KR20140048113A

KR20140048113A - 탁산 및 아베오-탁산 유사체

Info

Publication number: KR20140048113A
Application number: KR1020137029373A
Authority: KR
Inventors: 제임스 디 맥체스니; 존 티 헨리; 시레쉬 쿠마르 벤카타라만; 마헤쉬 쿠마르 군드루루
Original assignee: 아버 테라퓨틱스 엘엘씨
Priority date: 2011-04-07
Filing date: 2012-04-06
Publication date: 2014-04-23
Also published as: US20140093503A1; CN103764138A; EP2694055A4; WO2013106029A1; CA2832596A1; JP2014512362A; AU2012364858A1; NZ617430A; SG194128A1; SG10201602309VA; JP5970536B2; MX2013011694A; EP2694055A1; US8912229B2

Abstract

본 출원은 신규한 탁산 유사체, 중간체 및 이들의 제조 방법을 개시한다. 본 출원은 또한 아베오-탁산을 포함하는 약학적 제형 및 아베오-탁산으로 암으로 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

탁산 및 아베오-탁산 유사체 {TAXANE AND ABEO-TAXANE ANALOGS}

본 발명은 일반적으로 암 환자를 치료하는데 사용하기 위한 화학적 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 신규하면서 유용한 탁산 유사체 및 추가로 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 출원은 또한 개시된 탁산, 아베오-탁산을 포함하는 약학적 제형 및 개시된 탁산, 아베오-탁산 및 이의 약학적 제형으로 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 게다가, 본 출원은 9α,10β- 및 9α,10α-탁산 및 아베오-탁산 유사체 합성 및 이의 암 치료의 적용을 개시한다. 구체적으로, 본 발명은 탁산 및 아베오-탁산 유사체, 중간체 및 이의 합성에 관한 것이다.

파클리탁셀과 같은 탁산은 수년 동안 임상에서 암을 치료하는데 사용된 디테르펜 천연 생성물 약제 분자이다. 도세탁셀과 같은 파클리탁셀의 합성 유사체가 개발되고 또한 여러 암을 치료하는 임상에서 사용되어 왔다. 탁산은 튜불린과 결합하고 유사분열 방추를 안정시켜 유사분열을 중단시키고 세포를 세포사멸로 유도하는 작용을 한다. 그러나 탁산 및 다른 약제 분자가 다제내성 암 및 돌연변이 튜불린을 갖는 암을 치료하는데 비효과적임이 밝혀졌다. 따라서 다제내성 암을 위한 효과적인 치료제인 화합물이 지속적으로 필요하다.

신규한 항암 약제의 하나의 개발 접근은 생물학적으로 활성인 화합물의 상급의 유사체 및 유도체의 식별이다. 복잡한 분자의 여러 부분의 변형이 증가된 생물학적 활성, 다약제 내성 (MDR) 이 생긴 암 세포에 대한 효과, 거의 심각한 부작용, 향상된 용해성, 더 나은 치료적 프로파일 등과 같은 향상된 특성을 갖는 신규하면서 더 나은 약제를 유도할 수 있다.

[Zamir et al, Tetrahedron Letters, 37, 6435-6438 (1996)] 에는 5 원 A-고리 및 위치 1-C(CH₃)₂OH 기를 함유하는 탁산 유사체가 개시되어 있다. 이러한 유사체는 4 원 옥세탄 고리가 없는 아베오-탁산이었다. [Zamir et al, Tetrahedron Letters, 53. 15991-16008 (1997)] 에는 5 원 A-고리 및 위치 1-C(CH₃)₂OH 기를 함유하는 아베오-탁산 유사체 및 또한 포획된 중간체가 개시되어 있다. [Wahl et al, Tetrahedron, 48, 6965-6974 (1992)] 에는 5 원 A-고리 및 1 위치 -C(CH₃)₂OH 기를 갖는 것을 포함하는 광범위한 변형된 탁산 유사체가 개시되어 있다.

미국 특허 번호 5,352,806 에는 하기 화학식의 7- 및 9- 히드록실기 사이에 가교가 있는 10β-치환된 탁산이 개시되어 있다:

[식 중, R¹¹ 및 R¹² 는 특허에 정의된 바와 같음].

발명의 개요:

탁산 패밀리의 촉망받는 항종양 활성의 관점에서, 암 치료에 사용하기 위한 신규하면서 향상된 탁산 유사체 및 유도체를 연구하는 것이 바람직하다. 특히 중요한 하나의 영역은 향상된 MDR 반전 특성을 갖는 약제의 개발이다. 따라서, 암 치료에 사용하기 위한 향상된 생물학적 활성을 갖는 신규한 탁산 화합물을 제공할 필요가 있다. 또한 그러한 화합물의 형성 방법을 제공할 필요가 있다. 최종적으로, 암 치료 요법에서 화합물을 이용하는 환자의 치료방법의 필요가 있다. 본 발명은 상기 필요를 충족시키는 것에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 튜불린과 결합하기 위한 친화성을 갖고 타우, MAP1, MAP2 및 MAP4 와 같은 튜불린과 관련된 단백질의 기능장애와 연관된 암 및 다른 질환 상태의 치료에 잠재적 약제인 화합물이 개시되어 있다.

적용의 구현예 및 양상:

하기 구현예, 양상 및 이의 변형은 모범적이면서 실례가 되고 범주에 한정되는 것을 의도하지 않는다.

하나의 구현예에서, 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[식 중,

R 은 C_1-6알킬, C_1-6알콕시-, C_2-6알케닐, C_6-10아릴, C_6-10아릴C_1-3알킬 및 C_6-10아릴C_1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁ 은 수소이거나 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, R'CO-, C_6-10아릴 및 C_6-10아릴C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R' 는 C_1-6알킬, C_6-10아릴 및 아릴C_1-3알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂ 는 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃ 은 수소이거나 C_1-18알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_6-10아릴 및 C_6-10아릴C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C_1-18알킬, C_3-6알케닐 및 C_3-6알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC_1-3알킬 또는 -N(C_1-3알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C_6-10아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;

R'₃ 은 수소이거나 C_1-18알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_6-10아릴 및 C_6-10아릴C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₆알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC₁ _- ₃알킬 또는 -N(C₁ _- ₃알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;

단 R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 a) 1 또는 2 개의 -OH, -NR°R°°또는 이의 혼합이 임의로 치환된 C₁ _- ₂알킬, b) -OH 또는 -NR°R°° 로 임의로 치환된 C₃알케닐, 또는 c) -OH 또는 -NR°R°°로 임의로 치환된 C₃알키닐이 아니고, 상기 R° 및 R°° 는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬- 로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기 R° 및 R°° 는 이들이 부착되는 질소와 함께 1-모르폴리닐기 또는 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

단 화학식 II 에 있어서, R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 -CH=CH₂ 인 경우, R₁ 은 CH₃CO- 가 아님]. 상기 화합물의 하나의 양상에서, R₃ 및 R'₃ 은 각각 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₆알킬 또는 C₇ _- ₉알킬이다. 다른 양상에서, R₃ 및 R'₃ 은 각각 독립적으로 수소 및 C₁₀ _- ₁₈알킬이다.

상기의 하나의 양상에서, R 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시- 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₁ 은 수소 또는 R'CO- 이고, 상기 R' 는 C₁ _- ₆알킬, C_6-10아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₃ 은 C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및 R'₃ 은 수소이다. 다른 양상에서, R₂ 는 (CH₃)₂CHCH₂-, t-부틸, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 은 t-부톡시이고, R₁ 은 CH₃CO- 이고, R₃ 은 베타 CH₂=CH- 이고 R'₃ 은 수소이다.

다른 구현예에서, 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 화학식 III 또는 화학식 IV 의 화합물 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[식 중:

R 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시-, C₂ _- ₆알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬 및 C₆ _- ₁₀아릴C_1- ₃알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁ 은 수소이거나 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, R'CO-, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂ 는 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₆알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC₁ _- ₃알킬 또는 -N(C₁ _- ₃알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;

R'₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₆알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC₁ _- ₃알킬 또는 -N(C₁ _- ₃알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;

단 화학식 IV 에 있어서, R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 -CH=CH₂ 인 경우, R₁ 은 CH₃CO- 가 아님]. 상기 화합물의 하나의 양상에서, R 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시- 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₁ 은 수소 또는 R'CO- 이고, 상기 R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₃ 은 C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및 R'₃ 은 수소이다. 상기의 다른 양상에서, R₂ 는 (CH₃)₂CHCH₂-, t-부틸, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 은 tert-부톡시이고, R₁ 은 CH₃CO- 이고, R₃ 은 베타 CH₂=CH- 이고 R'₃ 은 수소이다. 상기 화합물의 하나의 양상에서, R₃ 및 R'₃ 은 각각 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₆알킬 또는 C₇ _- ₉알킬이다. 다른 양상에서, R₃ 및 R'₃ 은 각각 독립적으로 수소 및 C₁₀ _- ₁₈알킬이다. 상기의 다른 양상에서, R'₃ 은 수소이고 7,9-가교 고리에서의 R₃ 의 입체화학은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(베타 배열) 및

(알파 배열), 또는 알파 및 베타 이성질체의 혼합. 상기의 다른 양상에서, 7,9-가교 고리에서의 R₃ 의 입체화학은 하기이다:

.

상기 화합물 각각의 다른 양상에서, 본원에 기술된 크로마토그래피 방법을 사용하는 단리 후, 화합물은 95% 초과의 순도, 97% 초과의 순도 또는 99% 초과의 순도를 갖는다.

다른 구현예에서, a) 치료상 유효량의 단일 부분입체이성질체의 형태의 상기 화합물들 중 각 화합물; 및 b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양상에서, 상기 조성물은 추가로 테모졸로마이드 및/또는 아바스틴을 포함한다. 다른 양상에서, 상기 조성물은 추가로 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도렐린 아고니스트, 토포이소머라아제 1 억제제, 토포이소머라아제 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 안트라사이클린, 코르티코스테로이드, IMiD, 프로테아제 억제제, IGF-1 억제제, CD40 항체, Smac 모방체, FGF3 조절제, mTOR 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, akt 억제제, 항신생물제, 항대사물질, 플라틴 함유 화합물, 지질- 또는 단백질 키나아제-표적화제, 단백질- 또는 지질 포스파타제-표적화제, 항혈관형성제, 세포 분화 유도제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나아제 억제제, 헤파라나아제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포사멸 경로 억제제, 세포사멸 경로 아고니스트, PPAR 아고니스트, Ras 이소폼의 억제제, 텔로머라아제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나아제 억제제 및 아미노펩티다아제 억제제, 세포정지제, 세포독성제, 탁산, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제, 튜불린 상호작용제, 항체, 혈관형성제, COX-2 억제제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 억제제, EGFR 키나아제 억제제, EGFR 에 대항하는 항체, C-abl 키나아제 억제제, 호르몬 치료 조합 및 아로마타제 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함한다.

다른 구현예에서, 치료상 유효량의 화합물 또는 조성물을 각각 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 암 치료 방법을 제공한다. 상기 방법의 하나의 향상에서, 상기 암은 백혈병, 신경모세포종, 교모세포종, 자궁, 결장, 췌장, 신장 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양상에서, 상기 암은 폐, 유방, 전립선, 난소 및 두경부로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양상에서 상기 암은 대장암이다. 다른 양상에서, 상기 암은 췌장암이다. 다른 양상에서, 상기 암은 신경모세포종 또는 교모세포종이다.

상기 방법의 일 양상에서, 화합물은 테모졸로마이드, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 탁소테르 또는 젬시타빈, 바람직하게는 테모졸로마이드로부터 선택되는 화학 치료제와 동시에, 따로 또는 순차적으로 투여된다. 다른 양상에서, 상기 화합물은 테모졸로마이드와 동시에, 따로 또는 순차적으로 투여된다. 상기의 다른 양상에서, 방법은 추가로 방사선 치료를 수행하는 것을 포함한다. 다른 양상에서, 상기 방법은 암의 수술 제거와 병용된다. 다른 양상에서, 상기 조성물은 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도렐린 아고니스트, 토포이소머라아제 1 억제제, 토포이소머라아제 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 안트라사이클린, 코르티코스테로이드, IMiD, 프로테아제 억제제, IGF-1 억제제, CD40 항체, Smac 모방체, FGF3 조절제, mTOR 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, akt 억제제, 항신생물제, 항대사물질, 플라틴 함유 화합물, 지질- 또는 단백질 키나아제-표적화제, 단백질- 또는 지질 포스파타제-표적화제, 항혈관형성제, 세포 분화 유도제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나아제 억제제, 헤파라나아제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포사멸 경로 억제제, 세포사멸 경로 아고니스트, PPAR 아고니스트, Ras 이소폼의 억제제, 텔로머라아제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나아제 억제제 및 아미노펩티다아제 억제제, 세포정지제, 세포독성제, 탁산, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제, 튜불린 상호작용제, 항체, 항혈관형성제, COX-2 억제제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 억제제, EGFR 키나아제 억제제, EGFR 에 대항하는 항체, C-abl 키나아제 억제제, 호르몬 치료 조합 및 아로마타제 조합과 동시에, 따로 또는 순차적으로 투여된다.

다른 구현예에서, a) 치료상 유효량의 단일 부분입체이성질체 형태의 상술된 화합물; 및 b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물을 제공한다. 일 양상에서 상기 조성물은 추가로 테모졸로마이드 및/또는 아바스틴을 포함한다. 다른 양상에서, 상기 조성물은 추가로 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도렐린 아고니스트, 토포이소머라아제 1 억제제, 토포이소머라아제 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 안트라사이클린, 코르티코스테로이드, IMiD, 프로테아제 억제제, IGF-1 억제제, CD40 항체, Smac 모방체, FGF3 조절제, mTOR 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, akt 억제제, 항신생물제, 항대사물질, 플라틴 함유 화합물, 지질- 또는 단백질 키나아제-표적화제, 단백질- 또는 지질 포스파타제-표적화제, 항혈관형성제, 세포 분화 유도제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나아제 억제제, 헤파라나아제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포사멸 경로 억제제, 세포사멸 경로 아고니스트, PPAR 아고니스트, Ras 이소폼의 억제제, 텔로머라아제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나아제 억제제 및 아미노펩티다아제 억제제, 세포정지제, 세포독성제, 탁산, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제, 튜불린 상호작용제, 항체, 항혈관형성제, COX-2 억제제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 억제제, EGFR 키나아제 억제제, EGFR 에 대항하는 항체, C-abl 키나아제 억제제, 호르몬 치료 조합 및 아로마타제 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함한다.

다른 구현예에서, 치료상 유효량의 상술된 화합물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 암 치료 방법을 제공한다. 상기 방법의 하나의 양상에서, 상기 암은 백혈병, 신경모세포종, 교모세포종, 자궁, 결장, 췌장, 신장 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 방법의 다른 양상에서, 상기 암은 폐, 유방, 전립선, 난소 및 두경부로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양상에서, 상기 암은 대장암, 췌장암, 신경모세포종 또는 교모세포종이다. 상기 발명의 다른 양상에서, 화합물은 테모졸로마이드, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 탁소테르 또는 젬시타빈, 바람직하게는 테모졸로마이드로부터 선택되는 화학 치료제와 동시에, 따로, 또는 순차적으로 투여된다. 상기 발명의 다른 양상에서, 화합물은 테모졸로마이드와 동시에, 따로, 또는 순차적으로 투여된다. 상기의 다른 양상에서, 상기 방법은 추가로 방사선 치료를 수행하는 것을 포함한다. 상기의 다른 양상에서, 상기 방법은 암의 수술 제거와 병용된다. 상기 방법의 다른 양상에서, 조성물은 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도렐린 아고니스트, 토포이소머라아제 1 억제제, 토포이소머라아제 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 안트라사이클린, 코르티코스테로이드, IMiD, 프로테아제 억제제, IGF-1 억제제, CD40 항체, Smac 모방체, FGF3 조절제, mTOR 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, akt 억제제, 항신생물제, 항대사물질, 플라틴 함유 화합물, 지질- 또는 단백질 키나아제-표적화제, 단백질- 또는 지질 포스파타제-표적화제, 항혈관형성제, 세포 분화 유도제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나아제 억제제, 헤파라나아제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포사멸 경로 억제제, 세포사멸 경로 아고니스트, PPAR 아고니스트, Ras 이소폼의 억제제, 텔로머라아제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나아제 억제제 및 아미노펩티다아제 억제제, 세포정지제, 세포독성제, 탁산, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제, 튜불린 상호작용제, 항체, 항혈관형성제, COX-2 억제제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 억제제, EGFR 키나아제 억제제, EGFR 에 대항하는 항체, C-abl 키나아제 억제제, 호르몬 치료 조합 및 아로마타제 조합과 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여된다.

다른 구현예에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법을 제공한다: (도 1 참조)

[식 중,

R 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시-, C₂ _- ₆알케닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁ 은 수소이거나 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, R'CO-, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂ 는 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

단 R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 a) 1 또는 2 개의 -OH, -NR°R°°또는 이의 혼합이 임의로 치환된 C₁ _- ₂알킬, b) -OH 또는 -NR°R°° 로 임의로 치환된 C₃알케닐, 또는 c) -OH 또는 -NR°R°°로 임의로 치환된 C₃알키닐이 아니고, 상기 R° 및 R°° 는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬- 로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기 R° 및 R°° 는 이들이 부착되는 질소와 함께 1-모르폴리닐기 또는 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로시클릭 고리를 형성함]; P₁ 은 보호기이고;

화학식 6 의 화합물을 형성하기 위한 재배열 반응을 수행하는데 충분한 조건 하에 화학식 5 의 화합물을 처리하는 단계;

화학식 7 의 아세탈 또는 케탈을 형성하기 위한 고리 형성 단계;

화학식 8 의 화합물을 형성하기 위한 C-13 아세테이트의 선택적 탈아세틸화 단계;

화학식 8 의 화합물과 화학식 9 또는 10 의 측쇄와의 커플링 단계; 및

화학식 I 의 화합물을 형성하기 위한 보호기 P₁ 또는 Ar 의 탈보호 단계. 상기 과정의 일 양상에서, 화학식 5 의 화합물의 재배열 반응을 시행하기에 충분한 조건은 유기 용매 중의 습윤 산이다. 상기 과정의 다른 양상에서, 상기 산은 CSA, TFA, p-TsOH, 몬모릴로나이트 클레이 및 중합체 지지된 산성 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상술된 화합물은 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물로서 7,9-가교의 입체이성질체의 혼합물일 수 있거나, 본원에 제공된 바와 같이 특정한 입체중심에 관한 단일 이성질체일 수 있다. 본 출원은 또한 상기 화학식의 부분입체이성질체를 포함하고, 상기 부분입체이성질체의 90% 초과가 순수하고, 95% 초과가 순수하며, 97% 초과가 순수하거나 99% 초과가 순수한 약학적 조성물을 제공한다. 상기 화합물의 특정 양상에서, 순도는 상술된 신규한 방법을 사용하여 화합물의 단리 또는 HPLC 에 의해 결정된다.

특정 구현예에서, 상기 화합물에서 7,9-가교의 입체화학은 하기와 같다:

.

다른 구현예에서, 7,9-가교의 입체화학은 하기와 같다:

.

베타, 알파 또는 이의 혼합으로서 7,9-가교에서 입체화학을 갖는 상기 화합물 각각의 다른 구현예에서, 상기 화합물은 또한 알파, 베타 또는 이의 혼합인 C-10 에서의 입체 화학을 갖는다:

.

본 출원의 화합물의 대표적인 제조 방법은 또한 도 6 에 예시되어 있다. 하나의 구현예에서, 9-DHB ( 5b.1 , 여기서 C-10 은 베타 -OAc 임) 의 C-13 아세테이트의 탈아세틸화로부터 수득될 수 있고 13 히드록실에 보호기 P 를 위치시킨 화학식 V 의 화합물은 산성 조건 하에 상응하는 아베오-탁산 구조 VI 가 되도록 재배열 반응 (또는 이성질체화 반응) 될 수 있다. 일 양상에서 C-10 에서의 -OR₁ 기는 알파 또는 베타, 또는 이의 혼합이다. 다른 양상에서, R₁ 은 수소이거나 C₁ _-6알킬, C₂ _- ₆알케닐, R'CO-, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 변형에 있어서, R₁ 은 아세틸이다. 산성 조건은 양성자성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이의 혼합물 중의 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산 (CSA), p-톨루엔 술폰산 (p-TsOH), 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 유기산 예컨대 아세트산, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 용매는 물 습윤 비양성자성 용매 예컨대 디클로로메탄 (DCM), 톨루엔, MTBE 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 물 습윤 비양성자성 용매는 물 포화된 용매일 수 있다. 산, 용매 또는 용매 혼합물에 따라, 상기 반응은 20-25℃, 25-35℃ 또는 35-55℃ 쯤에서 수행될 수 있거나, 20-25℃ 쯤으로부터 시작하고, VI 로의 실질적으로 완전한 재배열을 위한 충분한 시간 동안 상기 반응을 환류 온도로 서서히 가열할 수 있다. 재배열 반응은 탁산 (또는 바카틴) 출발 물질의 입체화학을, 예컨대 C-7, C-9, C-10 및 C-13 등에 함유하는 아베오-탁산을 생성한다. 예를 들어, C-10 이 베타인 화학식 V 의 바카틴 구조로 시작하고, 생성된 재배열된 화학식 VI 의 화합물은 또한 C-10 베타인 키랄 중심을 가질 것이다.

VI 의 C-13 히드록시기에서 보호된 측쇄와의 커플링 반응 (도 6, 화합물 9 또는 10a 내지 10f 참조) 은 당업계에 공지된 활성화된 산, 예컨대 산 할라이드, 무수물, 혼합된 무수물, 베타 락탐 및 활성화된 산 (예, DCC/DMAP) 을 사용하는 아실화 반응으로서, 또는 양성자성 또는 비양성자성 유기 용매 중의 HCl, H₂SO₄, CSA, p-TSOH, 중합체 술폰산 등과 같은 산을 사용하는 산 촉진된 에스테르화 반응으로서 수행되어 VII 을 형성할 수 있다. 일 양상에서 커플링제 또는 아실화제는 9 RCONHCHR₂CH(OP₁)C(O)X [식 중, R 은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, R'O-, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C_1-3알킬 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며, R₂ 는 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, X 는 -OH, -OCOC₁ _- ₆알킬, -F, -Cl, -Br 및 -I 로부터 선택됨] 이다. 다른 양상에서, 커플링제는 10e 또는 10f [식 중 R 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시-, C₂ _- ₆알케닐, C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬이고; R₂ 는 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 또는 헤테로아릴임] 이다. 일 양상에서 Ar 은 페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐이다. 화합물 VII 의 하나의 양상에서, R 은 t-BuO 이고 R₂ 는 -CH₂CH(CH₃)₂ 이다.

7,9-디올을 갖는 VII 의 상응하는 7,9-가교된 화합물 VIII 로의 전환을 위한 7,9-가교 고리 형성 반응은 VII 과 알데히드, R₃CHO, 디알킬 아세탈 (R₃-CH(OC₁ _- ₄알킬)₂ [식 중, R₃ 은 C₁ _- ₁₈알킬, 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 임의로 치환된 C_6-10아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]; 또는 디알킬 케탈 (R₃R'₃C(OC₁ _- ₄알킬)₂) [식 중, R₃ 은 C₁ _- ₁₈알킬, 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 C_6-10아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R'₃ 은 임의로 치환된 C₁ _- ₁₈알킬, C_2-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C_1- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨] 과의 반응과 함께 수행될 수 있다. 화합물 VIII 의 일 양상에서, R'₃ 은 수소이고 R₃ 은 -CH=CH₂ 이다. 다른 양상에서, R₃ 은 베타 -CH=CH₂ 이다. 다른 양상에서, R₃ 은 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐이다. 일 양상에서 7,9-고리 형성 반응은 술폰산과 같은 산의 존재에서 수행될 수 있다. 상기 산은 촉매량으로 사용될 수 있고, 산은 캄포르술폰산 또는 p-톨루엔술폰산일 수 있다. 다른 양상에서, 산 촉매는 몬모릴로나이트 클레이 및 중합체 지지된 산성 촉매를 포함한다. 7,9-고리 형성은 실온 (20 - 25℃) 쯤에서 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, DCM (CH₂Cl₂), THF 또는 톨루엔에서 수행될 수 있다.

VIII [식 중, R'₃ 은 수소이고 7,9-고리는 아세탈임] 을 형성하기 위한 7,9-고리 형성 반응의 경우, 7,9-가교의 생성된 부분입체이성질체가 또한 알파 및 베타 이성질체의 혼합을 분리함으로써 단일 이성질체로서 수득될 수 있다. 일 양상에서 분리는 크로마토그래피를 사용하여 수행되어 R'₃ 가 수소인 R₃ 의 베타 이성질체와 같은 원하는 단일 이성질체 또는 이성질체의 혼합을 제공할 수 있다. 일 양상에서 크로마토그래피 분리는 구체의 실리카와 같은 실리카를 사용하여 수행될 수 있다. 본원에 제공된 바와 같이, 다양한 범위에서의 정상 정제는 YMC 실리카 (실리카겔 S-30-50 μm 120Å) 또는 Kromasil 실리카 (100Å, 10 μm Kromasil 실리카겔) 및 용매 혼합물, 예컨대 n-헵탄/waIBAc (이소부틸 아세테이트 중의 1% 물 및 1% 아세트산) 또는 n-헵탄/waMTBE (메틸-t-부틸 에테르 중의 1% 물 및 1% 아세트산) 로 제조된 용매로 패킹된 다양한 크기의 컬럼에서 수행되어 95%, 97% 초과 및 약 99% 초과의 이성질체 순도를 갖는 단일 이성질체 (예, 베타 이성질체 또는 알파 이성질체) 를 제공했다. 본원에 개시된 정제 방법을 사용하여 특정 화합물이 또한 95% 초과, 97% 초과, 98% 초과 및 99% 초과의 화학적 순도로 수득되었다.

다른 구현예에서, 화학식 VIII 의 화합물은 V 를 7,9-고리 형성과 함께 시작하여 IX 를 형성한 다음, 보호된 측쇄를 첨가하여 X 를 형성하고, 이어서 재배열 반응시켜 VIII 을 형성함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 측쇄와의 커플링 반응이 수행된 후 재배열 반응되어 VIII 을 형성할 수 있다. IX 는 V 와 알데히드, R₃CHO, 디알킬 아세탈 (R₃-CH(OC₁ _- ₄알킬)₂ [식 중, R₃ 은 C₁ _- ₁₈알킬, 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]; 또는 디알킬 케탈 (R₃R'₃C(OC₁ _- ₄알킬)₂) [식 중, R₃ 은 C₁ _- ₁₈알킬, 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R'₃ 은 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨] 과의 반응으로부터 제조될 수 있다. 화합물 IX 의 일 양상에서, R'₃ 은 수소이고 R₃ 은 -CH=CH₂ 이다. 다른 양상에서, R₃ 은 베타 -CH=CH₂ 이다. 다른 양상에서, R₃ 은 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐이다. 일 양상에서 7,9-고리 형성 반응은 술폰산과 같은 산의 존재 하에 수행될 수 있다. 산은 촉매량으로 사용될 수 있고, 산은 캄포르술폰산 또는 p-톨루엔술폰산일 수 있다. 다른 양상에서, 산 촉매는 몬모릴로나이트 클레이 및 중합체 지지된 산성 촉매를 포함한다. 7,9-고리 형성은 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, DCM (CH₂Cl₂), THF 또는 톨루엔에서, 실온 (20 - 25℃) 쯤에서 수행될 수 있다. 일 양상에서 부분입체이성질체의 분리는 상술된 바와 같이 크로마토그래피를 사용하여 수행되어 이성질체 또는 단일 이성질체, 예컨대 R'₃ 이 수소인 R₃ 의 베타 이성질체를 제공할 수 있다. X 의 VIII 로의 재배열은 V 의 VI 로의 반응에 대해 기술된 바와 동일한 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 일 양상에서 상술된 재배열 조건 하에 화학식 X 의 화합물의 재배열 과정으로부터 수득되는 생성물을 제공한다.

대안적으로, 화학식 VIII 의 화합물은 V 의 VI 로의 반응에 대해 기술된 바와 동일한 반응 조건하에 화학식 IX 의 화합물의 재배열 반응 후 화합물 VI 의 화합물 VII 로의 전환에서와 같이 보호된 측쇄의 커플링으로부터 제조될 수 있다. 일 양상에서 상술된 재배열 조건 하에서 화학식 IX 의 화합물의 재배열 후 13 히드록실로의 보호된 측쇄의 커플링에 의해 화학식 VIII 의 화합물을 제공하는 과정으로부터 수득되는 생성물을 제공한다.

화학식 X 의 화합물은 당업계에 공지된 표준 커플링 조건 하에, 또는 VII 를 형성하기 위한 VI 의 커플링 반응에 대해 상술된 바와 동일한 조건 하에 IX 와 커플링제 (9 또는 10a 내지 10f ) 의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.

임의로, 상기 반응 과정들 중 임의에서, 반응 조건에 따라, 임의의 비보호된 반응성 히드록실기 또는 아민기 (예컨대 커플링제에서의 C-7, C-9, C-10, C-13 또는 질소) 는 히드록실 보호기 및/또는 아민 보호기로 보호될 수 있다. 특정 히드록실 또는 아민 보호기의 선택은 본원에 개시된 바와 같이 원하는 생성물을 제공하기 위해서 후속의 반응 조건 및 반응 순서에 따라 달라질 것이다. 일 양상에서 선택된 보호기는 7,9-고리 형성 반응 후 제거되어 VIII 을 형성할 수 있다. 상기 화합물 VII 및 VIII 의 다른 양상에서, R₁ 은 -COCH₃ 이다. 화합물 VIII 의 일 양상에서, R'₃ 은 수소이고, 7,9-가교의 배열은 베타이다:

화학식 VII , IX 또는 X 의 화합물을 포함하는 도 6 의 화합물의 선택된 단일 부분입체이성질체는 상술된 바와 같이 실리카, 예컨대 구체의 실리카를 사용하는 크로마토그래피 분리 방법으로 단리될 수 있다. 선택된 단일 부분입체이성질체는 단일 이성질체로서 95%, 97% 초과 및 약 99% 초과의 이성질체 순도로 수득될 수 있다.

본원 및 도 1-6 에 정의된 화합물의 변수들은 달리 언급되지 않는 한, 하기와 같다:

R₂ 는 C₁ _- ₆알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환되거나 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 으로 치환되고;

R'₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환되거나 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 으로 치환되고;

Ar 은 페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐이고;

P₁ 은 TBS, CBz, Bn, BOM, Troc, 트리클로로에틸, 알릴, 알록, 페녹시아세테이트, 메톡시아세테이트, 페닐아세테이트, 에톡시에틸, 아세틸, 벤조일, 벤질, TMS (트리메틸 실릴), MEM (베타-메톡시에톡시메틸 에테르), DMT, MMT, PMB, 메틸티오메틸 에테르, NDMS (2-노르보르닐디메틸실릴), TES (트리에틸실릴), TBDMS, THP, 트리틸, Piv 및 MOM 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올 보호기이고; X 는 -OH, -OCOC₁ _- ₆알킬, -F, -Cl, -Br 및 -I 로부터 선택된다.

상세한 설명:

본원에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사용되는 용어의 정의는 유기 합성 및 약학 분야에 사용되는 표준 정의이다. 모범적인 구현예, 양상 및 변형은 도 및 그림에 예시되어 있고, 본원에 개시된 구현예, 양상 및 변형, 및 도 및 그림은 예시적이며 비제한적인 것으로 의도된다.

정의

본원에 사용되는, 용어 "알킬" 단독 또는 조합은 1 내지 20 개의 탄소 원자 (예, C₁ _- ₂₀알킬), 1 내지 10 개의 탄소 원자 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 임의로, "알킬" 기는 지시된 바와 같거나 사슬 내의 탄소 원자들 사이에 삽입된 산소, 질소 또는 황 원자를 가질 수 있다. C₁ _- ₂₀알킬은, 예를 들어, 1 및 20 개의 탄소 원자의 사슬을 갖는 알킬기를 포함하고, 예를 들어, 기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1,3-부타디에닐, 펜타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,3-디에닐, 헥사-1,3,5-트리에닐 등을 포함한다. 알킬기는 예를 들어, -(CR₁R₂)_m- 기 [식중, R₁ 및 R₂ 는 독립적으로 수소이거나 독립적으로 없고, 예를 들어, m 은 1 내지 8 임] 으로서 표현될 수 있고, 상기 표현은 포화 및 불포화 알킬기 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 저급 알킬기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자 (즉, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₈알킬 등) 의 군을 포함하고 선형 또는 분지형일 수 있으며 임의로 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자의 하나 이상의 시클릭 모이어티로 치환될 수 있다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다. 시클릭기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 구현예에서, 저급 알킬기는 6 개 이하의 탄소 원자의 직선 또는 분지형 알킬기이다.

"아릴알킬" 로서 표현되는 아릴기와 같은 다른 기와 함께 언급된 바와 같은 알킬은 예를 들어, 알킬기 (예를 들어 C₁ _- ₂₀알킬) 및/또는 아릴기 (예를 들어 C₅ _- ₁₄아릴) 에 표시된 원자의 수를 갖는 직선형, 분지형, 포화 또는 불포화 지방족 2가 기인 것으로 의도되거나 원자가 나타나 있지 않는 경우 아릴 및 알킬기 사이의 결합을 의미한다. 상기 기의 비배타적인 예는 벤질, 페네틸 등을 포함한다.

"알킬렌" 또는 "알킬레닐" 기는 알킬기에 표시된 원자의 수를 갖는 직선형, 분지형, 포화 또는 불포화 지방족 2가 기; 예를 들어, -C₁ _- ₃알킬렌- 또는 -C₁ _- ₃알킬레닐- 이다.

용어 "알케닐" 단독 또는 조합은 하나 이상의 탄소-탄소 이중-결합 및 2 내지 약 18 개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 저급 알케닐기는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함하고 직선형 또는 분지형일 수 있으며 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자의 하나 이상의 시클릭 모이어티로 임의로 치환될 수 있다. 저급 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐을 포함하고 시클릭 모이어티의 예는 시클로헥세닐메틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함한다.

용어 "알콕시" 는 알킬 에테르 라디칼을 지칭하고 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다. 용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬기로 치환된 산소 원자이다. 일 양상에서 저급 알콕시기는 tert-부틸옥시기이다.

용어 "아릴" 단독 또는 조합은 임의로 치환된 방향족 고리를 지칭한다. 용어 아릴은 모노시클릭 방향족 고리, 다중방향족 고리 및 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 다중방향족 및 폴리시클릭 고리계는 2 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 2 내지 3 개, 및 가장 바람직하게는 2 개의 고리를 함유할 수 있다. 아릴기의 예는 비제한적으로 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 안트릴 고리계를 포함하는 6-원 방향족 고리계를 포함한다. 본 출원의 아릴기는 일반적으로 5 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다.

모노시클릴 또는 폴리시클릴 기와 같은 "시클릴" 은 모노시클릭, 또는 선형으로 융합된, 각지게 융합된 또는 가교된 폴리시클로알킬, 또는 이들의 조합을 포함한다. 그러한 시클릴기는 헤테로시클릴 유사체를 포함하는 것으로 의도된다. 시클릴기는 포화, 부분 포화되거나 방향족일 수 있다.

용어 "부분입체이성질체" 는 2 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물에서 발생하는 4 개 이상의 이성질체의 임의의 군을 지칭한다. 서로 입체이성질체이지만 거울상이성질체는 아닌 화합물들을 부분입체이성질체로 지칭한다.

"할로겐" 또는 "할로" 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

"헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클" 은 고리를 형성하는 원자들 중 하나 이상이 N, O 또는 S 인 헤테로원자인 시클로알킬이다. 헤테로시클릴의 비배타적인 예는 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 등을 포함한다.

"헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자이고, 나머지는 탄소 원자인 적어도 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 시클릭 방향족기를 의미한다. 헤테로아릴기는 예를 들어, 푸란, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 트리아졸 및 테트라졸을 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 또한 예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리를 포함한다. 그러한 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리는 벤조[b]푸란, 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 인다졸, 벤족사졸, 벤조피라졸 및 인돌리진을 포함한다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리는 융합되는 헤테로아릴기 자체 또는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알킬 기를 통해 특정 기 또는 화합물에 부착 (또는 치환) 될 수 있다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

예를 들어, C₁ _- ₁₀알킬, 알콕시, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 등을 포함하는 본 출원에 기술된 기, 치환기 또는 관능기는 비치환될 수 있거나 1 또는 2 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다. 특정 치환기는 예를 들어, 아미노, 할로 (브로모, 클로로, 플루오로 및 요오드), 옥소, 히드록실, 니트로, C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, C₁ _- ₁₀알킬CO- 등을 포함할 수 있다.

용어 "바카틴" 또는 "바카틴 유도체" 는 탁산 골격의 13-위치에서의 측쇄가 히드록시기인 탁산 유도체를 의미하고, 그러한 유도체는 종종 탁산 골격의 트리시클릭 고리에 대한 치환기의 성질에 따라 바카틴 또는 "바카틴 I-VII" 등으로서 문헌에 언급된다.

용어 "탁산" "탁산 유도체" 및 "탁산 유사체" 등은 주목나무, 주목속으로부터 직접 또는 반-합성적으로 유도된 항암제 부류와 연관된 화합물을 의미하는 것을 상호교환적으로 사용된다. 그러한 탁산의 예는 파클리탁셀 및 도세탁셀 및 이들의 성질뿐만 아니라 이들의 합성 또는 반-합성 유도체를 포함한다.

용어 "아베오-탁산(들)" 또는 "아베오-탁산 유사체(들)" 등은 탁산으로부터 직접 또는 간접 유도되고 5-원 (펜타시클릭) A-고리를 갖는 화합물을 의미하는 것으로 상호교환적으로 사용된다. 그러한 아베오-탁산은 탁산 또는 기타 아베오-탁산의 합성 유도체 또는 반-합성 유도체일 수 있다. 탁산 고리 구조와는 완전히 상이한 특정한 고리 구조를 갖는 대표적인 아베오-탁산이 본원에 개시되어 있다.

분자 구조에서 치환기에 대한 "알파" 또는 "α" 표시는 치환기가 종이의 평평한 면 아래에 부착되거나 점선으로서 나타낸 것을 의미한다.

분자 구조에서 치환기에 대한 "베타" 또는 "β" 표시는 치환기가 종이의 평평한 면 위에 부착되거나 v자형 선으로서 나타낸 것을 의미한다.

키랄 탄소와 같은 키랄 중심이 점선 또는 v자형 선이 아닌 직선 (결합) 으로서 나타낸 경우, 키랄 중심은 1) 부분입체이성질체의 혼합물을 갖는 라세미 중심, 2) 단일 알파 입체이성질체 또는 3) 단일 알파 입체이성질체를 나타낸다. 표시가 없을 시, 직선으로 나타낸 구조는 3 개의 순열 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 그러한 직선 표시의 예는 도 6 에서 화학식 V 의 -OR₁ 기를 갖는 C-10 에 나타냈고 화합물은 V 로부터 제조되었다. 유사하게는, 결합이 꼬불꼬불한 선 ^~~~ 인 선으로 표시된 경우, 그 선은 화합물이 알파 및 베타 입체이성질체 둘다의 혼합을 갖는 것을 지정한다.

본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "약학적으로 허용가능한 염" 은 약학적으로 허용가능하고 원하는 약물학적 활성을 제공하는 본원에 개시된 화합물의 부형제 또는 염을 의미한다. 이러한 부형제 및 염은 염산, 브롬화수소산, 인산 등과 같은 무기산과 함께 형성된 산 부가염을 포함한다. 상기 염은 또한 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말산, 시트르산, 벤조산 등과 같은 유기산과 함께 형성될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "보호기" 는 원하지 않는 화학적 변환으로부터 잠재적 반응성 관능기를 보호하는 임시 치환기를 의미한다. 몇몇 양상에서, 보호기는 본 출원의 화합물의 일부일 수 있다. 이러한 보호기의 예는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 각각 포함한다. 대표적인 보호기 및 이의 적용은 [Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th ed.; Wiley: New York, 2007] 에 적용된다. 본 출원에 개시된 화합물에 사용될 수 있는 특정 히드록실 보호기는 TBS, CBz, Bn, BOM, PMB, Troc, 트리클로로에틸, 알릴, 알록, 페녹시아세테이트, 메톡시아세테이트, 페닐아세테이트, 에톡시에틸, 부톡시에틸 THP 다른 시클릭 및 비시클릭 아세탈 및 오르토 에스테르를 포함한다. 히드록실기의 보호를 위한 실릴기의 예는 TBDMS (tert-부틸디메틸실릴), NDMS (2-노르보르닐디메틸실릴), TMS (트리메틸실릴) 및 TES (트리에틸실릴) 을 포함한다. NH-보호기의 예는 벤질옥소카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 트리페닐메틸을 포함한다. 가수분해 또는 특별한 반응 조건에 대한 특정 화합물 및 특정 보호기의 민감성 때문에, 임의의 특별한 반응 공정 또는 가공 단계를 위한 임의의 특별한 화합물에 사용될 수 있는 특정한 보호기의 신중한 선택이 요구된다. 추가적으로, 대표적인 히드록실 보호기는 또한 아세틸, tert-부틸, 벤조일, 벤질, 벤질옥시메틸, 테트라히드로피라닐, 1-에톡시에틸, 알릴, 포르밀 등을 포함한다.

"치환된 또는 비치환된" 또는 "임의로 치환된" 은 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, (C₁-₈)시클로알킬, 헤테로시클릴(C₁-₈)알킬, 아릴(C₁-₈)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C₁-₈)알킬 등과 같은 기가 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 비치환 또는 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 카르복시, -NH₂, -OH, -SH, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -SMe, -CN 등과 같은 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 것을 의미한다.

"치료상 유효량" 은 명세서에 나열된 임의의 생물학적 효과를 끌어내는 약제 양을 의미한다.

탁산 고리 구조와 관련된 본원에 사용되는 용어 "7,9-가교" 는 하기 도에서 "탁산 고리 구조" 에 나타낸 바와 같이 6-원 아세탈 또는 케탈 고리와 같은 아세탈 또는 케탈을 형성하는, 위치 7 및 위치 9 에 지정된 대표적인 입체화학과 더불어 위치 7- 및 위치 9- 에서의 탄소 원자를 지칭한다. 유사하게는, 아베오-탁산 고리가 고리 탄소 원자의 상이한 IUPAC 넘버링을 가진 것을 인정하는, 하기 도에 나타낸 탁산 고리 구조 및 아베오 고리 구조 간의 논의 및 비교 목적을 위한 명명법의 편의를 도모하기 위해, "아베오-탁산 고리 구조" 에서 동일한 위치의 "상응하는" 고리 탄소 원자는 6-원 아세탈 (R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 수소임) 또는 케탈 고리 (R₃ 및 R'₃ 둘가 수소가 아님) 을 형성하는 위치 7- 및 위치 9- 에서 탄소 원자인 것을 지칭한다. 유사하게는, 아세테이트기로 치환되는 탄소 번호 10 위치 및 히드록시기를 갖는 (측쇄와 연결될 수 있는) 탄소 번호 13 위치는 탁산 고리 구조 및 아베오 고리 구조에서 동일한 위치 (즉 탄소 10 또는 탄소 13) 을 지칭한다.

용어 "아베오-탁산" 은 신규한 복합-고리 구조 - 상기 나타낸 아베오-탁산 고리 구조가 생성되도록 탁산의 바카틴 고리 부분이 재배열된 탁산 유도체를 의미한다. 상기 나타낸 대표적인 탁산 고리 구조 및 아베오-탁산 고리 구조는 7,9-가교 고리 및 C-13 아실화 측쇄 둘다 갖는다. 상기 적용에서 특정한 아베오-탁산 고리 구조는 신규한 탁산 유사체- 11(15--->1) 아베오-탁산 고리 구조의 토대가 된다.

위치 C-13 에 측쇄 없는 11(15--->1) 아베오-탁산의 구조.

또한 프로드러그 및 그의 염 예컨대 알기네이트 등과 같은 아미노산의 프로드러그, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트가 상기 구현예, 양상 및 변형에 포함된다. 본 발명의 화합물의 몇몇은 분자내염 또는 쯔비터이온을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정한 것은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있고 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 상기 화합물의 특정한 것은 또한 하나 이상의 고체 또는 결정질 상 또는 다형체로 존재할 수 있고, 그러한 다형체의 다양한 생물학적 활성 또는 그러한 다형체들의 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료상 유효량의 본 출원의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 출원의 화합물 또는 이의 유도체의 약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 용액 또는 동결건조된 분말로서 제형화될 수 있다. 분말은 사용 전에 적합한 희석제 또는 다른 약학적으로 허용가능한 담체의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 액체 제형은 일반적으로 완충된, 등장성, 수성 용액이다. 적합한 희석제의 예는 보통 등장성 염분 용액, 수중 5% 덱스트로스 또는 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 상기 제형은 비경구 투여에 특히 적합하지만 경구 투여에도 사용될 수 있다. 부형제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨, 또는 시트르산 나트륨이 또한 첨가될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 경구 투여를 위해 캡슐화, 정제화되거나 에멀전 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체가 첨가되어 조성물을 향상시키거나 안정시킬 수 있거나 조성물의 제조를 용이하게 할 수 있다. 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 함염, 알코올 또는 물을 포함한다. 고체 담체는 전분, 락토오스, 황산칼슘, 2수화물, 백토, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 아가, 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 또한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트과 같은 서방 물질을 단독 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 다양하지만 바람직하게는, 투여 단위당 약 20 mg 내지 약 1 g 일 것이다. 약학적 제제는 제분, 혼합, 과립화 및 필요시 정제 형태를 위한 압착; 또는 제분, 혼합 및 경질 젤라틴 캡슐 형태를 위한 충전을 포함하는 통상적인 약제학 기술에 따라 제조된다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀전, 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 것이다. 그러한 액체 제형은 직접 경구로 또는 연질의 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 상기 투여 방법들 각각을 위한 적합한 제형은 예를 들어 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa] 에서 찾을 수 있다.

하나의 변형에서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태의 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명은 튜불린과 결합할 수 있는 친화성을 갖고 타우, MAP1, MAP2 및 MAP4 와 같은 튜불린과 관련된 단백질의 기능장애와 연관된 암 및 다른 질환 조건의 치료에 잠재적 약제인 화합물을 기술한다. 본 발명의 화합물은 단독 사용 또는 다른 치료와 병용시 질환 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 암 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단독 또는 방사선 요법, 수술 제거, 호르몬제, 항체, 항혈관형성제, COX-2 억제제, 및/또는 기타 화학 치료제 예컨대 탁산, 테모졸로마이드, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 탁소테르, 젬시타빈, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제, 튜불린 상호작용제, 항체, 항혈관형성제, COX-2 억제제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 억제제, EGFR 키나아제 억제제, VEGFR 에 대한 항체, C-abl 키나아제 억제제, 호르몬 치료 조합 및 아로마타제 조합과 함께 투여될 수 있다.

본 출원의 화합물은 단독으로 또는 다른 화학 요법과 조합하여 질환 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 암 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하기와 조합하여 투여될 수 있다: 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도렐린 아고니스트, 토포이소머라아제 1 억제제, 토포이소머라아제 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 안트라사이클린, 코르티코스테로이드, IMiD, 프로테아제 억제제, IGF-1 억제제, CD40 항체, Smac 모방체, FGF3 조절제, mTOR 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, akt 억제제, 항신생물제, 항대사물질, 백금 함유 화합물, 지질- 또는 단백질 키나아제-표적화제, 단백질- 또는 지질 포스파타제-표적화제, 항혈관형성제, 세포 분화 유도제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나아제 억제제, 헤파라나아제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포사멸 경로 억제제, 세포사멸 경로 아고니스트, PPAR 아고니스트, Ras 이소폼의 억제제, 텔로머라아제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나아제 억제제, 아미노펩티다아제 억제제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, DNA 가교제, 토포이소머라아제 I 또는 II 억제제, DNA 알킬화제, 리보뉴클라아제 리덕타아제 억제제, 갑상샘세포독성 인자, 및 성장 인자 억제제.

본 출원의 화합물은 단독 사용 또는 기타 화학 요법과 병용되는 경우 질환 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 암 치료를 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단독 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한, 불활성 또는 생리학적으로 활성인 희석제, 보조제 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 치료제와 조합되어 투여될 수 있다:포몹신, 돌라스타틴, 아바스틴, 스테가나신, 파클리탁셀, 탁소테르, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 나벨빈, 콜히친, 메이탄신, 안사미토신, 이레사, 타쎄바, 헤르셉틴, 라파티닙, 반데타닙, 소라페닙, BAY-57-9006, 베바시주맙, 세툭시맙, 젬투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 아폴리주맙, 오레고보맙, 미투모맙, 알렘부주맙, 이브리투모맙, 비탁신, SU-6668, 세막사닙, 수니티닙 말레이트, SU-14813, 반데타닙, 리세틴, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, 파조파닙, 콤브레타스타틴, 스쿠알라민, 콤브레스타틴 A4 포스페이트, TNP-470, 네오바스타트, 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트리에틸렌티오포스포라민, 알리트레티노인, 알트레타민, 삼산화비소, 아스파라기나제, 벡사로텐, 데닐루킨 디프티톡 (denileukin diftitox), 히드록시카르바미드, 마소프로콜, 미토탄, 페가스파라제, 트레티노인, 랄티트렉세드, IL-10, IL-12, 보르테조밉, 루프롤리드, 인터페론 β, 페길화된 인터페론, 아트라센탄, 멜팔란, 시클로포스파미드, 클로르메틴, 클로람부실, 트로포스파미드, 이포스파미드, 니트로민, 부설판, 티오테파, 클로람부실, CC-1065, 테모졸로마이드, 피포브로만, 다카르바진, 메클로레타민, 프로카르바진, 우라무스틴, RSU-1069, CB-1954, 헥사메틸멜라민, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, BBR3464, 사트라플라틴, 테트라플라틴, 이프로플라틴, 암사크린, 네트롭신, 피벤지몰, 미토마이신, 두오카르마이신, 닥티노마이신, 디스타마이신, 미트라마이신, 크로모마이신, 올리보마이신, 안트라마이신, 블레오마이신, 리블로마이신, 리파마이신, 악티노마이신, 아드라마이신, 트리코스타틴 A, 프로파미딘, 스틸바미딘, 리족신, 니트로아크리딘, 겔다마이신, 17-AAG, 17-DMAG, 플리카마이신, 데옥시코포르마이신, 레바미솔, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트록산트론, 발루비신, 카르무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 젬시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루다라빈, 시타라빈, 카페시타빈, 메르캅토푸린, 클라드리빈, 클로파라빈, 티오구아닌, 펜토스타틴, 플록수리딘, 펜토스타틴, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 에피포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑스메스탄 포르메스탄, 레트로졸, 파드로졸, 아미노글루테티미드, 류프로렐린, 부세렐린, 고세렐린, 트립토렐린, 아바렐릭스, 에스트라무스틴, 메게스트롤, 플루타미드, 카소덱스, 아난드론, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 비카루타미드, 타목시펜 또는 이의 시트레이트 염, 드롤록시펜, 트리옥시펜, 랄록시펜 또는 진드록시펜, 17-β-에스트라디올의 유도체 예컨대 ICI 164, ICI 384, ICI 182, ICI 780, 테스토락톤, 풀베스트란트, 토레미펜, 테스토스테론, 플루옥시메스테론, 덱사메타손, 트리암시놀론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 렐록사핀, 에타네르셉트, 탈리도미드, 레비미드 (CC-5013), 아지리도퀴논, 미소니다졸, NLA-1, RB-6145, 미소니다졸, 미노라졸, RSU-1069, SR-4233, 포르피머, 포토프린, 베르테포르핀, 메로시아닌 540, 틴 에티오푸르푸린, PUVA, 아미노레불린산, 메틸 아미노레불리네이트, 미노드로네이트, 졸레드론산, 이반드로네이트 나트륨 수화물 또는 클로드로네이트 이나트륨, 미소니다졸, 미소니다졸, 아미포스텐, 오블리메르센, TIMP-1 또는 TIMP-2, 마리마스태트, TLK-286 및 이의 혼합물.

상술된 모범적인 구현예, 양상 및 변형 이외에, 추가 구현예, 양상 및 변형은 그림 및 도면을 참조로 그리고 하기 설명을 실시함으로써 명백하게 될 것이다.

도면의 간단한 설명:

도 1 은 본 출원의 10 베타 아베오-탁산 화합물의 대표적인 제조 과정을 나타낸다.

도 2 는 본 출원의 10 베타 탁산 및 아베오-탁산 화합물의 대표적인 제조 과정을 나타낸다.

도 3 은 9-DHB 유도체로부터의 10-베타 탁산 및 아베오-탁산 유도체의 대표적인 제조 과정을 나타낸다.

도 4 는 바카틴 유도체로부터의 10-알파 아베오-탁산 유도체의 대표적인 제조 과정을 나타낸다.

도 5 는 바카틴 유도체로부터의 10-알파 탁산 및 아베오-탁산 유도체의 대표적인 제조 과정을 나타낸다.

도 6 은 본 출원의 화합물의 대표적인 제조 과정을 설명하는 일반 합성 도식을 나타낸다.

도 7 은 10-베타 아베오-탁산 화합물의 대표적인 제조 과정을 나타낸다.

실험:

본 발명의 화합물의 제조에 하기 절차가 사용될 수 있다. 상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), Sigma (St. Louis, Mo.) 와 같은 공급자로부터 시판되거나, 하기와 같은 참조문에 기술된 절차를 따르는 보통의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조된다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y.; and Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.

몇몇 경우, 보호기는 도입되고 최종적으로 제거될 수 있다. 아미노, 히드록시 및 카르복시 기에 대한 적합한 보호기가 [Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991] 에 기술되어 있다. 표준 유기 화학 반응은 예를 들어, [Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989] 에 기재된 바와 같은 다수의 상이한 시약을 사용하여 달성될 수 있다.

실시예 1

하나의 변형에서, 본 출원의 10-베타 화합물은 하기 설명된 바와 같은 단계들에 의해 제조될 수 있다. 도 2 및 3 참조.

9-DHB 7,9-케탈:

630 mg 의 5b.1 9-DHB (13-아세틸-9-디히드로바카틴 III, 1 mmol) 을 칭량하여 25 ㎖ RB 플라스크에 넣고, 7 ㎖ 의 ACN 을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 교반하였다. 2.44 ㎖ (~20 mmol) 의 2,2-디메톡시프로판 다음 126 mg 의 몬모릴로나이트 클레이를 첨가하였다. 질소 하에 계속 교반하였다. 반응 진행을 약 135 분 후 TLC (15:85 아세톤:DCM) 로 모니터하고; 반응이 약 50% 완료됐음을 나타냈다. 교반 2 시간 후 반응은 진척되지 않았다. 15 mg 의 캄포르술폰산을 첨가하고 교반을 지속하였다. 45 분 후, TLC 는 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 450 mg 의 고체 K₂CO₃ 을 첨가함으로써 반응을 켄치하고생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 3 ㎖ 의 물을 첨가하고 추가 10 분 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 소결 깔때기에 여과하고 여과액을 회전증발기에서 증발시켰다. 물을 아세토니트릴과 공비혼합시키고 생성된 생성물을 오븐에서 밤새 건조시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼에서 1:9 아세톤:DCM 을 사용하여 정제시켜 550 mg 의 생성물 11 을 수득하였다.

13-탈아세틸화:

450 mg (0.67 mmol) 의 7,9-아세토니드-9-DHB, 11 을 RB 플라스크에 첨가하고, 15 ㎖ 의 THF 를 첨가하고 그 용액을 질소 하에 교반하여 -50℃ 로 냉각하였다. 1.6 ㎖ 의 (1.8 M) 페닐 리튬을 8 분에 걸쳐 적가하였다. 10 분 후 4:6 EtOAc, 헵탄과의 반응의 TLC 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 의 포화 수성 염화암모늄 용액에 붓고 실온으로 증가시켰다. 층을 분할하고 혼합물을 20 ㎖ 의 이소프로필 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 브라인으로 세척하고 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 오븐에서 밤새 건조시켰다. 40:60 EtOAc, 1% AcOH 및 1% 물을 갖는 헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 정제된 생성물 ( 11b.1 ) 을 제공하여 다음 단계에 사용하였다.

커플링 반응:

RB 플라스크에서 커플링을 위한 469 mg (1 mmol) 의 보호된 측쇄, 10 , 630 mg (1 mmol) 의 보호된 13-히드록시-10-베타 아세틸 바카틴 유도체 ( 11b.1 ), 61 mg (0.5 mmol) 의 DMAP 를 칭량하고 플라스크에 격막을 씌었다. 15 ㎖ 의 건조 EtOAc 를 첨가하고 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 교반하고 206 mg (1 mmol) 의 DCC 를 첨가하였다. 반응을 45 분 동안 교반하고 TLC 로 체크하였더니 약 60 % 완료되었음을 나타냈다. 추가 1 시간 후, TLC 는 거의 변화를 나타내지 않았다. 다른 50 mg 의 DCC 및 200 mg 의 보호된 측쇄, 10 , 을 첨가하고 2 시간 더 연속 교반하였다. TLC 는 반응 완료 ( 11b. 1 의 완전 전환) 를 나타냈다. 5 ㎖ 의 물 및 20 ㎖ 의 염화암모늄을 첨가하여 반응을 켄치하고, 분할되고 유기층이 분리되고, 25 ㎖ 의 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 회전증발기에 농축시켰다. 조생성물을 1:3 EtOAc/헵탄을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 정제된 커플링된 에스테르, 12b. 1 를 수득하였다.

아세탈 탈보호:

1.5 gm 의 커플링된 에스테르 (1.39 mmol) 를 칭량하여 환류 응축기가 장착된 100 ㎖ RB 플라스크에 넣고, 30 ㎖ 의 MeOH 를 첨가하고 혼합물을 질소 하에 교반하였다. 플라스크를 45℃ 으로 가온하고 10 ㎖ 의 0.1 N HCl 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후 계속 교반하고 출발 물질이 TLC 에서 느린 반점으로 전환될 때까지 TLC 로 반응을 모니터링하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 pH 가 약 9 가 될 때까지 수성 중탄산나트륨으로 켄치하였다. MeOH 를 회전 증발기에서 증발시키고 50 ㎖ 의 EtOAc 를 플라스크에 첨가하였다. 혼합물은 분리되고 및 EtOAc 를 제거하였다. 수성층을 50 ㎖ EtOAc 로 2 회 더 추출하였다. 유기층을 조합하고, 50 ㎖ 브라인으로 세척하고 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 1:1 EtOAc : 헵탄 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 900 mg 의 생성물 13b.1 을 수득하였다.

클레이 촉진된 아크롤레인 아세탈화 반응:

0.16 gm 의 13b.1 (0.192 mmol) 및 42 mg 의 아크롤레인 디메틸 아세탈 (0.41 mmol) 을 칭량하여 25 ㎖ RB 플라스크에 넣은 후 40 mg 의 몬모릴로나이트 클레이를 첨가하고, 플라스크에 격막을 씌우고 3 ㎖ 의 ACN 을 질소 하에 첨가하였다. 반응의 pH 를 약 6 으로 하였다. 약 3 ㎕ 의 TFA 를 첨가하였다. 추가 교반 후, pH 가 3.5 가 되었음을 확인하였다. 30 분 후, 0.15 ㎖ 의 아크롤레인 디메틸 아세탈을 첨가하고 실온에서 연속 교반하였다. 반응을 TLC 및 HPLC 로 모니터하였다. 5 시간 동안 교반한 후 2 ㎖ 의 수성 중탄산나트륨으로 반응을 켄치하고 용액을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 20 ㎖ 의 ACN 으로 세척하고, 여과액을 조합하고 회전증발기에서 농축시켰다. 조생성물을 메탄올/물 4:1 을 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여 150 mg 의 아크롤레인 아세탈 생성물, 14b.1 을 수득하였다.

아베오-탁산 형성:

RB 플라스크에 함유된 0.125 gm 의 아크롤레인 아세탈 출발 물질, 14b.1 에 5 ㎖ 의 습윤 톨루엔 (하부에 2 ㎖ 의 물을 함유하여서 용매가 물로 포화된 병에 저장된 톨루엔) 을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 교반하고 약간의 얼음이 담긴 수조에서 14℃ 로 냉각시켰다. 톨루엔 중의 5 ㎖ 의 2% TFA 를 1 분에 걸쳐 플라스크에 첨가하고 계속 교반하였다. 반응을 탁산 방법에 의한 HPLC 로 모니터하였고, 이는 10.7 분의 보유 시간을 갖는 생성물로의 출발 물질 전환을 나타냈다. 120 분 후 5 ㎖ 의 수성 중탄산나트륨으로 반응을 켄치하였다. 톨루엔 층이 분리되고 중탄산염 층을 20 ㎖ 의 EtOAc 를 사용하여 분리하였다. 유기층을 조합하고 20 ㎖ 의 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 회전증발기에서 농축시켰다. 조생성물을 오븐에서 밤새 건조시키고 4:1 MeOH, 물을 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여 58 mg 의 아베오-탁산 재배열된 생성물, 15b.1 을 수득하였다.

실시예 2 :

하나의 변형에서, 본 출원의 10-알파 화합물은 하기 서술된 바와 같은 단계에 의해 제조될 수 있다. 또한 도 4 참조.

10 DAB III 16 의 산화:

300 ㎖ 건조 EtOAc 로 헹구고 N₂ 하에 유지된 4 ℓ 반응 플라스크에 1250 ㎖ 건조된 EtOAc 을 채워넣었다. 생성된 혼합물을 교반하고, 건조된 16 (100 g, 0.184 mol) 을 첨가하였다. 이어서 800 ㎖ USP EtOH 을 첨가하고 반응 혼합물을 -1.3℃ 로 냉각하였다. 무수 CuCl₂ (86.4 g, 3.5 eq.) 을 첨가하고 고체를 450 ㎖ 무수 EtOH 와의 혼합물에 넣어 세척하였다. 반응 혼합물을 ≤-13℃ 로 냉각시키고 무수 TEA (90 ㎖, 3.5 eq.) 를 서서히 첨가하였다. HPLC /TLC 로 반응을 모니터하였다. 1 시간 후 반응이 완료된 것으로 판단하였다 (< 5% 출발 물질). 36 ㎖ TFA 를 첨가하여 반응을 켄치하고 15 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ℓ 회전증발기 플라스크로 옮겼다. 500 ㎖ EtOAc 및 300 ㎖ EtOH 를 반응 플라스크에 첨가하고, 2 분 동안 교반하고 행굼액을 회전증발기 플라스크의 내용물에 첨가하고, 이를 추가의 증발이 발생하지 않을 때까지 40℃ 의 회전증발기에서 증발시켰다 (80 분). 산성화된 에탄올 (1% 아세트산, 300 ㎖) 을 잔류물에 첨가하고 생성된 슬러리를 2 ℓ 회전증발기 플라스크로 옮겼다. 제 1 회전증발기 플라스크를 헹구어 400 ㎖ 산성화된 EtOH 를 갖는 제 2 에 넣었다. 혼합물을 40℃ 의 회전증발기에서 증발시켰다. 산성화된 에탄올 (305 ㎖) 을 회전증발기 플라스크에 첨가하고 혼합물을 40℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 그리고 나서 플라스크를 5℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 회전증발기 플라스크를 2X 300 ㎖ 차가운 (2℃) 산성화된 에탄올로 헹구고 행굼액을 완전히 필터로 옮겨 고체를 세척하였다. 고체를 45℃ 의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 17 을 수득하였다. HPLC 면적% = 91.3%. 수율 = 96.7 g.

19 를 형성하기 위한 17 의 실릴화:

10 ℓ 회전증발기 플라스크 내의 17 (96.72 g, 0.1783 mmol) 에 에틸 아세테이트 (3000 ㎖, 30 ㎖/g) 를 첨가하였다. 회전증발기의 40℃ 에서 용액을 원래 부피의 약 반까지 증발시켰다 (증류된 부피 = 1680 ㎖). 1000 ㎖ 톨루엔 (10 ㎖/g) 을 나머지 용액에 첨가하고 고체가 수득될 때까지 40℃ 에서 회전증발시켰다 (45 분). 고체를 톨루엔 (1000 ㎖, 10 ㎖/g) 에 현탁시키고 현탁액을 40℃ (~1 h) 에서 회전증발시켜 고체를 건조시켰다. 고체를 N₂ 스트림 하에 2 L 플라스크에 옮겼다. 고체를 반응 플라스크에 무수 피리딘 (292 ㎖, 3 ㎖/g) 과 함께 넣어 헹구고 생성된 혼합물을 교반하였다. 용해시, 내용물을 -20℃ 로 냉각시켰다. 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TES-OTf, 120.9 ㎖, 3.0 eq.) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하여 ≤-10℃ 에 유지시켰다. TES-OTf 를 첨가한 후, 혼합물을 -5.8℃ 로 가온시켰다. TES-OTf 를 첨가한지 30 분 후, HPLC/TLC 에 대해 30-분 간격으로 샘플링을 시작하였다. < 2% 모노-TES 유도체가 남아있음을 HPLC/TLC 가 나타내면 2 시간에 반응이 완료된 것을 판단하였다. 혼합물을 -17.5℃ 로 냉각시키고, 메탄올 (19.3 ㎖, 0.2 ㎖/g) 을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 500 ㎖ MTBE 를 서서히 첨가한 다음 분별 깔때기로 옮겼다. 반응 플라스크 내의 나머지를 세척하여 분별 깔때기에 MTBE (200 ㎖, 2 ㎖/g) 와 함께 넣은 후, 물 (250 ㎖, 2.5 ㎖/g) 및 포화 NH₄Cl 용액 (250 ㎖, 2.5 ㎖/g) 을 첨가하였다. 유기층을 깨끗한 용기로 옮겼다. MTBE (250 ㎖, 2 ㎖/g) 를 수성층에 첨가하였다. 교반하고 층이 분리되었다. 제 2 유기층을 100 ㎖ MTBE 로 세척하고 물 (200 ㎖, 2 ㎖/g) 을 조합된 층에 첨가하였다. 유기층을 2 ℓ 회전증발기 플라스크로 옮기고 잔여물이 남도록 40℃ 에서 증발시켰다. n-헵탄 (500 ㎖, 5 ㎖/g) 을 첨가하고 잔여물이 남도록 용액을 40℃ 에서 증발시켰다. n-헵탄 (1000 ㎖, ~10 ㎖/g) 을 첨가하고 부피가 반이 될 때까지 용액을 증발시켰다 (증류된 부피 = 375 ㎖). n-헵탄 (300 ㎖, ~2.5 ㎖/g) 을 첨가하고 회전증발기에서 40℃ 에서 증발시켰다. 그리고 나서 ~2.5 시간 동안 교반을 지속시키면서 용액을 -15.7℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 여과 깔때기에 넣고 차가운 (<5℃) n-헵탄 (100 ㎖) 으로 헹구고 수집하고 진공 오븐에서 건조시켜 111 g 19 를 수득하였다. HPLC 면적% 순도 = 93.4%.

20 을 제조하기 위한 19 의 환원:

N₂ 하에 4 ℓ 반응 플라스크 내의 THF (560 ㎖, 5 ㎖/g) 의 교반된 용액에, 19 (111 g, 0.144 mol,) 다음에 무수 에탄올 (560 ㎖, 5 ㎖/g) 을 첨가하였다. 혼합물을 교반시켜 고체를 용해시킨 다음 -12℃ 로 냉각시켰다. 72 ㎖ THF 중의 2 M LiBH₄ 를 첨가하여 반응 온도 (temp = -11.9 내지 -9.7℃) 를 조절하였다. 30 분 간격으로 HPLC / TLC 에 대해 반응을 샘플링하였다. THF 중의 추가 2 M LiBH₄ (72 ㎖, 1.0 eq.) 를 반응 플라스크 (temp = -9.6℃ 내지 -7.1℃) 에 첨가하여 30 분 동안 교반하였다. LiBH₄ 용액을 첨가한 후 욕조 온도를 15℃ 로 조절하고 10 분 후 12.5℃ 로 조절하는 것을 제외하고는 앞서와 같이 THF 중의 2 M LiBH₄ (36 ㎖, 0.5 eq.) 를 세번째로 첨가하였다 (temp = -7.6℃ 내지 -6.7℃). LiBH₄ 첨가 1 시간 후, 반응은 완료되었다 (단일 환원된 생성물 20 과 관련하여 ≤3%). 혼합물을 -10.8℃ 로 냉각시키고 560 ㎖ EtOH 중의 10% 암모늄 아세테이트를 첨가하여 거품이 정착되게 하고 용액의 온도를 ≤-3℃ 로 조절하였다. 혼합물을 2 ℓ 회전증발기 플라스크로 옮기고 잔류물을 회전증발기 플라스크에 넣어 250 ㎖ EtOH 로 헹구고 내용물을 회전증발기에서 40℃ 에서 증발시켜 오일이 되게 하고 560 ㎖ 메탄올을 첨가하였다. 1700 ㎖ 물을 5 L 플라스크에 첨가하고 격렬히 교반하였다. 생성물을 침전시키기 위해서, 메탄올 반응 혼합물 (748 ㎖) 을 물이 담긴 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 650 ㎖ 물로 세척하였다. 고체를 45℃ 에서 밤새 진공건조시켜 140 g 의 약간 축축한 비균질한 생성물, 20 을 수득하였다. HPLC 면적% 순도 = 92.8%.

22 를 제조하기 위한 20 의 아세틸화/탈보호:

아세틸화: 2 ℓ 회전증발기 플라스크 내의 20 (138 g, 0.178 mol) 에 IPA (이소프로필 아세테이트, 1400 ㎖, 10 ㎖/g) 를 첨가하였다. 용액을 40℃ 에서 회전증발시켜 오일이 되게 하였다. 그 절차를 반복하였다. 550 ㎖ 건조된 IPA 를 상기 오일에 첨가하고 내용물을 N₂ 하에 1 ℓ 반응 플라스크로 옮겼다. 회전증발기 플라스크를 반응 플라스크에 넣어 140 ㎖ IPAc 로 세척하였다. DMAP (8.72 g, 0.4 eq.), 무수 TEA (170 ㎖, 7 eq.) 및 아세트산 무수물 (100.6 ㎖, 6 eq.) 을 첨가하고 혼합물을 교반하고 35℃ 로 가열하였다. 혼합물을 35℃ 로 가열하고, HPLC /TLC 로 반응을 모니터하였다. 20 의 부재로 나타난 바와 같이 반응 완료시 (3 h 전체 시간), 혼합물을 19.7℃ 로 냉각하고 포화 염화암모늄 용액 (552 ㎖) 을 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 층이 분리되었다. 280 ㎖ 물을 유기층에 첨가하고 혼합물을 4 분 동안 교반하고, 층이 분리되었다. 유기층을 2 ℓ 회전증발기 플라스크로 옮기고 분별 깔때기의 남은 내용물을 회전증발기 플라스크에 넣어 200 ㎖ IPA 로 세척하였다. 혼합물을 40℃ 에서 증발건조시켜 ~124 g 21 을 연노랑 오일 포말로 수득하였다.

탈보호: 21 (124 g) 을 함유한 회전증발기 플라스크에 메탄올 (970 ㎖, 7 ㎖/g) 을 첨가하였다. HPLC/TLC 을 위한 샘플링을 시작하고 1-시간 간격으로 지속하였다. 21 /메탄올 용액을 3 ℓ 반응 플라스크로 옮기고 교반을 시작하였다. 회전증발기 플라스크에 남아 있는 내용물을 400 ㎖ 메탄올로 세척하였다. 아세트산 (410 ㎖, 3 ㎖/g) 및 물 (275 ㎖, 2 ㎖/g) 을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃ 내지 55℃ 로 가열하고, 생성물, 22 의 형성에 대해 1-시간 간격으로 반응을 HPLC / TLC 로 모니터하였다. 완료 시 (~9 h), 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10 ℓ 회전증발기 플라스크로 옮겼다. 용매를 n-헵탄 (2 X 1370 ㎖, 1 X 1000 ㎖) 으로 교환하고 IPA (2 X 1370 ㎖, 1 X 1500 ㎖) 를 수행하였다. IPA (280 ㎖, 2 ㎖/g) 및 실리카 (140 g, 1 g/g) 를 첨가하고 자유 유동성의 고체가 수득될 때까지 내용물을 40℃ 에서 회전증발시켰다. 건조 실리카 혼합물을 실리카 패드 (7 cm 컬럼, 280 g 실리카) 에 로딩하고, 2:1 n-헵탄/IPA (500 ㎖, 2 ㎖/g 실리카) 로 컨디셔닝시키고, 불순물이 TLC 에 표시되는 바와 같이 모두 제거될 때까지 2:1 n-헵탄/IPA (2 ㎖/g 실리카, 3400 ㎖ total) 으로 (4X) 및 1:1 n-헵탄/IPA (3020 ㎖ 전체, 2 ㎖/g 실리카) 으로 (4X) 세척하였다. 각 세척액 (~840 ㎖) 을 별도 분획물으로 수집하고 TLC 로 분석하였다. 그리고 나서 실리카 패드를 waEtOAc (EtOAc 중의 1% AcOH, 1% 물) (3950 ㎖ 전체, 2 ㎖/g 실리카) 및 1:1 MeOH/EtOAc 로 (5X) 세척하고 각 세척액 (~840 ㎖) 을 수집하였다. HPLC/TLC 에 표시된 22 를 함유한 분획물을 조합하고 40℃ 에서 회전증발건조시켰다. 플라스크 내의 잔류물을 용해하고 증발건조시켰다: 첫번째는 1055 ㎖ IPA 및 550 ㎖ n-헵탄으로 두번째는 830 ㎖ IPA 및 410 ㎖ n-헵탄. 그리고 나서 500 ㎖ IPA 를 잔류물에 첨가하고, 용액을 2 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 140 ㎖ n-헵탄을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃ 에서 회전증발시켜 22 를 포말로서 수득하였다. 160 ㎖ IPA 를 플라스크에 첨가한 다음 800 ㎖ 톨루엔을 첨가하였다. 용매의 반이 제거될 때까지 용액를 진공 하에 50℃ 에서 회전증발시켰다. 플라스크를 교반하고 21℃ 에서 1.5 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고 165 ㎖ 톨루엔으로 세척하고 40℃ 에서 건조시켜 62.6 g 의 22 를 수득하였다. HPLC 면적% = 96.9%

아세탈 형성: 화합물 22 에서 23 으로

22 (25 g, 42.4 mmol) 를 함유하는 3 ℓ 반응 플라스크에 375 ㎖ 톨루엔을 첨가하고 반응을 ~ -15℃ 로 냉각시켰다. TFA (9.8 ㎖, 3.0 eq.) 를 서서히 첨가한 다음 아크롤레인 디에틸 아세탈 (8.7 g) 을 첨가하고, 22 의 <3% 가 남아 있을 때까지 반응을 HPLC 로 모니터하였다. 실리카 (25 g) 및 물 (25%) 을 혼합하여 수화된 실리카를 제조하고, 물 (1 ㎖/g 22 ) 중 K₂CO₃ (17.6 g, 3.0 eq.) 의 용액과 50 g 실리카를 혼합하여 "염기성화된 실리카" 혼합물을 제조하였다. 반응 완료시, 수화된 실리카를 반응 혼합물에 첨가하고 30-45 분 동안 ≤5℃ 에서 교반하였다. 그리고 나서 염기성화된 실리카를 ≤5℃ 및 pH >5 에서 혼합물에 첨가하였다. ~15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 실리카를 ~20 ㎖/g 톨루엔으로 세척하고 여과액을 조합하고 농축시켰다. 잔류물을 1 ㎖/g 톨루엔으로 ~4 시간 동안 침지시켰다. 생성된 고체를 여과하고 80:20 톨루엔/헵탄으로 세척하여 25 g 의 23 을 수득하였다. HPLC 면적% = 98%. 질량 수율 = 66%.

화합물 23 으로부터 화합물 15a. 2 의 제조:

1 ℓ 반응 플라스크 (500 ㎖ THF 로 헹굼) 에서 교반한 THF (300 ㎖, 8 ㎖/g) 에 23 (35.7 g, 0.0570 mol) 을 첨가하였다. 정제된 커플링제 10a (30.9 g, 1.25 eq.) 를 반응 혼합물에 첨가한 다음 NMM (11.5 ㎖, 1.8 eq.), DMAP (2.77 g, 0.4 eq.) 및 THF (75 ㎖, 2 ㎖/g) 을 첨가하였다. N₂ 가 플라스크의 바닥으로부터 거품이 일으키면서 혼합물을 교반시켜 고체를 혼합 및 용해시켰다. 피발로일 클로라이드 (11.5 ㎖, 1.6 eq.) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 38℃±4℃ 로 가온시켰다. 1 시간 후 반응을 2℃ 로 냉각시켰다. MeOH (280 ㎖, ~20 mL/mL NMM) 중의 0.5 N HCl 을 첨가하여 pH = 1.5-1.9 를 유지시켰다. 혼합물을 2℃±2℃ 에서 교반하고 15a. 2 의 형성 및 아크롤레인 아세탈 가수분해된 부산물에 대해 HPLC/TLC 로 30 분 간격으로 모니터하였다. 2 시간 후 300 ㎖ 5% 수성 중탄산나트륨 및 IPAc (185 ㎖, 5 ㎖/g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 ℓ 회전증발기 플라스크로 옮기고 60 ㎖ IPAc 로 2 회 헹구었다. 혼합물을 40℃ 에서 증발시켜 오일이 남게 하고, 물을 수득하였다. 200 ㎖ IPAc 를 첨가하고, 내용물을 분별 깔때기로 옮겼다. 반응 플라스크를 100 ㎖ IPAc 로 헹구고 층이 분리되었다. 70 ㎖ 물을 유기층에 첨가하고 층이 분리되었다. 유기층을 포말이 되도록 40℃ 에서 회전증발시키고 진공 오븐에서 건조시켜 64.8 g 조생성물 15a. 2 를 수득하였다. HPLC 면적% = 45.5%.

정제 절차:

정상 크로마토그래피: 6" Varian DAC 컬럼을 Kromasil (5 Kg, 10μm, 100Å 정상 실리카겔) 로 패킹하였다. 50-cm 층 길이는 9 L 비어있는 컬럼 부피 (eCV) 를 제공하였다. 컬럼을 재충전시키고 (1 eCV 80:20 waMTBE:MeOH) 다시 평형화시켰다 (1 eCV waMTBE, 1 eCV 65:35 n-헵탄:waMTBE). 조생성물 15a.2 (64.7 g) 를 MTBE (180 ㎖) 에 용해시키고 ~ 40℃ 로 가열하였다. 280 ㎖ n-헵탄을 용액에 첨가하고, 컬럼에 펌핑하였다. 그리고 나서 65:35 n-헵탄:waMTBE 을 사용하여 800 mL/min 로 컬럼을 용리시켰다. 34 L 처음 (~3.8 eCV) 을 수집하고 24 분획물 (500 ㎖ each) 을 수집하였다. 분획물 23 을 통과한 1 을 조합하고 회전증발기에서 농축증발시켰다. 잔류물을 진공오븐에서 밤새 건조시켜 41.7 g 15a. 2 를 제공하였다. HPLC 면적% = 99.4%.

최종 정제: 정상 풀을 USP EtOH (6 ㎖/g) 에서 용해시키고 3 회 농축 건조시켰다. 잔여물을 USP EtOH (2 ㎖/g) 에 용해시켰다. 상기 에탄올 용액을 교반하면서 물 (탈이온, 20 ㎖/g) 에 서서히 적가하였다. 고체를 진공여과하고 차가운 DI 물로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃ 에서 밤새 건조시켜 38.9 g 15a. 2 를 수득하였다. HPLC 면적% = 99.5%.

정상 크로마토그래피에 의한 화학식 15a. 2 의 부분입체이성질체의 분리

부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는 화학식 15a.2 , (570 mg) 의 화합물을 35:65 MTBE/n-헵탄에 용해시켰다. 구체의 실리카 (YMC-1701, 56 g) 로 패킹된 플래시 크로마토그래피 컬럼에 용액을 로딩시키고, 35:65 MTBE/n-헵탄으로 컨디셔닝시켰다. 35:65 MTBE/n-헵탄을 이용하여 컬럼을 용리시키고 분획물 (25 ㎖) 을 수집하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획물을 수집하고, 모으고 15a. 2 의 부분입체이성질체를 백색 고체로 농축시켰다.

실시예 3

하나의 변형에서, 본 출원의 10-알파 화합물을 하기 설명되는 단계에 따라 제조할 수 있다. 도 5 참조.

10-DAB III 의 7,10-디-CBZ 보호:

도 5 에 나타낸 바와 같은 화학식 16 을 갖는 10-탈아세틸바카틴 III (10-DAB III), (Sigma-Aldrich) 을 여러 탁산 제조시 중간체로서 사용하였다. 10-DAB III, 화학식 16, 을 우선 C-7 및 C-10 위치 둘다에 보호시켜 화학식 25 의 C7, C10 디-CBZ 유도체를 형성하였다. 화학식 16 의 10-탈아세틸 바카틴 III (50 g, 91. mmol) 을 40℃ 로 가온함으로써 THF (2L, 40 ㎖/g) 에 용해하였다. 용액을 -41℃ 로 냉각시키고 벤질클로로포르메이트 (46 ㎖, 3.2 eq, 294 mmol) 를 첨가한 다음 -44℃ 로 냉각시켰다. 2.3M 헥실 리튬 용액 (130 ㎖, 3.3 eq, 303 mmol) 을 45 분에 걸쳐 ≤ -39℃ 로 첨가하고 45 분 동안 교반하였다. 2 시간 후, 1N HCl (400mL) 및 IPAc (1L) 를 첨가하고 10℃ 로 가온하였다. 층이 분리되었고 IPAc 층을 H₂O (500 ㎖), 포화 NaHCO₃ (200 ㎖) 및 H₂O (4x500 ㎖) 로 세척한 다음 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 고체가 형성하기 시작할 때까지 여과액을 농축시켰다. PAc (850 ㎖) 를 첨가하고 혼합물을 60℃ 로 가열하였다. 헵탄 (800 ㎖) 을 첨가하고 용액을 냉각하고 여과하였다. 여과를 통해 수집된 고체를 헵탄으로 세척하고 진공 하에 45℃ 에서 건조시켜 화학식 25 를 수득하였다.

화합물 25 및 9a. 1 의 커플링:

이어서, 화학식 25 의 화합물을 측쇄와 커플링시켜 화학식 26 의 화합물을 형성하였다. 여기서, 화학식 9a.1, (38 g, 99.6mmol) 의 화합물의 측쇄를 톨루엔에 용해시켜 0.095 g/mL 가 되게 했다. 이 용액을 화학식 25 의 화합물 (54.0 g, 66.4 mmol) 에 첨가하였다. 용액을 온수조에서 가열시키고 톨루엔 (540 ㎖) 중의 DMAP (8.13 g, 66.4 mmol) 및 DCC (25.3 g, 120 mmol) 를 첨가하였다. 3 시간 후, 추가적인 톨루엔 (140 ㎖) 중의 DCC (13.0 g) 를 첨가하였다. 약 25.25 시간 후, MTBE (450 ㎖) 를 첨가하고 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, MTBE, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켜 화학식 26 의 화합물을 61.8 g 의 오일로서 수득하였다.

7,10-벤조일기의 탈보호:

그리고 나서 화학식 26 의 화합물을 C7 및 C10 둘다에 대해 탈보호시켜 화학식 27 의 화합물을 수득하였다. THF (300 ㎖) 및 농축 HCl (22 ㎖) 의 용액을 THF (15 ㎖/g, 920 ㎖) 중의 화학식 26 의 화합물 (61.8 g, 52.5 mmol) 용액에 질소하에 첨가하였다. 촉매 (50% 물을 갖는 10% Pd/C, 99.1 g) 를 첨가하고 플라스크를 질소로 3 회 플러시한 다음 수소로 3 회 플러시하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선하에 21 시간 동안 교반하였다. HPLC 는 출발 물질의 38 면적% 가 여전히 남아있음을 나타냈다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 계속 교반하였다. 20 시간 후, HPLC 은 동일 양의 출발 물질이 여전히 남아 있음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 THF 로 세척하였다. 과량의 THF 를 제거하였다; 신선한 촉매 (101 g) 를 첨가하고 반응 혼합물을 재충전시켰다. 추가 24 시간 후, 더 많은 촉매 (20 g) 를 첨가하였다. 추가 1 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 IPAc 를 통해 세척하였다. 조합된 여과액을 NH₄Cl 용액 (500 ㎖), 물 (500 ㎖), 5% NaHCO₃ (500 ㎖), H₂O (300 ㎖), 및 브라인 (300 ㎖) 로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축하여 화학식 27 의 화합물 (42.5 g) 의 포말을 수득하였다.

화합물 27 의 2실릴화:

그 후 화학식 27 의 화합물을 화학식 28 의 화합물로 전환되었다. 화학식 27 (41.4 g, 52.5 mmol) 을 실온에서 DCM (500 ㎖) 에 용해시켰다. 불순물이 물인 경우, Na₂SO₄ 를 상기 용액에 첨가하고, 용액을 여과지를 통해 여과시켜 2L 플라스크에 넣었다. 고체를 수집하고 DCM (250 ㎖) 로 세척하고 세척액을 플라스크로 옮겼다. TEA (35 ㎖) 에 이어서 DMAP (1.28 g) 및 TES-Cl (~30 ㎖, 3.5 eq) 를 상기 용액에 첨가하고 교반시켰다. 추가적인 TES-Cl (15 ㎖) 및 TEA (20 ㎖) 를 첨가하고 6 시간 후 HPLC 는 반응이 완료됐음을 나타냈다. 그 후 반응을 에탄올 (25 ㎖) 로 켄치하였다. 층이 분리되었고 유기층을 포화 NH₄Cl (~500 ㎖) 로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼을 실리카겔로 패킹하고 8:2 헵탄/IPAc (1.5L) 로 습윤시켰다. 고체를 8:2 헵탄/IPAc (250 ㎖) 에 용해시키고 여과하여 고체를 제거하였다. 상기 용액을 ~100 ㎖ 로 농축시키고 컬럼에 적용시켰다. 8:2 헵탄/IPAc 을 사용하여 컬럼을 용리시켰다. 생성물을 갖는 분획물을 모으고 농축시켜 화학식 28 의 포말 (24.5 g) 을 수득하였다.

화합물 28 의 산화:

그 후 화학식 28 의 화합물을 산화시켜 화학식 29 의 화합물을 형성하였다. 고체 Na₂SO₄ 를 DCM (340 ㎖) 중의 화학식 28 (24.5 g, 24.0 mmol) 및 4-메틸 모르폴린 N-옥시드 (10.1 g, 84 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 다음 24 cm 골이 파인 필터지를 통해 여과하여 플라스크에 넣었다. Na₂SO₄ 고체를 DCM (100 ㎖) 로 세척하고 세척액을 플라스크로 옮겼다. 분자체 (6.1 g, 0.15 g/g) 를 용액에 첨가하고 교반하기 시작했다. TPAP (1.38 g) 를 첨가하고 반응을 N₂ 블랭킷 하에 교반시키고 HPLC 로 모니터하였다. 추가 TPAP (0.62 g) 를 2 시간 후 다시 15 시간 후 (0.8 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실리카겔의 패드 (86 g) 에 적용시키고, 8:2 헵탄/IPAc 로 습윤시키고 IPAc 로 용리시켰다. 분획물을 수집하고 오일로 농축시켰다. 4-메틸 모르폴린 N-옥시드 (5.0 g) 및 DCM (100 ㎖) 을 첨가하고 교반하였다. Na₂SO₄ (13 g) 을 혼합물에 첨가하고 필터지를 통해 여과하였다. Na₂SO₄ 고체를 DCM (45 ㎖) 로 세척하였다. 분자체 (5 g) 및 TPAP (1.03 g) 를 용액에 첨가하고 45 분 후, 더 많은 TPAP (1.05 g) 를 첨가하였다. 실리카겔 패드를 준비하고 80:20 헵탄/IPAc 로 습윤시켰다. 반응 혼합물을 패드에 적용시키고 IPAc 로 용리시켰다. 생성물을 갖는 분획물을 수집하고 모으고 농축시켜 화학식 29 의 생성물 (21.8 g) 을 수득하였다.

디케톤 29 의 환원:

화학식 29 의 화합물을 환원시켜 화학식 30 의 화합물을 형성하였다. NaBH₄(365 mg, 6 eq) 를 얼음수조에서 냉각된 에탄올 (19 ㎖) 및 메탄올 (6.5 ㎖) 중의 화학식 29 (1.6 g) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 얼음수조로부터 빼내어 2 시간 후 반응이 완료되었다. 혼합물을 얼음수조에서 냉각시키고 메탄올 (15 ㎖) 중의 NH₄OAc 용액을 첨가한 다음 IPAc (50 ㎖) 및 H₂O (20 ㎖) 을 첨가하고 분리되었다. 유기층을 물 (20 ㎖) 및 브라인(10 ㎖) 으로 세척하고, 물 (15 ㎖) 및 브라인 (10 ㎖) 로 세척한 다음, 물 (2x15 ㎖) 로 두번 세척하였다. Na₂SO₄ 에 대해 건조시키고 및 냉동고에 밤새 위치시켰다. HPLC 을 위해 샘플을 취하고 반응을 건조시키고 유기층을 진공 오븐에 위치된 회전 증발기에서 농축시켜 화학식 30 의 포말 생성물 (1.45 g) 을 수득하였다.

화합물 30 의 위치선택적 아세틸화:

화학식 30 의 화합물을 아실화하여 화학식 31 의 화합물을 형성하였다. TEA (5.8 ㎖, 41.5 mmol), Ac₂O (2.62 ㎖, 27.7 mmol) 및 DMAP (724 mg, 5.5 mmol) 을 DCM (50 ㎖) 중의 화학식 (11) (14.1 g. 13.8 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응을 교반하고 HPLC 를 위해 샘플링하였다. 18.5 시간 후, 추가 TEA (1.5 ㎖) 및 Ac₂O (1 ㎖) 를 첨가하였다. 19 시간에, 반응 혼합물을 IPAc (300 ㎖) 로 용리시키고 5% NaHCO₃ (100 ㎖) 에 부었다. 교반하고, 분리하여 유기층을 물 (100 ㎖), 포화 NH₄Cl (2x100 ㎖), 물 (3x50 ㎖) 및 브라인 (50 ㎖) 으로 세척한 다음 Na₂SO₄ 를 통해 여과하였다. 혼합물을 농축시켜 화학식 31 의 포말 생성물 (14.6 g) 을 수득하였다.

화합물 31 의 탈실릴화:

화학식 31 의 화합물이 화학식 13a. 2 의 화합물로 전환되었다. 화학식 31 의 양 (3.0 g, 2.83 mmol) 을 칭량하고 100 ㎖ 플라스크에 넣었다. DCM (24 ㎖) 에 이어서 메탄올 (6 ㎖) 을 플라스크에 첨가하고, 캄포르술폰산 (CSA) (0.0394 g, 0.17 mmol) 을 첨가하였다. 4 시간 후, 5% NaHCO₃ (15 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 섞고 분별 깔때기로 옮겼다. 반응 플라스크를 5% NaHCO₃ (25 ㎖) 로 세척하고 층이 분리되었다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축시켰다. MTBE (3x25 ㎖) 를 첨가하고 반응 혼합물을 농축건조시켜 3.71 g 포말을 수득하였다. 포말을 MTBE (10 ㎖) 에 용해하고 교반하였다. 헵탄 (50 ㎖) 을 반응 용액에 첨가하였다. 고체를 진공 여과하고 헵탄 (720 ㎖) 으로 헹구었다. 고체를 수집하고 진공 오븐에서 40℃ 에서 건조시켜 화학식 13a. 2 의 화합물 (2.18 g) 을 수득하였다.

14a.2 및 15a. 2 의 합성:

13b. 1 의 14b.1 및 이어서 15b. 1 로의 전환에 대해 설명된 바와 같은 실험 조건을 사용하여 화학식 13a. 2 의 화합물이 화학식 14a. 2 의 화합물로 전환된 다음 화학식 15a. 2 의 화합물로 전환되었다.

실시예 4

다른 변형에서, 본 출원의 10-베타 화합물을 하기 설명되는 단계에 의해 더욱 효과적으로 제조할 수 있다. 도 7 참조.

9-DHB-7,9-PMB 아세탈:

10.1 g 의 5b.1 (9-DHB, 16 mmol) 를 칭량하여 250 ㎖ RB 플라스크에 넣고, 40 ㎖ 의 ACN 을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 교반하였다 (9-DHB 는 상기 농도에서 완전히 용해하지 않았다). 8.17 ㎖ (48 mmol) 의 4-메톡시벤질리덴 아세탈을 첨가한 다음 149 mg 의 캄포르술폰산을 첨가하고 15 분 동안 교반하였다. 20 분 후, 혼합물을 100 ㎖ 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, EtOAc (2x100 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 브라인으로 세척하고 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 7:3 → 4:6 헵탄:EtOAc 을 사용하는 플래시 컬럼에서 정제시켜 11.9 의 생성물 5b.2 을 92% 수율로 수득하였다.

아베오-탁산 형성:

RB 플라스크에 함유된 12.2 g 의 화합물 5b.2 (9-DHB 의 PMB 아세탈, 16.3 mmol) 에 163 ㎖ (0.1molar 농도) 의 습윤 톨루엔 (바닥에 5 ㎖ 의 물을 함유하여 용매가 물로 포화된 병에 저장된 톨루엔) 을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 교반하고 얼음이 조금 담긴 수조에서 14℃ 로 냉각시켰다. 톨루엔 중의 163 ㎖ 의 2% TFA 를 1 분에 걸쳐 플라스크에 첨가하고 계속 교반하였다. 반응 진행을 탁산_MKG10 방법 (Synergy column, ACN 60% 10 분, 2 분 100% CAN, 230 nm, 1.5 ml/min, 30℃) 에 의해 HPLC 로 모니터하였고, 출발 물질 보유 시간 5.58 분을 생성물 보유 시간 5.80 분을 나타냈다. 200 ㎖ 의 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부어 반응을 4 시간 45 분 후 켄치하였다 (이때 HPLC 분석은 5% 출발 물질, 60% 생성물 및 3 종의 부산물 3.70 (7%), 3.89 (26%) 및 9.5 (2%) 보유 시간을 나타냈다). 톨루엔층이 분리되었고 중탄산염층을 100 ㎖ EtOAc 로 2 회 재추출하였다. 유기층을 조합하고, 100 ㎖ 의 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 회전증발기에서 농축시켰다. 조생성물을 오븐에서 밤새 건조시키고 6:4 헵탄:EtOAc (EtOAc 는 2% H₂O 및 1% AcOH 로 포화되었음) 중의 Kromasil 정상 실리카겔 (10μm, 100 Å) 을 사용하는 정상 크로마토그래피로 정제시켜 9.2 g (60%) 아베오-탁산 재배열된 생성물 7b.1 을 수득하였다.

13-탈아세틸화:

8.23 g (11 mmol) 의 9-DHB-7,9-PMB 아세탈 7b.1 을 220 ㎖ (0.05 M) 의 무수 THF (4A^o 분자체를 통과한 HPLC 등급 THF) 에 용해시키고 첨가하고 용액을 질소하에 교반하고 (아세톤-드라이 아이스 혼합에 의해) -60℃ 로 냉각하였다. 37 ㎖ 의 (66 mmol, 디-n-부틸에테르 중의 1.8 M 용액) 페닐 리튬을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 10 분 후 6:4 EtOAc:헵탄과의 반응의 TLC 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄의 150 ㎖ 용액에 부었다. 층이 분리되고 혼합물을 100 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 1:4 및 1:1 EtOAc, 헵탄에서 정제하여 5.4 g 의 13-탈아세틸 생성물 8b.1 을 70% 수율로 수득하였다.

커플링 반응:

2.6 g 의 2,6-디메톡시벤질리덴 아세탈 보호된 측쇄 나트륨 염 10a.2a 을 EtOAc (25 ㎖) 에 용해하고 포화 중황산 나트륨 용액 (50 ㎖) 에 부었다. 2상 층을 분별 깔때기에서 5 분 동안 잘 혼합하고 유기층이 분리되었고, 브라인 (20 ㎖) 으로 2 회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 2.5 g 의 유리산 10a. 2 를 수득하였다. 2.5 g (6.1 mmol) 의 산 10a.2 , 2.4 g (3.4 mmol) 의 PMB 보호된 13-히드록시-아베오-탁산 8b.1, 200 mg (1.7 mmol) 의 DMAP 를 칭량하고 플라스크를 격막으로 씌었다. 23 ㎖ 의 건조 THF 및 1 ㎖ (9.5 mmol) 의 N-메틸모르폴린 (NMM) 을 첨가하고 혼합물을 N₂ 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 35±4℃ 로 가온하고 1 ㎖ (8.1 mmol) 의 트리메틸아세틸 클로라이드를 3 부분으로 첨가하였다. 반응을 30 분 동안 교반하였다. THF 를 증발시키고 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 ㎖) 에 붓고 EtOAc (2x20 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인 (25 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 고진공 하에 건조시키고 4:1 → 7:3 헵탄:EtOAc 을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 3.3 g 의 정제된 커플링된 에스테르 32 를 89% 수율로 수득하였다.

케탈 탈보호:

0.22 g 의 커플링된 에스테르 32 (0.2 mmol) 를 칭량하여 환류 응축기가 장착된 100 ㎖ RB 플라스크에 넣고, 6.6 ㎖ (0.03 M) 의 MeOH 를 첨가하고 혼합물을 질소 하에 교반하였다. 플라스크를 35℃±4℃ 로 가온하고 2.2 ㎖ 의 0.1 N HCl 를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반을 지속하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 pH 가 약 9 가 될 때까지 수성 중탄산나트륨으로 켄치하였다. MeOH 를 회전 증발기에서 증발시키고 15 ㎖ 의 EtOAc 를 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물이 분리되고 EtOAc 층이 분리되었다. 15 ㎖ EtOAc 를 사용하여 수성층을 2 회 초과 추출하였다. 유기층을 조합하고, 15 ㎖ 브라인으로 세척하고 농축하여 7:3 헥산:EtOAc 을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 조생성물을 제공하고 70% 수율로 0.11 g 의 15b. 2 를 수득하였다.

실시예 5 :

하나의 변형에서, 여러 아베오-탁산의 합성을 포함하는 과정은 하기 설명되는 바와 같이 상응하는 탁산으로부터 능률적으로 제조될 수 있다. 도 1 도 참조.

9-DHB 의 아베오-탁산으로의 직접 전환:

0.946 g 의 9-DHB (1.5 mmol) 를 65 ㎖ (0.0225 M) 의 습윤 톨루엔에 용해시키고 반응 플라스크를 얼음이 조금 담긴 수조에서 15℃ 로 냉각시켰다. 습윤 톨루엔 중의 65 ㎖ 의 2% TFA 를 1 부분으로 첨가하고 반응을 15℃ 에서 계속 교반하였다. 반응 진행을 탁산_MKG5 방법 (Synergy column, ACN:H₂O 40:60 9 분, 2 분 100% ACN, 230 nm, 1.5 ml/분, 30℃) 을 사용하여 HPLC 로 15 분 시간 간격으로 모니터하고, 이는 출발 물질 보유 시간을 5.02 분에서 원하는 생성물 보유 시간을 5.98 분에서 나타냈다. 20 ㎖ 의 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 부어서 1 시간 50 분 후 켄치하였다 (이시점에서 HPLC 분석은 10% 출발 물질, 57% 생성물 및 각 보유 시간 4.79 (9%), 4.09 (13%), 3.71 (7%) 및 7.16 (4%) 이 4 종의 부산물을 나타냈음). 톨루엔 층이 분리되고 10 ㎖ EtOAc 을 사용하여 중탄산염 층을 2 회 재추출하였다. 유기층을 조합하고, 10 ㎖ 의 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 회전증발기에서 농축시켰다. 조생성물을 밤새 오븐에서 건조시키고 Kromasil 정상 실리카겔 (10μm, 100Å) 를 사용하는 정상 크로마토그래피로 45:55 헵탄:EtOAc (2% H₂O 및 1% AcOH 를 사용하여 EtOAc 를 포화시켰다) 에서 정제시켜 0.52 g (56%) 의 재배열된 생성물 6b 을 수득하였다.

실시예 6:

하나의 변형에서, 하기 설명되는 절차에 따라 10-베타 탁산의 7,9-아세탈/케탈 유사체를 상응하는 디올 13b. 2 로부터 제조할 수 있다.

10-베타 탁산의 산 촉진된 아세탈/케탈 형성:

25 mg 의 13b.2 (0.03 mmol), 5 mg 몬모릴로나이트-K10 및 0.4 mmol 의 상응하는 디메틸/디에틸 아세탈을 칭량하여 오븐에서 건조된 셉타 또는 테플론 캡을 갖는 4 ㎖ 바이알이 장착된 반응 플라스크에 넣었다. 1 ㎖ 의 아세토니트릴을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응의 pH 는 약 6 이었다. 1 내지 2 ㎕ 의 TFA 를 첨가하여 반응 pH 가 약 3-3.5 가 되게 하였다. 반응 혼합물을 약 2 내지 5 시간 동안 교반한 다음 2 ㎖ 의 수성 중탄산나트륨으로 켄치하고 용액을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 3x5 ㎖ 의 ACN 으로 세척하고 여과액을 회전증발기에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 헵탄/EtOAc 를 사용하여 정제하였다. 상기 절차를 사용하여 하기 아세탈/케탈 14b 를 양호한 수율 (60-90%) 로 제조하였다. 모든 화합물을 1H NMR 및 HRMS 에 의해 특징화하고 그의 순도는 HPLC 로 측정되었다.

10-베타 탁산 아크롤레인 아세탈 (14b.2)

+TOF MS: m/z 870.4162 [M+H]

10-베타 탁산 -2,2- 디메틸케탈 (14b.3)

+TOF MS: m/z 872.4307 [M+H]

10-베타 탁산 -2- 메틸프로페닐 아세탈 (14b.4)

+TOF MS: m/z 898.4468 [M+H]

10-베타 탁산 2,6-디메틸-1,5- 헵타디에닐 아세탈 (14b.5)

+TOF MS: m/z 966.5098 [M+H]

10-알파 탁산 헥사날 아세탈 (14b.6)

+TOF MS: m/z 914.4696 [M+H]

10-베타 탁산 벤질리덴 아세탈 (14b.7)

+TOF MS: m/z 920.4224 [M+H]

실시예 7:

하기 설명되는 바와 같이 화합물 15a. 2 의 아세탈 탈보호에 의해 제조된 상응하는 디올 15a. 0 로부터 10-알파 아베오-탁산의 7,9-아세탈/케탈 유사체를 제조하였다.

10-알파 아베오-탁산의 아세탈 탈보호:

2.2 g 의 아크롤레인 아세탈 15a.2 (2.53 mmol) 를 칭량하여 환류 응축기가장착된 250 ㎖ RB 플라스크에 넣고, 50 ㎖ (0.05 M) 의 MeOH 를 첨가하고 혼합물을 질소 하에 교반하였다. 플라스크를 35℃±4℃ 로 가온하고 16.6 ㎖ (MeOH 부피의 1/3) 0.1 N HCl 를 5 분에 걸쳐 적가하고 밤새 교반하여 반응을 완료하였다. MeOH 를 회전 증발기에서 증발시키고 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ (50 ㎖) 에 붓고 40 ㎖ 의 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 30 ㎖ 의 브라인으로 세척하고 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 3:7 헥산:EtOAc 을 사용하여 정제시켜 1.74 g 의 15a.0 을 83% 수율로 수득하였다.

10-알파 아베오-탁산의 산 촉진된 아세탈/케탈 형성:

25 mg 의 15a.0 (0.03 mmol), 5 mg 몬모릴로나이트-K10 및 0.4 mmol 의 상응하는 디메틸/디에틸 아세탈을 칭량하여 오븐에서 건조된 셉타 또는 테플론 캡을 갖는 4 ㎖ 바이알이 장착된 반응 플라스크에 넣었다. 1 ㎖ 의 아세토니트릴을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응의 pH 는 약 6 이었다. 1 내지 2 ㎕ 의 TFA 를 첨가하여 반응 pH 가 약 3-3.5 이 되게 하였다. 반응 혼합물을 약 2 내지 5 시간 동안 교반한 다음 2 ㎖ 의 수성 중탄산나트륨으로 켄치하고 용액을 셀라이트 층으로 여과하고, 3x5 ㎖ 의 ACN 으로 세척하고 여과액을 조합하고 회전증발기에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 헵탄/EtOAc 용매계를 사용하여 정제하였다. 상기 절차를 이용하여 하기 아세탈/케탈 15a 를 양호한 수율 (60-90%) 로 제조하였다. 모든 화합물을 ¹H NMR 및 HRMS 에 의해 특징화하고 그의 순도는 HPLC 로 측정되었다.

10-알파 아베오 - 탁산 -2- 메틸프로페닐 아세탈 (15a.3)

+TOF MS: m/z 915.4571 [M+18]

10-알파 아베오 - 탁산 -2,6-디메틸-1,5- 헵타디에닐 아세탈 (15a.4)

+TOF MS: m/z 983.5178 [M+18]

10-알파 아베오 - 탁산 벤질리덴 아세탈 (15a.5)

+TOF MS: m/z 937.4593 [M+18]

MTT 증식 어세이:

본 실험의 목적은 상기 화합물의 일부가 부모 민감성 세포 라인에서 관찰되는 바와 약제 내성이 있는 라인에서 유사한 수준의 독성을 나타내는지를 보여주기 위해서 다제내성 세포 및 이의 부모 민감성 라인에서의 하기 나열된 아베오-탁산 유사체 및 이의 정상 탁산 유사체의 세포독성을 비교하기 위한 것이다.

방법

복합약제 내성을 나타내는 인간 암 세포 라인 및 쌍으로 있는 서브라인을 사용하여 MTT-계 세포독성 어세이를 수행하였다. 상기 라인는 자궁 육종 세포 라인, MES-SA. (Harker, W. G.; MacKintosh, F. R.; Sikic, B. I., Development and characterization of a human sarcoma cell lines, MES-SA, sensitive to multiple drugs. Cancer Res . 1983, 43, 4943-4950), 및 이의 독소루비신-내성 서브라인, MES-SA/Dx5. (Harker, W. G.; Sikic, B. I., Multidrug (pleiotropic) resistance in doxorubicin-selected variants of the human sarcoma cell line MES-SA. Cancer Res . 1985, 45, 4091-4096) 을 포함하였다. MES-SA/Dx5 는 빈블라스틴, 탁솔, 콜히친, 빈크리스틴, 에토포시드, 닥티노마이신, 마이토잔트론 및 다우노마이신 및 미토마이신 C 및 멜팔란에 대한 중간의 교차 저항을 포함하는 다수의 화학치료제에 대한 뚜렷한 교차 저항을 나타낸다. 그러나 블레오마이신, 시스플라틴, 카르무스틴, 5-플루오로우라실 또는 메토트렉세이트에 대한 내성은 관찰되지 않았다. MES-SA/Dx5 세포는 고수준의 ABCB1 (MDR1) mRNA 및 이의 유전자 산물, P-글리코단백질을 발현한다. ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA) 로부터 MES-SA 및 MES-SA/Dx5 를 구입하였다.

시험된 두번째 세포 세트, CCRF-CEM 또는 간소하게 CEM 을, 급성 림프구성 백혈병을 앓은 환자 혈액으로부터 얻었다. (Foley, G. E.; Lazarus, H.; Farber, S.; Uzman, B. G.; Boone, B. A.; McCarthy, R. E., Continuous Culture of Human Lymphoblasts from Peripheral Blood of a Child with Acute Leukemia. Cancer 1965, 18, 522-529). 서브라인 CEM/VLB₁₀₀ 은 100 ng/ml 에서 빈블라스틴까지 내성을 갖도록 개발되었다. (Beck, W. T.; Mueller, T. J.; Tanzer, L. R., Altered surface membrane glycoprotein in Vinca alkaloid-resistant human leukemic lymphoblasts. Cancer Res . 1979, 39, 2070-2076). 약제 내성은 MDR1 유전자의 과발현에 의해 달성된다. 그러나 CEM 서브라인 지정된 CEM/VM-1-5 에서의 내성이 "이례적" 이다. (Danks, M. K.; Yalowich, J. C.; Beck, W. T., Atypical multiple drug resistance in a human leukemic cell line selected for resistance to teniposide (VM-26). Cancer Res . 1987, 47, 1297-1301). "고전적인" 다약제 내성 표현형에 포함되는 약제의 부류는 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 에피포도필로톡신 및 항생제이다. 그러나, CEM/VM-1-5 세포는 에토포시드, 안트라사이클린 및 미톡산트론에 대한 내성 및 교차-내성에도 불구하고 빈카 알칼로이드에 대한 민감성을 유지한다. (Danks, M. K.; Schmidt, C. A.; Cirtain, M. C.; Suttle, D. P.; Beck, W. T., Altered catalytic activity of and DNA cleavage by DNA topoisomerase II from human leukemic cells selected for resistance to VM-26. Biochemistry 1988, 27, 8861-8869). CEM/VM-1-5 세포에서의 내성은 ABCC1 (MRP1) 유전자의 과발현에 의해 달성된다. CEM, CEM/VLB₁₀₀ 및 CEM/VM-1-5 세포는 Dr. WT Beck (University of Illinois, Chicago) 로부터 수득하였다.

상이한 농도의 시험 화합물의 요약:

결과

데이터를 IC₅₀ 값 (nM) 으로서 표시하였다. N/A 는 비활성을 의미한다.

¹내성 라인의 IC₅₀ 을 민감한 MES-SA 세포의 IC₅₀ 으로 나누어 계산됨

²내성 라인의 IC₅₀ 를 민감성 CEM 세포의 IC₅₀ 으로 나누어 계산됨.

MTS 증식 어세이:

제 1 일 : 시험될 각 약제에 대해 하나의 플레이트로 하여, 96 웰 조직 배양 플레이트, Falcon 에서 100㎕ 에서 웰당 5x10³ 으로 적절한 증식 배지에 세포를 플레이팅하였다. 컬럼 1 은 블랭크이고; 세포 없이 매질을 함유하였다. 플레이트를 밤새 37℃ 에서 5% CO₂ 하에 인큐베이션시켜 부착되게 하였다. 제 2 일: 배양 매질에 희석된 약제를 0.005 nM 내지 10μM 의 농도로 세포에 4 회 첨가하였다. 약제 노출 48-72 시간 후, MTS 작용제를 모든 웰이 첨가하고 CellTiter 96®AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (MTS), Promega 에 따른 세포 유형에 따라 1-6 시간 (37℃, 5% CO₂) 인큐베이션하였다. Bio-Tek Synergy HT 다중-검출 마이크로타이터 플레이트 리더를 사용하여 490 nm 파장에서 플레이트를 진행시키고 데이터를 KC4V.3 소프트웨어로 진행시켰다. 약제 농도 대 흡광도의 데이터 플롯을 구성하였고 IC₅₀ 값을 시험되는 화합물 각각에 대해 추론하였다.

아래 요약한 바와 같이, 다양한 세포 라인 각각에서 시험된 각 화합물에 대한 IC₅₀ 값을 측정하였다. 탁산 부류에서 임상 관련 표준과의 후보 화합물의 결과를 비교할 수 있도록 임상 비교측정 약제, 파클리탁셀을 실험에 포함시켰다.

시험한 모든 화합물의 결과는 넓은 범위의 IC₅₀ 값을 제공하고, 그중 몇몇은 시험된 약제의 실제 범위 밖으로부터 추론되므로 <0.002 nM 로서 나타낸다. MDR 네가티브 세포 라인 KB, SKNAS, DU145, MDAMB435s, 및 HT29 는 IC₅₀ <0.002 nM 을 갖는 파클리탁셀에 대해 민감한 모든 세포 라인인 반면, MDR 포지티브 세포 라인, KBV, MV522/Mdr1, MESSA/DOX 은 파클리탁셀에 훨씬 덜 민감하고 IC₅₀ 값은 500 nM 이상이다.

상기 결과는 파클리탁셀이 MDR1 약제 유출 펌프에 대한 양호한 기질인 것을 보여주는 공개된 연구와 일치하므로, MDR-세포 라인에 비해 MDR 포지티브 세포 라인에서 동등한 세포 세포독성에 이르기 위한 유의하게 높은 약제 수준을 필요로 한다. 아베오-탁산 15a.2 에 대한 결과에 나타나듯이, 본 출원의 화합물은 MDR 발현 및 비-MDR 발현하는 암 세포 라인에 대한 유사한 세포독성 1 마이크로몰 미만의 IC₅₀ 을 제공한다. 따라서, 본 출원의 화합물은 활성 항암제인 것을 보여준다.

세포독성 데이터:

* 10베타AT 에 대한 IC₅₀ nM 세포독성 데이터를 10알파AT 로부터 수득된 규모와 유사하게 측정하였다.

실시예 4

하나의 구현예에서, [Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, Himes RH, Stella VJ, "Synthesis and Evaluation of Some Water - Soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with Antitumor Activity ", J. Med. Chem., 35, 145-151 (1992)] 및 [Georg GI, Cheruvallath ZS, Himes RH, Mejillano, MR, Burke CT "Synhtesis of Biologically Active Taxol Analogs with Modified Phenylisoserine Side Chains", J. Med. Chem., 35, 4230 (1992)] 에 기술된 바와 같은 절차에 따라 튜불린 단백질 어셈블리 어세이를 수행하였다.

데이터를 하기와 같이 제공하였다:

* 10베타AT, 10알파TX 및 10베타TX 에 대한 ED50 및 ED50/ED50 (파클리탁셀) 을 10알파AT 의 규모로 측정하였다.

세포독성 결과에서와 같이, 아베오-탁산 유사체 15a.2 는 놀랍게도 각각 승인된 튜불린 결합제에 비해 상기 결합 어세이 프로토콜에서의 튜불린에 대한 우수한 친화성을 입증하였다. 추가적인 본 출원의 화합물은 유사하게는 기타 타우 및 튜불린 관련된 장애를 치료하기 위한 전향적 약제 또는 파클리탁셀과 같은 항암 약물로서 잠재적으로 유용하게 하는 튜불린에 대한 높은 친화성을 나타내는 것으로 예상된다.

다수의 모범적인 구현예, 양상 및 변형이 본원에 제공되지만, 당업자들은 특정 수정, 교체, 추가 및 조합 및 구현예, 양상 및 변형의 특정 하위-조합을 인정할 것이다. 하기 청구범위는 수정, 교체, 추가 및 조합 모두를 포함하는 것으로 해석되고 구현예, 양상 및 변형의 특정 하위-조합이 그 범주에 포함되는 것으로 의도된다.

본 출원 도처에 인용된 모든 문서의 전체 개시물은 본원에 참조인용된다.

Claims

단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서의 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중,
R 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시-, C₂ _- ₆알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬 및 C₆ _- ₁₀아릴C_1- ₃알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁ 은 수소이거나 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, R'CO-, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₂ 는 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₆알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC₁ _- ₃알킬 또는 -N(C₁ _- ₃알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;
R'₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₆알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC₁ _- ₃알킬 또는 -N(C₁ _- ₃알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;
단 R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 a) 1 또는 2 개의 -OH, -NR°R°°또는 이의 혼합으로 임의로 치환된 C₁ _- ₂알킬, b) -OH 또는 -NR°R°° 로 임의로 치환된 C₃알케닐, 또는 c) -OH 또는 -NR°R°°로 임의로 치환된 C₃알키닐이 아니고, 상기 R° 및 R°° 는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬- 로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기 R° 및 R°° 는 이들이 부착되는 질소와 함께 1-모르폴리닐기 또는 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
단 화학식 II 에 있어서, R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 -CH=CH₂ 인 경우, R₁ 은 CH₃CO- 가 아님].
제 1 항에 있어서,
R 이 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시- 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁ 은 수소 또는 R'CO- 이고, 상기 R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₃ 은 C₁ _- ₁₈알킬 및 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'₃ 은 수소인 화합물.
제 1 항에 있어서, R₂ 가 (CH₃)₂CHCH₂-, (CH₃)₂CH-, t-부틸, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 이 t-부톡시이며, R₁ 이 CH₃CO- 이고, R₃ 이 베타 CH₂=CH- 이며 R'₃ 이 수소인 화합물.
단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서의 화학식 III 또는 화학식 IV 의 화합물 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중:
R 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시-, C₂ _- ₆알케닐, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬 및 C₆ _- ₁₀아릴C_1- ₃알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁ 은 수소이거나 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, R'CO-, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₂ 는 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₆알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC₁ _- ₃알킬 또는 -N(C₁ _- ₃알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;
R'₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₆알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC₁ _- ₃알킬 또는 -N(C₁ _- ₃알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;
단 R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 a) 1 또는 2 개의 -OH, -NR°R°°또는 이의 혼합으로 임의로 치환된 C₁ _- ₂알킬, b) -OH 또는 -NR°R°° 로 임의로 치환된 C₃알케닐, 또는 c) -OH 또는 -NR°R°°로 임의로 치환된 C₃알키닐이 아니고, 상기 R° 및 R°° 는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬- 로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기 R° 및 R°° 는 이들이 부착되는 질소와 함께 1-모르폴리닐기 또는 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
단 화학식 IV 에 있어서, R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 -CH=CH₂ 인 경우, R₁ 은 CH₃CO- 가 아님].
제 4 항에 있어서,
R 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시- 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁ 은 수소 또는 R'CO- 이고, 상기 R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₃ 은 C₁ _- ₁₈알킬 및 임의로 치환된 C₂ _- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'₃ 은 수소인 화합물.
제 4 항에 있어서, R₂ 가 (CH₃)₂CHCH₂-, (CH₃)₂CH-, t-부틸, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R 은 tert-부톡시이며, R₁ 은 CH₃CO- 이고, R₃ 은 베타 CH₂=CH- 이며 R'₃ 은 수소인 화합물.
제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R'₃ 이 수소이고 7,9-가교 고리에서의 R₃ 의 입체화학이
(베타 배열) 및
(알파 배열), 또는 알파 및 베타 이성질체의 혼합으로부터 선택되는 화합물.
제 7 항에 있어서, 7,9-가교 고리에서의 R₃ 의 입체화학이 하기인 화합물:

.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 95% 초과 순수하거나 99% 초과 순수한 화합물.
하기를 포함하는 약학적 조성물:
a) 치료상 유효량의 단일 부분입체이성질체 형태의 제 1 항 또는 제 4 항의 화합물; 및
b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 보조제.
제 10 항에 있어서, 추가로 테모졸로마이드 및/또는 아바스틴을 포함하는 조성물.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 추가로 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도렐린 아고니스트, 토포이소머라아제 1 억제제, 토포이소머라아제 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 안트라사이클린, 코르티코스테로이드, IMiD, 프로테아제 억제제, IGF-1 억제제, CD40 항체, Smac 모방체, FGF3 조절제, mTOR 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, akt 억제제, 항신생물제, 항대사물질, 플라틴 함유 화합물, 지질- 또는 단백질 키나아제-표적화제, 단백질- 또는 지질 포스파타제-표적화제, 항혈관형성제, 세포 분화 유도제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나아제 억제제, 헤파라나아제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포사멸 경로 억제제, 세포사멸 경로 아고니스트, PPAR 아고니스트, Ras 이소폼의 억제제, 텔로머라아제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나아제 억제제 및 아미노펩티다아제 억제제, 세포정지제, 세포독성제, 탁산, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제, 튜불린 상호작용제, 항체, 항혈관형성제, COX-2 억제제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 억제제, EGFR 키나아제 억제제, EGFR 에 대항하는 항체, C-abl 키나아제 억제제, 호르몬 치료 조합 및 아로마타제 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물.
암 치료를 필요로 하는 환자에게 치료상 유효량의 제 1 항 또는 제 4 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 환자의 암 치료방법.
제 13 항에 있어서, 상기 암이 백혈병, 신경모세포종, 교모세포종, 자궁, 결장, 췌장, 신장 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 암이 폐, 유방, 전립선, 난소 및 두경부로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 암이 대장암인 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 암이 췌장암인 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 암이 신경모세포종 또는 교모세포종인 방법.
제 13 항 내지 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 테모졸로마이드, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 탁소테르 또는 젬시타빈, 바람직하게는 테모졸로마이드로부터 선택되는 화학 치료제와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여되는 방법.
제 19 항에 있어서, 화합물이 테모졸로마이드와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여되는 방법.
제 13 항 내지 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 방사선 치료를 수행하는 것을 포함하는 방법.
제 13 항 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 암 제거 수술을 병용하는 방법.
제 13 항 내지 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도렐린 아고니스트, 토포이소머라아제 1 억제제, 토포이소머라아제 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 안트라사이클린, 코르티코스테로이드, IMiD, 프로테아제 억제제, IGF-1 억제제, CD40 항체, Smac 모방체, FGF3 조절제, mTOR 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, akt 억제제, 항신생물제, 항대사물질, 플라틴 함유 화합물, 지질- 또는 단백질 키나아제-표적화제, 단백질- 또는 지질 포스파타제-표적화제, 항혈관형성제, 세포 분화 유도제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나아제 억제제, 헤파라나아제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포사멸 경로 억제제, 세포사멸 경로 아고니스트, PPAR 아고니스트, Ras 이소폼의 억제제, 텔로머라아제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나아제 억제제 및 아미노펩티다아제 억제제, 세포정지제, 세포독성제, 탁산, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제, 튜불린 상호작용제, 항체, 항혈관형성제, COX-2 억제제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 억제제, EGFR 키나아제 억제제, EGFR 에 대항하는 항체, C-abl 키나아제 억제제, 호르몬 치료 조합 및 아로마타제 조합과 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 방법.
하기를 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물:
a) 치료상 유효량의 단일 부분입체이성질체 형태의 제 1 항 또는 제 4 항의 화합물; 및
b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 보조제.
제 24 항에 있어서, 추가로 테모졸로마이드 및/또는 아바스틴을 포함하는 조성물.
제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, 추가로 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도렐린 아고니스트, 토포이소머라아제 1 억제제, 토포이소머라아제 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 안트라사이클린, 코르티코스테로이드, IMiD, 프로테아제 억제제, IGF-1 억제제, CD40 항체, Smac 모방체, FGF3 조절제, mTOR 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, akt 억제제, 항신생물제, 항대사물질, 플라틴 함유 화합물, 지질- 또는 단백질 키나아제-표적화제, 단백질- 또는 지질 포스파타제-표적화제, 항혈관형성제, 세포 분화 유도제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나아제 억제제, 헤파라나아제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포사멸 경로 억제제, 세포사멸 경로 아고니스트, PPAR 아고니스트, Ras 이소폼의 억제제, 텔로머라아제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나아제 억제제 및 아미노펩티다아제 억제제, 세포정지제, 세포독성제, 탁산, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제, 튜불린 상호작용제, 항체, 항혈관형성제, COX-2 억제제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 억제제, EGFR 키나아제 억제제, EGFR 에 대항하는 항체, C-abl 키나아제 억제제, 호르몬 치료 조합 및 아로마타제 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물.
암치료를 필요로 하는 환자에게 치료상 유효량의 제 1 항 또는 제 4 항의 화합물을 경구 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법.
제 27 항에 있어서, 상기 암이 백혈병, 신경모세포종, 교모세포종, 자궁, 결장, 췌장, 신장 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 27 항에 있어서, 상기 암이 폐, 유방, 전립선, 난소 및 두경부로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 28 항에 있어서, 상기 암이 대장암인 방법.
제 28 항에 있어서, 상기 암이 췌장암인 방법.
제 28 항에 있어서, 상기 암이 신경모세포종 또는 교모세포종인 방법.
제 27 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 테모졸로마이드, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 탁소테르 또는 젬시타빈, 바람직하게는 테모졸로마이드로부터 선택되는 화학 치료제와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여되는 방법.
제 33 항에 있어서, 화합물이 테모졸로마이드와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여되는 방법.
제 27 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 방사선 치료를 수행하는 방법.
제 27 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 암 제거 수술을 병용하는 방법.
제 27 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 고나도렐린 아고니스트, 토포이소머라아제 1 억제제, 토포이소머라아제 2 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 안트라사이클린, 코르티코스테로이드, IMiD, 프로테아제 억제제, IGF-1 억제제, CD40 항체, Smac 모방체, FGF3 조절제, mTOR 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, akt 억제제, 항신생물제, 항대사물질, 플라틴 함유 화합물, 지질- 또는 단백질 키나아제-표적화제, 단백질- 또는 지질 포스파타제-표적화제, 항혈관형성제, 세포 분화 유도제, 브래디키닌 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나아제 억제제, 헤파라나아제 억제제, 림포카인 억제제, 사이토카인 억제제, 비스포스포네이트, 라파마이신 유도체, 항세포사멸 경로 억제제, 세포사멸 경로 아고니스트, PPAR 아고니스트, Ras 이소폼의 억제제, 텔로머라아제 억제제, 프로테아제 억제제, 메탈로프로테이나아제 억제제 및 아미노펩티다아제 억제제, 세포정지제, 세포독성제, 탁산, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제, 튜불린 상호작용제, 항체, 항혈관형성제, COX-2 억제제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 신호 전달 억제제, EGFR 키나아제 억제제, EGFR 에 대항하는 항체, C-abl 키나아제 억제제, 호르몬 치료 조합 및 아로마타제 조합과 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여되는 방법.
하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:

[식 중,
R 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시-, C₂ _- ₆알케닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁ 은 수소이거나 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, R'CO-, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R' 는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴 및 아릴C₁ _- ₃알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₂ 는 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₆알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC₁ _- ₃알킬 또는 -N(C₁ _- ₃알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;
R'₃ 은 수소이거나 C₁ _- ₁₈알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₃알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 각 C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₆알케닐 및 C₃ _- ₆알키닐은 1 또는 2 개의 -OH, NH₂, -NHC₁ _- ₃알킬 또는 -N(C₁ _- ₃알킬)₂ 로 임의로 치환되고 상기 각 C₆ _- ₁₀아릴은 비치환 또는 1, 2 또는 3 개의 -OCH₃ 로 치환되고;
단 R₃ 또는 R'₃ 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 a) 1 또는 2 개의 -OH, -NR°R°°또는 이의 혼합으로 임의로 치환된 C₁ _- ₂알킬, b) -OH 또는 -NR°R°° 로 임의로 치환된 C₃알케닐, 또는 c) -OH 또는 -NR°R°°로 임의로 치환된 C₃알키닐이 아니고, 상기 R° 및 R°° 는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬- 로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기 R° 및 R°° 는 이들이 부착되는 질소와 함께 1-모르폴리닐기 또는 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로시클릭 고리를 형성함];
P₁ 은 보호기이고;

화학식 6 의 화합물을 형성하기 위한 재배열 반응을 수행하는데 충분한 조건 하에 화학식 5 의 화합물을 처리하는 단계;

화학식 7 의 아세탈 또는 케탈을 형성하기 위한 고리 형성 단계;

화학식 8 의 화합물을 형성하기 위한 C-13 아세테이트의 선택적 탈아세틸화 단계;

화학식 8 의 화합물과 화학식 9 또는 10 의 측쇄와의 커플링 단계; 및

화학식 10 의 화합물을 형성하기 위한 보호기 P₁ 의 탈보호 단계.
제 38 항에 있어서, 화학식 5 의 화합물의 재배열 반응을 수행하기에 충분한 조건이 유기 용매 내의 습윤 산인 방법.
제 39 항에 있어서, 산이 CSA, TFA, p-TsOH, 몬모릴로나이트 클레이 및 중합체 지지된 산성 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.