ES2575681T3 - Derivados de Sphaelactona, sus composiciones farmacéuticas, métodos de preparación y usos - Google Patents

Derivados de Sphaelactona, sus composiciones farmacéuticas, métodos de preparación y usos Download PDF

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Abstract

Un compuesto o sal del mismo de la fórmula (I):**Fórmula** En la que: R1 es H, o -C(O)R4, R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquiarilo, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo y heterocíclico; R3 es hidrógeno, R2 es alquilo sustituido que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 átomos de carbono, donde el sustituyente es -NR7R8, y sus sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácido inorgánico y/u orgánico e incluyendo sus sales de amonio cuaternario formadas con R9Z; Donde R7 y R8 se seleccionan de hidrógeno, alquilo que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 átomos de carbono o cicloalquilo; Z es flúor, cloro, bromo, yodo, tosilato, metanosulfonato, bencenosulfonato, trifluorometanosulfonato, R9 es alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cianometilo, alcoxi o ariloxialquilo; ácido inorgánico u orgánico son ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido bórico, ácido selenioso, ácido fosfomolíbdico, ácido fosforoso, ácido sulfuroso, ácido cítrico, ácido maleico, ácido D-málico, ácido L-málico, ácido DL-málico, ácido L-láctico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido valérico, ácido oleico, ácido láurico, ácido para-toluenosulfónico, ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido ftálico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido tioglicólico, glicina, sarcocina, ácido sulfónico, ácido nicotínico, ácido picolínico, ácido isonicotínico y ácido benzoico; X es O; Y es enlace sencillo, O, R11N, R12R13C, R11 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquiarilo, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo o heterocíclico; R12 y R13 son el mismo o diferentes, son hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocíclico, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cianometilo, alcoxi o ariloxialquilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de Sphaelactona, sus composiciones farmaceuticas, metodos de preparacion y usos.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a tecnologfa farmaceutica, y mas espedficamente, se refiere a derivados de micheliolida o sal de los mismos y composicion farmaceutica que usa los mismos como el ingrediente eficaz para el tratamiento de cancer y tratamiento de la hinchazon auxiliar, produciendo metodos de los mismos y los compuestos o composicion para uso en un metodo de tratamiento de cancer.
Antecedentes de la invencion.
El tumor amenaza seriamente la salud humana. Hay aproximadamente 200 millones de pacientes de cancer en China y el numero se acentua por 1,6 millones al ano, que es un gran grupo. La investigacion anticancerosa es un reto y un campo significativo en la ciencia y tecnologfa de la vida. En el momento presente, los antineoplasicos clmicos usados comunmente son farmacos citotoxicos. Las caractensticas de estos farmacos son deficiente selectividad, fuertes efectos secundarios, resistencia a los farmacos, etcetera. Son farmacos de doble filo, tfpicos, y diffciles para erradicar el cancer, que dan como resultado una alta proporcion de reaparicion del cancer. La alta tasa de la reaparicion de cancer ha preocupado a los doctores y mas y mas estudios confirman que hay pocas celulas madre tumorales en la poblacion de celulas tumorales que puedan multiplicar los grupos celulares. Las celulas madre tumorales estan normalmente en un estado de ciclo lento y presentan poca sensibilidad a los farmacos quimioterapeuticos. Son la fuente de reaparicion de tumores. El hallazgo de la celula madre tumoral crea un nuevo objetivo para el tratamiento del cancer y la investigacion de farmacos centrada en la celula madre tumoral puede curar el cancer completamente.
En los ultimos anos, las investigaciones sobre compuestos anticancerosos a partir de productos naturales han llegado a ser el punto clave del desarrollo de antineoplasicos. Durante los pasados 20 anos, el 61% de los nuevos farmacos de entidades moleculares pequenas puede proceder de productos naturales. Los productos naturales son muy comunes en algunas areas terapeuticas: el 78% de los compuestos antibacterianos y el 74% de compuestos anticancerosos son productos naturales o derivados de productos naturales. La practica ha demostrado que la unica funcion de los productos naturales en el descubrimiento de antineoplasicos vuelve a acometer gran atencion. El tratamiento tradicional del farmaco para quimioterapia del cancer presenta problemas de resistencia, especialmente la baja sensibilidad para celulas madre tumorales. La medicina China Tradicional (MCT) es exhaustiva en el campo anticanceroso, altamente eficaz y de baja toxicidad. De acuerdo con esto, hay una alta probabilidad de encontrar farmacos que erradiquen las celulas madre cancerosas para curar el tumor maligno a partir de la MCT.
La partenolida, una lactona sesquiterpenica extrafda de Tanacetum Parthenium, se uso originalmente para tratar infecciones cutaneas, reumatismo y migrana. Recientes estudios han demostrado que la partenolida puede inhibir el crecimiento de celulas tumorales, tales como cancer de prostata, cancer de mama, cancer gastrico, leucemia, cancer renal, cancer de pulmon, adenocarcinoma de colon y meduloblastoma. Ademas, la partenolida es eficaz en el tratamiento de cancer de piel inducido por luz UV en modelo animal. El estudio de este mecanismo encuentra que la partenolida puede inhibir la activacion del factor de transcripcion NF-kB. La actividad puede proceder principalmente del tiol sobre la subunidad de p65/NF-KB que conduce a reaccion de adicion de Michael con partenolida. NF-kB es un gen clave para regular la invasion tumoral, metastasis y genes de resistencia a los farmacos; por lo tanto, la inhibicion de la activacion de NF-kB puede aumentar la sensibilidad de la muerte celular programada en tumores para el inhibidor del tumor. Recientemente, Ph. D. Jordan, C. T. y sus colegas encontraron que la partenolida puede eliminar selectivamente las celulas madre cancerosas sin dano de las celulas madre normales, lo que hace posible suprimir la reaparicion de AML. Esta unica accion del mecanismo de la partenolida ha atrafdo gran atencion.
La micheliolida pertenece a las lactonas sesquiterpenicas de tipo guayano. Se ha indicado en la bibliograffa [J. Nat. Prod. 1.993, 56, 90-98; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2.003, 11, 1.503-1.510]. Sobre la base de los resultados, la presente invencion indica el uso de derivados de micheliolida y sus sales en el tratamiento del cancer.
Sumario de la invencion
Las realizaciones de la presente invencion proporcionan derivado de micheliolida, una composicion farmaceutica anticancerosa que comprende una cantidad eficaz de derivado de micheliolida de formula (I) o sus sales, metodos para prepararlos y derivados de micheliolida de formula (I) o sus sales para uso en un metodo de tratamiento de cancer.
Para conseguir los objetivos ya mencionados, el esquema tecnico proporcionado incluye:
Se proporciona un compuesto o sal del mismo de formula (I),
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imagen1
Ri es H, o -C(O)R4, R4 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquiarilo, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinMo y heterodclico;
R3 es hidrogeno, R2 es alquilo sustituido que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 atomos de carbono, donde el sustituyente es -NR7R8, y sus sales farmaceuticamente aceptables formadas con acido inorganico y/u organico e incluyendo sus sales de amonio cuaternario formadas con RgZ. Es sustituyente preferido metileno sustituido por - NR7R8;
donde R7 y R8 son el mismo o diferentes, se seleccionan de hidrogeno, alquilo que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 atomos de carbono o cicloalquilo;
Z es fluor, cloro, bromo, yodo, tosilato, metanosulfonato, bencenosulfonato, trifluorometanosulfonato, Rg es alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterodclico, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cianometilo, alcoxi o ariloxialquilo; acido inorganico u organico son acido fluorhidrico, acido clorhfdrico, acido bromlddrico, acido yodhndrico, acido sulfurico, acido rntrico, acido fosforico, acido carbonico, acido borico, acido selenioso, acido fosfomolfbdico, acido fosforoso, acido sulfuroso, acido citrico, acido maleico, acido D-malico, acido L-malico, acido DL-malico, acido L-lactico, acido D-lactico, acido DL-lactico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido valerico, acido oleico, acido laurico, acido para-toluenosulfonico, acido 1-naftalenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido ftalico, acido tartarico, acido malonico, acido sucdnico, acido fumarico, acido glicolico, acido tioglicolico, glicina, sarcocina, acido sulfonico, acido nicotrnico, acido picolmico, acido isonicotrnico, acido benzoico y acido benzoico sustituido;
X es O;
Y es enlace sencillo, O, R11N, R12R13C, R11 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquiarilo, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo o heterodclico; R12 y R13 son el mismo o diferentes, son hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterodclico, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cianometilo, alcoxi o ariloxialquilo.
Preferiblemente, R2 es metileno sustituido por -NR7R8, donde R7 y R8 son el mismo o diferentes, se seleccionan de hidrogeno, alquilo que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 atomos de carbono o cicloalquilo.
La invencion tambien proporciona un metodo para producir un compuesto o sal del mismo de formula (I), que incluye: considerar micheliolida como material, anadir catalizador en disolvente organico, y hacer reaccionar el disolvente organico con el catalizador y el material que tiene el correspondiente grupo o estructura para obtener el compuesto fijado como objetivo.
Preferiblemente, un compuesto o sal del mismo de formula (I) se representa por la formula (II) o la formula (V):
imagen2
Espedficamente, la invencion proporciona un metodo para producir derivado de micheliolida de formula (II), que comprende: hacer reaccionar los materiales para obtener el compuesto fijado como objetivo de formula (II), en la que los materiales son micheliolida y dimetilamina.
Espedficamente, la invencion proporciona un metodo para producir un compuesto de formula (V), que comprende:
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disolver material en CH2CI2, en el que el material es un compuesto de formula (II);
ajustar el pH a 4-5 mediante el uso de acido clorhndrico;
liofilizar la disolucion acuosa para obtener el compuesto de formula (V).
La invencion tambien proporciona una utilizacion del compuesto o sal del mismo de formula (I) para curar un cancer, en la que, el cancer incluye leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
La invencion tambien proporciona, un compuesto o formula (I) o una sal del mismo para uso en el tratamiento auxiliar de cancer,
en la que, el cancer incluye leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I) o una sal del mismo para uso en un farmaco,
en la que, el farmaco se usa para tratamiento medico de cancer y el cancer incluye: leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I) o una sal del mismo para uso en un farmaco,
en la que, el farmaco se usa para tratamiento medico auxiliar del cancer y el cancer incluye: leucemia, cancer de mama, Cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de cancer, que comprende una cantidad eficaz de derivados de micheliolida de formula (I) o una sal de los mismos de formula (I), en asociacion con un portador farmaceuticamente aceptable u otro antineoplasico.
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (II) o (V) o una sal del mismo para uso en el tratamiento de cancer, en la que, el cancer incluye: leucemia, cancer de mama, Cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (II) o (V) o una sal del mismo para uso en el tratamiento auxiliar de cancer,
en la que, el cancer incluye: leucemia, cancer de mama, Cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (II), (V) o una sal del mismo para uso en un farmaco, en el que, el farmaco se usa para tratamiento medico de cancer y el cancer incluye: leucemia, cancer de mama, Cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (II), (V) o una sal del mismo para uso en un farmaco, en el que, el farmaco se usa para tratamiento medico auxiliar de cancer y el cancer incluye: leucemia, cancer de mama, Cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
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La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de cancer, que comprende una cantidad eficaz de derivados de micheliolida o sal de los mismos de formula (II), (V), en asociacion con un portador farmaceuticamente aceptable u otro antineoplasico.
Los compuestos en las realizaciones de la presente invencion se pueden usar directamente o en la forma de composicion farmaceutica como farmaco. Las composiciones farmaceuticas contienen 0,1-99%, preferido 0,5-90% de compuestos de la presente invencion y otros son portador y/o excipiente farmaceutico farmaceuticamente aceptables que no sean perjudiciales para un animal y ser humano o composicion con otro antineoplasico. Las composiciones en las realizaciones de la presente invencion se pueden formular como inyeccion, comprimido y capsula.
El portador y excipiente farmaceutico son una clase o muchas clases de diluyente solido, semisolido o lfquido y farmaco adyuvante. La dosis de la composicion farmaceutica de la presente invencion se puede basar en peso unidad. Los compuestos de la invencion se pueden administrar por inyeccion y en forma oral. La inyeccion incluye inyeccion intravenosa e inyeccion intramuscular y la forma oral puede ser comprimidos y capsulas.
Los derivados de micheliolida o sal de los mismos en las realizaciones de la presente invencion muestran buen efecto en el tratamiento del cancer y no inhibicion obvia para celulas normales.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se describe ademas con detalle de ahora en adelante con referencia a los dibujos adjuntos asf como las realizaciones de manera que se hagan mas evidentes el objetivo, esquema tecnico y meritos de los mismos.
Un compuesto, que es tambien derivados de micheliolida, proporcionado en una realizacion de la presente invencion, se representa por la formula (I):
imagen3
en la que:
Ri es H o -C(O)R4, R4 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquiarilo, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo y heterodclico;
R3 es hidrogeno, R2 es alquilo sustituido que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 atomos de carbono, donde el sustituyente es -NR7R8;
donde R7 y R8 se seleccionan de hidrogeno, alquilo que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 atomos de carbono, o cicloalquilo;
Xes O;
Y es cualquiera de enlace sencillo, O, R11N y R12R13C, en la que, R11 es cualquiera de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquiarilo, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo o heterodclico;
R12 y R13 son el mismo o diferentes, son cualquiera de hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterodclico, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cianometilo, alcoxi o ariloxialquilo, respectivamente.
En una realizacion de la presente invencion, el sustituyente del alquilo con C1-8 comprende sales de amonio cuaternario formadas por -NR7R8 con RgZ;
En la que, Z es cualquiera de fluor, cloro, bromo, yodo, tosilato, metanosulfonato, bencenosulfonato y trifluorometanosulfonato; Rg es cualquiera de alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterodclico, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cianometilo, alcoxi o ariloxialquilo; acido inorganico u organico son: acido fluorhidrico, acido clortudrico, acido bromtudrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico,
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acido fosforico, acido carbonico, acido borico, acido selenioso, acido fosfomolfodico, acido fosforoso, acido sulfuroso, acido cftrico, acido maleico, acido D-malico, acido L-malico, acido DL-malico, acido L-lactico, acido D-lactico, acido DL-lactico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido valerico, acido oleico, acido laurico, acido para- toluenosulfonico, acido 1-naftalenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido ftalico, acido tartarico, acido malonico, acido succmico, acido fumarico, acido glicolico, acido tioglicolico, glicina, sarcocina, acido sulfonico, acido nicotmico, acido picolinico, acido isonicotmico, acido benzoico y acido benzoico sustituido.
En una realizacion de la presente invencion, R2 es metileno sustituido por -NR7R8, en la que, R7 y R8 son cualquiera de hidrogeno, alquilo con 1 a 8 atomos de carbono, cualquier cicloalquilo, respectivamente.
En una realizacion de la presente invencion, la formula (I) se representa por la formula (II)
En una realizacion de la presente invencion, la formula (I) se representa por la formula (V)
En una realizacion de la presente invencion, el compuesto descrito anteriormente se puede usar en un farmaco, en el que el farmaco se usa para tratamiento medico del cancer y el cancer comprende: leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
En una realizacion de la presente invencion, el compuesto descrito anteriormente se puede usar en un farmaco, en el que el farmaco se usa para tratamiento medico auxiliar del cancer y el cancer comprende: leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de cancer, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto descrito anteriormente en asociacion con un portador farmaceuticamente aceptable u otro antineoplasico.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona un metodo que produce un compuesto o sal del mismo de formula (I), incluyendo: considerar la micheliolida como material, anadir catalizador a disolvente organico y hacer reaccionar el disolvente organico con el catalizador y el material que tiene el correspondiente grupo o estructura para obtener el compuesto fijado como objetivo.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona un metodo para producir derivado de micheliolida de formula (II), que comprende: hacer reaccionar los materiales para obtener el compuesto fijado como objetivo de formula (II), en el que los materiales son micheliolida y dimetilamina.
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En una realizacion de la presente invencion, se proporciona un metodo para producir derivado de micheliolida de formula (V), que comprende:
disolver material en CH2Cl2, en el que el material es un compuesto de formula (II);
ajustar el pH a 4-5 mediante el uso de acido clorhffdrico;
liofilizar la disolucion acuosa para obtener el compuesto de formula (V).
Realizacion 1
La produccion de 11pH,13-Dihidro, 13-dimetilaminomicheliolida (compuesto II, que se representa por la formula (II))
imagen6
Se anade micheliolida (106 mg, 0,40 mmoles), trietilamina (2,0 ml), Me2NH HCl (41 mg, 0,5 mmoles) y metanol (30 ml) a un matraz redondo de 100 ml. La mezcla resultante se calienta y se hacer hervir a reflujo durante 3 horas y despues se concentra a presion reducida para obtener residuo bruto que se purifica por cromatograffa de columna sobre gel de silice (eter de petroleo: acetato de etilo: trietilamina = 50:50:0,5) para obtener 107,4 mg solido blanco, en la que, el rendimiento es 86%.
Formula: C17H27NO3
Peso molecular: 293
Propiedades: polvo amorfo blanco
Datos espectrales:
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 3,76 (t; J = 10,0 Hz; 1H); 2,96 (s; 1H); 2,49-2,67 (m; 3H); 2,28-2,34 (m; 1H); 2,302,34 (m; 2H); 2,18 (s; 6H); 2,09 (s a; 2H); 1,96 (d; J = 11,2 Hz; 1H) 1,67-1,73 (m; 2H); 1,60 (s; 3H); 1,22 (s a; 3H),1,18 (s a; 2H); RMN de 13C (CDCh; 300 MHz) 8 177,0; 131,8; 131,3; 84,0; 80,2; 58,3; 58,1; 50,9; 46,0; 44,6; 38,4; 35,3; 30,0; 27,2; 23,7; 22,8.
Realizacion de referencia
2 La produccion de 4-propionilmicheliolida (Compuesto III, que se representa por la formula (III))
imagen7
Se anade micheliolida (106 mg, 0,40 mmoles), trietilamina (2,0 ml), cloruro de propionilo (0,2 ml) y CH2O2 (5 ml) a un matraz redondo de 20 ml. Se agita la mezcla resultante durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentra despues a presion reducida y se purifica usando cromatograffa de columna de gel de silice (eter de petroleo: acetato de etilo = 90:10) y finalmente se obtienen 84 mg de solido blanco. En la que, el rendimiento es 72%.
Formula: C18H24NO4
Peso molecular: 304
Propiedades: polvo amorfo blanco
Datos espectrales:
RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) 8 6,14 (s; 1H); 5,42 (s; 1H); 3,74 (t; J= 10,0 Hz; 1H); 1,80-2,74 (m; 12H); 1,67 (s; 3H); 1,50 (s; 3H); 1,07 (t; J = 4,0 Hz; 3H); RMN de 13C (CDCh; 300 MHz) 8 173,8; 170,1; 139,5; 131,5; 130,4; 118,6; 88,4; 83,0; 56,6; 50,1; 36,5; 34,9; 30,4; 28,7; 25,9; 24,1; 18,8; 9,1.
5 Realizacion de referencia
3 La produccion de 1,10-Epoximicheliolida (Compuesto IV, su estructura estaba representada por la formula (IV))
imagen8
Se anade micheliolida (106 mg, 0,40 mmoles), m-CPBA (2,0 ml) y CH2Cl2 (5 ml) a un matraz redondo de 20 ml. Se agita la mezcla resultante durante 6 horas a temperatura ambiente, y se concentra despues a presion reducida, se 10 purifica usando cromatograffa de columna sobre gel de silice (eter de petroleo: acetato de etilo = 80:20) y finalmente se obtienen 96 mg de solido blanco. En la que, el rendimiento es 91%.
Formula: C15H20NO4
Peso molecular: 264
Propiedades: polvo amorfo blanco
15 Datos espectrales:
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 8 6,13 (t; J= 3,2 Hz; 1H); 5,44 (d; J= 2,8 Hz; 1H); 3,73 (t; J = 10,4 Hz; 1H); 1,30-2,46 (m; 11H); 1,29 (s; 3H); 1,28 (s; 3H); RMN de 13C (CDCla; 300 MHz) 8 168,7; 137,8; 118,6; 79,2; 77,3; 74,2; 66,7; 52,6; 48,4; 37,1; 33,8; 29,0; 24,6; 22,5; 21,3.
Realizacion 4 La produccion de hidrocarburo de 11pH,13-Dihidro, 13-dimetilaminomicheliolida (Compuesto V, su 20 estructura estaba representada por la formula (V))
imagen9
Se disuelve compuesto II (293 mg, 1 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y se agito a temperatura ambiente, se anadio acido clorhndrico hasta pH = 4-5. Se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (2x10 ml). Se liofiliza la capa acuosa para obtener solido blanco, en el que el rendimiento es 82%. Los datos de estructura del hidrocloruro de 11S, 11,13-dihidro, 1325 dimetilaminomicheliolida son como sigue:
Formula: C17H28ClNOa
Peso molecular: 328,5
Propiedades: Polvo amorfo blanco
Datos espectrales:
[a]D20= -42,0 (c = 10; H2O); IR (KBr): 3.334; 2.927; 2.856; 1.767; 1.467; 992; 967; 874; 831; 719; 669; 626; 504 cm-1; 1H NMR (D2O; 400 MHz) 8 4,14 (t; J = 10,3 Hz; 1H ); 3,51 (c; J= 12,6 Hz; 1H); 3,40 (dd ; J= 13,3; 2,9 Hz; 1H); 3,183,04 (m; 1H); 2,96 (d ; J= 10,6 Hz; 6H); 2,67 (d ; J = 10,2 Hz; 1H); 2,37 (dd ; J = 16,2; 8,1 Hz; 1H); 2,27-2,05 (m; 4H); 1,87 (d ; J = 12,9 Hz; 1H); 1,73 (dd ; J = 19,5; 11,7 Hz; 2H); 1,66 (s; 3H); 1,46-1,31 (m; 2H); 1,26 (s; 3H); RMN de 13C 5 (CDCla; 100 MHz) 8 178,4; 132,6; 131,4; 85,1; 80,7; 56,9; 55,6; 49,9; 45,1; 42,3; 41,5; 39,2; 34,4; 29,5; 25,9; 23,2; 21,4.
Realizacion 5 La farmacologfa de los derivados de micheliolida.
Se suspende una variedad de celulas cancerosas a 2 x 105/ml, y despues se anade a una placa de cultivo de tejido de fondo redondo de 24 agujeros. Despues de que se anaden la micheliolida y sus derivados, en la presente 10 memoria un ensayo con una densidad ocupa 5 agujeros. Se incuba la suspension resultante (bajo 37°C, cO2al 5%) durante 18 horas para permitir que los compuestos tengan efecto. Se mide un valor de la absorbancia (A) usando el metodo de ensayo MTT y un detector ligado a enzima bajo una longitud de onda de 570 nm y despues se concluye la actividad inhibitoria de los compuestos. El resultado de la actividad inhibitoria se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1. La actividad inhibitoria de micheliolida y sus derivados frente a diferentes celulas cancerosas (IC50, pM).
15 (Compuesto III y Compuesto IV son compuestos de referencia).
Estirpes celulares
Compuesto II Compuesto III Compuesto IV Compuesto V
HL-60
2,4 4,5 5,8 11,5
K562
4,2 6,7 9,7 21,4
MCF-7
4,6 3,4 8,9 26,8
CNE-1
11,2 5,9 6,7 22,5
CNE-2
16,5 12,4 5,6 16,9
SW620
5,8 5,6 3,8 13,5
A549
7,2 7,7 5,7 18,1
HepG-2
4,5 15,4 7,4 27,9
Ec9706
9,2 7,6 6,6 15,7
SGC7901
14,6 14,7 13,4 24,9
SW1116
11,5 21,5 11,7 31,2
A498
12,4 5,3 4,3 16,3
ASPC-1
3,9 15,1 26,4 33,6
5
10
15
20
25
HT-29
4,8 9,8 9,8 19,2
HeLa
9,4 17,3 9,7 33,4
GL15
12,6 14,3 21,5 25,8
B16F1
3,4 13,2 5,2 18,6
T24
14,2 13,6 7,9 22,5
SKOV3
5,9 9,4 10,4 15,4
SW579
17,3 22,5 12,4 32,6
PC-3
8,7 11,4 17,2 23,5
En la Tabla 1, HL-60, K562, MCF-7, CNE-1, CNE-2, SW620, A549, HepG2, Ec9706, SGC7901, SW1116, A498, ASPC-1, HT-29, HeLa, GL15, B16F1, T24, SKOV3, SW579, PC-3, representa estirpes celulares de leucemia aguda, estirpes celulares de leucemia cronica, estirpes celulares de cancer de mama, estirpe celular de carcinoma nasofarmgeo de alta diferenciacion, estirpes celulares de carcinoma nasofarmgeo de diferenciacion deficiente, estirpe celular de cancer colorrectal, estirpes celulares de cancer de pulmon, estirpes celulares de carcinoma Hepatocelular, estirpe celular de cancer esofagico, estirpe celular de cancer gastrico, estirpe celular de cancer de colon, estirpe celular de carcinoma de celulas renales, estirpe celular de cancer pancreatico, estirpes celulares de cancer de colon, estirpes celulares de cancer cervical uterino, estirpes celulares de Neuroblastoma, estirpe celular de melanoma, estirpe celular de cancer de vejiga humano, estirpes celulares de cancer de ovario, celulas cancerosas de tiroides, estirpes celulares de cancer de prostata, respectivamente.
El resultado ensayado muestra que los compuestos presentan fuerte actividad inhibitoria frente a las celulas ensayadas, sin embargo, no presentan inhibicion obvia contra celulas normales a 50 pM.
Realizacion 6 Inyeccion
Los compuestos II, III, IV, V producidos en las realizaciones 1a 4, se disuelven respectivamente en una cantidad pequena de DMSO. Despues se anade agua de inyeccion en el disolvente mezclado y se filtra finamente, despues de cultivo y esterilizacion, finalmente se obtiene la inyeccion.
Realizacion 7 Comprimido
Los compuestos II, III, IV, V producidos en las realizaciones 1a 4, se mezclan respectivamente con excipiente de acuerdo con la relacion en peso de 5:1, y despues se comprime en comprimidos para obtener comprimidos.
Realizacion 8. Capsula.
Los compuestos II, III, IV, V preparados como en los Ejemplos 1-4, se mezclan respectivamente con excipiente de acuerdo con la relacion en peso de 5:1 para obtener capsulas.
Los compuestos, utilizacion y metodos de produccion de la presente invencion se han descrito con realizaciones espedficas. Es obvio para los expertos en la materia cambiar de manera apropiada las materias primas, las condiciones del procedimiento et al., para conseguir los fines correspondientes.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o sal del mismo de la formula (I):
    imagen1
    En la que:
    Ri es H, o -C(O)R4, R4 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquiarilo, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo y heterodclico;
    R3 es hidrogeno, R2 es alquilo sustituido que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 atomos de carbono, donde el sustituyente es -NR7R8, y sus sales farmaceuticamente aceptables formadas con acido inorganico y/u organico e incluyendo sus sales de amonio cuaternario formadas con R9Z;
    Donde R7 y R8 se seleccionan de hidrogeno, alquilo que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 atomos de carbono o cicloalquilo;
    Z es fluor, cloro, bromo, yodo, tosilato, metanosulfonato, bencenosulfonato, trifluorometanosulfonato, R9 es alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterodclico, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cianometilo, alcoxi o ariloxialquilo; acido inorganico u organico son acido fluorhidrico, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido carbonico, acido borico, acido selenioso, acido fosfomolfbdico, acido fosforoso, acido sulfuroso, acido citrico, acido maleico, acido D-malico, acido L-malico, acido DL-malico, acido L-lactico, acido D-lactico, acido DL-lactico, acido oxalico, acido metanosulfonico, acido valerico, acido oleico, acido laurico, acido para-toluenosulfonico, acido 1-naftalenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido ftalico, acido tartarico, acido malonico, acido sucdnico, acido fumarico, acido glicolico, acido tioglicolico, glicina, sarcocina, acido sulfonico, acido nicotmico, acido picolmico, acido isonicotmico y acido benzoico;
    X es O;
    Y es enlace sencillo, O, R11N, R12R13C, R11 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquiarilo, arilaquilo, arilalquenilo, arilalquinilo o heterocfclico; R12 y R13 son el mismo o diferentes, son hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido por hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocfclico, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cianometilo, alcoxi o ariloxialquilo.
  2. 2. Un compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que R2 es metileno sustituido por -NR7R8, donde R7 y R8 se seleccionan de hidrogeno, alquilo que tiene en el intervalo de 1 hasta 8 atomos de carbono o cicloalquilo.
  3. 3. Un compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, formula (I) se representa por la formula (II),
    imagen2
    imagen3
  4. 4. Un metodo para producir un compuesto o sal del mismo de formula (I), que incluye:
    imagen4
    5 considerar la micheliolida como material, anadir catalizador a disolvente organico y hacer reaccionar el disolvente organico con el catalizador y el material que tiene el correspondiente grupo o estructura para obtener el compuesto fijado como objetivo.
    10
  5. 5. Un metodo para producir derivado de micheliolida de formula (II), que comprende: hacer reaccionar materiales para obtener el compuesto de formula (II),
    imagen5
    en el que los materiales son micheliolida y dimetilamina.
  6. 6. Un metodo para producir un compuesto de formula (V), que comprende: disolver material en CH2CI2, en el que el material es un compuesto de formula (II);
    ajustar el pH a 4-5 mediante el uso de acido clorhndrico;
    15 liofilizar la disolucion acuosa para obtener el compuesto de formula (V)
    imagen6
  7. 7. Un compuesto o sal del mismo de formula (I) segun cualquier reivindicacion 1 a 3, para uso en un metodo de tratamiento de cancer, en el que el cancer comprende: leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, carcinoma nasofarmgeo, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer hepatico, carcinoma esofagico, cancer gastrico, cancer
    5 de intestino, carcinoma renal, cancer de la cavidad oral, linfoma de Hodgkin, cancer de pancreas, cancer colorrectal, cancer cervical, linfoma no de Hodgkin, gliomas, melanoma, carcinoma de vejiga, cancer de ovario, carcinoma de tiroides, sarcoma.
  8. 8. Un compuesto o sal del mismo de formula (I) segun cualquier reivindicacion 1 a 3, para uso como una medicina.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal del mismo de formula (I) segun cualquier 10 reivindicacion 1a 3.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal del mismo de formula (I) segun cualquier reivindicacion 1 a 3, para uso como una medicina.
  11. 11. Una composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de cancer, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o sal del mismo de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en asociacion
    15 con un portador u otro antineoplasico farmaceuticamente aceptable.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2562172T3 (en) 2010-04-23 2016-06-20 Accendatech Sphaelactonderivater, pharmaceutical compositions thereof, methods of preparation and uses
CN103724307B (zh) * 2012-10-12 2015-08-05 天津尚德药缘科技有限公司 含笑内酯二甲基胺富马酸盐的晶型及制备方法
CA2917343A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Dehydroleucodine derivatives and uses thereof
AU2013394810B2 (en) * 2013-07-15 2018-05-10 Accendatech Uses of sesquiterpene lactone compound and derivative thereof in preparation of drugs
CN104876899A (zh) * 2014-02-28 2015-09-02 天津尚德药缘科技股份有限公司 二甲胺含笑内酯富马酸盐及其用途
CN105520933B (zh) * 2014-09-29 2020-05-12 天津国际生物医药联合研究院 含笑内酯二甲基胺的应用
CN105520934B (zh) * 2014-09-29 2020-05-12 天津国际生物医药联合研究院 含笑内酯二甲基胺的应用
PT3320901T (pt) * 2016-01-28 2020-04-24 Tianjin Int Joint Academy Of Biotechnology & Medicine Dimetilaminomicheliolida para utilização no tratamento de fibrose pulmonar
CN105726520B (zh) * 2016-02-02 2019-04-09 南开大学 含笑内酯二甲胺脂质体雾化吸入剂及其应用
US11634400B2 (en) 2017-08-19 2023-04-25 University Of Rochester Micheliolide derivatives, methods for their preparation and their use as anticancer and antiinflammatory agents
CN109897022B (zh) * 2017-12-07 2021-09-14 中国医学科学院药物研究所 含笑内酯衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
US20190314324A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 The University Of Chicago Combination of micheliolide derivatives or nanoparticles with ionizing radiation and checkpoint inhibitors for cancer therapy
WO2021189343A1 (zh) 2020-03-26 2021-09-30 天津尚德药缘科技股份有限公司 一种含笑内酯二甲基胺富马酸盐的水合物、其制备方法和用途
CN115403546B (zh) * 2021-05-28 2024-03-15 南京中医药大学 愈创木烷类倍半萜衍生物及其制药用途
CN115403545B (zh) * 2021-05-28 2024-03-26 南京中医药大学 愈创木烷类倍半萜前药及其用途
CN119707897A (zh) * 2023-09-28 2025-03-28 鄂尔多斯市尚德艾康药业有限公司 含笑内酯衍生物的制备方法
CN117624098B (zh) * 2023-11-24 2026-01-30 南京中医药大学 一种愈创木烷型倍半萜内酯衍生物及其制法和应用
CN118184675A (zh) * 2024-03-15 2024-06-14 中国科学院昆明植物研究所 野艾蒿内酯i衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3196164A (en) * 1963-01-18 1965-07-20 Ciba Geigy Corp Derivatives of lactones obtained from plants of the family compositae
US6051565A (en) * 1997-04-26 2000-04-18 International Phytochemistry Research Labs, Ltd. Farnesyl-protein transferase inhibitors
WO2002012533A2 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Kosan Biosciences, Inc. Fermentation and purification of mycolactones
KR100469612B1 (ko) * 2003-02-05 2005-02-02 주식회사 싸이제닉 흰씀바귀로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤계 화합물 및이를 함유하는 심혈관 질환 및 암 치료용 조성물
KR20040034655A (ko) * 2004-03-30 2004-04-28 한국생명공학연구원 세래스트롤, 세래판올, 세스퀴테르펜 에스터계 화합물 또는 노박덩굴 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환,면역질환 또는 암 치료제
WO2009122447A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Council Of Scientific & Industrial Research Semi-synthetic sesquiterpene lactone parthenin compound useful for cytotoxicity against cancer cell lines and anticander agent
KR100929098B1 (ko) * 2009-07-29 2009-11-30 강화군 신규한 세스퀴테르펜 화합물
DK2562172T3 (en) 2010-04-23 2016-06-20 Accendatech Sphaelactonderivater, pharmaceutical compositions thereof, methods of preparation and uses
CN102234259B (zh) 2010-04-23 2013-05-01 天津尚德药缘科技有限公司 含笑内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途
CN101978959B (zh) * 2010-10-18 2012-08-15 天津尚德药缘科技有限公司 含笑内酯及其衍生物用于治疗癌症的用途

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Publication number Publication date
JP5801873B2 (ja) 2015-10-28
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JP2013525312A (ja) 2013-06-20
KR101421140B1 (ko) 2014-07-18
WO2011131103A1 (zh) 2011-10-27
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