JP6751208B2 - ロチゴチンベヘネート及びその調製方法並びに用途 - Google Patents

Description

本発明はロチゴチン誘導体及びその調製方法並びに用途に関し、具体的には、ロチゴチン長鎖エステル及びその調製方法並びに用途に関する。

ロチゴチンは非麦角系の選択的ドーパミン受容体アゴニストであり、Ｄ３／Ｄ２／Ｄ１を活性化することにより、抗パーキンソン作用を果たす。ロチゴチンの肝臓における初回通過効果が原因で、経口のバイオアベイラビリティが極めて低く（約１％〜５％）、そのため、経口投与には適さない。現在、パーキンソン病は、まだ完全治癒ができないため、薬物による長期的な治療が必要であり、そのため、調製プロセスが簡単であり、コストが低く、長期間に亘って安定して放出し、医薬品アクセスが向上する薬物を開発することが臨床において非常に重要である。

ＷＯ ２０１２０６８７８３には、有効血中濃度が２週間以上持続可能なロチゴチンミクロスフェア製剤が開示され、該ミクロスフェア製剤は持続的且つ安定して放出する目的を達成することができるが、製剤の調製プロセスが複雑であり、製品コストが高い等の問題がある。

ＷＯ ２０１６０１４２４２には、一連のロチゴチンの構造変更化合物が開示され、ロチゴチンと炭素が１６個以下の飽和長鎖エステルにより構成された誘導体を含み、ロチゴチンを経口投与する場合に血中濃度が低いという欠陥を解決したが、経口投与は２週間以上持続的且つ安定して放出する目的を達成できず、発明者は試験を通じて、ＷＯ ２０１６０１４２４２に開示されたロチゴチン飽和長鎖エステル、例えば、ロチゴチンカプリレートとロチゴチンパルミテートを注射投与する場合、その血中濃度の変動が大きく、有効血中濃度の持続時間が短いため、依然として薬物の長期間に亘って安定した放出を実現できないことを見出した。

発明者は、ロチゴチンのその他の飽和と不飽和長鎖エステルに対する更なる研究により、驚くべきことに、ロチゴチンの２２個の炭素の飽和長鎖エステルのみが、有効血中濃度の持続時間が長く、バイオアベイラビリティが高く、長期間に亘って安定して放出する効果を兼ね備え、２２個の炭素より多い又は少ない飽和または不飽和ロチゴチン長鎖エステルはいずれも上記良好な効果が得られないことを発見した。

本発明はロチゴチンベヘネート及びその調製方法並びに用途を提供する。

本発明により提供されるロチゴチンベヘネートの構造式は以下に示す通りである。

本発明により提供されるロチゴチンベヘネートの調製方法は、塩化ベヘノイルとロチゴチンを反応させ、ロチゴチンベヘネートを取得し、又はベヘン酸とロチゴチンを反応させ、ロチゴチンベヘネートを取得し、又はベヘン酸無水物とロチゴチンを反応させ、ロチゴチンベヘネートを取得する。

本発明により提供されるロチゴチンベヘネートの調製方法は、室温で窒素雰囲気下、ロチゴチンをトリエチルアミンとジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に加え、さらに塩化ベヘノイルを加え、完全に反応させてから、洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去し、浄化し、ロチゴチンベヘネートを取得し、又は室温で窒素雰囲気下、ベヘン酸、ロチゴチンおよびジメチルアミノピリジニウム‐ｐ‐トルエンスルホン酸塩（ＤＰＴＳ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を上記混合溶液に滴下し、反応が終了した後に吸引濾過し、減圧蒸発により溶媒を除去し、浄化し、ロチゴチンベヘネートを取得し、又は窒素雰囲気下、ベヘン酸無水物とロチゴチンを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、触媒量のトリエチルアミンを加え、オイルバスにより加熱し、完全に反応した後、減圧蒸発により溶媒を除去し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を加え、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去し、浄化し、ロチゴチンベヘネートを取得する。

本発明はロチゴチンベヘネート結晶形（I形）を提供し、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折パターンは２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。

ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折パターンが２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８、１６．１５４、１９．４０３、１１．７４９、１４．５１８及び１７．８７５（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。

ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折パターンが２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８、１６．１５４、１９．４０３、１１．７４９、１４．５１８、１７．８７５、１９．７２９、２０．２９９、１３．５８３、１１．９６２、２２．９４９、２３．７７２、１６．４２４、１５．７４９、１２．５８６及び２２．４３０（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。

ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折パターンが２θ（２θ（度））＝２１．５６３、２１．１５６、２３．２９５、２１．９５５、２０．８３８、１６．１５４、１９．４０３、１１．７４９、１４．５１８、１７．８７５、１９．７２９、２０．２９９、１３．５８３、１１．９６２、２２．９４９、２３．７７２、１６．４２４、１５．７４９、１２．５８６、２２．４３０、１２．２３８、２３．９９５、１８．６２６、１６．６１４、２８．５７４、２４．５３０、２５．１６９、２７．０４４、３６．３２９、２７．７６４、２９．１２７及び３１．４９０（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。

ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、基本的に図４に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。

ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）は、基本的に図６に示すようなＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルを有する。

本発明は、さらにロチゴチンベヘネート結晶形（I形）の調製方法を提供する。該方法は、ロチゴチンベヘネートを有機溶媒に溶解し、冷却晶析してから、吸引濾過し、洗浄して調製し、前記有機溶媒は、酢酸エチル、アルコール、メタノール、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ｎ−ヘプタンの１種又は複数種から選択される。好ましくは、ロチゴチンベヘネートを酢酸エチルで加熱溶解した後、メタノールを加え、冷却晶析してから、吸引濾過し、さらに適量のメタノールで洗浄して調製する。

本発明はロチゴチンベヘネート結晶形（II形）を提供し、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折パターンは２θ（２θ（度））＝２１．４８１、２３．８８７（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。

ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）は、そのＣｕＫα放射により得られた粉末Ｘ線回折パターンが２θ（２θ（度））＝３．２７４、２１．４８１、２３．８８７（±０．２度２θ）において特徴ピークを有する。

ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）は、基本的に図５に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。

ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）は、基本的に図７に示すようなＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルを有する。

本発明は、さらにロチゴチンベヘネート結晶形（II形）の調製方法を提供する。該方法は、ロチゴチンベヘネートをテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒に入れ、４０°Ｃの条件で懸濁するように撹拌して調製する。

本発明は、ロチゴチンベヘネートを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明により提供される医薬組成物は、胃腸外形式で投与し、好ましくは、注射投与であり、さらに好ましくは、筋肉注射又は皮下注射である。

本発明により提供されるロチゴチンベヘネート医薬組成物は、少なくとも約２週間の投与間隔を実現することができる。

本発明は、ロチゴチンベヘネートのドーパミン受容体に関係する疾患を治療する薬物の調製における用途を提供する。特に、ロチゴチンベヘネートのパーキンソン病を治療する薬物の調製における用途である。

本発明により提供されるロチゴチンベヘネートにより上記関係疾患を治療する場合、１日の用量は１ｍｇ〜１０００ｍｇである。

本発明により提供されるロチゴチンベヘネートは、血中濃度の変動を減らし、薬物の生体内バイオアベイラビリティを向上させ、２週間以上に安定して放出できる効果を奏する。

実施例１のロチゴチンベヘネートの１Ｈ核磁気共鳴スペクトルである。 実施例１のロチゴチンベヘネートの１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。 実施例１のロチゴチンベヘネートの赤外スペクトルである。 実施例３のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）の粉末Ｘ線回折パターンである。 実施例４のロチゴチンベヘネート結晶形（II形）の粉末Ｘ線回折パターンである。 実施例３のロチゴチンベヘネート結晶形（I形）のＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルである。 実施例４のロチゴチンベヘネート結晶形（II型）のＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルである。 試験例１のラットに薬物を注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線である。 試験例２のラットに薬物を注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線である。 試験例３のラットに薬物を注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線である。

以下の実施例は本発明をより詳しく説明するためのものであるが、いずれの形式も本発明を限定するものではない。

実施例１

ロチゴチンベヘネート

室温で窒素雰囲気下、３４．１ｇ（０．１ｍｏｌ）のベヘン酸を３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを混合溶液に滴下し、完全に反応した後、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸発により溶媒を除去し、残りをカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、オフホワイトの固体４４．２ｇを取得し、溶融点は４８〜５２℃であり、収率は６９．０％である。図１と図２はそれぞれ化合物の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルであり、図３は化合物の赤外スペクトルである。

核磁気共鳴スペクトルの帰属
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δＨ： ７．１２ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−７＆Ｈ−１４）、 ６．９８ （ｄ、 Ｊ＝７．４０ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−６）、 ６．９２ （ｑ、 Ｊ＝３．４４、５．０４ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−１５）、 ６．８２ （ｄ、 Ｊ＝７．２８ Ｈｚ、 ２Ｈ、 Ｈ−８＆Ｈ−１３）、 ３．０１ （ｍ ４Ｈ、 Ｈ−１＆Ｈ−４）、 ２．８１ （ｍ、 ４Ｈ、 Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、 ２．５４ （ｍ、 ５Ｈ、 Ｈ−２、Ｈ−１６＆Ｈ−２２）、 ２．０８ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．７６ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−２３）、 １．５８ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．３９ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−４１）、 １．２６ （ｍ、 ３６Ｈ、 Ｈ−１７、 Ｈ−２４〜Ｈ−４０）、 ０．８８ （ｍ、 ６Ｈ、 Ｈ−１８＆Ｈ−４２）。
1３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ） δＣ： １７２．０ （Ｃ−２１）、 １４８．９ （Ｃ−５）、 １４３．１ （Ｃ−１２）、 １３８．８ （Ｃ−９）、 １２８．７ （Ｃ−１０）、 １２７．１ （Ｃ−１５）、 １２６．５ （Ｃ−７）、 １２６．２ （Ｃ−１３）、 １２４．５ （Ｃ−１４）、 １２３．１ （Ｃ−８）、 １１９．０ （Ｃ−６）、 ５６．４ （Ｃ−２）、 ５２．６ （２Ｃ、 Ｃ−１９＆Ｃ−１６）、 ３４．２ （Ｃ−２２）、 ３２．１ （Ｃ−４０）、 ３１．９ （Ｃ−２０）、 ３０．１ （Ｃ−１）、 ２９．２−２９．７（Ｃ−２４〜Ｃ−３９）、 ２５．３ （Ｃ−３）、 ２５．１ （Ｃ−２３）、 ２４．１ （Ｃ−４）、 ２２．７ （Ｃ−４１）、 ２２．３ （Ｃ−１７）、 １４．１ （Ｃ−４２）、 １１．９ （Ｃ−１８）

実施例２

ロチゴチンベヘネート

０℃の窒素雰囲気下、３．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）のベヘン酸、３．１ｇ（０．０１ｍｏｌ）のロチゴチン及び１．４ｇ（０．００５ｍｏｌ）のジメチルアミノピリジニウム‐ｐ‐トルエンスルホン酸塩（ＤＰＴＳ）を２０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、２．７ｇ（１３ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を上記混合系に滴下し、完全に反応した後、吸引濾過し、濾過ケークを適量のジクロロメタン（ＤＣＭ）で洗浄した後に濾過液と混合し、減圧蒸発によりジクロロメタン（ＤＣＭ）を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、オフホワイトの固体４．３ｇを取得し、溶融点は４８〜５２℃であり、収率は６７％である。核磁気共鳴による検出、赤外検出の結果は実施例１と同じである。

実施例３

ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）

実施例１により調製されたロチゴチンベヘネートを酢酸エチルで加熱溶解した後、メタノールを加え、冷却晶析してから、吸引濾過し、適量のメタノールで濾過ケークを洗浄してオフホワイトの固体を取得し、以下の測定方法に従って測定する。

試験機器：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ 粉末Ｘ線回折装置。

試験条件：ＣｕＫα放射、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６ Ｋα２／Ｋα１、強度比：０．５０、Ｘ線管設定：４５ｋＶ ４０ｍＡ、発散スリット：自動、走査モード：連続、走査範囲：（°２ＴＨ）３°−４０°、走査ステップサイズ：（°２ＴＨ）０．０１３、走査速度（°／ｍｉｎ）：約１０。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓにより提供されたＴＡ Ｑ２００／Ｑ２０００、示差走査熱量測定方法：サンプルをアルミトレイに置き、パッキン押さえで押さえつけた後にＮ２雰囲気下１０°Ｃ／ｍｉｎの速度で室温から設定の温度に昇温する。

熱重量分析（ＴＧＡ）
機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓにより提供されたＴＡ Ｑ５００／Ｑ５０００、示差走査熱量測定方法：サンプルを合金トレイに置き、開口の状態でＮ２雰囲気下１０°Ｃ／ｍｉｎの速度で室温から設定の温度に昇温する。

測定結果：ロチゴチンベヘネート結晶形（I形）のＸＲＰＤデータは表１に示す通りであり、粉末Ｘ線回折パターンは図４に示す通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣは図６に示す通りである。

実施例４

ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）

過量の実施例１により調製されたロチゴチンベヘネートを１：１９（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒に入れることにより、４０°Ｃ条件にて５日間懸濁するように撹拌し、ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）を取得する。

実施例３に記載の測定方法に従って測定する。

ＴＧＡの結果、サンプルが１００°Ｃに加熱された場合、重量損失が３．１％であることを示し、ＤＳＣの図から３つの吸熱ピークが観察され、それぞれ３０．９°Ｃ、４１．７°Ｃ及び４６．７°Ｃ（ピーク値）である。

ロチゴチンベヘネート結晶形（II形）のＸＲＰＤデータは表２に示す通りであり、粉末Ｘ線回折結果は図５に示す通りであり、ＴＧＡ／ＤＳＣは図７に示す通りである。

比較例１

ロチゴチンカプリレート

室温で窒素雰囲気下、１４．４ｇ（０．１ｍｏｌ）のカプリル酸を３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、３０ｍｉｎ内に１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを上記混合溶液に滴下し、室温で完全に反応させてから、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタンＤＣＭの混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、混合系が完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸発により溶媒を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、淡黄色の油状物３１．８ｇを取得し、収率は７２．１％である。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ： ７．０１ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−７＆Ｈ−１４）、 ６．８８ （ｄ、 Ｊ＝７．５６ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−６）、 ６．８１ （ｔ、 Ｊ＝３．４６ Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−１５）、 ６．７２ （ｔ、 Ｊ＝２．７８ Ｈｚ、 ２Ｈ、 Ｈ−８＆Ｈ−１３）、 ２．９２ （ｍ ４Ｈ、 Ｈ−１＆Ｈ−４）、 ２．７８ （ｍ、 ４Ｈ、 Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、 ２．４９ （ｍ、 ５Ｈ、 Ｈ−２、Ｈ−２２＆Ｈ−１６）、 ２．０４ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．７７ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−２３）、 １．５８ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．３９ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−１７）、 １．２３ （ｍ、 ８Ｈ、 Ｈ−２４〜Ｈ−２７）、 ０．９６ （ｍ、 ６Ｈ、 Ｈ−１８＆Ｈ−２８）。

比較例２

ロチゴチンオレエート

室温で窒素雰囲気下、２８．３ｇ（０．１ｍｏｌ）のオレイン酸と３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）を均一に混合し、３０ｍｉｎ内に１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを上記混合溶液に滴下し、室温で完全に反応させてから、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、混合系が完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸発により溶媒を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、淡黄色の油状物４０．１ｇを取得し、収率は６９．１％である。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ： ７．１０ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−７＆Ｈ−１４）、 ６．９８ （ｄ、 Ｊ＝７．５８ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−６）、 ６．９１ （ｔ、 Ｊ＝３．４８ Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−１５）、 ６．８１ （ｔ、 Ｊ＝２．８０ Ｈｚ、 ２Ｈ、 Ｈ−８＆Ｈ−１３）、 ５．４２ （ｍ ４Ｈ、 Ｈ−２９＆Ｈ−３０）、 ２．９４ （ｍ ４Ｈ、 Ｈ−１＆Ｈ−４）、 ２．８０ （ｍ、 ４Ｈ、 Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、 ２．５３ （ｍ、 ５Ｈ、 Ｈ−２、Ｈ−２２＆Ｈ−１６）、 ２．０４ （ｍ、 ５Ｈ、 Ｈ−３、Ｈ−２８＆Ｈ−３１）、 １．７７ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−２３）、 １．５８ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．５１ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−３７）、 １．３９ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−１７）、 １．２８ （ｍ、 １８Ｈ、 Ｈ−２４〜Ｈ−２７＆ Ｈ−３２〜Ｈ−３６）、 ０．８９ （ｍ、 ６Ｈ、 Ｈ−１８＆Ｈ−３８）。

比較例３

ロチゴチンパルミテート

室温で窒素雰囲気下、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に溶解し、２７．４９ｇ（０．１ｍｏｌ）のパルミトイルクロリドと２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液を滴下し、完全に反応した後、等容積の水で洗浄し、有機相で減圧蒸発により溶媒を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、オフホワイトの固体３６．２ｇを取得し、収率は６５．３％であり、溶融点は２７〜３０℃である。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ： ７．１１ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−７＆Ｈ−１４）、 ６．９７ （ｄ、 Ｊ＝７．６４ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−６）、 ６．９１ （ｔ、 Ｊ＝３．５２ Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−１５）、 ６．８０ （ｔ、 Ｊ＝２．８４ Ｈｚ、 ２Ｈ、 Ｈ−８＆Ｈ−１３）、 ２．９２ （ｍ ４Ｈ、 Ｈ−１＆Ｈ−４）、 ２．７９ （ｍ、 ４Ｈ、 Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、 ２．５３ （ｍ、 ５Ｈ、 Ｈ−２、Ｈ−２２＆Ｈ−１６）、 ２．０３ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．７６ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−２３）、 １．５５ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．４９ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−３５）、 １．３８ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−１７）、 １．２６ （ｍ、 ２２Ｈ、 Ｈ−２４〜Ｈ−３４）、 ０．８８ （ｍ、 ６Ｈ、 Ｈ−１８＆Ｈ−３６）。

比較例４

ロチゴチンステアレート

室温で窒素雰囲気下、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液に溶解し、さらに３０．２９ｇ（０．１ｍｏｌ）のステアリルクロリドと２００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合溶液を滴下し、完全に反応した後、等容積の水で洗浄し、有機相で減圧蒸発により溶媒を除去し、残りはカラムクロマトグラフィーにより浄化し、１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル―石油エーテル系を溶離剤として、オフホワイトの固体３８．４ｇを取得し、収率は６６．０％であり、溶融点は２４〜２６℃である。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ： ７．１０ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−７＆Ｈ−１４）、 ６．９８ （ｄ、 Ｊ＝７．５８ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−６）、 ６．９１ （ｔ、 Ｊ＝３．４８ Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−１５）、 ６．８１ （ｔ、 Ｊ＝２．８０ Ｈｚ、 ２Ｈ、 Ｈ−８＆Ｈ−１３）、 ２．９４ （ｍ ４Ｈ、 Ｈ−１＆Ｈ−４）、 ２．８０ （ｍ、 ４Ｈ、 Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、 ２．５３ （ｍ、 ５Ｈ、 Ｈ−２、Ｈ−２２＆Ｈ−１６）、 ２．０４ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．７７ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−２３）、 １．５８ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．５１ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−３７）、 １．３９ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−１７）、 １．２８ （ｍ、 ２６Ｈ、 Ｈ−２４〜Ｈ−３６）、 ０．８９ （ｍ、 ６Ｈ、 Ｈ−１８＆Ｈ−３８）。

比較例５

ロチゴチンアラキダート

室温で窒素雰囲気下、３１．２ｇ（０．１ｍｏｌ）のアラキジン酸を３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下し、完全に反応した後、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）との混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、混合系が完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸発により溶媒を除去し、油状物を取得し、冷却された後は白色の固体であり、適量のエタノールで洗浄し濾過して、オフホワイトの湿った固体を取得し、上記湿った固体を酢酸エチルで加熱溶解した後、メタノールを加え、透明溶液を取得し、完全に冷却晶析し、吸引濾過し、濾過ケークを適量のメタノールで洗浄してオフホワイトの固体４３．３ｇを取得し、溶融点は３０〜３３℃であり、収率は７０．０％である。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δＨ： ７．１０ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−７＆Ｈ−１４）、 ６．９６ （ｄ、 Ｊ＝７．５６ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−６）、 ６．９１ （ｑ、 Ｊ＝３．４０、 ５．０８ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−１５）、 ６．８０ （ｔ、 Ｊ＝３．９２ Ｈｚ、 ２Ｈ、 Ｈ−８＆Ｈ−１３）、 ２．９４ （ｍ ４Ｈ、 Ｈ−１＆Ｈ−４）、 ２．８１ （ｍ、 ４Ｈ、 Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、 ２．５３ （ｍ、 ５Ｈ、 Ｈ−２、Ｈ−１６＆Ｈ−２２）、 ２．０３ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．７６ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−２３）、 １．５６ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．４９ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−３９）、 １．３８ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−１７）、 １．２６ （ｍ、 ３０Ｈ、 Ｈ−２４〜Ｈ−３８）、 ０．８８ （ｍ、 ６Ｈ、 Ｈ−１８＆Ｈ−４０）

比較例６

ロチゴチンリグニン酸エステル

室温で窒素雰囲気下、３６．８ｇ（０．１ｍｏｌ）のリグノセリン酸を３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、１２．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下し、完全に反応した後、溶液１とし、３１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のロチゴチンを１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと３００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）との混合溶液に溶解して、溶液２とし、溶液１を溶液２に滴下し、混合系が完全に反応した後、等容積の水で上記反応液を洗浄し、有機相で減圧蒸発により溶媒を除去して、油状物を取得し、冷却された後は白色の固体であり、適量のエタノールで洗浄し濾過して、オフホワイトの湿った固体を取得し、上記湿った固体を酢酸エチルで加熱溶解した後、メタノールを加え、透明溶液を取得し、完全に冷却晶析し、吸引濾過し、濾過ケークを適量のメタノールで洗浄してオフホワイトの固体４６．６ｇを取得し、収率は７０．０％であり、溶融点は４７〜４９℃である。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δＨ： ７．１１ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−７＆Ｈ−１４）、 ６．９６ （ｄ、 Ｊ＝７．３６ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−６）、 ６．９１ （ｑ、 Ｊ＝３．４２、５．０２ Ｈｚ、 １Ｈ、 Ｈ−１５）、 ６．８１ （ｄ、 Ｊ＝７．２４ Ｈｚ、 ２Ｈ、 Ｈ−８＆Ｈ−１３）、２．９８ （ｍ ４Ｈ、 Ｈ−１＆Ｈ−４）、 ２．８１ （ｍ、 ４Ｈ、 Ｈ−１９＆Ｈ−２０）、 ２．５３ （ｍ、 ５Ｈ、 Ｈ−２、Ｈ−１６＆Ｈ−２２）、 ２．０３ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．７７ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−２３）、 １．５８ （ｍ、 １Ｈ、 Ｈ−３）、 １．３８ （ｍ、 ２Ｈ、 Ｈ−４３）、 １．２８ （ｍ、 ４０Ｈ、 Ｈ−１７、 Ｈ−２４〜Ｈ−４２）、 ０．８９ （ｍ、 ６Ｈ、 Ｈ−１８＆Ｈ−４４）。

試験例１

ロチゴチンカプリレートをラットの体内に注射投与した時の薬物動態学的挙動
サンプル：
ロチゴチンカプリレート：比較例１により調製する。
ＨＰＭＣ：上海カラコンコーティング技術有限公司 バッチ番号：ＰＤ３４１９４２
試験動物：
オスのＳＤラット（山東緑葉製薬有限公司提供）、体重１９０〜２８０ｇ、３匹。
試験過程及び結果：
ＨＰＭＣを取って１％濃度の溶媒に調製し、またロチゴチンカプリレートを取って１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液（ロチゴチンで計量）に調製し、３匹のラットにはそれぞれ２ｍｌ／ｋｇの薬物を筋肉注射し、投与前（０ｐ）及び投与後０．２５ｈ、１ｈ、６ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、９ｄ、１１ｄ、１４ｄ、１６ｄ、１８ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２８ｄ（ｈは時間、ｄは日を表す、以下同様）にラットの眼窩から採血し、ヘパリン化ＥＰ管に入れて、直ちに１０ｍｉｎ遠心（３０００ｒｐｍ）して、血漿を分離し、測定用に−３５℃に保存する。

異なる時点におけるラット体内のロチゴチンの血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の平均値は表３に示す通りであり、ラットに薬物を注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線は図８に示す通りである。

結論
表３及び図８から分かるように、ラットにロチゴチンカプリレートを筋肉注射した後、１時間後に体内の濃度がピークに達し、血中濃度の変動が大きく、有効血中濃度の持続時間が短く、長期間に亘って安定した放出を実現できない。

試験例２

各薬物をラット体内に注射投与した時の薬物動態学的挙動
サンプル：
ロチゴチンオレエート：比較例２により調製する。
ロチゴチンパルミテート：比較例３により調製する。
ロチゴチンステアレート：比較例４により調製する。
ロチゴチン塩酸塩：純度９９．８３％
ＨＰＭＣ：上海カラコンコーティング技術有限公司 バッチ番号：ＰＤ３４１９４２
試験動物：
オスのＳＤラット（山東緑葉製薬有限公司提供）、体重１９０〜２８０ｇ、１２匹、グループごとに３匹。
試験過程及び結果：
ＨＰＭＣを取って１％濃度の溶媒に調製し、またロチゴチンオレエート、ロチゴチンパルミテート、ロチゴチンステアレートを取ってそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液（ロチゴチンで計量）に調製し、ロチゴチン塩酸塩は生理食塩水で０．３６ｍｇ／ｍｌの注射液（ロチゴチンで計量）に調製する。
動物を、ロチゴチンオレエートグループ（Ａ）、ロチゴチンパルミテートグループ（Ｂ）、ロチゴチンステアレートグループ（Ｃ）及びロチゴチン塩酸塩グループ（Ｄ）に、グループごとに3匹になるようにランダムに分け、Ａ、Ｂ、Ｃグループのラットにはそれぞれ該当の薬物２ｍｌ／ｋｇを筋肉注射し、Ｄグループのラットには該当の薬物２ｍｌ／ｋｇを静脈注射する。

Ａ、Ｂ、Ｃ各グループの薬物は、投与前（０ｈ）及び投与後０．２５ｈ、１ｈ、６ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、９ｄ、１１ｄ、１４ｄ、１６ｄ、１８ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２８ｄにラットの眼窩から採血し、ヘパリン化ＥＰ管に入れ、直ちに１０ｍｉｎ遠心（３０００ｒｐｍ）して、血漿を分離し、測定用に−３５℃に保存する。

Ｄグループの薬物は、投与前（０ｈ）及び投与後の３ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈに、ラットの眼窩から採血し、ヘパリン化ＥＰ管に入れ、直ちに１０ｍｉｎ遠心（３０００ｒｐｍ）して、血漿を分離し、測定用に−３５℃に保存する。

異なる時点におけるラット体内のロチゴチンの血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）は表４と表５に示す通りであり、ラットに注射投与後のロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線は図９に示す通りである。

結論
表４、表５及び図９から分かるように、ラットに該当薬物を筋肉注射した後、各グループでは体内でのピークに達する時間が早く、血中濃度の変動が大きく、有効血中濃度の持続時間が短く、２週間以上の長期間に亘って安定した放出を実現することができず、それと同時に絶対的バイオアベイラビリティが低く、ロチゴチンオレエートの絶対的バイオアベイラビリティは５４．３％であり、ロチゴチンパルミテートは５１．３％であり、ロチゴチンステアレートは３８．２％である。

試験例３

各薬物をラット体内に注射投与した時の薬物動態学的挙動
サンプル：
ロチゴチンアラキダート：比較例５により調製する。
ロチゴチンベヘネート：実施例１により調製する。
ロチゴチンリグニン酸エステル：比較例６により調製する。
ＨＰＭＣ：上海カラコンコーティング技術有限公司 バッチ番号：ＰＤ３４１９４２
試験動物：
オスのＳＤラット（山東緑葉製薬有限公司提供）、体重１９０〜２８０ｇ、１２匹、グループごとに３匹。
試験過程及び結果：
ＨＰＭＣを取って１％濃度の溶媒に調製し、またロチゴチンオレエート、ロチゴチンパルミテート、ロチゴチンステアレートを取って１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液（ロチゴチンで計量）に調製する。
動物を、ロチゴチンアラキダートグループ（Ａ）、ロチゴチンベヘネートグループ（Ｂ）、ロチゴチンリグニン酸エステルグループ（Ｃ）に、グループごとに3匹になるようにランダムに分け、Ａ、Ｂ、Ｃグループにはそれぞれ該当の薬物２ｍｌ／ｋｇを筋肉注射する。

Ａ、Ｂ、Ｃ各グループの薬物は、投与前（０ｈ）及び投与後０．２５ｈ、１ｈ、６ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、９ｄ、１１ｄ、１４ｄ、１６ｄ、１８ｄ、２１ｄ、２５ｄ、２８ｄ、３０ｄ、３５ｄ、３９ｄ及び４２ｄに、ラットの眼窩から採血し、ヘパリン化ＥＰ管に入れ、直ちに１０ｍｉｎ遠心（３０００ｒｐｍ）して、血漿を分離し、測定用に−３５℃に保存する。

異なる時点におけるラット体内のロチゴチンの血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）は表６に示す通りであり、ラットに注射投与後、ロチゴチンの経時的な血中濃度―時間曲線は図１０に示す通りである。

結論
表６、表５及び図１０から分かるように、ラットに該当薬物を筋肉注射した後、ロチゴチンアラキダートの体内における初期放出量が大きく、放出周期内の血中濃度が低く、有効血中濃度の持続時間が短く、ラットにロチゴチンアラキダートを筋肉注射した後の絶対的バイオアベイラビリティは３３．１％であり、ロチゴチンリグニン酸エステルの体内における初期放出量が小さく、初期に有効血中濃度を取得することができず、ラットにロチゴチンリグニン酸エステルを筋肉注射した後の絶対的バイオアベイラビリティは６５．２％であり、ロチゴチンベヘネートの体内における放出には遅延時間がなく、有効血中濃度は穏やかであり、持続時間は２週間以上に達することができ、ラットに筋肉注射した時の絶対的バイオアベイラビリティは９１．１％である。

上記試験例１、試験例２及び試験例３の結果から分かるように、ロチゴチン不飽和酸エステル、例えば、オレエートは、体内でピークに達する時間が早く、血中濃度の変動が大きく、有効血中濃度の持続時間が短く、ロチゴチン飽和酸エステルにおけるカプリレートは体内で１時間後ピークに達し、体内の有効血中濃度の持続時間が短く、その他の飽和長鎖エステルにおけるロチゴチンパルミテートとステアレートの血中濃度の変動が大きく、体内の有効血中濃度の持続時間が短く、有効血中濃度が２週間以上維持する効果を実現することができず、ロチゴチンアラキダートとリグニン酸エステルの血中濃度は変動が大きくないが、有効血中濃度を２週間以上維持する効果を実現することができず、且つこれらのロチゴチン飽和又はロチゴチン不飽和の長鎖エステルの絶対的バイオアベイラビリティはいずれも７０％より低く、ロチゴチンベヘネートの絶対的バイオアベイラビリティだけが９０％より大きく、体内の血中濃度の変動が小さく、有効血中濃度の持続時間は２週間以上に達することができ、血中濃度の変動を減らすことができ、薬物の体内におけるバイオアベイラビリティを向上させ、２週間以上の安定した放出効果を奏することができる。

Claims (19)

1. 以下に示す構造式（Ｉ）によって特徴づけられる、ロチゴチンベヘネート。
   ・・・（Ｉ）
   
2. ＣｕＫα放射を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンは、２θの基準値である２１．５６３°、２１．１５６°、２３．２９５°、２１．９５５°及び２０．８３８°の各々から±０．２°以内の範囲に、それぞれピークを有することを特徴とする、請求項１に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）。
3. 粉末Ｘ線回折パターンは、２θの基準値である２１．５６３°、２１．１５６°、２３．２９５°、２１．９５５°、２０．８３８°、１６．１５４°、１９．４０３°、１１．７４９°、１４．５１８°及び１７．８７５°の各々から±０．２°以内の範囲に、それぞれピークを有する、請求項２に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）。
4. 粉末Ｘ線回折パターンは、２θの基準値である２１．５６３°、２１．１５６°、２３．２９５°、２１．９５５°、２０．８３８°、１６．１５４°、１９．４０３°、１１．７４９°、１４．５１８°、１７．８７５°、１９．７２９°、２０．２９９°、１３．５８３°、１１．９６２°、２２．９４９°、２３．７７２°、１６．４２４°、１５．７４９°、１２．５８６°及び２２．４３０°の各々から±０．２°以内の範囲に、それぞれピークを有する、請求項３に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）。
5. 粉末Ｘ線回折パターンは、２θの基準値である２１．５６３°、２１．１５６°、２３．２９５°、２１．９５５°、２０．８３８°、１６．１５４°、１９．４０３°、１１．７４９°、１４．５１８°、１７．８７５°、１９．７２９°、２０．２９９°、１３．５８３°、１１．９６２°、２２．９４９°、２３．７７２°、１６．４２４°、１５．７４９°、１２．５８６°、２２．４３０°、１２．２３８°、２３．９９５°、１８．６２６°、１６．６１４°、２８．５７４°、２４．５３０°、２５．１６９°、２７．０４４°、３６．３２９°、２７．７６４°、２９．１２７°及び３１．４９０°の各々から±０．２°以内の範囲に、それぞれピークを有する、請求項４に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）。
6. ＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルにおいて、サンプルが２００℃に加熱された場合、重量損失が０．４８％であることを示し、ＤＳＣの図から４９．３℃（ピーク値）の吸熱ピークが観察される、請求項２に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）。
7. ＣｕＫα放射を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンは、２θの基準値である２１．４８１°及び２３．８８７°の各々から±０．２°以内の範囲に、それぞれピークを有する、請求項１に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（ＩＩ形）。
8. 粉末Ｘ線回折パターンは、２θの基準値である３．２７４°、２１．４８１°及び２３．８８７°の各々から±０．２°以内の範囲に、それぞれピークを有する、請求項７に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（ＩＩ形）。
9. 粉末Ｘ線回折パターンは、３．２７４°、２１．４８１°、２３．８８７°及び３５．９７０°の各々の２θの値に、それぞれピークを有する、請求項８に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（ＩＩ形）。
10. ＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルにおいて、サンプルが１００℃に加熱された場合、重量損失が３．１％であることを示し、ＤＳＣの図から３つの吸熱ピークが観察され、それぞれ３０．９℃、４１．７℃及び４６．７℃（ピーク値）である、請求項８に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（ＩＩ形）。
11. 請求項１に記載のロチゴチンベヘネートの製造方法であって、
    塩化ベヘノイルとロチゴチンとを反応させてロチゴチンベヘネートを提供し、又はベヘン酸とロチゴチンとを反応させてロチゴチンベヘネートを提供し、又はベヘン酸無水物とロチゴチンとを反応させてロチゴチンベヘネートを提供する、製造方法。
12. 室温の窒素雰囲気中で、ロチゴチンをトリエチルアミンとジクロロメタン（ＤＣＭ）との混合溶液に加え、その後塩化ベヘノイルを加え、完全に反応させてから洗浄し、減圧により溶媒を蒸発させ、精製してロチゴチンベヘネートを提供し、
    または、ベヘン酸、ロチゴチン及び４−ジメチルアミノピリジニウム‐ｐ‐トルエンスルホン酸塩（ＤＰＴＳ）を、室温の窒素雰囲気下でジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、Ｎ−Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を上記混合溶液に滴下し、反応が完了した後に混合物を濾過し、減圧により溶媒を蒸発させ、精製してロチゴチンベヘネートを提供し、
    または、ベヘン酸無水物とロチゴチンとを窒素雰囲気中で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、触媒量のトリエチルアミンを加え、混合物をオイルバスにより加熱し、完全に反応した後で減圧により溶媒を蒸発させ、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ）を加え、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、減圧により溶媒を蒸発させ、精製してロチゴチンベヘネートを提供する、請求項１１に記載のロチゴチンベヘネートの製造方法。
13. 請求項２から６のいずれかに記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）の製造方法であって、
    ロチゴチンベヘネートを有機溶媒に溶解する工程と、冷却晶析する工程と、濾過する工程と、洗浄して前記ロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）を提供する工程を有し、
    前記有機溶媒は、酢酸エチル、アルコール、メタノール、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、ｎ−ヘプタンの１種又は複数種から選択される、製造方法。
14. 前記有機溶媒として酢酸エチルを用いてロチゴチンベヘネートを加熱溶解する工程を行った後、メタノールを加えて前記冷却晶析する工程を行い、前記濾過する工程を行った後で、メタノールで洗浄して前記ロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）を提供する、請求項１３に記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）の製造方法。
15. 請求項７から１０のいずれかに記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（ＩＩ形）の製造方法であって、
    ロチゴチンベヘネートをテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒に入れ、４０℃で懸濁液を撹拌してロチゴチンベヘネートの結晶形（ＩＩ形）を提供する、製造方法。
16. 請求項１に記載のロチゴチンベヘネート、請求項２から６のいずれかに記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）及び請求項７から１０のいずれかに記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（ＩＩ形）の１種または２種以上を含む、医薬組成物。
17. 請求項１６に記載の医薬組成物の、外用薬を製造するための使用。
18. 請求項１に記載のロチゴチンベヘネート、請求項２から６のいずれかに記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）及び請求項７から１０のいずれかに記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（ＩＩ形）の１種または２種以上の、ドーパミン受容体に関係する疾患を治療する薬物を製造するための使用。
19. 請求項１に記載のロチゴチンベヘネート、請求項２から６のいずれかに記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（Ｉ形）及び請求項７から１０のいずれかに記載のロチゴチンベヘネートの結晶形（ＩＩ形）の１種または２種以上の、パーキンソン病を治療する薬物を製造するための使用。