JP5970536B2 - タキサンおよびアベオ−タキサン類似体 - Google Patents
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Description
以下の実施態様、態様およびその変形は例示および説明であって、範囲を限定することを意図とするものではない。
で示される、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物としての化合物、そのプロドラッグおよび医薬上許容される塩が提供される;ただし、式IIの化合物については、R3またはR’3の一方が−CH=CH2である場合、その場合にR1はCH3CO−ではない。上記した化合物の一の態様にて、R3およびR’3は、各々独立して、水素およびC1−6アルキルまたはC7−9アルキルである。別の態様において、R3およびR’3は、各々独立して、水素およびC10−18アルキルである。
で示される、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物としての化合物、そのプロドラッグおよび医薬上許容される塩が提供される;ただし、式IVの化合物については、R3またはR’3の一方が−CH=CH2である場合、その場合にR1はCH3CO−ではない。上記した化合物の一の態様にて、RはC1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC6−10アリールC1−3アルコキシからなる群より選択され;R1は水素またはR’CO−であり、ここでR’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキル−からなる群より選択させ;R3はC1−6アルキルおよび所望により置換されていてもよいC2−6アルケニルからなる群より選択され;R’3は水素である。上記した実施態様のもう一つ別の態様にて、R2は(CH3)2CHCH2−、t−ブチル、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、Rはtert−ブトキシであり、R1はCH3CO−であり、R3はベータ−CH2=CH−であり、R’3は水素である。上記した化合物の一の態様にて、R3およびR’3は、各々独立して、水素およびC1−6アルキルまたはC7−9アルキルである。もう一つ別の態様において、R3およびR’3は、各々独立して、水素およびC10−18アルキルである。上記される実施態様のもう一つ別の態様にて、R’3は水素であり、7,9−架橋の環でのR3の立体化学は:
またはアルファおよびベータ異性体の混合物からなる群より選択される。上記される実施態様の一の態様にて、7,9−架橋の環でのR3の立体化学は:
で示される化合物の製造方法(図1を参照)であって、式5:
RはC1−6アルキル、C1−6アルコキシ−、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキルおよびC6−10アリールC1−3アルコキシからなる群より選択され;
R1は水素であるか、またはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、R’CO−、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここでR’はC1−6アルキル、C6−10アリールおよびアリールC1−3アルキルからなる群より選択され;
R2はC1−6アルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は水素であるか、またはC1−18アルキル、所望により置換されていてもよいC2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここで各C6−10アリールは置換されていないか、または1、2または3個の−OCH3で置換されており;
R’3は水素であるか、またはC1−18アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−3アルキルからなる群より選択され、ここで各C6−10アリールは置換されていないか、または1、2または3個の−OCH3で置換されており;
Arはフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルであり;
P1はTBS、CBz、Bn、BOM、Troc、トリクロロエチル、アリル、アロック(alloc)、フェノキシアセテート、メトキシアセテート、フェニルアセテート、エトキシエチル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、TMS(トリメチルシリル)、MEM(ベータ−メトキシエトキシメチルエーテル)、DMT、MMT、PMB、メチルチオメチルエーテル、NDMS(2−ノルボルニルジメチルシリル)、TES(トリエチルシリル)、TBDMS、THP、トリチル、PivおよびMOMからなる群より選択されるアルコール保護基であり;および
Xは−OH、−OCOC1−6アルキル、−F、−Cl、−Brおよび−Iから選択される。
本明細書で用いるように、「アルキル」なる語は、単独または併用にて、所望により置換されていてもよい、炭素数1〜20(例えば、C1−20アルキル)、炭素数1〜10、または炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。「アルキル」基は、所望により、鎖中の炭素原子の間に、あるいは指示されるように、酸素、窒素または硫黄原子が挿入されていてもよい。例えば、C1−20アルキルは、炭素数が1〜20の鎖を有するアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1,3−ブタジエニル、ペンタ−1,3−ジエニル、ペンタ−1,4−ジエニル、ヘキサ−1,3−ジエニル、ヘキサ−1,3,5−トリエニル等の基を包含する。アルキル基はまた、例えば、−(CR1R2)m−基(ここで、R1およびR2は独立して水素であるか、または独立して存在せず、例えば、mは1〜8である)として表されてもよく、かかる表示は意図して飽和および不飽和の両方のアルキル基にも及ぶ。低級アルキル基は、炭素数1、2、3、4、5、6、7または8の基(すなわち、C1−4アルキルまたはC1−8アルキル等)を包含し、直鎖または分岐鎖とすることができ、所望により炭素数3、4、5、6、7または8の1または複数の環状基で置換されていてもよい。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられる。環状基の例として、シクロプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。一の実施態様にて、低級アルキル基は炭素数が6までの直鎖または分岐鎖のアルキル基である。
以下の操作は本発明の化合物を製造するのに利用されてもよい。これら化合物の製造に使用される出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Company(Milwaukee, Wis.)、Bachem(Torrance, Calif.)、Sigma(St. Louis, Mo.)などの供給源より市販されているか、または当該分野の当業者に周知の方法により、FieserおよびFieser’s Reagents for Organic Synthesis, vols.1-17、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1991;Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、vols1-5および補遺、Elsevier Science Publishers、1989;Organic Reactions、vols1-40、John Wiley and Sons、New York、 N.Y.、1991;March J.:Advanced Organic Chemistry、4th ed.、John Wiley and Sons、 New York、N.Y.;およびLarock:Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York、1989などの参考文献に記載の操作に従って、調製される。
一の変形にて、本願の10−ベータ化合物は以下に示される工程により調製され得る。図2および3も参照のこと。
450mg(0.67ミリモル)の7,9−アセトニド−9−DHB、11をRBフラスコに加え、15mLのTHFを添加し、溶液を窒素下で撹拌し、−50℃に冷却した。1.6mLの(1.8M)フェニルリチウムを8分間にわたって滴下した。10分後に反応物を4:6のEtOAc:ヘプタンでTLCに付し、それは該反応が完了していることを示した。反応混合液を50mLの飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、室温にまで上温させた。層を分け、混合物を20mLの酢酸イソプロピルで3回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をオーブン中で一夜乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、40:60 EtOAc:ヘプタン+1%AcOHおよび1%水を用いて精製し、精製された生成物(11b.1)を得、それを次工程に用いた。
1.5gの連結エステル(1.39ミリモル)を秤量して還流冷却器を備えた100mLのRBフラスコに入れ、30mLのMeOHを加え、該混合物を窒素下で攪拌した。該フラスコを45℃に加温し、10mLの0.1N HClを10分間にわたって滴下した。添加後も攪拌を続け、出発物質がTLC上でよりゆっくりしたスポットに変換されるまで、該反応をTLCでモニター観察した。反応物を室温に冷却し、pHが約9になるまで水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。MeOHをロータリー・エバポレーターで蒸発させ、50mLのEtOAcを該フラスコに加えた。混合物を分配させ、EtOAcを除去した。水層を50mLのEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせ、50mLの食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを1:1 EtOAc:ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。900mgの生成物13b.1を得た。
0.16gの13b.1(0.192ミリモル)および42mgのアクロレインジメチルアセタール(0.41ミリモル)を秤量して25mLのRBフラスコに加え、つづいて40mgのモンモリロナイト粘土を添加し、該フラスコをセプタムで栓をし、3mLのACNを窒素下で添加した。反応物のpHは約6であると測定された。約3マイクロリットルのTFAを添加した。さらに攪拌した後、そのpHは3.5であることが判明した。30分後、0.15mLのアクロレインジメチルアセタールを加え、室温で攪拌を続けた。反応をTLCおよびHPLCでモニター観察した。2mLの水性炭酸水素ナトリウムと一緒に5時間攪拌した後、反応物をクエンチし、該溶液をセライト床上で濾過した。該セライト床を20mLのACNで洗浄し、濾液を合わせ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をメタノール/水 4:1を用いる逆相クロマトグラフィーで精製し、150mgのアクロレインアセタール生成物、14b.1を得た。
一の変形にて、本願の10−アルファ化合物は以下に記載される工程により調製され得る。図4も参照のこと。
300mLの乾燥EtOAcでリンスし、N2下に保持した4Lの反応フラスコに、1250mLの乾燥EtOAcをチャージした。得られた混合物を攪拌し、乾燥16(100g、0.184モル)を加えた。つづいて、800mLのUSPのEtOHを添加し、該反応混合物を−1.3℃に冷却した。無水CuCl2(86.4g、3.5当量)を加え、固体を450mLの無水EtOHで混合物に洗い流した。反応混合物を<−13℃に冷却し、無水TEA(90mL、3.5当量)をゆっくりと加えた。HPLC/TLCで反応をモニター観察した。1時間で,反応は完了したと判断した(<5%の出発物質)。36mLのTFAを加えて、反応物をクエンチさせ、攪拌を15分間続けた。反応混合液を10Lのロトバップ用フラスコに移した。500mLのEtOAcおよび300mLのEtOHを該反応フラスコに加え、2分間攪拌し、リンス液を該ロトバップ用フラスコの中身に加え、それをさらなる蒸留が生じなくなるまで(80分間)、ロトバップ上、40℃で蒸発させた。酸性化エタノール(1%酢酸、300mL)を残渣に加え、得られたスラリーを2Lのロトバップ用フラスコに移した。第1ロトバップ用フラスコを400mLの酸性化EtOHでリンスし、第2フラスコに流した。混合物をロトバップ上40℃で蒸発させた。酸性化エタノール(305mL)を該ロトバップ用フラスコに加え、混合物を40℃で10分間攪拌した。次に、該フラスコを5℃に冷却し、濾過した。該ロトバップ用フラスコを2x30mLの冷(2℃)酸性化エタノールでリンスし、該リンス液をすべてフィルターに移し、該固体を洗浄した。該固体を真空オーブン中、45℃で一夜乾燥させ、17を得た。HPLC面積%=91.3%;収量=96.7g。
10Lのロトバップ用フラスコ中の17(96.72g、0.1783ミリモル)に、酢酸エチル(3000mL、30mL/g)を添加した。該溶液をロトバップ上40℃で最初の体積のほぼ半分になるまで蒸発させた(蒸留体積=1680mL)。1000mLのトルエン(10mL/g)を残りの溶液に加え、固体が得られるまで(45分間)、40℃でロトバップさせた。固体をトルエン(1000mL、10mL/g)に懸濁させ、懸濁液を40℃(約1時間)で乾燥固体となるまでロータリー・エバポレーターで蒸発させた。固体をN2流下で2Lフラスコに移した。該固体を無水ピリジン(292mL、3mL/g)でリンスして反応フラスコに流し、得られた混合物を攪拌した。溶解後、中身を−20℃に冷却した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TES−OTf、120.9mL、3.0当量)をゆっくりと反応混合物に添加し、<−10℃に維持した。TES−OTfを添加した後、該混合物を−5.8℃に加温させた。TES−OTfの添加から30分経過した後、HPLC/TLCを行うために、30分間隔でサンプリングを始めた。HPLC/TLCがモノ−TES誘導体が<2%で残っていることを示す場合に、反応は完了したと判断される。混合物を−17.5℃に冷却し、メタノール(19.3mL、0.2mL/g)を加え、5分間攪拌した。該混合物を室温に加温し、500mLのMTBEをゆっくりと加え、ついで分離漏斗に移した。反応フラスコの残留物をMTBE(200mL、2mL/g)で該分離漏斗に洗い流し、次に水(250mL、2.5mL/g)およびNH4Cl飽和溶液(250mL、2.5mL/g)を加えた。有機層を透明容器に移した。MTBE(250mL、2mL/g)を該水層に加えた。それを攪拌し、層を分離した。第2有機層を100mLのMTBEで洗浄し、水(200mL、2mL/g)をその合わせた層に加えた。有機層を2Lのロトバップ用フラスコに移し、40℃で残留物まで蒸発させた。n−ヘプタン (500mL、5mL/g)を加え、溶液を40℃で残留物にまで蒸発させた。n−ヘプタン(1000mL、約10mL/g)を加え、溶液をその体積の半分にまで蒸発させた(蒸留させる体積=375mL)。n−ヘプタン(300mL、約2.5mL/g)を加え、ロトバップ上40℃で攪拌した。次に、攪拌を約2.5時間続けながら、該溶液を−15.7℃に冷却し、次に濾過した。固体を冷(<5℃)n−ヘプタン(100mL)でリンスして濾過漏斗に流し、真空オーブン中で乾燥させて111gの19を得た。HPLC面積%純度=93.4%。
4Lの反応フラスコ中のN2下にあるTHF(560mL、5mL/g)の攪拌溶液に、19(111g、0.144モル)を、つづいて無水エタノール(560mL、5mL/g)を加えた。混合物を攪拌して固体を溶かし、次に−12℃に冷却した。THF中2M LiBH4(72mL)を加え、反応温度(温度=−11.9〜−9.7℃)に調整した。HPLC/TLC用に30分間隔で反応物をサンプリングした。THF中2M LiBH4(72mL、1.0当量)を付加的に反応フラスコ(温度=−9.6℃〜−7.1℃)に加え、30分間攪拌した。THF中2M LiBH4(36mL、0.5当量)の3回目の添加を、LiBH4溶液を添加した後に浴温度を15℃に、10分後には12.5℃に調整することを除き、上述したとおりに行った(温度=−7.6℃〜−6.7℃)。LiBH4を添加して1時間経過した後、反応は完了した(20と比べて単還元の生成物は<3%であった)。混合物を−10.8℃に冷却し、EtOH(560mL)中10%酢酸アンモニウムを加え、泡沫体を沈降させて濁りをなくし、該溶液の温度を<−3℃に調整した。該混合物を2Lのロトバップ用フラスコに移し、残渣を250mLのEtOHでリンスしてロトバップ用フラスコに流し、中身をロトバップ上40℃で油状物にまで蒸発させ、メタノール(560mL)を加えた。水(1700mL)を5Lフラスコに加え、激しく攪拌した。生成物を沈殿させるのに、メタノール反応混合物(748mL)を水含有のフラスコに添加した。混合物を濾過し、該固体を水(650mL)で洗浄した。該固体を45℃で一夜真空乾燥させ、140gのわずかに湿った不均質の生成物、20を得た。HPLC面積%純度=92.8%。
アセチル化:2Lのロトバップ用フラスコ中の20(138g、0.178モル)に、IPA(イソプロピルアセテート、1400mL、10mL/g)を添加した。該溶液を40℃でロータリー・エバポレーターに付して油状物にまで蒸発させた。該操作を繰り返した。次に、乾燥IPA(550mL)を該油状物に加え、その中身をN2下で1Lの反応フラスコに移した。ロトバップ用フラスコを140mLのIPAcで洗浄し、反応フラスコに流した。DMAP(8.72g、0.4当量)、無水TEA(170mL、7当量)および無水酢酸(100.6mL、6当量)を加え、該混合物を攪拌し、35℃に加熱した。混合物を35℃に加熱し、反応をHPLC/TLCでモニター観察した。反応終了後、20の不在(合計で3時間)により示されるように、該混合物を19.7℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液(552mL)を加えた。15分間攪拌した後、該混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。280mLの水を有機層に加え、該混合物を4分間攪拌し、層を分離した。有機層を2Lのロトバップ用フラスコに移し、分離漏斗の中身の残りを200mLのIPAで洗浄し、ロトバップ用フラスコに流した。混合物を40℃で蒸発乾固させ、淡黄色油状泡沫体として約123gの21を得た。
22(25g、42.4ミリモル)含有の3Lの反応フラスコに、375mLのトルエンを加え、反応物を約−15℃に冷却した。TFA(9.8mL、3.0当量)をゆっくりと加え、つづいてアクロレイン・ジエチル・アセタール(8.7g)を添加し、22の<3%が残るようになるまで、反応をHPLCでモニター観察した。シリカ(25g)と水(25%)を混合することで水和シリカを調製し、K2CO3(17.6g、3.0当量)の水中溶液(22が1gに付き1mL)と50gシリカを混合することにより「塩基性化シリカ」混合物を調製した。反応完了後に、水和シリカを反応混合物に加え、それを<5℃で30−45分間攪拌した。次に、塩基性化シリカを、<5℃およびpH>5で該混合物に加えた。約15分間攪拌した後、混合物を濾過した。シリカを約20mL/gのトルエンで洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。残渣を1mL/gのトルエンで約4時間消化させた。得られた固体を濾過し、80:20のトルエン/ヘプタンで洗浄し、25gの23を得た。HPLC面積%=98%。質量収率=66%。
1Lの反応フラスコ(500mLのTHFでリンスした)中で攪拌するTHF(300mL、8mL/g)に、23(35.7g、0.0570モル)を添加した。該反応混合物に、精製されたカップリング剤10a(30.9g、1.25当量)を、つづいてNMM(11.5mL、1.8当量)、DMAP(2.77g、0.4当量)およびTHF(75mL、2mL/g)を添加した。N2をフラスコの底から通気しながら混合物を攪拌し、固体を混合して溶解させた。次に、塩化ピバロイル(11.5mL、1.6当量)を該反応混合物に添加した。混合液を38℃±4℃に加温した。1時間経過した後、該反応物を2℃に冷却した。MeOH中0.5N HCl(280mL、約20mL/mL NMM)を加え、そのpHを1.5−1.9に維持した。混合物を2℃±2℃で攪拌し、15a.2およびアクロレインアセタールの加水分解による副生成物の形成について、HPLC/TLCにより30分間隔でモニター観察した。2時間後、300mLの5%水性炭酸水素ナトリウムおよびIPAc(185mL、5mL/g) を加えた。反応混合液を2Lのロトバップ用フラスコに移し、60mLのIPAcでリンスした(x2)。混合物を40℃で油状物にまで蒸発させ、水を得た。200mLのIPAcを加え、中身を分離漏斗に移した。反応フラスコを100mLのIPAcでリンスし、層を分離させた。70mLの水を有機層に加え、層を分離させた。有機層を40℃でロータリー・エバポレーターに付して泡沫体にまで蒸発させ、真空オーブンにて乾燥させ、64.8gの粗15a.2を得た。HPLC面積%=45.5%。
順相クロマトグラフィー:
6インチのバリアンDACカラムにクロマジル(5Kg、10μm、100Å順相シリカゲル)を充填した。50cmの床長で9Lの空隙カラム容量(eCV)が得られた。該カラムを再生し(1eCV 80:20 waMTBE:MeOH)、再平衡状態(1eCV waMTBE、1eCV 65:35n−ヘプタン:waMTBE)にした。粗15a.2(64.7g)をMTBE(180mL)に溶かし、約40℃に加熱した。280mLのn−ヘプタンを該溶液に加え、ポンプで該カラムに移した。次に、該カラムを65:35 n−ヘプタン:waMTBEを用いて800mL/分の速度で溶出した。34Lの前留分(約3.8eCV)を、つづいて24のフラクション(各々、500mL)を集めた。フラクション1〜23を合わせ、ロータリー・エバポレーターで濃縮して乾固させた。残渣を真空オーブンで一夜乾燥させ、41.7gの15a.2を得た。HPLC面積%=99.4%。
順相プールをUSP EtOH(6mL/g)に溶かし、濃縮して乾燥させる工程を3回行った。残渣をUSP EtOH(2mL/g)に溶かした。エタノール性溶液をゆっくりと攪拌しながら水(脱イオン水、20mL/g)中に滴下した。固体を真空濾過し、冷DI水で洗浄し、真空オーブン中、40℃で一夜乾燥させ、38.9gの15a.2を得た。HPLC面積%=99.5%。
ジアステレオマーの混合物を含む式15a.2(570mg)の化合物を35:65 MTBE/n−ヘプタンに溶かす。該溶液を、35:65 MTBE/n−ヘプタンで条件付けられる、球状シリカ(YMC−1701、56g)装填のフラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷する。該カラムを35:65 MTBE/n−ヘプタンで溶出し、フラクション(25mL)を集める。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、プールし、白色固体としての15a.2のジアステレオマーに濃縮する。
一の変形において、本願の10−アルファ化合物は以下に示される工程により調製され得る。図5を参照のこと。
図5にて図示される式16で表される10−デアセチルバッカチンIII(10−DAB III)(シグマ−アルドリッチ)が種々のタキサンの調製における中間体として使用された。10−DAB III、式16は、まずC−7およびC−10の両方の位置が保護され、式25のC7,C10ジ−CBZ誘導体を形成する。40℃に加温することにより式16の10−デアセチルバッカチンIII(50g、91ミリモル)をTHF(2L、40ml/g)に溶かした。該溶液を−41℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート(46mL、3.2当量、294ミリモル)を加え、つづいてさらに−44℃に冷却した。2.3M ヘキシルリチウム溶液(130mL、3.3当量、303ミリモル)を45分間にわたって<−39℃で加え、45分間攪拌した。2時間後、1N HCl(400mL)およびIPAc(1L)を加え、10℃に加温した。層を分離し、IPAc層をH2O(500mL)、飽和NaHCO3(200mL)およびH2O(4x500mL)で洗浄し、ついでシリカゲルパッドを介して濾過した。濾液を固体が形成され始めるまで濃縮した。IPAc(850mL)を添加し、混合物を60℃に加熱した。ヘプタン(800mL)を添加し、該溶液を冷却し、濾過した。濾過で集めた固体をヘプタンで洗浄し、減圧下45℃で乾燥させ、式25を得た。
次に、式25の化合物を側鎖とカップリングさせ、式26の化合物を形成した。ここで、側鎖の式9a.1の化合物(38g、99.6ミリモル)をトルエンに0.095g/mLまで溶かした。この溶液を式25の化合物(54.0g、66.4ミリモル)に添加した。該溶液を温水浴にて加熱し、トルエン(540mL)中のDMAP(8.13g、66.4ミリモル)およびDCC(25.3g、120ミリモル)を添加した。3時間後、さらにトルエン(140mL)中のDCC(13.0g)を加えた。約25.25時間後、MTBE(450mL)を加え、該混合物をシリカゲルパッドを介して濾過し、MTBE、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して式26の化合物を61.8gの油状物として得た。
次に、式26の化合物をC7およびC10の両方で脱保護し、式27の化合物を得た。THF(300mL)および濃HCl(22mL)溶液を、式26の化合物(61.8g、52.5ミリモル)のTHF(15mL/g、920mL)中溶液に窒素下で加えた。触媒(10%Pd/C+50%水、99.1g)を加え、フラスコを窒素で3回、ついで水素で3回フラッシュさせた。反応混合液を水素バルーン下で21時間攪拌した。HPLCは38面積%の出発物質がまだ残っていることを示した。水(10mL)を加え、攪拌を続けた。20時間後、HPLCは同量の出発物質がまだ残ったままであることを示した。反応混合物はセライトを介して濾過され、THFで洗浄された。過剰なTHFを除去し;新たな触媒(101g)を加え、反応混合物を再びチャージした。さらに24時間後、さらなる触媒(20g)を加えた。さらに1時間経過した後、該反応混合物をセライトを介して濾過し、IPAcで洗浄した。合わせた濾液をNH4Cl溶液(500mL)、水(500mL)、5%NaHCO3(500mL)、H2O(300mL)および食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して式27の化合物の泡沫体(42.5g)を得た。
次に、式27の化合物を式28の化合物に変換した。式27(41.4g、52.5ミリモル)を室温でDCM(500mL)に溶かした。この場合、不純物は水であり、Na2SO4を該溶液に加え、該溶液を濾紙を通して2Lのフラスコに濾過した。固体を集め、DCM(250mL)で洗浄し、洗浄液をフラスコに移した。TEA(35mL)を、つづいてDMAP(1.28g)およびTES−Cl(約30mL、3.5当量)を該溶液に添加し、攪拌させた。付加的にTES−Cl(15mL)およびTEA(20mL)を加え、6時間後には、HPLCは反応が完了したことを示した。次に、反応をエタノール(25mL)でクエンチさせた。層を分離し、有機層を飽和NH4Cl(約500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムにシリカゲルを装填し、8:2 ヘプタン/IPAc(1.5L)でウェットな状態にした。固体を8:2 ヘプタン/IPAc(250mL)に溶かし、濾過して固体を除去した。この溶液を濃縮して約100mLとし、該カラムに注いだ。カラムを8:2 ヘプタン/IPAcで溶出した。生成物を含むフラクションをプールし、式28の泡沫体(24.5g)を得た。
次に、式28の化合物を酸化し、式29の化合物を形成した。固形Na2SO4を式28(24.5g、24.0ミリモル)および4−メチルモルホリンN−オキシド(10.1g、84ミリモル)のDCM(340mL)中溶液に加えた。該混合物を1時間攪拌し、ついで24cmの溝を付した濾紙を介してフラスコに濾過した。Na2SO4固体をDCM(100mL)で洗浄し、洗浄液を該フラスコに移した。モレキュラ・シーブス(6.1g、0.15g/g)を該溶液に加え、攪拌を始めた。TPAP(1.38g)を加え、反応物をN2ブランケット下で攪拌させ、HPLCによりモニター観察した。2時間後に付加的にTPAP(0.62g)を、15時間後に再び(0.8g)を添加した。反応混合液をシリカゲル(86g)パッドに注ぎ、8:2 ヘプタン/IPAcでウェットな状態にし、IPAcで溶出させた。フラクションを集め、油状物に濃縮した。4−メチルモルホリンN−オキシド(5.0g)およびDCM(100mL)を加え、攪拌させた。Na2SO4(13g)を該混合物に加え、それを濾紙を通して濾過した。Na2SO4固体をDCM(45mL)で洗浄した。モレキュラ・シーブス(5g)およびTPAP(1.03g)を該溶液に加え、45分後に、さらにTPAP(1.05g)を加えた。シリカゲルのパッドを調製し、80:20 ヘプタン/IPAcでウェットな状態にした。反応混合液を該パッドに注ぎ、IPAcで溶出させた。生成物を含むフラクションを集め、プールし、濃縮して式29の油状生成物(21.8g)を得た。
式29の化合物を還元して式30の化合物を形成した。NaBH4(365mg、6当量)を、式29(1.6g)の、氷水浴にて冷却したエタノール(19mL)およびメタノール(6.5mL)中攪拌溶液に添加した。1時間後、該混合物を氷水浴より外し、2時間で、反応は完了した。該混合物を氷水浴にて冷却し、NH4OAcのメタノール(15mL)中溶液を加え、つづいてIPAc(50mL)およびH2O(20mL)を添加して分離させた。有機層を水(20mL)および食塩水(10mL)、水(15mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、ついで水で2回(2x15mL)洗浄した。それをNa2SO4で乾燥させ、冷凍庫に一夜置いた。HPLC用のサンプルを採取し、反応物を乾燥させ、有機層をロータリー・エバポレーターで濃縮させた。それを真空オーブンに入れ、式30の泡沫生成物(1.45g)を得た。
次に、式30の化合物をアシル化し、式31の化合物を形成した。TEA(5.8mL、41.5ミリモル)、Ac2O(2.62mL、27.7ミリモル)およびDMAP(724mg、5.5ミリモル)を、式(11)(14.1g、13.8ミリモル)のDCM(50mL)中溶液に添加した。該反応液を攪拌させ、HPLC用にサンプルを採取した。18.5時間後、付加的なTEA(1.5mL)およびAc2O(1mL)を加えた。19時間で、反応混合物をIPAc(300mL)で稀釈し、5%NaHCO3(100ml)中に注いだ。次に、該混合物を攪拌し、分離し、有機層を水(100mL)、飽和NH4Cl(2x100mL)、水(3x50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、ついでNa2SO4を介して濾過した。該混合物を濃縮し、式31の泡沫生成物(14.6g)を得た。
式31の化合物を式13a.2の化合物に変換した。一定量の式31(3.0g、2.83ミリモル)を秤量して100mLのフラスコに入れた。DCM(24mL)を、つづいてメタノール(6mL)を該フラスコに加え、カンファースルホン酸(CSA)(0.0394g、0.17ミリモル)を加えた。4時間後、5%NaHCO3(15mL)を添加し、該混合物を振盪して、分離漏斗に移した。反応フラスコを5%NaHCO3(25mL)でリンスして層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。MTBE(3x25mL)を加え、反応混合物を濃縮乾固させて3.71gの泡沫体を得た。該泡沫体をMTBE(10mL)に溶かし、攪拌した。ヘプタン(50mL)を該反応溶液に添加した。固体を真空濾過に付し、ヘプタン(720mL)でリンスした。固体を集め、真空オーブン中40℃で乾燥させ、式13a.2(2.18g)の化合物を得た。
式13a.2の化合物を、13b.1を14b.1に、ついで15b.1に変換するのに記載される実験条件を用いて、式14a.2の化合物に、ついで式15a.2の化合物に変換した。
もう一つ別の変形にて、本願の10−ベータ化合物は、以下に記載される工程により、より効率よく調製され得る。図7も参照のこと。
5b.1(9−DHB、16ミリモル、10.1g)を秤量して250mLのRBフラスコに入れ、40mLのACNを室温で添加し、得られた混合物を攪拌した(9−DHBはこの濃度で完全には溶解できなかった)。8.17mL(48ミリモル)の4−メトキシベンジレデン・アセタールを、つづいて149mgのカンファースルホン酸を加え、15分間攪拌した。20分後、該混合物を100mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物を7:3〜4:6 ヘプタン:EtOAcを用いてフラッシュカラムで精製し、11.9gの生成物5b.2を収率92%で得た。
RBフラスコに含まれる、12.2gの化合物5b.2(9−DHBのPMBアセタール、16.3ミリモル)に、163mL(0.1モル濃度)の湿式トルエン(底に5mlの水を含有するボトルで貯蔵され、その結果、水で飽和されている、トルエン)を添加した。
該フラスコの中身を攪拌し、氷をいくらか含有する水浴中で14℃に冷却した。トルエン中2%TFA(163mL)を1分間にわたって該フラスコに添加し、攪拌を続けた。反応の進行を、出発物質の保持時間を5.58分で、生成物の保持時間を5.80分で示す、タキサン_MKG10法によるHPLC(シナジーカラム、ACN60%10分、2分100%CAN、230nm、1.5ml/分、30℃)でモニター観察した。4時間45分後に(この時点でHPLC分析は5%出発物質、60%生成物および保持時間が3.70(7%)、3.89(26%)および9.5(2%)の3種の副生成物を示した)、200mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐことで反応をクエンチさせた。トルエン層 を分離し、炭酸水素塩層を100mLのEtOAcで2回再抽出させた。有機層を合わせ、100mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をオーブン中で一夜乾燥させ、6:4のヘプタン:EtOAc(EtOAcは2%H2Oおよび1%AcOHで飽和状態にある)中、クロマジル順相シリカゲル(10μm、100Å)を用いる順相クロマトグラフィーにより精製し、9.2g(60%)のアベオ−タキサン転位生成物7b.1を得た。
8.23g(11ミリモル)の9−DHB−7,9−PMBアセタール7b.1を220mLの無水THF(HPLC等級のTHF、4Åモレキュラ・シーブス上)に加え、その溶液(0.05M)を窒素下で攪拌し、(アセトン−ドライアイスの混合物で)−60℃に冷却した。37mLのフェニルリチウム(66ミリモル、ジ−n−ブチルエーテル中1.8M溶液)を10分間にわたって滴下した。10分後の反応物の6:4 EtOAc:ヘプタンを用いるTLCは該反応が完了したことを示した。反応混合液を塩化アンモニウム飽和水溶液(150mL)に注いだ。層を分配し、混合物を100mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、シリカゲル、1:4および1:1のEtOAc ヘプタンを用いる、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、13−脱アセチル生成物8b.1(5.4g)を収率70%で得た。
2.6gの2,6−ジメトキシベンジリデンアセタール保護の側鎖ナトリウム塩10a.2aをEtOAc(25ml)に溶かし、重硫酸ナトリウム飽和溶液(50ml)に注いだ。二相性層を分離漏斗にて5分間しっかりと混合し、有機層を分離し、食塩水(20ml)で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて2.5gの遊離酸10a.2を得た。2.5g(6.1ミリモル)の酸10a.2、2.4g(3.4ミリモル)のPMB保護の13−ヒドロキシ−アベオ−タキサン8b.1、200mg(1.7ミリモル)のDMAPを秤量し、そのフラスコをセプタムで栓をした。23mLの乾燥THFおよび1mL(9.5ミリモル)のN−メチルモルホリン(NMM)を加え、混合物をN2雰囲気下で攪拌した。反応混合物を35±4℃に加温し、1mL(8.1ミリモル)のトリメチルアセチルクロリドを3回に分けて添加した。反応物を30分間攪拌した。THFを蒸発させ、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(25ml)に注ぎ、EtOAc(2x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を高真空下で乾燥させ、4:1〜7:3 ヘプタン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、3.3gの精製された結合エステル32を収率89%にて得た。
0.22gの結合エステル32(0.2ミリモル)を秤量し、還流式冷却器を備えた100mLのRBフラスコに入れ、6.6mLのMeOHを添加し、該混合物(0.03M)を窒素下で攪拌した。フラスコを35℃±4℃に加温し、2.2mLの0.1N HClを5分間にわたって滴下した。出発物質が完全に消費されるまで攪拌を続けた。反応液を室温に冷却し、pHが約9になるまで、水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。MeOHをロータリー・エバポレーター上で蒸発させ、15mLのEtOAcをフラスコに加えた。反応混合液を分配し、EtOAc層を分離した。水層を15mLのEtOAcで2回以上抽出した。有機層を合わせ、15mLの食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを7:3 ヘキサン:EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、0.11gの15b.2を収率70%にて得た。
アベオ−タキサンを合成する方法の一の変形にて、種々のアベオ−タキサンが以下に記載の対応するタキサンより効率的に調製され得る。図1も参照のこと。
0.946gの9−DHB(1.5ミリモル)を65mLの湿式トルエンに溶かし(0.0225M)、その反応フラスコを数個の氷を含有する水浴中にて15℃に冷却した。65mLの湿式トルエン中2%TFAを一度に加え、15℃で反応物を攪拌し続けた。
反応の進行を、出発物質の保持時間を5.02分で、所望の生成物の保持時間を5.98分で示す、タキサン_MKG5法によるHPLC(シナジーカラム、ACN:H2O 40:60 9分、2分100%CAN、230nm、1.5ml/分、30℃)で15分間隔でモニター観察した。1時間50分後に(この時点でHPLC分析は10%出発物質、57%生成物および保持時間が4.79(9%)、4.09(13%)、3.71(7%)および7.16(4%)の4種の副生成物を示した)、20mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐことで反応をクエンチさせた。トルエン層 を分離し、炭酸水素塩層を10mLのEtOAcで2回再抽出させた。有機層を合わせ、10mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をオーブン中で一夜乾燥させ、45:55のヘプタン:EtOAc(EtOAcは2%H2Oおよび1%AcOHと飽和状態にある)中、クロマジル順相シリカゲル(10μm、100Å)を用いる順相クロマトグラフィーにより精製し、0.52g(56%)の転位生成物6bを得た。
一の変形にて、10−ベータタキサンの7,9−アセタール/ケタール類似体は、以下に記載の一般的操作に従って、対応するジオール13b.2より調製され得る。
25mgの13b.2(0.03ミリモル)、5mgのモンモリロナイト−K10および0.4ミリモルの対応するジメチル/ジエチルアセタールを秤量し、オーブン乾燥のセプタムを備えた反応フラスコに入れるか、またはテフロン製キャップのある4mLのバイアルに入れた。1mLのアセトニトリルを加え、反応混合物を窒素雰囲気下の室温で攪拌した。反応物のpHは約6であった。反応物のpHが約3−3.5になるように、1ないし2マイクロリットルのTFAを添加した。反応混合物を約2〜5時間攪拌し、ついで2mLの水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、該溶液をセライト床で濾過し、3x5mLのACNで洗浄し、濾液をロータリー・エバポレーターで濃縮させた。粗生成物をヘプタン/EtOAcを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。上記した操作を用いて以下のアセタール/ケタール14bが良好な収率(60−90%)で調製された。すべての化合物は1H NMRおよびHRMSで特徴付けられ、その純度はHPLCで決定された。
10−アルファアベオ−タキサンの7,9−アセタール/ケタール類似体は、以下に記載されるように化合物15a.2をアセタール脱保護することで調製される対応するジオール15a.0より調製され得る。
MTTをベースとする細胞毒性アッセイを、多剤耐性を示す、ヒト癌細胞ラインおよび対をなすサブラインを用いて実施した。これらのラインは、子宮肉腫ライン、MES−SA(Harker, W.G.; MacKintosh, F.R.; Sikic, B.I., Development and characterization of a human sarcoma cell line, MES-SA, sensitive to multiple drugs. Cancer Res. 1983, 43, 4943-4950)およびそのドキソルビシン耐性サブライン、MES−SA/Dx5(Harker, W.G.; Sikic, B.I., Multidrug (pleiotropic) resistance in doxorubicin-selected variants of the human sarcoma cell line MES-SA. Cancer Res. 1985, 45, 4091-4096)を包含した。MES−SA/Dx5は、ビンブラスチン、タキソール、コルヒチン、ビンクリスチン、エトポシド、ダクチノマイシン、ミトキサントロンおよびダウノルビシンを含む多くの化学療法薬に対して著しい交差耐性を示し、マイトマイシンCおよびメルファランに対して中程度の交差耐性を示す。しかしながら、ブレオマイシン、シスプラチン、カルムスチン、5−フルオロウラシルまたはメトトレキセートに対する耐性は観察されていない。MES−SA/Dx5細胞は高レベルのABCB1(MDR1)mRNAおよびその遺伝子産物、P−糖蛋白を発現する。MES−SAおよびMES−SA/Dx5はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC、Manassas, VA)より購入した。
試験化合物の種々の濃度についての記載:
1日目:96ウェルの組織培養プレート、ファルコン(Falcon)において、試験すべき各薬物について一のプレートで、100μL中、ウェル当たり5x103の密度で、細胞を適切な培地に入れた。カラム1はブランクであり;そこは培地を含むが、細胞は含まれていない。プレートを5%CO2中37℃で一夜インキュベートして結合させた。2日目:培地に希釈した薬物を0.005nM〜10μMの濃度で4通りにて細胞に加えた。薬物を照射した48−72時間後に、MTS剤をすべてのウェルに加え、CellTiter 96(登録商標)AQueous Non-Radioactive Proliferation Assay (MTS),Promegaの通り、細胞の型に応じて、1−6時間(37℃、5%CO2)インキュベートした。プレートをBio-Tek Synergy HT Multi-検出マイクロタイタープレートリーダーを用いて490ナノメーターの波長で処理し、データをKC4V.3ソフトウェアで処理した。薬物濃度:吸光度のデータをプロットし、各試験化合物のIC50値を推定した。
一の実施態様にて、チューブリン蛋白のアセンブリー検定は、下記の操作に従って実施された:Mathew AE、Mejillano MR、Nath JP、Himes RH、Stella VJ、「Synthesis and Evaluation of Some Water-Soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with Antitumor Activity」、J.Med.Chem.、35, 145-151(1992)およびGeorg GI、Cheruvallath ZS、Himes RH、Mejillano MR、Burke CT 「Synhtesis of Biologically Active Taxol Analogs with Modified Phenylisoserine Side Chain」、J.Med.Chem., 35, 4230(1992)。
データを以下に示す:
Claims (10)
- a)治療上の有効量の、単一のジアステレオマーの形態における、請求項1に記載の化合物;および
b)少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤、希釈剤または補助剤
を含む医薬組成物。 - テモゾロマイドおよび/またはアバスチンをさらに含む、請求項2記載の組成物。
- 癌の治療を必要とする患者における癌の治療用医薬の製造における治療上の有効量の請求項1の化合物の使用。
- 癌が、白血病、神経芽細胞腫、グリア芽腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌およびメラノーマからなる群より選択される、請求項4記載の使用。
- 癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および頭頸部癌からなる群より選択される、請求項4記載の使用。
- 化合物が、テモゾロマイド、シスプラチン、5−フルオロウラシル、タキソテールまたはゲムシタビンから選択される化学治療剤と同時に、別々に、または連続して投与される、請求項4記載の使用。
- 化学治療剤がテモゾロマイドである、請求項7記載の使用。
- 放射線療法を組み合わせる、請求項4〜8のいずれか記載の使用。
- 癌の外科的摘出を組み合わせる、請求項4〜9のいずれか記載の使用。
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