EA035015B1

EA035015B1 - Новые производные октагидропирроло[3,4-c]пиррола и их аналоги в качестве ингибиторов аутотаксина

Info

Publication number: EA035015B1
Application number: EA201591497A
Authority: EA
Inventors: Жером Херт; Даниэль Хунцикер; Патрицио Маттей; Харальд Маузер; Гочжи Тан; Лиша Ван
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2020-04-17
Also published as: WO2014139978A1; NZ711002A; AR095079A1; CN105073748A; IL240796A0; US20150376194A1; HRP20192274T1; US20180258095A1; CL2015002386A1; TW201522333A; PH12015501934A1; MA38432A1; EP2970256B1; PT2970256T; TWI678368B; PE20151605A1; JP2019089828A; MA38432B1; KR20150126036A; AU2014230943B2

Abstract

В изобретении предложены новые соединения, имеющие общую формулу (I), где R, Y, A, W, R, m, n, p и q являются такими, как раскрыто в данном изобретении, композиции, содержащие эти соединения, и способы применения этих соединений

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам аутотаксина (ATX; от англ. autotaxin), представляющим собой ингибиторы продуцирования лизофосфатидной кислоты (ЛФК или LPA; от англ. lysophosphatidic acid) и, следовательно, модуляторы уровней ЛФК и ассоциированной передачи сигнала, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, патологических состояний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых патологических состояний, фибротических заболеваний, рака, глазных патологических состояний, метаболических патологических состояний, холестатического зуда и других форм хронического зуда, а также острого и хронического отторжения трансплантата органа.

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)

N—N где

R¹ представляет собой замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил, замещенный фенилциклоалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный фенилалкинил, замещенный нафтил, замещенный нафтилалкил, замещенный нафтилоксиалкил, замещенный нафтилалкенил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридинилалкенил, замещенный пиридинилалкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенилалкил, замещенный тиофенилалкенил, замещенный тиофенилалкинил, замещенный индолил, замещенный хинолил, замещенный изохинолил, замещенный 2,3-дигидро-1И-изоиндол-2-ил, замещенный Ш-индол-2-ил или замещенный бензофуран-2-ил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил, замещенный фенилциклоалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный фенилалкинил, замещенный нафтил, замещенный нафтилалкил, замещенный нафтилоксиалкил, замещенный нафтилалкенил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридинилалкенил, замещенный пиридинилалкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенилалкил, замещенный тиофенилалкенил, замещенный тиофенилалкинил, замещенный индолил, замещенный хинолил, замещенный изохинолил, замещенный 2,3дигидро-Ш-изоиндол-2-ил, замещенный Ш-индол-2-ил и замещенный бензофуран-2-ил замещены R⁷, R⁸и R⁹;

R² представляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил, замещенный пирролил, оксодигидропиридинил или замещенный тиофенил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил, замещенный пирролил и замещенный тиофенил замещены R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

Y представляет собой -OC(O)-, -NR⁵C(O)-, -C(O)-, -S(O)₂-, или

A представляет собой -N- или CH-;

W представляет собой -О-, -S-, -NR⁶-, -C(O)-, -S(O)₂- или -CR³R⁴-;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H, атома галогена, алкила и циклоалкила;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из H, алкила и циклоалкила;

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из H, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, гидроксигалогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкоксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкокси, алкоксигалогеналкила, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, атома галогена, гидрокси, циано, алкилсульфанила, галогеналкилсульфанила, циклоалкилсульфанила, алкилсульфинила, галогеналкилсульфинила, циклоалкилсульфинила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, замещенного аминосульфонила, замещенного амино и замещенного аминоалкила, где замещенный аминосульфонил, замещенный амино и замещенный аминоалкил замещены атомом азота, имеющим от одного до двух заместителей, независимо выбранных из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонила и циклоалкилкарбонила, и где замещенный фенил и замещенный пиридинил необязательно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из алкила, атома галогена, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси, где по меньшей мере один из R⁷, R⁸ и R⁹ представляет собой не H;

R¹⁰ представляет собой замещенный аминосульфонил, алкоксикарбонил, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, замещенный амино, карбокси, циано, гидрокси или тетразолил, где замещенный амино замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из H, алкила, циклоалкила, алкокси, атома галогена и галогеналкила;

m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2; или их фармацевтически приемлемые соли.

Аутотаксин (ATX) представляет собой секретируемый фермент, также называемый эктонуклеотид

- 1 035015 пирофосфатазой/фосфодиэстеразой 2 или лизофосфолипазой D, который важен для преобразования лизофосфатидилхолина (ЛФХ) в биологически активную сигнальную молекулу лизофосфатидной кислоты (ЛФК). Показано, что уровни ЛФК в плазме хорошо согласуются с активностью ATX и, следовательно, ATX считают важным источником внеклеточной ЛФК. Ранние эксперименты с прототипным ингибитором ATX показали, что такое соединение способно ингибировать активность синтеза ЛФК в плазме мышей. Работа, проведенная в 1970-е и ранние 1980-е годы, продемонстрировала, что ЛФК может вызывать широкое разнообразие клеточных ответов, включающих сокращение гладкомышечных клеток, активацию тромбоцитов, пролиферацию клеток, хемотаксис и другие ответы. Действия ЛФК опосредованы передачей сигнала на несколько рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR; от англ. G protein coupled receptors); первые члены этого семейства рецепторов были первоначально обозначены как рецепторы Edg (рецепторы гена дифференцировки эндотелиальных клеток; от англ. endothelial cell differentiation gene) или гена-1 вентрикулярной зоны (vzg-1; от англ. ventricular zone gene-1), но в настоящее время их называют рецепторами ЛФК. Прототипная группа теперь состоит из LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 и LPA3/Edg-7. Недавно описано три дополнительных рецептора ЛФК LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 и LPA6/p2Y5, обладающие более близким родством с нуклеотидселективными пуринергическими рецепторами, чем с прототипными рецепторами LPA1-3. Ось передачи сигнала ATX-ЛФК вовлечена в широкий ряд физиологических и патофизиологических функций, включающих, например, функцию нервной системы, развитие кровеносных сосудов, сердечно-сосудистую физиологию, репродуктивную функцию, функцию иммунной системы, хронические воспаления, метастазы и прогрессирование опухоли, фиброз органов, а также ожирение и/или другие метаболические заболевания, такие как сахарный диабет. Таким образом, повышенная активность ATX и/или повышенные уровни ЛФК, измененная экспрессия рецептора ЛФК и измененные ответы на ЛФК могут вносить вклад в возникновение, прогрессирование и/или результат ряда различных патофизиологических состояний, связанных с осью ATX/ЛФК.

В соответствии с изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно применять для лечения или профилактики заболеваний, расстройств или состояний, связанных с активностью аутотаксина и/или с биологической активностью лизофосфатидной кислоты (ЛФК).

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры по данному изобретению ингибируют активность аутотаксина и, следовательно, ингибируют продуцирование ЛФК и модулируют уровни ЛФК и ассоциированную передачу сигнала. Ингибиторы аутотаксина, раскрытые в данном изобретении, полезны в качестве средств для лечения или предупреждения заболеваний или патологических состояний, при которых активность ATX и/или передача сигнала LPA участвует, вовлечена в этиологию или патологию заболевания или иначе связана по меньшей мере с одним симптомом этого заболевания. Ось ATX-ЛФК вовлечена, например, в ангиогенез, хроническое воспаление, аутоиммунные заболевания, фибротические заболевания, рак, а также метастазы и прогрессирование опухоли, глазные патологические состояния, метаболические патологические состояния, такие как ожирение и/или сахарный диабет, такие состояния, как холестатический зуд или другие формы хронического зуда, а также острое и хроническое отторжение трансплантата органа.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их упомянутые выше соли и сложные эфиры, а также их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения этих соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие данные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение этих соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики расстройств или патологических состояний, связанных с активностью ATX и/или с биологической активностью лизофосфатидной кислоты (ЛФК), в частности, при лечении или профилактике патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, патологических состояний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых патологических состояний, фибротических заболеваний, рака, глазных патологических состояний, метаболических патологических состояний, холестатического зуда и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органа, и применение этих соединений, солей или сложных эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, патологических состояний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых патологических состояний, фибротических заболеваний, рака, глазных патологических состояний, метаболических патологических состояний, холестатического зуда и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органа.

Термин алкенил означает одновалентную нормальную или разветвленную углеводородную группу из атомов углерода в количестве от 2 до 7, содержащую по меньшей мере одну двойную связь. В конкретных воплощениях изобретения алкенил имеет от 2 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры алкенила включают этенил, пропенил, проп-2-енил, изопропенил, н-бутенил и изобутенил. Конкретная алкенильная группа представляет собой этенил.

Термин алкокси означает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу.

- 2 035015

Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретная алкоксигруппа включает изопропокси.

Термин алкоксиалкокси означает алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен другой алкоксигруппой. Примеры алкоксиалкоксигруппы включают метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси. Конкретные алкоксиалкоксигруппы включают метоксиметокси и метоксиэтокси.

Термин алкоксиалкоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен алкоксиалкоксигруппой. Примеры алкоксиалкоксиалкильной группы включают метоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтоксиметил, метоксипропоксиметил, этоксипропоксиметил, метоксиметоксиэтил, этоксиметоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтоксиэтил, метоксипропоксиэтил и этоксипропоксиэтил.

Термин алкоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен алкоксигруппой. Иллюстративные алкоксиалкильные группы включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил и изопропоксиметил. Конкретная алкоксиалкильная группа включает метоксиметил, метоксиэтил и изопропоксиметил.

Термин алкоксикарбонил означает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкоксигруппу. Примеры алкоксикарбонильных групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метокси или этокси. Конкретные алкоксикарбонильные группы включают группы формулы -C(O)R', где R' представляет собой метокси.

Термин алкоксигалогеналкил означает галогеналкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода галогеналкильной группы замещен алкоксигруппой. Иллюстративные алкоксигалогеналкильные группы включают метокситрифторэтил, этокситрифторэтил, метокситрифторпропил и этокситрифторпропил.

Термин алкил означает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из атомов углерода в количестве от 1 до 12. В конкретных воплощениях изобретения алкил имеет от 1 до 7 атомов углерода и в более конкретных воплощениях изобретения от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и пентил. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, пропил и изопропил. Более конкретная алкильная группа представляют собой метил.

Термин алкилкарбонил означает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилкарбонильных групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил или этил. Конкретные алкилкарбонильные группы включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил.

Термин алкилкарбониламино означает группу формулы -NH-C(O)-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилкарбониламиногрупп включают группы формулы -NH-C(O)-R', где R' представляет собой метил или этил. Конкретные алкилкарбониламиногруппы включают группы формулы -NH-C(O)-R', где R' представляет собой метил.

Термин алкилсульфанил означает группу формулы -S-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфанильных групп включают группы формулы -S-R', где R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Конкретные алкилсульфанильные группы включают группу формулы -S-R', где R' представляет собой метил.

Термин алкилсульфинил означает группу формулы -S(O)-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфинильных групп включают группы формулы -S(O)-R', где R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Конкретные алкилсульфинильные группы включают группу формулы -S(O)-R', где R' представляет собой метил.

Термин алкилсульфонил означает группу формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфонильных групп включают группы формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Конкретные алкилсульфонильные группы включают группу формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой метил.

Термин алкилсульфониламино означает группу формулы -NH-S(O)₂-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфониламиногрупп включают группы формулы -NH-S(O)₂-R', где R' представляет собой метил или этил. Конкретные алкилсульфониламиногруппы включают группы формулы -NH-S(O)₂-R', где R' представляет собой метил.

Термин амино означает группу -NH₂.

Термин аминоалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен аминогруппой. Примеры аминоалкила включают аминометил, аминоэтил, амино-1-метил-этил, аминопропил, аминометилпропил и аминопропил. Конкретными примерами являются аминометил и аминоэтил.

Термин аминосульфонил означает группу -S(O)₂-NH₂.

Термин карбонил означает группу -С(О)-.

Термин карбокси означает группу -COOH.

Термин циано означает группу -CWN.

- 3 035015

Термин циклоалкокси означает группу формулы -O-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкоксигруппы включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси. Конкретная циклоалкоксигруппа представляет собой циклопропокси.

Термин циклоалкоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкоксигруппой. Примеры циклоалкоксиалкильных групп включают циклопропоксиметил, циклопропоксиэтил, циклобутоксиметил, циклобутоксиэтил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил, циклогептилоксиметил, циклогептилоксиэтил, циклооктилоксиметил и циклооктилоксиэтил.

Термин циклоалкил означает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 10. В конкретных воплощениях изобретения циклоалкил означает одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 8. Бицикл означает кольцевую систему, состоящую из двух насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода. Примерами моноциклического циклоалкила являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклического циклоалкила являются бицикло[2.2.1]гептанил или бицикло[2.2.2]октанил. Конкретные моноциклические циклоалкильные группы представляют собой циклопропил, циклобутанил, циклопентил и циклогексил. Более конкретная моноциклическая циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.

Термин циклоалкилалкокси означает алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкокси включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси и циклооктилметокси.

Термин циклоалкилалкоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкилалкоксигруппой. Примеры циклоалкилалкоксиалкила включают циклопропилметоксиметил, циклопропилметоксиэтил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклогексилметоксиметил, циклогексилметоксиэтил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксиэтил, циклооктилметоксиметил и циклооктилметоксиэтил.

Термин циклоалкилалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилпропил, 2-циклопропилбутил, циклопентилбутил, циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло[4.1.0]гептанилметил, бицикло[4.1.0]гептанилэтил, бицикло[2.2.2]октанилметил, бицикло[2.2.2]октанилэтил, адамантанилметил и адамантанилэтил. Конкретными примерами циклоалкилалкила являются циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло[4.1.0]гептанилметил, бицикло[4.1.0]гептанилэтил, бицикло[2.2.2]октанилметил, бицикло[2.2.2]октанилэтил, адамантанилметил и адамантанилэтил. Следующими конкретными примерами циклоалкилалкила являются циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло[4.1.0]гептанилметил, бицикло[2.2.2]октанилметил, адамантанилметил и адамантанилэтил.

Термин циклоалкилкарбонил означает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилкарбонильных групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой циклопропил.

Термин циклоалкилсульфанил означает группу формулы -S-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфанильных групп включают группы формулы -S-R', где R' представляет собой циклопропил.

Термин циклоалкилсульфинил означает группу формулы -S(O)-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфинильных групп включают группы формулы -S(O)-R', где R' представляет собой циклопропил.

Термин циклоалкилсульфонил означает группу формулы -S(O)2-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфонильных групп включают группы формулы -S(O)₂R', где R' представляет собой циклопропил.

Термин галогеналкокси означает алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин пергалогеналкокси означает алкоксигруппу, где все атомы водорода алкоксигруппы замещены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеналкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси и пентафторэтокси. Конкретная галогеналкоксигруппа представляет собой трифторметокси.

Термин галогеналкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин пергалогеналкил означает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил и пентафторэтил. Конкретная галогеналкильная группа представляет

- 4 035015 собой трифторметил.

Термин галогеналкилсульфанил означает группу формулы -S-R', где R' представляет собой галогеналкильную группу. Примеры галогеналкилсульфанильных групп включают группы формулы -S-R', где R' представляет собой трифторметил.

Термин галогеналкилсульфинил означает группу формулы -S(O)-R', где R' представляет собой галогеналкильную группу. Примеры галогеналкилсульфинильных групп включают группы формулы -S(O)-R', где R' представляет собой трифторметил.

Термин галогеналкилсульфонил означает группу формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой галогеналкильную группу. Примеры галогеналкилсульфонильных групп включают группы формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой трифторметил.

Термины атом галогена и галоген в данном описании используют взаимозаменяемо, и они означают атом фтора, хлора, брома или йода. Конкретные атомы галогена представляют собой атомы хлора и фтора.

Термин гидрокси означает группу -OH.

Термин гидроксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидрокси-1-метил-этил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин гидроксигалогеналкил означает галогеналкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода галогеналкильной группы замещен гидроксигруппой. Иллюстративные гидроксигалогеналкильные группы включают гидрокситрифторэтил и гидрокситрифторпропил. Конкретные гидроксигалогеналкильные группы включают гидрокситрифторэтил.

Термин нафтилалкенил означает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенильной группы замещен нафтилом. Конкретная нафтилалкенильная группа представляет собой нафтилэтенил.

Термин нафтилалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен нафтилом. Конкретные нафтилалкильные группы представляют собой нафтилметил, нафтилэтил и нафтилпропил.

Термин нафтилоксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен нафтилоксигруппой. Иллюстративные нафтилоксиалкилгруппы включают нафтилоксиметил, нафтилоксиэтил и нафтилоксипропил.

Термин фенокси означает группу формулы -O-R', где R' представляет собой фенил.

Термин феноксиалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен феноксигруппой. Иллюстративные феноксиалкильные группы включают феноксиметил, феноксиэтил и феноксипропил. Конкретная феноксиалкильная группа представляет собой феноксиметил.

Термин фенилалкенил означает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенильной группы замещен фенилом. Конкретная фенилалкенильная группа представляет собой фенилэтенил.

Термин фенилалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен фенилом. Конкретные фенилалкильные группы представляют собой бензил, фенетил и фенилпропил. Более конкретные фенилалкильные группы представляют собой бензил и фенетил. Более конкретная фенилалкильная группа представляет собой бензил.

Термин фенилалкинил означает алкинильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкинильной группы замещен фенилом. Конкретная фенилалкинильная группа представляет собой фенилэтинил.

Термин фенилциклоалкил означает циклоалкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода циклоалкильной группы замещен фенилом. Конкретная фенилциклоалкильная группа представляет собой фенилциклопропил.

Термин пиридинилалкенил означает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенильной группы замещен пиридинилом. Конкретная пиридинилалкенильная группа представляет собой пиридинилэтенил.

Термин пиридинилалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен пиридинилом. Конкретные пиридинилалкильные группы представляют собой пиридинилметил, пиридинилэтил и пиридинилпропил. Более конкретная пиридинилалкильная группа представляет собой пиридинилэтил.

Термин пиридинилалкинил означает алкинильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкинильной группы замещен пиридинилом. Конкретная пиридинилалкинильная группа представляет собой пиридинилэтинил.

Термин тиофенилалкенил означает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенильной группы замещен тиофенилом. Конкретная тиофенилалкенильная группа представляет собой тиофенилэтенил.

- 5 035015

Термин тиофенилалкил означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен тиофенилом. Конкретные тиофенилалкильные группы представляют собой тиофенилметил, тиофенилэтил и тиофенилпропил. Более конкретная тиофенилалкильная группа представляет собой тиофенилметил.

Термин тиофенилалкинил означает алкинильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкинильной группы замещен тиофенилом. Конкретная тиофенилалкинильная группа представляет собой тиофенилэтинил.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и не являющимся ни биологически, ни иначе нежелательными. Эти соли образуют с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, в частности соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобное. Кроме того, эти соли могут быть получены путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и тому подобное.

Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и тому подобное. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли натрия и калия.

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры означают, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, способных к обратному преобразованию в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, способные к образованию исходных соединений общей формулы (I) in vivo, находятся в пределах объема данного изобретения.

Термин защитная группа (PG; от англ. protecting group) в значении, традиционно связанном с данным значением в химии органического синтеза, означает группу, селективно блокирующую реакционный сайт в многофункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить селективно на другом незащищенном реакционном сайте. Защитные группы могут быть удалены в соответствующий момент. Иллюстративными защитными группами являются аминозащитные группы, карбоксизащитные группы или гидроксизащитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонильную (Boc), бензилоксикарбонильную (Cbz), флуоренилметоксикарбонильную (Fmoc) и бензильную (Bn) группы. Более конкретные защитные группы представляют собой третбутоксикарбонильную (Boc) и флуоренилметоксикарбонильную (Fmoc) группы. Более конкретная защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную (Boc) группу.

Сокращение мкМ означает микромоль и эквивалентно символу μΜ.

Сокращение мкл означает микролитр и эквивалентно символу pl.

Сокращение мкг означает микрограмм и эквивалентно символу pg.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может иметь R- или '^-конфигурацию.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, в частности соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R¹ представляет собой замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный нафтил, замещенный индолил, замещенный хинолил, или замещенный изохинолил, где замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный фенилал- 6 035015 кенил, замещенный нафтил, замещенный индолил, замещенный хинолил и замещенный изохинолил замещены R⁷, R⁸ и R⁹.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R¹ представляет собой фенилалкил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹.

В следующем воплощении настоящего изобретения находятся соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R¹ представляет собой 3,5-дихлорбензил, 4трифторметоксибензил или 4-трифторметоксифенилэтил.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R¹ представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены R¹⁰, R¹¹ и R¹².

Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R² представляет собой фенил, замещенный R¹⁰, R¹¹12 и R .

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R² представляет собой 4-аминосульфонилфенил, 3-фтор-4аминосульфонилфенил, 3-аминосульфонилпиридин-6-ил или 2-аминосульфонилпиридин-5-ил.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где Y представляет собой -OC(O)- или -С(О)-.

Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где A представляет собой -N-.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где W представляет собой -С(О)- или -S(O)₂-.

Другое воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где W представляет собой -С(О)-.

Другое воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из H, алкокси, галогеналкокси, атома галогена, алкилсульфонила и фенила, замещенного одним атомом галогена, и где по меньшей мере один из R⁷, R⁸ и R⁹ представляет собой не H.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R⁷ представляет собой алкокси, галогеналкокси, атом галогена или фенил, замещенный одним атомом галогена.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R⁷ представляет собой галогеналкокси или атом галогена.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R⁸ представляет собой H, атом галогена или алкилсульфонил.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R⁸ представляет собой H или атом галогена.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R⁹ представляет собой H.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R¹⁰ представляет собой аминосульфонил.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R¹¹ и R¹² независимо выбраны из H, алкила и атома галогена.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R¹¹ и R¹² независимо выбраны из H и атома галогена.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где m и n равны 1.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где m, n, p и q равны 1.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, где R² представляет собой 4аминосульфонилфенил, и имеющие формулу (Ia)

- 7 035015

Конкретные примеры соединений формулы (I), как раскрыто в данном изобретении, выбраны из следующих соединений:

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(Мметилсульфамоил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

(ЗаЕ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(5гидроксипиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат; (ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4-гидроксибензоил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат;

транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагид ро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(5-сульфамоилтиофен-2карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

(ЗаК,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4-аминобензоил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат;

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(5-аминопиколиноил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат;

(ЗаЕ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4-цианобензоил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат;

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4(метоксикарбонил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

4-{(ЗаЗ,8аВ)-6-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-акрилоил]-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

(За8,6а8)-5-(3-фтор-4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(ЗаЗ,6аЗ)-5-(6-оксо-1,6-дигид ро-пиридин-3-карбонил)-гексагид ропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(ЗаЗ,6а8)-5-(5-сульфамоил-пиридин-2-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(ЗаЗ,6а8)-5-(1-метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир; (ЗаЗ,6аЗ)-5-(1-метил-5-сульфамоил-1Н-пиррол-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(ЗаЗ,6а8)-5-(6-сульфамоил-пиридин-3-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(ЗаЗ,6а8)-5-(5-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси бензиловый эфир;

(ЗаЗ,6а8)-5-(4-гидрокси-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(ЗаВ,6аЗ)-3,5-дихлорбензил-5-(4ацетамидобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

(ЗаВ,6аЗ)-3,5-дихлорбензил-5-(5ацетамидопиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4сульфамоилфенилсульфонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат;

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(1Н-тетразол-5ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

4-((ЗаВ,6а8)-5-((3,5-дихлорбензилокси)карбонил)октагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил)бензойная кислота;

(ЗаВ,6аЗ)-3,5-дихлорбензил-5-(5(метилсульфонамидо)пиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат;

(ЗаЗ,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты З-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир;

(ЗаВ,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(ЗаВ,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(ЗаЗ,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

4-{(ЗаВ,6аВ)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)-пропионил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

- 8 035015

4-{(ЗаР?,6аВ)-5-[(Е)-3-(4-трифторметоксифенил)-акрилоил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

4-[(ЗаР?,6а8)-5-(4-изопропокси-нафталин-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]-бензолсульфонамид;

4-{(ЗаР?,6а8)-5-[1-(2,2,2-трифтор-этокси)-изохинолин-3-карбонил]гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

4-[(ЗаР?,6а8)-5-(1-метил-5-трифторметокси-1Н-индол-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]-бензолсульфонамид;

4-[(ЗаР?,6а8)-5-(4-изопропокси-хинолин-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]-бензолсульфонамид;

4-[(За8,6аВ)-5-(4'-хлор-дифенил-4-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил]-бензолсульфонамид;

4-{(За8,6аВ)-5-[3-(2-фтор-4-трифторметокси-фенил)-пропионил]гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

4-{(За8,6а^-5-[3-(4-трифторметокси-фенил)-пропионил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

4-((ЗаР?,6аЦ)-5-(3-(2-фтор-4(трифторметокси)фенил)пропаноил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфонамид;

(+)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;

(-)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретные примеры соединений формулы (I) также выбраны из следующих соединений:

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(5гидроксипиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4-гидроксибензоил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат;

(ЗаЦ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4-аминобензоил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат;

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4-цианобензоил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат;

(ЗаЕ?,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4(метоксикарбонил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

4-{(За8,8а^-6-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-акрилоил]-октагидропирроло[3,4-с1]азепин-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

(За8,6а8)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(5-сульфамоил-пиридин-2-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(1-метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(1-метил-5-сульфамоил-1Н-пиррол-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(6-сульфамоил-пиридин-3-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(5-гидрокси-пиридин-2-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(4-гидрокси-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

- 9 035015 (ЗаЦ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4ацетамидобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

(ЗаЕ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(5ацетамидопиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

(ЗаЦ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4сульфамоилфенилсульфонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат;

(ЗаЦ,6а5)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(1Н-тетразол-5ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

4-((ЗаЦ,6а8)-5-((3,5-дихлорбензилокси)карбонил)октагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил)бензойная кислота;

(ЗаЦ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(5(метилсульфонамидо)пиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат;

(За8,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты З-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир;

(ЗаЕ,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(ЗаЕ,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

4-{(ЗаЕ,6аЕ)-5-[3-(4-трифторметокси-фенил)-пропионил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

4-{(ЗаЦ,6аЦ)-5-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)-акрилоил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

4-[(ЗаЦ,6а8)-5-(4-изопропокси-нафталин-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]-бензолсульфонамид;

4-{(ЗаР,6а8)-5-[1-(2,2,2-трифтор-этокси)-изохинолин-3-карбонил]гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

4-[(ЗаЦ,6а8)-5-(1-метил-5-трифторметокси-1Н-индол-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]-бензолсульфонамид;

4-[(ЗаЕ,6а8)-5-(4-изопропокси-хинолин-2-карбонил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]-бензолсульфонамид;

4-[(За8,6аЕ)-5-(4'-хлор-дифенил-4-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил]-бензолсульфонамид;

4-{(За8,6аЕ)-5-[3-(2-фтор-4-трифторметокси-фенил)-пропионил]гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

4-{(За8,6аЕ)-5-[3-(4-трифторметокси-фенил)-пропионил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

4- ((ЗаР,6аР)-5-(3-(2-фтор-4- (трифторметокси)фенил)пропаноил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфонамид;

(За8,6а8)-5-(2-фтор-4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

Амид 5-{(ЗаЕ,6аЕ)-5-[3-(4-трифторметокси-фенил)-пропионил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-пиридин-2-сульфоновой кислоты;

5- ((За8,6а8)-5-(4-этоксихинолин-2-карбонил)октагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил)пиридин-2-сульфонамид;

(За8,6а8)-5-(3-фтор-4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-с1|метил-пропиониламино)бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(6-сульфамоил-пиридин-3-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(2-фтор-4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)бензиловый эфир;

- 10 035015 (За8,6а8)-5-(5-сульфамоил-пиридин-2-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)бензиловый эфир;

и их фармацевтические приемлемые соли.

Следующие конкретные примеры соединений формулы (I) выбраны из следующих соединений: (ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(4сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат; (За8,6а8)-5-(3-фтор-4-сульфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(6-сулыфамоил-пиридин-3-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

4-{(ЗаВ,6аВ)-5-[3-(4-трифторметокси-фенил)-пропионил]-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид;

и их фармацевтические приемлемые соли.

Следующие конкретные примеры соединений формулы (I) также выбраны из следующих соединений:

(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил 5-(4сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат;

|(За8,6а8)-5-(5-сулыфамоил-пиридин-2-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(4-сулыфамоил-бензоил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир;

(За8,6а8)-5-(5-сульфамоил-пиридин-2-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)бензиловый эфир;

и их фармацевтические приемлемые соли.

Способы получения соединений формулы (I), как раскрыто в данном изобретении, также являются объектом изобретения.

Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть выполнено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению представлены на приведенных ниже общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. В том случае, когда в процессе реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры можно разделить способами, раскрытыми в данном изобретении, или известными специалистам в данной области техники, такими как, например, (хиральная) хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, используемые в настоящем описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании.

Соединения общей формулы (I) можно синтезировать из аминного предшественника 1 и соответствующих реагентов, используя способы, хорошо известные в данной области техники

HN A—W 1

Например, амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим сложным эфиром хлорформиатом формулы R¹-O-C(O)-Cl (2) или со сложным эфиром имидазол-1-карбоксилатом формулы (3) с получением соединения формулы (I), где Y представляет собой -OC(O)-

Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Сложные эфиры хлорформиаты 2 имеются в продаже или их можно синтезировать из соответст- 11 035015 вующего спирта формулы R¹-QH путем взаимодействия с фосгеном или эквивалентом фосгена (например, с дифосгеном, трифосгеном), как описано в литературе.

Сложные эфиры имидазол-1-карбоксилаты 3 синтезируют из соответствующих спиртов формулы R¹-QH путем взаимодействия с 1,1'-карбонилдиимидазолом. Эту реакцию проводят при комнатной температуре в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Сложные эфиры имидазол-1-карбоксилаты 3 в характерном случае не выделяют, а непосредственно подвергают взаимодействию с аминами 1, как описано выше.

Спирты формулы R¹-QH имеются в продаже или могут быть получены способами, раскрытыми в данном изобретении или известными в данной области техники.

Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим Н-(хлоркарбонил)амином формулы R¹-N(R⁷)-C(Q)-Cl (4), или в случае, где R⁵ представляет собой H, с изоцианатом формулы R¹-NCQ (5) с получением соединений формулы (I), где Y представляет собой -NR⁵C(Q)-.

^(Хлоркарбонил)амины (4) синтезируют из соответствующих аминов формулы R¹-N(R⁵)H путем взаимодействия с фосгеном или эквивалентом фосгена, как описано в литературе.

Изоцианаты 5 имеются в продаже или могут быть получены из соответствующих аминов формулы R¹-NH₂ путем взаимодействия с фосгеном или эквивалентом фосгена (например, с дифосгеном, трифосгеном, 1,1'-карбонилдиимидазолом) с использованием условий, описанных в литературе.

Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой формулы R¹-CQQH (6) с получением соединения формулы (I), где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, О(бензотриазол-1-ил)-№,Н№,№-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-ил)НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, КХ-димстилформамид, Nметилпирролидин и их смеси, при температуре от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.

Амин 1 можно также подвергать взаимодействию с подходящими ацилирующими реагентами, такими как хлорангидриды формулы R¹-CQCl (7) с получением соединений формулы (I), где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, при температуре от 0 до 80°С.

Карбоновые кислоты (6) и ацилгалогениды (7) имеются в продаже или могут быть получены, как раскрыто в данном изобретении или описано в литературе.

Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим сульфонилхлоридом формулы R¹-SQ₂Cl (8) с получением соединений формулы (I), где Y представляет собой -S(Q₂)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Сульфонилхлориды (8) имеются в продаже или их можно синтезировать, как раскрыто в данном изобретении или описано в литературе.

Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим хлор-оксадиазольным реагентом общей формулы 9 или с оксадиазолоновым реагентом 10 с получением соединения формулы (I), где Y ,о.

представляет собой

N-N

Н

В случае, где соединения формулы (I) получают из амина 1 и хлор-оксадиазола 9, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, в растворителе, таком как толуол, этанол, N,N-диметилформамид или 1,4-диоксан, при температуре от 20 до 150°С.

В случае, где соединения формулы (I) получают из амина 1 и оксадиазолона 10, эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, например бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфата, и основания, например диизопропилэтиламина или 4-метилморфолина, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от 20 до 100°С, как описано в литературе.

Оксадиазолоны 10 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе.

Хлороксадиазолы 9 имеются в продаже или могут быть получены из соответствующих оксадиазолонов путем взаимодействия с подходящим галогенирующим реагентом, например с оксихлоридом фосфора и/или пентахлоридом фосфора, при температуре от 60 до 120°С.

Альтернативно амин 1 подвергают взаимодействию с подходящим галогентиадиазольным реаген- 12 035015 том общей формулы 11 (X - Cl или Br) или с тиазолтионовым реагентом 12 с получением соединений (I), где Y представляет собой

В случае, где соединения формулы (I) получают из амина 1 и галоген-тиадиазола 11, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, в растворителе, таком как толуол, этанол, ^^диметилформамид или 1,4-диоксан, при температуре от 20 до 150°С.

В случае, где соединения формулы (I) получают из амина 1 и тиадиазолтиона 12, эту реакцию проводят в растворителе, таком как этанол или ^^диметилформамид, при температуре от 20 до 100°С, как описано в литературе.

Тиадиазолтионы 12 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе. Галогентиадиазолы 11 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе. Амины общей формулы 1 синтезируют из соответствующим образом защищенных предшественников 13

Подходящими защитными группами (PG; от англ. protective groups) являются третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и замещенный бензилоксикарбонил, такой как 3,5дихлорбензилоксикарбонил. Удаление защиты промежуточных соединений 13 может быть выполнено, используя способы и реагенты, известные в данной области техники.

Например, в случае, где PG представляет собой необязательно замещенный бензилоксикарбонил, удаление защиты может быть выполнено путем гидрогенизации при давлении от 1 до 100 бар в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на активированном угле, при температуре от 20 до 150°С в растворителях, таких как метанол или этанол.

Альтернативно в случае, где PG представляет собой трет-бутоксикарбонил, удаление защиты может быть выполнено в присутствии подходящей кислоты, например соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, в растворителе, таком как вода, 2-пропанол, дихлорметан или 1,4-диоксан, при температуре от 0 до 30°С.

Промежуточные соединения 13, где A представляет собой N, представлены общей структурой 13А

PG представляет собой подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и замещенный бензилоксикарбонил, такой как 3,5-дихлорбензилоксикарбонил.

Промежуточные соединения 13А могут быть получены из аминных предшественников общей формулы 14 путем взаимодействия с подходящими реагентами, используя способы, хорошо известные в данной области техники

Например, соединение 14 подвергают взаимодействию с алкилирующими агентами общей формулы X-CR³R⁴-R² (15), где X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или OSO₂CH₃, с получением соединения 13А, где W представляет собой -CR³R⁴-. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ^^диметилформамид, в присутствии основания, например триэтиламина или карбоната калия, при температуре от 0 до 100°С.

Альтернативно для соединений формулы 13А, где W представляет собой -CR³R⁴-, R⁴ представляет собой атом водорода, алкил или циклоалкил, и R³ представляет собой H, амин 14 подвергают взаимодействию с альдегидами или кетонами общей формулы R⁴-C(O)-R² (16) в реакции восстановительного аминирования, приводящей к соединениям 13А. Эту реакцию проводят в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например боргидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температуре от 0 до 50°С.

Альтернативно амин 14 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой формулы R2-COOH (17) с получением соединений формулы 13А, где W представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в присутствии дициклогексилкарбодиимид, агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, O- 13 035015 (6eH3OTpna3on-1-nn)-N,N,N',N'-TeTpaMeTHnypOHHM гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, \.\-диметилформамид. Nметилпирролидинон и их смеси, при температуре от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.

Альтернативно амин 14 подвергают взаимодействию с подходящим сульфонилхлоридом формулы R²-SO₂Cl (18) с получением соединений формулы 13А, где W представляет собой -S(O₂)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, Н^диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Амины 14, алкилирующие агенты 15, альдегиды/кетоны 16, карбоновые кислоты 17, сульфонилхлориды 18 и амины 22 имеются в продаже или их можно синтезировать, как описано в литературе или в экспериментальном разделе.

Промежуточные соединения 13, где A представляет собой C-H, представлены общей формулой 13В, где PG представляет собой подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и замещенный бензилоксикарбонил, такой как 3,5-дихлорбензилоксикарбонил

PG

13В

Соединение 13В, где W представляет собой -NR⁶-, получают из кетона 19 путем взаимодействия с амином формулы HN(R⁶)R² (20) в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например боргидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температуре от 0 до 50°С.

PG

Кетоны 19 и амины 20 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе.

Соединение 13В, где W представляет собой -О- или -S-, получают из спирта 21, используя способы и реагенты, известные в данной области техники

PG—N он

Например, спирт 24 подвергают взаимодействию при комнатной температуре с фенолом HO-R² или тиофенолом HS-R² в присутствии трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилата, например диизопропилазодикарбоксилата или диэтилазодикарбоксилата, в растворителе, таком как толуол, дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением 13В, где W представляет собой -О- или -S-.

Альтернативно спирт 21 преобразуют в соответствующий метансульфонат, используя метансульфонилхлорид в присутствии основания, например триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре от -20 до +30°С, и в результате обработки промежуточного метансульфоната фенолом HO-R² или тиофенолом HS-R² в присутствии основания, например карбоната калия, в растворителе, таком как ^^диметилформамид или ацетонитрил, при температуре от 20 до 100°С получают соединение 13В, где W представляет собой -О- или -S-.

Соединение 13В, где W представляет собой -SO2-, получают из соединения 13В, где W представляет собой -S-, путем окисления подходящим реагентом, например пероксидом водорода или 3хлорпербензойной кислотой, в растворителе, таком как муравьиная кислота, уксусная кислота или дихлорметан, при температуре от 0 до 50°С.

Спирты 21 получают из кетонов 19 с использованием подходящего восстанавливающего агента, например боргидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, при температуре от 0 до 50°С.

Соединения формулы (I), где A представляет собой N, могут быть получены из аминных предшественников общей формулы 22 путем взаимодействия с подходящими реагентами с использованием способов, известных в данной области техники

NH

Например, амин формулы 22 подвергают взаимодействию с алкилирующими агентами общей формулы X-CR3R4-R² (15), где X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или OSO₂CH₃, с получением соединений формулы (I), где A представляет собой N, и W представляет собой -CR³R⁴-. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ХХдиметилформамид, в присутствии основания, например триэтиламина или карбоната калия, при температуре от 0 до 100°С.

Альтернативно амин формулы 22 подвергают взаимодействию с альдегидами или кетонами общей

- 14 035015 формулы R⁴-C(O)-R² (16) в реакции восстановительного аминирования, приводящей к соединениям формулы (I), где A представляет собой N, W представляет собой -CR³R⁴-, R⁴ представляет собой атом водорода, алкил или циклоалкил, и R³ представляет собой H. Эту реакцию проводят в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например боргидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия, в растворителе, таком как метанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или их смеси, при температуре от 0 до 50°С.

Альтернативно амин 22 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой формулы R2-COOH (17) с получением соединений формулы (I), где A представляет собой N, и W представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'карбонилдиимидазол, Н№-дициклогексилкарбодиимид, 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида гидрохлорид, О-(бензотриазол-1-ил)-№,Н№,№-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7азабензотриазол-1-ил)-№,Н№,№-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ^^диметилформамид, N-метилпирролидинон и их смеси, при температуре от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.

Альтернативно амин 22 подвергают взаимодействию с подходящим сульфонилхлоридом формулы R²-SO₂Cl (18) с получением соединений (I), где A представляет собой N, и W представляет собой -S(O₂)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Амины 22 можно синтезировать из их трет-бутилкарбаматных производных формулы 23 путем удаления защитной группы карбамата. Удаление защиты может быть выполнено в присутствии подходящей кислоты, например соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, в растворителе, таком как вода, 2-пропанол, дихлорметан или 1,4-диоксан, при температуре от 0 до 30°С

трет-Бутилкарбаматы 23 можно синтезировать из аминных предшественников формулы 24 и подходящих реагентов с использованием способов, хорошо известных в данной области техники

Например, амин формулы 24 подвергают взаимодействию с подходящим сложным эфиром хлорформиатом формулы R¹-O-C(O)-Cl (2) или со сложным эфиром имидазол-1-карбоксилатом формулы (3) с получением соединений формулы 23, где Y представляет собой -OC(O)-. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, Н^диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии или в отсутствие основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Альтернативно амин формулы 24 подвергают взаимодействию с подходящим N(хлоркарбонил)амином формулы R¹-N(R⁷)-C(O)-Cl (4) с получением соединений формулы 23, где Y представляет собой -NR⁷C(O)-, или с изоцианатом формулы R¹-NCO (5) с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой -NR⁷C(O)-, и R⁵ представляет собой H.

Альтернативно амин 24 подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой формулы R¹-COOH (6) с получением соединений формулы 23, где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид, О(бензотриазол-1 -ил)-№,Н№,№-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1 -ил)НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфат или бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат, в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, N/N-диметилформамид, Nметилпирролидинон и их смеси, при температуре от -40 до 80°С в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин и/или 4-(диметиламино)пиридин.

Амин 24 можно также подвергать взаимодействию с подходящими ацилирующими агентами, такими как хлорангидриды формулы R¹-COCl (7), с получением соединений формулы 23, где Y представляет собой -С(О)-. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или N,Nдиметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, при температуре от 0 до 80°С.

Альтернативно амин 24 подвергают взаимодействию с подходящим сульфонилхлоридом формулы R¹-SO₂Cl (8) с получением соединений формулы 23, где Y представляет собой -S(O₂)-. Эту реакцию про- 15 035015 водят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, вода или их смеси, в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, гидрокарбоната калия, карбоната калия, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Альтернативно амин 24 подвергают взаимодействию с подходящим хлор-оксадиазольным реагентом общей формулы 9 или с оксадиазолоновым реагентом 10 с получением соединений формулы 23, где

Y представляет собой

В случае, где соединение 23 получают из амина 24 и хлор-оксадиазола 9, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ена, в растворителе, таком как толуол, этанол, Н^диметилформамид или 1,4-диоксан, при температуре от 20 до 150°С.

В случае, где соединение 23 получают из амина 24 и оксадиазолона 10, эту реакцию проводят в присутствии агента сочетания, например бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)-фосфония гексафторфосфата, и основания, например диизопропилэтиламина или 4-метилморфолина, в растворителе, таком как М^диметилформамид, при температуре от 20 до 100°С, как описано в литературе.

Альтернативно амин 24 подвергают взаимодействию с подходящим галоген-тиадиазольным реагентом общей формулы 11 (X представляет собой Cl или Br) или с тиазолтионовым реагентом 12 с получе

нием соединений формулы 23, где Y представляет собой

В случае, где соединение 23 получают из амина 24 и галоген-тиадиазола 11, эту реакцию проводят в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ена, в растворителе, таком как толуол, этанол, Н^диметилформамид или 1,4-диоксан, при температуре от 20 до 150°С.

В случае, где соединение 23 получают из амина 24 и тиазолтиона 12, эту реакцию проводят в растворителе, таком как этанол или Н^диметилформамид, при температуре от 20 до 100°С, как описано в литературе.

Альтернативно амин 24 ацилируют галогеналканоилгалогенидом, например бромацетилхлоридом, в присутствии основания, например триэтиламина, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре от -78 до +20°С с получением соответствующего галогеналканамидного промежуточного соединения, которое в присутствии основания, например карбоната калия или карбоната цезия, в растворителе, таком как ^^диметилформамид, претерпевает реакцию нуклеофильного замещения с замещенным фенолом с получением соединений формулы 28, где Y представляет собой -С(О)-, и R¹ представляет собой замещенный феноксиалкил.

Амины формулы 24 имеются в продаже или могут быть получены, как описано в литературе или в экспериментальном разделе.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающий взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III)

где R¹, R², A, W, m, n, p и q являются такими, как определено выше, Y представляет собой -OC(O)-, в частности, в присутствии агента сочетания, такого как О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№тетраметилурония гексафторфосфат, в растворителе, таком как Н^диметилформамид, в присутствии основания, такого как 4-метилморфолин, и при температуре, составляющей от -78°С до температуры образования флегмы, в частности от -10°С до комнатной температуры.

Объектом настоящего изобретения также является соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, применяемое в качестве терапевтически активного вещества.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, и терапевтически инертный носи тель.

Объектом изобретения является применение соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, патологических состояний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых патологических состояний, фибротических заболеваний, рака, глазных патологических состояний, метаболических патологических состояний, холестатического зуда и других форм хронического зуда и острого и хронического отторже- 16 035015 ния трансплантата органа.

Патологические состояния почек включают без ограничения острое повреждение почки и хроническое заболевание почек с протеинурией и без протеинурии, включающее терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD; от англ. end-stage renal disease). Более подробно эти состояния включают сниженный клиренс креатинина и сниженную скорость клубочковой фильтрации, микроальбуминурию, альбуминурию и протеинурию, гломерулосклероз с расширением ретикулярного мезангиального матрикса со значительным повышенным содержанием паренхиматозных клеток или без повышенного содержания паренхиматозных клеток (в частности, диабетическую нефропатию и амилоидоз), фокальный тромбоз клубочковых капилляров (в частности, тромботические микроангиопатии), обширный фибриноидный некроз, ишемические повреждения, злокачественный нефросклероз (такой как ишемическая ретракция, сниженное почечное кровообращение и почечная артериопатия), набухание и пролиферацию интракапиллярных (эндотелиальных и мезангиальных) и/или экстракапиллярных клеток (серповидных клеток), как при нозологических формах гломерулонефрита, фокальный сегментарный гломерулосклероз, IgA-нефропатию, васкулиты/системные заболевания, а также острое и хроническое отторжение трансплантата почки.

Патологические состояния печени включают без ограничения цирроз печени, застойную гепатопатию, холестатическое заболевание печени, включающее зуд, неалкогольный стеатогепатит, а также острое и хроническое отторжение трансплантата печени.

Воспалительные состояния включают без ограничения артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, нарушение эвакуации и тому подобное, а также воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как идиопатический легочный фиброз (IPF; от англ. idiopathic pulmonary fibrosis), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) или хроническую бронхиальную астму.

Кроме того, патологические состояния дыхательной системы включают без ограничения другие диффузные заболевания легочной паренхимы различных этиологии, включающие ятрогенный фиброз, вызванный лекарственными средствами, профессиональный фиброз и/или фиброз, вызванный внешними условиями, системные заболевания и васкулиты, гранулематозные заболевания (саркоидоз, аллергический альвеолит), коллагеноз сосудов, альвеолярный протеиноз, гранулематоз клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, наследственные заболевания (синдром Германского-Пудлака, туберозный склероз, нейрофиброматоз, расстройства метаболического накопления, семейное интерстициальное заболевание легких), фиброз, вызванный облучением, силикоз, легочный фиброз, вызванный асбестозом, или острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).

Патологические состояния нервной системы включают без ограничения нейропатическую боль, шизофрению, воспаление нервов (например, астроглиоз), периферические и/или автономные (диабетические) нейропатии и тому подобное.

Сосудистые патологические состояния включают без ограничения атеросклероз, тромботическое сосудистое заболевание, а также тромботические микроангиопатии, пролиферативную артериопатию (такую как набухшие миоинтимальные клетки, окруженные слизеобразующим внеклеточным матриксом и узелковыми утолщениями), атеросклероз, сниженную податливость сосудов (такую как ригидность, сниженную податливость желудочков и сниженную податливость сосудов), эндотелиальную дисфункцию и тому подобное.

Сердечно-сосудистые патологические состояния включают без ограничения острый коронарный синдром, коронарную болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальную и легочную гипертензию, сердечную аритмию, такую как фибрилляция предсердий, удар и другое повреждение сосудов.

Фибротические заболевания включают без ограничения фиброз миокарда и сосудов, фиброз почки, фиброз печени, фиброз легких, фиброз кожи, склеродерму и инкапсулирующий перитонит.

В конкретном воплощении изобретения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно применять для лечения или профилактики фиброза органа или кожи.

В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой тубулоинтерстициальный фиброз или гломерулосклероз почки.

В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой неалкогольный стеатоз печени, фиброз печени или цирроз печени.

В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой идиопатический легочный фиброз.

Рак и метастазы рака включают без ограничения рак молочной железы, рак яичника, рак легкого, рак предстательной железы, мезотелиому, глиому, печеночно-клеточный рак, желудочно-кишечные раки и их прогрессирование и метастатическую агрессивность.

Глазные патологические состояния включают, но не ограничены ими, пролиферативную и не пролиферативную (диабетическую) ретинопатию, сухую и влажную возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), отек макулы, окклюзию центральной артерии/вены сетчатки, травматическое повреждение, глаукому и тому подобное.

Метаболические патологические состояния включают, но не ограничены ими, ожирение и диабет.

- 17 035015

В другом воплощении изобретения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно применять для лечения или профилактики холестатического или не холестатического хронического зуда.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени и фибротических заболеваний.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле (I), для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени и фибротических заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени и фибротических заболеваний.

Объектом изобретения также является способ лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа, где данный способ включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении.

Объектом изобретения также является способ лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени и фибротических заболеваний, где данный способ включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном изобретении.

В конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек выбрано из группы, состоящей из острого повреждения почек, хронического заболевания почек, диабетической нефропатии, острого отторжения трансплантата почки и хронической аллотрансплантантной нефропатии.

В другом конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой острое повреждение почки.

В другом конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой хроническое заболевание почек.

В дополнительном конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой диабетическую нефропатию.

В другом конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой острое отторжение трансплантата почки.

В другом конкретном воплощении изобретения патологическое состояние почек представляет собой хроническую аллотрансплантатную нефропатию.

В конкретном воплощении изобретения патологическое состояние печени представляет собой острое и хроническое отторжение трансплантата печени.

В конкретном воплощении изобретения воспалительное состояние представляет собой артрит.

В конкретном воплощении изобретения патологическое состояние нервной системы представляет собой нейропатическую боль.

В другом воплощении изобретения фибротическое заболевание представляет собой инкапсулирующий перитонит.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения формулы (I), как раскрыто в данном изобретении, полученные согласно любому из раскрытых способов.

Методы анализа.

Получение полноразмерного ATX человека с His-меткой и без His-метки.

- 18 035015

Клонирование аутотаксина (ATX - ENPP2).

кДНК получали из коммерческой суммарной РНК гемопоэтических клеток человека и использовали в качестве матрицы в перекрывающейся полимеразной цепной реакции (ПЦР) для получения полноразмерной открытой рамки считывания (ОРС) ENPP2 человека, включающей или не включающей метку 3'-6xHis. Эти полноразмерные вставки клонировали в векторе pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). Были подтверждены последовательности ДНК нескольких отдельных клонов. ДНК из корректного полноразмерного клона использовали для трансфекции клеток Hek293 для подтверждения экспрессии белка. Последовательность кодируемого белка ENPP2 соответствует последовательности из базы данных Swissprot, номер входа Q13822, включающей или не включающей дополнительную С-концевую метку 6xHis.

Ферментация ATX.

Рекомбинантный белок продуцировали путем крупномасштабной транзиентной трансфекции в биореакторах объемом 20 л с контролируемым механическим перемешиванием (Sartorius). В процессе роста и трансфекции клеток температуру, скорость мешалки, pH и концентрацию растворенного кислорода поддерживали при 37°С, 120 об/мин, 7,1 и 30% растворенного кислорода (DO) соответственно. Клетки FreeStyle 293-F (Invitrogen) культивировали в суспензии в среде FreeStyle 293 (Invitrogen) и трансфицировали приблизительно при 1-1,5х10Е6 клеток/мл описанными выше плазмидными ДНК, используя X-tremeGENE Ro-1539 (коммерческий препарат, Roche Diagnostics) в качестве агента комплексообразования. Клетки подпитывали концентрированным питательным раствором (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (page 193)), индуцировали бутиратом натрия (2 мМ) через 72 ч после трансфекции и собирали через 96 ч после трансфекции. Экспрессию анализировали с помощью вестерн-блоттинга, ферментативного анализа и/или аналитической аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металлов (IMAC; от англ. Immobilized Metal Affinity Chromatography). После охлаждения суспензии клеток до 4°С в проточном теплообменнике отделение клеток и стерильное фильтрование супернатанта проводили путем фильтрования через фильтрующие устройства Zeta Plus 60М02 Е16 (Cuno) и Sartopore 2 XLG (Sartorius). До очистки супернатант хранили при 4°С.

Очистка ATX.

л супернатанта культуры кондиционировали для ультрафильтрации путем добавления Бридж 35 до конечной концентрации 0,02% и путем доведения pH до 7,0, используя 1 М HCl. Затем супернатант сначала подвергали микрофильтрации через полиэфирсульфоновый (ПЭС) фильтр с открытыми каналами 0,2 мкм Ultran-Pilot (Whatman), а затем концентрировали до 1 л через сетчатый ПЭС фильтр UltranPilot Screen Channel PES с порогом отсечения молекулярной массы 30 кДа (Whatman). Перед хроматографией IMAC добавляли NiSO₄ до конечной концентрации 1 мМ. Затем осветленный супернатант наносили на колонку HisTrap (GE Healthcare), предварительно уравновешенную в следующем буфере: 50 мМ Na₂HPO₄ pH 7,0, 0,5 М NaCl, 10% глицерин, 0,3% 3-[(3-холанидопропил)диметиламмоний]-1пропансульфонат (CHAPS; от англ. 3-[(3-cholandiopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulphonate), 0,02% NaN₃. Колонку промывали ступенчато тем же буфером, содержащим 20, 40 и 50 мМ имидазола соответственно. После этого белок элюировали с использованием линейного градиента до 0,5 М имидазола в 15 объемах колонки. Фракции, содержащие ATX, объединяли и концентрировали, используя ячейку Amicon, оборудованную фильтрационной ПЭС мембраной 30 кДа. Белок дополнительно очищали эксклюзионной хроматографией на препаративной колонке Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) в следующем буфере: 20 мМ бицин pH 8,5, 0,15 М NaCl, 10% глицерин, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN₃. Конечный выход белка после очистки составлял 5-10 мг ATX на литр супернатанта культуры. Белок хранили при -80°С.

Анализ ингибирования фермента ATX человека.

Ингибирование ATX измеряли с помощью анализа с тушением флуоресценции, используя специфично меченый аналог субстрата (субстрат MR121). Для получения данного субстрата MR121 BOC- и TBS-защищенный ^)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси)пропиониламино]этокси}гидроксифосфорилокси)-2-гидроксипропиловый эфир 6-аминогексановой кислоты (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) метили флуорофором MR121 (CAS 185308-24-1, 1-(3-карбоксипропил)-11этил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагидродипиридо[3,2-b:2',3'-i]феноксазин-13-иум) со стороны свободного амина, представляющего собой этаноламин, а затем после удаления защиты последовательно метили триптофаном со стороны аминогексановой кислоты.

Рабочие растворы для анализа готовили, как описано ниже:

аналитический буфер (50 мМ Трис-HCl, 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 0,01% Тритон-X-100, pH 8,0;

раствор ATX: исходный раствор ATX (человека, His-меченый) (1,08 мг/мл в буфере: 20 мМ бицин, pH 8,5, 0,15 М NaCl, 10% глицерин, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN₃), разведенный до 1,4-2,5х конечной концентрации в аналитическом буфере;

раствор субстрата MR121: исходный раствор субстрата MR121 (800 мкМ субстрат MR121 в диметилсульфоксиде (ДМСО)), разведенный до 1,4-2,5х конечной концентрации в аналитическом буфере.

- 19 035015

Тестируемые соединения (10 мМ исходный раствор в ДМСО, 8 мкл) получали в 384-луночных планшетах для образцов (Corning Costar #3655) и разводили 8 мкл ДМСО. Серийные разведения по рядам готовили путем перенесения 8 мкл раствора соединения в следующий ряд вплоть до ряда O планшета. Растворы соединения и контроля перемешивали пять раз, и 2 мкл переносили в 384-луночные аналитические планшеты (Corning Costar # 3702). Затем добавляли 15 мкл 41,7 нМ раствора ATX (конечная концентрация 30 нМ), перемешивали пять раз, а затем инкубировали в течение 15 мин при 30°С. Добавляли 10 мкл MR121 раствора субстрата MR121 (конечная концентрация 1 мкМ), перемешивали 30 раз, а затем инкубировали в течение 15 мин при 30°С. Затем измеряли флуоресценцию каждые 2 мин в течение 1 ч (мультимодальное считывающее устройство видимого света для планшетов Perkin Elmer; интенсивность света: 2,5%; время экспозиции: 1,4 с, фильтр: Fluo_630/690 нм), и значения IC₅₀ вычисляли на основании результатов считывания.

Значения IC₅₀ для примеров данного изобретения приведены в таблице ниже:

Пример
1
1.01
1.02
1.03
1.04
1.05
1.06
1.07
1.08
1.09
1.10
1.11
1.12
1.13
1.14
1.15
1.16
1.17
1.18
1.19
1.20
1.21
1.22
1.23
1.24
1.25
1.26
2
2.01
3
4
5
6
7
7.01
7.02
7.03
8
8.01
8.02
8.03
8.04
8.05
8.06
8.07
8.08
8.09
9А
9В

IC50 (мкМ)
1,156
0,293
0,444
0,007
0,008
0,004
0,255
6,108
1,1995
0,118
0,002
0,001
0,44
0,001
0,064
0,0585
0,001
0,025
0,013
0,004
0,019
0,118
0,007
0,004
0,012
0,002
0,01
0,342
1,5
0,031
0,573
1,3445
0,6225
0,0145
0,001
0,003
0,004
0,0085
0,0075
0,014
0,0055
0,1665
0,093
0,003
0,001
0,0015
0,001
0,004
0,005

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, как раскрыто в данном изобретении, имеют значения IC50 от 0,00001 до 1000 мкМ, конкретные соединения имеют значения IC50 от 0,0005 до 500 мкМ, более конкретные соединения имеют значения IC50 от 0,0005 до 50 мкМ, более конкретные соединения имеют значения IC₅₀ от 0,0005 до 5 мкМ. Эти результаты получены путем использования описанного выше ферментативного анализа.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Эти фармацевтические препа- 20 035015 раты можно вводить внутрь, как, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Тем не менее, введение может быть также выполнено парентерально, например внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.

Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, увеличивающие вязкость, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Эти препараты могут также содержать другие терапевтически значимые вещества.

Дозировка может варьировать в широких пределах и будет, конечно, отрегулирована по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. Как правило, в случае перорального введения целесообразна суточная дозировка от приблизительно 0,1 до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 4 мг на кг массы тела (например, приблизительно 300 мг на человека), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельные дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств. Тем не менее, понятно, что верхний предел, приведенный в настоящем изобретении, может быть превышен, когда это считают показанным.

Далее изобретение проиллюстрировано примерами, не имеющими ограничивающего характера.

В том случае, когда препаративные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры можно разделить способами, раскрытыми в настоящем изобретении, или способами, известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.

Примеры осуществления изобретения

Все примеры и промежуточные соединения были получены в атмосфере азота, если не указано иное.

Сокращения: aq. - водный раствор; CAS-RN - регистрационный номер в журнале Кемикал Абстрактс (от англ. Chemical Abstracts Service Registry Number); MC - масс-спектр; sat. - насыщенный раствор.

Пример 1. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-(4-(N-метилсульфамоил)бензоил)гексагидропирроло[3,4с] пиррол-2( 1 Н)-карбоксилат

К раствору (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензилгескагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорида (промежуточное соединение 1; 40 мг, 114 мкмоль), 4-метилморфолина (57,5 мг, 569 мкмоль) и 4(Н-метилсульфамоил)бензойной кислоты (24,5 мг, 114 мкмоль) в МН-диметидформамиде (2 мл) добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Н,Н',Н'-тетраметилурония гексафторфосфата (43,3 мг, 114 мкмоль) при 0°С, затем реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры в течение 16 ч. После распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент этилацетат-метанол) получили соединение, указанное в заголовке (58 мг, 99%). Белая пена, MC: 512,3 (M+H)⁺.

Следующие примеры были получены в соответствии с примером 1 путем замены (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата гидрохлорида соответствующим амином и 4-(Н-метилсульфамоил)бензойную кислоту соответствующей карбоновой кислотой.

- 21 035015

Пр.	Систематическое название	Амин/карбоновая кислота	МС, т/е
1.01	(ЗаВ,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(5гидроксипиколиноил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат ,nJ. Н ? JU QS А Н у О	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1 )/5-гид роксипикол иновая кислота	436,2 (М+Н)⁺
1.02	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензил-5-(4- гидроксибензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилат О А _н Ч- γ О	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1)/4-гидроксибензойная кислота	435,2 (М+Н)⁺
1.03	транс-3,5-дихлорбензил-2-(4сульфамоилбензоил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат CI ^С\|ЧЭ н I о ^λ' н & νη₂	(3а5,7а5)-3,5-дихлорбензилгексагидро-1 Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.1)/4сульфамоилбензойная кислота	512,5 (М+Н)⁺
1.04	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензил-5-(5сульфамоилтиофен-2карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат О А /уАуА О	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1 )/5-сул ьфамоилтиофен-2карбоновая кислота	504,3 (М+Н)⁺
1.05	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензил-5-(4сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат Δ W ^>ΝΗ₂ О	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1 )/4-сул ьфамоилбензойная кислота	«г со +
1.06	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензил-5-(4аминобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилат О ΧΥΔ А ² н γ О	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1)/4-аминобензойная кислота	434,4 (М+Н)⁺
1.07	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензил-5-(5- аминопиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилат ,»л. ? QS А ² н γ _C\| 0	(ЗаВ,6а5)-3,5-дихлорбензил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1)/5-аминопиколиновой кислоты гидрохлорид	435,4 (М+Н)⁺

- 22 035015

1.08	(ЗаР,6а5)-3,5-дихлорбензил-5-(4цианобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат Ха Qs А Η^^Νγ°^^οι 0	(ЗаЦ6а8)-3,5-дихлорбензил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1)/4-цианобензойная кислота	444,2 (М+Н)⁺
1.09	(ЗаР,6а5)-3,5-дихлорбензил 5-(4- (метоксикарбонил)бензоил) гексагид ропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-карбоксилат О АХЛх γ Η η о	(ЗаЦ6а8)-3,5-дихлорбензил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1 )/4-(метоксикарбонил)бензойная кислота	477,2 (М+Н)⁺
1.10	4-{(За5,8аР)-6-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)акрилоил]-октагидро-пирроло[3,4-с1]азепин-2карбонил}-бензолсульфонамид О н Г (Г n F ^h2ⁿ'^S ₀ ^{F F} о	(E)-1-((3aR,8aS)октагидропирроло[3,4-с!]азепин6(7Н)-ил)-3-(4- (трифторметокси)фенил) проп2-ен-1-она гидрохлорид (промежуточное соединение 2)/4-сульфамоилбензойная кислота	538,5 (М+Н)⁺
1.11 1.12 1.13 1.14 1.15	(За8,6а8)-5-(3-фтор-4-сульфамоил-бензоил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир ......С* О (3aS,6aS)-5-(6-OKCO- 1,6-дигид ро-пиридин-3карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир О /Тх. х Н с HN у ΑγΟ)( 77 7\Х .O.JX F ^F _н у О (За8,6а8)-5-(5-сульфамоил-пиридин-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир О ΑΤΧο_γ-ίχ Άχ О (За8,6а8)-5-(1-метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир \ ° 77' ггГ °>0 ^н Υ η₂ν о (За8,6а8)-5-(1-метил-5-сульфамоил-1Н-пиррол-2карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир о '	(За8,6а8)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1.2) /3-фтор-4-сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 244606-37-9) (За8,6а8)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1.2) /6-оксо-1,6-дигид ропиридин3-карбоновая кислота (За8,6а8)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1.2) /5-сульфамоилпиколиновая кислота (CAS-RN 1308677-67-9) (За8,6а8)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1.2) /1-метил-4-сульфамоил-1Нпиррол-2-карбоновая кислота (CAS-RN 878218-38-3) (За8,6а8)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1.2) /1-метил-5-сульфамоил-1Нпиррол-2-карбоновая кислота (CAS-RN 306936-62-9)	532.5 (М+Н)⁺ 452.5 (М+Н)⁺ 515.5 (М+Н)⁺ 517.5 (М+Н)⁺ 517,5 (М+Н)⁺

- 23 035015

1.16	(За5,6а5)-5-(6-сульфамоил-пиридин-3-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир 0 xvy АсЛхр ^{F F} /'νη₂ 0	(ЗаЗ,6а5)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1,2)/6-сульфамоилникотиновая кислота (CAS-RN 285135-56-0)	515,6 (М+Н)⁺
1.17	(За5,6а5)-5-(5-гидрокси-пиридин-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир 0 rVW НсА^ /Yn O^X^JI F ^F h Y 0	(ЗаЗ,6а5)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1,2)/5-гидроксипиколиновая кислота	452,4 (М+Н)⁺
1.18	(За5,6а5)-5-(4-гидрокси-бензоил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир О nW Η(Α^ F ^F Η x- γ 0	(За5,6а5)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1,2)/4-гидроксибензойная кислота	451,4 (М+Н)⁺
1.19	(За5,6а5)-5-(2-фтор-4-сульфамоил-бензоил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметокси-бензиловый эфир ”.jC0Y. ,χ°Λ о	(ЗаЗ,6а5)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензилового эфира гидрохлорид (промежуточное соединение 1,2)/2-фтор-4сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)	530,3 (М-Н)
1.20	Амид 5-{(ЗаЕ,6аЕ)-5-[3-(4-трифторметокси-фенил)пропионил]-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}-пиридин-2-сульфоновой кислоты УсхХ’А... о	1-((3aS,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)-3-(4- (трифторметокси)фенил)пропан1-она дигидрохлорид (промежуточное соединение 2.2)/6-сульфамоилникотиновая кислота (CAS-RN 285135-56-0)	513,3 (М+Н)⁺
1.21	5-((За5,6а5)-5-(4-этоксихинолин-2- карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил)пиридин-2-сульфонамид лк H₂N'V^N> О	(4-ЭТОКСИХИНОЛИН-2nn)((3aS,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение 2.1)/6-сульфамоилникотиновая кислота (CAS-RN 285135-56-0)	496,2 (М+Н)⁺
1.22	(ЗаЗ,6а5)-5-(3-фтор-4-сульфамоил-бензоил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)бензиловый эфир Αχ χόχ J ονη₂ о	(За5,6а5)-4-циано-2пиваламидобензил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.3)/3-фтор-4сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 244606-37-9)	570,3 (М-Н)
1.23	(За5,6а5)-5-(6-сульфамоил-пиридин-3-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)бензиловый эфир о	(За5,6а5)-4-циано-2пиваламидобензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1,3)/6-сульфамоилникотиновая кислота (CAS-RN 285135-56-0)	553,3 (М-Н)
1.24	(За5,6а5)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)-бензиловый эфир хУ. ох Η₂Ν'% О	(За5,6а5)-4-циано-2пиваламидобензил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1,3)/4-сульфамоилбензойная кислота	552,3 (М-Н)

- 24 035015

1.25	(За5,6аЗ)-5-(2-фтор-4-сульфамоил-бензоил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)бензиловый эфир 'АХ О	(За5,6а5)-4-циано-2пиваламидобензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.3)/2-фтор-4сульфамоилбензойная кислота (CAS-RN 714968-42-0)	570,4 (М-Н)
1.26	(За5,6а5)-5-(5-сульфамоил-пиридин-2-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметил-пропиониламино)бензиловый эфир vY-qsSx η₂ν' '_о η γ О	(ЗаЗ,6аЗ)-4-циано-2пиваламидобензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилата гидрохлорид (промежуточное соединение 1.3)/5-сулыфамоилпиколиновая кислота (CAS-RN 1308677-67-9)	553,3 (М-Н)

Пример 2. (3аК,6а8)-3,5-Дихлорбензил 5-(4-ацетамидобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2( 1 И)-карбоксилат

о

Ацетилхлорид (8,7 мг, 110 мкмоль) добавляли при 0°С к суспензии (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5(4-аминобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Ы)-карбоксилата (пример 1.06; 40 мг, 92,1 мкмоль) и триэтиламина (28,0 мг, 276 мкмоль) в дихлорметане (1 мл). Ледяную баню удаляли, затем через 90 мин добавляли другую часть ацетилхлорида (5,8 мг, 73 мкмоль), затем еще через 2 ч реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и соляным раствором. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент этилацетатметанол) получили соединение, указанное в заголовке (27 мг, 61%). Белая пена, MC: 476,4 (M+H)⁺.

Пример 2.1. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-(5-ацетамидопиколиноил)гексагидропирроло[3,4^пиррол^Ш^карбоксилат

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 путем замены (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-аминобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-аминопиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)карбоксилатом (пример 1.07). Белое твердое вещество, MC: 477,4 (M+H)⁺.

Пример 3. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-(4-сульфамоилфенилсульфонил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(Ш)-карбоксилат

К суспензии (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилата гидрохлорида (промежуточное соединение 1; 50 мг, 142 мкмоль) и пиридина (112 мг, 1,42 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли раствор 4-сульфамоилбензол-1-сульфонилхлорид (32,7 мг, 128 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в этилацетате с получением соединения, указанного в заголовке (45 мг, 59%). Желтое твердое вещество, MC: 532,1 (M-H)^-.

Пример 4. (3 aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5 -(4-( 1 H-тетразол-5-ил)бензоил)гексагидропирроло [3,4с]пиррол-2(Ш)-карбоксилат

К раствору (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-цианобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)карбоксилата (пример 1.08; 83 мг, 187 мкмоль) в 2-пропаноле (4 мл) и воде (5 мл) добавляли азид натрия

- 25 035015 (24,3 мг, 374 мкмоль) и бромид цинка (21,0 мг, 93,4 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч, затем добавляли другую часть азида натрия (24,3 мг, 374 мкмоль) и бромида цинка (21,0 мг, 93,4 мкмоль), затем еще через 14 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол 4:1) получили соединение, указанное в заголовке (46 мг, 51%). Белая пена, MC: 487,4 (M+H)⁺.

Пример 5. 4-((3aR,6aS)-5-((3,5-Дихлорбензилокси)карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил)бензойная кислота

К раствору (3 aR,6aS)-3,5 -дихлорбензил-5-(4-(метоксикарбонил)бензоил)гексагидропирроло [3,4с]пиррол-2(Ш)-карбоксилата (пример 1.09; 82 мг, 172 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (515 мкл, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нагревали при 50°С в течение 3 ч, затем распределяли между этилацетатом и 1 М водным раствором соляной кислоты. Органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (74 мг, 93%). Белое твердое вещество, MC: 463,6 (M-H)^-.

Пример 6. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-(5-(метилсульфонамидо)пиколиноил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1 Щ-карбоксилат

о

Стадия 1. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-(5-(N-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)пиколиноил)гексагидропирроло [3,4-с] пиррол-2( 1 Щ-карбоксилат.

Раствор метансульфонилхлорида (21 мг, 184 мкмоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли по каплям при 0°С к раствору (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-аминопиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(Ш)-карбоксилата (пример 1.07; 40 мг, 91,9 мкмоль) и триэтиламина (27,9 мг, 276 мкмоль) в дихлорметане (1 мл). Ледяную баню удаляли, затем через 18 ч реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент дихлорметан дихлорметан/метанол/25% водный раствор аммиака 95:5:0.25) получили соединение, указанное в заголовке (42 мг, 77%). Белая пена, MC: 591,4 (M+H)⁺.

Стадия 2. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-(5-(метилсульфонамидо)пиколиноил)гексагидропирроло [3,4-с] пиррол-2( 1 Щ-карбоксилат.

К раствору (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-(N-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)пиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-карбоксилата (36 мг, 60,9 мкмоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (122 мкл, 122 мкмоль), затем через 1 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (29 мг, 93%). Белая пена, MC: 513,4 (M+H)⁺.

Пример 7. (3aS,6aS)-5-(4-Сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3-хлор-5-метансульфонил-бензиловый эфир

К раствору (3-хлор-5-(метилсульфонил)фенил)метанола (промежуточное соединение 5; 23,3 мг, 105 мкмоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли К,Ы'-карбонилдиимидазол (18,0 мг, 111 мкмоль) при комнатной температуре, затем через 2 ч добавляли триэтиламин (53,4 мг, 527 мкмоль) и 4-((3aR,6aR)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида гидрохлорид (промежуточное соединение 4; 35 мг, 105 мкмоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в трет-бутилметиловом эфире с получением соединения, указанного в заголовке (26 мг, 46%). Белое твердое вещество, MC: 542,5 (M+H)⁺.

Следующие примеры были получены в соответствии с примером 7 путем замены 4-((3aR,6aR)- 26 035015 октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида гидрохлорида соответствующим амином и (3-хлор-5-(метилсульфонил)фенил)метанола соответствующим спиртом.

Пр.	Систематическое название	Амин/спирт	МС, т/е
7.0 1	(ЗаР,6а5)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2фтор-4-трифторметокси-бензиловый эфир H₂N '_о η о	4-((3aR,6aS)октагидропирроло[3 ,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфонами да гидрохлорид (промежуточное соединение 4.1)/(2фтор-4-(трифторметокси)фенил)метанол	532,5 (М+Н)
7.0 2	(ЗаП,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир О ^Fy°y4 -9 ^F F /nh₂ О	4-((3aR,6aS)октагидропирроло[3 ,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфонами да гидрохлорид (промежуточное соединение 4.1)/(4(трифторметокси)фенил)метанол	514,6 (М+Н)
7.0 3	(За8,6а8)-5-(4-сульфамоил-бензоил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметокси-бензиловый эфир О AjAA ^{F F} _ά%_Η2 О	4-((3aR,6aR)октагидропирроло[3 ,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфонами да гидрохлорид (промежуточное соединение 4)/(4(трифторметокси)фенил)метанол	514,5 (М+Н)

Пример 8. 4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-Трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4е]пиррол-2-карбонил}бензолсульфонамид

К белой суспензии 4-((3aR,6aR)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида гидрохлорида (промежуточное соединение 4; 40 мг, 121 мкмоль), N-метилморфолина (61,0 мг, 603 мкмоль) и 3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (28,2 мг, 121 мкмоль) в N,Nдиметилформамиде (5 мл) добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Н№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (45,8 мг, 121 мкмоль) при 0°С, и ледяную баню удаляли через 15 мин. Через 16 ч реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. После растирания в третбутилметиловом эфире осадок собирали фильтрованием с получением соединения, указанного в заголовке (44 мг, 71%). Белое твердое вещество, MC: 512,5 (M+H)⁺.

Следующие примеры были получены по аналогии с примером 8 путем замены 4-((3aR,6aR)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида гидрохлорида соответствующим амином и 3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты соответствующей карбоновой кислотой.

Пр-	Систематическое название	Амин/карбоновая кислота	МС, т/е
8.0 1	4-{(ЗаЕ,6аЕ)-5-[(Е)-3-(4-трифторметокси-фенил)акрилоил]-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}-бензолсулыфонамид О О	4-((3aR,6aR)октагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфонами да гидрохлорид (промежуточное соединение 4)/(Е)3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловая кислота	510,5 (М+Н Г

- 27 035015

8.0 2	4-[(ЗаЦ,6а8)-5-(4-изопропокси-нафталин-2карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил]-бензолсульфонамид ώ,ί-'ο.. О	4-((3aR,6aS)октагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфонами да гидрохлорид (промежуточное соединение 4.1)/4изопропокси-2нафтойная кислота (CAS-RN 136886502-4)	508,4 (М+Н )⁺
8.0 3	4-{(ЗаЦ,6а8)-5-[1-(2,2,2-трифтор-этокси)изохинолин-3-карбонил]-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид ,ΥΤΑ /? H_X ^S _O О F	4-((3aR,6aS)октагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфон амида гидрохлорид (промежуточное соединение 4.1)/1(2,2,2трифторэтокси)ИЗОХИНОЛИН-3карбоновая кислота (CAS-RN 1096982-79-4)	549,6 (М+Н )⁺
8.0 4	4-[(ЗаЦ,6а8)-5-(1-Метил-5-трифторметокси-1Ниндол-2-карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил]-бензолсульфонамид F F—\|—° О F )=\ Н v/i rvJ ί Л /ζ° N ЛГ ^Н О ^ΝΗ2 ' О	4-((3aR,6aS)октагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфон амида гидрохлорид (промежуточное соединение 4.1)/1метил-5-(трифторметокси)-1 Н-индол2-карбоновая кислота (CAS-RN 1257122-42-1)	537,5 (М+Н )⁺
8.0 5	4-[(ЗаЕ,6а8)-5-(4-Изопропокси-хинолин-2карбонил)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил]-бензолсульфонамид ССЦ-У¹--.' Ν γ Η β ΝΗ₂ О	4-((3aR,6aS)октагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфон амида гидрохлорид (промежуточное соединение 4.1)/4изопропоксихинолин-2карбоновая кислота (CAS-RN 1406553-19-2)	509,6 (М+Н )⁺
8.0 6	4-[(За8,6аЦ)-5-(4'-хлор-дифенил-4-карбонил)гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]бензолсульфонамид О , ...../.....? о	4-((3aR,6aS)октагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфон амида гидрохлорид (промежуточное соединение 4.1)/4'хлордифенил-4карбоновая кислота (CAS-RN 5748-41-4)	510,5 (М+Н )⁺
8.0 Ί	4-{(За8,6аЦ)-5-[3-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)-пропионил]-гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил}-бензолсульфонамид о	4-((3aR,6aS)октагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфон амида гидрохлорид (промежуточное соединение 4.1)/3(2-фтор-4(трифторметокси)фенил)пропановая кислота (CAS-RN 1240257-16-2)	530,3 (М+Н )⁺
8.0 8	4-{(За8,6аЦ)-5-[3-(4-трифторметокси-фенил)пропионил]-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}-бензолсульфонамид о О	4-((3aR,6aS)октагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфон амида гидрохлорид (промежуточное соединение 4.1)/3(4-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота	512,3 (М+Н Г

- 28 035015

4-((3aR,6aR)-5-(3-(2^Top-4(трифторметокси)фенил)пропаноил)октагидропирр оло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамид

4-((3aR,6aR)октагидропирроло[ 3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфон амида гидрохлорид (промежуточное соединение 4)/3-(2фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота (CAS-RN 1240257-16-2)

Примеры 9А и 9В. (-)-транс-3,5-Дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат и (+)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)карбоксилат

CI

Рацемат, транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин5(6Н)-карбоксилат (пример 1.03; 60 мг, 117 мкмоль), разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ, используя в качестве стационарной фазы колонку Reprosil Chiral-NR, а в качестве подвижной фазы смесь гептан/этанол 3:2. В результате получили (-)-энантиомер, элюирующий быстрее (пример 9А; 23 мг, 38%; белое твердое вещество, MC: 512,4 (M+H)⁺), и (+)-энантиомер, элюирующий медленнее (пример 9В; 22 мг, 36%; оранжевая пена, MC: 512,4 (M+H)⁺).

Промежуточные соединения.

Промежуточное соединение 1. (3а^6аБ)-3,5-Дихлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата гидрохлорид.

Стадия 1. (3а^6а8)-2-трет-Бутил-5-(3,5-дихлорбензил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол2,5(1 Н,3Н)дикарбоксилат.

К светло-коричневому раствору (3,5-дихлорфенил)метанола (425 мг, 2,35 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (401 мг, 2,47 ммоль). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли (3а^6аБ)-трет-бутил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат (CAS-RN 250275-15-1; 526 мг, 2,35 ммоль), затем через 15 ч реакционную смесь распределяли между 1 М водным раствором соляной кислоты и дихлорметана. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (972 мг, 99%). Светло-коричневое вязкое масло, MC: 359,2 (МС(ОН3)3+Н)⁺.

Стадия 2. (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)карбоксилата гидро хлорид.

К раствору (3aR,6aS)-2-трет-бутил-5-(3,5-дихлорбензил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол2,5(1Н,3Н)-дикарбоксилат (962 мг, 2,32 ммоль) в 2-пропаноле (4 мл) добавляли соляную кислоту (5-6 М в 2-пропаноле) (11,6 мл, 57,9 ммоль), затем через 3 ч реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли несколько капель этанола, затем осадок собирали фильтрованием с получением соединения, указанного в заголовке (738 мг, 91%). Белое твердое вещество, MC: 315,3 (M+Н)*

Следующие промежуточные соединения были получены в соответствии с промежуточным соединением 1 путем замены (3aR,6aS)-трет-бутил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилата соответствующим амином и (3,5-дихлорфенил)метанола соответствующим спиртом.

No.	Систематическое название	Спирт	Спирт	МС, т/е
1.1	транс-3,5-дихлорбензил гексагид ро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин5(6Н)-карбоксилат гидрохлорид	транс-трет-бутилгексагидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин2(ЗН)-карбоксилат (CAS-RN 1251014-375)	(3,5дихлорфенил)метанол	329,4 (М+Н)⁺
1.2	(За8,6а8)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4трифторметоксибензиловый эфир гидрохлорид	(3aR,6aR)-TpeT-6yTnnгексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (промежуточное соединение 3.1)	(4-(трифторметокси)фенил)метанол	331,5 (М+Н) ⁺

Промежуточное соединение 2. (E)-1-((3aR,8aS)-Октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид.

Стадия 1. (3aR,8aS)-трет-бутил 6-((Е)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло [3,4-d] азепин-2( 1 Н)-карбоксилат.

- 29 035015

К раствору (3аК,8а8)-трет-бутил-октагидропирроло[3,4-б]азепин-2(1Н)карбоксилата гидрохлорида (CAS-RN 1251013-07-6; 1,5 г, 5,42 ммоль), 4-метилморфолина (2,19 г, 21,7 ммоль) и (E)-3-(4(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты (1,26 г, 5,42 ммоль) в ^^диметилформамиде (30 мл) добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония гексафтор-фосфат (2,06 г, 5,42 ммоль) при 0°С. Через 60 мин ледяную баню удаляли, затем через 16 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в смеси гептан/этилацетат 9:1 с получением соединения, указанного в заголовке (2,20 г, 89%). Белое твердое вещество, MC: 399,5 (Mизобутен+H)⁺.

Стадия 2. (E)-1-((3aR,8aS)-Октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(7Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид.

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (3aR,8aS)-трет-бутил-6-((E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акрилоил)октагидропирроло[3,44]азепин-2(Ш)карбоксилата. Белое твердое вещество, MC: 355,5 (M+H)⁺.

Следующие промежуточные соединения были получены в соответствии с промежуточным соединением 2 путем замены (3aR,8aS)-трет-бутил-октагидропирроло[3,4-d]азепин-2(1H)карбоксилата гидрохлорида соответствующим амином и (E)-3-(4-(трифторметокси)фенил)акриловой кислоты соответствующей карбоновой кислотой.

№	Систематическое название	Амин	Карбоновая кислота	МС, т/е
2.1	(4-этоксихинолин-2nr)((3aS,6aS)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)ил)метанон гидрохлорид	(ЗаВ,6аВ)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (промежуточное соединение 3.1)	4-этоксихинолин-2карбоновая кислота (CASRN 40609-787)	312,2 (М+Н) ⁺
2.2	1 -((ЗаЗ,6а5)-гексагид ропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропан1-она дигид рохлорид	(ЗаВ,6аВ)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (промежуточное соединение 3.1)	3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота	329,5 (М+Н) ⁺

Промежуточное соединение 3. (3aS,6aS)трет-бутил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)карбоксилат.

Стадия 1. (3R,4R)-трет-бутил-3,4-бис-((метилсульфонилокси)метил)пирролидин-1 -карбоксилат.

К раствору (3R,4R)-трет-бутил-3,4-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (CAS-RN 895245-32-6; 2,97 г, 12,8 ммоль) и Н^диизопропилэтиламина (9,96 г, 77,0 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (4,41 г, 38,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, затем через 1 ч реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан-этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (4,22 г, 85%). Светло-желтое масло, MC: 332,4 (M-изобутен+H)⁺.

Стадия 2. (3 aS,6aS)-трет-бутил-5-бензилгексагидропирроло [3,4-с] пиррол-2( 1 Щ-карбоксилат.

К раствору (3R,4R)-трет-бутил-3,4-бис-((метилсульфонилокси)метил)пирролидин-1 -карбоксилата (4,22 г, 10,9 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли карбонат калия (15,1 г, 109 ммоль) и фенилметанамин (3,5 г, 32,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 45 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент этилацетат-метанол) получили соединение, указанное в заголовке (2,23 г, 68%). Желтое твердое вещество, MC: 303,5 (M+H)⁺.

Стадия 3. (3 aS,6aS)-трет-бутил-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1 Щкарбоксилат.

К раствору (3aS,6aS)-трет-бутил-5-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (2,22 г, 7,34 ммоль, экв.: 1,00) в метаноле (20 мл) добавляли палладий (10% на углероде, 220 мг, 7,34 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар) при комнатной температуре в течение 24 ч, затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1,60 г, 100%). Белое восковое твердое вещество, MC: 213,5 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 3.1. (3aR,6aR)-трет-бутил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)карбоксилат.

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с промежуточным соединением 3 путем замены (3R,4R)-трет-бутил-3,4-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата ^^)-третбутил-3,4-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом (CAS-RN 895245-30-4). Белое восковое твердое вещество, MC: 213,3 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 4. 4-((3aR,6aR)-Октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензол- 30 035015 сульфонамида гидрохлорид.

Стадия 1. (3а8,6а8)трет-бутил-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2( 1 И)карбоксилат.

К раствору (3а8,6а8)-трет-бутил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1И)-карбоксилата (промежуточное соединение 3; 206 мг, 970 мкмоль), N-метилморфолина (294 мг, 2,91 ммоль) и 4сульфамоилбензойной кислоты (203 мг, 970 мкмоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли О-(7азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония гексафтор-фосфат (369 мг, 970 мкмоль) при 0°С, затем через 10 мин ледяную баню удаляли. Через 16 ч реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. После растирания в трет-бутилметиловом эфире осадок собирали фильтрованием с получением соединения, указанного в заголовке (348 мг, 91%). Желтое твердое вещество, MC: 396,6 (М+И)⁺.

Стадия 2. 4-((3аК,6аЯ)-Октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)бензолсульфонамида гидрохлорид (промежуточное соединение 4).

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с промежуточным соединением 1, стадия 2, из (3а8,6а8)-трет-бутил-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1И)карбоксилата. Желтое твердое вещество, MC: 296,5 (М+И)⁺.

Промежуточное соединение 5. (3-Хлор-5-(метилсульфонил)фенил)метанол.

К раствору 3-хлор-5-(метилсульфонил)бензойной кислоты (CA8-RN 151104-63-1; 500 мг, 2,13 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) медленно добавляли раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (1 М раствор в тетрагидрофуране, 5,33 мл, 5,33 ммоль) при 0°С, затем через 3 ч ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь осторожно обрабатывали метанолом (3 мл) и выпаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате хроматографии (силикагель; градиент гептан-этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке (428 мг, 91%). Белое твердое вещество, MC: 221,3 (М+И)⁺.

Промежуточное соединение 6. №(5-Циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламид.

Стадия 1. Метил-4-циано-2-пиваламидобензоат.

К раствору метил-2-амино-4-цианобензоата (CA8-RN 159847-83-3; 776 мг, 4,4 ммоль) в пиридине (6 мл) добавляли по каплям пивалоилхлорид (637 мг, 5,29 ммоль) при 0°С, затем через 2 ч реакционную смесь распределяли между 1 М водным раствором соляной кислоты и смесью этилацетат/2метилтетрагидрофуран. Органический слой промывали водой, 2 М водным раствором карбоната натрия и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в этилацетате с получением соединения, указанного в заголовке (819 мг). Маточный раствор выпаривали и растирали в трет-бутилметиловом эфире с получением второй партии продукта (148 мг). Объединенный выход: 967 мг (84%). Белое твердое вещество, MC: 261,1 (М-И)^-.

№(5-циано-2-(гидроксиметил)фенил)пиваламид.

Суспензию хлорида кальция (592 мг, 5,33 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору метил-4-циано-2-пиваламидобензоата (694 мг, 2,67 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), затем добавляли боргидрид натрия (403 мг, 10,7 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь наливали на ледяную воду и насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в трет-бутилметиловом эфире с получением соединения, указанного в заголовке (293 мг). Маточный раствор выпаривали и очищали хроматографией (градиент дихлорметан-метанол) с получением другой партии продукта (240 мг). Объединенный выход: 533 мг; (86%). Белое твердое вещество, MC: 231,1 (М-Н)^-.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I)

где

R¹ представляет собой замещенный фенил, замещенный фенил-C₁-C₄-алкил, замещенный фенил-С₂С₄-алкенил, замещенный нафтил, замещенный хинолил, замещенный изохинолил или замещенный 1Ииндол-2-ил, где замещенный фенил, замещенный фенил-^-^-алкил, замещенный фенил-С₂-С₄-алкенил, замещенный нафтил, замещенный хинолил, замещенный изохинолил и замещенный 1И-индол-2-ил замещены R⁷, R⁸ и R⁹;

R² представляет собой замещенный фенил, замещенный пиридинил, замещенный пирролил, оксодигидропиридинил или замещенный тиофенил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил, заме- 31 035015 щенный пирролил и замещенный тиофенил замещены R¹⁰, R¹¹ и R¹²;

Y представляет собой -OC(O)- или -С(О)-;

A представляет собой -N-;

W представляет собой -С(О)- или -S(O)₂-;

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из H, C₁-C4-алкила, C₁-C4-алкокси, галоген-^-^-алкокси, фенила, замещенного одним атомом галогена, атома галогена, циано, ^-^-алкилсульфонила и замещенного амино, где замещенный амино замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из H и ^-^-алкилкарбонила, где по меньшей мере один из R⁷, R⁸ и R⁹ не представляет собой H;

R¹⁰ представляет собой замещенный аминосульфонил, ^-^-алкоксикарбонил, C₁-C₄алкилкарбониламино, ^-^-алкилсульфониламино, замещенный амино, карбокси, циано, гидрокси или тетразолил, где замещенный амино замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из H и Q-Q-алкила;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из H, Q-Q-алкила, и атома галогена;

m, n, p и q независимо выбраны из 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой фенил-^-^-алкил, замещенный R⁷, R⁸ и R⁹.
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R¹ представляет собой 3,5-дихлорбензил, 4трифторметоксибензил или 4-трифторметоксифенилэтил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R² представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены R¹⁰, R¹¹ и R¹².

2 10 11 12
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R представляет собой фенил, замещенный R , R и R .
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R² представляет собой 4-аминосульфонилфенил, 3-фтор-4аминосульфонилфенил, 3-аминосульфонилпиридин-6-ил или 2-аминосульфонилпиридин-5-ил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где W представляет собой -С(О)-.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из H, Q-Q-алкокси, галоген-^-^-алкокси, атома галогена, ^-^-алкилсульфонила и фенила, замещенного одним атомом галогена, и где по меньшей мере один из R⁷, R⁸ и R⁹ не представляет собой H.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R⁷ представляет собой ^-^-алкокси, галоген-Q-Qалкокси, атом галогена или фенил, замещенный одним атомом галогена.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где R⁷ представляет собой галоген-C₁-C₄-алкокси или атом галогена.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где R⁸ представляет собой H, атом галогена или C₁-C₄алкилсульфонил.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где R⁸ представляет собой H или атом галогена.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где R⁹ представляет собой H.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где R¹⁰ представляет собой аминосульфонил.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где R¹¹ и R¹² независимо выбраны из H и атома галогена.
16. Соединение по любому из пп.1-15, где m и n равны 1.
17. Соединение по любому из пп.1-16, где m, n, p и q равны 1.
18. Соединение по любому из пп.1-17 формулы (Ia)
19. Соединение по любому из пп.1-17, выбранное из следующих соединений: (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(N-метилсульфамоил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2( 1 Щ-карбоксилат;

(3 aR,6aS)-3,5 -дихлорбензил-5-(5-гидроксипиколиноил)гексагидропирроло [3,4-с] пиррол-2( 1H)карбоксилат;

(3 aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-гидроксибензоил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1H)карбоксилат;

транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)карбоксилат;

(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-сульфамоилтиофен-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2( 1 Щ-карбоксилат;

(3 aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1H)карбоксилат;

(3 aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-аминобензоил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1H)карбоксилат;

- 32 035015 (3аК,6а8)-3,5-дихлорбензил-5-(5-аминопиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат;

(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-цианобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)карбоксилат;

(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(метоксикарбонил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(Ш)-карбоксилат;

4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-трифторметоксифенил)акрилоил]октагидропирроло[3,4-d]азепин-2карбонил}бензолсульфонамид;

(3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты

4- трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(1-метил-4-сульфамоил-1H-пиррол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(1-метил-5-сульфамоил-1H-пиррол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)5-(6-сульфамоилпиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(5-гидроксипиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(4-гидроксибензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметоксибензиловый эфир;

(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-ацетамидобензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)карбоксилат;

(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-ацетамидопиколиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)карбоксилат;

(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоилфенилсульфонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат;

(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(1H-теΊразол-5-ил)бензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-карбоксилат;

4-((3aR,6aS)-5-((3,5-дихлорбензилокси)карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил)бензойная кислота;

(3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-(метилсульфонамидо)пиколиноил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(Ш)-карбоксилат;

(3aS,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 3-хлор-

5- метансульфонилбензиловый эфир;

(3aR,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 2-фтор4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aR,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметоксибензиловый эфир;

4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-Ίрифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}бензолсульфонамид;

4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-Ίрифторметоксифенил)акрилоил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}бензолсульфонамид;

4-[(3aR,6aS)-5-(4-изопропоксинафталин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил]бензолсульфонамид;

4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-Ίрифторэтокси)изохинолин-3-карбонил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}бензолсульфонамид;

4-[(3aR,6aS)-5-(1-метил-5-трифторметокси-1H-индол-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбонил]бензолсульфонамид;

4-[(3aR,6aS)-5-(4-изопропоксихинолин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил]бензолсульфонамид;

4-[(3aS,6aR)-5-(4'-хлордифенил-4-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил]бензолсульфонамид;

4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-фтор-4-Ίрифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}бензолсульфонамид;

4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}бензолсульфонамид;

- 33 035015

4- ((3аК,6аК)-5-(3-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пропаноил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил)бензолсульфонамид;

(+)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-1Ы-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)карбоксилат;

(-)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоилбензоил)гексагидро-1Ы-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н)карбоксилат;

(3aS,6aS)-5-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

амид 5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}пиридин-2-сульфоновой кислоты;

5- ((3aS,6aS)-5-(4-этоксихинолин-2-карбонил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)пиридин2-сульфонамид;

(3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(6-сульфамоилпиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(2-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;

и его фармацевтически приемлемые соли.
20. Соединение по любому из пп.1-19, выбранное из следующих соединений: (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)- карбоксилат;

(3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(6-сульфамоилпиридин-3-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир;

(3aS,6aS)-5-(4-сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4трифторметоксибензиловый эфир;

4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)пропионил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил}бензолсульфонамид;

(3aS,6aS)-5-(5-сульфамоилпиридин-2-карбонил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-циано-2-(2,2-диметилпропиониламино)бензиловый эфир;

и его фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение по любому из пп.1-19, представляющее собой (3aS,6aS)-5-(2-фтор-4сульфамоилбензоил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиловый эфир.
22. Применение соединения по любому из пп.1-21 в качестве ингибитора активности аутотаксина и/или биологической активности лизофосфатидной кислоты (ЛФК).
23. Применение соединения по любому из пп.1-21 для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.
24. Применение соединения по любому из пп.1-21 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа.
25. Способ лечения или профилактики патологических состояний почек, патологических состояний печени, воспалительных состояний, патологических состояний нервной системы, фибротических заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органа, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-21.