TWI678368B - 新穎八氫-吡咯并[3,4-c]-吡咯及-吡啶苯基 - Google Patents
新穎八氫-吡咯并[3,4-c]-吡咯及-吡啶苯基 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI678368B TWI678368B TW103108493A TW103108493A TWI678368B TW I678368 B TWI678368 B TW I678368B TW 103108493 A TW103108493 A TW 103108493A TW 103108493 A TW103108493 A TW 103108493A TW I678368 B TWI678368 B TW I678368B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pyrrole
- substituted
- pyrrolo
- carbonyl
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 0 CC1C(C)*C(C)C(*CC(*C=C)N)C(C)*C1 Chemical compound CC1C(C)*C(C)C(*CC(*C=C)N)C(C)*C1 0.000 description 3
- FGSJKFLDXHNAOM-GASCZTMLSA-N CS(Nc(cc1)cnc1C(N(C1)C[C@@H](C2)[C@H]1CN2C(OCc1cc(Cl)cc(Cl)c1)=O)=O)(=O)=O Chemical compound CS(Nc(cc1)cnc1C(N(C1)C[C@@H](C2)[C@H]1CN2C(OCc1cc(Cl)cc(Cl)c1)=O)=O)(=O)=O FGSJKFLDXHNAOM-GASCZTMLSA-N 0.000 description 1
- FDTMLPXZSGNAAC-IRXDYDNUSA-N CS(c1cc(Cl)cc(COC(N2C[C@H](CN(C3)C(c(cc4)ccc4S(N)(=O)=O)=O)[C@@H]3C2)=O)c1)(=O)=O Chemical compound CS(c1cc(Cl)cc(COC(N2C[C@H](CN(C3)C(c(cc4)ccc4S(N)(=O)=O)=O)[C@@H]3C2)=O)c1)(=O)=O FDTMLPXZSGNAAC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- PMLFIVAOETXTTK-QZTJIDSGSA-N NS(c(cc1)ccc1C(N1C[C@@H](CN(C2)C(CCc(cc3)ccc3OC(F)(F)F)=O)[C@H]2C1)=O)(=O)=O Chemical compound NS(c(cc1)ccc1C(N1C[C@@H](CN(C2)C(CCc(cc3)ccc3OC(F)(F)F)=O)[C@H]2C1)=O)(=O)=O PMLFIVAOETXTTK-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本發明係關於用於治療或預防哺乳動物之有機化合物,且特定而言係關於為溶血磷脂酸(LPA)產生之抑制劑之自毒素(ATX)抑制劑及因此LPA含量及相關信號傳導之調節劑,其用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統之病症、呼吸系統之病症、血管及心血管病症、纖維變性疾病、癌症、眼睛病症、代謝病症、慢性搔癢症之膽汁鬱積形式及其他形式,及急性及慢性器官移植排斥。
其中R1 係經取代之環烷基、經取代之環烷基烷基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基環烷基、經取代之苯基烯基、經取代之苯基炔基、經取代之萘基、經取代之萘基烷基、經取代之萘氧基烷基、經取代之萘基烯基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代之吡啶基烯基、經取代之吡啶基炔基、經取代之噻吩基、經取代之噻吩基烷基、經取代之噻吩基烯基、經取代之噻吩基炔基、經取代之吲哚基、經取代之喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基、經取代之1H-吲哚-2-基或經取代之苯并呋喃-2-基,其中經取代之環烷基、經取代之
環烷基烷基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基環烷基、經取代之苯基烯基、經取代之苯基炔基、經取代之萘基、經取代之萘基烷基、經取代之萘氧基烷基、經取代之萘基烯基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代之吡啶基烯基、經取代之吡啶基炔基、經取代之噻吩基、經取代之噻吩基烷基、經取代之噻吩基烯基、經取代之噻吩基炔基、經取代之吲哚基、經取代之喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基、經取代之1H-吲哚-2-基及經取代之苯并呋喃-2-基係經R7、R8及R9取代;R2 係經取代之苯基、經取代之吡啶基、經取代之吡咯基、側氧基二氫吡啶基或經取代之噻吩基,其中經取代之苯基、經取代之吡啶基、經取代之吡咯基及經取代之噻吩基係經R10、R11及R12取代;Y係-OC(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)-、-S(O)2-、或;A係-N-或CH-;W 係-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-S(O)2-或-CR3R4-;R3及R4獨立地選自H、鹵素、烷基及環烷基;R5及R6獨立地選自H、烷基及環烷基;R7、R8及R9獨立地選自H、烷基、羥基烷基、鹵烷基、羥基鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、烷氧基鹵烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、鹵素、羥基、氰基、烷基硫基、鹵烷基硫基、環烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯
基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基,其中經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基之取代基取代,且其中經取代之苯基及經取代之吡啶基視情況經一至三個獨立地選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代,其中R7、R8及R9中之至少一者不為H;R10係經取代之胺基磺醯基、烷氧基羰基、烷基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、經取代之胺基、羧基、氰基、羥基或四唑基,其中經取代之胺基在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基之取代基取代;R11及R12獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵素及鹵烷基;m、n、p及q獨立地選自1或2;或醫藥上可接受之鹽。
自毒素(ATX)係分泌酶,其亦稱為核苷酸內焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D,其對於將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化成生物活性信號傳導分子溶血磷脂酸(LPA)至關重要。已顯示,血漿LPA含量與ATX活性充分相關且因此相信ATX係細胞外LPA之重要來源。早期利用原型ATX抑制劑之實驗已顯示,此一化合物能夠在小鼠血漿中抑制LPA合成活性。1970年代及1980年代初期實施之工作已證實,LPA可引發多種細胞反應;包括平滑肌細胞收縮、血小板活化、細胞增殖、趨化性及其他。LPA經由信號傳導至若干G蛋白偶聯受體(GPCR)介導其效應;第一成員最初表示為Edg(內皮細胞分化基因)受體或腦室區基因-1(vzg-1)但現在稱為LPA受體。原型群組現在由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4及LPA3/Edg-7組成。目前,已闡述三種其他
LPA受體LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92及LPA6/p2Y5,該等受體與核苷酸選擇性嘌呤受體之關系比原型LPA1-3受體更為密切。ATX-LPA信號傳導軸參與大量生理及病理生理功能,包括(例如)神經系統功能、血管發生、心血管生理學、再生、免疫系統功能、慢性發炎、腫瘤轉移及進展、器官纖維變性以及肥胖及/或其他代謝疾病(例如糖尿病)。因此,ATX活性增加及/或LPA含量增加、LPA受體表現改變及對LPA之反應改變可導致與ATX/LPA軸相關之多種不同病理生理病症之起始、進展及/或結果。
根據本發明,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防與自毒素之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關之疾病、病症或病症。
本文之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯抑制自毒素活性且因此抑制LPA產生並調節LPA含量及相關信號傳導。本文所闡述之自毒素抑制劑可用作治療或預防ATX活性及/或LPA信號傳導參加、參與疾病之病因學或病理學或以其他方式與疾病之至少一種症狀相關之疾病或病症的藥劑。ATX-LPA軸與例如以下疾病相關:血管生成、慢性發炎、自體免疫疾病、纖維變性疾病、癌症及腫瘤轉移及進展、眼睛病症、代謝病症(例如肥胖及/或糖尿病)、諸如慢性搔癢症之膽汁鬱積形式或其他形式等病症以及急性及慢性器官移植排斥。
本發明之目標係式(I)化合物及其上文所提及鹽及酯及其作為治療活性物質之用途;製造該等化合物之製程;中間體;醫藥組合物;含有該等化合物之藥劑;其醫藥上可接受之鹽或酯;該等化合物、鹽或酯用於以下之用途:治療或預防與ATX之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關之病症或病症、特定而言治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統之病症、呼吸系統之病症、血管及心血管病症、纖維變性疾病、癌症、眼睛病症、代謝病症、慢性搔癢症之
膽汁鬱積形式及其他形式以及急性及慢性器官移植排斥;及該等化合物、鹽或酯用於以下之用途:產生用於治療或預防以下疾病之藥劑:腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統之病症、呼吸系統之病症、血管及心血管病症、纖維變性疾病、癌症、眼睛病症、代謝病症、慢性搔癢症之膽汁鬱積形式及其他形式以及急性及慢性器官移植排斥。
術語「烯基」表示具有2至7個碳原子以及至少一個雙鍵之單價直鏈或具支鏈烴基團。在特定實施例中,烯基具有2至4個碳原子以及至少一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。特定烯基係乙烯基。
術語「烷氧基」表示式-O-R’之基團,其中R’係烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧基包括異丙氧基。
術語「烷氧基烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子由另一烷氧基置換之烷氧基。烷氧基烷氧基之實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。特定烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基及甲氧基乙氧基。
術語「烷氧基烷氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由烷氧基烷氧基置換之烷基。烷氧基烷氧基烷基之實例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基及乙氧基丙氧基乙基。
術語「烷氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由烷氧基置換之烷基。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙
基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基及異丙氧基甲基。特定烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基及異丙氧基甲基。
術語「烷氧基羰基」表示式-C(O)-R’之基團,其中R’係烷氧基。烷氧基羰基之實例包括式-C(O)-R’之基團,其中R’係甲氧基或乙氧基。特定烷氧基羰基包括式-C(O)-R’之基團,其中R’係甲氧基。
術語「烷氧基鹵烷基」表示鹵烷基之至少一個氫原子由烷氧基置換之鹵烷基。例示性烷氧基烷基包括甲氧基三氟乙基、乙氧基三氟乙基、甲氧基三氟丙基及乙氧基三氟丙基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基團。在特定實施例中,烷基具有1至7個碳原子,且在更特定實施例中,具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基、戊基。特定烷基包括甲基、乙基、丙基及異丙基。更特定烷基係甲基。
術語「烷基羰基」表示式-C(O)-R’之基團,其中R’係烷基。烷基羰基之實例包括式-C(O)-R’之基團,其中R’係甲基或乙基。特定烷基羰基包括式-C(O)-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「烷基羰基胺基」表示式-NH-C(O)-R’之基團,其中R’係烷基。烷基羰基胺基之實例包括式-NH-C(O)-R’之基團,其中R’係甲基或乙基。特定烷基羰基胺基包括式-NH-C(O)-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「烷基硫基」表示式-S-R’之基團,其中R’係烷基。烷基硫基之實例包括式-S-R’之基團,其中R’係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。特定烷基硫基包括式-S-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「烷基亞磺醯基」表示式-S(O)-R’之基團,其中R’係烷基。烷基亞磺醯基之實例包括式-S(O)-R’之基團,其中R’係甲基、乙基、
正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。特定烷基亞磺醯基包括式-S(O)-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R’之基團,其中R’係烷基。烷基磺醯基之實例包括式-S(O)2-R’之基團,其中R’係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。特定烷基磺醯基包括式-S(O)2-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「烷基磺醯基胺基」表示式-NH-S(O)2-R’之基團,其中R’係烷基。烷基磺醯基胺基之實例包括式-NH-S(O)2-R’之基團,其中R’係甲基或乙基。特定烷基磺醯基胺基包括式-NH-S(O)2-R’之基團,其中R’係甲基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「胺基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由胺基置換之烷基。胺基烷基之實例包括胺甲基、胺乙基、胺基-1-甲基-乙基、胺基丙基、胺甲基丙基及胺基丙基。特定實例係胺甲基及胺乙基。
術語「胺基磺醯基」表示-S(O)2-NH2基團。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「羧基」表示-COOH基團。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「環烷氧基」表示式-O-R’之基團,其中R’係環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。特定環烷氧基係環丙氧基。
術語「環烷氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由環烷氧基置換之烷基。環烷氧基烷基之實例包括環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丁氧基甲基、環丁氧基乙基、環戊氧基甲基、環戊氧基乙基、環己氧基甲基、環己氧基乙基、環庚氧基甲基、環庚氧基乙基、環辛氧基甲基及環辛氧基乙基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或二環烴基團。在特定實施例中,環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基團。二環意指由具有兩個共同碳原子之兩個飽和碳環組成之環系統。單環環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。二環環烷基之實例係二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基。特定單環環烷基係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。更特定單環環烷基係環丙基。
術語「環烷基烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子由環烷基置換之烷氧基。環烷基烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基及環辛基甲氧基。
術語「環烷基烷氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由環烷基烷氧基置換之烷基。環烷基烷氧基烷基之實例包括環丙基甲氧基甲基、環丙基甲氧基乙基、環丁基甲氧基甲基、環丁基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環己基甲氧基甲基、環己基甲氧基乙基、環庚基甲氧基甲基、環庚基甲氧基乙基、環辛基甲氧基甲基及環辛基甲氧基乙基。
術語「環烷基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由環烷基置換之烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基丙基、2-環丙基丁基、環戊基丁基、環己基甲基、環己基乙基、二環[4.1.0]庚基甲基、二環[4.1.0]庚基乙基、二環[2.2.2]辛基甲基、二環[2.2.2]辛基乙基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。環烷基烷基之特定實例係環己基甲基、環己基乙基、二環[4.1.0]庚基甲基、二環[4.1.0]庚基乙基、二環[2.2.2]辛基甲基、二環[2.2.2]辛基乙基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。環烷基烷基之其他特定實例係環己基甲基、環己基乙基、二環[4.1.0]庚基甲基、二環[2.2.2]辛基甲基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。
術語「環烷基羰基」表示式-C(O)-R’之基團,其中R’係環烷基。環烷基羰基之實例包括式-C(O)-R’之基團,其中R’係環丙基。
術語「環烷基硫基」表示式-S-R’之基團,其中R’係環烷基。環烷基硫基之實例包括式-S-R’之基團,其中R’係環丙基。
術語「環烷基亞磺醯基」表示式-S(O)-R’之基團,其中R’係環烷基。環烷基亞磺醯基之實例包括式-S(O)-R’之基團,其中R’係環丙基。
術語「環烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R’之基團,其中R’係環烷基。環烷基磺醯基之實例包括式-S(O)2-R’之基團,其中R’係環丙基。
術語「鹵烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子置換之烷氧基。術語「全鹵烷氧基」表示烷氧基之所有氫原子皆由相同或不同鹵素原子置換之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定鹵烷氧基係三氟甲氧基。
術語「鹵烷基」表示烷基之至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子置換之烷基。術語「全鹵烷基」表示烷基之所有氫原子皆由相同或不同鹵素原子置換之烷基。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲乙基及五氟乙基。特定鹵烷基係三氟甲基。
術語「鹵烷基硫基」表示式-S-R’之基團,其中R’係鹵烷基。鹵烷基硫基之實例包括式-S-R’之基團,其中R’係三氟甲基。
術語「鹵烷基亞磺醯基」表示式-S(O)-R’之基團,其中R’係鹵烷基。鹵烷基亞磺醯基之實例包括式-S(O)-R’之基團,其中R’係三氟甲基。
術語「鹵烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R’之基團,其中R’係鹵烷基。鹵烷基磺醯基之實例包括式-S(O)2-R’之基團,其中R’係三氟甲
基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素係氯及氟。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由羥基置換之烷基。羥基烷基之實例包括羥甲基、羥乙基、羥基-1-甲基-乙基、羥基丙基、羥甲基丙基及二羥基丙基。特定實例係羥甲基及羥乙基。
術語「羥基鹵烷基」表示鹵烷基之至少一個氫原子由羥基置換之鹵烷基。例示性羥基鹵烷基包括羥基三氟乙基及羥基三氟丙基。特定羥基鹵烷基包括羥基三氟乙基。
術語「萘基烯基」表示烯基之至少一個氫原子由萘基置換之烯基。特定萘基烯基係萘基乙烯基。
術語「萘基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由萘基置換之烷基。特定萘基烷基係萘甲基、萘乙基及萘丙基。
術語「萘氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由萘氧基置換之烷基。例示性萘氧基烷基包括萘氧基甲基、萘氧基乙基及萘氧基丙基。
術語「苯氧基」表示式-O-R’之基團,其中R’係苯基。
術語「苯氧基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由苯氧基置換之烷基。例示性苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基及苯氧基丙基。特定烷氧基烷基係苯氧基甲基。
術語「苯基烯基」表示烯基之至少一個氫原子由苯基置換之烯基。特定苯基烯基係苯基乙烯基。
術語「苯基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由苯基置換之烷基。特定苯基烷基係苯甲基、苯乙基及苯基丙基。更特定苯基烷基係苯甲基及苯乙基。進一步特定苯基烷基係苯甲基。
術語「苯基炔基」表示炔基之至少一個氫原子由苯基置換之炔基。特定苯基炔基係苯乙炔基。
術語「苯基環烷基」表示環烷基之至少一個氫原子由苯基置換之環烷基。特定苯基環烷基係苯基環丙基。
術語「吡啶基烯基」表示烯基之至少一個氫原子由吡啶基置換之烯基。特定吡啶基烯基係吡啶基乙烯基。
術語「吡啶基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由吡啶基置換之烷基。特定吡啶基烷基係吡啶基甲基、吡啶基乙基及吡啶基丙基。更特定吡啶基烷基係吡啶基乙基。
術語「吡啶基炔基」表示炔基之至少一個氫原子由吡啶基置換之炔基。特定吡啶基炔基係吡啶基乙炔基。
術語「噻吩基烯基」表示烯基之至少一個氫原子由噻吩基置換之烯基。特定噻吩基烯基係噻吩基乙烯基。
術語「噻吩基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由噻吩基置換之烷基。特定噻吩基烷基係噻吩基甲基、噻吩基乙基及噻吩基丙基。更特定噻吩基烷基係噻吩基甲基。
術語「噻吩基烷基」表示炔基之至少一個氫原子由噻吩基置換之炔基。特定噻吩基炔基係噻吩基乙炔基。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但未在生物學上或其他方面不合意之鹽。鹽係利用無機酸(例如,鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類,特定而言鹽酸)及有機酸(例如,乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及諸如此類)形成。另外,該等鹽可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、
銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽:一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然經取代胺)、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚亞胺樹脂及諸如此類)。式(I)化合物之特定醫藥上可接受之鹽係鈉鹽及鉀鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能基上加以衍生從而提供能夠在活體內返回轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物,例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。另外,類似於能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之代謝不穩定酯,通式(I)化合物之任何生理上可接受之等效物在本發明之範圍內。
術語「保護基團」(PG)表示可選擇性阻斷多官能化合物中之反應性位點以在另一未經保護之反應性位點處選擇性地實施化學反應之具有與其在合成化學中通常相關之含義的基團。可在適當點去除保護基團。例示性保護基團係胺基-保護基團、羧基-保護基團或羥基-保護基團。特定保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)或苯甲基(Bn)基團。進一步特定保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)基團。更特定保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)基團。
縮寫uM意指微莫耳且等效於符號μM。
縮寫uL意指微升且等效於符號μL。
縮寫ug意指微克且等效於符號μg。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純鏡像異構物、鏡像異構物之混合物(例如外消旋物)、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物外消旋物或非鏡像異構物外消旋物之
混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例,不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
此外,本發明之實施例係如本文所闡述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯,特定而言如本文所闡述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽,更特定而言如本文所闡述之式(I)化合物。
本發明之另一實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R1係經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯基烯基、經取代之萘基、經取代之吲哚基、經取代之喹啉基或經取代之異喹啉基,其中經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯基烯基、經取代之萘基、經取代之吲哚基、經取代之喹啉基及經取代之異喹啉基經R7、R8及R9取代。
本發明之特定實施例係式如本文所闡述之(I)化合物,其中R1係經R7、R8及R9取代之苯基烷基。
本發明之另一實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R1係3,5-二氯苯甲基、4-三氟甲氧基苯甲基或4-三氟甲氧基苯乙基。
本發明亦係關於如本文所闡述之式(I)化合物,其中R1係經取代之苯基或經取代之吡啶基,其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經R10、R11及R12取代。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R2係經R10、R11及R12取代之苯基。
本發明之另一實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R2係4-胺基磺醯基苯基、3-氟-4-胺基磺醯基苯基、3-胺基磺醯基吡啶-6-基或2-胺基磺醯基吡啶-5-基。
本發明之另一實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中Y係-OC(O)-或-C(O)-。
本發明之更特定施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中A係-N-。
此外,本發明之實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中W係-C(O)-或-S(O)2-。
本發明之另一實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中W係-C(O)-。
本發明之另一實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R7、R8及R9獨立地選自H、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、烷基磺醯基及經一個鹵素取代之苯基,且其中R7、R8及R9中之至少一者不為H。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R7係烷氧基、鹵烷氧基、鹵素或經一個鹵素取代之苯基。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R7係鹵烷氧基或鹵素。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R8係H、鹵素或烷基磺醯基。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R8係H或鹵素。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R9係H。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R10係胺基磺醯基。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中R11及R12獨立地選自H、烷基及鹵素。
本發明之另一特定實施例係式如本文所闡述之(I)化合物,其中R11及R12獨立地選自H及鹵素。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中m
及n係1。
本發明之另一特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其中m、n、p及q係1。
如本文所闡述之式(I)化合物之特定實例係選自(3aR,6aS)-5-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-羥基-吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-羥基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-胺磺醯基噻吩-2-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-胺基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-
甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-氰基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-(甲氧基羰基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-苯磺醯胺;(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(1-甲基-4-胺磺醯基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(1-甲基-5-胺磺醯基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-羥基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-羥基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-乙醯胺基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-乙醯胺基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-
2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-(1H-四唑-5-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;4-((3aR,6aS)-5-((3,5-二氯苯甲氧基)羰基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯甲酸;(3aR,6aS)-5-(5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺醯基-苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-[(3aR,6aS)-5-(4-異丙氧基-萘-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-三氟-乙氧基)-異喹啉-3-羰基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-[(3aR,6aS)-5-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡
咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-[(3aR,6aS)-5-(4-異丙氧基-喹啉-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-[(3aS,6aR)-5-(4’-氯-聯苯-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺;(+)-反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(-)-反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;及其醫藥上可接受之鹽。
此外,如本文所闡述之式(I)化合物之特定實例係選自(3aR,6aS)-5-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-羥基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-羥基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-胺磺醯基噻吩-2-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-
2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-胺基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-氰基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-(甲氧基羰基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-苯磺醯胺;(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(1-甲基-4-胺磺醯基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(1-甲基-5-胺磺醯基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-羥基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲
酸4-三氟甲氧基苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-羥基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-乙醯胺基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-乙醯胺基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-(1H-四唑-5-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;4-((3aR,6aS)-5-((3,5-二氯苯甲氧基)羰基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯甲酸;(3aR,6aS)-5-(5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺醯基-苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-六氫-吡咯
并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-[(3aR,6aS)-5-(4-異丙氧基-萘-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-三氟-乙氧基)-異喹啉-3-羰基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-[(3aR,6aS)-5-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-[(3aR,6aS)-5-(4-異丙氧基-喹啉-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-[(3aS,6aR)-5-(4’-氯-聯苯-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺;(+)-反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(-)-反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(2-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-吡啶-2-磺酸醯胺;5-((3aS,6aS)-5-(4-乙氧基喹啉-2-羰基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-
羰基)吡啶-2-磺醯胺;(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(2-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;及其醫藥上可接受之鹽。
如上文所闡述之式(I)化合物之其他特定實例選自(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;及其醫藥上可接受之鹽。
此外,如本文所闡述之式(I)化合物之其他特定實例係選自(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;及其醫藥上可接受之鹽。本發明之目標係製造如本文所闡述之式(I)化合物之製程。
本發明式(I)化合物之製備可以連續或彙聚式合成路徑實施。本發明之合成顯示於以下一般方案中。實施該反應及純化所得產物所需之技術已為熟習此項技術者習知。假如反應期間產生鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物,該等鏡像異構物或非鏡像異構物可藉由本文所闡述或熟習此項技術者習知之方法(例如(對掌性)層析或結晶)進行分離。該等製程之以下說明中所用之取代基及上下標具有本文所給出之含義。
可使用業內熟知之方法自胺前體1及適當試劑合成通式(I)化合物。
例如,使胺1與適宜的式R1-O-C(O)-Cl(2)之氯甲酸酯或式(3)之咪唑-1-甲酸酯反應,從而得到式(I)之化合物,其中Y係-OC(O)-。
該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如,三乙胺、二異丙乙基胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點間之溫度下實施。
氯甲酸酯2係自市面購得或可如文獻中所闡述自式R1-OH之相應醇藉由與光氣或光氣等效物(例如,雙光氣、三光氣)反應合成。
咪唑-1-甲酸酯3係自式R1-OH之相應醇藉由與1,1’-羰基二咪唑反應合成。該反應係在室溫下在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈)中實施。咪唑-1-甲酸酯3通常不加以分離而是直接與如上文所闡述之胺1發生反應。
式R1-OH之醇係自市面購得或可藉由本文所闡述或業內已知之方法產生。
另一選擇為,使胺1與適宜的式R1-N(R5)-C(O)-Cl(4)之N-(氯羰基)胺或在R5係H之情形下與式R1-NCO(5)之異氰酸酯反應,從而得到式(I)化合物,其中Y係NR5C(O)-。
N-(氯羰基)胺(4)係如文獻中所闡述自式R1-N(R5)H之相應胺藉由與光氣或光氣等效物反應合成。
異氰酸酯5係自市面購得或可使用文獻中所闡述之條件自式R1-NH2之相應胺藉由與光氣或光氣等效物(例如,雙光氣、三光氣、1,1’-羰基二咪唑)反應製得。
另一選擇為,使胺1與適宜的式R1-COOH(6)之羧酸反應,從而得到式(I)化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鎓)存在下於非質子性溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中,在介於-40℃與80℃間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙乙基胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
亦可使胺1與適宜醯基化試劑(例如式R1-COCl(7)之醯氯)反應,從而得到式(I)化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)存在下在介於0℃與80℃間之溫度下實施。
羧酸(6)及醯鹵(7)係自市面購得或可如本文或文獻中所闡述來製備。
另一選擇為,使胺1與適宜的式R1-SO2Cl(8)之磺醯氯反應,從而得到式(I)化合物,其中Y係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如,三乙胺、二異丙乙基胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點間之溫度下實施。
磺醯氯(8)係自市面購得或可如本文或文獻中所闡述來合成。
在式(I)化合物係自胺1及氯-噁二唑9產生之情形下,該反應係在鹼(例如,碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150℃間之溫度下實施。
在式(I)化合物係自胺1及噁二唑酮10產生之情形下,該反應係如文獻中所闡述在偶合劑(例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻鎓)及鹼(例如,二異丙乙基胺或4-甲基嗎啉)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃間之溫度下實施。
噁二唑酮10係自市面購得或可如文獻中所闡述產生。
氯-噁二唑9係自市面購得或可藉由在介於60℃與120℃間之溫度下與適宜鹵化試劑(例如磷醯氯及/或五氯化磷)反應自相應噁二唑酮產生。
在式(I)化合係自胺1及鹵-噻二唑11產生之情形下,該反應係在鹼(例如碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150℃間之溫度下實施。
在式(I)化合物係自胺1及噻二唑硫酮12產生之情形下,該反應係如文獻中所闡述在溶劑(例如乙醇或N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃間之溫度下實施。
噻二唑硫酮12係自市面購得或可如文獻中所闡述產生。
鹵-噻二唑11係自市面購得或可如文獻中所闡述產生。
通式1之胺係自適宜地經保護之前體13合成。
適宜保護性基團(PG)係第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基及經取代之苯甲氧基羰基(例如3,5-二氯苯甲氧基羰基)。中間體13之去保護可使用業內已知之方法及試劑來實施。
例如,在PG係視情況經取代之苯甲氧基羰基之情形下,該去保護可藉由在介於1巴與100巴間之壓力下在適宜觸媒(例如活化木炭載鈀)存在下在介於20℃與150℃間之溫度下在溶劑(例如甲醇或乙醇)中氫化來實施。
另一選擇為,在PG係第三丁氧基羰基之情形下,該去保護可在適宜酸(例如,鹽酸或三氟乙酸)存在下在溶劑(例如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)中在介於0℃與30℃間之溫度下實施。
中間體13(其中A係N)係由一般結構13A表示。
PG係適宜保護性基團,例如,第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基及經取代之苯甲氧基羰基(例如3,5-二氯苯甲氧基羰基)。
中間體13A可使用業內已知之方法藉由與適當試劑反應自通式14之胺前體產生。
例如,使14與通式X-CR3R4-R2(15)(其中X係離去基團,例如Cl、Br、I或OSO2CH3)之烷基化劑反應,從而得到13A,其中W係-CR3R4-。此反應係在溶劑(例如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼
(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下在介於0℃與100℃間之溫度下實施。
另一選擇為,對於式13A之化合物,其中W係-CR3R4-,R4係氫、烷基或環烷基,且R3係H,使胺14與通式R4-C(O)-R2(16)之醛或酮在還原胺化反應中反應,從而得到13A。此反應係在適宜還原劑(例如,硼氫化鈉或三乙氧基硼氫化鈉)存在下在溶劑(例如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物)中在介於0℃與50℃間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺14與適宜的式R2-COOH(17)之羧酸反應,從而得到式13A之化合物,其中W係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鎓)存在下在非質子性溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中在介於-40℃與80℃間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙乙基胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
另一選擇為,使胺14與適宜的式R2-SO2Cl(18)之磺醯氯反應,從而得到式13A之化合物,其中W係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙乙基胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點間之溫度下實施。
胺14、烷基化劑15、酸/酮16、羧酸17、磺醯氯18及胺22係自市面購得或可如文獻中或實驗部分所闡述來合成。
中間體13(其中A係C-H)係由通式13B表示,其中PG係適宜保護性基團,例如第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基及經取代之苯甲氧基羰
基(例如3,5-二氯苯甲氧基羰基)。
化合物13B(其中W係-NR6-)係自酮19藉由在適宜還原劑(例如硼氫化鈉或三乙氧基硼氫化鈉)存在下在溶劑(例如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物)中在介於0℃與50℃間之溫度下與式HN(R6)R2(20)之胺反應產生。
酮19及胺20係自市面購得或可如文獻中所闡述製得。
化合物13B(其中W係-O-或-S-)係使用業內已知之方法及試劑自醇21產生。
例如,使醇24與酚HO-R2或硫酚HS-R2在室溫下在三苯基膦及偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二異丙基酯或偶氮二羧酸二乙基酯)存在下在溶劑中(例如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃)反應,從而得到13B,其中W係-O-或-S-。
另一選擇為,使用甲磺醯氯在鹼(例如三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中在介於-20℃與+30℃間之溫度下使醇21轉化成相應甲烷磺酸酯,並在鹼(例如,碳酸鉀)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或乙腈)中在介於20℃與100℃間之溫度下利用酚HO-R2或硫酚HS-R2處理甲烷磺酸酯中間體,從而得到13B,其中W係-O-或-S-。
化合物13B(其中W係-SO2-)係自化合物13B(其中W係-S-)藉由在溶劑(例如甲酸、乙酸或二氯甲烷)中在介於0℃與50℃間之溫度下利
用適宜試劑(例如,過氧化氫或3-氯過氧苯甲酸)進行氧化來產生。
醇21係使用適宜還原劑(例如,硼氫化鈉)在溶劑(例如甲醇)中在介於0℃與50℃間之溫度下自酮19產生。
式(I)化合物(其中A係N)可使用業內已知之方法自通式22之胺前體藉由與適當試劑發生反應來產生。
例如,使式22之胺與通式X-CR3R4-R2(15)(其中X係離去基團,例如Cl、Br、I或OSO2CH3)之烷基化劑反應,從而得到式(I)化合物,其中A係N且W係-CR3R4-。此反應係在溶劑(例如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼(例如,三乙胺或碳酸鉀)存在下在介於0℃與100℃間之溫度下實施。
另一選擇為,使式22之胺與通式R4-C(O)-R2(16)之醛或酮在還原胺化反應中反應,從而得到式(I)化合物,其中A係N,W係-CR3R4-,R4係氫、烷基或環烷基,且R3係H。此反應係在適宜還原劑(例如硼氫化鈉或三乙氧基硼氫化鈉)存在下在溶劑(例如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物)中在介於0℃與50℃間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺22與適宜的式R2-COOH(17)之羧酸反應,從而得到式(I)化合物,其中A係N且W係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鎓)存在下在非質子性溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)中在介於-40℃與80℃間之溫度下在鹼(例如三乙
胺、二異丙乙基胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
另一選擇為,使胺22與適宜的式R2-SO2Cl(18)之磺醯氯反應,從而得到(I),其中A係N且W係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙乙基胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點間之溫度下實施。
胺22可自其式23之胺基甲酸第三丁基酯衍生物藉由胺基甲酸酯去保護合成。該去保護可在適宜酸(例如,鹽酸或三氟乙酸)存在下在溶劑(例如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)中在介於0℃與30℃間之溫度下實施。
胺基甲酸第三丁基酯23可使用業內熟知之方法自式24之胺前體及適當試劑來合成。
例如,使式24之胺與適宜的式R1-O-C(O)-Cl(2)之氯甲酸酯或式(3)之咪唑-1-甲酸酯反應,從而得到式23之化合物,其中Y係-OC(O)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙乙基胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點間之溫度下實施。
另一選擇為,使式24之胺與適宜的式R1-N(R5)-C(O)-Cl(4)之N-(氯羰基)胺反應,從而得到式23之化合物(其中Y係-NR5C(O)-),或與
式R1-NCO(5)之異氰酸酯反應,從而得到式23之化合物(其中Y係-NR5C(O)-且R5係H)。
另一選擇為,使胺24與適宜的式R1-COOH(6)之羧酸反應,從而得到式23之化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在偶合劑(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓或六氟磷酸溴-叁-吡咯啶基-鏻鎓)存在下在非質子性溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物)在介於-40℃與80℃間之溫度下在鹼(例如三乙胺、二異丙乙基胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶)存在或不存在下實施。
亦可使胺24與適宜醯基化試劑(例如式R1-COCl(7)之醯氯)反應,從而得到式23之化合物,其中Y係-C(O)-。該反應係在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在鹼(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)存在下在介於0℃與80℃間之溫度下實施。
另一選擇為,使胺24與適宜的式R1-SO2Cl(8)之磺醯氯反應,從而得到式23之化合物,其中Y係-S(O2)-。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙乙基胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在介於0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點間之溫度下實施。
在23係自胺24及氯-噁二唑9產生之情形下,該反應係在鹼(例如碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150
℃間之溫度下實施。
在23係自胺24及噁二唑酮10產生之情形下,該反應係如文獻中所闡述在偶合劑(例如,六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻鎓)及鹼(例如二異丙乙基胺或4-甲基嗎啉)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃間之溫度下實施。
在23係自胺24及鹵-噻二唑11產生之情形下,該反應係在鹼(例如碳酸鉀、三乙胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)存在下在溶劑(例如甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二噁烷)中在介於20℃與150℃間之溫度下實施。
在23係自胺24及噻二唑硫酮12產生之情形下,該反應係如文獻中所闡述在溶劑(例如乙醇或N,N-二甲基甲醯胺)中在介於20℃與100℃間之溫度下實施。
另一選擇為,在鹼(例如三乙胺)存在下在溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中在介於-78℃與+20℃間之溫度下利用鹵烷醯基鹵(例如,溴乙醯氯)將胺24醯基化,從而得到相應鹵烷醯胺中間體,其在鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)存在下在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中與經取代酚發生親核取代反應,從而得到式28之化合物,其中Y係-C(O)-且R1係經取代之苯氧基烷基。
式24之胺係自市面購得或可如文獻或實驗部分中所闡述產生。
其中R1、R2、A、W、m、n、p及q係如上文所定義,Y係-OC(O)-。
特定而言,在偶合劑(例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓)存在下,在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中,在鹼(例如4-甲基嗎啉)存在下,且在介於-78℃與回流間、特定而言介於-10℃與室溫間之溫度下進行。
此外,本發明之目標係如本文所闡述之式(I)化合物,其用作治療活性物質。
同樣,本發明之目標係包含如本文所闡述之式(I)化合物及治療惰性載劑之醫藥組合物。
本發明之目標係如本文所闡述之式(I)化合物之用途,其用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統之病症、呼吸系統之病症、血管及心血管病症、纖維變性疾病、癌症、眼睛病症、代謝病症、慢性搔癢症之膽汁鬱積形式及其他形式以及急性及慢性器官移植排斥。
腎病症包括(但不限於)具有及沒有蛋白尿之急性腎損傷及慢性腎病(包括終末期腎病(ESRD))。更詳細而言,此包括肌酸酐清除率降低及腎小球過濾速率降低、微量白蛋白尿、白蛋白尿及蛋白尿、帶有或沒有顯著細胞過多之伴有網狀腎小球環間膜基質膨脹之腎小球硬化(特定而言糖尿病性腎病變及澱粉樣變性症)、腎小球毛細血管局灶性血栓形成(特定而言血栓形成性微血管病變)、全面類纖維素性壞死、
缺血性損害、惡性腎硬化(例如缺血性回縮、腎血流量減少及腎動脈病變)、毛細血管內細胞(內皮及腎小球環間膜細胞)及/或毛細血管外細胞(新月形細胞)腫脹及增殖(如在腎小球性腎炎實體中)、局灶性節段性腎小球硬化、IgA腎病變、血管炎病/全身性疾病以及急性及慢性腎移植排斥。
肝病症包括(但不限於)肝硬化、肝鬱血、膽汁鬱積性肝病(包括搔癢症)、非酒精性脂肪性肝炎以及急性及慢性肝移植排斥。
發炎性病症包括(但不限於)關節炎、骨關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、異常排泄病症及諸如此類,以及發炎性氣道疾病(例如特發性肺纖維變性(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性支氣管氣喘)。
其他呼吸系統病症包括(但不限於)病因學不同之其他彌漫性實質性肺病,包括醫源性藥物誘導之纖維變性、職業及/或環境誘導之纖維變性、全身性疾病及血管炎病、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、高敏性肺炎)、膠原血管疾病、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞(Langerhans cell)肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、遺傳性疾病(哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節狀硬化、神經纖維瘤病、代謝儲存病症、家族性間質性肺疾病)、輻射誘導之纖維變性、矽肺病、石棉誘導之肺纖維變性或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
神經系統之病症包括(但不限於)神經病性疼痛、精神分裂症、神經發炎(例如星形細胞膠質化)、周圍及/或自主(糖尿病性)神經病變及諸如此類。
血管病症包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血栓形成性血管疾病以及血栓形成性微血管病變、增殖性動脈病變(例如腫脹肌內膜細胞由細胞外黏液性基質包圍及結節狀增厚)、動脈粥樣硬化、血管順應性降低(例如僵硬、腦室順應性降低及血管順應性降低)、內皮功能不良
及諸如此類。
心血管病症包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、冠狀動脈性心臟病、心肌梗塞、動脈及肺高血壓、心律不整(例如心房纖維性顫動)、中風及其他血管損傷。
纖維變性疾病包括(但不限於)心肌及血管纖維變性、腎纖維變性、肝纖維變性、肺纖維變性、皮膚纖維變性、硬皮病及包裹性腹膜炎。
在特定實施例中,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防器官或皮膚纖維變性。
在另一實施例中,纖維變性疾病係腎小管間質性纖維變性或腎小球硬化。
在另一實施例中,纖維變性疾病係非酒精性肝脂肪變性、肝纖維變性或肝硬化。
在另一實施例中,纖維變性疾病係特發性肺纖維變性。
癌症及癌症轉移包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、肝癌、胃腸癌及其進展及轉移性侵襲。
眼睛病症包括(但不限於)增殖性及非增殖性(糖尿病)視網膜病變、乾性及濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、中心動脈/靜脈閉塞、創傷性損傷、青光眼及諸如此類。
代謝病症包括(但不限於)肥胖及糖尿病。
在另一實施例中,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防膽汁鬱積性或非膽汁鬱積性慢性搔癢症。
本發明亦係關於如本文所闡述之式(I)化合物之用途,其用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統之病症、纖維變性疾病以及急性及慢性器官移植排斥。
本發明亦係關於如本文所闡述之式(I)化合物之用途,其用於治
療或預防腎病症、肝病症及纖維變性疾病。
本發明之特定實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其用於治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統之病症、纖維變性疾病以及急性及慢性器官移植排斥。
本發明之特定實施例亦係如本文所闡述之式(I)化合物,其用於治療或預防腎病症、肝病症及纖維變性疾病。
本發明亦係關於如本文所闡述之式(I)化合物之用途,其用於製備用以治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統之病症、纖維變性疾病以及急性及慢性器官移植排斥之藥劑。
本發明亦係關於如本文所闡述之式(I)化合物之用途,其用於製備用以治療或預防腎病症、肝病症及纖維變性疾病之藥劑。
此外,本發明之目標係治療或預防腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統之病症、纖維變性疾病及急性及慢性器官移植排斥之方法,該方法包含投與有效量之如本文所闡述之式(I)化合物。
此外,本發明之目標係治療或預防腎病況、肝病況及纖維變性疾病之方法,該方法包含投與有效量之如本文所闡述之式(I)化合物。
在特定實施例中,腎病症係選自由以下組成之群:急性腎損傷、慢性腎病、糖尿病腎病變、急性腎移植排斥及慢性同種異體移植腎病變。
在另一特定實施例中,腎病症係急性腎損傷。
在另一特定實施例中,腎病症係慢性腎病。
在另一特定實施例中,腎病症係糖尿病性腎病變。
在另一特定實施例中,腎病症係急性腎移植排斥。
在另一特定實施例中,腎病症係慢性同種異體移植腎病變。
在特定實施例中,肝病症係急性及慢性肝移植排斥。
在特定實施例中,發炎病症係關節炎。
在特定實施例中,神經系統之病症係神經病性疼痛。
在另一實施例中,纖維變性疾病係包裹性腹膜炎。
在另一實施例中,纖維變性疾病係特發性肺纖維變性。
在另一實施例中,纖維變性疾病係非酒精性肝脂肪變性、肝纖維變性或肝硬化。
此外,本發明之實施例係如本文所闡述之式(I)化合物,其係根據所闡述製程中之任一者製得。
自毒素(ATX-ENPP2)選殖:自市售人類造血細胞總RNA製得cDNA且其在重疊PCR中用作模板以生成帶有或沒有3’-6×His標籤之全長人類ENPP2 ORF。將該等全長插入物選殖至pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)載體中。驗證若干單一純系之DNA序列。使用來自正確全長純系之DNA來轉染Hek293細胞以驗證蛋白質表現。在有或沒有額外C末端6×His標籤之情況下,經編碼ENPP2之序列符合Swissprot條目Q13822。
ATX發酵:藉由在20L受控攪拌罐生物反應器(Sartorius)中實施大規模瞬時轉染產生重組蛋白。在細胞生長及轉染期間,將溫度、攪拌器速度、pH及溶解氧濃度分別維持在37℃、120rpm、7.1及30% DO。在於FreeStyle 293培養基(Invitrogen)中之懸浮液中培養FreeStyle 293-F細胞(Invitrogen)並使用X-tremeGENE Ro-1539(市售產品,Roche Diagnostics)作為錯合劑利用上述質粒DNA以約1-1.5×10E6個細胞/mL實施轉染。用濃縮營養液(J Immunol Methods 194(1996),19,1-199(第193頁))供養細胞,並在轉染後72h藉由丁酸鈉(2mM)進行誘導並在轉染後96h實施收穫。藉由西方墨點(Western Blot)、酶分析及/或分析型IMAC層析來分析表現。在流經式熱交換器中使細胞懸浮液
冷卻至4℃後,藉助Zeta Plus 60M02 E16(Cuno)及Sartopore 2 XLG(Sartorius)過濾器單元進行過濾來實施細胞分離及上清液之無菌過濾。在純化前將上清液儲存於4℃下。
ATX純化:藉由添加Brij 35至0.02%之最終濃度並使用1M HCl將pH調節至7.0來調整20公升培養上清液用於超濾。然後,首先藉助0.2μm Ultran-Pilot開放通道式PES過濾器(Whatman)微濾上清液,且隨後藉助具有30kDa MWCO之Ultran-Pilot篩網通道式PES過濾器(Whatman)濃縮至1公升。在IMAC層析前,添加NiSO4至1mM之最終濃度。然後,將經清潔上清液施加至預先在50mM Na2HPO4(pH 7.0)、0.5M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中平衡之HisTrap管柱(GE Healthcare)。用分別含有20mM、40mM及50mM咪唑之同一緩衝液逐步洗滌管柱。隨後,使用至0.5M咪唑於15管柱體積中之線性梯度洗脫蛋白質。彙集含ATX流份並使用配備有30kDa PES過濾器膜之Amicon單元濃縮。藉由尺寸排除層析在製備級Superdex S-200(XK 26/100)(GE Healthcare)上在20mM二羥乙甘胺酸(pH 8.5)、0.15M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中進一步純化蛋白質。純化後蛋白質之最終產量為5-10mg ATX/公升培養上清液。在-80℃下儲存蛋白質。
藉由螢光淬滅分析使用經特異標記之受質類似物(MR121受質)量測ATX抑制。為獲得此MR121受質,用MR121螢光團(CAS 185308-24-1,1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氫-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-i]吩噁嗪-13-鎓)在乙醇胺側之自由胺上,且然後在去保護後,隨後利用色胺酸在胺基己酸之側上,標記BOC及TBS保護之6-胺基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙醯基胺基]-乙氧基}-羥基-磷醯氧基)-2-羥基-丙基酯(Ferguson等人,
Org Lett 2006,8(10),2023)。
如下製備分析工作溶液:分析緩衝液(50mM Tris-HCl,140mM NaCl,5mM KCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,0.01% Triton-X-100,pH 8.0);ATX溶液:ATX(人類His-標籤)儲備溶液(1.08mg/mL,於20mM二羥乙甘胺酸中,pH 8.5,0.15M NaCl,10%甘油,0.3% CHAPS,0.02% NaN3),在分析緩衝液中稀釋至1.4-2.5×最終濃度;MR121受質溶液:MR121受質儲備溶液(800μM MR121受質,於DMSO中),在分析緩衝液中稀釋至2-5×最終濃度。
在384孔試樣板(Corning Costar編號3655)中獲得測試化合物(10mM儲備液,於DMSO中,8μL)並用8μL DMSO稀釋。藉由將8μL cpd溶液轉移至下一列直至第O列製備逐列連續稀釋液。將化合物及對照溶液混合五次並將2μL轉移至384孔分析板(Corning Costar編號3702)中。然後,添加15μL 41.7nM ATX溶液(最終濃度為30nM),混合五次,且然後在30℃下培育15分鐘。添加10μL MR121受質溶液(1μM最終濃度),混合30次,且然後在30℃下培育15分鐘。然後,每2分鐘量測螢光並持續1小時(Perkin Elmer板:視覺多模式讀取器);光強度:2.5%;試驗時間:1.4sec,濾波器:Fluo_630/690nm),並自該等示值讀數計算IC50值。
本發明實例之IC50值係於下表中給出:
如本文所闡述之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯之IC50值介於0.00001μM與1000μM之間,特定化合物之IC50值介於0.0005μM與500μM之間,其他特定化合物之IC50值介於0.0005μM與50μM之間,更特定化合物之IC50值介於0.0005μM與5μM之間。該等結果係已藉由使用上文所闡述之酶分析獲得。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑(例如,呈醫藥製劑形式)。該等醫藥製劑可以(例如)經口(例如,以錠劑、包衣錠劑、糖衣錠、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如,以鼻噴霧劑形式)或經直腸(例如,以栓劑形式)方式投與體內。然而,該投與亦可以非經腸方式(例如,經肌內或經靜脈內(例如,以注射溶液形式))實現。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥惰性無機或有機佐劑可一起處理以用於生產錠劑、包衣錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊。乳
糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作(例如)錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之佐劑。
軟明膠膠囊之適宜佐劑係(例如)植物油、石蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於生產溶液及糖漿之適宜佐劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液之適宜佐劑係(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑之適宜佐劑係(例如)天然油或硬化油、石蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。
此外,該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增強物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於各特定情形之個別需要。一般而言,在經口投與約0.1mg/kg體重至20mg/kg體重、較佳地約0.5mg/kg體重至4mg/kg體重(例如,約300mg/人)之日劑量情形下,較佳地分成1至3個個別劑量(其可由(例如)相同量組成)將係適當的。然而應清楚,當顯示予以說明時,可超出本文給出之上限。
下文藉由無限制性特性之實例闡釋本發明。
假如製備實例係以鏡像異構物混合物形式獲得,則可藉由本文所闡述方法或熟習此項技術者習知之方法(例如對掌性層析或結晶)獲得純鏡像異構物。
若未另外指明,則所有實例及中間體皆在氮氣氛下製得。
縮寫:aq.=水性;CAS-RN=美國化學文摘登記號(Chemical
Abstracts Service Registry Number);HPLC=高效液相層析;MS=質譜;sat.=飽和
在0℃下向(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯鹽酸鹽(中間體1;40mg,114μmol)、4-甲基嗎啉(57.5mg,569μmol)及4-(N-甲基胺磺醯基)苯甲酸(24.5mg,114μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(43.3mg,114μmol),然後,經16h使反應混合物達到室溫。在分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間後,用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;乙酸乙酯-甲醇梯度)得到標題化合物(58mg,99%)。白色泡沫狀物,MS:512.3(M+H)+。
以下實例係根據實例1藉由將(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯鹽酸鹽置換為適當胺且將4-(N-甲基胺磺醯基)苯甲酸置換為適當羧酸來製備。
在0℃下將乙醯氯(8.7mg,110μmol)添加至(3aR,6aS)-5-(4-胺基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(實例1.06;40mg,92.1μmol)及三乙胺(28.0mg,276μmol)於二氯甲烷(1mL)中之懸浮液中。去除冰浴,然後,在90min後,添加另一份乙醯氯(5.8mg,73μmol),然後,再過2h後,將反應混合物分配於二氯甲烷與鹽
水之間。將有機層經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;乙酸乙酯-甲醇梯度)得到標題化合物(27mg,61%)。白色泡沫狀物,MS:476.4(M+H)+。
該標題化合物係類似於實例2藉由將(3aR,6aS)-5-(4-胺基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯置換為(3aR,6aS)-5-(5-胺基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(實例1.07)來製備。白色固體,MS:477.4(M+H)+。
在0℃下向(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯鹽酸鹽(中間體1;50mg,142μmol)及吡啶(112mg,1.42mmol)於四氫呋喃(1mL)中之懸浮液中添加4-胺磺醯基苯-1-磺醯氯(32.7mg,128μmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液,然後,將反應混合物在室溫下攪拌16h。在分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間後,用鹽水
洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。在乙酸乙酯中研磨殘餘物,從而得到標題化合物(45mg,59%)。淺黃色固體,MS:532.1(M-H)-。
向(3aR,6aS)-5-(4-氰基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(實例1.08;83mg,187μmol)於2-丙醇(4mL)及水(5mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(24.3mg,374μmol)及溴化鋅(21.0mg,93.4μmol)。將反應混合物在80℃下加熱16h,然後,添加另一份疊氮化鈉(24.3mg,374μmol)及溴化鋅(21.0mg,93.4μmol),然後,再過14h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇4:1)得到標題化合物(46mg,51%)。白色泡沫狀物,MS:487.4(M+H)+。
向(3aR,6aS)-5-(4-(甲氧基羰基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(實例1.09;82mg,172μmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(515μl,1.03mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h,然後,在50℃下加熱3h,然後,分配於乙酸乙酯與1M鹽酸水溶液之間。用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,從而得到標題化合物(74mg,93%)。白色固體,MS:463.6(M-H)-。
將甲磺醯氯(21mg,184μmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液在0℃下逐滴添加至(3aR,6aS)-5-(5-胺基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(實例1.07;40mg,91.9μmol)及三乙胺(27.9mg,276μmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中。去除冰浴,然後,在18h後,將反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25)得到標題化合物(42mg,77%)。白色泡沫狀物,MS:591.4(M+H)+。
向(3aR,6aS)-3,5-二氯苯甲基5-(5-(N-(甲基磺醯基)甲基磺醯胺基)吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(36mg,60.9μmol)於四氫呋喃(0.5mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(122μl,122μmol),然後,在1h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間。用水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,從而得到標題化合物(29mg,93%)。白色泡沫狀物,MS:513.4(M+H)+。
在室溫下向(3-氯-5-(甲基磺醯基)苯基)甲醇(中間體5;23.3mg,105μmol)於乙腈(4ml)中之溶液中添加N,N’-羰基二咪唑(18.0mg,111μmol),然後在2h後,添加三乙胺(53.4mg,527μmol)及4-((3aR,6aR)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽(中間體4;35mg,105μmol),並將反應混合物在回流下加熱15h。冷卻後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間。用乙酸乙酯反萃取水層,然後,用鹽水洗滌合併之有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。在第三丁基甲基醚中研磨殘餘物,從而得到標題化合物(26mg,46%)。白色固體,MS:542.5(M+H)+。
以下實例係根據實例7將4-((3aR,6aR)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽置換為適當胺並將(3-氯-5-(甲基磺醯基)苯基)甲醇置換為適當醇來製備。
在0℃下向4-((3aR,6aR)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽(中間體4;40mg,121μmol)、N-甲基嗎啉(61.0mg,603μmol)
及3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(28.2mg,121μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中之白色懸浮液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(45.8mg,121μmol),並在15min後去除冰浴。在16h後,將反應混合物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。在第三丁基甲基醚中研磨後,藉由過濾收集沈澱物,從而得到標題化合物(44mg,71%)。白色固體,MS:512.5(M+H)+。
以下實例係類似於實例8將4-((3aR,6aR)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺鹽酸鹽置換為適當胺並將3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸置換為適當羧酸來製備。
藉由製備型HPLC使用Reprosil Chiral-NR管柱作為靜止相及庚烷/乙醇3:2作為流動相來分離外消旋物反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯(實例1.03;60mg,117μmol)。此產生較快洗脫之(-)-鏡像異構物(實例9A;23mg,38%;白色固體,MS:512.4(M+H)+)及較慢洗脫之(+)-鏡像異構物(實例9B;22mg,36%;橙色泡沫狀物,MS:512.4(M+H)+)。
向(3,5-二氯苯基)甲醇(425mg,2.35mmol)於二氯甲烷(7mL)中之淺褐色溶液中添加N,N’-羰基二咪唑(401mg,2.47mmol)。將溶液在室溫下攪拌3h,然後,添加(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 250275-15-1;526mg,2.35mmol),然後在15h後,將反應混合物分配於1M鹽酸水溶液與二氯甲烷之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發,從而得到標題化合物(972mg,99%)。淺褐色黏性油,MS:359.2(M-C(CH3)3+H)+。
向(3aR,6aS)-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸2-第三丁
基酯5-(3,5-二氯苯甲基)酯(962mg,2.32mmol)於2-丙醇(4mL)中之溶液中添加鹽酸(5-6M於2-丙醇中)(11.6mL,57.9mmol),然後在3h後,蒸發反應混合物。將殘餘物吸收於乙酸乙酯及數滴乙醇中,然後,藉由過濾收集沈澱物,從而得到標題化合物(738mg,91%)。白色固體,MS:315.3(M+H)+。
以下中間體係根據中間體1將(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯置換為適當胺並將(3,5-二氯苯基)甲醇置換為適當醇來製備。
在0℃下向(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(CAS-RN 1251013-07-6;1.5g,5.42mmol)、4-甲基嗎啉(2.19g,21.7mmol)及(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(1.26g,5.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中之溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜
苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(2.06g,5.42mmol)。在60min後,去除冰浴,然後在16h後,將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用飽和氯化銨水溶液、水及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。在庚烷/乙酸乙酯9:1中研磨殘餘物,從而得到標題化合物(2.20g,89%)。白色固體,MS:399.5(M-異丁烯+H)+。
該標題化合物係類似於中間體1步驟2自(3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯基)八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯來製備。白色固體,MS:355.5(M+H)+。
以下中間體係根據中間體2將(3aR,8aS)-八氫吡咯并[3,4-d]氮呯-2(1H)-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽置換為適當胺並將(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸置換為適當羧酸來製備。
在0℃下向(3R,4R)-3,4-雙(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 895245-32-6;2.97g,12.8mmol)及N,N-二異丙乙基胺(9.96g,77.0mmol)於二氯甲烷(70ml)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(4.41g,38.5mmol)於二氯甲烷(5ml)中之溶液,然後在1h後,用飽和氯化銨水溶液處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(4.22g,85%)。淺黃色油,MS:332.4(M-異丁烯+H)+。
向(3R,4R)-3,4-雙((甲基磺醯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(4.22g,10.9mmol)於乙腈(100ml)中之溶液中添加碳酸鉀(15.1g,109mmol)及苯甲胺(3.5g,32.7mmol)。將反應混合物於95℃下加熱45h,然後冷卻至室溫並分配在乙酸乙酯與水之間。用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;乙酸乙酯-甲醇梯度)得到標題化合物(2.23g 68%)。淺黃色固體,MS:303.5(M+H)+。
向(3aS,6aS)-5-苯甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(2.22g,7.34mmol,Eq:1.00)於甲醇(20mL)中之溶液中添加鈀(10%碳載鈀,220mg,7.34mmol),並將反應混合物在氫氣氛(1巴)及室溫下攪拌24h,然後,藉助矽藻土過濾去除可溶性材料。濃縮濾液,從而得到標題化合物(1.60g,100%)。白色蠟狀固體,MS:213.5(M+H)+。
該標題化合物係類似於中間體3將(3R,4R)-3,4-雙(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換為(3S,4S)-3,4-雙(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 895245-30-4)來製備。白色蠟狀固體,MS:213.3(M+H)+。
在0℃下向(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(中間體3;206mg,970μmol)、N-甲基嗎啉(294mg,2.91mmol)及4-胺磺醯基苯甲酸(203mg,970μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中之溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(369mg,970μmol),然後在10min後,去除冰浴。16h後,將反應混合物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。在第三丁基甲基醚中研磨後,藉由過濾收集沈澱物,從而得到標題化合物(348mg,91%)。淺黃色固體,MS:396.6(M+H)+。
該標題化合物係類似於中間體1步驟2自(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯來製備。淺黃色固體,MS:296.5(M+H)+。
在0℃下向3-氯-5-(甲基磺醯基)苯甲酸(CAS-RN 151104-63-1;
500mg,2.13mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中緩慢添加硼烷-四氫呋喃複合溶液(1M溶液於四氫呋喃中,5.33mL,5.33mmol),然後在3h後,去除冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後,用甲醇(3mL)小心處理反應混合物並蒸發。將殘餘物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。層析(矽膠;庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(428mg,91%)。白色固體,MS:221.3(M+H)+。
在0℃下向2-胺基-4-氰基苯甲酸甲酯(CAS-RN 159847-83-3;776mg,4.4mmol)於吡啶(6mL)中之溶液中逐滴添加新戊醯氯(637mg,5.29mmol),然後在2h後,將反應混合物分配於1M鹽酸水溶液與乙酸乙酯/2-甲基四氫呋喃之間。用水、2M碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。在乙酸乙酯中研磨殘餘物,從而得到標題化合物(819mg)。蒸發母液並在第三丁基甲基醚研磨,從而得到第二批產物(148mg)。合併之產量:967mg(84%)。白色固體,MS:261.1(M-H)-。
將氯化鈣(592mg,5.33mmol)於乙醇(15mL)中之懸浮液在室溫下添加至4-氰基-2-新戊醯胺基苯甲酸甲酯(694mg,2.67mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中,然後,添加硼氫化鈉(403mg,10.7mmol)。2h後,將反應混合物傾倒於冰水及飽和氯化銨溶液上,並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層,經硫酸鎂乾燥,過濾並蒸發。在第三丁基甲基醚中研磨殘餘物,從而得到標題化合物(293mg)。蒸發母液並藉由層析(二氯甲烷-甲醇梯度)純化,從而得到另一批產物(240mg)。合
併之產量:533mg;(86%)。白色固體,MS:231.1(M-H)-。
Claims (23)
- 一種式(I)化合物,其中R1係經取代之苯基、經取代之苯基C1-7烷基、經取代之苯基C2-7烯基、經取代之萘基、經取代之吲哚基、經取代之喹啉基或經取代之異喹啉基,其中經取代之苯基、經取代之苯基C1-7烷基、經取代之苯基C2-7烯基、經取代之萘基、經取代之吲哚基、經取代之喹啉基及經取代之異喹啉基係經R7、R8及R9取代;R2係經取代之苯基、經取代之吡啶基、經取代之吡咯基、側氧基二氫吡啶基或經取代之噻吩基,其中經取代之苯基、經取代之吡啶基、經取代之吡咯基及經取代之噻吩基係經R10、R11及R12取代;Y係-OC(O)-或-C(O)-;A係-N-;W係-C(O)-或-S(O)2-;R7、R8及R9獨立地選自H、C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵C1-7烷氧基、苯基、經取代之苯基、鹵素、氰基、C1-7烷基磺醯基及經取代之胺基,其中經取代之胺基在氮原子上經一個C1-7烷基羰基取代,且其中經取代之苯基經一個鹵素取代,其中R7、R8及R9中之至少一者不為H;R10係經取代之胺基磺醯基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基羰基胺基、經取代之胺基、羧基、氰基、羥基或四唑基,其中經取代之胺基在氮原子上經一至兩個獨立地選自H及C1-7烷基之取代基取代;R11及R12獨立地選自H、C1-7烷基及鹵素;m、n、p及q獨立地選自1或2;或醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其中R1係經R7、R8及R9取代之苯基C1-7烷基。
- 如請求項1或2之化合物,其中R1係3,5-二氯苯甲基、4-三氟甲氧基苯甲基或4-三氟甲氧基苯乙基。
- 如請求項1或2之化合物,其中R2係經取代之苯基或經取代之吡啶基,其中經取代之苯基及經取代之吡啶基係經R10、R11及R12取代。
- 如請求項1或2之化合物,其中R2係經R10、R11及R12取代之苯基。
- 如請求項1或2之化合物,其中R2係4-胺基磺醯基苯基、3-氟-4-胺基磺醯基苯基、3-胺基磺醯基吡啶-6-基或2-胺基磺醯基吡啶-5-基。
- 如請求項1或2之化合物,其中W係-C(O)-。
- 如請求項1或2之化合物,其中R7、R8及R9獨立地選自H、C1-7烷氧基、鹵C1-7烷氧基、鹵素、C1-7烷基磺醯基及經一個鹵素取代之苯基,且其中R7、R8及R9中之至少一者不為H。
- 如請求項1或2之化合物,其中R7係C1-7烷氧基、鹵C1-7烷氧基、鹵素或經一個鹵素取代之苯基。
- 如請求項1或2之化合物,其中R7係鹵C1-7烷氧基或鹵素。
- 如請求項1或2之化合物,其中R8係H、鹵素或C1-7烷基磺醯基。
- 如請求項1或2之化合物,其中R8係H或鹵素。
- 如請求項1或2之化合物,其中R9係H。
- 如請求項1或2之化合物,其中R10係胺基磺醯基。
- 如請求項1或2之化合物,其中R11及R12獨立地選自H、C1-7烷基及鹵素。
- 如請求項1或2之化合物,其中R11及R12獨立地選自H及鹵素。
- 如請求項1或2之化合物,其中m及n為1。
- 如請求項1或2之化合物,其中m、n、p及q為1。
- 一種化合物,其係選自(3aR,6aS)-5-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-羥基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-羥基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-胺磺醯基噻吩-2-羰基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-胺基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-氰基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-(甲氧基羰基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-八氫-吡咯并[3,4-d]氮呯-2-羰基}-苯磺醯胺;(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(1-甲基-4-胺磺醯基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(1-甲基-5-胺磺醯基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-羥基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-羥基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-乙醯胺基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(5-乙醯胺基吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯基磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-(1H-四唑-5-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;4-((3aR,6aS)-5-((3,5-二氯苯甲氧基)羰基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯甲酸;(3aR,6aS)-5-(5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-甲磺醯基-苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟-4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-[(3aR,6aS)-5-(4-異丙氧基-萘-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-三氟-乙氧基)-異喹啉-3-羰基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-[(3aR,6aS)-5-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-[(3aR,6aS)-5-(4-異丙氧基-喹啉-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-[(3aS,6aR)-5-(4’-氯-聯苯-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺;4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙醯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺醯胺;(+)-反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(-)-反式-2-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(2-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-吡啶-2-磺酸醯胺;5-((3aS,6aS)-5-(4-乙氧基喹啉-2-羰基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-磺醯胺;(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(2-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;及其醫藥上可接受之鹽。
- 一種化合物,其係選自(3aR,6aS)-5-(4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(6-胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;(3aS,6aS)-5-(4-胺磺醯基-苯甲醯基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯;4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙醯基]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺醯胺;(3aS,6aS)-5-(5-胺磺醯基-吡啶-2-羰基)-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯甲酯;及其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至21中任一項之化合物及治療惰性載劑。
- 一種如請求項1至21中任一項之化合物之用途,其用於製備用以治療腎病症、肝病症、發炎病症、神經系統之病症、纖維變性疾病以及急性及慢性器官移植排斥之藥劑。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13158724.8 | 2013-03-12 | ||
EP13158724 | 2013-03-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201522333A TW201522333A (zh) | 2015-06-16 |
TWI678368B true TWI678368B (zh) | 2019-12-01 |
Family
ID=47843184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW103108493A TWI678368B (zh) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | 新穎八氫-吡咯并[3,4-c]-吡咯及-吡啶苯基 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150376194A1 (zh) |
EP (1) | EP2970256B1 (zh) |
JP (2) | JP6483034B2 (zh) |
KR (1) | KR20150126036A (zh) |
CN (1) | CN105073748B (zh) |
AR (1) | AR095079A1 (zh) |
AU (1) | AU2014230943B8 (zh) |
BR (1) | BR112015022804A2 (zh) |
CA (1) | CA2901047A1 (zh) |
CL (1) | CL2015002386A1 (zh) |
CR (1) | CR20150436A (zh) |
DK (1) | DK2970256T3 (zh) |
EA (1) | EA035015B1 (zh) |
ES (1) | ES2763417T3 (zh) |
HK (1) | HK1211935A1 (zh) |
HR (1) | HRP20192274T1 (zh) |
HU (1) | HUE046776T2 (zh) |
IL (1) | IL240796B (zh) |
LT (1) | LT2970256T (zh) |
MA (1) | MA38432B1 (zh) |
MX (1) | MX2015011311A (zh) |
MY (1) | MY177574A (zh) |
PE (1) | PE20151605A1 (zh) |
PH (1) | PH12015501934A1 (zh) |
PL (1) | PL2970256T3 (zh) |
PT (1) | PT2970256T (zh) |
RS (1) | RS59682B1 (zh) |
SG (1) | SG11201507396YA (zh) |
SI (1) | SI2970256T1 (zh) |
TW (1) | TWI678368B (zh) |
UA (1) | UA115354C2 (zh) |
WO (1) | WO2014139978A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201505944B (zh) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS55717B1 (sr) | 2012-06-13 | 2017-07-31 | Hoffmann La Roche | Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan |
AU2013322838B2 (en) | 2012-09-25 | 2018-02-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic derivatives |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
CN105916843B (zh) | 2013-09-26 | 2019-09-20 | 科登特治疗公司 | 八氢环戊二烯并[c]吡咯类选择性NR2B负性调节剂 |
EA201691044A1 (ru) | 2013-11-26 | 2016-09-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новый октагидро-циклобута[1,2-c;3,4-c']дипиррол-2-ил |
AU2015238541B2 (en) | 2014-03-26 | 2019-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors |
HUE046820T2 (hu) * | 2014-03-26 | 2020-03-30 | Hoffmann La Roche | Biciklusos vegyületek autotaxin (ATX) és lizofoszfatidsav (LPA) termelésgátlókként |
PE20170206A1 (es) | 2014-04-04 | 2017-04-09 | X-Rx Inc | Inhibidores espirociclicos sustituidos de la autotaxina |
JO3579B1 (ar) | 2014-09-26 | 2020-07-05 | Luc Therapeutics Inc | مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
CA2988306A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
AU2016295693B2 (en) | 2015-07-17 | 2020-05-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof |
JP6886967B2 (ja) | 2015-09-04 | 2021-06-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | フェノキシメチル誘導体 |
MA42918A (fr) | 2015-09-24 | 2018-08-01 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx |
RU2725138C2 (ru) * | 2015-09-24 | 2020-06-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые бициклические соединения в качестве двойных ингибиторов аутотаксина (atx)/карбоангидразы (ca) |
CA2991615A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
WO2017050791A1 (en) * | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors |
ES2870030T3 (es) * | 2015-10-30 | 2021-10-26 | Univ Muenster Westfaelische Wilhelms | Reducción del nivel de LPA para tratar trastornos del sistema nervioso central |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
CN108456208B (zh) * | 2017-02-22 | 2021-04-16 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用 |
WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
WO2018167001A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
RS60209B1 (sr) | 2017-03-20 | 2020-06-30 | Forma Therapeutics Inc | Kompozicije pirolopirola kao aktivatori piruvat kinaze (pkr) |
WO2019121661A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Radiolabeled compounds |
US11001588B2 (en) | 2018-09-19 | 2021-05-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R and mutants thereof |
US20200129485A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-04-30 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
WO2020119896A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic inhibitors of atx |
EP3873473A4 (en) * | 2018-12-11 | 2022-06-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Aminoazine amides |
CN113549063B (zh) * | 2020-04-23 | 2024-04-05 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 |
TW202211918A (zh) * | 2020-06-30 | 2022-04-01 | 印度商卡地拉保健有限公司 | 新穎奧特他新(autotaxin)抑制劑 |
CA3195597A1 (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Jonnie R. Williams | Metalloenzyme inhibitors for treating cancers, alzheimer's disease, hemochromatosis, and other disorders |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102459207A (zh) * | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 赛诺菲 | 环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途 |
Family Cites Families (137)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1252898B (de) | 1965-06-12 | 1967-10-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans |
US5240928A (en) | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
DE3930262A1 (de) | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
KR910009330B1 (ko) | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
CA2037630C (en) | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
US5470975A (en) | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5290780A (en) | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5238942A (en) | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
DE4121214A1 (de) | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
US5202322A (en) | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
US5532243A (en) | 1992-02-14 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds |
US5358951A (en) | 1993-04-23 | 1994-10-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones |
DE4407047A1 (de) | 1994-03-03 | 1995-09-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamide |
US20010016657A1 (en) | 1997-03-18 | 2001-08-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants |
KR20010040693A (ko) | 1998-02-04 | 2001-05-15 | 나가사까 겐지로 | N-아실 환상 아민유도체 |
JP2001039950A (ja) | 1999-07-30 | 2001-02-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | N−アシル環状アミン誘導体 |
JP2003514777A (ja) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | フィブリノゲン依存性血小板凝集の阻害剤としてのピリジル含有スピロ環化合物 |
EP1368354A1 (en) | 2001-03-07 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
CA2481313A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic amides |
GB0303852D0 (en) | 2003-02-19 | 2003-03-26 | Pfizer Ltd | Triazole compounds useful in therapy |
WO2005023762A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
SE0302811D0 (sv) | 2003-10-23 | 2003-10-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
US7226951B2 (en) | 2003-12-17 | 2007-06-05 | Allergan, Inc. | Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same |
KR100610731B1 (ko) | 2004-02-24 | 2006-08-09 | 한국과학기술연구원 | T-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 3,4-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법 |
AU2005219438B2 (en) | 2004-03-03 | 2011-02-17 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
RU2006146608A (ru) | 2004-06-09 | 2008-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-с]-ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ |
US7923554B2 (en) | 2004-08-10 | 2011-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives |
US7410949B2 (en) | 2005-01-18 | 2008-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof |
GB0504019D0 (en) | 2005-02-26 | 2005-04-06 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
MX2007013469A (es) | 2005-04-28 | 2008-01-22 | Wyeth Corp | Forma ii polimorfa de tanaproget. |
US7737279B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
TW200800999A (en) | 2005-09-06 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DK1942108T3 (da) | 2005-10-28 | 2013-12-09 | Ono Pharmaceutical Co | Forbindelse indeholdende basisk gruppe samt anvendelse deraf |
PL1961744T3 (pl) | 2005-11-18 | 2013-09-30 | Ono Pharmaceutical Co | Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie |
JP2007176809A (ja) | 2005-12-27 | 2007-07-12 | Hideaki Natsukari | 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物 |
US20070208001A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
JP2008031064A (ja) * | 2006-07-27 | 2008-02-14 | Astellas Pharma Inc | ジアシルピペラジン誘導体 |
RU2009113612A (ru) | 2006-09-11 | 2010-10-20 | Н.В. Органон (Nl) | Ацетамидные производные хиназолинона и изохинолинона |
JP2010503675A (ja) | 2006-09-15 | 2010-02-04 | シェーリング コーポレイション | 疼痛、糖尿病および脂質代謝の障害の治療に有用なスピロ縮合アゼチジン誘導体 |
US8735411B2 (en) | 2006-10-02 | 2014-05-27 | Abbvie Inc. | Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives |
TWI454262B (zh) | 2006-11-02 | 2014-10-01 | Targacept Inc | 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺 |
CA2669884A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EP1975165A1 (de) | 2007-03-27 | 2008-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CN101657433A (zh) | 2007-03-29 | 2010-02-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
JP2010524987A (ja) | 2007-04-27 | 2010-07-22 | サノフィ−アベンティス | 2−ヘテロアリール−ピロロ[3,4−c]ピロール誘導体及びscd阻害剤としてのそれらの使用 |
ES2574154T3 (es) | 2007-08-07 | 2016-06-15 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Compuestos de quinolina adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6 |
DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
EP3797775A1 (en) | 2007-10-19 | 2021-03-31 | Novartis AG | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
UY31443A1 (es) | 2007-10-31 | 2009-04-30 | Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa | |
JP2009161449A (ja) | 2007-12-28 | 2009-07-23 | Lion Corp | Ppar活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬 |
AU2009261248A1 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
EP2328898B1 (de) | 2008-09-09 | 2014-12-24 | Sanofi | 2-heteroaryl-pyrrolo[3,4-c]pyrrol- derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren |
TW201020247A (en) | 2008-11-06 | 2010-06-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte disulfonamide |
JP5373104B2 (ja) | 2008-11-17 | 2013-12-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Crth2アンタゴニスト又は部分アゴニストとして使用されるナフチル酢酸 |
DE102008059578A1 (de) | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | Benzo-Naphtyridin Verbindungen |
ES2407852T3 (es) * | 2008-12-01 | 2013-06-14 | Merck Patent Gmbh | Pirido[4,3-d]pirimidinas 2,5-diamino sustituidas como inhibidores de autotaxina frente al cáncer |
TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
CA2754446A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridine derivative |
WO2010108268A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
TW201038572A (en) | 2009-03-25 | 2010-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amide compounds |
CN102369195B (zh) | 2009-04-02 | 2014-04-16 | 默克专利有限公司 | 自分泌运动因子抑制剂 |
SG174928A1 (en) | 2009-04-02 | 2011-11-28 | Merck Patent Gmbh | Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors |
US8841324B2 (en) * | 2009-04-02 | 2014-09-23 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors |
US8648066B2 (en) | 2009-05-22 | 2014-02-11 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/mTOR and methods of their use and manufacture |
WO2010141817A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
DE102009033392A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II |
JP2013501064A (ja) * | 2009-08-04 | 2013-01-10 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての化合物 |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
WO2011085170A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal heterocyclic compounds |
WO2011115813A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Abbott Laboratories | Lactam acetamides as calcium channel blockers |
PL2547679T3 (pl) | 2010-03-19 | 2016-02-29 | Pfizer | Pochodne 2,3-dihydro-1H-inden-1-ylo-2,7-diazaspiro[3.5]nonanu i ich zastosowanie jako antagonistów lub odwrotnych agonistów receptora greliny |
CN102822171B (zh) | 2010-03-26 | 2015-09-02 | 默克专利有限公司 | 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类 |
GB201008005D0 (en) | 2010-05-13 | 2010-06-30 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2011151461A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | B.S.R.C. "Alexander Fleming" | Autotaxin pathway modulation and uses thereof |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
JP2013536200A (ja) * | 2010-08-20 | 2013-09-19 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | オートタキシン阻害剤およびその使用 |
CA2809892C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-28 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists |
WO2012071684A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. | Heterocyclic derivates,preparation processes and medical uses thereof |
US20140018540A1 (en) | 2010-12-14 | 2014-01-16 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1delta (ck 1delta) inhibitors |
EP2714680B1 (en) * | 2011-05-27 | 2015-11-25 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
WO2013033059A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors |
WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
WO2013065712A1 (ja) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | 東レ株式会社 | ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 |
US8809552B2 (en) | 2011-11-01 | 2014-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azetidine compounds, compositions and methods of use |
CA2856946C (en) | 2011-12-02 | 2016-08-02 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmunediseases |
TWI638802B (zh) | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚o-甲基轉移酶活性抑制化合物 |
RS55717B1 (sr) | 2012-06-13 | 2017-07-31 | Hoffmann La Roche | Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan |
CN104507943B (zh) | 2012-06-13 | 2017-11-21 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
JP6242885B2 (ja) | 2012-06-27 | 2017-12-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 5−アザインダゾール化合物及び使用方法 |
EP2877166B1 (en) | 2012-07-27 | 2018-02-28 | Biogen MA Inc. | 1-[7-(cis-4-methyl-cyclohexyloxy)-8-trifluoromethyl-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid derivatives as autotaxin (ATX) modulators for treating inflammations and autoimmune disorders |
BR112015001613B1 (pt) | 2012-07-27 | 2021-02-23 | Biogen Ma Inc | compostos que são agentes de modulação de s1p e/ou agentes de modulação de atx, seus usos e composição farmacêutica |
AR092211A1 (es) | 2012-09-24 | 2015-04-08 | Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung | Derivados de hidropirrolopirrol |
AU2013322838B2 (en) * | 2012-09-25 | 2018-02-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic derivatives |
SG11201501963RA (en) | 2012-09-25 | 2015-04-29 | Bayer Pharma AG | Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
PT2912019T (pt) | 2012-10-25 | 2021-05-25 | Tetra Discovery Partners Llc | Inibidores heteroarilo da pde4 |
JP5930452B2 (ja) | 2012-12-31 | 2016-06-08 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | 置換フタラジン‐1(2h)‐オン誘導体 |
US20160002247A1 (en) | 2013-03-01 | 2016-01-07 | The University Of Tokyo | 8-substituted imidazopyrimidinone derivative having autotaxin inhibitory activity |
JP2016512528A (ja) | 2013-03-12 | 2016-04-28 | アクセラ インコーポレイテッド | 眼疾患及び眼障害を治療するための置換された3−フェニルプロピルアミン誘導体 |
CA2903910C (en) | 2013-03-12 | 2023-08-15 | Steven D. FIDANZE | Triazadibenzo[cd,f]azulene derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as bromodomain inhibitors |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
TWI593692B (zh) | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
TW201446768A (zh) | 2013-03-15 | 2014-12-16 | Biogen Idec Inc | S1p及/或atx調節劑 |
WO2015008230A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core |
ES2671354T3 (es) | 2013-10-17 | 2018-06-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de ADN-PK |
PL3071561T3 (pl) | 2013-11-22 | 2021-11-08 | Sabre Therapeutics Llc | Związki inhibitora autotaksyny |
AR098475A1 (es) | 2013-11-26 | 2016-06-01 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos pesticidas y usos |
EA201691044A1 (ru) | 2013-11-26 | 2016-09-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новый октагидро-циклобута[1,2-c;3,4-c']дипиррол-2-ил |
AU2015238541B2 (en) | 2014-03-26 | 2019-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors |
HUE046820T2 (hu) | 2014-03-26 | 2020-03-30 | Hoffmann La Roche | Biciklusos vegyületek autotaxin (ATX) és lizofoszfatidsav (LPA) termelésgátlókként |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
EP3122732B1 (en) | 2014-03-26 | 2018-02-28 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides |
PE20170206A1 (es) | 2014-04-04 | 2017-04-09 | X-Rx Inc | Inhibidores espirociclicos sustituidos de la autotaxina |
JP6632532B2 (ja) | 2014-08-29 | 2020-01-22 | 国立大学法人 東京大学 | オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体 |
CN107074852B (zh) | 2014-10-14 | 2019-08-16 | 生命医药有限责任公司 | ROR-γ的二氢吡咯并吡啶抑制剂 |
KR20170118166A (ko) | 2015-02-15 | 2017-10-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 1-헤트(아릴)설폰일-(피롤리딘 또는 피페리딘)-2-카복스아마이드 유도체 및 trpa1 길항제로서의 이의 용도 |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
CN104927727B (zh) | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 香山红叶建设有限公司 | 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法 |
JP6886967B2 (ja) | 2015-09-04 | 2021-06-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | フェノキシメチル誘導体 |
PL415078A1 (pl) | 2015-09-04 | 2017-03-13 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków |
WO2017053722A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of kras expression |
MA42918A (fr) | 2015-09-24 | 2018-08-01 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx |
CA2991615A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
WO2017050791A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors |
RU2725138C2 (ru) | 2015-09-24 | 2020-06-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые бициклические соединения в качестве двойных ингибиторов аутотаксина (atx)/карбоангидразы (ca) |
WO2017087858A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
WO2017087863A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
KR20180081809A (ko) | 2015-11-25 | 2018-07-17 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 2가 브로모도메인 억제제 및 그의 용도 |
AU2016362040B2 (en) | 2015-12-01 | 2019-10-10 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 3H-pyrrolopyridine compound, N-oxide thereof or salt thereof, agricultural and horticultural insecticide comprising the compound and method for using the same |
WO2017139978A1 (zh) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 吴伟东 | 手机app更新方法及系统 |
WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
WO2018167001A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
RS60209B1 (sr) | 2017-03-20 | 2020-06-30 | Forma Therapeutics Inc | Kompozicije pirolopirola kao aktivatori piruvat kinaze (pkr) |
-
2014
- 2014-03-10 AR ARP140100780A patent/AR095079A1/es unknown
- 2014-03-11 PL PL14708891T patent/PL2970256T3/pl unknown
- 2014-03-11 DK DK14708891.8T patent/DK2970256T3/da active
- 2014-03-11 EA EA201591497A patent/EA035015B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-11 AU AU2014230943A patent/AU2014230943B8/en not_active Ceased
- 2014-03-11 CN CN201480013590.XA patent/CN105073748B/zh active Active
- 2014-03-11 PE PE2015001912A patent/PE20151605A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-11 MX MX2015011311A patent/MX2015011311A/es active IP Right Grant
- 2014-03-11 BR BR112015022804A patent/BR112015022804A2/pt active Search and Examination
- 2014-03-11 CA CA2901047A patent/CA2901047A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-11 HU HUE14708891A patent/HUE046776T2/hu unknown
- 2014-03-11 RS RS20191633A patent/RS59682B1/sr unknown
- 2014-03-11 SI SI201431438T patent/SI2970256T1/sl unknown
- 2014-03-11 PT PT147088918T patent/PT2970256T/pt unknown
- 2014-03-11 MY MYPI2015703023A patent/MY177574A/en unknown
- 2014-03-11 MA MA38432A patent/MA38432B1/fr unknown
- 2014-03-11 JP JP2015562081A patent/JP6483034B2/ja active Active
- 2014-03-11 KR KR1020157027949A patent/KR20150126036A/ko active IP Right Grant
- 2014-03-11 EP EP14708891.8A patent/EP2970256B1/en active Active
- 2014-03-11 UA UAA201509650A patent/UA115354C2/uk unknown
- 2014-03-11 TW TW103108493A patent/TWI678368B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-11 SG SG11201507396YA patent/SG11201507396YA/en unknown
- 2014-03-11 LT LTEP14708891.8T patent/LT2970256T/lt unknown
- 2014-03-11 WO PCT/EP2014/054631 patent/WO2014139978A1/en active Application Filing
- 2014-03-11 ES ES14708891T patent/ES2763417T3/es active Active
-
2015
- 2015-08-18 ZA ZA2015/05944A patent/ZA201505944B/en unknown
- 2015-08-24 IL IL240796A patent/IL240796B/en active IP Right Grant
- 2015-08-24 CR CR20150436A patent/CR20150436A/es unknown
- 2015-08-26 CL CL2015002386A patent/CL2015002386A1/es unknown
- 2015-09-02 PH PH12015501934A patent/PH12015501934A1/en unknown
- 2015-09-10 US US14/850,497 patent/US20150376194A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-30 HK HK15112840.0A patent/HK1211935A1/zh unknown
-
2018
- 2018-05-09 US US15/975,528 patent/US10913745B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-13 JP JP2019023259A patent/JP2019089828A/ja active Pending
- 2019-12-17 HR HRP20192274TT patent/HRP20192274T1/hr unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102459207A (zh) * | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 赛诺菲 | 环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI678368B (zh) | 新穎八氫-吡咯并[3,4-c]-吡咯及-吡啶苯基 | |
TWI708774B (zh) | 新穎雙環化合物 | |
TWI609018B (zh) | 新穎雙環衍生物 | |
CN110382484B (zh) | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 | |
TWI678370B (zh) | 新穎7員雙環化合物 | |
TWI633087B (zh) | 新穎二氮雜螺環烷及氮雜螺環烷 | |
JP6496730B2 (ja) | 新規なオクタヒドロ−シクロブタ[1,2−c;3,4−c’]ジピロール−2−イル | |
JP6846414B2 (ja) | Atx阻害剤としての二環式化合物 | |
JP6876685B2 (ja) | Atx阻害剤としての二環式化合物 | |
CN109219608B (zh) | 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物 | |
CA3054754A1 (en) | Pyrazole derivatives as bromodomain inhibitors | |
CN115697995A (zh) | 氨基嘧啶酰胺 | |
NZ711002B2 (en) | New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors | |
NZ722157B2 (en) | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |