JP5970536B2 - タキサンおよびアベオ−タキサン類似体 - Google Patents

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Description

本発明は、一般に、癌患者の治療に用いるための化合物に関する。より具体的には、本発明は、新規かつ有用なタキサン類似体、さらにはその類似体を製造する方法を対象とする。本願はまた、開示されているタキサン、アベオ−タキサンを含む医薬製剤、およびその開示されているタキサン、アベオ−タキサンおよびその医薬製剤を用いて癌を治療する方法を対象とする。加えて、本願は9α,10β−および9α,10α−タキサンおよびアベオ−タキサン類似合成体、ならびに癌治療におけるそれらの用途を開示する。具体的には、本発明は、タキサンおよびアベオ−タキサン類似体、中間体およびその合成に関する。
パクリタキセルなどのタキサンは、病院で何年にもわたって使用されてきたジテルペン系の天然産の薬物である。ドセタキセルなどのパクリタキセルの類似合成物が開発され、それらもまた様々な癌の治療に病院で使用されている。タキサンは、チューブリンに結合し、有糸分裂紡錘体を安定化させ、それで有糸分裂を停止させ、細胞をアポトーシスに誘導する作用を有する。しかし、タキサンおよび他の薬物は、多剤耐性癌およびチューブリンの変異した癌には効果的でないことが判明した。したがって、多剤耐性の癌に効果的な治療薬である化合物に対する要求が今なお存在する。
新規な抗癌剤を開発する一の方法は、生物学的に活性な化合物のより優れた類似体および誘導体を同定することである。複合分子にある種々の部分を修飾することで、生物学的活性の増加、多剤耐性(MDR)を進化させた癌細胞に対する有効性、重度の副作用が少ないか、小さい、溶解特性が改善されている、より優れた治療特性等の改善された特性を有する新規かつ優れた薬物に至ることもある。
Zamirらは、Tetrahedron Letters, 37, 6435-6438(1996)にて、5員A環を含有し、1位にて−C(CHOH基を有するタキサン類似体を開示する。これらの類似体は4員オキセタン環を欠くアベオ−タキサンであった。Zamirらは、Tetrahedron Letters, 53, 15991-16008(1997)にて、5員A環を含有し、1位にて−C(CHOH基を有するアベオ−タキサン類似体、またトラップ中間体を開示する。Wahlら、Tetrahedron, 48, 6965-6974(1992)は、5員A環を有し、1位に−C(CHOH基を有する化合物を含む、一連の多種の修飾タキサンを開示する。
米国特許第5,352,806号は、7−および9−ヒドロキシル基の間に、式:
Figure 0005970536
[式中、R11およびR12は該特許に定義されるとおりである]
で示される架橋を有する、10β−置換タキサンを開示する。
タキサンファミリーが有望な抗腫瘍活性を有することを鑑みれば、癌の治療に用いるための新規かつ改善されたタキサン類似体および誘導体を研究することが望ましい。一の特に重要な領域はMDRの反転特性が改善されている薬物を開発することである。したがって、癌の治療に用いるための生物活性が改善されている新たなタキサン化合物を提供する必要性がある。また、かかる化合物を形成する方法の提供についても要求もある。最後に、癌の治療計画にてかかる化合物を用いて患者を治療する方法についても要求がある。本発明はこれらの要求を満たすことを対象とする。
一の実施態様にて、本願は、チューブリンとの結合に親和性を有し、タウ、MAP1、MAP2およびMAP4などの、チューブリンと結合する蛋白の機能不全と関連付けられる、癌および他の病態の治療における強力な薬物である、化合物を記載する。
本願の実施態様および態様:
以下の実施態様、態様およびその変形は例示および説明であって、範囲を限定することを意図とするものではない。
一の実施態様において、式IまたはII:
Figure 0005970536
[式中、Rは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキルおよびC6−10アリールC1−3アルコキシからなる群より選択され;Rは水素であるか、またはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、R’CO−、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでR’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキル−からなる群より選択され;Rは所望により置換されていてもよいC1−6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;Rは水素であるか、またはC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでC1−18アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルは、各々、1または2個の−OH、−NH、−NHC1−3アルキルまたは−N(C1−3アルキル)で所望により置換されていてもよく、各C6−10アリールは置換されていないか、1、2または3個の−OCHで置換されており;R’は水素であるか、またはC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでC1−18アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルは、各々、1または2個の−OH、−NH、−NHC1−3アルキルまたは−N(C1−3アルキル)で所望により置換されていてもよく、各C6−10アリールは置換されていないか、または1、2または3個の−OCHで置換されている;ただし、RまたはR’の一方が水素である場合、他方はa)1または2個の−OH、−NR00またはその混合物で所望により置換されていてもよいC1−2アルキル、b)−OHまたは−NR00で所望により置換されていてもよいCアルケニル、またはc)−OHまたは−NR00で所望により置換されていてもよいCアルキニルではなく、ここでRおよびR00は、各々独立して、水素、−C1−6アルキルからなる群より選択されるか、RおよびR00はそれらの結合する窒素と一緒になって1−モルホリニル基または4、5、6または7員のヘテロ環式環を形成する]
で示される、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物としての化合物、そのプロドラッグおよび医薬上許容される塩が提供される;ただし、式IIの化合物については、RまたはR’の一方が−CH=CHである場合、その場合にRはCHCO−ではない。上記した化合物の一の態様にて、RおよびR’は、各々独立して、水素およびC1−6アルキルまたはC7−9アルキルである。別の態様において、RおよびR’は、各々独立して、水素およびC10−18アルキルである。
上記される実施態様の一の態様において、Rは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−およびC6−10アリールC1−3アルコキシからなる群より選択され;Rは水素またはR’CO−であり、ここでR’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキル−からなる群より選択され;RはC1−6アルキルおよび所望により置換されていてもよいC2−6アルケニルからなる群より選択され;ならびにR’は水素である。もう一つ別の態様において、Rは(CHCHCH−、t−ブチル、所望により置換されていてもよいフェニル、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、Rはt−ブトキシであり、RはCHCO−であり、Rはベータ−CH=CH−であり、R’は水素である。
もう一つ別の実施態様において、式IIIまたは式IV:
Figure 0005970536
[式中、RはC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキルおよびC6−10アリールC1−3アルコキシからなる群より選択され;Rは水素であるか、またはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、R’CO−、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでR’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキル−からなる群より選択され;Rは所望により置換されていてもよいC1−6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;Rは水素であるか、またはC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでC1−18アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルの各々は、1または2個の−OH、−NH、−NHC1−3アルキルまたは−N(C1−3アルキル)で所望により置換されていてもよく、ここでC6−10アリールは、各々、置換されていないか、または1、2または3個の−OCHで置換されており;R’は水素であるか、またはC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでC1−18アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルは、各々、1または2個の−OH、−NH、−NHC1−3アルキルまたは−N(C1−3アルキル)で所望により置換されていてもよく、C6−10アリールは、各々、置換されていないか、または1、2または3個の−OCHで置換されている;ただし、RまたはR’の一方が水素である場合、その場合には、他方はa)1または2個の−OH、−NR00またはその混合物で所望により置換されていてもよいC1−2アルキル、b)−OHまたは−NR00で所望により置換されていてもよいCアルケニル、あるいはc)−OHまたは−NR00で所望により置換されていてもよいCアルキニルではなく、ここでRおよびR00は、各々独立して、水素、C1−6アルキルからなる群より選択されるか、RおよびR00はそれらの結合する窒素と一緒になって1−モルホリニル基または4、5、6または7員のヘテロ環式環を形成する]
で示される、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物としての化合物、そのプロドラッグおよび医薬上許容される塩が提供される;ただし、式IVの化合物については、RまたはR’の一方が−CH=CHである場合、その場合にRはCHCO−ではない。上記した化合物の一の態様にて、RはC1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC6−10アリールC1−3アルコキシからなる群より選択され;Rは水素またはR’CO−であり、ここでR’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキル−からなる群より選択させ;RはC1−6アルキルおよび所望により置換されていてもよいC2−6アルケニルからなる群より選択され;R’は水素である。上記した実施態様のもう一つ別の態様にて、Rは(CHCHCH−、t−ブチル、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、Rはtert−ブトキシであり、RはCHCO−であり、Rはベータ−CH=CH−であり、R’は水素である。上記した化合物の一の態様にて、RおよびR’は、各々独立して、水素およびC1−6アルキルまたはC7−9アルキルである。もう一つ別の態様において、RおよびR’は、各々独立して、水素およびC10−18アルキルである。上記される実施態様のもう一つ別の態様にて、R’は水素であり、7,9−架橋の環でのRの立体化学は:
Figure 0005970536
(ベータ配置)および
Figure 0005970536
(アルファ配置)
またはアルファおよびベータ異性体の混合物からなる群より選択される。上記される実施態様の一の態様にて、7,9−架橋の環でのRの立体化学は:
Figure 0005970536
である。
上記される各々の化合物のもう一つ別の態様にて、本明細書に記載のクロマトグラフィー操作を用いて単離した後では、化合物の純度は95%より高く、97%より高く、あるいは99%より高い。
もう一つ別の実施態様にて、a)治療上の有効量の、単一のジアステレオマーの形態の、上記に示される化合物の各々の化合物;およびb)少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤、希釈剤または補助剤を含む医薬組成物が提供される。もう一つ別の態様にて、該組成物は、テモゾロマイドおよび/またはアバスチンをさらに含む。もう一つ別の態様にて、上記される組成物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ1阻害剤、トポイソメラーゼ2阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、IMiD、プロテアーゼ阻害剤、IGF−1阻害剤、CD40抗体、Smac模倣剤、FGF3修飾因子、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、P38MAPK阻害剤、HSP90阻害剤、akt阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン1受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、PPARアゴニスト、Rasアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、COX−2阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、EGFRキナーゼ阻害剤、EGFRに対する抗体、C−ablキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤からなる群より選択される1または複数の治療薬をさらに含む。
もう一つ別の実施態様にて、癌の治療を必要とする患者にとって治療上の有効量の上記される各々の化合物または組成物を該患者に投与することを含む、該患者における癌の治療方法が提供される。該方法の一の態様にて、癌は白血病、神経芽細胞腫、グリア芽腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌およびメラノーマからなる群より選択される。もう一つ別の態様にて、癌は肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頸部癌からなる群より選択される。ある態様において、癌は結腸直腸癌である。もう一つ別の態様にて、癌は膵臓癌である。もう一つ別の態様にて、癌は神経芽細胞腫またはグリア芽腫である。
上記される方法の一の態様にて、該化合物は、テモゾロマイド、シスプラチン、5−フルオロウラシル、タキソテールまたはゲムシタビンより選択される化学治療剤、好ましくはテモゾロマイドと同時に、別々に、または連続して投与される。もう一つ別の態様にて、該化合物はテモゾロマイドと同時に、別々に、または連続して投与される。上記される態様のもう一つ別の態様にて、該方法は放射線療法の実施をさらに含む。もう一つ別の態様にて、該方法は癌の外科的摘出と組み合わせて使用される。もう一つ別の態様において、該組成物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ1阻害剤、トポイソメラーゼ2阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、IMiD、プロテアーゼ阻害剤、IGF−1阻害剤、CD40抗体、Smac模倣剤、FGF3修飾因子、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、P38MAPK阻害剤、HSP90阻害剤、akt阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン1受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、PPARアゴニスト、Rasアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、COX−2阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、EGFRキナーゼ阻害剤、EGFRに対する抗体、C−ablキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤と同時に、別々にまたは連続して投与される。
もう一つ別の実施態様において、a)治療上の有効量の、単一のジアステレオマーの形態の上記に示される化合物;およびb)少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤、希釈剤または補助剤を含む経口投与用医薬組成物が提供される。一の態様にて、該組成物は、テモゾロマイドおよび/またはアバスチンをさらに含む。もう一つ別の態様にて、該組成物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ1阻害剤、トポイソメラーゼ2阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、IMiD、プロテアーゼ阻害剤、IGF−1阻害剤、CD40抗体、Smac模倣剤、FGF3修飾因子、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、P38MAPK阻害剤、HSP90阻害剤、akt阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン1受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、PPARアゴニスト、Rasアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、COX−2阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、EGFRキナーゼ阻害剤、EGFRに対する抗体、C−ablキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤からなる群より選択される1または複数の治療薬をさらに含む。
もう一つ別の実施態様において、癌の治療を必要とする患者にとって治療上の有効量の上記される化合物を該患者に経口投与することを含む該患者における癌の治療方法が提供される。該方法の一の態様にて、癌は白血病、神経芽細胞腫、グリア芽腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌およびメラノーマからなる群より選択される。該方法のもう一つ別の態様にて、癌は肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頸部癌からなる群より選択される。もう一つ別の態様において、癌は結腸直腸癌、膵臓癌、神経芽細胞腫またはグリア芽腫である。上記される方法のもう一つ別の態様にて、該化合物は、テモゾロマイド、シスプラチン、5−フルオロウラシル、タキソテールまたはゲムシタビンより選択される化学治療剤、好ましくはテモゾロマイドと同時に、別々に、または連続して投与される。上記される方法のもう一つ別の態様にて、該化合物はテモゾロマイドと同時に、別々に、または連続して投与される。上記される態様のもう一つ別の態様にて、該方法は放射線療法の実施をさらに含む。上記される方法のもう一つ別の態様にて、該方法は癌の外科的摘出と組み合わせて使用される。上記される方法のもう一つ別の態様において、該組成物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ1阻害剤、トポイソメラーゼ2阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、IMiD、プロテアーゼ阻害剤、IGF−1阻害剤、CD40抗体、Smac模倣剤、FGF3修飾因子、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、P38MAPK阻害剤、HSP90阻害剤、akt阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン1受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、PPARアゴニスト、Rasアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、細胞分裂停止剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、COX−2阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル変換阻害剤、EGFRキナーゼ阻害剤、EGFRに対する抗体、C−ablキナーゼ阻害剤、ホルモン併用治療剤およびアロマターゼ併用治療剤と同時に、別々にまたは連続して投与される。
もう一つ別の実施態様において、式I:
Figure 0005970536
[式中、RはC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され;Rは水素であるか、またはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、R’CO−、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでR’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より選択され;RはC1−6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;Rは水素であるか、またはC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでC1−18アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルの各々は、1または2個の−OH、−NH、−NHC1−3アルキルまたは−N(C1−3アルキル)で所望により置換されていてもよく、ここでC6−10アリールは、各々、置換されていないか、または1、2または3個の−OCHで置換されており;R’は水素であるか、またはC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでC1−18アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルは、各々、1または2個の−OH、−NH、−NHC1−3アルキルまたは−N(C1−3アルキル)で所望により置換されていてもよく、C6−10アリールは、各々、置換されていないか、または1、2または3個の−OCHで置換されている;ただし、RまたはR’の一方が水素である場合、その場合には、他方はa)1または2個の−OH、−NR00またはその混合物で所望により置換されていてもよいC1−2アルキル、b)−OHまたは−NR00で所望により置換されていてもよいCアルケニル、あるいはc)−OHまたは−NR00で所望により置換されていてもよいCアルキニルではなく、ここでRおよびR00は、各々独立して、水素、C1−6アルキルからなる群より選択されるか、RおよびR00はそれらの結合する窒素と一緒になって1−モルホリニル基または4、5、6または7員のヘテロ環式環を形成し;Pは保護基である]
で示される化合物の製造方法(図1を参照)であって、式
Figure 0005970536
で示される化合物を、転位反応を行うに十分な条件下で反応させ、式
Figure 0005970536
で示される化合物を形成させ、環形成を生じさせ、式
Figure 0005970536
で示されるアセタールまたはケタールを形成させ、C−13アセテートを選択的脱アセチル化に付して、式
Figure 0005970536
で示される化合物を形成させ、式の化合物を、式または10
Figure 0005970536
で示される側鎖の化合物とカップリングさせ、保護基PまたはArを脱保護し、式の化合物を形成させることを含む方法が提供される。上記される方法の1の態様において、式の化合物の転位反応を行うのに十分な条件は湿式酸/有機溶媒である。上記される方法のもう一つ別の態様にて、該酸はCSA、TFA、p−TsOH、モンモリロナイト粘土およびポリマー支持酸性触媒からなる群より選択される。
本明細書に記載される化合物は、7,9−架橋の立体異性体の混合物、例えばジアステレオマー混合物であってもよく、あるいは本明細書に示されるような特定の立体中心についての単一の異性体であってもよい。本願はまた、上記される式のジアステレオマーを含む医薬組成物であって、そのジアステレオマーの純度が90%以上、95%以上、97%以上、または99%以上である医薬組成物を提供する。上記される化合物のある態様にて、その純度はHPLCにより、あるいは本明細書に記載される新規な方法を用いて該化合物を単離することにより測定される。
特定の実施態様にて、かかる化合物の7,9−架橋の立体化学は:
Figure 0005970536
である。
もう一つ別の実施態様において、7,9−架橋の立体化学は:
Figure 0005970536
である。
もう一つ別の実施態様にて、7,9−架橋がベータ、アルファまたはその混合した立体化学を有する上記の化合物は、各々、C−10が、
Figure 0005970536
で示されるアルファ、ベータまたはその混合物である、立体化学の化合物でもある。
本発明の化合物の典型的な製造方法を図6に示す。一の実施態様にて、9−DHB(5b.1、C−10がベータ−OAcである)のC−13アセテートを脱アセチル化し、保護基Pを13−ヒドロキシルに配置して得られる式の化合物は、転位反応(または異性化反応)に供され、酸性条件下で対応するアベオ−タキサン構造VIとなる。ある態様において、C−10の−OR基はアルファまたはベータあるいはその混合である。もう一つ別の態様において、Rは水素であるか、またはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、R’CO−、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでR’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より選択される。一の変形にて、Rはアセチルである。酸性条件は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびその混合溶媒などのプロトン性溶媒中の、カンファースルホン酸(CSA)、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)などのスルホン酸、トリフルオロ酢酸(TFA)あるいは酢酸またはその混合物などの有機酸を包含する。あるいはまた、溶媒はジクロロメタン(DCM)、トルエン、MTBEまたはその混合溶媒などの水湿式非プロトン性溶媒であってもよい。水湿式非プロトン性溶媒は水飽和溶媒であってもよい。酸、溶媒または混合溶媒に応じて、反応は、VIへの転位が実質的に完了するまでの十分な時間、約20−25℃、25−35℃または35−55℃で実施されるか、あるいは約20−25℃より開始し、該反応物をゆっくりと還流温度にまで加熱してなされてもよい。転位反応により、C−7、C−9、C−10およびC−13等で、タキサン(またはバッカチン)出発物質の立体化学を保持するアベオ−タキサンが得られる。例えば、C−10がベータである、式のバッカチン構造で開始し、得られる式VIの転位化合物も、C−10がベータであるキラル中心を有するであろう。
VIのC−13ヒドロキシ基での保護側鎖(図6を参照、化合物または化合物10a〜10fを参照)とのカップリング反応は、プロトン性または非プロトン性溶媒中、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベータラクタムおよび活性化酸を用いる(例えば、DCC/DMAPを用いる)などの当該分野にて公知の活性化酸を用いるアシル化反応として、あるいはHCl、HSO4、CSA、p−TsOH、ポリマースルホン酸等などの酸を用いる酸触媒性エステル化反応としてVIIを形成するのに実施されてもよい。ある態様において、カップリングまたはアシル化剤はのRCONHCHRCH(OP)C(O)Xであり、ここでRはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、R’O−、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキルおよびC6−10アリールC1−3アルコキシからなる群より選択され、R’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より選択され、RはC1−6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、Xは−OH、−OCOC1−6アルキル、−F、−Cl、−Brおよび−Iより選択される。もう一つ別の態様において、カップリング剤は10eまたは10fであり、ここでRはC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C6−10アリールまたはC6−10アリールC1−3アルキルであり;RはC1−6アルキル、フェニルまたはヘテロアリールである。ある態様において、Arはフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである。化合物VIIのある態様にて、Rはt−BuOであり、Rは−CHCH(CHである。
7,9−ジオールの化合物VIIを、対応する7,9−架橋の化合物VIIIに変形するための7,9−架橋の環形成反応は、VIIと、アルデヒド、RCHO、ジアルキルアセタール(R−CH(OC1−4アルキル)との反応によりなされ、ここでRはC1−18アルキル、所望により置換されていてもよいC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、所望により置換されていてもよいC6−10アリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択されるか;またはジアルキルケタール(RR’C(OC1−4 アルキル))との反応によりなされ、ここでRはC1−18アルキル、所望により置換されていてもよいC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、所望により置換されていてもよいC6−10アリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され;ならびにR’は所望により置換されていてもよいC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、所望により置換されていてもよいC6−10アリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択される。化合物VIIIの一の態様にて、R’は水素であり、Rは−CH=CHである。もう一つ別の態様において、Rはベータ−CH=CHである。もう一つ別の態様において、Rは所望により置換されていてもよいC2−6アルケニルである。ある態様において、7,9−環形成反応はスルホン酸などの酸の存在下で実施されてもよい。酸は触媒量で使用されてもよく、酸はカンファースルホン酸またはp−トルエンスルホン酸であってもよい。もう一つ別の態様において、酸触媒はモンモリロナイト粘土およびポリマー支持酸性触媒を包含する。7,9−環形成はアセトニトリル、DCM(CHCl2)、THFまたはトルエンなどの有機溶媒中、ほぼ室温(20−25℃)で実施されてもよい。
7,9−環形成反応を行い、R’が水素で、7,9−環がアセタールであるVIIIを形成する場合、得られる7,9−架橋のジアステレオマーはまた、アルファおよびベータ異性体の混合物を分離することにより、単一の異性体として得られてもよい。一の態様において、該分離はクロマトグラフィーを用い、異性体の所望の混合物またはRがベータ異性体で、R’が水素である場合などの単一の異性体を得るのに実施されてもよい。ある態様において、クロマトグラフィー分離は球状シリカなどのシリカを用いて実施されてもよい。本明細書に記載されるように、規模の異なる通常の相分離は、YMCシリカ(シリカゲルS 30−50μm、120Å)またはクロマジルシリカ(100Å、10μm クロマジルシリカゲル)を、およびn−ヘプタン/IBAc(酢酸イソブチル中1%水および1%酢酸)またはn−ヘプタン/MTBE(メチルt−ブチルエーテル中1%水および1%酢酸)より調製された溶媒などの混合溶媒を装填した種々の大きさのカラムで実施し、異性体純度が95%以上、97%以上、および99%以上である単一異性体を得た(例えば、ベータ異性体またはアルファ異性体)を得た。
もう一つ別の実施態様において、式VIIIの化合物は、で出発し、7,9−環形成を介して、IXを形成し、つづいて保護された側鎖を付加してを形成し、ついで転位反応に付してVIIIを形成させてもよい。別法として、側鎖とのカップリング反応が転位反応を行う前に実施され、VIIIを形成してもよい。IXが、とアルデヒド:R3CHO、ジアルキルアセタール:R−CH(OC1−4アルキル)との反応で調製されてもよく、ここでRはC1−18アルキル、所望により置換されていてもよいC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択されるか;またはジアルキルケタール:RR’C(OC1−4アルキル)との反応で調製されてもよく、ここでRはC1−18アルキル、所望により置換されていてもよいC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され;およびR’はC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択される。化合物IXの一の態様にて、R’は水素であり、Rは−CH=CHである。もう一つ別の態様において、Rはベータ−CH=CHである。もう一つ別の態様において、Rは所望により置換されていてもよいC2−6アルケニルである。ある態様において、7,9−環形成反応はスルホン酸などの酸の存在下でなされてもよい。酸は触媒量で使用されてもよく、酸はカンファースルホン酸またはp−トルエンスルホン酸であってもよい。もう一つ別の態様において、酸触媒はモンモリロナイト粘土およびポリマー支持酸性触媒を包含する。7,9−環形成はアセトニトリル、DCM(CHCl2)、THFまたはトルエンなどの有機溶媒中、ほぼ室温(20℃−25℃)で実施されてもよい。ある態様において、ジアステレオマーの分離は、上記されるようにクロマトグラフィーを用いて実施され、異性体の所望の混合物あるいはRがベータ異性体であり、R’が水素であるなどの単一異性体を得てもよい。VIIIへの転位は、VIへの反応の記載と同じ反応条件で実施されてもよい。ある態様において、式の化合物を上記される条件下で転位工程に付して得られる生成物が提供される。
あるいはまた、式VIIIの化合物は、からVIへの反応について記載されるのと同じ反応条件下での式IXの化合物を転位反応に付し、つづいて化合物VIの化合物VIIへの変換にあるように保護された側鎖をカップリングすることにより調製され得る。ある態様において、上記される転位条件下で式IXの化合物の転位工程に付すことにより得られる生成物であって、つづいて保護された側鎖を13−ヒドロキシルとカップリングすることで、式VIIIの化合物が得られる。
の化合物は、IXと、カップリング剤(9または10a〜10f)を、当該分野にて既知の標準カップリング条件下で、または上記されるように、VIをカップリング反応に付し、VIIを形成するのと同様の条件下でカップリング反応に付すことで調製され得る。
所望により、上記される反応工程のいずれかにて、反応条件に応じて、保護されていない反応性ヒドロキシル基またはアミン基(C−7、C−9、C−10、C−13またはカップリング試薬上の窒素など)は、ヒドロキシル保護基および/またはアミン保護基で保護されてもよい。個々のヒドロキシルまたはアミン保護基の選択は、本明細書に開示される所望の生成物を得るためのその後の反応条件および反応経路に依存するであろう。ある態様において、選択される保護基は、7,9−環形成反応に供し、VIIIを形成した後で除去されてもよい。上記される化合物VIIおよびVIIIのもう一つ別の態様において、Rは−COCHである。化合物VIIIの一の態様にて、R’は水素であり、7,9−架橋の配置はベータ:
Figure 0005970536
である。
VIIIXまたはの化合物を含め、図6の化合物の選択される単一ジアステレオマーは、上記されるような球状シリカなどのシリカを用いるクロマトグラフィー分離方法で単離されてもよい。選択される単一ジアステレオマーは、単一異性体として、95%、97%以上の、および99%より大きな異性体純度にて得られてもよい。
本明細書に記載の、および図1−6に記載の変数は、特記されない限り、次のとおりである:
RはC1−6アルキル、C1−6アルコキシ−、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキルおよびC6−10アリールC1−3アルコキシからなる群より選択され;
は水素であるか、またはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、R’CO−、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでR’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より選択され;
はC1−6アルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
は水素であるか、またはC1−18アルキル、所望により置換されていてもよいC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここで各C6−10アリールは置換されていないか、または1、2または3個の−OCHで置換されており;
R’は水素であるか、またはC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここで各C6−10アリールは置換されていないか、または1、2または3個の−OCHで置換されており;
Arはフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルであり;
はTBS、CBz、Bn、BOM、Troc、トリクロロエチル、アリル、アロック(alloc)、フェノキシアセテート、メトキシアセテート、フェニルアセテート、エトキシエチル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、TMS(トリメチルシリル)、MEM(ベータ−メトキシエトキシメチルエーテル)、DMT、MMT、PMB、メチルチオメチルエーテル、NDMS(2−ノルボルニルジメチルシリル)、TES(トリエチルシリル)、TBDMS、THP、トリチル、PivおよびMOMからなる群より選択されるアルコール保護基であり;および
Xは−OH、−OCOC1−6アルキル、−F、−Cl、−Brおよび−Iから選択される。
特記されない限り、使用される用語の定義は有機合成および薬学の分野にて使用される標準的なものである。典型的な実施態様、態様および変形は添付される図面での説明に役立つものであって、本明細書に開示の実施態様、態様および変形、ならびに図面は、本発明の例示であって、意図的に本発明を限定するものでない。
定義
本明細書で用いるように、「アルキル」なる語は、単独または併用にて、所望により置換されていてもよい、炭素数1〜20(例えば、C1−20アルキル)、炭素数1〜10、または炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。「アルキル」基は、所望により、鎖中の炭素原子の間に、あるいは指示されるように、酸素、窒素または硫黄原子が挿入されていてもよい。例えば、C1−20アルキルは、炭素数が1〜20の鎖を有するアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1,3−ブタジエニル、ペンタ−1,3−ジエニル、ペンタ−1,4−ジエニル、ヘキサ−1,3−ジエニル、ヘキサ−1,3,5−トリエニル等の基を包含する。アルキル基はまた、例えば、−(CR−基(ここで、RおよびRは独立して水素であるか、または独立して存在せず、例えば、mは1〜8である)として表されてもよく、かかる表示は意図して飽和および不飽和の両方のアルキル基にも及ぶ。低級アルキル基は、炭素数1、2、3、4、5、6、7または8の基(すなわち、C1−4アルキルまたはC1−8アルキル等)を包含し、直鎖または分岐鎖とすることができ、所望により炭素数3、4、5、6、7または8の1または複数の環状基で置換されていてもよい。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられる。環状基の例として、シクロプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。一の実施態様にて、低級アルキル基は炭素数が6までの直鎖または分岐鎖のアルキル基である。
例えば、「アリールアルキル」で表される、アリール基などのもう一つ別の基と一緒に示されるアルキルは、アルキル基(例えば、C1−20アルキル)および/またはアリール基(例えば、C5−14アリール)にて示される数の原子を有する直鎖、分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族二価基であることを意図とし、原子が特定されていない場合には、アリールとアルキル基の間の結合を意味する。かかる基の例として、限定されるものではないが、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
「アルキレン」または「アルキレニル」基は、アルキル基にて示される数の原子を有する直鎖、分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族の二価基、例えば、−C1−3アルキレン−または−C1−3アルキレニル−である。
「アルケニル」なる語は、単独または併用にて、所望により置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖の、1または複数の炭素−炭素二重結合を有し、2〜約18個の炭素原子を有する、炭化水素基をいう。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、1,4−ブタジエニル等が挙げられる。低級アルケニル基は2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する基を包含し、直鎖または分岐鎖とすることができ、所望により3、4、5、6、7または8個の炭素原子の1または複数の環状基で置換されていてもよい。低級アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルが挙げられ、環状基の例として、シクロヘキセニルメチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
「アルコキシ」なる語はアルキルエーテル基をいい、ここでアルキルなる語は上記に定義したとおりである。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」なる語は酸素原子が低級アルキル基で置換されている基をいう。ある態様において、低級アルコキシ基はtert-ブチルオキシ基である。
「アリール」なる語は、単独または併用にて、所望により置換されていてもよい芳香族環をいう。アリールなる語は、単環式芳香族環、多芳香族環および多環式環系を包含する。多芳香族および多環式環系は2ないし4個、より好ましくは2ないし3個、最も好ましくは2個の環を含有してもよい。アリール基の例として、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントリル環系を含む、6員の芳香族環系が挙げられる。本願のアリール基は、一般に、5ないし6個の炭素原子を含有する。
モノサイクリルまたはポリサイクリル基などの「サイクリル」は、単環、または線形縮合、または一定の角度で縮合または架橋したポリシクロアルキル、あるいはその組み合わせを包含する。かかるサイクリル基は、意図的に、ヘテロサイクリル類似体を包含する。サイクリル基は飽和であっても、部分的に飽和でも、または芳香族でもよい。
「ジアステレオマー」なる語は、2またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する化合物にて生じる4またはそれ以上の異性体の群をいう。相互に立体異性体であるが、エナンチオマーではない化合物はジアステレオマーと称される。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環」は、環を形成する1または複数の原子が、N、OまたはSであるヘテロ原子である、シクロアルキルである。排他するものではないヘテロサイクリルの例として、ピペリジル、4−モルホリル、4−ピペラジニル、ピロリジニル、1,4−ジアザペルヒドロエピニル、1,3−ジオキサニル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも1個がヘテロ原子であり、残りが炭素原子である、少なくとも5または6個の環原子を有する環状芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、トリアゾールおよびテトラゾールを包含してもよい。ヘテロアリールはまた、例えば、二環式または三環式ヘテロアリール環を包含する。これらの二環式または三環式ヘテロアリール環は、ベンゾ[b]フラン、ベンゾイミダゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾールおよびインドリジンを包含する。二環式または三環式ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基それ自体あるいはそれと縮合したアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれかを介して特定の基または化合物と結合(または置換)されうる。ヘテロアリール基は置換または非置換とすることができる。
本願に記載の基、置換基または官能基は、例えば、C1−10アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール等を含め、置換されていなくてもよく、あるいは1または2個の置換基でさらに置換されていてもよい。特定の置換基は、例えば、アミノ、ハロ(ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨード)、オキソ、ヒドロキシル、ニトロ、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルCO−等を包含しうる。
「バッカチン」または「バッカチン誘導体」なる語は、タキサン骨格の13−位にある側鎖がヒドロキシ基であるタキサン誘導体を意味し、これらの誘導体は、文献中、タキサン骨格の三環式環上の置換基の特性に応じて、バッカチンまたは「バッカチンI−VII」と称されることが多い。
「タキサン」、「タキサン誘導体」および「タキサン類似体」等は互換的に使用され、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia、the Pacific yew)より直接または半合成的に誘導され、一連の抗腫瘍剤と関連付けられる化合物を意味する。かかるタキサンの例として、パクリタキセルおよびドセタキセルならびにその特性誘導体およびその合成または半合成誘導体が挙げられる。
「アベオ−タキサン」または「アベオ−タキサン類似体」なる語等は互換的に使用され、タキサンより直接または間接的に誘導され、5員(ペンタサイクリック)A−環を有する化合物を意味する。かかるアベオ−タキサンはタキサンまたは他のアベオ−タキサンの合成誘導体または半合成誘導体であってもよい。タキサン環構造と区別される特定の環構造を有する典型的なアベオ−タキサンが本明細書に開示されている。
分子構造の置換基についての「アルファ」または「α」表示は、置換基が紙面の下方に、または破線で示されるように結合することを意味する。
分子構造の置換基についての「ベータ」または「β」表示は、置換基が紙面の上方に、またはくさび型線で示されるように結合することを意味する。
キラル炭素などのキラル中心が、破線でも、くさび型線のいずれでもなく、直線(結合)として表示されている場合、キラル中心は、1)両方のジアステレオマーの混合物を有するラセミ中心、2)単一のアルファ立体異性体の中心、または3)単一のベータ立体異性体の中心を表す。表示のない場合には、直線で示される構造は、意図的に、3種のすべての置換に及ぶものである。かかる直線表示の一例が、図6にて、式の、およびより調製される化合物の−OR基を担持するC−10で示される。同様に、結合が波線
Figure 0005970536
で表される場合には、その線は化合物がアルファおよびベータの両方の立体異性体の混合物であることを示す。
本明細書にて使用される「医薬上許容される賦形剤」または「医薬上許容される塩」は、医薬的に許容され、所望の薬理活性を付与する、本明細書に開示される化合物の賦形剤または塩を意味する。これらの賦形剤および塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸等などの無機酸で形成される酸付加塩を包含する。該塩はまた、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸等などの有機酸で形成されてもよい。
本明細書にて使用される「保護基」なる語は、望ましくない化学変換から反応する可能性のある官能基を保護する一時的な置換基を意味する。ある態様にて、保護基は本願の化合物の一部であってもよい。かかる保護基の例として、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、およびアルデヒドおよびケトンの、各々、アセタールおよびケタールが挙げられる。典型的な保護基およびその適用が、Greene, T.W.;Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis、4th ed.;Wiley:New York, 2007に記載されている。本願に開示の化合物に利用されうる特定のヒドロキシル保護基はTBS、CBz、Bn、BOM、PMB、Troc、トリクロロエチル、アリル、アロック、フェノキシアセテート、メトキシアセテート、フェニルアセテート、エトキシエチル、ブトキシエチルTHP、他の環状および非環状アセタールおよびオルトエステルを包含する。ヒドロキシル基の保護のための典型的なシリル基はTBDMS(tert−ブチルジメチルシリル)、NDMS(2−ノルボルニルジメチルシリル)、TMS(トリメチルシリル)およびTES(トリエチルシリル)を包含する。典型的なNH−保護基は、ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルおよびトリフェニルメチルを包含する。ある化合物およびある保護基は加水分解に対して、または特定の反応条件に対して感受的であるため、いずれか特定の化合物が特定の反応経路または処理工程に使用され得るように、その特定の保護基について賢明に選択することが必要である。付加的な典型的なヒドロキシル保護基はまた、アセチル、tert-ブチル、ベンゾyl、ベンジル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、1−エトキシエチル、アリル、ホルミル等を包含する。
「置換または置換されていない」あるいは「所望により置換されていてもよい」は、例えば、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1−8)シクロアルキル、ヘテロサイクリル(C1−8)アルキル、アリール(C1−8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−8)アルキル等が、特記されない限り、置換されていなくてもよく、あるいはハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、−NH、−OH、−SH、−NHCH、−N(CH、−SMe、−CN等などの群より選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい。
「治療上の有効量」は本明細書に列挙されるいずれかの生物学的作用を発揮する薬物の量を意味する。
タキサン環構造との関連で本明細書にて使用される「7,9−架橋」なる語は、7−位および9−位にある炭素原子が、7位および9位で示される個々の立体化学で表されるように、下記の化学式の「タキサン環構造」で示される6員のアセタールまたはケタール環などのアセタールまたはケタールを形成することをいう。同様に、検討のために命名付けることの便宜上、および下記の化学式に示されるタキサン環構造とアベオ環構造の間で比較することを目的として、アベオ−タキサン環がIUPACの環炭素原子の番号付けと異なり、「アベオ−タキサン環構造」の同じ位置にある「対応する」環炭素原子はまた、6員のアセタール(RまたはR’の一方が水素である)またはケタール(RおよびR’の両方が水素でない)環を形成する7−位および9−位の炭素原子で言及されることを認識すべきである。同様に、アセテート基で置換される炭素番号10の位置、およびヒドロキシ基(側鎖と結合してもよい)を担持する炭素番号13の位置は、タキサン環構造とアベオ環構造にて同じ位置(すなわち、炭素10または炭素13)で言及される。
Figure 0005970536
「アベオ−タキサン」なる語は、タキサンのバッカチン環部分が、新たな多環式構造、すなわち、上記されるようなアベオ−タキサン環構造を生成するように転位されているタキサン誘導体を意味する。上記される典型的なタキサン環構造およびアベオ−タキサン環構造は共に7,9−架橋環およびC−13アシル化側鎖を有する。本願にて、特定のアベオ−タキサン環構造は新規なタキサン類似体−11(15−−−>1)アベオ−タキサン環構造を基礎とする。
Figure 0005970536
C−13位置で側鎖のない11(15−−−>1)アベオ−タキサンの構造
プロドラッグおよびその塩、例えばアルギネート等のアミノ酸のプロドラッグ、グルコネートおよびガラクツロネートも、上記した実施態様、態様および変形に包含される。本発明の化合物のいくつかは内部塩または両性イオンを形成してもよい。本発明の特定の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態にて存在することができ、意図的に、本発明の範囲内に含まれるものとする。特定の上記される化合物はまた、1または複数の固体または結晶相または多形体にて存在してもよく、かかる多形体の可変生物学的活性体またはかかる多形体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容される賦形剤および治療上の有効量の少なくとも1の本願の化合物を含む医薬組成物も提供される。
本願の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用の液剤または凍結乾燥散剤として処方されてもよい。散剤は使用前に適当な稀釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することで復元されてもよい。液体処方は、一般に、緩衝化された等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、等張生理食塩水溶液、水中5%デキストロースあるいは緩衝化ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。かかる処方は、非経口投与に特に適しているが、経口投与にも使用されてもよい。ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤もまた添加されうる。あるいはまた、これらの化合物はカプセル化、錠剤化されてもよく、あるいは経口投与用に乳濁液またはシロップにて調製されてもよい。医薬上許容される固体または液体の担体を加え、該組成物を強化または安定化してもよく、あるいは該組成物の調製を容易にしてもよい。液体担体として、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコールまたは水が挙げられる。固体担体として、デンプン、乳糖、硫酸カルシウム、二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、パクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を単独でまたはワックスと合わせて含んでもよい。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位当たり約20mg〜約1gであろう。医薬製剤は、必要ならば、錠剤形態では、粉砕、混合、造粒および圧縮を含む、あるいはハードゼラチンカプセル形態では、粉砕、混合および充填を含む、製薬の一般的技法に従って製造される。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル剤、乳濁液あるいは水性または非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方は直接経口投与されてもよく、またはソフトゼラチンカプセルに充填されてもよい。これらの投与方法の各々に適する処方は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、A.Gennaro編集、第20版、Lippincott、Williams & Wilkins、フィラデルフィア、ペンシルベニア州に記載されている。
一の変形にて、上記した化合物またはその医薬上許容される塩は、所望により、単一の立体異性体またはその立体異性体の混合した形態にて提供されてもよい。
本発明は、チューブリンと結合するアフィニティを有し、タウ、MAP1、MAP2およびMAP4などの、チューブリンと結合する蛋白の機能不全と関連付けられる、癌および他の病態の治療における強力な薬物である、化合物を記載する。本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と併用して用いられる場合に、疾患の治療に有用であるかもしれない。例えば、癌の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、単独で、または放射線療法、外科的摘出、ホルモン剤、抗体、抗血管新生剤、COX−2阻害剤と併用して、および/またはタキサン、テモゾロマイド、シスプラチン、5−フルオロウラシル、タキソテール、ゲムシタビン、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗体、抗血管新生剤、COX−2阻害剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、EGFRキナーゼ阻害剤、VEGFRに対する抗体、C−ablキナーゼ阻害剤、ホルモン併用療法およびアロマターゼ併用療法などの他の化学治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
本願の化合物は、単独で、または他の化学治療剤と組み合わせて用いられる場合に、疾患を治療するのに有用であってもよい。例えば、癌の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、単独で、あるいはアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ1阻害剤、トポイソメラーゼ2阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、副腎皮質ステロイド、IMiD、プロテアーゼ阻害剤、IGF−1阻害剤、CD40抗体、Smac模倣剤、FGF3修飾因子、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、IKK阻害剤、P38MAPK阻害剤、HSP90阻害剤、akt阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗剤、含プラチン化合物、脂質−または蛋白キナーゼ−標的剤、蛋白−または脂質ホスファターゼ−標的剤、抗血管形成剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン1受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、PPARアゴニスト、Rasアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびアミノペプチダーゼ阻害剤、チミジレートシンターゼ阻害剤、DNA交差架橋剤、トポイソメラーゼIまたはII阻害剤、DNAアルキル化剤、リボヌクレアーゼ還元酵素阻害剤、細胞毒性因子および成長因子阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。
本願の化合物は、単独で、または他の化学治療剤と組み合わせて用いられる場合に、疾患を治療するのに有用であってもよい。例えば、癌の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、単独で、あるいはホモプシン、ドラスタチン、アバスチン、ステガナシン、パクリタキセル、タキソテール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、コルヒチン、メイタンシン、アンサミトシン、イレッサ、タルセバ、ハーセプチン、ラパチニブ、バンデタニブ、ソラフェニブ、BAY−57−9006、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲンツズマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アポリズマブ、オレゴボマブ、ミツモマブ、アレンブズマブ、イブリツモマブ、ビタキシン、SU−6668、セマキサニブ、スニチニブ・マレエート、SU−14813、バンデタニブ、レセンチン、CP−547632、CEP−7055、AG−013736、パゾパニブ、コンブレタスタチン、スクアラミン、コンブレスタチンA4・ホスフェート、TNP−470、ネオバスタット、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トリエチレンチオホスホラミン、アリトレチノイン、アルトレタミン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、デニロイキンジフチトクス、ヒドロキシカルバミド、マソプロコール、ミトタン、ペガスパルガーゼ、トレチノイン、ラルチトレキセド、IL−10、IL−12、ボルテゾミブ、ロイプロリド、インターフェロンβ、ペグ化インターフェロン、アトラセンタン、メルファラン、シクロホスファミド、クロルメチン、クロランブシル、トロホスファミド、イホスファミド、ニトロミン、ブスルファン、チオテパ、クロランブシル、CC−1065、テモゾロマイド、ピポブロマン、ダカルバジン、メクロレタミン、プロカルバジン、ウラムスチン、RSU−1069、CB−1954、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、BBR3464、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、アムサクリン、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、ズオカルマイシン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、アントラマイシン、ブレオマイシン、リブロマイシン、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、トリコマイシンA、プロパミジン、スチルバミジン、リゾキシン、ニトロアクリジン、ゲルダマイシン、17−AAG、17−DMAG、プリカマイシン、デオキシコホルマイシン、レバミソール、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトロキサントロン、バルルビシン、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、フルダラビン、シタラビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン、チオグアニン、ペントスタチン、フロキシウリジン、ペントスタチン、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキシド、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタンホルメスタン、レトロゾール、ファドロゾール、アミノグルテチミド、ロイプロレリン、ブセレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、アバレリックス、エストラムスチン、メゲストロール、フルタミド、カソデックス、アナンドロン、シプロテロン・アセテート、フィナステリド、ビカルタミド、タモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドロキシフェン、ICI164、ICI384、ICI182、ICI780などの17−β−エストラジオール誘導体、テストラクトン、フルベストラン、トレミフェン、テストステロン、フルオキシメステロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ドロモスタノロン・プロピオネート、メゲストロール・アセテート、メチルテストステロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン・アセテート、レロキサフィン、エタネルセプト、タリドミド、レビミド(CC−5013)、アジリドキノン、ミソニダゾール、NLA−1、RB−6145、ミソニダゾール、ニモラゾール、RSU−1069、SR−4233、ポルフィメル、フォトフリン、ベルテポルフィン、メロシアニン540、スズエチオプルプリン、PUVA、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ミノドロネート、ゾレドロン酸、イバンドロン酸ナトリウム・水和物またはクロドロン酸ジナトリウム、ミソニダゾール、ミソニダゾール、アミホステン、オブリメルセン、TIMP−1またはTIMP−2、マリマスタット、TLK−286およびそれらの混合物からなる群より選択される、1または複数の医薬上許容される、不活性または生理学的に活性な希釈剤、補助剤または化学治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
上記される典型的な実施態様、態様および変形に加えて、図面等を参照すること、および以下の記載を精査することにより、さらなる実施態様、態様および変形が明らかとなるであろう。
図1は本願の10ベータアベオ−タキサン化合物を製造する代表的方法を記載する。
図2は本願の10ベータタキサンおよびアベオ−タキサン化合物を製造する代表的方法を記載する。
図3は9−DHB誘導体から10−ベータタキサンおよびアベオ−タキサン誘導体を製造する代表的方法を記載する。図4はバッカチン誘導体から10−アルファアベオ−タキサン誘導体を製造する代表的方法を記載する。
図5はバッカチン誘導体から10−アルファタキサンおよびアベオ−タキサン誘導体を製造する代表的方法を記載する。
図6は本願の化合物の代表的な製造方法を説明する一般的合成反応経路を記載する。
図7は10−ベータアベオ−タキサン化合物の代表的な製造方法を記載する。
実験:
以下の操作は本発明の化合物を製造するのに利用されてもよい。これら化合物の製造に使用される出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Company(Milwaukee, Wis.)、Bachem(Torrance, Calif.)、Sigma(St. Louis, Mo.)などの供給源より市販されているか、または当該分野の当業者に周知の方法により、FieserおよびFieser’s Reagents for Organic Synthesis, vols.1-17、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1991;Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、vols1-5および補遺、Elsevier Science Publishers、1989;Organic Reactions、vols1-40、John Wiley and Sons、New York、 N.Y.、1991;March J.:Advanced Organic Chemistry、4th ed.、John Wiley and Sons、 New York、N.Y.;およびLarock:Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York、1989などの参考文献に記載の操作に従って、調製される。
ある場合には、保護基が導入され、最終的に除去されてもよい。アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシ基についての適切な保護基はGreeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley and Sons、New York、1991に記載されている。標準的な有機化学反応は、例えば、Larock:Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York、1989に記載されるような、多種の試薬を用いて達成されうる。
実施例1
一の変形にて、本願の10−ベータ化合物は以下に示される工程により調製され得る。図2および3も参照のこと。
9−DHB7,9−ケタール:
Figure 0005970536
630mgの5b.1の9−DHB(13−アセチル−9−ジヒドロバッカチンIII、1ミリモル)を25mLのRBフラスコに評量し、7mLのACNを室温で添加し、得られた混合物を撹拌した。2.44mL(約20ミリモル)の2,2−ジメトキシプロパンを、つづいて126mgのモンモルリロナイト粘土を添加した。窒素下で撹拌を続けた。反応の進行を約135分後にTLC(15:85 アセトン:DCM)でモニター観察し;それは反応が約50%完了していることを示唆した。さらに2時間撹拌した後では、反応は進行していなかった。15mgのカンファースルホン酸を加え、撹拌を続けた。45分後、TLCは出発物質がすべて消費されたことを示した。450mgのKCO固体を添加し、得られた混合物を15分間撹拌することにより反応をクエンチさせた。3mLの水を加え、撹拌をさらに10分間続けた。スラリーを焼結漏斗で濾過し、濾液をロータリー・エバポレーターで蒸発させた。水をアセトニトリルと共に共沸蒸留させ、得られた生成物をオーブン中で一夜乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムで1:9 アセトン:DCMを用いて精製し、550mgの生成物11を得た。
13−脱アセチル化:
450mg(0.67ミリモル)の7,9−アセトニド−9−DHB、11をRBフラスコに加え、15mLのTHFを添加し、溶液を窒素下で撹拌し、−50℃に冷却した。1.6mLの(1.8M)フェニルリチウムを8分間にわたって滴下した。10分後に反応物を4:6のEtOAc:ヘプタンでTLCに付し、それは該反応が完了していることを示した。反応混合液を50mLの飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、室温にまで上温させた。層を分け、混合物を20mLの酢酸イソプロピルで3回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をオーブン中で一夜乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、40:60 EtOAc:ヘプタン+1%AcOHおよび1%水を用いて精製し、精製された生成物(11b.1)を得、それを次工程に用いた。
カップリング反応:
Figure 0005970536
RBフラスコ中、カップリングのための469mg(1ミリモル)の保護された側鎖、10、630mg(1ミリモル)の保護された13−ヒドロキシ−10−ベータアセチルバッカチン誘導体(11b.1)、61mg(0.5ミリモル)のDMAPを秤量し、該フラスコをセプタムで栓をした。15mLの乾燥EtOAcを加え、該混合物をN下、室温で攪拌し、206mg(1ミリモル)のDCCを添加した。反応液を45分間攪拌し、TLCでチェックし、それは約60%の完了を示した。さらに1時間経過後、TLCはほとんど変化を示さなかった。さらに50mgのDCCおよび200mgの保護された側鎖、10を加え、攪拌を2時間以上続けた。TLCは反応の終了(11b.1が完全に変換されたこと)を示した。5mLの水および20mLの塩化アンモニウムを添加することで反応物をクエンチかつ分配させ、有機層を分離し、25mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物を1:3 EtOAc/ヘプタンのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、精製された連結エステル、12b.1を得た。
アセタール脱保護:
1.5gの連結エステル(1.39ミリモル)を秤量して還流冷却器を備えた100mLのRBフラスコに入れ、30mLのMeOHを加え、該混合物を窒素下で攪拌した。該フラスコを45℃に加温し、10mLの0.1N HClを10分間にわたって滴下した。添加後も攪拌を続け、出発物質がTLC上でよりゆっくりしたスポットに変換されるまで、該反応をTLCでモニター観察した。反応物を室温に冷却し、pHが約9になるまで水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。MeOHをロータリー・エバポレーターで蒸発させ、50mLのEtOAcを該フラスコに加えた。混合物を分配させ、EtOAcを除去した。水層を50mLのEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせ、50mLの食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを1:1 EtOAc:ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。900mgの生成物13b.1を得た。
粘土触媒性アクロレインアセタール化反応:
0.16gの13b.1(0.192ミリモル)および42mgのアクロレインジメチルアセタール(0.41ミリモル)を秤量して25mLのRBフラスコに加え、つづいて40mgのモンモリロナイト粘土を添加し、該フラスコをセプタムで栓をし、3mLのACNを窒素下で添加した。反応物のpHは約6であると測定された。約3マイクロリットルのTFAを添加した。さらに攪拌した後、そのpHは3.5であることが判明した。30分後、0.15mLのアクロレインジメチルアセタールを加え、室温で攪拌を続けた。反応をTLCおよびHPLCでモニター観察した。2mLの水性炭酸水素ナトリウムと一緒に5時間攪拌した後、反応物をクエンチし、該溶液をセライト床上で濾過した。該セライト床を20mLのACNで洗浄し、濾液を合わせ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をメタノール/水 4:1を用いる逆相クロマトグラフィーで精製し、150mgのアクロレインアセタール生成物、14b.1を得た。
アベオ−タキサン形成:
Figure 0005970536
RBフラスコに含まれる、0.125gのアクロレインアセタール出発物質、14b.1に、5mLの湿式トルエン(溶媒が水で飽和するように、底部に2mlの水を含有するボトルに貯蔵されたトルエン)を添加した。該フラスコの中身を攪拌し、氷をいくらか含有する水浴中にて14℃に冷却した。5mLのトルエン中2%TFAを1分間にわたって該フラスコに添加し、攪拌を続けた。反応をHPLCによりタキサン操作に従ってモニター観察し、それは出発物質の保持時間が10.7分の生成物への変換を示した。120分後に反応物を5mLの水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。トルエン層を分離し、炭酸水素塩層を20mLのEtOAcと分離させた。有機層を合わせ、20mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をオーブンで一夜乾燥させ、4:1 MeOH:水を用いる逆相クロマトグラフィーで精製し、58mgのアベオ−タキサン転位の生成物、15b.1を得た。
実施例2
一の変形にて、本願の10−アルファ化合物は以下に記載される工程により調製され得る。図4も参照のこと。
10DABIII16の酸化:
300mLの乾燥EtOAcでリンスし、N下に保持した4Lの反応フラスコに、1250mLの乾燥EtOAcをチャージした。得られた混合物を攪拌し、乾燥16(100g、0.184モル)を加えた。つづいて、800mLのUSPのEtOHを添加し、該反応混合物を−1.3℃に冷却した。無水CuCl2(86.4g、3.5当量)を加え、固体を450mLの無水EtOHで混合物に洗い流した。反応混合物を−13℃に冷却し、無水TEA(90mL、3.5当量)をゆっくりと加えた。HPLC/TLCで反応をモニター観察した。1時間で,反応は完了したと判断した(<5%の出発物質)。36mLのTFAを加えて、反応物をクエンチさせ、攪拌を15分間続けた。反応混合液を10Lのロトバップ用フラスコに移した。500mLのEtOAcおよび300mLのEtOHを該反応フラスコに加え、2分間攪拌し、リンス液を該ロトバップ用フラスコの中身に加え、それをさらなる蒸留が生じなくなるまで(80分間)、ロトバップ上、40℃で蒸発させた。酸性化エタノール(1%酢酸、300mL)を残渣に加え、得られたスラリーを2Lのロトバップ用フラスコに移した。第1ロトバップ用フラスコを400mLの酸性化EtOHでリンスし、第2フラスコに流した。混合物をロトバップ上40℃で蒸発させた。酸性化エタノール(305mL)を該ロトバップ用フラスコに加え、混合物を40℃で10分間攪拌した。次に、該フラスコを5℃に冷却し、濾過した。該ロトバップ用フラスコを2x30mLの冷(2℃)酸性化エタノールでリンスし、該リンス液をすべてフィルターに移し、該固体を洗浄した。該固体を真空オーブン中、45℃で一夜乾燥させ、17を得た。HPLC面積%=91.3%;収量=96.7g。
19を形成するための17のシリル化操作:
10Lのロトバップ用フラスコ中の17(96.72g、0.1783ミリモル)に、酢酸エチル(3000mL、30mL/g)を添加した。該溶液をロトバップ上40℃で最初の体積のほぼ半分になるまで蒸発させた(蒸留体積=1680mL)。1000mLのトルエン(10mL/g)を残りの溶液に加え、固体が得られるまで(45分間)、40℃でロトバップさせた。固体をトルエン(1000mL、10mL/g)に懸濁させ、懸濁液を40℃(約1時間)で乾燥固体となるまでロータリー・エバポレーターで蒸発させた。固体をN流下で2Lフラスコに移した。該固体を無水ピリジン(292mL、3mL/g)でリンスして反応フラスコに流し、得られた混合物を攪拌した。溶解後、中身を−20℃に冷却した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TES−OTf、120.9mL、3.0当量)をゆっくりと反応混合物に添加し、−10℃に維持した。TES−OTfを添加した後、該混合物を−5.8℃に加温させた。TES−OTfの添加から30分経過した後、HPLC/TLCを行うために、30分間隔でサンプリングを始めた。HPLC/TLCがモノ−TES誘導体が<2%で残っていることを示す場合に、反応は完了したと判断される。混合物を−17.5℃に冷却し、メタノール(19.3mL、0.2mL/g)を加え、5分間攪拌した。該混合物を室温に加温し、500mLのMTBEをゆっくりと加え、ついで分離漏斗に移した。反応フラスコの残留物をMTBE(200mL、2mL/g)で該分離漏斗に洗い流し、次に水(250mL、2.5mL/g)およびNHCl飽和溶液(250mL、2.5mL/g)を加えた。有機層を透明容器に移した。MTBE(250mL、2mL/g)を該水層に加えた。それを攪拌し、層を分離した。第2有機層を100mLのMTBEで洗浄し、水(200mL、2mL/g)をその合わせた層に加えた。有機層を2Lのロトバップ用フラスコに移し、40℃で残留物まで蒸発させた。n−ヘプタン (500mL、5mL/g)を加え、溶液を40℃で残留物にまで蒸発させた。n−ヘプタン(1000mL、約10mL/g)を加え、溶液をその体積の半分にまで蒸発させた(蒸留させる体積=375mL)。n−ヘプタン(300mL、約2.5mL/g)を加え、ロトバップ上40℃で攪拌した。次に、攪拌を約2.5時間続けながら、該溶液を−15.7℃に冷却し、次に濾過した。固体を冷(<5℃)n−ヘプタン(100mL)でリンスして濾過漏斗に流し、真空オーブン中で乾燥させて111gの19を得た。HPLC面積%純度=93.4%。
20を調製するための19の還元:
4Lの反応フラスコ中のN下にあるTHF(560mL、5mL/g)の攪拌溶液に、19(111g、0.144モル)を、つづいて無水エタノール(560mL、5mL/g)を加えた。混合物を攪拌して固体を溶かし、次に−12℃に冷却した。THF中2M LiBH(72mL)を加え、反応温度(温度=−11.9〜−9.7℃)に調整した。HPLC/TLC用に30分間隔で反応物をサンプリングした。THF中2M LiBH(72mL、1.0当量)を付加的に反応フラスコ(温度=−9.6℃〜−7.1℃)に加え、30分間攪拌した。THF中2M LiBH(36mL、0.5当量)の3回目の添加を、LiBH溶液を添加した後に浴温度を15℃に、10分後には12.5℃に調整することを除き、上述したとおりに行った(温度=−7.6℃〜−6.7℃)。LiBHを添加して1時間経過した後、反応は完了した(20と比べて単還元の生成物は3%であった)。混合物を−10.8℃に冷却し、EtOH(560mL)中10%酢酸アンモニウムを加え、泡沫体を沈降させて濁りをなくし、該溶液の温度を−3℃に調整した。該混合物を2Lのロトバップ用フラスコに移し、残渣を250mLのEtOHでリンスしてロトバップ用フラスコに流し、中身をロトバップ上40℃で油状物にまで蒸発させ、メタノール(560mL)を加えた。水(1700mL)を5Lフラスコに加え、激しく攪拌した。生成物を沈殿させるのに、メタノール反応混合物(748mL)を水含有のフラスコに添加した。混合物を濾過し、該固体を水(650mL)で洗浄した。該固体を45℃で一夜真空乾燥させ、140gのわずかに湿った不均質の生成物、20を得た。HPLC面積%純度=92.8%。
22を調製するための20のアセチル化/脱保護
アセチル化:2Lのロトバップ用フラスコ中の20(138g、0.178モル)に、IPA(イソプロピルアセテート、1400mL、10mL/g)を添加した。該溶液を40℃でロータリー・エバポレーターに付して油状物にまで蒸発させた。該操作を繰り返した。次に、乾燥IPA(550mL)を該油状物に加え、その中身をN下で1Lの反応フラスコに移した。ロトバップ用フラスコを140mLのIPAcで洗浄し、反応フラスコに流した。DMAP(8.72g、0.4当量)、無水TEA(170mL、7当量)および無水酢酸(100.6mL、6当量)を加え、該混合物を攪拌し、35℃に加熱した。混合物を35℃に加熱し、反応をHPLC/TLCでモニター観察した。反応終了後、20の不在(合計で3時間)により示されるように、該混合物を19.7℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液(552mL)を加えた。15分間攪拌した後、該混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。280mLの水を有機層に加え、該混合物を4分間攪拌し、層を分離した。有機層を2Lのロトバップ用フラスコに移し、分離漏斗の中身の残りを200mLのIPAで洗浄し、ロトバップ用フラスコに流した。混合物を40℃で蒸発乾固させ、淡黄色油状泡沫体として約123gの21を得た。
脱保護:21(124g)含有のロトバップ用フラスコに、メタノール(970mL、7mL/g)を添加した。HPLC/TLC用のサンプリングを1時間の間隔で開始し、続けた。21/メタノール溶液を3L反応フラスコに移し、攪拌を始めた。ロトバップに残っている中身を400mLのメタノールで洗浄した。酢酸(410mL、3mL/g)および水(275mL、2mL/g)を加え、反応混合物を50℃〜55℃に加熱し、HPLC/TLCで、生成物、22の形成について1時間の間隔でモニター観察した。反応終了後(約9時間)、混合物を室温に冷却し、10Lのロトバップ用フラスコに移した。n−ヘプタン(2x1370mL、1x1000mL)およびIPA(2x1370mL、1x1500mL)への溶媒交換を行った。IPA(280mL、2mL/g)およびシリカ(140g、1g/g)を加え、自由流動性固体が得られるまでその中身を40℃でロータリー・エバポレーターに付して蒸発させた。乾燥シリカ混合物をシリカパッド(7cmカラム、280gシリカ)に充填し、2:1 n−ヘプタン/IPA(500mL、2mL/gシリカ)で条件付けし、すべての不純物がTLCで示される場合に除去されるまで、2:1 n−ヘプタン/IPA(2mL/gシリカ、合計3400mL)(x4)、および1:1 n−ヘプタン/IPA(合計3020mL、2mL/gシリカ)(x4)で洗浄した。各洗浄液(約840mL)を別々のフラクションとして集め、TLCにより解析した。次に、シリカパッドをwaEtOAc(EtOAc中1%水、1%AcOH)(x5)(合計3950mL、2mL/gシリカ)で、および1:1 MeOH/EtOAcで洗浄し、各洗浄液(約840mL)を集めた。HPLC/TLCで示される22含有のフラクションを集め、40℃で蒸発乾固させた。フラスコ中の残留物を:最初に、1055mLのIPAおよび550mLのn−ヘプタンで、次に、830mLのIPAおよび410mLのn−ヘプタンで溶解させ、蒸発乾固させた。ついで、500mLのIPAを残留物に加え、該溶液を2Lの丸底フラスコに移し、140mLのn−ヘプタンを加えた。得られた溶液を40℃でロータリー・エバポレーターに付して蒸発させ、22を泡沫体として得た。160mLのIPAを、つづいて800mLのトルエンを該フラスコに添加した。溶媒の半分が除去されるまで、該溶液を真空下50℃でロータリー・エバポレーターに付して蒸発させた。フラスコを攪拌し、21℃に1.5時間冷却した。固体を濾過し、165mLのトルエンで洗浄し、40℃で乾燥させ、62.6gの22を得た。HPLC面積%=96.9%。
アセタール形成:化合物22から23へのアセタール形成
22(25g、42.4ミリモル)含有の3Lの反応フラスコに、375mLのトルエンを加え、反応物を約−15℃に冷却した。TFA(9.8mL、3.0当量)をゆっくりと加え、つづいてアクロレイン・ジエチル・アセタール(8.7g)を添加し、22の<3%が残るようになるまで、反応をHPLCでモニター観察した。シリカ(25g)と水(25%)を混合することで水和シリカを調製し、KCO(17.6g、3.0当量)の水中溶液(22が1gに付き1mL)と50gシリカを混合することにより「塩基性化シリカ」混合物を調製した。反応完了後に、水和シリカを反応混合物に加え、それを5℃で30−45分間攪拌した。次に、塩基性化シリカを、5℃およびpH>5で該混合物に加えた。約15分間攪拌した後、混合物を濾過した。シリカを約20mL/gのトルエンで洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。残渣を1mL/gのトルエンで約4時間消化させた。得られた固体を濾過し、80:20のトルエン/ヘプタンで洗浄し、25gの23を得た。HPLC面積%=98%。質量収率=66%。
化合物23から化合物15a.2の調製
1Lの反応フラスコ(500mLのTHFでリンスした)中で攪拌するTHF(300mL、8mL/g)に、23(35.7g、0.0570モル)を添加した。該反応混合物に、精製されたカップリング剤10a(30.9g、1.25当量)を、つづいてNMM(11.5mL、1.8当量)、DMAP(2.77g、0.4当量)およびTHF(75mL、2mL/g)を添加した。Nをフラスコの底から通気しながら混合物を攪拌し、固体を混合して溶解させた。次に、塩化ピバロイル(11.5mL、1.6当量)を該反応混合物に添加した。混合液を38℃±4℃に加温した。1時間経過した後、該反応物を2℃に冷却した。MeOH中0.5N HCl(280mL、約20mL/mL NMM)を加え、そのpHを1.5−1.9に維持した。混合物を2℃±2℃で攪拌し、15a.2およびアクロレインアセタールの加水分解による副生成物の形成について、HPLC/TLCにより30分間隔でモニター観察した。2時間後、300mLの5%水性炭酸水素ナトリウムおよびIPAc(185mL、5mL/g) を加えた。反応混合液を2Lのロトバップ用フラスコに移し、60mLのIPAcでリンスした(x2)。混合物を40℃で油状物にまで蒸発させ、水を得た。200mLのIPAcを加え、中身を分離漏斗に移した。反応フラスコを100mLのIPAcでリンスし、層を分離させた。70mLの水を有機層に加え、層を分離させた。有機層を40℃でロータリー・エバポレーターに付して泡沫体にまで蒸発させ、真空オーブンにて乾燥させ、64.8gの粗15a.2を得た。HPLC面積%=45.5%。
精製操作:
順相クロマトグラフィー:
6インチのバリアンDACカラムにクロマジル(5Kg、10μm、100Å順相シリカゲル)を充填した。50cmの床長で9Lの空隙カラム容量(eCV)が得られた。該カラムを再生し(1eCV 80:20 waMTBE:MeOH)、再平衡状態(1eCV waMTBE、1eCV 65:35n−ヘプタン:waMTBE)にした。粗15a.2(64.7g)をMTBE(180mL)に溶かし、約40℃に加熱した。280mLのn−ヘプタンを該溶液に加え、ポンプで該カラムに移した。次に、該カラムを65:35 n−ヘプタン:waMTBEを用いて800mL/分の速度で溶出した。34Lの前留分(約3.8eCV)を、つづいて24のフラクション(各々、500mL)を集めた。フラクション1〜23を合わせ、ロータリー・エバポレーターで濃縮して乾固させた。残渣を真空オーブンで一夜乾燥させ、41.7gの15a.2を得た。HPLC面積%=99.4%。
最終精製工程:
順相プールをUSP EtOH(6mL/g)に溶かし、濃縮して乾燥させる工程を3回行った。残渣をUSP EtOH(2mL/g)に溶かした。エタノール性溶液をゆっくりと攪拌しながら水(脱イオン水、20mL/g)中に滴下した。固体を真空濾過し、冷DI水で洗浄し、真空オーブン中、40℃で一夜乾燥させ、38.9gの15a.2を得た。HPLC面積%=99.5%。
順相クロマトグラフィーによる式15a.2のジアステレオマーの分離
ジアステレオマーの混合物を含む式15a.2(570mg)の化合物を35:65 MTBE/n−ヘプタンに溶かす。該溶液を、35:65 MTBE/n−ヘプタンで条件付けられる、球状シリカ(YMC−1701、56g)装填のフラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷する。該カラムを35:65 MTBE/n−ヘプタンで溶出し、フラクション(25mL)を集める。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、プールし、白色固体としての15a.2のジアステレオマーに濃縮する。
実施例3
一の変形において、本願の10−アルファ化合物は以下に示される工程により調製され得る。図5を参照のこと。
10−DAB IIIの7,10−ジ−CBZ保護:
図5にて図示される式16で表される10−デアセチルバッカチンIII(10−DAB III)(シグマ−アルドリッチ)が種々のタキサンの調製における中間体として使用された。10−DAB III、式16は、まずC−7およびC−10の両方の位置が保護され、式25のC7,C10ジ−CBZ誘導体を形成する。40℃に加温することにより式16の10−デアセチルバッカチンIII(50g、91ミリモル)をTHF(2L、40ml/g)に溶かした。該溶液を−41℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート(46mL、3.2当量、294ミリモル)を加え、つづいてさらに−44℃に冷却した。2.3M ヘキシルリチウム溶液(130mL、3.3当量、303ミリモル)を45分間にわたって−39℃で加え、45分間攪拌した。2時間後、1N HCl(400mL)およびIPAc(1L)を加え、10℃に加温した。層を分離し、IPAc層をHO(500mL)、飽和NaHCO(200mL)およびHO(4x500mL)で洗浄し、ついでシリカゲルパッドを介して濾過した。濾液を固体が形成され始めるまで濃縮した。IPAc(850mL)を添加し、混合物を60℃に加熱した。ヘプタン(800mL)を添加し、該溶液を冷却し、濾過した。濾過で集めた固体をヘプタンで洗浄し、減圧下45℃で乾燥させ、式25を得た。
化合物25と9a.1のカップリング:
次に、式25の化合物を側鎖とカップリングさせ、式26の化合物を形成した。ここで、側鎖の式9a.1の化合物(38g、99.6ミリモル)をトルエンに0.095g/mLまで溶かした。この溶液を式25の化合物(54.0g、66.4ミリモル)に添加した。該溶液を温水浴にて加熱し、トルエン(540mL)中のDMAP(8.13g、66.4ミリモル)およびDCC(25.3g、120ミリモル)を添加した。3時間後、さらにトルエン(140mL)中のDCC(13.0g)を加えた。約25.25時間後、MTBE(450mL)を加え、該混合物をシリカゲルパッドを介して濾過し、MTBE、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して式26の化合物を61.8gの油状物として得た。
7,10−ベンゾイル基の脱保護:
次に、式26の化合物をC7およびC10の両方で脱保護し、式27の化合物を得た。THF(300mL)および濃HCl(22mL)溶液を、式26の化合物(61.8g、52.5ミリモル)のTHF(15mL/g、920mL)中溶液に窒素下で加えた。触媒(10%Pd/C+50%水、99.1g)を加え、フラスコを窒素で3回、ついで水素で3回フラッシュさせた。反応混合液を水素バルーン下で21時間攪拌した。HPLCは38面積%の出発物質がまだ残っていることを示した。水(10mL)を加え、攪拌を続けた。20時間後、HPLCは同量の出発物質がまだ残ったままであることを示した。反応混合物はセライトを介して濾過され、THFで洗浄された。過剰なTHFを除去し;新たな触媒(101g)を加え、反応混合物を再びチャージした。さらに24時間後、さらなる触媒(20g)を加えた。さらに1時間経過した後、該反応混合物をセライトを介して濾過し、IPAcで洗浄した。合わせた濾液をNHCl溶液(500mL)、水(500mL)、5%NaHCO(500mL)、HO(300mL)および食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して式27の化合物の泡沫体(42.5g)を得た。
化合物27のジシリル化:
次に、式27の化合物を式28の化合物に変換した。式27(41.4g、52.5ミリモル)を室温でDCM(500mL)に溶かした。この場合、不純物は水であり、NaSOを該溶液に加え、該溶液を濾紙を通して2Lのフラスコに濾過した。固体を集め、DCM(250mL)で洗浄し、洗浄液をフラスコに移した。TEA(35mL)を、つづいてDMAP(1.28g)およびTES−Cl(約30mL、3.5当量)を該溶液に添加し、攪拌させた。付加的にTES−Cl(15mL)およびTEA(20mL)を加え、6時間後には、HPLCは反応が完了したことを示した。次に、反応をエタノール(25mL)でクエンチさせた。層を分離し、有機層を飽和NHCl(約500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムにシリカゲルを装填し、8:2 ヘプタン/IPAc(1.5L)でウェットな状態にした。固体を8:2 ヘプタン/IPAc(250mL)に溶かし、濾過して固体を除去した。この溶液を濃縮して約100mLとし、該カラムに注いだ。カラムを8:2 ヘプタン/IPAcで溶出した。生成物を含むフラクションをプールし、式28の泡沫体(24.5g)を得た。
化合物28の酸化:
次に、式28の化合物を酸化し、式29の化合物を形成した。固形NaSOを式28(24.5g、24.0ミリモル)および4−メチルモルホリンN−オキシド(10.1g、84ミリモル)のDCM(340mL)中溶液に加えた。該混合物を1時間攪拌し、ついで24cmの溝を付した濾紙を介してフラスコに濾過した。NaSO固体をDCM(100mL)で洗浄し、洗浄液を該フラスコに移した。モレキュラ・シーブス(6.1g、0.15g/g)を該溶液に加え、攪拌を始めた。TPAP(1.38g)を加え、反応物をNブランケット下で攪拌させ、HPLCによりモニター観察した。2時間後に付加的にTPAP(0.62g)を、15時間後に再び(0.8g)を添加した。反応混合液をシリカゲル(86g)パッドに注ぎ、8:2 ヘプタン/IPAcでウェットな状態にし、IPAcで溶出させた。フラクションを集め、油状物に濃縮した。4−メチルモルホリンN−オキシド(5.0g)およびDCM(100mL)を加え、攪拌させた。NaSO(13g)を該混合物に加え、それを濾紙を通して濾過した。NaSO固体をDCM(45mL)で洗浄した。モレキュラ・シーブス(5g)およびTPAP(1.03g)を該溶液に加え、45分後に、さらにTPAP(1.05g)を加えた。シリカゲルのパッドを調製し、80:20 ヘプタン/IPAcでウェットな状態にした。反応混合液を該パッドに注ぎ、IPAcで溶出させた。生成物を含むフラクションを集め、プールし、濃縮して式29の油状生成物(21.8g)を得た。
ジケトン29での還元:
29の化合物を還元して式30の化合物を形成した。NaBH(365mg、6当量)を、式29(1.6g)の、氷水浴にて冷却したエタノール(19mL)およびメタノール(6.5mL)中攪拌溶液に添加した。1時間後、該混合物を氷水浴より外し、2時間で、反応は完了した。該混合物を氷水浴にて冷却し、NHOAcのメタノール(15mL)中溶液を加え、つづいてIPAc(50mL)およびHO(20mL)を添加して分離させた。有機層を水(20mL)および食塩水(10mL)、水(15mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、ついで水で2回(2x15mL)洗浄した。それをNaSOで乾燥させ、冷凍庫に一夜置いた。HPLC用のサンプルを採取し、反応物を乾燥させ、有機層をロータリー・エバポレーターで濃縮させた。それを真空オーブンに入れ、式30の泡沫生成物(1.45g)を得た。
化合物30の位置選択的アセチル化:
次に、式30の化合物をアシル化し、式31の化合物を形成した。TEA(5.8mL、41.5ミリモル)、AcO(2.62mL、27.7ミリモル)およびDMAP(724mg、5.5ミリモル)を、式(11)(14.1g、13.8ミリモル)のDCM(50mL)中溶液に添加した。該反応液を攪拌させ、HPLC用にサンプルを採取した。18.5時間後、付加的なTEA(1.5mL)およびAcO(1mL)を加えた。19時間で、反応混合物をIPAc(300mL)で稀釈し、5%NaHCO(100ml)中に注いだ。次に、該混合物を攪拌し、分離し、有機層を水(100mL)、飽和NHCl(2x100mL)、水(3x50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、ついでNaSOを介して濾過した。該混合物を濃縮し、式31の泡沫生成物(14.6g)を得た。
化合物31の脱シリル化:
31の化合物を式13a.2の化合物に変換した。一定量の式31(3.0g、2.83ミリモル)を秤量して100mLのフラスコに入れた。DCM(24mL)を、つづいてメタノール(6mL)を該フラスコに加え、カンファースルホン酸(CSA)(0.0394g、0.17ミリモル)を加えた。4時間後、5%NaHCO(15mL)を添加し、該混合物を振盪して、分離漏斗に移した。反応フラスコを5%NaHCO(25mL)でリンスして層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。MTBE(3x25mL)を加え、反応混合物を濃縮乾固させて3.71gの泡沫体を得た。該泡沫体をMTBE(10mL)に溶かし、攪拌した。ヘプタン(50mL)を該反応溶液に添加した。固体を真空濾過に付し、ヘプタン(720mL)でリンスした。固体を集め、真空オーブン中40℃で乾燥させ、式13a.2(2.18g)の化合物を得た。
14a.2および15a.2の合成:
13a.2の化合物を、13b.114b.1に、ついで15b.1に変換するのに記載される実験条件を用いて、式14a.2の化合物に、ついで式15a.2の化合物に変換した。
実施例4
もう一つ別の変形にて、本願の10−ベータ化合物は、以下に記載される工程により、より効率よく調製され得る。図7も参照のこと。
Figure 0005970536
9−DHB−7,9−PMBアセタール:
5b.1(9−DHB、16ミリモル、10.1g)を秤量して250mLのRBフラスコに入れ、40mLのACNを室温で添加し、得られた混合物を攪拌した(9−DHBはこの濃度で完全には溶解できなかった)。8.17mL(48ミリモル)の4−メトキシベンジレデン・アセタールを、つづいて149mgのカンファースルホン酸を加え、15分間攪拌した。20分後、該混合物を100mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させて濃縮した。粗生成物を7:3〜4:6 ヘプタン:EtOAcを用いてフラッシュカラムで精製し、11.9gの生成物5b.2を収率92%で得た。
Figure 0005970536
アベオ−タキサン形成:
RBフラスコに含まれる、12.2gの化合物5b.2(9−DHBのPMBアセタール、16.3ミリモル)に、163mL(0.1モル濃度)の湿式トルエン(底に5mlの水を含有するボトルで貯蔵され、その結果、水で飽和されている、トルエン)を添加した。
該フラスコの中身を攪拌し、氷をいくらか含有する水浴中で14℃に冷却した。トルエン中2%TFA(163mL)を1分間にわたって該フラスコに添加し、攪拌を続けた。反応の進行を、出発物質の保持時間を5.58分で、生成物の保持時間を5.80分で示す、タキサン_MKG10法によるHPLC(シナジーカラム、ACN60%10分、2分100%CAN、230nm、1.5ml/分、30℃)でモニター観察した。4時間45分後に(この時点でHPLC分析は5%出発物質、60%生成物および保持時間が3.70(7%)、3.89(26%)および9.5(2%)の3種の副生成物を示した)、200mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐことで反応をクエンチさせた。トルエン層 を分離し、炭酸水素塩層を100mLのEtOAcで2回再抽出させた。有機層を合わせ、100mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をオーブン中で一夜乾燥させ、6:4のヘプタン:EtOAc(EtOAcは2%HOおよび1%AcOHで飽和状態にある)中、クロマジル順相シリカゲル(10μm、100Å)を用いる順相クロマトグラフィーにより精製し、9.2g(60%)のアベオ−タキサン転位生成物7b.1を得た。
Figure 0005970536
13−脱アセチル化:
8.23g(11ミリモル)の9−DHB−7,9−PMBアセタール7b.1を220mLの無水THF(HPLC等級のTHF、4Åモレキュラ・シーブス上)に加え、その溶液(0.05M)を窒素下で攪拌し、(アセトン−ドライアイスの混合物で)−60℃に冷却した。37mLのフェニルリチウム(66ミリモル、ジ−n−ブチルエーテル中1.8M溶液)を10分間にわたって滴下した。10分後の反応物の6:4 EtOAc:ヘプタンを用いるTLCは該反応が完了したことを示した。反応混合液を塩化アンモニウム飽和水溶液(150mL)に注いだ。層を分配し、混合物を100mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させて濃縮した。粗生成物を、シリカゲル、1:4および1:1のEtOAc ヘプタンを用いる、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、13−脱アセチル生成物8b.1(5.4g)を収率70%で得た。
Figure 0005970536
カップリング反応:
2.6gの2,6−ジメトキシベンジリデンアセタール保護の側鎖ナトリウム塩10a.2aをEtOAc(25ml)に溶かし、重硫酸ナトリウム飽和溶液(50ml)に注いだ。二相性層を分離漏斗にて5分間しっかりと混合し、有機層を分離し、食塩水(20ml)で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて2.5gの遊離酸10a.2を得た。2.5g(6.1ミリモル)の酸10a.2、2.4g(3.4ミリモル)のPMB保護の13−ヒドロキシ−アベオ−タキサン8b.1、200mg(1.7ミリモル)のDMAPを秤量し、そのフラスコをセプタムで栓をした。23mLの乾燥THFおよび1mL(9.5ミリモル)のN−メチルモルホリン(NMM)を加え、混合物をN雰囲気下で攪拌した。反応混合物を35±4℃に加温し、1mL(8.1ミリモル)のトリメチルアセチルクロリドを3回に分けて添加した。反応物を30分間攪拌した。THFを蒸発させ、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(25ml)に注ぎ、EtOAc(2x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を高真空下で乾燥させ、4:1〜7:3 ヘプタン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、3.3gの精製された結合エステル32を収率89%にて得た。
Figure 0005970536
ケタール脱保護:
0.22gの結合エステル32(0.2ミリモル)を秤量し、還流式冷却器を備えた100mLのRBフラスコに入れ、6.6mLのMeOHを添加し、該混合物(0.03M)を窒素下で攪拌した。フラスコを35℃±4℃に加温し、2.2mLの0.1N HClを5分間にわたって滴下した。出発物質が完全に消費されるまで攪拌を続けた。反応液を室温に冷却し、pHが約9になるまで、水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。MeOHをロータリー・エバポレーター上で蒸発させ、15mLのEtOAcをフラスコに加えた。反応混合液を分配し、EtOAc層を分離した。水層を15mLのEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせ、15mLの食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを7:3 ヘキサン:EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、0.11gの15b.2を収率70%にて得た。
実施例5
アベオ−タキサンを合成する方法の一の変形にて、種々のアベオ−タキサンが以下に記載の対応するタキサンより効率的に調製され得る。図1も参照のこと。
Figure 0005970536
9−DHBのアベオ−タキサンへの直接的変換:
0.946gの9−DHB(1.5ミリモル)を65mLの湿式トルエンに溶かし(0.0225M)、その反応フラスコを数個の氷を含有する水浴中にて15℃に冷却した。65mLの湿式トルエン中2%TFAを一度に加え、15℃で反応物を攪拌し続けた。
反応の進行を、出発物質の保持時間を5.02分で、所望の生成物の保持時間を5.98分で示す、タキサン_MKG5法によるHPLC(シナジーカラム、ACN:HO 40:60 9分、2分100%CAN、230nm、1.5ml/分、30℃)で15分間隔でモニター観察した。1時間50分後に(この時点でHPLC分析は10%出発物質、57%生成物および保持時間が4.79(9%)、4.09(13%)、3.71(7%)および7.16(4%)の4種の副生成物を示した)、20mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐことで反応をクエンチさせた。トルエン層 を分離し、炭酸水素塩層を10mLのEtOAcで2回再抽出させた。有機層を合わせ、10mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をオーブン中で一夜乾燥させ、45:55のヘプタン:EtOAc(EtOAcは2%HOおよび1%AcOHと飽和状態にある)中、クロマジル順相シリカゲル(10μm、100Å)を用いる順相クロマトグラフィーにより精製し、0.52g(56%)の転位生成物6bを得た。
実施例6
一の変形にて、10−ベータタキサンの7,9−アセタール/ケタール類似体は、以下に記載の一般的操作に従って、対応するジオール13b.2より調製され得る。
Figure 0005970536
10−ベータタキサンの酸触媒性アセタール/ケタール形成:
25mgの13b.2(0.03ミリモル)、5mgのモンモリロナイト−K10および0.4ミリモルの対応するジメチル/ジエチルアセタールを秤量し、オーブン乾燥のセプタムを備えた反応フラスコに入れるか、またはテフロン製キャップのある4mLのバイアルに入れた。1mLのアセトニトリルを加え、反応混合物を窒素雰囲気下の室温で攪拌した。反応物のpHは約6であった。反応物のpHが約3−3.5になるように、1ないし2マイクロリットルのTFAを添加した。反応混合物を約2〜5時間攪拌し、ついで2mLの水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、該溶液をセライト床で濾過し、3x5mLのACNで洗浄し、濾液をロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。上記した操作を用いて以下のアセタール/ケタール14bが良好な収率(60−90%)で調製された。すべての化合物は1H NMRおよびHRMSで特徴付けられ、その純度はHPLCで決定された。
10−ベータタキサンアクロレインアセタール(14b.2)
Figure 0005970536
+TOF MS:m/z 870.4162 [M+H]
10−ベータタキサン−2,2−ジメチルケタール(14b.3)
Figure 0005970536
+TOF MS:m/z 872.4307 [M+H]
10−ベータタキサン−2−メチルプロペニルアセタール(14b.4)
Figure 0005970536
+TOF MS:m/z 898.4468 [M+H]
10−ベータタキサン2,6−ジメチル−1,5−ヘパジエニルアセタール(14b.5)
Figure 0005970536
+TOF MS:m/z 966.5098 [M+H]
10−アルファタキサンヘキサナルアセタール(14b.6)
Figure 0005970536
+TOF MS:m/z 914.4696 [M+H]
10−ベータタキサンベンジリデンアセタール(14b.7)
Figure 0005970536
+TOF MS:m/z 920.4224 [M+H]
実施例7:
10−アルファアベオ−タキサンの7,9−アセタール/ケタール類似体は、以下に記載されるように化合物15a.2をアセタール脱保護することで調製される対応するジオール15a.0より調製され得る。
10−アルファアベオータキサンのアセタール脱保護
Figure 0005970536
2.2gのアクロレインアセタール15a.2(2.53ミリモル)を評量し、還流式冷却器を備えた250mLのRBフラスコに入れ、50mL(0.05M)のMeOHを加え、混合物を窒素下で撹拌した。フラスコを35℃±4℃に加温し、16.6mL(MeOH容量の1/3)の0.1N HClを5分間にわたって滴下し、一夜撹拌し、反応を完了させた。MeOHをロータリー・エバポレーターで蒸発させ、反応混合物を飽和NaHCO(50ml)中に注ぎ、40mLのEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、30mLの食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを3:7 ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、1.74gの15a.0を収率83%で得た。
10−アルファアベオ−タキサンの酸触媒性アセタール/ケタール形成:
Figure 0005970536
25mgの15a.0(0.03ミリモル)、5mgのモンモリロナイト−K10および0.4ミリモルの対応するジメチル/ジエチルアセタールを評量し、セプタム装着のオーブン乾燥した反応フラスコまたはテフロン製キャップの4mLのバイアルに入れた。1mLのアセトニトリルを加え、反応混合物を窒素下で撹拌した。反応生成物のpHは約6であった。1ないし2マイクロリットルのTFAを加え、反応物のpHを3−3.5とした。反応混合液を約2〜5時間撹拌し、ついで2mLの水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、該溶液をセライト床で濾過し、3x5mLのACNで洗浄し、濾液を合わせ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をヘプタン/EtOAc溶媒系を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。以下のアセタール/ケタール15aを上記した一般的操作を利用して良好な収率(60−90%)にて調製した。化合物のすべてを1H NMRおよびHRMSで特徴付けし、その純度をHPLCで測定した。
10−アルファアベオ−タキサン−2−メチルプロペニルアセタール(15a.3)
Figure 0005970536
+TOF MS:m/z 915.4571 [M+18]
10−アルファアベオ−タキサン−2,6−ジメチル−1,5−ヘプタジエニルアセタール(15a.4)
Figure 0005970536
+TOF MS:m/z 983.5178 [M+18]
10−アルファアベオ−タキサンベンジリデンアセタール(15a.5)
Figure 0005970536
+TOF MS:m/z 937.4593 [M+18]
MTT細胞増殖検定:
これら実験の目的は、以下に列挙したアベオ−タキサン類似体とその標準となるタキサン類似体の、多剤耐性細胞およびその親感受性細胞系における細胞毒性を比較し、これら一連の化合物が親感受性ラインにて観察される毒性と、薬剤耐性ラインにおける毒性と同様のレベルを示すことを明らかにすることであった。
方法
MTTをベースとする細胞毒性アッセイを、多剤耐性を示す、ヒト癌細胞ラインおよび対をなすサブラインを用いて実施した。これらのラインは、子宮肉腫ライン、MES−SA(Harker, W.G.; MacKintosh, F.R.; Sikic, B.I., Development and characterization of a human sarcoma cell line, MES-SA, sensitive to multiple drugs. Cancer Res. 1983, 43, 4943-4950)およびそのドキソルビシン耐性サブライン、MES−SA/Dx5(Harker, W.G.; Sikic, B.I., Multidrug (pleiotropic) resistance in doxorubicin-selected variants of the human sarcoma cell line MES-SA. Cancer Res. 1985, 45, 4091-4096)を包含した。MES−SA/Dx5は、ビンブラスチン、タキソール、コルヒチン、ビンクリスチン、エトポシド、ダクチノマイシン、ミトキサントロンおよびダウノルビシンを含む多くの化学療法薬に対して著しい交差耐性を示し、マイトマイシンCおよびメルファランに対して中程度の交差耐性を示す。しかしながら、ブレオマイシン、シスプラチン、カルムスチン、5−フルオロウラシルまたはメトトレキセートに対する耐性は観察されていない。MES−SA/Dx5細胞は高レベルのABCB1(MDR1)mRNAおよびその遺伝子産物、P−糖蛋白を発現する。MES−SAおよびMES−SA/Dx5はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC、Manassas, VA)より購入した。
一連の第二の試験される細胞、CCRF−CEMまたは簡単にはCEMを急性リンパ芽球性白血病の患者の血液より得た(Foley,G.E.; Lazarus,H.; Farber,S.; Uzman,B.G.;Boone,B.A.; McCarthy,R.E.、Continuous Culture of Human Lymphoblasts from Peripheral Blood of a Child with Acute Leukemia. Cancer 1965, 18, 522-529)。ビンブラスチンに対して100ng/mlで耐性であるサブラインのCEM/VLB100を開発した(Beck,W.T.; Mueller,T.J.; Tanzer,L.R.、Altered surface membrane glycoproteins in Vinca alkaloid-resistant human leukemic lymphoblasts. Cancer Res 1979, 39, 2070-2076)。薬剤耐性はMDR1遺伝子を過剰発現させることで得られる。しかしながら、CEM/VM−1−5で称されるCEMサブラインにおける耐性は「非定型」である(Danks,M.K.; Yalowich,J.C.; Beck,W.T.、Atypical multiple drug resistance in a human leukemic cell line selected for resistance to teniposide(VM-26). Cancer Res. 1987, 47, 1297-1301)。「古典的な」多剤耐性表現型に含まれる一連の薬物はビンカアルカロイド、アントラサイクリン、エピポドフィロトキシンおよび抗生物質である。しかしながら、CEM/VM−1−5細胞は、エトポシド、アントラサイクリンおよびミトキサントロンに対して耐性および交差耐性であるにもかかわらず、ビンカアルカロイドに対して感受性を保持している(Danks,M.K.; Schmidt,C.A.; Cirtain,M.C.; Suttle,D.P.; Beck,W.T.、Altered catalytic activity of and DNA cleavage by DNA topoisomerase II from human leukemic cells selected for resistance to VM-26. Biochemistry 1988, 27, 8861-8869)。CEM/VM−1−5細胞における耐性はABCC1(MRP1)遺伝子の過剰発現によりもたらされる。CEM、CEM/VLB100およびCEM/VM−1−5細胞はシカゴ、イリノイ大学、Dr. WT Beckから入手した。
試験化合物の種々の濃度についての記載:
Figure 0005970536
Figure 0005970536
MTS増殖アッセイ:
1日目:96ウェルの組織培養プレート、ファルコン(Falcon)において、試験すべき各薬物について一のプレートで、100μL中、ウェル当たり5x10の密度で、細胞を適切な培地に入れた。カラム1はブランクであり;そこは培地を含むが、細胞は含まれていない。プレートを5%CO中37℃で一夜インキュベートして結合させた。2日目:培地に希釈した薬物を0.005nM〜10μMの濃度で4通りにて細胞に加えた。薬物を照射した48−72時間後に、MTS剤をすべてのウェルに加え、CellTiter 96(登録商標)AQueous Non-Radioactive Proliferation Assay (MTS),Promegaの通り、細胞の型に応じて、1−6時間(37℃、5%CO)インキュベートした。プレートをBio-Tek Synergy HT Multi-検出マイクロタイタープレートリーダーを用いて490ナノメーターの波長で処理し、データをKC4V.3ソフトウェアで処理した。薬物濃度:吸光度のデータをプロットし、各試験化合物のIC50値を推定した。
以下に要約されるように、種々の細胞ラインの各々における各試験化合物のIC50値を決定した。臨床用比較薬物、パクリタキセルを該実験に含め、候補化合物の結果をタキサン種の臨床的に関連する基準と比較した。
試験したすべての化合物の結果は広範囲のIC50値を有し、そのいくつかは実際に試験した薬物の範囲外より推定され、そこで<0.002nMで表される。MDR陰性細胞ライン、KB、SKNAS、DU145、MDAMB435およびHT29はすべて、IC50<0.002nMであって、パクリタキセルに感受的な細胞ラインであり、それに対してMDR陽性細胞ライン、KBV、MV522/Mdr1、MESSA/DOXはパクリタキセルに対してほとんど感受的ではなく、500nM以上のIC50値を有する。
これらの結果は、パクリタキセルがMDR1薬排出ポンプについて優れた基質であることを示す公開実験の結果と一致するものであり、すなわち、MDR陰性細胞ラインと比べて、MDR陽性細胞ラインにて同等な細胞毒性に達するのに有意に高い薬物レベルを必要とする。アベオ−タキサン15a.2に関する結果から分かるように、本願の化合物は、MDRを示す、およびMDRを示さない両方の癌細胞ラインに対して、IC50が1マイクロモルより小さい、同様の細胞毒性を提供する。したがって、本願の化合物は活性な抗癌剤であることが示される。
Figure 0005970536
実施例4
一の実施態様にて、チューブリン蛋白のアセンブリー検定は、下記の操作に従って実施された:Mathew AE、Mejillano MR、Nath JP、Himes RH、Stella VJ、「Synthesis and Evaluation of Some Water-Soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with Antitumor Activity」、J.Med.Chem.、35, 145-151(1992)およびGeorg GI、Cheruvallath ZS、Himes RH、Mejillano MR、Burke CT 「Synhtesis of Biologically Active Taxol Analogs with Modified Phenylisoserine Side Chain」、J.Med.Chem., 35, 4230(1992)。
データを以下に示す:
Figure 0005970536
細胞毒性の結果で示されるように、アベオ−タキサン類似体15a.2は、意外にも、数種の認識されているチューブリン結合剤と比べて、この結合アッセイプロトコルにてチューブリンに対して大きな親和性を示す。本願の付加的な化合物も同様にチューブリンに対して高い親和性を示し、パクリタキセルのような抗癌剤として、または他のタウおよびチューブリン関連疾患を治療するための有望な薬物として、該化合物を有用とする可能性があると期待される。
多くの例示としての実施態様、態様および変形が本明細書にて提供されるが、当業者は特定の修飾、置換、付加およびコンビネーションを、ならびに該実施態様、態様および変形の特定のサブコンビネーションを認識するであろう。添付される特許請求の範囲は、かかるすべての修飾、置換、付加およびコンビネーション、ならびに該実施態様、態様および変形の特定のサブコンビネーションが本発明の範囲内に含まれると解釈されることを意図とするものである。
本明細書にて引用される文献の開示はすべて、出典明示により本明細書の一部とされる。

Claims (10)

  1. 15a、15a.3および15b.2
    Figure 0005970536
    [式中、R はメチルである]
    からなる群から選択される化合物。
  2. a)治療上の有効量の、単一のジアステレオマーの形態における、請求項に記載の化合物;および
    b)少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤、希釈剤または補助剤
    を含む医薬組成物。
  3. テモゾロマイドおよび/またはアバスチンをさらに含む、請求項記載の組成物。
  4. 癌の治療を必要とする患者における癌の治療用医薬の製造における治療上の有効量の請求項の化合物の使用。
  5. 癌が、白血病、神経芽細胞腫、グリア芽腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌およびメラノーマからなる群より選択される、請求項記載の使用。
  6. 癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頸部癌からなる群より選択される、請求項記載の使用。
  7. 化合物が、テモゾロマイド、シスプラチン、5−フルオロウラシル、タキソテールまたはゲムシタビンから選択される化学治療剤と同時に、別々に、または連続して投与される、請求項記載の使用。
  8. 化学治療剤がテモゾロマイドである、請求項7記載の使用。
  9. 放射線療法を組み合わせる、請求項4〜8のいずれか記載の使用。
  10. 癌の外科的摘出を組み合わせる、請求項4〜9のいずれか記載の使用。
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