, J=12,5 Hz, 2H); 4,31 (d,J=12,5 Hz, 2H); 5,39 (s, 2H)].

Exemplo 16: (1-(2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}etil)-4-({[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}metil)-1 H-1,2,3-triazol e EX 17: 1-(2-({[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R,12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}etil)-5-({[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R,10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}etil)-1 H-1,2,3-triazol

<formula>formula see original document page 30</formula>

a) Etapa 1: preparo do (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(prop-2-in-1 -ilóxi)-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno, 9<formula>formula see original document page 31</formula>

A uma solução de 0,206 g (0,5 mmol) de 3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin, (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10S, 12R, 12aR)-10-(bromoJdecaidro-S.e.Q-trimetil-IO-ítrifluorometiO-S.^-epóxi-^H-pirano^.S-j]-1,2-benzodioxepina 1 (preparo segundo Org. Lett. 2002, 4, 757-759), em 5mL de diclorometano, são acrescentados sucessivamente à temperaturaambiente 0,266 mL de hexafluoropropanol (5 eq.), depois 0,289 mL de álcoolpropargílico (10 eq.)· A mistura reacional é em seguida agitada à temperatu-ra ambiente durante 1 hora e 15 minutos, depois 5 mL de uma solução satu-rada de bicarbonato de sódio são acrescentados. A fase orgânica é secadasobre sulfato de magnésio e evaporada a seco sob pressão reduzida. O re-síduo oleoso obtido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionada previ-amente no heptano, depois purificado por um gradiente linear de 0 a 50% deacetato de etila no heptano. 0,064 g (34%) do produto esperado 9 são obti-dos sob a forma de um óleo.

Rf = 0,40 no sistema (heptano/acetato de etila), (85/15), (v/v)

ES m/z = 391 MH+

m/z = 335 MH+ - C3H4O

Espectro RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetil - sul-fóxido - d6 (DMSO - d6) referenciado em 2,50 ppm à temperatura de29,85°C (303K): 0,88 (m parcialmente mascarado, 1H); [0,91 (d, J=6,5 Hz,3H); 0,95 (d large, J=7,5 Hz, 3H); 1,23 (m, 1H); de 1,28 a 1,43 (m, 2H); 1,32(s, 3H); de 1,50 a 1,63 (m, 2H); de 1,73 a 1,90 (m, 3H); 2,03 (m, 1H); 2,21(m, 1H); 2,68 (m, 1H); 3,52 (t, J=2,5 Hz, 1H); 4,30 (dd, J=2,5 e 16,0 Hz, 1H);4,51 (dd, J=2,5 e 16,0 Hz, 1H); 5,57 (s, 1H)].

b) Etapa 2: Preparo do exemplo 16 e do exemplo 17<formula>formula see original document page 32</formula>

A uma solução de 119 (0,305 mmol) do composto 9 em 2,5 mLde etanol, a uma temperatura próxima de 20 0C, são acrescentados 257 mg(0,610 mmol) do composto 5. A agitação é mantida ao refluxo durante apro-ximadamente 48 horas. A mistura reacional é evaporada a seco no rotavapore o resíduo oleoso obtido é cromatografado sobre sílica-gel acondicionadapreviamente no diclorometano, depois purificado por um gradiente linear de0 a 100% da mistura B [(diclorometano/Acetato de etila), (96/4), (v/v)] em A(diclorometano). 43 mg (18%) do produto esperado EX 16 são obtidos sob aforma de um sólido branco e 17 mg (7%) do produto esperado EX 17 sãoobtidos sob a forma de um sólido brnacoExemplo 16:

Rf = 0,26 no sistema (diclorometano/acetato de etila), (96/4), (v/v)ES: m/z = 834 MNa+m/z = 812 MH+

Espectro RMN 1H a 400 MHz sobre espectrômetro de BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - d1(CDCI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C (303K): 0,75 a 1,70(m parcialmente mascarado, 16H); 0,92 (d large, J = 7,0 Hz, 9H); [0,92 (d large,J=7,0 Hz, 3H); 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,37 (m, 2H);2,84 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); de 4,40 a 4,60 (m, 2H); 4,71 (d, J=12,5Hz, 1H); 5,04 (d, J=12,5 Hz, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 7,53 (s, 1H).Exemplo 17:

CCM Rf = 0,32 no sistema (diclorometano/acetato de etila), (96/4), (v/v)ES m/z = 834 MNa+m/z = 812 MH+Espectro RMN 1H a 500 MHz sobre espectrômetro de BRUKER AVANCEDRX-500 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente cloro-fórmio - d1 (CDCI3 - d1) referenciado em 7,27 à temperatura de 29,85°C(303K): 0,55 a 1,70 (m parcialmente mascarado, 16H); [0,90 (d large, J=7,0Hz, 9H); 1,01 (d large, J= 7,0 Hz, 3H); 1,39 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); 1,44 (s, 3H);de 2,30 a 2,43 (m, 2H); de 1,97 a 2,09 (m, 2H); de 2,28 a 2,42 (m, 2H); 2,80(m, 1H); 2,90 (m, 1H); 4,11 (m, 1H) de 4,42 à 4,63 (m, 3H); 4,40 (d, J= 13,0Hz, 1H); 5,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H); 5,11 (s, 1H); 5,24 (s, 1H); 7,61 (s, 1H)].Atividade Antiproliferativa dos Produtos Preparados

Os produtos, de acordo com a invenção, constituíram o objetode testes farmacológicos, permitindo determinar sua atividade antiproliferati-va. Ela foi determinada por medida da inibição da proliferação celular de cé-lulas HCT116. As células são inseminadas em um meio de cultura celular auma concentração de 10 000 células por cavidade, em 0,17 mL de meio, e20 μl de produto a testar, a diferentes concentrações, e 10 pL de timidina[metil-14C] (100 uCi/ml - atividade específica 47,90 mCi/mmol; NEN Techno-logies referência à batelada à batelada NEC568 3550-001) são acrescenta-dos, depois as células são incubadas a 37 0C e 5% de CO2.

Meio utilizado para a cultura de células HCT116: meio DMEM a2 mM de L-glutamina, 200 Ul/ml de penicilina, 200 Mg/ml de estreptomicina e10% (v/v) de soro de bezerro fetal (Life Technologies).

Após 96 horas, a incorporação de 14C-timidina é computada emum computador com cintilação líquida 1450 Microbeta Wallac Trilux. Os re-sultados R são expressos em cpm (batidas por minuto) e convertidos empercentagem de inibição de crescimento Gl% fazendo primeiramente a sub-tração da média do número de cpm das cavidades sem células B e dividindoem seguida pelo número de cpm das cavidades das células não tratadas C,compreendendo 20 μΙ_ de meio de diluição do produto contendo 1% de eta-nol. (Gl% = (R - Β) χ 100/C %).

Os valores de IC 50 são calculados com o auxílio da equação205 do programa XL Fit (IDBS companhia, UK) por análise de regressãonão-linear, utilizando o algoritmo Marquardt (Donald W. Marquardt, j. Soe.Industria. App 11 volume 11, número 2, Junho 1963).

Os produtos apresentam uma IC50 sobre as células HCT116,geralmente inferior a 10 μΜ e de preferência inferior a 100nM.

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Os produtos, de acordo com a invenção, podem, portanto, serutilizados para o preparo de medicamentos.

Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a invençãotem por objeto medicamentos que compreendem um produto de fórmula (I)ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou aindaum hidrato ou um solvato.

Esses medicamentos encontram seu uso em terapêutica, nota-damente no tratamento do câncer.

A presente invenção refere-se, portanto, à utilização de um pro-duto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento útil para tratar umestado patológico e mais particularmente a utilização de um produto de fór-mula (I) para a fabricação de um medicamento útil para tratar o câncer.

A presente invenção refere-se também à utilização de um produ-to de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento útil para tratar as pa-tologias nas quais uma neovascularização ou angiogênese é feita de formainapropriada, isto é, nos cânceres em geral, mas também em cânceres parti-culares, tais como o sarcoma de Kaposi ou o hemoangioma infantil, e tam-bém a artrite reumatóide, a osteoartrite e/ou suas dores associadas, as do-enças inflamatórias do intestino, tal como a retocolite hemorrágica ou Mal deCrohn's, as patologias do olho, tal como a degenerescência macular ligada àidade, as retinopatias diabéticas, a inflamação crônica, a psoríase.

A angiogênese é um processo de geração de novos vasos capi-lares a partir dos vasos preexistentes. A angiogênese tumoral (formação denovos vasos sangüíneos), indispensável ao crescimento tumoral, é tambémum dos fatores essenciais das disseminação metastática (Oncogene, 2003Maio 19; 22 (20): 3172-9; Nat Med. 1995 Janeiro, 1 (1): 27-31).

De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãorefere-se às composições farmacêuticas compreendendo, como princípioativo, um produto, de acordo com a invenção. Essas composições farmacêu-ticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um produto, de acordo com ainvenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvatodesse produto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável.

Esses excipientes são escolhidos, segundo a forma farmacêuti-ca e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais quesão conhecidos do técnico.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para aadministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi-ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo defórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob aforma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticosclássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamen-to dos distúrbios ou das doenças acima.

As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du-ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intra-ocular, intranasal, porinalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, in-tramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para a aplicação tópica, podem ser utilizados os produtos, de acordo com ainvenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.

A título de exemplo/uma forma unitária de administração de umproduto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode com-preender os seguintes compostos:

Produto, de acordo com a invenção 50,0 mg<table>table see original document page 36</column></row><table>

Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadasou menores são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da in-venção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacienteé determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso e aresposta desse paciente.

A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, refe-re-se também a um método de tratamento das patologias acima indicadas,que compreende a administração em um paciente, de uma dose eficaz deum produto, de acordo com a invenção, ou de um de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Os produtos da presente invenção podem ser administrados so-zinhos ou em mistura com outros anticancerígenos. Dentre as associaçõespossíveis podem-se citar:

os agentes alquilantes e notadamente a ciclofosfamida, o mel- falan, a ifosfamida, o clorambucil, o bu-sulfan, o tiotepa, a prednimustina, acarmustina, a lomustina, a semustina, a esteptozotocina, a decarbazina, atemozolomida, a procarbazina e a hexametilmelamina;

os derivados da platina, conforme notadamente a cisplatina, acarboplatina ou a oxaliplatina;

os agentes antibióticos, como notadamente a bleomicina, amitomicina, a dactinomicina;

os agentes anticrotúbulos, conforme notadamente a vimblasti-na, a vincristina, a vindesina, a vinorelbina, os taxóides (paclitaxel e doceta-xel);

as antraciclinas, conforme notadamente a doxorrubicina, adaunorrubicina, a idarrubicina, a epirrubicina, a mitoxantrona, a Iosoxantro-na;* os inibidores de topoisomerases dos grupos I e II, tais como oetoposídeo, o teniposídeo, a ansacrina, o irinotecano, o topotecano e o to-mudex;

* as fluoropirimidinas, tais como a 5-fluorouracila, o UFT, a floxu-ridina;

* os análogos de citidina, tais como a 5-azacitidina, a citarabina,a gencitabina, a 6-mercaptomurina, a 6-tioguanina;

* os análogos de adenosina, tais como a pentostatina, a citarabi-na ou o fosfato de fludarabina;

* o metotrexato e o ácido folínico;

* as enzimas e os produtos diversos, tais como a L-asparaginase, a hidroxiuréia, o ácido transretinóico, a suramina, a dexrazo-xana, a amifostina, a herceptina, assim como os hormônios estrogênicos,androgênicos;

* os agentes antivasculares, tais como os derivados da combre-tastatina, por exemplo, a CA4P, chalconas, a colchicina, por exemplo, oZD6126, e seus pró-fármacos;

* os inibidores de quinase, tais como o ertonilib ou o imatinib;

* os agentes bioterapêuticos, conforme os anticorpos, tais comoo rituximab, o bevacizumab, o cetuximab, o trastuzumab ou o alentuzumab;

* os inibidores do proteassoma, tal como o bortesomib.

Também é possível associar aos produtos da presente invençãoum tratamento por radiações. Esses tratamentos podem ser administradossimultaneamente, separadamente, seqüencialmente. O tratamento será a-daptado pelo prático em função do doente a tratar.

Claims (24)

1. Produto correspondente à seguinte fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 38</formula>na qual:a) A é um grupo divalente escolhido dentre -S-, -SO-, -SO2-, -NRa., -N+(O)Ra-, -CONRa-, -NraSO2-, -CO-, -COO-, -NRaCONRb-, -NRaSO2NRb-, -OP(O)(ORa)O-, -OCONRa-, -OCOOO-, -O-, -C(=N-ORa)-, umgrupo epóxido, (C1-C6)alquileno, (C-1-C6)alcenileno, (C1C6)alcinileno, (C3-C8)ciclo alquileno, (C4-C8)cicloalcenileno, arileno, heteroarileno, heterociclila,esses nove últimos grupos podendo eventualmente ser substituídos por umou vários substituintes Ra ou Rb;b) X1 e X2 são idênticos ou diferentes, e são escolhidos dentre N,O, S;c) Bi e B2 são idênticos ou diferentes, e representam um grupo -(CF2)p-Rc no qual Rc é independentemente F, (C1-C6)alquila, (C1-C5)alcenila,(C1-C6)alcinila, (C3-C8)cicloalquila, (C4-C8)cicloalcenila, arila, heteroarila, he-terociclila, -COR1, -COOR1, -CONR1R2, -OR1, -SR1, esses grupos podendoeventualmente ser substituídos por um ou vários substituintes Ra ou Rb, i-dênticos ou diferentes, e ρ tem por valor 1, 2 ou 3;d) ni e n2 são idênticos ou diferentes, e têm por valor O, 1, 2, 3ou 4;e) Ra e Rb são idênticos ou diferentes, e são independentementeescolhidos dentre: H, halogênio, -(CrCeOalquila, -(C1-C6MquiI-COO-R1, -(C1-C6JaIquiI-NR1R2, -(C1C6alquil-arila, -(C1C6alcenila, -(C1C6)alcinila, arila,heteroarila, (C3-C8)cicloalquila, (C4-C8)cicloalcenila, heterociclila, -OR1, -OCOR1, -COR1, -COOR1 -CONR1R2, -NR1R2l -NR1COR2, -SR1, -SO2R1l -CN;f) R1 e R2 são idênticos ou diferentes, e são independentementeescolhidos dentre H, (CrC6)alquila, (CrC6)alcenila, (CrC6)alcinila, (C3-C8)cicloalquila, (C4-C8)cicloalcenila, arila, heteroarila, heterociclila;no estado de base ou de sal de adição de ácido, assim como noestado de hidrato ou de solvato.

2. Produto de fórmula geral (I)1 de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de B1 e B2Serem idênticos, e serem CF3.

3. Produto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de X1 e X2 serem idênticos e serem O.

4. Produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de A ser -S0-.

5. Produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de A ser -S0-.

6. Produto de fórmula (I)1 de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de A ser -SO2-.

7. Produto de fórmula (I)1 de acordo com uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que A ser -N-(CH3)-.

8. Produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ni e n2 serem idênticos e te-rem por valor 2, 3 ou 4.

9. Produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre:- (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[tio bis(2,1-etanodiilóxi)]bis[decaidro-3,6l9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina;- (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10110'-[sulfinilbis (2,1-etanodiilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-IO-ítrifluorometiO-S.^-epóxi-^H-pirano^.S-jj-l^-benzodioxepina;- (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R1 IOR1 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[sulfonilbis(2,1 -etanodiilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trif luorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina;(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10110'-[tiobis(3,1 -propanodilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluoro metil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina;-3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[sulfinilbis(3,1 -propanodiilóxi)]bis[decaidro--3,6,9-trimetiM 0-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina;(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[sulfonilbis(3,1- propanodiilóxi)]bis[decaidro--3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina;-3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[tiobis(4,1 -butanodiilóxi)]bis[decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina;-2-[[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-decaidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-il]óxi]-N-f2-[[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-decaidro-3,6,9-trimetil--10-(trifluorometil)-3,12-epóxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-il]óxi]etil]-N-metil-etanamina.

10. Produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de A ser escolhido dentre -NH-, -N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)- ou -N(CH2-COOH)-.

11. Produto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de ni e n2 serem idênticos e terem por valor 2.

12. Produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de A ser escolhido dentre (C1-C6)alcenileno ou epóxido.

13. Produto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de ni e n2 serem idênticos e terem por valor 1.

14. Produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de A ser escolhido dentre -NHCO-ou -1,2,3- triazol.

15. Produto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de rii e n2 serem diferentes e terem independente-mente por valor 1 ou 2.

16. Produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3 e 10 a 15, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre:- 2-{[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}-N-(2-{[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10- (trifluorometil)--3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}etil)etanamina;- Ν,Ν-bis (2-{[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen--10-il]óxi}etil)glicinato de etila;- N,N-bis(2-{[(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen--10-il]óxi}etil)glicina;- 2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi-[1,2]dioxepina[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}-N-(2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]óxi}etil)acetamida;- (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[(2E)-but-2-eno-1,4-diilbis(óxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi-[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno]- (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[(2Z)-but-2-eno-1,4-diilbis(óxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trif luorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepina[4,3-i]isocromeno];- (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3'S, 5'aS, 6'R, 8'aS,-9'R, 10'R, 12'R, 12'aR)-10,10'-[(2R,3R)-oxirano-2,3-diilbis(metile-noóxi)bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino{4,3-i]isocromeno];- (1-(2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil--10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-1O-il]óxi}etil)-4-({[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-1O-il]óxi}metil)-1 H-1,2,3-triazol;- 1-(2-{[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-1O-il]óxi}etil)-5-({[(3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decaidro-3,12-epóxi-[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-1O-=il]óxi}etil)-1 H-1,2,3-triazol.

17. Produto de fórmula geral, de acordo com uma das reivindi-cações 1 a 16, caracterizado pelo fato de estar sob a forma-1) não-quiral, ou-2) racêmica, ou-3) enriquecido em um estéreo isômero, ou-4) enriquecido em um enantiômero;e pelo fato de ser eventualmente salificado.

18. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umprodutos de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 17, ou um sal de adição desse produto a um ácido farmaceuticamenteaceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato de produto de fórmula (I).

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com-preender um produto de fórmula (I), como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ouum solvato desse produto, assim como pelo menos um excipiente farmaceu-ticamente aceitável.

20. Processo de preparo de um produto de fórmula geral (I), co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelofato de o produto de fórmula geral (III) apresentar o seguinte:<formula>formula see original document page 43</formula>no qual B representa um substituinte B1 ou B2, tal como definido anterior-mente, sofre uma substituição do átomo de bromo com o auxílio de um nu-cleófilo, tal como um bromo - álcool, para dar um seguinte produto de fórmu-la geral (II):<formula>formula see original document page 43</formula>no qual X representa um substituinte Xi ou X2, tal como definido anterior-mente, η representa ni ou n2, tal como definido anteriormente, e no qual Grepresenta um grupo de partida, tal como um átomo de bromo, depois esseproduto de fórmula geral (II) sofre uma substituição nucleófila para formarum dímero de fórmula geral (I) ou um precursor de um produto de fórmulageral (I), ou G representa uma função química F1, que pode eventualmenteser ativada por uma reação de redução ou de oxidação, depois esse produtode fórmula geral (II) reage com um outro produto de fórmula geral (II), naqual G representa um grupo de partida, tal como um átomo de bromo ouuma função química F2 capaz de reagir com F1, para formar um dímero defórmula geral (I) ou um precursor de um produto de fórmula geral (I).

21. Utilização de um produto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 19, para a fabricação de um medica-mento útil para tratar um estado patológico.

22. Utilização, de acordo com a reivindicação 21, caracterizadapelo fato de o estado patológico ser o câncer.

23. Utilização de um produto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 12, para a fabricação de um medica-mento útil para tratar as patologias nas quais uma neovascularização ou an-giogênese é feita de forma inapropriada, isto é, nos cânceres em geral, mastambém em cânceres particulares, tais como o sarcoma de Kaposi ou o he-moangioma infantil, e também na artrite reumatóide, na osteoartrite e/ou su-as dores associadas, nas doenças inflamatórias do intestino, tal como a re-tocolite hemorrágica ou mal de Crohn's, as patologias do olho, tal como adegenerescência macular ligada à idade, as retinopatias diabéticas, a infla-mação crônica, a psoríase.

24. Produtos intermediários contendo, produtos de fórmula geral(II), na qual X é um átomo de oxigênio, η tem por valor 0, 1, 2, 3 ou 4, B éum grupo trifluorometila e G representa um átomo de bromo, um grupo -N3, -NH2, acenila, alcinila ou -COOH.