CN103764138A - 紫杉烷和Abeo-紫杉烷类似物 - Google Patents

紫杉烷和Abeo-紫杉烷类似物 Download PDF

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Abstract

本申请公开新型紫杉烷类似物、中间体以及用于制备它们的方法。本申请还涉及包含abeo-紫杉烷的药物制剂以及用abeo-紫杉烷来治疗癌症的方法。

Description

紫杉烷和Abeo-紫杉烷类似物
技术领域
本发明总体上涉及用于治疗癌症患者的化合物。更具体地，本发明涉及新型且有用的紫杉烷类似物并且进一步涉及用于制备它们的方法。本申请还涉及包含所公开的紫杉烷、abeo-紫杉烷的药物制剂以及用所公开的紫杉烷、abeo-紫杉烷和它们的药物制剂来治疗癌症的方法。另外，本申请公开了9α,10β-和9α,10α-紫杉烷和abeo-紫杉烷类似物的合成，以及它们在癌症治疗中的应用。具体地说，本发明涉及紫杉烷和abeo-紫杉烷类似物、中间体以及它们的合成。
背景技术
紫杉烷如紫杉醇是二萜天然产物药物分子，其已在诊所中用来治疗癌症许多年。已开发了紫杉醇的合成类似物如多西紫杉醇并还在诊所中用来治疗各种癌症。紫杉烷通过结合至微管蛋白并且稳定有丝分裂纺锤体从而停止有丝分裂并导致细胞凋亡而起作用。然而，已发现，紫杉烷和其他药物分子不能有效治疗多重耐药性癌症和具有突变微管蛋白的癌症。因此，对于作为多重耐药性癌症的有效治疗剂的化合物存在持续的需要。
开发新型抗癌药物的一种方法是识别生物活性化合物的优异的类似物和衍生物。复杂分子的多个部分的改变可以导致具有改善性能的新型的并且更好的药物，如增加的生物活性、针对已发展多重耐药性(MDR)的癌细胞的有效性、更少或不太严重的副作用、改善的溶解特性、更好的治疗曲线等。
Zamir et al,Tetrahedron Letters,37,6435-6438(1996)公开了紫杉烷类似物，其包含5元A环和位置1处的-C(CH3)2OH基团。这些类似物是abeo-紫杉烷，其缺乏4元氧杂环丁烷环。Zamir et al,Tetrahedron Letters,53.15991-16008(1997)公开了abeo-紫杉烷类似物并且还捕获了中间体，其包含5元A环和在位置1处的-C(CH3)2OH基团。Wahl et al,Tetrahedron,48,6965-6974(1992)公开了广泛的改性紫杉烷类似物，包括这样一种类似物，其具有5元A环和1位置处的-C(CH3)2OH基团。
美国专利号5,352,806公开了10β-取代的紫杉烷，其在下式的7-和9-羟基之间可以具有桥接：
Figure BDA0000432151370000021
其中R11和R12如在该专利中所定义。
发明内容
鉴于紫杉烷家族有前途的抗肿瘤活性，期望研究用于癌症治疗的新型的并且改进的紫杉烷类似物和衍生物。一个特别重要的领域是开发具有改善的MDR逆转性能的药物。因此，需要提供具有改善的生物活性的新型紫杉烷化合物，用于治疗癌症。还需要提供用于形成这类化合物的方法。最后，需要在癌症治疗方案中用这类化合物来治疗患者的方法。本发明旨在满足这些需求。
在一种实施方式中，本申请描述了这类化合物，其具有结合于微管蛋白的亲和力并且在治疗癌症和与微管蛋白（如tau、MAP1、MAP2和MAP4）结合的蛋白质的功能不良相关的其他疾病病症方面是潜在药物。
本申请的实施方式和方面：
以下实施方式、方面、及它们的变化是示例性和说明性的而并不旨在限制范围。
在一种实施方式中，提供了式I或II的化合物：作为单一非对映体或非对映体的混合物；
Figure BDA0000432151370000022
其中：R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组；R1是氢或选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、R′CO-、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；R2选自由可选取代的C1-6烷基、可选取代的苯基和可选取代的杂芳基组成的组；R3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；R′3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；条件是，当R3或R′3中的一个是氢时，则另一个不是a)可选地被1或2个-OH、-NRoRoo或它们的混合物取代的C1-2烷基，b)可选地被-OH或-NRoRoo取代的C3链烯基，或c)可选地被-OH或-NRoRoo取代的C3炔基，其中Ro和Roo各自独立地选自由氢、C1-6烷基组成的组并且其中Ro和Roo连同它们附连到其上的氮一起形成1-吗啉基或4、5、6或7元杂环；其前药和药用盐；条件是，对于式II，当R3或R′3中的一个是–CH=CH2时，则R1不是CH3CO-。在上述化合物的一个方面，R3和R′3各自独立地是氢和C1-6烷基或C7-9烷基。在另一个方面，R3和R′3各自独立地是氢和C10-18烷基。
在上述的一个方面，R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组；R1是氢或R′CO-，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；R3选自由C1-6烷基和可选取代的C2-6链烯基组成的组；并且R′3是氢。在另一个方面，R2选自由(CH3)2CHCH2-、叔丁基、可选取代的苯基、和可选取代的杂芳基组成的组，R是叔丁氧基，R1是CH3CO-，R3是β CH2=CH-并且R′3是氢。
在另一种实施方式中，提供了式III或式IV的化合物：作为单一非对映体或非对映体的混合物；
Figure BDA0000432151370000031
其中R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组；R1是氢或选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、R′CO-、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；R2选自由可选取代的C1-6烷基、可选取代的苯基和可选取代的杂芳基组成的组；R3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；R′3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；条件是，当R3或R′3中的一个是氢时，则另一个不是a)可选地被1或2个-OH、-NRoRoo或它们的混合物取代的C1-2烷基，b)可选地被-OH或-NRoRoo取代的C3链烯基，或c)可选地被–OH或-NRoRoo取代的C3炔基，其中Ro和Roo各自独立地选自由氢、C1-6烷基组成的组并且其中Ro和Roo连同它们附连到其上的氮一起形成1-吗啉基或4、5、6或7元杂环；其前药和药用盐；条件是，对于式IV，当R3或R′3中的一个是–CH=CH2时，则R1不是CH3CO-。在上述化合物的一个方面，R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组；R1是氢或R′CO-，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；R3选自由C1-6烷基和可选取代的C2-6链烯基组成的组；并且R′3是氢。在上述的另一个方面，R2选自由(CH3)2CHCH2-、叔丁基、可选取代的苯基和可选取代的杂芳基组成的组，R是叔丁氧基，R1是CH3CO-，R3是βCH2=CH-并且R′3是氢。在上述化合物的一个方面，R3和R′3各自独立地是氢和C1-6烷基或C7-9烷基。在另一个方面，R3和R′3各自独立地是氢和C10-18烷基。在上述的另一个方面，R′3是氢并且在7,9-桥环处R3的立体化学选自由以下组成的组：
Figure BDA0000432151370000041
(β构型)和
Figure BDA0000432151370000042
(α构型)、或α异构体和β异构体的混合物。在上述的另一个方面，在7,9-桥环处R3的立体化学是：
Figure BDA0000432151370000051
在每种上述化合物的另一个方面，在利用本文描述的色谱法进行分离以后，化合物的纯度大于95%，大于97%或大于99%。
在另一种实施方式中，提供了药物组合物，该药物组合物包含：a)治疗有效量的每种上述化合物的化合物，其处于单一非对映异构体的形式；以及b)至少一种药用赋形剂、稀释剂或佐剂。在另一个方面，该组合物进一步包含替莫唑胺和/或阿瓦斯汀。在另一个方面，上述组合物进一步包含选自由以下组成的组中的一种或多种治疗剂：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
在另一种实施方式中，提供了用于治疗患者的癌症的方法，包括将治疗有效量的每种上述的化合物或组合物给予需要这种治疗的患者。在上述方法的一个方面，癌症选自由白血病、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌和黑素瘤组成的组。在另一个方面，癌症选自由肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈部癌组成的组。在一个方面，癌症是结肠直肠癌。在另一个方面，癌症是胰腺癌。在另一个方面，癌症是神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。
在上述方法的一个方面，化合物与选自替莫唑胺、顺铂、5-氟尿嘧啶、泰索帝或吉西他滨，优选替莫唑胺的化疗剂同时地、单独地或依次地给予。在另一个方面，化合物与替莫唑胺同时地、单独地或依次地给予。在上述的另一个方面，这些方法进一步包括给予放射疗法。在另一个方面，该方法与癌症的手术去除结合使用。在另一个方面，组合物与以下各项同时地、单独地或依次地给予：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
在另一种实施方式中，提供了用于口服的药物组合物，该药物组合物包含：a)治疗有效量的如上文描述的化合物，处于单一非对映异构体形式；以及b)至少一种药用赋形剂、稀释剂或佐剂。在一个方面，组合物进一步包含替莫唑胺和/或阿瓦斯汀。在另一个方面，组合物进一步包含选自由以下组成的组中的一种或多种治疗剂：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
在另一种实施方式中，提供了用于治疗患者的癌症的方法，包括将治疗有效量的如上文描述的化合物口服给予需要这种治疗的患者。在上述方法的一个方面，癌症选自由白血病、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌和黑素瘤组成的组。在上述方法的另一个方面，癌症选自由肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈部癌组成的组。在另一个方面，癌症是结肠直肠癌、胰腺癌、神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。在上述方法的另一个方面，化合物与选自替莫唑胺、顺铂、5-氟尿嘧啶、泰索帝或吉西他滨，优选替莫唑胺的化疗剂同时地、单独地或依次地给予。在上述方法的另一个方面，化合物与替莫唑胺同时地、单独地或依次地给予。在上述的另一个方面，这些方法进一步包括给予放射疗法。在上述的另一个方面，该方法与癌症的手术去除结合使用。在上述方法的另一个方面，组合物与以下各项同时地、单独地或依次地给予：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
在另一种实施方式中，提供了用于制备式I的化合物的方法(参见图1)：
Figure BDA0000432151370000081
其中：R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组；R1是氢或选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、R′CO-、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；R2选自由C1-6烷基、可选取代的苯基和可选取代的杂芳基组成的组；R3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；R′3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；条件是，当R3或R′3中的一个是氢时，则另一个不是a)可选地被1或2个-OH、-NRoRoo或它们的混合物取代的C1-2烷基，b)可选地被-OH或-NRoRoo取代的C3链烯基，或c)可选地被–OH或-NRoRoo取代的C3炔基，其中Ro和Roo各自独立地选自由氢、C1-6烷基组成的组并且其中Ro和Roo连同它们附连到其上的氮一起形成1-吗啉基或4、5、6或7元杂环；并且P1是保护基团；
Figure BDA0000432151370000082
该方法包括以下步骤：在足以进行重排反应的条件下，处理式5的化合物以形成式6的化合物；
Figure BDA0000432151370000091
环形成从而形成式7的缩醛或缩酮；
Figure BDA0000432151370000092
C-13乙酸酯的选择性脱乙酰作用从而形成式8的化合物；
Figure BDA0000432151370000093
偶联式8的化合物和式9或10的侧链；
Figure BDA0000432151370000094
以及将保护基团P1或Ar脱保护以形成式I的化合物。在上述方法一个方面，所述足以进行式5的化合物重排反应的条件是在有机溶剂中的湿酸。在上述方法的另一个方面，酸选自由CSA、TFA、p-TsOH、蒙脱石粘土和聚合物支持的酸性催化剂组成的组。
本文描述的化合物可以是7,9-桥接的立体异构体的混合物，例如，作为非对映体混合物，或它们可以是相对于特定立体中心的单一异构体（如本文中所提供的）。本申请还提供了药物组合物，该药物组合物包含上式的非对映异构体，其中非对映体的纯度大于90%，大于95%，大于97%或大于99%。在上述化合物的某些方面，通过HPLC或通过分离化合物（使用本文描述的新方法）来确定纯度。
在某些实施方式中，在这类化合物中7,9-桥接的立体化学是：
Figure BDA0000432151370000101
在另一种实施方式中，7,9-桥接的立体化学是：
Figure BDA0000432151370000102
在每种上述化合物（具有在7,9-桥接处立体化学为β、α或它们的混合物）的另一种实施方式中，化合物还具有在C-10处为α、β或它们的混合物的立体化学：
Figure BDA0000432151370000103
用于制备本申请的化合物的代表性方法还示于图6。在一种实施方式中，式V的化合物（其可以获自9-DHB的C-13乙酸酯(5b.1，其中C-10是β-OAc)的脱乙酰作用，并在13羟基上放置保护基团P），在酸性条件下，可以经历重排反应(或异构化反应)以成为相应的abeo-紫杉烷结构VI。在一个方面，在C-10处的-OR1基团是α或β、或它们的混合物。在另一个方面，R1是氢或选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、R′CO-、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组。在一种变体中，R1是乙酰基。酸性条件可以包括处于质子溶剂（如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇以及它们的混合物）中的磺酸，如樟脑磺酸(CSA)、对甲苯磺酸(p-TsOH)、三氟乙酸(TFA)或有机酸如乙酸，或它们的混合物。可替换地，溶剂可以是水湿性非质子溶剂如二氯甲烷(DCM)、甲苯、MTBE或它们的混合物。水湿性非质子溶剂可以是水饱和溶剂。根据酸、溶剂或溶剂混合物，可以在约20-25℃、25-35℃或35-55℃下进行反应，或由约20-25℃开始并缓慢加热反应至回流温度持续足够长的时间以基本上完成重排成为VI。重排反应导致abeo-紫杉烷，其保留紫杉烷(或浆果赤霉素)原始材料的立体化学，如在C-7、C-9、C-10和C-13等处。例如，由式V的浆果赤霉素结构起始，其中C-10是β，产生的式VI的重排化合物也将具有其中C-10是β的手性中心。
在具有受保护侧链VI的C-13羟基处的偶联反应(参见图6，化合物9 或10a至10f)可以进行为乙酰化反应（使用本领域已知的活性酸，如利用酰基卤、酸酐、混合酸酐、β内酰胺和活性酸（例如，使用DCC/DMAP）），或酸催化的酯化反应（使用处于质子或非质子有机溶剂中的酸如HCl、H2SO4、CSA、p-TSOH、聚合磺酸等），以形成VII。在一个方面，偶联或酰化剂是9RCONHCHR2CH(OP1)C(O)X，其中R选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、R′O-、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组，R2是C1-6烷基、可选取代的苯基或可选取代的杂芳基，并且X选自-OH、-OCOC1-6烷基、-F、-Cl、-Br和-I。在另一个方面，偶联剂是10e或10f，其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-3烷基；R2是C1-6烷基、苯基、或杂芳基。在一个方面，Ar是苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基。在化合物VII的一个方面，R是t-BuO并且R2是–CH2CH(CH3)2。
可以通过VII与醛、R3CHO、二烷基缩醛(R3-CH(OC1-4烷基)2，其中R3选自由C1-18烷基、可选取代的C2-6链烯基、C2-6炔基、可选取代的C6-10芳基、可选取代的杂芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组；或与二烷基缩酮(R3R′3C(OC1-4烷基)2)，其中R3选自由C1-18烷基、可选取代的C2-6链烯基、C2-6炔基、可选取代的C6-10芳基、可选取代的杂芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组；以及R′3选自由可选取代的C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、可选取代的C6-10芳基、可选取代的杂芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组；进行反应，来进行7,9-桥环形成反应，用于将具有7,9-二醇的VII转化成相应的7,9-桥连化合物VIII。在化合物VIII的一个方面，R′3是氢并且R3是–CH=CH2。在另一个方面，R3是β–CH=CH2。在另一个方面，R3是可选取代的C2-6链烯基。在一个方面，可以在酸如磺酸存在的条件下进行7,9-环形成反应。可以使用催化量的酸，并且酸可以是樟脑磺酸或对甲苯磺酸。在另一个方面，酸催化剂包括蒙脱石粘土和聚合物支持的酸性催化剂。可以在约室温下(20-25℃)在有机溶剂中（如乙腈、DCM(CH2Cl2)、THF或甲苯）进行7,9-环形成，。
在7,9-环形成反应形成VIII的情况下，其中R′3是氢并且7,9-环是缩醛，通过分离α和β异构体的混合物，产生的7,9-桥接的非对映体还可以获得为单一异构体。在一个方面，可以利用层析法来进行分离以提供所期望的异构体混合物或单一异构体，如R3的β异构体，其中R′3是氢。在一个方面，可以利用二氧化硅，如球形二氧化硅，来进行层析分离。如本文中所提供的，在填充有YMC二氧化硅(硅胶S-30-50μm
Figure BDA0000432151370000122
)或Kromasil二氧化硅(
Figure BDA0000432151370000121
，10μm Kromasil硅胶)的各种尺寸的柱上并使用溶剂混合物，如由正庚烷/waIBAc(1%水和1%乙酸，在乙酸异丁酯中)或正庚烷/waMTBE(1%水和1%乙酸，在甲基叔丁基醚中)制备的溶剂，进行不同规模的正相纯化，其提供异构体纯度大于95%、97%和大于约99%的单一异构体(例如，β异构体或α异构体)。利用本文公开的纯化方法，还获得化学纯度大于95%、大于97%、大于98%和大于99%的特定化合物。
在另一种实施方式中，式VIII的化合物可以制备如下：由V开始，使用7,9-环形成从而形成IX，接着添加受保护侧链以形成X，接着重排反应以形成VIII。可替换地，可以在重排反应形成VIII以前，进行与侧链的偶联反应。IX可以由V与醛、R3CHO、二烷基缩醛(R3-CH(OC1-4烷基)2，其中R3选自由C1-18烷基、可选取代的C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组；或与二烷基缩酮(R3R′3C(OC1-4烷基)2)，其中R3选自由C1-18烷基、可选取代的C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组；以及R′3选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，的反应制备。在化合物IX的一个方面，R′3是氢并且R3是–CH=CH2。在另一个方面，R3是β-CH=CH2。在另一个方面，R3是可选取代的C2-6链烯基。在一个方面，可以在酸如磺酸存在的条件下进行7,9-环形成反应。可以使用催化量的酸，并且酸可以是樟脑磺酸或对甲苯磺酸。在另一个方面，酸催化剂包括蒙脱石粘土和聚合物支持的酸性催化剂。可以在约室温下(20°-25℃)下在有机溶剂中（如乙腈、DCM(CH2Cl2)、THF或甲苯）进行7,9-环形成。在一个方面，如上所述，可以利用层析法来进行非对映体的分离，以提供所期望的异构体混合物或单一异构体，如R3的β异构体，其中R′3是氢。可以在与针对V至VI的反应所描述的相同反应条件下进行X至VIII的重排。在一个方面，提供了在上文描述的重排条件下由式X的化合物重排过程得到的产物。
可替换地，式VIII的化合物可以由在与针对V到VI的反应所描述的相同反应条件下式IX化合物的重排反应，接着偶联受保护侧链（如在化合物VI到化合物VII的转化中）来制备。在一个方面，提供了一种产物，其获自在上文描述的重排条件下式IX化合物的重排过程，接着受保护侧链与13羟基偶联，以提供式VIII的化合物。
可以在本领域已知的标准偶联条件下，或在与上文针对VI的偶联反应以形成VII所述的类似条件下，通过IX与偶联剂(9或10a至10f)的偶联反应来制备式X的化合物。
可选地，在任何上述反应过程中，取决于反应条件，任何未受保护的反应羟基或胺基(如C-7、C-9、C-10、C-13或偶联剂上的氮)可以用羟基保护基团和/或胺保护基团加以保护。特定羟基或胺保护基团的选择将取决于用来提供所期望的产物的随后的反应条件和反应顺序（如本文所公开的）。在一个方面，可以在7,9-环形成反应以后除去选择的保护基团以形成VIII。在上述化合物VII和VIII的另一个方面，R1是-COCH3。在化合物VIII的一个方面，R′3是氢，并且7,9-桥接的构型是β：
Figure BDA0000432151370000131
如上文所述，可以借助于利用二氧化硅如球形二氧化硅的层析分离方法来分离图6的化合物的选择的单一非对映体，包括式VII、IX或X的化合物。选择的单一非对映体可以获得为异构体纯度大于95%、97%和大于约99%的单一异构体。
除非另有说明，在本文中和在图1-6中定义的化合物的变量如下：
R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组；
R1是氢或选自由C1-6烷基、C2-6链烯基,R′CO-、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；
R2选自由C1-6烷基、苯基和杂芳基组成的组；
R3是氢或选自由C1-18烷基、可选取代的C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；
R′3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；
Ar是苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基；
P1是醇保护基团，其选自由TBS、CBz、Bn、BOM、Troc、三氯乙基、烯丙基、alloc、苯氧基乙酸酯、甲氧基乙酸酯、乙酸苯酯、乙氧基乙基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、TMS(三甲基甲硅烷基)、MEM(β-甲氧基乙氧基甲基醚)、DMT、MMT、PMB、甲硫基甲基醚、NDMS(2-降冰片基二甲基甲硅烷基)、TES(三乙基甲硅烷基)、TBDMS、THP、Trityl、Piv和MOM组成的组；并且X选自–OH、-OCOC1-6烷基、-F、-Cl、-Br和–I。
具体实施方式
除非本文中具体说明，所使用的术语的定义是在有机合成和制药科学领域中使用的标准定义。示例性实施方式、方面和变化示于图形和附图，并且本文公开的实施方式、方面和变化以及图形和附图旨在被认为是说明性的而并未限制性的。
定义
如在本文中所使用的，术语"烷基"，单独地或组合地，是指可选取代的具有1至20个碳原子(例如，C1-20烷基)、1至10个碳原子或1至6个碳原子的直链或支链烷基。可选地，"烷基"可以具有插入在链中或如所指示的碳原子之间的氧、氮或硫原子。例如，C1-20烷基包括具有1至20个碳原子链的烷基，并且包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1,3-丁二烯基、戊-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,3-二烯基、己-1,3,5-三烯基等。例如，烷基还可以表示为-(CR1R2)m-基团，其中R1和R2独立地是氢或独立地是不存在，以及例如，m是1至8，并且这样的表示也旨在涵盖饱和和不饱和烷基。低级烷基包括1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团(即，C1-4烷基或C1-8烷基等)并且可以是直链或支链的以及可以可选地被一个或多个3、4、5、6、7或8个碳原子的环状部分取代。低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。环状基团的实例包括环丙基、环丁基甲基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。在一种实施方式中，低级烷基是达到6个碳原子的直链或支链烷基。
如指出的具有其他基团如芳基的烷基表示为，例如，"芳烷基"，旨在是直链、支链、饱和或不饱和的脂族二价基团，其中原子数表示在烷基中(如在C1-20烷基中)和/或芳基中(如在C5-14芳基中)，或当未指定原子时是指在芳基和烷基之间的键。这类基团的非排他性实例包括苄基、苯乙基等。
"亚烷基（alkylene）"或“亚烷基（alkylenyl）”是直链、支链、饱和或不饱和的脂族二价基团，其中原子数表示在烷基中，例如，-C1-3亚烷基-（C1-3alkylene）或-C1-3亚烷基-（C1-3alkylenyl）。
术语"链烯基"，单独地或组合地，是指可选取代的直链或支链烃基，其具有一个或多个碳-碳双键并具有2至约18个碳原子。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、1,4-丁二烯基等。低级链烯基包括具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团并且可以是直链或支链的以及可以可选地被一个或多个3、4、5、6、7或8个碳原子的环状部分取代。低级链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基并且环状部分的实例包括环己烯基甲基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
术语"烷氧基"是指烷基醚基，其中术语烷基是如上文所定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。术语“低级烷氧基”是被低级烷基取代的氧原子。在一个方面，低级烷氧基是叔丁氧基。
术语"芳基"，单独地或组合地，是指可选取代的芳环。术语芳基包括单环芳环、多芳环和多环系统。多芳环和多环系统可以包含2至4，更优选2至3，以及最优选两个环。芳基的实例包括六元芳环系统，包括但不限于苯基、联苯基、萘基和蒽基环系统。本申请的芳基一般含有5至6个碳原子。
"环基"如单环基或多环基包括单环、或线性稠合的、角度稠合的或桥连的多环烷基、或它们的组合。这类环基旨在包括杂环基类似物。环基可以是饱和的、部分饱和的或芳族的。
术语“非对映异构体”是指在包含两个或更多不对称碳原子的化合物中存在4种或更多种异构体的任何组。彼此是立体异构体但不是对映体的化合物被称作非对映异构体。
"卤素"或"卤基"是指氟、氯、溴或碘。
"杂环基"或"杂环"是环烷基，其中形成环的一个或多个原子是杂原子，其是N、O或S。杂环基的非排他性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、1,4-二氮杂全氢乙双酮基（1,4-diazaperhydroepinyl）、1,3-二氧杂环已烷基等。
"杂芳基"是指具有至少5或6个环原子的环状芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子并且其余是碳原子。杂芳基可以包括，例如，呋喃、咪唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡啶、嘧啶、三唑和四唑。杂芳基还包括，例如，双环或三环杂芳基环。这些双环或三环杂芳基环包括苯并[b]呋喃、苯并咪唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、萘啶、喹嗪、吲哚、吲唑、苯并噁唑、苯并吡唑和中氮茚。可以通过杂芳基本身或它稠合到其上的芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基，将双环或三环杂芳基环附连至（或取代成）特定基团或化合物。杂芳基可以是取代或未取代的。
在本申请中描述的基团、取代基或官能团，其包括例如，C1-10烷基、烷氧基、链烯基、芳基、杂芳基等，可以是未取代的或可以进一步被一个或两个取代基取代。特定取代基可以包括，例如，氨基、卤基(溴、氯、氟和碘)、氧基、羟基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基CO-等。
术语“浆果赤霉素”或“浆果赤霉素衍生物”是指紫杉烷衍生物，其中在紫杉烷骨架的13位置处的侧链是羟基并且这些衍生物在文献中通常被称为浆果赤霉素或“浆果赤霉素I-VII”等，这取决于在紫杉烷骨架的三环上取代基的特性。
术语"紫杉烷"、"紫杉烷衍生物"、和"紫杉烷类似物"等可互换用来指与直接来自或半合成自短叶紫杉（Taxus brevifolia），太平洋紫杉（Pacificyew）的一类抗肿瘤剂相关的化合物。这类紫杉烷的实例包括紫杉醇和多西紫杉醇以及它们的天然和它们的合成或半合成衍生物。
术语“abeo-紫杉烷”或“abeo-紫杉烷类似物”等可互换用来指这样的化合物，其直接或间接来自紫杉烷，并具有5元(戊环)A环。这类abeo-紫杉烷可以是紫杉烷或其他abeo-紫杉烷的合成衍生物或半合成衍生物。本文公开了代表性的abeo-紫杉烷，其具有不同于紫杉烷环结构的特定的环结构。
对于分子结构上的取代基的“alpha”或“α”指定是指在纸平面下方附连取代基，或如虚线所示。
对于分子结构上的取代基的“beta”或“β”指定是指在纸平面上方附连取代基，或如楔形线所示。
在手性中心（如手性碳）示为直线(键)（其既不是虚线也不是楔形线）的情况下，手性中心表示1)外消旋中心，其具有两种非对映体的混合物，2)单一α立体异构体或3)单一α立体异构体。在没有指定的情况下，使用直线示出的结构旨在涵盖所有三种排列。这种直线指定的一个实例示于图6，在C-10处带有式V的–OR1基团，和由V制备的化合物。类似地，在由波形线
Figure BDA0000432151370000171
表示键的情况下，该线指明化合物具有α和β立体异构体的混合物。
如在本文中所使用的，"药用赋形剂”或“药用盐"是指本文公开的化合物的赋形剂或盐，其是药学上可接受的并提供所期望的药理活性。这些赋形剂和盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸等形成的酸加成盐。该盐还可以由有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸等。
如在本文中所使用的，短语"保护基团"是指临时取代基，其保护潜在反应官能团以避免不期望的化学转化。在一些方面，保护基团可以是本申请的化合物的一部分。这类保护基团的实例包括羧酸的酯，醇的甲硅烷基醚，以及分别地醛和酮的缩醛和缩酮。代表性的保护基团和它们的应用提供于Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,4thed.;Wiley:New York,2007。可以用于本申请公开的化合物的具体羟基保护基团包括TBS、CBz、Bn、BOM、PMB、Troc、三氯乙基、烯丙基、alloc、苯氧基乙酸酯、甲氧基乙酸酯、乙酸苯酯、乙氧基乙基、丁氧基乙基、THP、其他环状和非环状缩醛以及原酸酯。用于保护羟基的示例性甲硅烷基包括TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、NDMS(2-降冰片基二甲基甲硅烷基)、TMS(三甲基甲硅烷基)和TES(三乙基甲硅烷基)。示例性NH-保护基团包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基和三苯基甲基。由于某些化合物和某些保护基团对于水解或对于特定反应条件的敏感特性，所以需要明智地选择可以用于任何特定反应过程或处理步骤的任何特定化合物中的特定保护基团。另外的代表性的羟基保护基团还包括乙酰基、叔丁基、苯甲酰基、苄基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、甲酰基等。
除非另有明确说明，"取代或未取代的"或“可选取代的”是指基团像，例如，烷基、芳基、杂环基、(C1-8)环烷基、杂环基(C1-8)烷基、芳基(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基等，可以是未取代的或可以被选自下组的1、2或3个取代基取代：如卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、羧基、-NH2、-OH、-SH、-NHCH3、-N(CH3)2、-SMe、-CN等。
"治疗有效量"是指引起在本说明书中列出的任何生物效应的药物量。
如在本文中相对于紫杉烷环结构所使用的，术语“7,9-桥接”是指在位置7-和位置9-处的碳原子，连同如在位置7和位置9处指明的代表性的立体化学一起，形成缩醛或缩酮，如6元缩醛或缩酮环，如在下图的“紫杉烷环结构”中所描述的。类似地，为方便用于讨论的命名起见以及为了在下图所示的紫杉烷环结构和abeo环结构之间比较的目的，认识到，Abeo-紫杉烷环具有环碳原子的不同的IUPAC编号，在“Abeo-紫杉烷环结构”中在相同位置处的“相应”环碳原子还被称为在位置7-和位置9-处的碳原子，其还形成6元缩醛(其中R3或R′3中的一个是氢)或缩酮环(其中R3和R′3均不是氢)。类似地，被乙酸酯基团取代的位置碳数10，以及具有羟基(其可以与侧链连接)的位置碳数13，在紫杉烷环结构和abeo环结构中被称为相同位置(即碳10或碳13)。
Figure BDA0000432151370000181
术语“abeo-紫杉烷”是指紫杉烷衍生物，其中紫杉烷的浆果赤霉素环部分已被重排，从而产生新的多环结构：如上文所描述的abeo-紫杉烷环结构。代表性的紫杉烷环结构和abeo-紫杉烷环结构（上文所示）均具有7,9-桥环和C-13酰化侧链。在本申请中，特定的abeo-紫杉烷环结构是新型紫杉烷类似物-11(15--->1)abeo-紫杉烷环结构的基础。
Figure BDA0000432151370000182
在位置C-13处没有侧链的11(15--->1)abeo-紫杉烷的结构。
在上述实施方式、方面和变化中还包括前药和它们的盐如氨基酸前药如精氨酸盐等、葡糖酸盐、和半乳糖醛酸盐。本发明的一些化合物可以形成内盐或两性离子。本发明的某些化合物可以存在为未溶剂化形式以及溶剂化形式（包括水合形式），并且旨在包括在本发明的范围内。某些上述化合物还可以存在于一个或多个固体或结晶相或多晶型物中，这类多晶型物或这类多晶型物的混合物的可变的生物活性也包括在本发明的范围内。还提供了药物组合物，该药物组合物包含药用赋形剂和治疗有效量的本申请的至少一种化合物。
可以将本申请的化合物、或其衍生物的药物组合物配制为用于胃肠道外给予的溶液或冻干散剂。可以在使用前通过添加适宜的稀释剂或其他药用载体来重新构成散剂。液体制剂通常是缓冲的、等渗的水溶液。适宜的稀释剂的实例是正常等渗盐水溶液、处于水中的5%葡萄糖（右旋糖，dextrose）、或缓冲乙酸钠或乙酸铵溶液。这类制剂尤其适用于胃肠道外给予，但也可以用于口服。还可以添加赋形剂，如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、或柠檬酸钠。可替换地，这些化合物可以被封装，制片，或制备成用于口服的乳剂或糖浆剂。可以添加药用固体或液体载体以增强或稳定组合物，或便于组合物的制备。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇或水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂、或明胶。载体还可以包括缓释材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯（单独使用或与蜡一起使用）。固体载体的量会变化，但优选地将是约20mg至约1g/剂量单位。按照常规制药技术来制备药物制剂，包括研磨、混合、造粒、和压制（必要时）（用于片剂形式）；或研磨、混合、和填充（用于硬明胶胶囊形式）。当使用液体载体时，制剂将具有糖浆剂、酏剂、乳液、或水性或非水性悬浮液的形式。可以将这种液体制剂直接p.o.给予或填充入软明胶胶囊。用于每种这些给予方法的适宜剂型可以参见，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,A.Gennaro,ed.,20th edition,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa。
在一种变体中，提供了上述化合物或其药用盐，可选地以单一立体异构体或它们的立体异构体混合物的形式。
本发明描述了这样的化合物，其具有与微管蛋白结合的亲和力，并且是用于治疗癌症和与微管蛋白如tau、MAP1、MAP2和MAP4结合的蛋白的功能不良相关的其他疾病病症的潜在药物。当单独使用或与其他疗法结合使用时，本发明的化合物可以用于治疗疾病。例如，当用于治疗癌症时，本发明的化合物可以单独给予，或与以下各项结合给予：放射疗法、手术去除、激素剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、和/或其他化疗剂如紫杉烷、替莫唑胺、顺铂、5-氟尿嘧啶、泰索帝、吉西他滨、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、VEGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
当单独地或与其他化疗药物组合使用时，本申请的化合物可以用于治疗疾病。例如，当用于治疗癌症时，本发明的化合物可以单独给予，或与以下各项结合给予：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨肽酶抑制剂、胸苷酸合酶抑制剂、DNA交联剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、DNA烷基化剂、核糖核酸酶还原酶抑制剂、细胞毒性因子、和生长因子抑制剂。
当单独地或与其他化疗药物组合使用时，本申请的化合物可以用于治疗疾病。例如，当用于治疗癌症时，本发明的化合物可以单独地或与一种或多种药学上可接受的、惰性的或生理学活性的选自由以下组成的组中的稀释剂、佐剂或化疗剂结合给予：拟茎点霉毒素、多拉司他汀、阿瓦斯汀、五加前胡素、紫杉醇、泰索帝、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、诺维本、秋水仙碱、美登素、安丝菌素、伊丽沙（Iressa）、塔西法（Tarceva）、赫赛汀（Herceptin）、拉帕替尼（lapatinib）、凡德他尼（vandetanib）、索拉非尼（Sorafenib）、BAY-57-9006、贝伐单抗、西妥昔单抗、吉姆单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、阿泊珠单抗（apolizumab）、oregovomab、米妥莫单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、vitaxin、SU-6668、马沙尼（semaxanib）、苹果酸舒尼替尼、SU-14813、凡德他尼（vandetanib）、Recentin、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、帕唑帕尼（pazopanib）、考布他汀、角鲨胺、combrestatin A4phosphate、TNP-470、新伐司他、达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、三亚乙基硫代磷酸胺（triethylenethiophosphoramine）、阿利维A酸、六甲蜜胺、三氧化二砷、天冬酰胺酶、贝沙罗汀、地尼白介素2、羟基脲、马索罗酚、米托坦、培门冬酶、维甲酸、雷替曲塞、IL-10、IL-12、硼替佐米、亮丙瑞林（leuprolide）、干扰素β、聚乙二醇化干扰素、阿曲生坦、美法仑、环磷酰胺、氮芥（chlormethine）、苯丁酸氮芥、曲磷胺、异环磷酰胺、氧氮芥、白消安、噻替派、苯丁酸氮芥、CC-1065、替莫唑胺、哌泊溴烷、达卡巴嗪、氮芥（mechlorethamine）、丙卡巴肼、乌拉莫司汀、RSU-1069、CB-1954、六甲蜜胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、BBR3464、沙铂、四铂、异丙铂、安吖啶、纺锤菌素、pibenzimol、丝裂霉素、多卡米星（duocarmycin）、放线菌素D、偏端霉素、光神霉素、色霉素、橄榄霉素、氨茴霉素、博来霉素、liblomycin、利福霉素、放射菌素、甲烯土霉素、曲古抑菌素A、普罗帕脒、涕脒（stilbamidine）、根霉素、硝基吖啶、格尔德霉素（geldamycin）、17-AAG、17-DMAG、普利霉素、脱氧助间型霉素、左旋咪唑、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌（mitroxantrone）、戊柔比星、卡氯芥、福莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟达拉滨、阿糖胞苷、卡培他滨、巯基嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨、硫鸟嘌呤、喷司他丁、氟尿苷、喷司他丁、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、喜树碱、依立替康、托泊替康、表鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、氨鲁米特（aminogluthetimide）、阿那曲唑、依西美坦、福美坦、来曲唑、法倔唑、氨鲁米特（aminoglutethimide）、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿巴瑞克、雌氮芥、甲地孕酮、氟他胺、康士得、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、比卡鲁胺、他莫昔芬或它的柠檬酸盐、屈洛昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬或秦哚昔芬、17-β-雌二醇的衍生物如ICI164、ICI384、ICI182、ICI780、睾内脂、氟维司群、托瑞米芬、睾酮、氟羚甲基睾丸素、地塞米松、去炎松、丙酸甲雄烷醇酮、醋酸甲地孕酮、甲基睾酮、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、雷洛昔芬（reloxafine）、依那西普、沙立度胺、revimid(CC-5013)、aziridoquinones、米索硝唑、NLA-1、RB-6145、米索硝唑、尼莫唑、RSU-1069、SR-4233、卟吩姆（porfimer）、光敏素、维替泊芬、花青540（merocyanin540）、tin etiopurpurin、PUVA、氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、米诺膦酸酯（minodronate）、唑来膦酸、伊班膦酸钠水合物或氯屈膦酸二钠、米索硝唑、米索硝唑、氨磷汀（amifostene）、奥利默森（oblimersen）、TIMP-1或TIMP-2、马立马司他、TLK-286以及它们的混合物。
除了上文描述的示例性实施方式、方面和变化以外，通过参照附图和图形，以及通过检查以下描述，可以清楚另外的实施方式、方面和变化。
附图说明
图1示出用于制备本申请的10βabeo-紫杉烷化合物的代表性过程。
图2示出用于制备本申请的10β紫杉烷和abeo-紫杉烷化合物的代表性过程。
图3示出用于由9-DHB衍生物来制备10-β紫杉烷和abeo-紫杉烷衍生物的代表性过程。图4示出用于由浆果赤霉素衍生物来制备10-αabeo-紫杉烷衍生物的代表性过程。
图5示出用于由浆果赤霉素衍生物来制备10-α紫杉烷和abeo-紫杉烷衍生物的代表性过程。
图6示出一般性合成方案，其说明用于制备本申请的化合物的代表性过程。
图7示出用于制备10-βabeo-紫杉烷化合物的代表性过程。
实验：
以下步骤可以用于制备本发明的化合物。用于制备这些化合物的原始材料和试剂可获自商业供应商如Aldrich Chemical Company(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)、Sigma(St.Louis,Mo.)，或通过本领域普通技术人员众所周知的方法，按照以下参考文献中描述的步骤来制备：如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis,vols.1-17,John Wiley andSons,New York,N.Y.,1991;Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds,vols.1-5and supps.,Elsevier Science Publishers,1989;Organic Reactions,vols.1-40,John Wiley and Sons,New York,N.Y.,1991;March J.:AdvancedOrganic Chemistry,4th ed.,John Wiley and Sons,New York,N.Y.;and Larock:Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989。
在一些情况下，可以引入保护基并最终除去。用于氨基、羟基和羧基的适宜的保护基描述于Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,Second Edition,John Wiley and Sons,New York,1991。可以通过利用多种不同的试剂来实现标准的有机化学反应，例如，如以下所述的：Larock:Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989。
实施例1
在一种变体中，可以通过如下概述的步骤来制备本申请的10-β化合物。另外参见图2和3。
Figure BDA0000432151370000231
9-DHB7,9-缩酮：
将630mg的5b.19-DHB(13-乙酰基-9-二氢浆果赤霉素III，1mmol)称量入25ml RB烧瓶，在室温下添加7ml的CAN，然后搅拌产生的混合物。添加2.44ml(～20mmol)的2,2-二甲氧基丙烷，接着126mg蒙脱石粘土。在氮气下继续搅拌。在约135分钟以后，通过TLC(15:85丙酮:DCM)来监测反应进展；其表明反应完成约50%。在另外搅拌2小时以后反应没有进展。添加15mg樟脑磺酸并继续搅拌。在45分钟以后，TLC指示所有原始材料被消耗。通过添加450mg固体K2CO3来淬灭反应并搅拌产生的混合物15分钟。添加3ml水并继续搅拌另外10分钟。在烧结漏斗上过滤淤浆并在旋转蒸发器上蒸发滤液。使用乙腈来共沸水并在烘箱中干燥得到的产物过夜。在闪蒸塔上使用1:9丙酮:DCM来纯化粗产物以产生550mg产物11。
13-脱乙酰作用：
将450mg(0.67mmol)的7,9-丙酮化合物-9-DHB，11，加入RB烧瓶，并添加15ml的THF，然后在氮气下搅拌溶液并冷却至-50℃。经8分钟滴加1.6ml(1.8M)苯基锂。在10分钟以后，反应的TLC（使用4:6EtOAc，庚烷）表明反应完成。将反应混合物倒入50ml饱和氯化铵水溶液并允许上升到室温。对层进行分配并用20ml乙酸异丙酯萃取混合物三次。合并有机层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。在烘箱中干燥粗产物过夜。通过硅胶层析法（使用40:60EtOAc，庚烷，其具有1%AcOH和1%水）加以纯化以产生纯化产物(11b.1)，其用于下一步骤。
Figure BDA0000432151370000241
偶联反应
在RB烧瓶中，称量入469mg(1mmol)用于偶联的受保护侧链，10，630mg(1mmol)受保护的13-羟基-10-β乙酰基浆果赤霉素衍生物(11b.1)，61mg(0.5mmol)的DMAP，并用隔膜加盖烧瓶。添加15ml干EtOAc并在N2下在室温下搅拌混合物，然后添加206mg(1mmol)的DCC。搅拌反应45分钟并用TLC加以检查，表明反应完成约60%。在另外1小时以后，TLC表明几乎没有变化。添加另外50mg的DCC和200mg受保护侧链，10，并继续搅拌另外2小时。TLC显示反应完成(11b.1的完全转化)。通过添加5ml水和20ml氯化铵来淬灭反应，并分配，然后分离有机层，用25ml盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速层析法使用1:3EtOAc/庚烷来纯化粗产物以产生纯化偶联酯12b.1。
缩醛脱保护：
将1.5g偶联酯(1.39mmol)称量入100ml具有回流冷凝器的RB烧瓶，并添加30ml的MeOH，然后在氮气下搅拌混合物。将烧瓶温热至45℃并经10分钟滴加10ml的0.1N HCl。在添加以后继续搅拌并通过TLC来监测反应直到原始材料转化为在TLC上的较慢斑点。将反应冷却至室温并用碳酸氢钠水溶液淬灭直到pH为约9。在旋转蒸发器上蒸发MeOH并将50ml的EtOAc加入烧瓶。分配混合物并除去EtOAc。用50ml EtOAc萃取水层两次以上。合并有机层，用50ml盐水洗涤并浓缩以产生粗产物，通过快速层析法使用1:1EtOAc:庚烷对其加以纯化。获得900mg产物13b.1。
粘土催化的丙烯醛缩醛化反应：
将0.16gm的13b.1(0.192mmol)和42mg丙烯醛二甲基缩醛(0.41mmol)称量入25ml RB烧瓶，接着添加40mg蒙脱石粘土，然后用隔膜加盖烧瓶并在氮气下添加3ml的ACN。反应的pH确定为约6。添加约3微升TFA。在另外搅拌以后，发现pH为3.5。在30分钟以后，添加0.15ml丙烯醛二甲基缩醛并在室温下继续搅拌。通过TLC和HPLC来监测反应。在搅拌5小时以后用2ml碳酸氢钠水溶液来淬灭反应并经C盐（celite）床过滤溶液。用20ml的ACN来洗涤C盐床，并合并滤液，然后在旋转蒸发器上浓缩。通过反相层析法使用4:1的甲醇/水来纯化粗产物以产生150mg丙烯醛缩醛产物，14b.1。
Figure BDA0000432151370000251
Abeo-紫杉烷形成：
向包含在RB烧瓶中的0.125gm丙烯醛缩醛原始材料，14b.1，添加5ml湿甲苯(甲苯存储在底部包含2ml水的瓶中，所以溶剂被水饱和)。搅拌烧瓶的内含物并在包含一些冰的水浴中冷却至14℃。经1分钟，将5ml处于甲苯中的2%TFA加入烧瓶并继续搅拌。通过HPLC通过紫杉烷方法来监测反应，其表明原始材料转化成产物，保留时间为10.7分钟。在120分钟以后用5ml碳酸氢钠水溶液来淬灭反应。分离甲苯层并用20mlEtOAc分离碳酸氢盐层。合并有机层，用20ml盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。在烘箱中干燥粗产物过夜，然后通过反相层析法使用4:1MeOH，水加以纯化，以产生58mg的abeo-紫杉烷重排产物，15b.1。
实施例2：
在一种变体中，可以通过如下概述的步骤来制备本申请的10-α化合物。另外参见图4。
10DAB III16的氧化：
在用300mL干燥EtOAc冲洗并保持在N2下的4L反应烧瓶中装载1250mL干燥EtOAc。搅拌产生的混合物，并添加干燥的16(100g,0.184mol)。接着添加800mL的USP EtOH，并且将反应混合物冷却至-1.3℃。添加无水CuCl2(86.4g，3.5当量)并用450mL无水EtOH将固体洗涤进入混合物中。将反应混合物冷却至≤–13℃并缓慢添加无水TEA(90mL，3.5当量)。通过HPLC/TLC来监测反应。在1小时时，判断反应完成(<5%原始材料)。添加36mL的TFA以淬灭反应并继续搅拌15分钟。将反应混合物转移到10L旋转蒸发烧瓶。将500mL的EtOAc和300mL的EtOH加入反应烧瓶，搅拌2分钟并将冲洗液加入旋转蒸发烧瓶的内含物，在40℃下在旋转蒸发器上对其加以蒸发直到不发生进一步的蒸馏(80分钟)。将酸化乙醇(1%乙酸，300mL)加入残留物并将产生的淤浆转移到2L旋转蒸发烧瓶。用400mL酸化EtOH将第一旋转蒸发烧瓶冲洗到第二旋转蒸发烧瓶中。在40℃下在旋转蒸发器上蒸发混合物。将酸化乙醇(305mL)加入旋转蒸发烧瓶并在40℃下搅拌混合物10分钟。然后将烧瓶冷却至5℃并过滤。用2X300mL冷(2℃)酸化乙醇冲洗旋转蒸发烧瓶并将冲洗液转移到过滤器以洗涤固体。在45℃下在真空烘箱中干燥固体过夜以产生17。HPLC面积%=91.3%。产量=96.7g。
17的硅烷化以形成19：
向处于10L旋转蒸发烧瓶中的17(96.72g，0.1783mmol)中添加乙酸乙酯(3000mL，30mL/g)。在40℃下在旋转蒸发器上蒸发溶液至大约一半初始体积(蒸馏的体积=1680mL)。将1000mL甲苯(10mL/g)加入剩余溶液并在40℃下旋转蒸发直到获得固体(45分钟)。将固体悬浮在甲苯(1000mL，10mL/g)中并在40℃下旋转蒸发悬浮液(约1小时)至干燥固体。在N2流下，将固体转移到2L烧瓶。用无水吡啶(292mL，3mL/g)将固体冲洗进入反应烧瓶并搅拌产生的混合物。在溶解以后，将内含物冷却至–20℃。将三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TES-OTf，120.9mL，3.0当量)缓慢加入反应混合物以维持在≤–10℃。在添加TES-OTf以后，使混合物温热至–5.8℃。在添加TES-OTf以后30分钟，以30分钟的时间间隔开始采样，用于HPLC/TLC。在2小时时，当HPLC/TLC指示<2%单TES衍生物剩余时，判断反应完成。将混合物冷却至–17.5℃，添加甲醇(19.3mL,0.2mL/g)并搅拌5分钟。将混合物温热至室温，缓慢添加500mL的MTBE，然后转移到分液漏斗。用MTBE(200mL，2mL/g)将处于反应烧瓶中的残留物洗涤进入分液漏斗，然后添加水(250mL,2.5mL/g)和饱和NH4Cl溶液(250mL,2.5mL/g)。将有机层转移到清洁容器。将MTBE(250mL,2mL/g)加入水层。搅动它并分离层。用100mL MTBE洗涤第二有机层并将水(200mL,2mL/g)加入合并层。将有机层转移到2L旋转蒸发烧瓶并在40℃下蒸发至残留物。添加正庚烷(500mL,5mL/g)并在40℃下蒸发溶液至残留物。添加正庚烷(1000mL,～10mL/g)并蒸发溶液至其体积的一半(蒸馏的体积=375mL)。添加正庚烷(300mL,～2.5mL/g)并在40℃下在旋转蒸发器上搅拌。将溶液冷却至–15.7℃，同时继续搅拌约2.5小时，然后过滤。用冷(<5℃)正庚烷(100mL)将固体冲洗进入过滤漏斗并收集，然后在真空烘箱中干燥产生111g19。HPLC面积%纯度=93.4%。
19的还原以制备20：
在N2下，向处于4L反应烧瓶中的THF(560mL,5mL/g)的搅拌溶液中添加19(111g,0.144mol,)，接着无水乙醇(560mL,5mL/g)。搅拌混合物以溶解固体，然后冷却至–12℃。添加处于72mL THF中的2M LiBH4以控制反应温度(温度=–11.9至–9.7℃)。以30分钟间隔，对反应采样，用于HPLC/TLC。将另外的处于THF中的2M LiBH4(72mL，1.0当量)加入反应烧瓶(温度=–9.6℃至–7.1℃)并搅拌30分钟。如前所述(温度=–7.6℃至–6.7℃)进行第三添加处于THF(36mL，0.5当量)中的2M LiBH4，但在添加LiBH4溶液以后将浴温度调节到15℃并在10分钟以后调节到12.5℃。在LiBH4添加以后1小时时，反应完成(相对于20，单还原产物≤3%)。将混合物冷却至–10.8℃并添加处于560mL EtOH中的10%乙酸铵，以允许泡沫沉降和控制溶液的温度≤-3℃。将混合物转移到2L旋转蒸发烧瓶并用250mL EtOH将残留物冲洗进入旋转蒸发烧瓶，然后在40℃下在旋转蒸发器上蒸发内含物至油状物，然后添加560mL甲醇。将1700mL水加入5L烧瓶并剧烈搅动。为了沉淀产物，将甲醇反应混合物(748mL)加入含水烧瓶。过滤混合物并用650mL水洗涤固体。在45℃下真空干燥固体过夜以产生140g略湿的非均匀产物，20。HPLC面积%纯度=92.8%。
20的乙酰化/脱保护以制备22：
乙酰化：向处于2L旋转蒸发烧瓶中的20(138g,0.178mol)中添加IPA(乙酸异丙酯，1400mL，10mL/g)。在40℃下旋转蒸发溶液至油状物。重复该步骤。然后将550mL干燥IPA加入油状物并在N2下将内含物转移到1L反应烧瓶。用140mL IPAc将旋转蒸发烧瓶洗涤进入反应烧瓶。添加DMAP(8.72g，0.4当量)、无水TEA(170mL，7当量)和乙酸酐(100.6mL，6当量)并搅拌混合物，然后加热至35℃。加热混合物至35℃，通过HPLC/TLC来监测反应。在反应完成以后，如通过不存在20(3小时总时间)所指示的，将混合物冷却至19.7℃并添加饱和氯化铵溶液(552mL)。在搅拌15分钟以后，将混合物转移到分液漏斗，分离层。将280mL水加入有机层并搅拌混合物4分钟，然后分离层。将有机层转移到2L旋转蒸发烧瓶并用200mL IPA将分液漏斗的剩余内含物洗涤进入旋转蒸发烧瓶。在40℃下蒸发混合物至干燥以产生约124g21，为浅黄色油状泡沫。
脱保护：向包含21(124g)的旋转蒸发烧瓶中添加甲醇(970mL,7mL/g)。开始用于HPLC/TLC的采样并以1小时间隔继续进行。将21/甲醇溶液转移到3L反应烧瓶并开始搅拌。用400mL甲醇洗涤旋转蒸发烧瓶的剩余内容物。添加乙酸(410mL,3mL/g)和水(275mL,2mL/g)并加热反应混合物到50℃至55℃，然后针对产物，22，的形成，以1小时间隔通过HPLC/TLC来监测反应。在完成(约9小时)以后，将混合物冷却至室温并转移到10L旋转蒸发烧瓶。进行正庚烷(2X1370mL,1X1000mL)和IPA(2X1370mL,1X1500mL)的溶剂交换。添加IPA(280mL,2mL/g)和二氧化硅(140g,1g/g)并在40℃下旋转蒸发内含物直到获得自由流动固体。将干二氧化硅混合物加载到二氧化硅垫(7cm柱，280g二氧化硅)上，用2:1正庚烷/IPA(500mL，2mL/g二氧化硅)调节并用2:1正庚烷/IPA，2mL/g二氧化硅，总共3400mL)洗涤(4X)以及用1:1正庚烷/IPA(总共3020mL，2mL/g二氧化硅)洗涤(4X)，直到除去所有杂质，如由TLC所指示的。收集每次洗涤物(约840mL)，作为单独馏分，并通过TLC加以分析。然后用waEtOAc(1%水，1%AcOH，处于EtOAc中)(总共3950mL，2mL/g二氧化硅)以及用1:1MeOH/EtOAc洗涤二氧化硅垫(5X)，并收集每次洗涤物(约840mL)。合并包含22（如由HPLC/TLC所指示的）的馏分并在40℃下旋转蒸发至干燥。溶解处于烧瓶中的残留物并蒸发至干燥：首先用1055mL IPA和550mL正庚烷，第二次用830mL IPA和410mL正庚烷。然后将500mL IPA加入残留物，将溶液转移到2L圆底烧瓶并添加140mL正庚烷。在40℃下旋转蒸发得到的溶液以产生22，为泡沫。将160mL IPA加入烧瓶，接着800mL甲苯。在真空下在50℃下旋转蒸发溶液直到除去一半溶剂。搅拌烧瓶并冷却至21℃持续1.5小时。过滤固体并用165mL甲苯洗涤，然后在40℃下干燥，以产生62.6g的22。HPLC面积%=96.9%。
缩醛形成：化合物22至23：
向包含22(25g,42.4mmol)的3L反应烧瓶中添加375mL甲苯并将反应冷却至约–15℃。缓慢添加TFA(9.8mL，3.0当量)，接着添加丙烯醛二乙基缩醛(8.7g)，并通过HPLC来监测反应直到残留<3%的22。通过混合二氧化硅(25g)和水(25%)来制备水合二氧化硅并通过混合处于水(1mL/g22)中的K2CO3(17.6g，3.0当量)溶液和50g二氧化硅来制备“碱化二氧化硅”混合物。在反应完成以后，将水合二氧化硅加入反应混合物并在≤5℃下搅拌30-45分钟。然后在≤5℃和pH>5下，将碱化二氧化硅加入混合物。在搅拌约15分钟以后，过滤混合物。用约20mL/g甲苯洗涤二氧化硅并合并滤液，然后浓缩。用1mL/g甲苯消化残留物约4小时。过滤生成的固体并用80:20甲苯/庚烷洗涤以产生25g的23。HPLC面积%=98%。质量产率=66%。
由23制备化合物15a.2：
向处于1L反应烧瓶(用500mL THF冲洗)中的搅拌的THF(300mL,8mL/g)中添加23(35.7g,0.0570mol)。将纯化偶联剂10a(30.9g，1.25当量)加入反应混合物，接着添加NMM(11.5mL，1.8当量)、DMAP(2.77g，0.4当量)和THF(75mL,2mL/g)。搅拌混合物，同时从烧瓶的底部鼓泡N2，以混合和溶解固体。然后将新戊酰氯(11.5mL，1.6当量)加入反应混合物。将混合物温热至38℃±4℃。在1小时以后，将反应冷却至2℃。添加处于MeOH(280mL,～20mL/mL NMM)中的0.5N HCl以保持pH=1.5-1.9。在2℃±2℃下搅拌混合物并以30分钟间隔通过HPLC/TLC来监测15a.2和丙烯醛缩醛水解副产物的形成。在2小时以后，添加300mL5%碳酸氢钠水溶液和IPAc(185mL,5mL/g)。将反应混合物转移到2L旋转蒸发烧瓶并用2X60mL IPAc冲洗。在40℃下蒸发混合物至油状物并获得水。添加200mL IPAc并将内含物转移到分液漏斗。用100mL IPAc冲洗反应烧瓶并分离层。将70mL水加入有机层并分离层。在40℃下将有机层旋转蒸发成泡沫，并在真空烘箱中干燥，以产生64.8g粗15a.2。HPLC面积%=45.5%。
纯化步骤：
正相层析法：6"Varian DAC柱填充有Kromasil(5Kg，10μm，
Figure BDA0000432151370000291
正相硅胶)。50-cm床长度提供9L空柱体积(eCV)。将柱再生(1eCV80:20waMTBE:MeOH)和再平衡(1eCV waMTBE，1eCV65:35正庚烷:waMTBE)。将粗15a.2(64.7g)溶解于MTBE(180mL)并加热至约40℃。将280mL正庚烷加入溶液，并泵送到柱上。然后用65:35正庚烷:waMTBE在800mL/分钟下，洗脱柱。收集34L初馏物(约3.8eCV)，接着24个馏分(各自500mL)。合并馏分1至23并在旋转蒸发器上浓缩至干燥。在真空烘箱中干燥残留物过夜以提供41.7g15a.2。HPLC面积%=99.4%。
最终纯化：将正相汇集物溶解于USP EtOH(6mL/g)并浓缩至干燥三次。将残留物溶解于USP EtOH(2mL/g)。将该乙醇溶液缓慢滴加入水(去离子水，20mL/g)同时搅拌。真空过滤固体并用冷DI水洗涤，并在40℃下在真空烘箱中干燥过夜，以产生38.9g15a.2。HPLC面积%=99.5%。
通过正相层析法分离式15a.2的非对映异构体
将式15a.2的化合物(570mg)，其包含非对映异构体的混合物，溶解于35:65MTBE/正庚烷。将溶液加载到填充有球形二氧化硅(YMC-1701,56g)的快速层析柱上，其已用35:65MTBE/正庚烷进行调节。用35:65MTBE/正庚烷洗脱柱子并收集馏分(25mL)。收集包含纯产物的馏分，汇集并浓缩成15a.2的非对映异构体，为白色固体。
实施例3
在一种变体中，可以通过如下概述的步骤来制备本申请的10-α化合物。另外参见图5。
10-DAB III的7,10-二CBZ保护
在各种紫杉烷的制备中，10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-DAB III)，其具有如图5所示的式16(Sigma-Aldrich)，用作中间体。10-DAB III，式16，首先在C-7和C-10位置处受保护以形成式25的C7,C10二CBZ衍生物。通过升温至40℃，将式16的10-脱乙酰基浆果赤霉素III(50g,91.mmol)溶解于THF(2L,40ml/g)。将溶液冷却至-41℃并添加氯甲酸苄酯(46mL，3.2当量，294mmol)，接着进一步冷却至-44℃。在≤-39℃下经45分钟添加2.3M己基锂溶液(130mL，3.3当量，303mmol)，接着搅拌45分钟。在两小时以后，添加1N HCl(400mL)和IPAc(1L)，并温热至10℃。分离层并用H2O(500mL)、饱和NaHCO3(200mL)和H2O(4x500mL)洗涤IPAc层，然后通过硅胶垫加以过滤。浓缩滤液直到固体开始形成。添加IPAc(850mL)并加热混合物至60℃。添加庚烷(800mL)并冷却和过滤溶液。用庚烷洗涤通过过滤收集的固体并在真空下在45℃下干燥，以产生式25。
化合物25和9a.1的偶联：
接着，将式25的化合物与侧链偶联以形成式26的化合物。在这里，将式9a.1的化合物(38g,99.6mmol)的侧链溶解于甲苯至0.095g/mL。将该溶液加入式25的化合物(54.0g,66.4mmol)。在温水浴中加热溶液，并添加处于甲苯(540mL)中的DMAP(8.13g,66.4mmol)和DCC(25.3g,120mmol)。在3小时以后，添加另外的处于甲苯(140mL)中的DCC(13.0g)。在约25.25小时以后，添加MTBE(450mL)并通过硅胶垫来过滤混合物，用MTBE、乙酸乙酯洗涤，并浓缩，以产生式26的化合物，为61.8g油状物。
7,10-苯甲酰基的脱保护
然后在C7和C10处将式26的化合物脱保护以产生式27的化合物。在氮气下，将THF(300mL)和浓HCl(22mL)的溶液加入处于THF(15mL/g,920mL)中的式26的化合物(61.8g,52.5mmol)的溶液。添加催化剂(10%Pd/C，具有50%水，99.1g)并用氮气冲洗烧瓶三次，然后用氢气冲洗烧瓶三次。在氢气球下搅拌反应混合物21小时。HPLC表明，仍然残留按面积计38%的原始材料。添加水(10mL)并继续搅拌。二十小时以后，HPLC表明，仍然剩余相同量的原始材料。通过C盐来过滤反应混合物并用THF洗涤。除去过量的THF，添加新鲜催化剂(101g)，并重新装载反应混合物。在另外24小时以后，添加更多催化剂(20g)。在另外1小时以后，通过C盐来过滤反应混合物并通过用IPAc进行洗涤。用NH4Cl溶液(500mL)、水(500mL)、5%NaHCO3(500mL)、H2O(300mL)、和盐水(300mL)洗涤合并的滤液。干燥有机层，过滤，并浓缩以产生式27的化合物的泡沫(42.5g)。
化合物27的脱甲硅烷化作用：
然后将式27的化合物转化为式28的化合物。在室温下将式27(41.4g,52.5mmol)溶解于DCM(500mL)。在杂质是水的情况下，将Na2SO4加入溶液，并通过滤纸将溶液过滤到2L烧瓶。收集固体并用DCM(250mL)洗涤，然后将洗液转入烧瓶。将TEA(35mL)，接着DMAP(1.28g)和TES-Cl(～30mL，3.5当量)加入溶液并搅拌。添加另外的TES-Cl(15mL)和TEA(20mL)，并在6小时以后，HPLC表明反应已经完成。然后用乙醇(25mL)淬灭反应。分离层并用饱和NH4Cl(～500mL)洗涤有机层，然后在Na2SO4上干燥并浓缩。用硅胶填充快速柱并用8:2庚烷/IPAc(1.5L)润湿。将固体溶解于8:2庚烷/IPAc(250mL)并过滤以除去固体。将该溶液浓缩至约100mL并施加到柱上。用8:2庚烷/IPAc洗脱柱。汇集具有产物的馏分并浓缩以产生式28的泡沫(24.5g)。
化合物28的氧化：
然后氧化式28的化合物以形成式29的化合物。将固体Na2SO4加入处于DCM(340mL)中的式28(24.5g,24.0mmol)和4-甲基吗啉-N-氧化物(10.1g,84mmol)的溶液。搅拌混合物1小时，然后通过24cm槽纹滤纸过滤到烧瓶中。用DCM(100mL)洗涤Na2SO4固体并将洗液转入烧瓶。将分子筛(6.1g,0.15g/g)加入溶液并开始搅拌。添加TPAP(1.38g)，允许在N2毯下搅拌反应并通过HPLC加以监测。在2小时以后添加另外的TPAP(0.62g)并在15小时以后再次添加(0.8g)。将反应混合物施加于硅胶垫(86g)，用8:2庚烷/IPAc润湿，并用IPAc洗脱。收集馏分并浓缩成油状物。添加4-甲基吗啉-N-氧化物(5.0g)和DCM(100mL)并搅拌。将Na2SO4(13g)加入混合物并通过滤纸过滤。用DCM(45mL)洗涤Na2SO4固体。将分子筛(5g)和TPAP(1.03g)加入溶液并在45分钟以后添加更多TPAP(1.05g)。制备硅胶垫并用80:20庚烷/IPAc润湿。将反应混合物施加至该垫并用IPAc洗脱。收集具有产物的馏分，汇集，然后浓缩，以产生式29的油状产物(21.8g)。
二酮29的还原：
还原式29的化合物以形成式30的化合物。将NaBH4(365mg，6当量)加入处于在冰水浴中冷却的乙醇(19mL)和甲醇(6.5mL)中的式29(1.6g)的搅拌溶液。在1小时以后，从冰水浴中移开混合物，并在2小时时，反应完成。在冰水浴中冷却混合物并添加处于甲醇(15mL)中的NH4OAc溶液，接着添加IPAc(50mL)和H2O(20mL)，并分离。用水(20mL)和盐水(10mL)，用水(15mL)和盐水(10mL)，洗涤有机层，然后用水(2x15mL)洗涤两次。将它在Na2SO4上干燥并放置在冷冻箱中过夜。获取样品用于HPLC并干燥反应，然后在旋转蒸发器上浓缩有机层，将它放置在真空烘箱中以产生式30的泡沫产物(1.45g)。
化合物30的区域选择性乙酰化：
然后乙酰化式30的化合物以形成式31的化合物。将TEA(5.8mL,41.5mmol)、Ac2O(2.62mL,27.7mmol)和DMAP(724mg,5.5mmol)加入处于DCM(50mL)中的式(11)(14.1g.13.8mmol)的溶液中。搅拌反应并采样用于HPLC。在18.5小时以后，添加另外的TEA(1.5mL)和Ac2O(1mL)。在19小时时，用IPAc(300mL)稀释反应混合物并倒入5%NaHCO3(100ml)。然后将其搅拌，分离，并用水(100mL)、饱和NH4Cl(2x100mL)、水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，然后通过Na2SO4加以过滤。浓缩混合物以产生式31的泡沫产物(14.6g)。
化合物31的脱甲硅烷化作用：
接着，将式31的化合物转化为式13a.2的化合物。将一定量的式31(3.0g,2.83mmol)称量入100mL烧瓶。将DCM(24mL)接着甲醇(6mL)加入烧瓶，并添加樟脑磺酸(CSA)(0.0394g,0.17mmol)。在4小时以后，添加5%NaHCO3(15mL)，然后摇动混合物并转移到分液漏斗。用5%NaHCO3(25mL)洗涤反应烧瓶并分离层。用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，并浓缩。添加MTBE(3x25mL)并浓缩反应混合物至干燥以产生3.71g泡沫。将泡沫溶解于MTBE(10mL)并搅拌。将庚烷(50mL)加入反应溶液。真空过滤固体并用庚烷(720mL)冲洗。收集固体并在40℃下在真空烘箱中干燥以产生式13a.2的化合物(2.18g)。
14a.2和15a.2的合成：
利用如用于将13b.1转化为14b.1然后转化成15b.1所描述的实验条件，将式13a.2的化合物转化为式14a.2的化合物，然后转化为式15a.2的化合物。
实施例4
在另一种变体中，可以通过如下概述的步骤来更有效地制备本申请的10-β化合物。另外参见图7。
Figure BDA0000432151370000331
9-DHB-7,9-PMB缩醛：
将10.1g的5b.1(9-DHB,16mmol)称量入250ml RB烧瓶，在室温下添加40ml的ACN，并搅拌产生的混合物(在此浓度下，9-DHB并不完全可溶)。添加8.17ml(48mmol)的4-甲氧基亚苄基缩醛，接着149mg樟脑磺酸并搅拌15分钟。在20分钟以后，将混合物倒入100ml饱和碳酸氢钠溶液，并用EtOAc(2x100ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。在快速柱上使用7:3至4:6庚烷:EtOAc来纯化粗产物以产生11.9产物5b.2，产率为92%。
Figure BDA0000432151370000332
Abeo-紫杉烷形成：
向包含在RB烧瓶中的12.2g化合物5b.2(9-DHB的PMB缩醛，16.3mmol)中加入163ml(0.1摩尔浓度)的湿甲苯(甲苯存储在底部包含5ml水的瓶中，所以溶剂被水饱和)。搅拌烧瓶的内含物并在包含一些冰的水浴中冷却至14℃。经1分钟，将163ml处于甲苯中的2%TFA加入烧瓶并继续搅拌。通过HPLC通过紫杉烷_MKG10方法(Synergy柱，ACN60%10分钟，2分钟100%CAN，230nm，1.5ml/分钟，30℃)来监测反应进展，其表明，原始材料保留时间为5.58分钟以及产物保留时间为5.80分钟。在4小时45分钟(在此时，HPLC分析表明，5%原始材料、60%产物和三种副产物(保留时间为3.70(7%)、3.89(26%)和9.5(2%)))以后，通过倒入200ml饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭反应。分离甲苯层并用100ml EtOAc再次萃取碳酸氢盐层两次。合并有机层，用100ml盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。在烘箱中干燥粗产物过夜，并通过正相层析法，利用Kromasil正相硅胶(10μm,
Figure BDA0000432151370000342
)用6:4庚烷:EtOAc(EtOAc用2%H2O和1%AcOH饱和)加以纯化以产生9.2g(60%)的abeo-紫杉烷重排产物7b.1。
13-脱乙酰化作用：
将8.23g(11mmol)的9-DHB-7，9-PMB缩酫7b.1溶解于220ml(0.05M)无水THF(HPLC级THF，经4A°分子筛)，加入，并在氮气下搅拌溶液，然后冷却至-60℃(通过丙酮-干冰混合物)。经10分钟，滴加37ml(66mmol，处于二正丁基醚中的1.8M溶液)苯基锂。在10分钟以后，反应的TLC（使用6:4EtOAc:庚烷）表明反应完成。将反应混合物倒入150ml饱和氯化铵水溶液。分配层并用100ml乙酸乙酯萃取混合物三次。合并有机层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过快速层析法利用硅胶（使用1:4和1:1EtOAc,庚烷）来纯化粗产物，以产生5.4g的13-脱乙酰基产物8b.1，产率为70%。
Figure BDA0000432151370000351
偶联反应：
将2.6g的2,6-二甲氧基亚苄基缩醛受保护侧链钠盐10a.2a溶解于EtOAc(25ml)并倒入饱和硫酸氢钠溶液(50ml)。在分液漏斗中充分混合双相层5分钟并分离有机层，然后用盐水(20ml)洗涤两次。在硫酸钠上干燥有机层，在减压下蒸发，以获得2.5g游离酸10a.2。将2.5g(6.1mmol)酸10a.2、2.4g(3.4mmol)的PMB受保护的13-羟基-abeo-紫杉烷8b.1、200mg(1.7mmol)的DMAP称量入烧瓶并用隔膜加盖烧瓶。添加23ml干THF和1ml(9.5mmol)的N-甲基吗啉(NMM)并在N2气氛下搅拌混合物。温热反应混合物至35±4℃并以3份添加1ml(8.1mmol)三甲基乙酰氯。搅拌反应30分钟。蒸发THF并将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(25ml)，然后用EtOAc(2x20ml)萃取。用盐水(25ml)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。在高真空下干燥粗产物，通过硅胶层析法利用4:1至7:3庚烷:EtOAc加以纯化，以产生3.3g纯化偶联酯32，产率为89%。
缩酮脱保护：
将0.22g偶联酯32(0.2mmol)称量入具有回流冷凝器的100ml RB烧瓶，并添加6.6ml(0.03M)的MeOH，然后在氮气下搅拌混合物。温热烧瓶至35℃±4℃并经5分钟滴加2.2ml的0.1N HCl。继续搅拌直到原始材料被完全消耗。冷却反应至室温并用碳酸氢钠水溶液淬灭直到pH为约9。在旋转蒸发器上蒸发MeOH并将15ml的EtOAc加入烧瓶。分配反应混合物并分离EtOAc层。用15ml EtOAc萃取水层两次以上。合并有机层，用15ml盐水洗涤并浓缩，以产生粗产物，通过快速层析法利用7:3己烷:EtOAc对其加以纯化，以产生0.11g的15b.2，产率为70%。
实施例5：
在一种变体中，包括各种abeo-紫杉烷合成的方法可以有效地由相应的紫杉烷制备（如下概述的）。另外参见图1。
Figure BDA0000432151370000361
9-DHB直接转化成abeo-紫杉烷：
将0.946g的9-DHB(1.5mmol)溶解于65ml(0.0225M)湿甲苯并在包含一些冰的水浴中将反应烧瓶冷却至15℃。以1份添加65ml处于湿甲苯中的2%TFA并在15℃下继续搅拌反应。以15分钟时间间隔，通过HPLC利用紫杉烷_MKG5方法(Synergy柱，ACN:H2O40:609分钟，2分钟100%ACN，230nm，1.5ml/分钟，30℃)来监测反应进展，其表明，原始材料保留时间为5.02分钟以及所期望的产物保留时间为5.98分钟。在1小时50分钟(在此时，HPLC分析表明，10%原始材料、57%产物和4种副产物(分别具有保留时间4.79(9%)、4.09(13%)、3.71(7%)和7.16(4%)))以后，通过倒入20ml饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭反应。分离甲苯层并用10mlEtOAc再次萃取碳酸氢盐层两次。合并有机层，用10ml盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。在烘箱中干燥粗产物过夜并通过正相层析法，利用Kromasil正相硅胶(10μm，
Figure BDA0000432151370000362
)使用45:55庚烷:EtOAc(EtOAc用2%H2O和1%AcOH饱和)加以纯化，以产生0.52g(56%)重排产物6b。
实施例6：
在一种变体中，按照如下概述的一般步骤，10-β紫杉烷的7,9-缩醛/缩酮类似物可以由相应二醇13b.2制备。
Figure BDA0000432151370000371
10-β紫杉烷的酸催化的缩醛/缩酮形成：
将25mg的13b.2(0.03mmol)、5mg蒙脱石-K10和0.4mmol相应的二甲基/二乙基缩醛称量入装配有隔膜的烘箱干燥反应烧瓶或具有聚四氟乙烯（Teflon）帽的4ml小瓶中。添加1ml乙腈并在氮气氛下在室温下搅拌反应混合物。反应的pH为约6。添加1至2微升TFA以使反应pH变成约3-3.5。搅拌反应混合物约2至5小时，然后用2ml碳酸氢钠水溶液淬灭，在C盐床上过滤溶液，用3x5ml的ACN洗涤，并在旋转蒸发器上浓缩滤液。在硅胶上通过快速柱层析法利用庚烷/EtOAc来纯化粗产物。采用以上步骤制备了具有良好产率(60-90%)的以下缩醛/缩酮14b。所有化合物通过1H NMR和HRMS来表征并且它们的纯度通过HPLC加以确定。
10-β紫杉烷丙烯醛缩醛(14b.2)
Figure BDA0000432151370000372
+TOF MS：m/z870.4162[M+H]
10-β紫杉烷-2，2-二甲基缩酮(14b.3)
Figure BDA0000432151370000373
+TOF MS:m/z872.4307[M+H]
10-β紫杉烷-2-甲基丙烯基缩醛(14b.4)
Figure BDA0000432151370000381
+TOF MS:m/z898.4468[M+H]
10-β紫杉烷2,6-二甲基-1,5-庚二烯基缩醛(14b.5)
Figure BDA0000432151370000382
+TOF MS:m/z966.5098[M+H]
10-α紫杉烷己醛缩醛(14b.6)
Figure BDA0000432151370000383
+TOF MS:m/z914.4696[M+H]
10-β紫杉烷亚苄基缩醛(14b.7)
Figure BDA0000432151370000384
+TOF MS:m/z920.4224[M+H]
实施例7：
10-α abeo-紫杉烷的7,9-缩醛/缩酮类似物可以由相应的二醇15a.0制备，所述二醇是通过化合物15a.2的缩醛脱保护来制备（如下概述）。
Figure BDA0000432151370000391
10-α abeo-紫杉烷的缩醛脱保护：
将2.2g丙烯醛缩醛15a.2(2.53mmol)称量入具有回流冷凝器的250ml RB烧瓶，并添加50ml(0.05M)的MeOH，然后在氮气下搅拌混合物。温热烧瓶至35℃±4℃并经5分钟滴加16.6ml(1/3的MeOH体积)的0.1NHCl，然后搅拌过夜以完成反应。在旋转蒸发器上蒸发MeOH并将反应混合物倒入饱和NaHCO3(50ml)，然后用40ml的EtOAc萃取两次。合并有机层，用30ml盐水洗涤，并浓缩，以产生粗产物，在硅胶上通过快速层析法利用3:7己烷:EtOAc对其加以纯化，以产生1.74g的15a.0，产率为83%。
Figure BDA0000432151370000392
10-α abeo-紫杉烷的酸催化的缩醛/缩酮形成：
将25mg的15a.0(0.03mmol)、5mg蒙脱石-K10和0.4mmol相应的二甲基/二乙基缩醛称量入装配有隔膜的烘箱干燥反应烧瓶或具有聚四氟乙烯（Teflon）帽的4ml小瓶中。添加1ml乙腈并在氮气下搅拌反应混合物。反应的pH为约6。添加1至2微升TFA以使反应pH变成3-3.5。搅拌反应混合物约2至5小时，然后用2ml碳酸氢钠水溶液淬灭，接着在C盐床上过滤溶液，然后用3x5ml的ACN洗涤，合并滤液并在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上通过快速柱层析法利用庚烷/EtOAc溶剂系统来纯化粗产物。采用上述一般步骤制备了具有良好产率(60-90%)的以下缩醛/缩酮15a。所有化合物通过1H NMR和HRMS来表征并且它们的纯度通过HPLC加以确定。
10-α abeo-紫杉烷-2-甲基丙烯基缩醛(15a.3)
+TOF MS:m/z915.4571[M+18]
10-α abeo-紫杉烷-2,6-二甲基-1,5-庚二烯基缩醛(15a.4)
Figure BDA0000432151370000402
+TOF MS:m/z 983.5178[M+18]
10-α abeo-紫杉烷亚苄基缩醛(15a.5)
Figure BDA0000432151370000403
+TOF MS:m/z937.4593[M+18]
MTT增殖测定：
这些实验的目的是在多重耐药性细胞和它们的亲代易感系中比较以下列出的abeo-紫杉烷类似物和它们的正常紫杉烷类似物的细胞毒性，以表明这些化合物的子集在耐药系中将显示和在亲代易感细胞系中观测到的类似水平的毒性。
方法：
利用显示多重耐药性的人癌细胞系和成对的亚系来进行基于MTT的细胞毒性测定。这些系包括子宫肉瘤系，MES-SA(Harker,W.G.;MacKintosh,F.R.;Sikic,B.I.,Development and characterization of a humansarcoma cell line,MES-SA,sensitive to multiple drugs.Cancer Res.1983,43,4943-4950)，以及它的耐阿霉素亚系，MES-SA/Dx5(Harker,W.G.;Sikic,B.I.,Multidrug(pleiotropic)resistance in doxorubicin-selected variants of thehuman sarcoma cell line MES-SA.Cancer Res.1985,45,4091-4096)。MES-SA/Dx5显示针对许多化疗剂（包括长春花碱、紫杉醇、秋水仙碱、长春新碱、依托泊苷、放线菌素D、米托蒽醌和柔红霉素）的显著的交叉耐药性以及针对丝裂霉素C和美法仑的中等的交叉耐药性。然而，并没有观测到针对博来霉素、顺铂、卡氯芥、5-氟尿嘧啶或甲氨蝶呤的耐药性。MES-SA/Dx5细胞表达高水平的ABCB1(MDR1)mRNA以及它的基因产物，P-糖蛋白。MES-SA和MES-SA/Dx5购于美国模式培养物保藏所（American Type Culture Collection）(ATCC,Manassas,VA)。
测试的第二组细胞，CCRF-CEM或简单地CEM，来自患有急性淋巴母细菌白血病的患者的血液。(Foley,G.E.;Lazarus,H.;Farber,S.;Uzman,B.G.;Boone,B.A.;McCarthy,R.E.,Continuous Culture of HumanLymphoblasts from Peripheral Blood of a Child with Acute Leukemia.Cancer1965,18,522-529)。亚系CEM/VLB100发展成对达到100ng/ml的长春花碱具有耐药性。(Beck,W.T.;Mueller,T.J.;Tanzer,L.R.,Altered surfacemembrane glycoproteins in Vinca alkaloid-resistant human leukemiclymphoblasts.Cancer Res.1979,39,2070-2076)。通过MDR1基因的过表达来实现抗药性。然而，在指定为CEM/VM-1-5的CEM亚系中的抗性是“非典型的”。(Danks,M.K.;Yalowich,J.C.;Beck,W.T.,Atypical multiple drugresistance in a human leukemic cell line selected for resistance to teniposide(VM-26).Cancer Res.1987,47,1297-1301)。包括在"典型"多重耐药性表型中的药物类型是长春花生物碱、蒽环类药物、表鬼臼毒素和抗生素。然而，CEM/VM-1-5细胞保留对长春花生物碱的敏感性，虽然对依托泊苷、蒽环类药物和米托蒽醌具有耐药性和交叉耐药性。(Danks,M.K.;Schmidt,C.A.;Cirtain,M.C.;Suttle,D.P.;Beck,W.T.,Altered catalytic activity of and DNAcleavage by DNA topoisomerase II from human leukemic cells selected forresistance to VM-26.Biochemistry1988,27,8861-8869)。通过ABCC1(MRP1)基因的过表达来实现在CEM/VM-1-5细胞中的耐药性。CEM、CEM/VLB100和CEM/VM-1-5细胞获自芝加哥伊利诺伊大学WT Beck博士。
在不同浓度下测试化合物的总结
化合物 测试浓度(ng/ml)
紫杉醇 25,000,5,000,1,000,200,40,8
10-βTX(14b.2) 1,000,200,40,8,1.6,0.32
10-βAT(15b.2) 25,000,5,000,1,000,200,40,8,1.6
10-αAT(15a.2) 1,000,200,40,8,1.6,0.32
10-DAB III(16) 25,000,5,000,1,000,200,40,8
10-αTX(14a.2) 1,000,200,40,8,1.6,0.32
结果
Figure BDA0000432151370000421
数据表示为IC50值(nM)。N/A表示无活性。
1通过耐药系的IC50除以敏感型MES-SA细胞的IC50计算的。
2通过耐药系的IC50除以敏感型CEM细胞的IC50计算的。
MTS增殖测定：
第1天：以5x103/孔，将细胞铺板在适当的生长培养基中，在96孔组织培养板（Falcon）中100μL，每种待测试的药物一个平板。第一列是空白，它包含培养基，但不包含细胞。在37℃下在5%CO2中孵育平板过夜以允许附着。第2天：将在培养基中稀释的药物以0.005nM至10μM的浓度加入细胞（一式四份）。在药物暴露48-72小时以后，将MTS试剂加入所有孔并孵育1-6小时(37℃，5%CO2)，这取决于细胞类型，并按照
Figure BDA0000432151370000422
AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay(MTS),Promega。利用Bio-Tek Synergy HT多重检测微量滴定板读数仪在490纳米波长处处理平板并用KC4V.3软件处理数据。绘制药物浓度相对于吸光度的数据曲线图并针对每种测试的化合物外推IC50值。
如下文总结的，确定了在多种细胞系的每一种中每种测试化合物的IC50值。临床比较药物，紫杉醇，包括在实验中，以允许比较候选化合物的结果和紫杉烷种类的临床相关标准。
所有测试的化合物的结果给出广泛的IC50值，其中的一些是由测试药物的实际范围之外外推的，因而表示为<0.002nM。MDR阴性细胞系KB、SKNAS、DU145、MDAMB435、以及HT29均是对紫杉醇敏感的细胞系，其中IC50<0.002nM，而MDR阳性细胞系、KBV、MV522/Mdr1、MESSA/DOX则对紫杉醇是较少敏感的并具有500nM和更高的IC50值。
这些结果与发表的研究相一致，其中紫杉醇已表明是用于MDR1药物流出泵的良好底物，因而，与MDR-细胞系相比较，需要显著更高的药物水平以达到在MDR阳性细胞系中等效的细胞毒性。如针对abeo-紫杉烷15a.2的结果所示，本申请的化合物为癌细胞系（MDR表达和非MDR表达）提供了类似的细胞毒性，其中IC50小于1微摩尔。因此，表明本申请的化合物是活性抗癌剂。
细胞毒性数据：
Figure BDA0000432151370000431
*针对10βAT的IC50nM细胞毒性数据被确定为具有与获自10αAT的那些相类似的大小。
实施例4
在一种实施方式中，按照如由Mathew AE,Mejillano MR,Nath JP,Himes RH,Stella VJ,“Synthesis and Evaluation of Some Water-SolubleProdrugs and Derivatives of Taxol with Antitumor Activity”,J.Med.Chem.,35,145-151(1992)和Georg GI,Cheruvallath ZS,Himes RH,Mejillano,MR,Burke CT“Synhtesis of Biologically Active Taxol Analogs with ModifiedPhenylisoserine Side Chain”,J.Med.Chem.,35,4230(1992)所描述的步骤进行微管蛋白装配测定。
下面提供数据：
化合物 ED50,μM ED50/ED50(紫杉醇)
紫杉醇 2.97±0.50 1.00
多西紫杉醇 3.18±0.45 1.07
埃博霉素B（Epothilone B） 3.31±0.51 1.11
10αAT(15a.2) 1.58±0.46 0.53
10βAT(15b.2) * *
10αTX(14a.2) * *
10βTX(14b.2) * *
*针对10βAT、10αTX和10βTX的ED50和ED50/ED50(紫杉醇)数据被确定为具有10αAT的大小。
如在细胞毒性结果的情况下，在该结合测定实验方案中，与数种已知微管蛋白结合剂相比较，abeo-紫杉烷类似物15a.2显示了对微管蛋白出人意料的较大的亲和力。类似地预期本申请另外的化合物会显示对于微管蛋白较高的亲和力，从而使它们潜在地可用作抗癌药物如紫杉醇或作为前瞻性药物，用于治疗其他tau和微管蛋白相关疾病。
虽然本文提供了许多示例性实施方式、方面和变化，但本领域技术人员应当知道这些实施方式、方面和变化的某些改进、排列、添加和组合以及某些子组合。希望将随附权利要求解释为将这些实施方式、方面和变化的所有这些改进、排列、添加和组合以及某些子组合包括在它们的范围内。
在整个本申请中引用的所有文献的全部公开内容以引用方式结合于本文中。

Claims (40)

1.一种式I或式II的化合物，作为单一非对映体或非对映体的混合物：
Figure FDA0000432151360000011
其中：
R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组；
R1是氢或选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、R′CO-、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；
R2选自由可选取代的C1-6烷基、可选取代的苯基和可选取代的杂芳基组成的组；
R3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；
R′3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；
条件是，当R3或R′3中的一个是氢时，则另一个不是a)可选地被1或2个-OH、-NRoRoo或它们的混合物取代的C1-2烷基，b)可选地被-OH或-NRoRoo取代的C3链烯基，或c)可选地被-OH或-NRoRoo取代的C3炔基，其中Ro和Roo各自独立地选自由氢、C1-6烷基组成的组，并且其中Ro和Roo连同它们附连到其上的氮一起形成1-吗啉基或4、5、6或7元杂环；
其前药和药用盐；
条件是，对于式II，当R3或R′3中的一个是-CH=CH2时，则R1不是CH3CO-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基-和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组；
R1是氢或R′CO-，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；
R3选自由C1-18烷基和可选取代的C2-6链烯基组成的组；以及
R′3是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自由(CH3)2CHCH2-、(CH3)2CH-、叔丁基、可选取代的苯基、和可选取代的杂芳基组成的组，R是叔丁氧基，R1是CH3CO-，R3是βCH2=CH-并且R′3是氢。
4.一种式III或式IV的化合物，作为单一非对映体或非对映体的混合物：
Figure FDA0000432151360000031
其中：
R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组；
R1是氢或选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、R′CO-、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；
R2选自由可选取代的C1-6烷基、可选取代的苯基和可选取代的杂芳基组成的组；
R3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代，并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；
R′3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基、或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；
条件是，当R3或R′3中的一个是氢时，则另一个不是a)可选地被1或2个-OH、-NRoRoo或它们的混合物取代的C1-2烷基，b)可选地被-OH或-NRoRoo取代的C3链烯基，或c)可选地被–OH或-NRoRoo取代的C3炔基，其中Ro和Roo各自独立地选自由氢、C1-6烷基组成的组并且其中Ro和Roo连同它们附连到其上的氮一起形成1-吗啉基或4、5、6或7元杂环；
其前药和药用盐；
条件是，对于式IV，当R3或R′3中的一个是–CH=CH2时，则R1不是CH3CO-。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基-和C6-10芳基C1-3烷氧基组成的组；
R1是氢或R′CO-，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；
R3选自由C1-18烷基和可选取代的C2-6链烯基组成的组；以及
R′3是氢。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，R2选自由(CH3)2CHCH2-、(CH3)2CH-、叔丁基、可选取代的苯基和可选取代的杂芳基组成的组，R是叔丁氧基，R1是CH3CO-，R3是βCH2=CH-并且R′3是氢。
7.根据权利要求1或权利要求4所述的化合物，其中，R′3是氢并且在7,9-桥环处R3的立体化学选自由以下组成的组：
Figure FDA0000432151360000041
(β构型)和
Figure FDA0000432151360000042
(α构型)、或α异构体和β异构体的混合物。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，在7,9-桥环处R3的立体化学是：
Figure FDA0000432151360000051
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，所述化合物的纯度大于95%或大于99%。
10.一种药物组合物，包含：
a)治疗有效量的权利要求1或权利要求4所述的化合物，处于单一非对映异构体的形式；以及
b)至少一种药用赋形剂、稀释剂或佐剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，进一步包含替莫唑胺和/或阿瓦斯汀。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的组合物，进一步包含选自由以下各项组成的组中的一种或多种治疗剂：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
13.一种用于治疗患者的癌症的方法，包括将治疗有效量的权利要求1或权利要求4所述的化合物给予需要这种治疗的所述患者。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述癌症选自由白血病、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌和黑素瘤组成的组。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述癌症选自由肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈部癌组成的组。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述癌症是结肠直肠癌。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述癌症是胰腺癌。
18.根据权利要求14所述的方法，其中，所述癌症是神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。
19.根据权利要求13至18所述的方法，其中，所述化合物与选自替莫唑胺、顺铂、5-氟尿嘧啶、泰索帝或吉西他滨、优选替莫唑胺的化疗剂同时地、单独地或依次地给予。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述化合物与替莫唑胺同时地、单独地或依次地给予。
21.根据权利要求13至20中任一项所述的方法，进一步包括给予放射疗法。
22.根据权利要求13至21中任一项所述的方法，与癌症的手术去除相结合。
23.根据权利要求13至22中任一项所述的方法，其中，所述组合物与以下各项同时地、单独地或依次地给予：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
24.一种用于口服的药物组合物，包含：
a)治疗有效量的权利要求1或权利要求4所述的化合物，处于单一非对映异构体的形式；以及
b)至少一种药用赋形剂、稀释剂或佐剂。
25.根据权利要求24所述的组合物，进一步包含替莫唑胺和/或阿瓦斯汀。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的组合物，进一步包含选自由以下各项组成的组中的一种或多种治疗剂：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
27.一种用于治疗患者的癌症的方法，包括将治疗有效量的权利要求1或权利要求4所述的化合物口服给予需要这种治疗的所述患者。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述癌症选自由白血病、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌和黑素瘤组成的组。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述癌症选自由肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈部癌组成的组。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述癌症是结肠直肠癌。
31.根据权利要求28所述的方法，其中，所述癌症是胰腺癌。
32.根据权利要求28所述的方法，其中，所述癌症是神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的方法，其中，所述化合物与选自替莫唑胺、顺铂、5-氟尿嘧啶、泰索帝或吉西他滨、优选替莫唑胺的化疗剂同时地、单独地或依次地给予。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述化合物与替莫唑胺同时地、单独地或依次地给予。
35.根据权利要求27至34中任一项所述的方法，进一步包括给予放射疗法。
36.根据权利要求27至35中任一项所述的方法，与癌症的手术去除相结合。
37.根据权利要求27至34中任一项所述的方法，其中所述组合物与以下各项同时地、单独地或依次地给予：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、COX-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
38.一种用于制备式I化合物的方法：
其中：
R选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组；
R1是氢或选自由C1-6烷基、C2-6链烯基、R′CO-、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中R′选自由C1-6烷基、C6-10芳基和芳基C1-3烷基组成的组；
R2选自由C1-6烷基、可选取代的苯基和可选取代的杂芳基组成的组；
R3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；
R′3是氢或选自由C1-18烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基和C6-10芳基C1-3烷基组成的组，其中每个C1-18烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基可选地被1或2个-OH、NH2、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2取代并且其中每个C6-10芳基是未取代的或被1、2或3个-OCH3取代；
条件是，当R3或R′3中的一个是氢时，则另一个不是a)可选地被1或2个-OH、-NRoRoo或它们的混合物取代的C1-2烷基，b)可选地被-OH或-NRoRoo取代的C3链烯基，或c)可选地被-OH或-NRoRoo取代的C3炔基，其中Ro和Roo各自独立地选自由氢、C1-6烷基组成的组并且其中Ro和Roo连同它们附连到其上的氮一起形成1-吗啉基或4、5、6或7元杂环；
并且P1是保护基团；
Figure FDA0000432151360000111
所述方法包括以下步骤：在足以进行重排反应的条件下，处理式5的化合物以形成式6的化合物：
Figure FDA0000432151360000112
环形成从而形成式7的缩醛或缩酮：
Figure FDA0000432151360000113
C-13乙酸酯的选择性脱乙酰作用从而形成式8的化合物：
Figure FDA0000432151360000121
偶联式8的化合物和式9或10的侧链：
Figure FDA0000432151360000122
以及将所述保护基团P1脱保护以形成式10的化合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，足以进行式5的化合物的重排反应的所述条件是在有机溶剂中的湿酸。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述酸选自由CSA、TFA、p-TsOH、蒙脱石粘土和聚合物支持的酸性催化剂组成的组。
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