CN111511732A - 放射性标记化合物 - Google Patents

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大卫·哈迪克
沃尔夫冈·施密特
克里斯托弗·斯蒂尔
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Abstract

本发明涉及式I的放射性标记化合物，其中A、B、R1、或R2被选自3H、11C和18F的放射性核素标记，并且涉及其用于使哺乳动物中的α突触核蛋白和/或Aβ沉积物成像的用途。

Description

放射性标记化合物
本发明涉及式I的放射性标记化合物，
Figure BDA0002547630060000011
其中
A是杂环烷基，
B是芳基或杂芳基，二者任选地被C1-7烷基或卤素取代，
R1选自芳基、任选地被C1-7烷基取代的杂芳基、C1-7烷氧基、氰基、卤素、-C(O)O-C1-7烷基、-N(C1-7烷基)2、卤代-C1-7烷氧基、-SO2-C1-7烷基、C2-7炔基，
R2选自芳基、任选地被卤素取代的杂芳基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、-N(C1-7烷基)2、卤代-C1-7烷氧基-(C1-7-烷氧基)n、羟基-卤代-C1-7烷氧基、羟基-(C1-7烷氧基)n、氰基、C1-7烷基、C2-7炔氧基、C2-7炔氧基-(C1-7-烷氧基)n、被-O-Si(C1-7烷基)2-C1-7烷基取代的卤代-C1-7烷氧基、任选地被C1-7烷基取代的杂环烷基，
n是1、2
其中A、B、R1、R2被选自3H、11C或18F的放射性核素标记。
已经发现，放射性标记的式I的化合物可以用作PET(正电子发射断层扫描)和/或放射自显影放射性示踪剂，用于α-突触核蛋白(aSyn)的聚集体的标记和诊断分子成像。分子成像是基于分子探针(例如放射性示踪剂)与生物靶标(例如，受体、酶、离子通道、错误折叠的蛋白质或能够与分子探针结合或保留分子探针的任何其他细胞或细胞外组分)的选择性和特异性相互作用，可以通过PET、核磁共振、近红外或其他方法进行可视化。PET是一种核医学成像方式，非常适合生成三维图像，这些图像提供了与以下有关的重要信息：给定器官中生物靶标的分布，或这样的器官或细胞的代谢活性，或药物进入这样的器官、与生物靶标结合和/或改变生物过程的能力。由于PET是非侵入性成像技术，因此其可以用于研究疾病的病理生理学以及药物在人和动物中对给定分子靶标或细胞过程的作用。通过证明和量化由于疾病而发生的病理生理变化，对给定分子靶标特异的PET放射性示踪剂的可用性可以促进疾病进展的诊断和监测。另外，PET放射性示踪剂可以通过支持患者分层和对药物作用机制的理解来促进药物开发。
人脑是复杂的器官，由成千上万个相互通信的神经元组成。对与疾病有关的异常的了解是未来开发有效诊断和新疗法的关键。人中的生化异常的研究正迅速成为药物发现和开发过程中基本且必不可少的组成部分。近年来，越来越多地使用人类医学成像来评价病理学、疾病过程和药物作用。这些成像方式包括PET、MRI、CT、超声、EEG、SPECT等(BritishMedical Bulletin，2003，65，169-177)。因此，使用非侵入性成像方式(例如PET)是将来开发药物的宝贵工具。非侵入性核成像技术可以用于获得关于各种活体受试者的生理和生化的基本和诊断信息。这些技术依赖于使用复杂的成像仪器，该仪器能够检测从施用至这样的活体受试者的放射性示踪剂发出的辐射。可以重构获得的信息，以提供平面和断层图像，这些图像揭示放射性示踪剂作为时间函数的分布。使用放射性示踪剂可以产生含有关于受试者的结构、功能以及最重要地生理和生化的信息的图像。这些信息大部分无法通过其他方式获得。用于这些研究的放射性示踪剂被设计为具有明确的体内行为，其允许确定与受试者的生理或生化有关的特定信息。当前，放射性示踪剂可用于获取与以下有关的有用信息：心脏功能，心肌血流，肺灌注，肝功能，脑血流，区域脑葡萄糖和氧代谢，数种脑受体和酶的功能，以及阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)中淀粉样蛋白β斑块和tau沉积物的可视化(PET Molecular Imaging and Its Biological Applications，编辑MichaelE.Phelps，Springer，New York，2004.Ametamy S.等人，Chem.Rev.，2008，108，1501-1516.Nordberg A.等人Nat.Rev.Neurol.，2010，6，78-87)。
此外，
-PET成像在药物开发的早期阶段提供了人的正常和异常神经化学的非侵入性和定量测定，以增强治疗剂的高效和有效发现。
-使用非侵入性技术了解人类疾病机制与疾病的诊断和管理和新治疗剂的未来发展息息相关。
通常用于PET的放射性核素包括11C、13N、15O或18F。原则上，可以通过用PET核素替代母体化合物原子之一来标记所有药物，但是发现只有几种可以用作人体内的成像剂。11C、13N、15O和18F的放射性半衰期分别为20、10、2和110分钟。这些短半衰期为其用作示踪剂以使用PET探测体内生物过程提供了许多优势。使得可以在同一天内对同一受试者进行重复研究。
氚标记的化合物是特别有价值的，并且广泛用于涉及高分辨率放射自显影的研究。氚的物理(核)性质、低的最大辐射β能(18keV)和高的最大比活性(29Ci/mg氢原子)使氚成为确定生物样本中例如化合物、药物和激素的精确定位的理想同位素。
帕金森病(PD)是最常见的神经退行性运动障碍，并且在细胞体和存活神经元的过程中通常与黑质中的神经元缺失和含有突触蛋白α-突触核蛋白聚集体的包涵体(分别称为路易体(LB)和路易神经突(LN))有关。对PD脑切片的验尸检查也显示出皮质区域存在大量的LB和LN。
目前，只有通过尸检材料的组织学分析才能检测到aSyn聚集体。aSyn病理学的体内成像将为aSyn聚集体在人脑中的沉积提供新颖的见解，并且允许非侵入性地检查aSyn病理学的程度，以用于PD分期以及PD与其他神经退行性病症的区分。另外，这样的成像工具将允许量化aSyn沉积随时间的变化，评估其与神经退行性和认知的相关性，并且在机制验证研究中分析抗-aSyn疗法的功效。
基于组装成寡聚物和较大原纤维的β-折叠单元，aSyn的聚集体具有共同的淀粉样蛋白结构。与参与神经退行过程的其他淀粉样蛋白诸如Aβ或tau(二者在阿尔茨海默病(AD)中以及在PD中遇到和具有可用的PET示踪剂)相比，用于aSyn聚集体的PET示踪剂开发是特别具有挑战性的。特别地，aSyn示踪剂必须对aSyn具有高亲和力(＜20nM或甚至更高)，因为当与AD中发现的斑块和NFT相比时，LB以较低密度存在。此外，理想地，aSyn PET示踪剂应当对结构相关的Aβ和tau具有高选择性，因为PD可以具有混合病理。另外，成功的PET示踪剂应当易于穿过血脑屏障，具有适当的亲脂性(logD 1-3)，并且显示出迅速的血液清除
本发明的一个目的是找到一种成像工具，该工具将通过识别脑中具有过量aSyn聚集体的潜在患者(其可能发展帕金森病)来改善诊断。监测疾病的进展也将是有用的。当抗-aSyn聚集体药物可用时，在脑中对aSyn病理成像可以为监测治疗提供必要的工具。
附图简述
图1：放射性配体[3H]实施例-3结合(3nM)与A30P转基因小鼠脑切片(左上)和人PD皮质组织切片(中上)的结合显示出与抗-aSyn mAb pS129的良好共定位(下)。在较高的放大倍数下，放射自显影图的热点显示出与被aSyn mAb pS129染色的LB的良好共定位(右图，箭头)。
图2：使用筛选放射性配体[3H]实施例-3与A30P转基因小鼠脑切片的特异性结合并且评价新化合物的置换能力的体外置换筛选测定的原理。通过与3μM未标记化合物实施例3共同温育，限定了最大置换(100％)。
图3：六种新化合物的体外置换筛选结果显示出在A30P转基因小鼠脑切片中对aSyn聚集体的高亲和力。
图4：氚化化合物的体外放射自显影，所述氚化化合物在筛选测定中已被鉴定为高亲和力置换剂。所有配体(以10nM)在A30P转基因小鼠脑切片中均显示出与aSyn的强结合。
图5：在A30P小鼠中进行i.V.注射并且在30分钟p.i.时处死动物后氚化化合物的离体放射自显影。
图6：基于使用筛选放射性配体[3H]实施例3与人AD脑切片的特异性结合并且评价新化合物的置换能力的体外置换筛选测定的Aβ反筛选的原理。通过与3μM未标记化合物实施例3共同温育，限定了最大置换(100％)。
图7：使用氚化化合物的AD组织切片的体外放射自显影，所述氚化化合物在A30P筛选测定中已被鉴定为高亲和力置换剂。所有配体(以10nM)在人AD脑切片中均显示出与Aβ的强结合。
图8：放射性配体[3H]实施例134(3nM)与人AD皮质组织切片的结合示出了放射自显影分布图(左)，其对应于抗-Aβ mAb的染色图(中)。放射自显影和免疫组织化学的合并图像显示出放射自显影图的热点与被Aβ mAb染色的Aβ斑块的共定位(右)。
发明详述
定义
除非另有指明，否则阐述以下定义以说明和限定在本文中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“式(I)的化合物”、“式(I)化合物”、“本发明的化合物”或“本发明化合物”是指选自由式(I)所限定的一类化合物的任意化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如药用盐)。
必须注意的是，如本说明书和权利要求书中使用的，除非上下文另有明确指明，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代。
除非另有指明，“或”或“和”的使用意指“和/或”。
当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”意指从一个取代基到最大的化学上可能的取代数，即由取代基替代一个氢至替代所有氢。
术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以但不必需发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和其不发生的情形。
本文给出的任何化学式还旨在表示化合物的同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的化学式所示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。用较重的同位素(诸如氘(即，2H))取代可以提供某些由更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)产生的治疗优势。用2H取代可以特别地用于防止形成不希望的放射代谢物或者阻断放射脱氟。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行方案或实施例中公开的程序以及下述制备方法(通过用易得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂)而制备。此外，存在若干方法用于将11C(Peter J.H.Scott，Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，6001-6004)或18F(Sean Preshlock等人，Chem.Rev.2016，116，719-766.Frederic Dollé(2008)Fluorine-18chemistry for molecular imaging with positron emissiontomography.于Fluorine and Health：Molecular Imaging，Biomedical Materials andPharmaceuticals(Tressaud，A.和Haufe，G.编辑)，pp.3-66，Elsevier)掺入化合物中。
术语“取代基”是指替代母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，并且在一些实施方案中更具体地是指氟、氯和溴。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“炔基”表示具有至少一个三键的2至12个碳原子的一价直链或支链烃基。在特别的实施方案中，炔基具有2至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有2至4个碳原子。炔基的实例包括乙炔基和丙炔基。
术语“炔氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是炔基。
术语“芳族”表示如在文献(特别是IUPAC-化学术语目录第2版，A.D.McNaught&A.Wilkinson(编辑).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997))中限定的芳香性的常规概念。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或二环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。
术语“卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)替代。卤代烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。
术语“羟基-卤代烷氧基”表示这样的卤代烷氧基，其中所述卤代烷氧基的至少一个氢原子已被羟基替代。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单环或二环环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂
Figure BDA0002547630060000071
基、二氮杂
Figure BDA0002547630060000072
基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
术语“杂环烷基”表示3至12个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的一价饱和单环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是9-12个环原子的苯并-稠合杂环基。实例是苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
术语“羟烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已被羟基替代。羟烷基的实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基或2-(羟甲基)-3-羟丙基。
术语“烷氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已被烷氧基替代。示例性烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示在体外获得生物过程的50％抑制所需要的特定化合物的浓度。IC50值能够以对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中较高值表示指数上较大的效力。IC50值不是绝对值，而是取决于实验条件(例如，所使用的浓度)。可以使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)将IC50值转换为绝对抑制常数(Ki)。
术语“受试者”表示脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括人、非人灵长类动物(诸如黑猩猩和其他猿类和猴物种)、农场动物(诸如牛、马、绵羊、山羊和猪)、家养动物(诸如兔、狗和猫)、实验动物(包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠)。在某些实施方案中，哺乳动物是人。术语受试者不表示特别的年龄或性别。
术语“药用盐”表示这样的盐，其在生物学或其他方面不是不合需要的。药用盐包括酸加成盐和碱加成盐二者。
术语“药用赋形剂”和“治疗惰性赋形剂”可以可互换地使用并且表示药物组合物中不具有治疗活性并且对被施用的受试者无毒性的任何药用成分，诸如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
本发明涉及式I的放射性标记化合物，
Figure BDA0002547630060000081
其中
A是杂环烷基，
B是芳基或杂芳基，二者任选地被C1-7烷基或卤素取代，
R1选自芳基、任选地被C1-7烷基取代的杂芳基、C1-7烷氧基、氰基、卤素、-C(O)O-C1-7烷基、-N(C1-7烷基)2、卤代-C1-7烷氧基、-SO2-C1-7烷基、C2-7炔基，
R2选自芳基、任选地被卤素取代的杂芳基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、-N(C1-7烷基)2、卤代-C1-7烷氧基-(C1-7-烷氧基)n、羟基-卤代-C1-7烷氧基、羟基-(C1-7烷氧基)n、氰基、C1-7烷基、C2-7炔氧基、C2-7炔氧基-(C1-7-烷氧基)n、被-O-Si(C1-7烷基)2-C1-7烷基取代的卤代-C1-7烷氧基和任选地被C1-7烷基取代的杂环烷基，
n是1、2
其中A、B、R1、或R2被选自3H、11C或18F的放射性核素标记。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
A是杂环烷基，
B是芳基或杂芳基，二者任选地被C1-7烷基或卤素取代，
R1选自芳基、任选地被C1-7烷基取代的杂芳基、C1-7烷氧基、氰基、卤素、C(O)O-C1-7烷基、-N(C1-7烷基)2、卤代-C1-7烷氧基、-SO2-C1-7烷基，并且
R2选自芳基、任选地被卤素取代的杂芳基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、-N(C1-7烷基)2、卤代-C1-7烷氧基-(C1-7-烷氧基)n、C1-7烷基-Si-O-卤代-C1-7烷氧基、羟基-卤代-C1-7烷氧基、羟基-(C1-7烷氧基)n、氰基、C1-7烷基、任选地被C1-7烷基取代的杂环烷基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的放射性标记化合物，其中A选自哌嗪基和六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的放射性标记化合物，其中B选自5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基，优选地选自苯基、吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的放射性标记化合物，其中A是哌嗪基并且B是苯基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的放射性标记化合物，其中A是哌嗪基并且B是吡啶基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的放射性标记化合物，其中R2选自5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的放射性标记化合物，其中R2选自苯基、吡啶基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的放射性标记化合物，其中R2被卤素、C1-7烷氧基、羟基、6元杂环烷基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-(C1-7-烷氧基)n(其中n是1、2)取代。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的放射性标记化合物，其中R2被选自3H、18F和11C的放射性核素标记。
在特别的实施方案中，本发明涉及式I的放射性标记化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002547630060000101
Figure BDA0002547630060000111
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的放射性标记化合物在α突触核蛋白和/或Aβ结合研究中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的放射性标记化合物在哺乳动物脑中的α突触核蛋白和/或Aβ聚集体的诊断成像中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的放射性标记化合物和药用载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种使哺乳动物中的α突触核蛋白和/或Aβ沉积物成像的方法，所述方法包括：
向哺乳动物中引入可检测量的本发明的药物组合物；并且
检测与α突触核蛋白和/或Aβ沉积物缔合的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于哺乳动物脑中的α突触核蛋白和/或Aβ沉积物的诊断成像的用途。
本公开内容的式(I)的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成路线进行。本公开内容的合成在以下一般方案中示出。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，这些对映异构体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如(手性)色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
方案1示出了制备通式结构(A1)的化合物的方法。
通式结构(A1)的化合物可以由结构(B)的中间体通过在酰胺偶联试剂诸如HATU、EDC.HCl/HOBt或T3P的存在下将(B)的氨基与通式结构R2COOH的羧酸反应来制备。可以加入碱诸如DIPEA或Et3N，并且可以在溶剂诸如DMF或THF中进行反应。备选地，结构(A1)的化合物可以通过在碱诸如DIPEA或Et3N的存在下在溶剂诸如DCM中将(B)与通式结构R2COCl的酰基氯反应来制备。中间体(B)可以由通式结构(C)的哌嗪和硝基化合物(D)分两步制备。在第一步中，在亲核芳族取代条件下将哌嗪(C)与硝基化合物(D)反应，得到中间体(E)。例如，这些在溶剂诸如DMSO、DMF或NMP中使用碱诸如K2CO3或DIPEA。将硝基中间体(E)还原为化合物(B)可以通过多种反应条件实现，包括但不限于在Pd/C的存在下在溶剂诸如EtOH中使用H2，或在溶剂诸如EtOH或由EtOH/THF组成的溶剂混合物中使用水合肼与阮内镍，或在EtOH中使用SnCl2·2H2O或在Béchamp还原条件下。
当通式结构(B)的中间体含有哒嗪环时，化合物可以从结构(C)的哌嗪和6-碘哒嗪-3-胺开始以一步制备。该反应可以通过在L-羟基脯氨酸和碱诸如K3PO4的存在下在溶剂诸如DMSO中使用CuI来催化。
当通式结构(B)的中间体含有吡嗪环时，化合物可以由2，5-二氯吡嗪分三步制备。例如，在碱诸如Cs2CO3的存在下在溶剂如例如DMF中将2，5-二氯吡嗪与1-(2-吡啶基)哌嗪反应，得到2-氯-5-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]吡嗪。在催化剂体系诸如[Pd2(dba)3]、BINAP、NaOtBu的存在下在Tol中将该化合物与HNCPh2反应，随后例如使用HONH2·HCl、NaOAc·3H2O在MeOH中将氨基脱保护，得到通式结构(B)的吡嗪。
方案1
Figure BDA0002547630060000121
条件：i)(a)K2CO3，DMSO，90℃；或(b)K2CO3，DMF；或(c)DIPEA，NMP。ii)(a)H2，Pd/C10％，EtOH，室温；或(b)N2H4·H2O，阮内镍，EtOH/THF或EtOH，室温；或(c)SnCl2·2H2O，EtOH，70℃；或(d)Fe，AcOH，H2O。iii)(a)R2COOH，HATU，DIPEA或Et3N，DMF，室温；或(b)R2COCl，DIPEA，DCM，室温；或(c)R2COOH，EDC·HCl，HOBt，DIPEA，DMF，室温；或(d)R2COCl，Et3N，THF或DCM，0℃至室温；或(e)R2COOH，T3P，DIPEA，THF，室温。iv)CuI，L-羟基脯氨酸，K3PO4，DMSO，100℃。v)Cs2CO3，DMF，55℃。Vi)HNCPh2，[Pd2(dba)3]，BINAP，NaOtBu，Tol，回流。vii)HONH2·HCl，NaOAc·3H2O，MeOH，室温。
当通式结构(A1)的化合物含有由苯酚取代基组成的R2时，如例如方案2中的结构(A2)，化合物可以在一步中从通式结构(F)的乙酸酯开始通过酯键的皂化来制备。可以使用大范围的其他酯基团。酯的皂化可以例如使用NaOH水溶液在溶剂诸如MeOH中实现。通式结构(F)的化合物可以按照以上方案1所述的方法制备。
结构(A2)的苯酚可以通过烷基化进一步加工，得到例如通式结构(A3)的化合物。这可以例如通过在碱如Cs2CO3的存在下在溶剂如DMF中与烷基化试剂诸如TsO(CH2)2O(CH2)2OH反应来实现。
方案2
Figure BDA0002547630060000131
条件：i)NaOHaq.，MeOH，室温。ii)TsO(CH2)2O(CH2)2OH，Cs2CO3，DMF，室温。
在本发明的特定实施方案中，用于方案1的试剂R2COOH由4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯甲酸(K)组成(方案3)。化合物(K)可以通过以下方式分四步制备：首先将一个甲苯磺酰基引入到二甘醇(G)上，例如通过在0℃在DCM中与TsCl、Ag2O和KI反应。(H)的氟化可以例如使用DAST在DCM中进行，得到(I)。中间体(I)用于在碱诸如Cs2CO3的存在下在溶剂如DMF中使4-羟基苯甲酸甲酯烷基化。然后通过酯的皂化将所得化合物(J)转化为(K)，例如使用NaOH在MeOH中的水溶液。
方案3
Figure BDA0002547630060000141
条件：i)TsCl，Ag2O，KI，DCM，0℃至室温。ii)DAST，DCM，0℃至室温。iii)4-OH-BzOMe，Cs2CO3，DMF，50℃。iv)NaOHaq，MeOH，室温。
在本发明的另一个实施方案中，化合物具有通式结构(A4)或(A5)，如方案4所示。通式结构(A4)的化合物可以例如通过将通式结构(B2)的苯胺(如方案1中所述制备)与通过在溶剂诸如二噁烷中将酯诸如(N)与Me3Al反应而获得的试剂反应来制备。化合物(N)可以通过以下方式从环氧化物(L)开始制备：在溶剂诸如Tol中与氟源诸如TBAF反应，得到中间体(M)。例如通过在DCM中使用TBDMSCl、咪唑和DMAP，醇(M)可以转化为甲硅烷基醚(N)。
通过使用诸如TBAF的试剂在溶剂如例如THF中移除硅保护基进行通式结构(A4)的进一步加工，得到通式结构(A5)的化合物。
方案4
Figure BDA0002547630060000151
条件：i)TBAF，Tol，80℃。ii)TBDMSCl，Imid，DMAP，DCM，室温。iii)Me3Al，二噁烷，90℃。iv)TBAF，THF，室温。
在本发明的另一个实施方案中，用于方案1的试剂R2COCl由4-(氟甲氧基)苯甲酰氯(Q)组成(方案5)。化合物(Q)可以通过以下方式由酯(O)制备：使用例如NaOH水溶液在THF/EtOH的混合物中皂化为(P)，随后例如使用草酰氯在DMF的存在下在溶剂如DCM中进行氯化。
方案5
Figure BDA0002547630060000152
条件：i)NaOHaq.，THF/EtOH，室温。ii)(COCl)2，DMF，DCM，室温。
在本发明的特定实施方案中，化合物是通式结构(A6)的4-甲氧基苯甲酰胺(方案6)。按照方案1所示的方法或备选地由4-甲氧基苯甲酰氯开始可以制备这样的化合物。在碱如DIPEA的存在下在溶剂如DCM中将4-甲氧基苯甲酰氯与4-溴苯胺反应，得到中间体(R)。使用例如[Pd2(dba)3]、XPhos和tBuONa在Buchwald交叉偶联条件下在二噁烷中将(R)与1-Cbz-哌嗪反应，得到中间体(S)。胺基团的脱保护可以在还原条件下实现，诸如例如在EtOH中使用1-甲基-1，4-环己二烯和Pd/C。这得到了中间体(T)，其可以通过在碱诸如DIPEA的存在下在溶剂如NMP中通式结构R1Br的芳基的芳族亲核取代而衍生为一系列通式结构(A6)的最终化合物。
方案6
Figure BDA0002547630060000161
条件：i)4-溴苯胺，DIPEA，DCM。ii)1-Cbz-哌嗪，[Pd2(dba)3]，XPhos，tBuONa，二噁烷。iii)1-甲基-1，4-环己二烯，Pd/C，EtOH。iv)(a)R1Br，[Pd(OAc)2]，RuPhos，Cs2CO3，二噁烷；或(b)R1Br，DIPEA，NMP，120℃。
方案7示出了用于制备具有特定结构(A7)的类型(A1)的化合物的另一种方法。在本发明的该实施方案中，合成从1-(4-硝基苯基)哌嗪(U)开始，在Buchwald交叉偶联条件下将其与结构R1Br的芳基溴化物反应。该转化可以例如使用[Pd(OAc)2]、RuPhos和Cs2CO3在二噁烷中进行。以下还原和酰胺键形成步骤可以使用上述几种方法之一进行。例如，在EtOH/H2O中使用Fe和NH4Cl将通式结构(V)的化合物还原为类型(B2)的苯胺。通过与R2COOH、HATU和DIPEA在DMF中反应，这样的苯胺得到终产物(A7)。
方案7
Figure BDA0002547630060000162
条件：i)[Pd(OAc)2]，RuPhos，Cs2CO3，二噁烷。ii)Fe，NH4Cl，EtOH/H2O。iii)R2COOH，HATU，DIPEA，DMF。
在本发明的特定实施方案中，化合物具有结构(AC)或(AH)(方案8)。这样的化合物可以由共同中间体(W)制备(WO2014/139978 A1，WO2015/144605A1)。(S，S)-对映异构体(AC)的制备可以通过在亲核芳族取代条件下(如例如在Et3N的存在下在溶剂如DMA或NMP中加热)(W)与2-氯吡啶的反应开始进行。然后通过Boc脱保护将由此获得的中间体(X)转化为对应的胺(Y)。多种条件可以用于该步骤，如例如在DCM中与TFA反应。类似于上述几种方法，可以实现中间体(Y)向最终化合物(AC)的转化。例如，在90℃在DMSO中将(Y)与4-氟硝基苯和K2CO3反应，得到(Z)。将硝基化合物(Z)还原为苯胺(AB)可以例如在EtOH中使用H2、Pd/C和AcOH进行。然后，例如通过在二噁烷中与Me3Al和4-甲氧基苯甲酸甲酯反应，(AB)可以经历酰胺偶联条件，得到化合物(AC)。(R，R)-对映异构体(AH)的制备可以通过以下方式实现：在DMSO中将中间体(W)与4-氟硝基苯和K2CO3反应，得到(AD)。从(AD)中移除Boc保护基可以例如在DCM中使用TFA实现。由此获得的胺中间体(AE)可以通过经由加热在DMA或NMP中与2-氯吡啶和Et3N反应而进一步加工为化合物(AF)。使用上述条件中的几种，如例如在EtOH中使用H2、Pd/C和AcOH，可以将硝基中间体(AF)还原为苯胺(AG)。使用酰胺偶联条件，如例如在DMF中与4-甲氧基苯甲酸、HATU和DIPEA反应，苯胺(AG)可以最终转化为所需产物(AH)。
方案8
Figure BDA0002547630060000171
条件：i)2-Cl-吡啶，Et3N，DMA或NMP，μw 160-170℃。ii)TFA，DCM，室温。iii)4-氟硝基苯，K2CO3，DMSO，90℃。iv)H2，Pd/C，AcOH，EtOH，室温。v)Me3Al，4-MeO-BzOMe，二噁烷，90℃。vi)4-MeO-BzOH，HATU，DIPEA，DMF，室温。
本发明的化合物可以使用一系列不同方法被氚标记。方案9示出了两种方法。在第一种方法中，通过在[3H]H2气氛下在溶剂诸如DMF、DCM或氯苯中被Crabtree或Kerr催化剂催化的直接同位素交换反应，通式结构(AI)或(AJ)的化合物被氚化。在位置R1中具有2-吡啶基取代基的通式结构(AJ)的化合物通常得到较高的氚掺入，并且由此得到较高的比活性。
备选地，当化合物具有甲氧基(如在通式结构(AL)中)时，在碱如例如Cs2CO3的存在下在溶剂如THF或DMSO中使用试剂诸如[3H]硝基苯磺酸甲酯进行苯酚前体(AK)的烷基化可以实现标记。
方案9
Figure BDA0002547630060000181
条件：i)[Ir(COD)(PCy3)(Py)]PF6或[Ir(ImMes)(PPhMe2)(COD)]PF6，DMF或DCM或PhCl，室温至90℃。ii)[3H]MeONs，Cs2CO3，THF或DMSO，45-70℃。
材料和方法
人组织样品
人PD脑组织块从Banner Sun Health Research Institute(Sun City，AZ，USA)获得。基于神经病理数据，根据标准规则对PD进行病理诊断。
动物
转基因小鼠品系A30P携带人aSyn基因的突变形式，该突变形式与PD的家族形式的发展有关。小鼠系B6.D2-Tg(Thy1-SNCA*30P)31Pjk是内部生成的，并且在后肢活动性问题和通常在12-16月龄时出现的静息震颤表型发作时将动物用于该研究。
放射性配体
筛选放射性配体[3H]实施例-3、[3H]实施例-12、[3H]实施例-121、[3H]实施例-122、[3H]实施例-134、[3H]实施例-135和[3H]实施例-136是内部合成的(比活性为77Ci/mmol，放射化学纯度为99.5％)。所有其他[3H]放射性配体也在罗氏公司被氚化，其中比活性为＞71Ci/mmol。对于所有配体，放射化学纯度都＞95％。
放射自显影
在-17℃的腔室温度和-15℃的物体温度下使用低温恒温器(Leica CM3050)生成10μm厚的A30P转基因小鼠脑切片和人PD脑切片。将切片转移至Histobond+显微镜载玻片(Marienfeld Laboratory Glasware)。在室温干燥3小时后，将切片在-20℃储存。将切片与放射性配体(0.3-30nM)和相应的未标记(cold)化合物(以各种浓度)在50mM Tris缓冲液(pH7.4)中在室温下温育30分钟。在4℃在50mM Tris缓冲液(pH 7.4)中洗涤3x10min并且在4℃在蒸馏H2O中快速浸入3次之后，将切片在4℃干燥3小时。将切片放置在FujiFilm盒中，将其暴露在成像板(BAS-IP TR 2025)中五天，然后使用FujiFilm IP读取器(BAS-5000)进行扫描，分辨率为25μM/像素。
数据分析
用软件MCID分析(7.0版，Imaging Research Inc.)对放射自显影图的目标区域(ROI)中的信号强度(Dens-PSL/mm2)进行量化。放射性配体[3H]实施例-3结合的特异性结合(SB)通过从仅使用放射性配体获得的中脑和脑桥中的总结合(TB)中减去在3μM未标记实施例3的存在下测定的中脑和脑桥中的非特异性结合(NSB)来计算。各种化合物的置换％的计算如下：置换％＝100-(SB化合物/仅SB实施例3)*100。
免疫组织化学
切片的抗体染色在经过经典放射自显影分析的组织切片的暴露和扫描后进行。将脑切片在PBS中水化并且在PSB中的1％牛血清白蛋白、1％卵清蛋白和1％正常山羊血清中封闭20分钟。随后与抗-aSyn pS129单克隆抗体(内部生成；1μg/mL)在封闭缓冲液中的混合物在4℃温育过夜。在用PBS+0.01％Tween20洗涤并且与荧光染料标记的二抗一起温育后，通过经由70％EtOH中的0.3％苏丹黑中温育3分钟进行猝灭来降低脂褐素的自发荧光。将载玻片在70％EtOH中冲洗并且在蒸馏H2O中冲洗两次之后。将载玻片用Aquapolymount封固剂包埋，在室温干燥至少3小时，并且用MetaSystem Metafer图像分析系统(或Pannoramicp250)进行扫描。
离体放射自显影
将放射性示踪剂静脉内注射到A30P小鼠中(1mCi/kg)，以分析穿过血脑屏障的渗透以及在表达aSyn的脑区域中的靶标相关性保留。在示踪剂施用后15或30分钟时处死动物，对脑取样并且冷冻。在-17℃的腔室温度和-15℃的物体温度下使用低温恒温器(LeicaCM3050)生成脑切片，并且将其切片暴露于成像板(BAS-IP TR 2025)达五天，然后用FujiFilm IP读取器(BAS-5000)进行扫描，分辨率为25μM/像素。
结果
aSyn体外结合测定
该体外结合测定通过放射自显影评价了化合物对组织切片中天然aSyn聚集体的亲和力。将氚化化合物与来自A30P转基因小鼠脑和人PD脑组织的组织切片在体外温育。使用aSyn-特异性抗体pS129，[3H]实施例-3显示出与在组织学上证实了在中脑和脑桥中具有aSyn高负荷的A30P转基因小鼠脑组织中的aSyn聚集体的强结合(图1，右图)。放射性配体结合和抗体染色显示出优异的共定位，其中在中脑、脑桥和丘脑下区域中具有强信号，而在皮质区域中具有弱信号。与过表达的转基因小鼠模型A30P相比，来自PD患者的人脑组织样品的特征在于aSyn聚集体的密度低得多。因此，放射性配体结合和aSyn mAb信号在人PD组织切片上的宏观共定位是具有挑战性的(图1，中间图)，但是可以在更高的放大倍数下清楚地展示(图1，右图)。放射自显影图的热点显示出与被aSyn mAb pS129染色的LB的良好共定位。
ASyn体外置换测定
该体外置换结合测定评价了新化合物对天然aSyn聚集体的亲和力。将化合物与筛选放射性配体[3H]实施例-3共同温育，并且使用A30P转基因小鼠脑切片通过体外放射自显影确定[3H]实施例-3结合的化合物置换效力(图2)。在3nM[3H]实施例-3下测定总结合(TB)，而通过与3μM未标记实施例-3共同温育来测定非特异性结合(NSB)。NSB水平被定义为100％置换。鉴定出几种高亲和力置换剂(图3)，并且选择用于氚化和使用放射自显影的直接结合测试(图4)。
体内结合/离体放射自显影
在A30P小鼠中静脉内施用后，所有放射性示踪剂均显示出良好的穿透血脑屏障的能力，并且显示出明显靶标相关的在中脑、脑桥和丘脑下区域中良好的保留，如通过离体放射自显影可视化(图5)。在缺乏aSyn病理的脑区域中未观察到明显的脱靶结合。
Aβ体外置换测定
该体外置换结合测定评价了新化合物对人AD脑组织样品中的天然Aβ聚集体的亲和力。将化合物与筛选放射性配体[3H]实施例3共同温育，并且使用AD脑组织切片通过体外放射自显影确定[3H]实施例3结合的化合物置换效力(图6)。在3nM[3H]实施例3下测定TB，而通过与3μM未标记实施例3共同温育来测定NSB。NSB水平被定义为100％置换。
Aβ体外结合测定
该直接体外结合测定通过放射自显影评价了放射性示踪剂对组织切片中天然Aβ聚集体的亲和力。将氚化化合物与来自人AD脑样品的切片在体外温育，并且显示出与Aβ聚集体的强结合(图7)。放射性配体结合和Aβ mAb染色显示出优异的共定位，如对于[3H]实施例-134所示(图8)。放射自显影图的热点显示出与被Aβ mAb MOAB-2染色的Aβ斑块的良好共定位。
实施例
实施例1
2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000221
a)1-(4-硝基苯基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪
Figure BDA0002547630060000222
在22℃，在惰性气氛下，将1-(吡啶-2-基)哌嗪(4.90g，30mmol)溶解在DMSO(10ml)中。在22℃加入K2CO3(6.22g，45mmol)，随后加入1-氟-4-硝基苯(4.66g，3.5ml，33mmol)。将反应混合物加热至90℃，并且在此温度下搅拌90分钟。将混合物用H2O(150ml)稀释，并且用DCM(3x150ml)萃取。将有机层用NaCl饱和水溶液(1x150ml)洗涤，用MgSO4(35g)干燥，用玻璃粉过滤，并且用DCM(2x100ml)洗涤。将滤液在40℃蒸发并且最后在高真空中干燥以大体上移除DMSO。将残余物(9.18g)部分溶解在DCM/MeOH 1∶1(60ml)中，吸附在32g IsoluteHM-N9800上，蒸发，然后通过快速色谱纯化(硅胶，330g；DCM中的MeOH，0％至5％)。收集对应于产物的纯级分，在40℃蒸发后得到标题化合物(6.89g，81％)，为橙色固体。LC-MS：m/z＝285.1[M+H]+。
b)4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺
Figure BDA0002547630060000223
将1-(4-硝基苯基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪(6.77g，23.8mmol)悬浮在EtOH(290ml)中，并且在22℃置于惰性气氛中，并且加入Pd/C10％(2.53g，2.38mmol)在EtOH(50ml)中的浆料。将反应容器再次惰性保护，然后置于H2下并且在22℃反应15小时。将催化剂用膜滤器过滤，用EtOH(2x50ml)洗涤，并且将滤液蒸发。将残余物溶解在DCM/MeOH 1∶1(20ml)中，吸附在12.5g Isolute HM-N 9800上，蒸发，然后通过快速色谱纯化(硅胶，330g；DCM中的MeOH，1至5％)。收集含有纯产物的级分，在40℃蒸发后得到标题化合物(5.02g，83％)，为浅黄色固体。LC-MS：m/z＝255.2[M+H]+。
c)2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
将2-氟-4-甲氧基苯甲酸(854mg，5.02mmol)溶解在DMF(15ml)中，得到浅黄色溶液。加入DIPEA(1.18g，1.59ml，9.12mmol)和HATU(2.08g，5.47mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后加入4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(1.16g，4.56mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌1小时。加入H2O，并且将产物用DCM萃取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将粗制物质悬浮在DCM中并且过滤，提供1.29g(70％)的标题化合物，为浅灰色固体。LC-MS m/z＝407.2[M+H]+。
实施例2
4-羟基-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000231
a)乙酸[4-[[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]氨基甲酰基]苯酯]
Figure BDA0002547630060000232
在22℃，在惰性气氛下，将4-乙酰氧基苯甲酸(1.59g，8.8mmol)溶解在DCM(65ml)中。在22℃加入草酰氯(1.68g，1.16ml，13.2mmol)，随后加入DMF(32.2mg，34.1μl，440μmol)，并且将反应混合物在22℃搅拌2小时。将混合物在40℃蒸发，并且将所得酰基氯溶解在DCM(32.3ml)中，并且在22℃逐滴添加(5分钟)到4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(2.24g，8.8mmol)和DIPEA(4.55g，6.15ml，35.2mmol)在DCM(80ml)中的溶液中，保持内部温度低于20℃(冰浴)。在22℃继续搅拌30分钟。通过在22℃加入MeOH(5.64g，7.12ml，176mmol)来停止反应。继续搅拌1小时，然后通过膜滤器过滤。将固体用DCM(2x35ml)洗涤，并且将滤饼干燥2分钟(通过抽吸进行空气干燥)。然后将滤饼用H2O(2x35ml)洗涤并且在高真空中干燥，得到标题化合物(3.20g，87％)，为白色固体。LC-MS：m/z＝417.3[M+H]+。
b)4-羟基-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
在22℃，在惰性气氛下，将乙酸4-((4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)苯酯(3.06g，7.34mmol)悬浮在MeOH(100ml)中。加入NaOH(1M水溶液，29.4ml，29.4mmol)。将混合物在22℃搅拌6小时，得到澄清溶液。将溶液用HCl(1M水溶液，29.4ml，29.4mmol)处理，导致产物沉淀。将混合物搅拌另外60分钟，用玻璃粉过滤，用H2O/MeOH 1∶1(1x60ml)、H2O(2x60ml)洗涤，并且在高真空下干燥，得到标题化合物(2.57g，94％)，为白色固体。LC-MS：m/z＝375.3[M+H]+。
实施例3
4-甲氧基-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000241
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(500mg，1.97mmol)和4-甲氧基苯甲酸(329mg，2.16mmol)制备标题化合物。收率474mg(61％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝389.2[M+H]+。
实施例4
6-甲氧基-N-[4-[4-(5-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002547630060000242
a)1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure BDA0002547630060000243
将1-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪(3.1g，17.5mmol)、1-氯-4-硝基苯(3.84g，24mmol)和DIPEA(4.6ml，3.38g26mmol)在室温下在NMP(3ml)中合并，然后搅拌并且加热至125℃达4.5小时。将冷却的混合物在NaHCO3和EtOAc之间分配，并且用EtOAc(3x)萃取。然后将合并的有机相用H2O洗涤，并且在硅胶上浓缩。将粗制固体干负载到硅胶柱上，并且通过快速柱色谱纯化(用DCM到DCM/EtOAc 1∶1洗脱)，得到标题化合物2.7g(52％)。在不进行进一步表征的情况下将该物质用于下一个步骤。
b)4-(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺
Figure BDA0002547630060000251
将1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(2.7g，9.05mmol)、铁粉(2.3g，41mmol)、乙酸(5ml)和H2O(5ml)合并并且回流2小时。然后，加入另一份铁粉(2.3g，41mmol)和乙酸(5ml)，并且将混合物搅拌和加热另外2小时。将混合物冷却，过滤并且浓缩，并且将残余物在NaHCO3和DCM之间分配，并且萃取到DCM(3x)中。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥，并且在硅胶上蒸发。将吸附到硅胶上的粗制固体干负载到硅胶柱上，并且通过快速柱色谱纯化(用异己烷100％到EtOAc 100％到MeOH 50％洗脱)。获得产物，为米色固体1.89g(78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，6.88-6.85(m，2H)，6.68-6.62(m，3H)，3.64-3.60(m，4H)，3.16-3.13(m，4H)，2.21(s，3H)。
c)6-甲氧基-N-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)烟酰胺
Figure BDA0002547630060000252
该化合物按照一般程序B进行合成。
收率：120mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.58(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，7.01-6.97(m，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.67-3.63(m，4H)，3.31-3.27(m，4H)，2.22(s，3H)。LC-MS：Rt＝2.59min，m/z＝404，[M+H]+。
实施例5
4-甲基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000253
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(100mg，393μmol)和4-甲基苯甲酸(58.9mg，433μmol)制备标题化合物。收率96mg(66％)。白色固体。LC-MS：m/z＝373.2[M+H]+。
实施例6
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000261
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(100mg，393μmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(95.3mg，433μmol)制备标题化合物。收率38mg(21％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝229.2[M+2H]2+。
实施例7
4-(二甲基氨基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000262
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(70mg，275μmol)和4-(二甲基氨基)苯甲酸(50mg，303μmol)制备标题化合物。收率27mg(24％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝201.7[M+2H]2+。
实施例8
4-吗啉基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000263
将4-吗啉基苯甲酸(122mg，590μmol)溶解在DMF(5ml)中。加入4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(100mg，393μmol)、HOBt(117mg，865μmol)、EDCl(188mg，983μmol)和Et3N(39.8mg，54.5μl，393μmol)，并且将反应混合物在室温搅拌7小时。然后加入另外30mg的4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)，并且将混合物搅拌16.5小时。加入H2O，并且将产物用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且蒸发。将粗制物质悬浮在DCM中并且过滤，提供25mg(14％)的标题化合物，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝222.7[M+2H]2+。
实施例9
2-氟-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000271
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(100mg，393μmol)和2-氟苯甲酸(60.6mg，433μmol)制备标题化合物。将产物用制备型HPLC纯化，得到78mg(53％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：m/z＝377.2[M+H]+。
实施例10
2-氟-4-甲基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000272
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(100mg，393μmol)和2-氟-4-甲基苯甲酸(66.7mg，433μmol)制备标题化合物。将产物用制备型HPLC纯化，得到27mg(18％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：m/z＝391.3[M+H]+。
实施例11
4-甲氧基-2-甲基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000273
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(100mg，393μmol)和4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(71.9mg，433μmol)制备标题化合物。分离产物，为白色固体。收率78mg(49％)。LC-MS：m/z＝202.2[M+2H]2+。
实施例12
4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000281
a)4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0002547630060000282
在22℃，在惰性气氛下，将4-甲基苯磺酸2-(2-氟乙氧基)乙酯(CAS编号1118567-11-5)(892mg，3.4mmol)溶解在DMF(17ml)中。加入4-羟基苯甲酸甲酯(517mg，3.4mmol)，随后加入Cs2CO3(2.22g，6.8mmol)，然后将混合物温热至50℃并且在50℃搅拌4小时。加入H2O(50ml)，并且将产物用EtOAc(3x50ml)萃取。将有机层合并并且用MgSO4(5g)干燥，用玻璃粉(D3)过滤，用EtOAc(2x20ml)洗涤，并且将滤液蒸发。将残余物用快速色谱纯化(硅胶，40g，庚烷中的EtOAc，0％至50％)。收集对应的纯级分，在蒸发后得到无色油状物。该物质的LC-MS分析表示存在2％酚起始材料。因此，将固体溶解在DCM(20ml)中，并且用10％Na2CO3(2x20ml)和H2O(1x20ml)洗涤。将水层用DCM(1x20ml)反萃取。将有机层合并，用MgSO4(2g)干燥，用玻璃粉(D3)过滤，并且用DCM(2x10ml)洗涤。将溶剂蒸发，在高真空中干燥后得到标题化合物(715mg，87％)，为无色油状物。LC-MS：m/z＝243.1[M+H]+。
b)4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯甲酸
Figure BDA0002547630060000283
在22℃，在惰性气氛下，将4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(597.6mg，2.47mmol)溶解在MeOH(12ml)中，并且加入NaOH(1M水溶液，9.87ml，9.87mmol)。将反应混合物在22℃搅拌4小时。将MeOH在减压下移除，并且将残余混合物用H2O(10ml)稀释，用DCM(2x10ml)洗涤，并且用HCl(1M水溶液，9.87ml，9.87mmol)处理。将产物用EtOAc(2x15ml)萃取，将有机层合并，并且用H2O(1x10ml)洗涤，然后用MgSO4(2g)干燥，用玻璃粉(D3)过滤，用EtOAc(2x10ml)洗涤，并且将滤液在40℃蒸发，得到标题化合物(540.4mg，96％)，为白色固体。LC-MS：m/z＝229.1[M+H]+。
c)4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(100mg，393μmol)和4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酸(98.7mg，433μmol)制备标题化合物。分离产物，为白色固体。122mg(67％)。LC-MS：m/z＝233.2[M+2H]2+。
实施例13
4-甲氧基-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000291
a)2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-1，3-噻唑
Figure BDA0002547630060000292
将2-(哌嗪-1-基)噻唑(596mg，3.52mmol)溶解在DMSO(2.5ml)中。加入K2CO3(734mg，7.41mmol)和1-氟-4-硝基苯(500mg，3.54mmol)，并且将溶液在90℃搅拌20分钟。将溶液在H2O中稀释并且用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(DCM中的0至5％MeOH)，得到2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-1，3-噻唑(966mg，94％)。LC-MS：m/z＝291.1[M+H]+。
b)4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000293
将2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-1，3-噻唑(965mg，3.32mmol)与EtOH(2.8ml)和THF(5.6ml)合并，得到橙色悬浮液。加入水合肼(666mg，645μl，13.3mmol)和阮内镍(H2O中的50％浆液，14.2mg，166μmol)。将所得混合物在N2下在室温搅拌45分钟。将反应混合物在N2下通过硅藻土过滤。将滤液蒸发至干燥，得到所需产物4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(818.5mg，90％)，为褐色固体。LC-MS：m/z＝261.1[M+H]+。
c)4-甲氧基-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(53mg，204μmol)和4-甲氧基苯甲酸(34.1mg，224μmol)制备标题化合物。收率12.5mg(15％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝395.2[M+H]+。
实施例14
N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲酰胺
Figure BDA0002547630060000301
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(70mg，275μmol)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲酸(49.6mg，275μmol)制备标题化合物。收率65mg(57％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝417.2[M+H]+。
实施例15
N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
Figure BDA0002547630060000302
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(70mg，275μmol)和苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(45.7mg，275μmol)制备标题化合物。收率71mg(64％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝403.2[M+H]+。
实施例16
N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002547630060000311
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(70mg，275μmol)和咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸(44.6mg，275μmol)制备标题化合物。收率47mg(43％)。黄色固体。LC-MS：m/z＝397.3[M-H]-。
实施例17
N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002547630060000312
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(70mg，275μmol)和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(44.6mg，275μmol)制备标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化，得到8.5mg(7.7％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：m/z＝200.2[M+2H]2+。
实施例18
2-氟-4-甲氧基-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000313
将2-氟-4-甲氧基苯甲酸(35.9mg，211μmol)与DMF(0.6ml)合并，得到无色溶液。加入HATU(87.6mg，230μmol)和DIPEA(49.6mg，67.1μl，384μmol)，并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入溶解在0.1ml DMF中的4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体13.b，50mg，192μmol)，并且将反应混合物在室温搅拌1小时。加入H2O(10ml)，并且将褐色溶液用DCM(3x10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余褐色油状物用DCM(大约2ml)稀释，并且在4℃静置过夜。通过过滤收集固体，用DCM洗涤，并且在高真空下干燥，得到2-氟-4-甲氧基-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(12.4mg，15％收率)，为白色固体。将滤液蒸发，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到第二份产物(8.5mg，7.7％)，为白色固体。合并收率20.9mg(23％)。LC-MS：m/z＝413.2[M+H]+。
实施例19
4-甲氧基-2-甲基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000321
a)1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪
Figure BDA0002547630060000322
在25℃在N2下向1-(吡啶-2-基)哌嗪(5.00g，30.6mmol)在DMF(150ml)中的溶液中加入K2CO3(8.46g，61.3mmol)，并且将混合物在25℃搅拌30分钟。在25℃加入2-氯-5-硝基吡啶(5.32g，33.7mmol)，并且在25℃继续搅拌4小时。将反应混合物倒入H2O(100ml)中，并且用EtOAc(4x250ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。将所得粗制物通过快速色谱纯化(己烷中的30-80％EtOAc)，得到1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪(8.0g，92％)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝286.3[M+H]+。
b)6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺
Figure BDA0002547630060000323
在25℃向1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪(2.5g，8.76mmol)在EtOH(150ml)中的溶液中加入阮内镍(50％，于H2O中)(6ml)。在15分钟的时间段内加入水合肼(2.9ml，59.6mmol)。将所得反应混合物加热至45℃达1小时。在起始材料全部消耗后(通过TLC监测)，将阮内镍过滤掉，用EtOH(2x100ml)洗涤，并且将滤液在真空下浓缩。将所得粗产物通过快速色谱纯化(氨基改性硅胶；己烷中的60％EtOAc)，得到6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(1.7g，76％)，为灰色固体。LC-MS：m/z＝255.7[M+H]+。
c)4-甲氧基-2-甲基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
向4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(100mg，0.65mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.3ml，1.95mmol)、HATU(370mg，0.97mmol)和6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(166mg，0.65mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。在起始材料全部消耗后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入H2O(20ml)中，并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。将所得粗制物质通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(60mg，23％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝404.1[M+H]+。
实施例20
4-(二甲基氨基)-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000331
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体13.b，50mg，192μmol)和4-(二甲基氨基)苯甲酸(34.9mg，211μmol)制备标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化，得到11.7mg(14％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：m/z＝408.2[M+H]+；204.7[M+2H]2+。
实施例21
2-氟-4-甲基-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000332
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体13.b，50mg，192μmol)和2-氟-4-甲基苯甲酸(32.6mg，211μmol)制备标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化，得到30.4mg(38％)的标题化合物，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝397.2[M+H]+。
实施例22
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000333
向4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(100mg，0.45mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入DIPEA(0.23ml，1.36mmol)、HATU(259mg，0.68mmol)和6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(中间体19.b)(116mg，0.45mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌16小时。在起始材料全部消耗后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入H2O(20ml)中，并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。将产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(24mg，12％)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝458.2[M+H]+。
实施例23
2-氟-4-甲基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000341
类似于4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺(实施例22)，由6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(中间体19.b)(116mg，0.45mmol)和2-氟-4-甲基苯甲酸(100mg，0.65mmol)制备标题化合物。收率77mg(30％)。白色固体。LC-MS：m/z＝392.4[M+H]+。
实施例24
4-甲氧基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000342
类似于4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺(实施例22)，由6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(中间体19.b)(101mg，0.39mmol)和4-甲氧基苯甲酸(50mg，0.33mmol)制备标题化合物。收率17mg(13％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝390.2[M+H]+。
实施例25
5-甲基-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002547630060000343
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体13.b)(100mg，384μmol)和5-甲基吡啶甲酸(57.9mg，422μmol)制备标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化，得到21.8mg(14％)的标题化合物，为浅绿色固体。LC-MS：m/z＝380.2[M+H]+。
实施例26
4-吗啉-4-基-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000351
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体13.b)(100mg，384μmol)和4-吗啉基苯甲酸(87.6mg，422μmol)制备标题化合物。收率78mg(43％)。浅黄色固体。LC-MS：m/z＝448.3[M-H]-。
实施例27
4-甲基-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000352
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体13.b)(55.8mg，214μmol)和4-甲基苯甲酸(32.1mg，236μmol)制备标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化，得到50.2mg(59％)的标题化合物，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝379.2[M+H]+。
实施例28
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000353
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体13.b)(79mg，303μmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(73.5mg，334μmol)制备标题化合物。收率24.9mg(14％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝463.2[M+H]+。
实施例29
2-氟-4-甲氧基-N-(2-甲基-4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000361
类似于N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基烟酰胺(实施例157)和子系列2的一般合成，制备标题化合物。通过程序B进行最终酰胺偶联步骤。收率：4mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.37(d，J＝3.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝1.6，4.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95-6.88(m，3H)，6.85(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.68(dd，J＝4.9，6.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.64(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.23(dd，J＝5.0，5.0Hz，4H)，2.22(s，3H)。
LC-MS：Rt＝2.76min，m/z＝421[M+H]+。
实施例30
4-(二甲基氨基)-N-(4-(4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000362
类似于N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基烟酰胺(实施例157)和子系列2的一般合成，制备标题化合物。通过程序B进行最终酰胺偶联步骤。收率：70mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.40(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，6.71(d，J＝8.9Hz，2H)，6.54-6.48(m，2H)，3.72-3.67(m，4H)，3.26(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.04(s，6H)，2.42(s，3H)。
LC-MS：Rt＝2.72min，m/z＝416[M+H]+。
实施例31
4-(二甲基氨基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000363
类似于4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺(实施例22)，由6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(中间体19.b)(155mg，0.61mmol)和4-(二甲基氨基)苯甲酸(100mg，0.61mmol)制备标题化合物。收率36mg(15％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝403.1[M+H]+。
实施例32
4-吗啉基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000371
类似于4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺(实施例22)，由6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(中间体19.b)(123mg，0.48mmol)和4-(吗啉-4-基)苯甲酸(100mg，0.48mmol)制备标题化合物。收率28mg(13％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝445.1[M+H]+。
实施例33
5-甲基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002547630060000372
类似于4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺(实施例22)，由6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(中间体19.b，186mg，0.73mmol)和5-甲基吡啶-2-甲酸(100mg，0.73mmol)制备标题化合物。收率28mg(10％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝375.2[M+H]+。
实施例34
2-氟-4-甲氧基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000373
向用冰/H2O浴冷却的6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(中间体19.b)(100mg，0.39mmol)在THF(2.5ml)中的溶液中加入Et3N(0.1ml，0.78mmol)和2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(74mg，0.39mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用H2O(10ml)洗涤，并且用EtOAc(2x30ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得粗制物质通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(56mg，35％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝408.2[M+H]+。
实施例35
4-甲基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000381
类似于4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺(实施例22)，由6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-胺(中间体19.b，188mg，0.73mmol)和4-甲基苯甲酸(100mg，0.73mmol)制备标题化合物。收率55mg(20％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝371.1[M+H]+。
实施例36
4-(二甲基氨基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000382
a)6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-胺
Figure BDA0002547630060000383
向1-(吡啶-2-基)哌嗪(600mg，3.68mmol)在DMSO(10ml)中的溶液中加入6-碘哒嗪-3-胺(813mg，3.68mmol)，并且反应混合物经由使其通过N2而脱气15分钟。将K3PO4(1.17g，5.51mmol)、L-羟基脯氨酸(193mg，1.48mmol)和CuI(140mg，0.74mmol)加入反应混合物中。在用N2流脱气15分钟后，将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物倒入H2O(50ml)中，并且用15％IPA/CHCl3混合物(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。将所得粗制物通过柱色谱纯化(胺改性硅胶，10％MeOH/DCM)，得到6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-胺(160mg，26％)，为灰色固体。LC-MS：m/z＝257.1[M+H]+。
b)4-(二甲基氨基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯甲酰胺
向4-(二甲基氨基)苯甲酸(75mg，0.46mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.23ml，1.36mmol)、EDC.HCl(130mg，0.68mmol)、HOBt(73mg，0.55mmol)和6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-胺(117mg，0.46mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入H2O(20ml)中，并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。将所得粗制物质通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(36mg，20％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝404.2[M+H]+。
实施例37
4-甲基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000391
a)1-(4-硝基苯基)-4-吡啶-3-基哌嗪
Figure BDA0002547630060000392
将1-氟-4-硝基苯(500mg，3.54mmol)与DMSO(3.5ml)合并，得到黄色溶液。加入K2CO3(735mg，5.32mmol)和1-(吡啶-3-基)哌嗪(868mg，5.32mmol)，并且将黄色反应混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物用H2O(20ml)稀释，并且用DCM(3x20ml)洗涤。将合并的有机层用盐水(1x20ml)洗涤，用MgSO4干燥，并且在减压下蒸发，得到粗制物质，为黄色固体。将粗产物通过色谱纯化(50g硅胶筒，DCM到DCM/MeOH95∶5，0-10％，20分钟内)，得到1-(4-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)哌嗪(747mg，70％)，为橙色固体。LC-MS：m/z＝285.2[M+H]+。
b)4-(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)苯胺
Figure BDA0002547630060000393
将1-(4-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)哌嗪(720mg，2.53mmol)与EtOH(100ml)合并，得到橙色浆料。加入Pd/C 10％(270mg，253μmol)，并且将反应混合物在H2下在室温搅拌80分钟。将催化剂用Dicalite过滤掉，将挥发物蒸发，并且将粗制物质通过快速色谱纯化(70g硅胶筒，DCM到DCM/MeOH 95∶5，0-40％，25分钟内)。收率815mg(100％)。浅黄色固体。LC-MS：m/z＝255.2[M+H]+。
c)4-甲基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(70mg，275μmol)和4-甲基苯甲酸(41.2mg，303μmol)制备标题化合物。将产物通过快速色谱纯化(DCM到90∶2DCM∶MeOH)。将残余DIPEA通过用0.1M柠檬酸洗涤并且用DCM萃取来移除。收率49mg(46％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝187.1[M+2H]2+。
实施例38
4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000401
将4-甲氧基苯甲酸(46.1mg，303μmol)与DMF(0.6ml)合并，得到无色溶液。加入HATU(126mg，330μmol)和DIPEA(71.1mg，96.1μl，550μmol)，并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体37.b)(70mg，275μmol)，随后加入更多的DMF(0.3ml)。将所得浆料在室温搅拌4小时。加入H2O(15ml)，然后加入0.1M柠檬酸。在加入DCM(5ml)后，形成固体，将其通过过滤收集并且用MeOH洗涤。将物质在真空下干燥，得到4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(35mg，31％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝195.1[M+2H]2+。
实施例39
4-吗啉基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000402
类似于4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例38)，由4-(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)苯胺(中间体37.b)(70mg，275μmol)和4-吗啉基苯甲酸(62.7mg，303μmol)制备标题化合物。101mg(79％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝222.7[M+2H]2+。
实施例40
2-氟-4-甲氧基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000403
类似于4-(二甲基氨基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯甲酰胺(实施例36，步骤b)，由6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-胺(中间体36.a)(83mg，0.44mmol)和2-氟-4-甲氧基苯甲酸(75mg，0.44mmol)制备标题化合物。18mg(10％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝409.1[M+H]+。
实施例41
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000411
a)4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000412
在25℃，在密封管中，向1-(吡啶-4-基)哌嗪(300mg，1.81mmol)在DMSO(5ml)中的溶液中加入4-碘苯胺(477mg，2.18mmol)、K3PO4(1.16g，5.45mmol)，并且将反应混合物用氩气脱气15分钟。将L-羟基脯氨酸(95mg，0.73mmol)和CuI(69mg，0.36mmol)加入反应混合物中，并且将其再次脱气15分钟。然后，将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物倒入H2O(50ml)中，并且用CHCl3中的15％IPA(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。将所得粗产物通过柱色谱纯化(胺改性硅胶；DCM中的5％MeOH)，得到4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(240mg，52％)，为灰色粘性固体。LC-MS：m/z＝255.1[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
向4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入DIPEA(0.33ml，1.97mmol)、EDC.HCl(168mg，0.99mmol)、HOBt(107mg，0.79mmol)和4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(167mg，0.66mmol)。然后，将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物倒入H2O(20ml)中，并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发。将所得物质通过制备型HPLC纯化，得到4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(17mg，7％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝389.1[M+H]+。
实施例42
4-甲基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-甲酰胺
Figure BDA0002547630060000421
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(70mg，275μmol)和4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-甲酸(58.5mg，303μmol)制备标题化合物。收率55mg(44％)。白色固体。LC-MS：m/z＝430.1[M+H]+。
实施例43
4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000422
a)1-(6-硝基吡啶-3-基)-4-吡啶-2-基哌嗪
Figure BDA0002547630060000423
将5-氟-2-硝基吡啶(500mg，3.52mmol)与DMSO(5ml)合并，得到黄色溶液。加入K2CO3(730mg，5.28mmol)和1-(吡啶-2-基)哌嗪(862mg，804μl)，并且将反应混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物用H2O(20ml)稀释，并且用DCM(3x20ml)洗涤。将合并的有机层用盐水(1x20ml)洗涤，用MgSO4干燥，并且在减压下蒸发，得到粗制物质，为橙色固体。在不进行进一步纯化的情况下将该粗产物用于下一个步骤。LC-MS：m/z＝286.2[M+H]+。
b)5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002547630060000424
将1-(6-硝基吡啶-3-基)-4-吡啶-2-基哌嗪(1.33g，4.67mmol)溶解在EtOH(50ml)中，并且在惰性气氛下加入Pd/C10％(200mg，4.67mmol)。将反应混合物在H2下在室温搅拌2小时，然后通过用硅藻土过滤移除固体。将滤液在真空下浓缩，并且将粗制物质通过快速色谱纯化(DCM到20∶1∶0.1DCM∶MeOH∶NH3水溶液)，得到标题化合物(878mg，70％)，为浅褐色固体。LC-MS：m/z＝128.6[M+2H]2+。
c)4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(70mg，274μmol)和4-甲氧基苯甲酸(45.9mg，302μmol)制备标题化合物。收率107mg(56％)。白色固体。LC-MS：m/z＝195.7[M+2H]2+。
实施例44
2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000431
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43，步骤c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b)(70mg，274μmol)和2-氟-4-甲氧基苯甲酸(51.3mg，302μmol)制备标题化合物。收率85mg(75％)。白色固体。LC-MS：m/z＝204.7[M+2H]2+。
实施例45
4-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000432
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43.c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b(70mg，274μmol)和4-甲基苯甲酸(41.1mg，302μmol)制备标题化合物。收率61mg(59％)。白色固体。LC-MS：m/z＝187.6[M+2H]2+。
实施例46
4-(二甲基氨基)-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000433
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43.c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b)(70mg，274μmol)和4-(二甲基氨基)苯甲酸(49.8mg，302μmol)制备标题化合物。收率40mg(35％)。白色固体。LC-MS：m/z＝202.3[M+2H]2+。
实施例47
2-氟-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000441
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43.c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b)(70mg，274μmol)和2-氟苯甲酸(42.3mg，302μmol)制备标题化合物。收率71mg(67％)。白色固体。LC-MS：m/z＝189.6[M+2H]2+。
实施例48
4-吗啉基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000442
类似于4-(二甲基氨基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯甲酰胺(实施例36，步骤b)，由6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-胺(中间体36.a)(93mg，0.36mmol)和4-吗啉基苯甲酸(75mg，0.36mmol)制备标题化合物。收率16mg(10％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝446.0[M+H]+。
实施例49
4-甲氧基-N-{4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000443
a)4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000444
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由2-(哌嗪-1-基)嘧啶(300mg，1.83mmol)制备标题化合物。收率255mg(55％)。黑色粘性固体。LC-MS：m/z＝256.1[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-{4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(168mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率45mg(18％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝390.2[M+H]+。
实施例50
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000451
a)6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002547630060000452
方法A：
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-甲腈(300mg，1.59mmol)制备标题化合物。收率180mg(40％)。黑色粘性固体。LC-MS：m/z＝280.2[M+H]+。
方法B：
i)6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002547630060000453
在20-25℃，在惰性气氛下，将6-(哌嗪-1-基)烟腈(3.76g，20mmol)溶解在DMSO(15ml)中。在20-25℃加入K2CO3(4.15g，30mmol)，随后加入1-氟-4-硝基苯(3.1g，2.33ml，22mmol)。将反应混合物加热至90℃，并且在此温度下搅拌90分钟。使混合物冷却至20-25℃，导致产物沉淀，并且将不可搅拌的固体在22℃静置过夜。将混合物大体上溶解在H2O和DCM中，并且将水层(含有一些固体产物)用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥，用玻璃粉(D3)过滤，用DCM洗涤，并且将滤液在40℃在减压下蒸发。将残余物部分溶解在DCM/MeOH 10∶1(40ml)中，吸附在Isolute HM-N 9800上，蒸发，然后通过快速色谱纯化(硅胶，DCM中的MeOH，1％至5％)。将纯产物级分合并并且在40℃蒸发，在高真空中干燥后得到标题化合物(5.59g，90％)，为橙色固体。LC-MS m/z＝310.2[M+H]+。
ii)6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002547630060000461
在20-25℃将6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)烟腈(10.2g，33mmol)悬浮在EtOH(470ml)中，并且在惰性气氛下在20-25℃加入Pd/C 10％(3.51g，3.3mmol)在EtOH(50ml)中的浆料。将反应混合物置于H2下并且在20-25℃反应20小时。将催化剂用膜滤器过滤掉，用EtOH和DCM/MeOH4∶1洗涤，并且将滤液在40℃蒸发，得到粗产物，为浅黄色固体。将该物质悬浮在DCM/MeOH 2∶1中，吸附在Isolute HM-N 9800上，蒸发，然后通过快速色谱纯化(硅胶，DCM中的MeOH，1％至5％)。收集对应纯级分，在40℃蒸发后得到标题化合物(5.92g，64％)，为灰白色固体。LC-MS m/z＝280.1[M+H]+。
b)N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(184mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率26mg(10％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝414.4[M+H]+。
实施例51
4-吗啉基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000462
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43，步骤c)，由5-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]吡啶-2-胺(中间体43.b)(70mg，274μmol)和4-吗啉基苯甲酸(62.5mg，302μmol)制备标题化合物。收率53mg(43％)。白色固体。LC-MS：m/z＝223.2[M+2H]2+。
实施例52
2-氟-4-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000463
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43，步骤c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b)(55mg，215μmol)和2-氟-4-甲基苯甲酸(36mg，237μmol)制备标题化合物。收率62mg(73％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝196.7[M+2H]2+。
实施例53
5-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060000471
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43，步骤c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b)(55mg，215μmol)和5-甲基吡啶甲酸(32mg，237μmol)制备标题化合物。收率12mg(14％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝188.2[M+2H]2+。
实施例54
3-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000472
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43，步骤c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b)(40mg，157μmol)和3-甲基苯甲酸(33mg，242μmol)制备标题化合物。收率40mg(67％)。灰色固体。LC-MS：m/z＝187.7[M+2H]2+。
实施例55
4-甲氧基-N-{4-[4-(1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000473
a)4-[4-(1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000474
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由2-哌嗪-1-基-1，3，5-三嗪(300mg，1.84mmol)制备标题化合物。收率175mg(37％)。灰色粘性固体。LC-MS：m/z＝257.1[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-{4-[4-(1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(168mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率22mg(9％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝391.2[M+H]+。
实施例56
4-甲氧基-N-{4-[4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000481
a)4-[4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000482
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由4-(哌嗪-1-基)嘧啶(300mg，1.83mmol)制备标题化合物。收率188mg(40％)。黑色固体。LC-MS：m/z＝256.0[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-{4-[4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯胺(168mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率42mg(16％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝390.2[M+H]+。
实施例57
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000483
a)4-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈
Figure BDA0002547630060000484
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(300mg，1.60mmol)制备标题化合物。收率210mg(47％)。黑色固体。LC-MS：m/z＝279.2[M+H]+。
b)N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(183mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率26mg(10％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝413.2[M+H]+。
实施例58
4-甲氧基-N-[4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000491
a)4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯胺
Figure BDA0002547630060000492
将1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(80mg，255μmol)(CAS编号158399-77-0)与EtOH(5.0ml)合并，得到黄色浆料。加入Pd/C 10％(27.1mg，25.5μmol)，并且将反应混合物在H2下在室温搅拌80分钟。将催化剂用Dicalite过滤掉，将挥发物蒸发，并且将粗制物质通过制备型TLC纯化(硅胶，2mm，9∶1 DCM/MeOH)，得到4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(44mg，59％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝285.2[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-[4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(43.7mg，154μmol)和4-甲氧基苯甲酸(25.7mg，169μmol)制备标题化合物。收率4.5mg(6.6％)。白色固体。LC-MS：m/z＝419.2[M+H]+。
实施例59
4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000493
a)5-硝基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶
Figure BDA0002547630060000494
将2-氯-5-硝基嘧啶(2.0g，12mmol)溶解在THF(60ml)中。加入1-(吡啶-2-基)哌嗪(2.2g，2.1ml，14mmol)。在反应完成后(如通过TLC监测)，将混合物在真空下浓缩。将粗制物用H2O稀释，并且用EtOAc和额外份的DCM萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并且在真空下浓缩。将产物通过快速色谱纯化(硅胶，120g，DCM中的0％至5％MeOH)，得到5-硝基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶(1.07g，30％)，为橙色固体。LC-MS：m/z＝287.2[M+H]+。
b)2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺
Figure BDA0002547630060000501
将5-硝基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶(1.07g，3.74mmol)溶解在EtOH(50ml)中。将溶液用Ar吹扫，并且加入Pd/C 10％(350mg，3.74mmol)。将反应混合物在H2下在室温搅拌2.5小时。将溶液用硅藻土过滤，用EtOH洗涤并且在真空下浓缩，得到2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(870mg 89％收率)，为浅绿色固体。LC-MS：m/z＝129.1[M+2H]2+。
c)4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(60mg，234μmol)和4-甲氧基苯甲酸(39.2mg，258μmol)制备标题化合物。收率58mg(60％)。白色固体。LC-MS：m/z＝391.2[M+H]+。
实施例60
2-氟-4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000502
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和2-氟-4-甲氧基苯甲酸(43.8mg，258μmol)制备标题化合物。收率82mg(82％)。白色固体。LC-MS：m/z＝409.2[M+H]+。
实施例61
2-氟-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000503
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和2-氟苯甲酸(36.1mg，258μmol)制备标题化合物。收率51mg(56％)。白色固体。LC-MS：m/z＝379.2[M+H]+。
实施例62
4-(二甲基氨基)-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000511
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和4-(二甲基氨基)苯甲酸(42.5mg，258μmol)制备标题化合物。收率75mg(76％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝202.7[M+2H]2+。
实施例63
4-吗啉基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000512
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和4-吗啉基苯甲酸(53.4mg，258μmol)制备标题化合物。收率74mg(68％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝446.3[M+H]+。
实施例64
3-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000513
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和3-甲基苯甲酸(35.1mg，258μmol)制备标题化合物。收率71mg(77％)。浅褐色固体。LC-MS：m/z＝375.2[M+H]+。
实施例65
N-[4-[4-(4-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000521
a)2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-4-甲腈
Figure BDA0002547630060000522
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-甲腈(300mg，1.59mmol)制备标题化合物。收率150mg(34％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝279.2[M+H]+。
b)N-[4-[4-(4-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-4-甲腈(184mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率32mg(12％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝414.2[M+H]+。
实施例66
4-甲氧基-N-{4-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000523
a)4-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000524
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由1-(噻吩-2-基)哌嗪(300mg，1.78mmol)制备标题化合物。收率220mg(48％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝260.0[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-{4-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(171mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率10mg(4％)。灰色固体。LC-MS：m/z＝394.1[M+H]+。
实施例67
4-甲氧基-N-{4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000531
a)4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000532
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由1-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪(250mg，1.09mmol)制备标题化合物。收率130mg(42％)。黑色粘性固体。LC-MS：m/z＝285.4[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-{4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]苯胺(187mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率14mg(5％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝419.1[M+H]+。
实施例68
4-甲氧基-N-{4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000533
a)4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000534
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪(300mg，1.55mmol)制备标题化合物。收率172mg(39％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝285.1[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-{4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(183mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率62mg(23％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝419.1[M+H]+。
实施例69
4-甲氧基-N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000541
a)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000542
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(300mg，1.56mmol)制备标题化合物。收率190mg(43％)。黑色粘性固体。LC-MS：m/z＝284.2[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]苯胺(186mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率30mg(11％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝418.2[M+H]+。
实施例70
N-{4-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000543
a)2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈
Figure BDA0002547630060000544
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由2-(哌嗪-1-基)苯甲腈(400mg，2.13mmol)制备标题化合物。收率160mg(27％)。黑色粘性固体。LC-MS：m/z＝279.3[M+H]+。
b)N-{4-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(184mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率40mg(15％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝413.1[M+H]+。
实施例71
N-{4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000551
a)4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000552
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由1-(2-氟苯基)哌嗪(500mg，2.77mmol)制备标题化合物。收率250mg(33％)。褐色粘性固体。LC-MS：m/z＝272.0[M+H]+。
b)N-{4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]苯胺(179mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率26mg(10％)。灰色固体。LC-MS：m/z＝406.1[M+H]+。
实施例72
4-甲氧基-2-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000553
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(42.8mg，258μmol)制备标题化合物。收率77mg(78％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝405.2[M+H]+。
实施例73
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000561
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(56.7mg，258μmol)制备标题化合物。收率79mg(70％)。浅红色固体。LC-MS：m/z＝230.3[M+2H]2+。
实施例74
4-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000562
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和4-甲基苯甲酸(35.1mg，258μmol)制备标题化合物。收率63mg(69％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝375.2[M+H]+。
实施例75
5-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060000563
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和5-甲基吡啶甲酸(35.3mg，258μmol)制备标题化合物。收率6mg(6％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝376.2[M+H]+。
实施例76
5-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060000564
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43，步骤c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b)(40mg，157μmol)和5-甲氧基吡啶甲酸(39.6mg，259μmol)制备标题化合物。收率45mg(47％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝391.2[M+H]+。
实施例77
5-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060000571
类似于4-甲基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例37，步骤c)，由4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体37.b)(60mg，236μmol)和5-甲氧基吡啶甲酸(39.7mg，260μmol)制备标题化合物。灰白色固体。LC-MS：m/z＝390.2[M+H]+。
实施例78
5-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060000572
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(60mg，236μmol)和5-甲氧基吡啶甲酸(39.7mg，260μmol)制备标题化合物。收率51mg(53％)。浅褐色固体。LC-MS：m/z＝390.2[M+H]+。
实施例79
5-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060000573
类似于4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例59，步骤c)，由2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体59.b)(60mg，234μmol)和5-甲氧基吡啶甲酸(39.4mg，258μmol)制备标题化合物。收率45mg(47％)。白色固体。LC-MS：m/z＝392.2[M+H]+。
实施例80
4-甲氧基-2-甲基-N-[5-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000574
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43，步骤c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b)(70mg，274μmol)和4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(50.1mg，302μmol)制备标题化合物。收率21mg(18％)。白色固体。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm 2.54(s，3H)3.22-3.28(m，4H)3.69-3.75(m，4H)3.83(s，3H)6.65-6.80(m，4H)7.28-7.41(m，1H)7.49-7.56(m，2H)7.85(br s，1H)8.23(d，J＝4.84Hz，1H)8.27(d，J＝8.98Hz，1H)8.44(br s，1H)。
实施例81
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[5-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000581
类似于4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例43，步骤c)，由5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(中间体43.b)(70mg，274μmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(66.4mg，302μmol)制备标题化合物。收率55mg(42％)。白色固体。LC-MS：m/z＝458.3[M+H]+。
实施例82
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000582
a)4-[4-(4-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000583
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪(300mg，1.55mmol)制备标题化合物。收率208mg(47％)。黑色粘性固体。LC-MS：m/z＝285.3[M+H]+。
b)4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(4-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(187mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。152mg(55％)。灰色固体。LC-MS：m/z＝419.0[M+H]+。
实施例83
乙酸；4-甲氧基-N-[4-[4-(3-甲基-4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000591
a)4-[4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000592
类似于4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体41.a)，由1-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪(300mg，1.69mmol)制备标题化合物。收率220mg(48％)。褐色粘性固体。LC-MS：m/z＝269.2[M+H]+。
b)乙酸；4-甲氧基-N-[4-[4-(3-甲基-4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例41，步骤b)，由4-[4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]苯胺(176mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率64mg(24％)。褐色固体。LC-MS：m/z＝403.1[M+H]+。
实施例84
2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000593
a)2-氯-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪
Figure BDA0002547630060000594
将1-(吡啶-2-基)哌嗪(1.64g，1.53ml，10.1mmol)、2，5-二氯吡嗪(1.5g，10.1mmol)和Cs2CO3(5.25g，16.1mmol)溶解在DMF(40ml)中。将溶液在55℃搅拌17小时。将溶液用H2O稀释，然后用DCM(4x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗制物质通过快速色谱纯化(DCM到DCM/0.6％MeOH)，得到2-氯-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪(1.57g，55％)。浅黄色固体。LC-MS：m/z＝276.1.[M+H]+。
b)N-(二苯基亚甲基)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0002547630060000601
在Ar下将2-氯-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪(1.56g，5.66mmol)溶解在Tol(31ml)中。加入二苯基甲烷亚胺(1.13g，1.04ml，6.22mmol)、BINAP(352mg，566μmol)和NaOtBu(761mg，7.92mmol)。将烧瓶用Ar吹扫5分钟，然后加入[Pd2(dba)3](155mg，170μmol)。将反应在Ar下在115℃搅拌24小时。将反应混合物在H2O稀释，用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗制物质通过快速色谱纯化(DCM到DCM/0.4％MeOH)，得到N-(二苯基亚甲基)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(1.87g，75％收率)。黄色固体。LC-MS：m/z＝421.3[M+H]+。
c)5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0002547630060000602
将N-(二苯基亚甲基)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(1.87g，4.44mmol)溶解在MeOH(85ml)中。加入羟基氯化铵(617mg，8.87mmol)和NaOAc三水合物(1.21g，8.87mmol)。将反应在室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空下浓缩。将粗制物质通过快速色谱纯化(DCM到98：2DCM：MeOH，以移除二苯甲酮肟，然后到DCM中的15％MeOH)。分离5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(1.08g，95％)，为浅褐色固体。LC-MS：m/z＝257.2[M+H]+。
d)2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将2-氟-4-甲氧基苯甲酸(39.8mg，234μmol)溶解在DMF(707μl)中。加入HATU(107mg，281μmol)和DIPEA(60.5mg，81.8μl，468μmol)，并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(60mg，234μmol)。将溶液在室温搅拌2小时。将溶液在0.1M柠檬酸中稀释，然后用两份DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗制物质通过快速色谱纯化(0％至20％98∶2 DCM∶MeOH，在DCM中)，得到2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(12mg，12％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝409.2[M+H]+。
实施例85
4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000611
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(实施例84，步骤d)，由4-甲氧基苯甲酸(35.6mg，234μmol)和5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(中间体84.c)(60mg，234μmol)制备标题化合物。收率67mg(70％)。白色固体。LC-MS：m/z＝391.2[M+H]+。
实施例86
4-(二甲基氨基)-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000612
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(实施例84，步骤d)，由4-(二甲基氨基)苯甲酸(38.4mg，234μmol)和5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(中间体84c)(60mg，234μmol)制备标题化合物。收率15mg(15％)。浅褐色固体。LC-MS：m/z＝404.2[M+H]+。
实施例87
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000613
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(实施例84，步骤d)，由4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(51.6mg，234μmol)和5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(中间体84.c)(60mg，234μmol)制备标题化合物。收率43mg(38％)。褐色固体。LC-MS：m/z＝459.2[M+H]+。
实施例88
4-吗啉基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000621
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(实施例84，步骤d)，由4-吗啉基苯甲酸(48.5mg，234μmol)和5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(中间体84.c)(60mg，234μmol)制备标题化合物。收率55mg(50％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝446.2[M+H]+。
实施例89
4-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000622
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(实施例84，步骤d)，由4-甲基苯甲酸(31.9mg，234μmol)和5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(中间体84.c)(60mg，234μmol)制备标题化合物。收率73mg(79％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝375.2[M+H]+。
实施例90
5-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060000623
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(实施例84，步骤d)，由5-甲基吡啶甲酸(32.1mg，234μmol)和5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺(中间体84.c)(60mg，234μmol)制备标题化合物。收率20mg(22％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝376.2[M+H]+。
实施例91
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060000624
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(中间体50.a)(60mg，215μmol)和6-甲氧基吡啶甲酸(32.9mg，215μmol)制备标题化合物。收率38mg(41％)。浅褐色固体。LC-MS：m/z＝415.0[M+H]+。
实施例92
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-吗啉基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000631
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(中间体57.a)(60mg，216μmol)和4-吗啉基苯甲酸(44.7mg，216μmol)制备标题化合物。19mg(18％)。白色固体。LC-MS：m/z＝468.2[M+H]+。
实施例93
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060000632
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(中间体57.a)(60mg，216μmol)和6-甲氧基吡啶甲酸(33mg，216μmol)制备标题化合物。61mg(65％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝414.2[M+H]+。
实施例94
4-吗啉基-N-(4-(4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000633
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体66.a)(60mg，231μmol)和4-吗啉基苯甲酸(47.9mg，231μmol)制备标题化合物。67mg(61％)。浅褐色固体。LC-MS：m/z＝449.2[M+H]+。
实施例95
N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000634
a)6-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0002547630060000641
将6-(哌嗪-1-基)烟腈(331mg，1.76mmol)溶解在DMSO(1.25ml)中。加入K2CO3(365mg，2.64mmol)和5-氟-2-硝基吡啶(250mg，1.76mmol)，并且将溶液在90℃搅拌25分钟。将溶液在H2O中稀释并且用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(DCM到DCM中的5％MeOH)，得到6-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟腈(358mg，62％)。LC-MS：m/z＝311.1[M+H]+。
b)6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0002547630060000642
将6-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟腈(356mg，1.09mmol)溶解在EtOH(15ml)中，并且将溶液置于Ar下。加入Pd/C10％(127mg，1.09mmol)，并且将反应在H2下在室温搅拌80分钟。将反应混合物用硅藻土过滤，并且用EtOH和9∶1 DCM∶MeOH洗涤，然后在真空下浓缩，得到6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟腈(319mg，99％)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝281.2[M+H]+。
c)N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟腈(60mg，214μmol)和4-甲氧基苯甲酸(32.6mg，214μmol)制备标题化合物。56mg(60％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝415.2[M+H]+。
实施例96
N-(5-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000643
a)4-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002547630060000651
将4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(329mg，1.76mmol)溶解在DMSO(1.25ml)中。加入K2CO3(365mg，2.64mmol)和5-氟-2-硝基吡啶(250mg，1.76mmol)，并且将溶液在90℃搅拌15分钟。将溶液在H2O中稀释并且用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(DCM到DCM中的5％MeOH)，得到4-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(448mg，78.2％)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝310.2[M+H]+。
b)4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002547630060000652
将4-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(445mg，1.44mmol)溶解在EtOH(20ml)中，并且将溶液置于Ar下。加入Pd/C 10％(159mg，1.44mmol)，并且将反应在H2下在室温搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，并且用EtOH和4∶1 DCM∶MeOH洗涤，然后在真空下浓缩，得到4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(414mg，62％；60％纯度)，其仍然含有起始材料。将该物质原样用于下一个步骤。LC-MS：m/z＝280.2[M+H]+。
c)N-(5-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(60mg，215μmol)和4-甲氧基苯甲酸(32.7mg，215μmol)制备标题化合物。收率25mg(27％)。白色固体。LC-MS：m/z＝414.2[M+H]+。
实施例97
N-(2-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000653
a)4-(4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002547630060000654
将2-氯-5-硝基嘧啶(270mg，1.69mmol)溶解在THF(60ml)中，并且加入4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(317mg，1.69mmol)。反应混合物立即变黄。将反应混合物在真空下浓缩。将粗制物在H2O中稀释，并且用EtOAc和DCM萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物用快速色谱纯化(硅胶，120g，DCM中的0％至5％MeOH)，得到4-(4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(150mg，27％收率)，为橙色固体。LC-MS：m/z＝311.1[M+H]+。
b)4-(4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002547630060000661
将4-(4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(150mg，483μmol)溶解在EtOH(6ml)中，并且将溶液置于Ar下。加入Pd/C 10％(53.5mg，483μmol)，并且将反应在H2下在室温搅拌80分钟。将反应混合物用硅藻土过滤，并且用EtOH和9∶1 DCM∶MeOH洗涤，然后在真空下浓缩，得到4-(4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(110mg，69％)。LC-MS：m/z＝281.1[M+H]+。
c)N-(2-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由4-(4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(35mg，125μmol)和4-甲氧基苯甲酸(19mg，125μmol)制备标题化合物。收率20mg(37％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝415.2[M+H]+。
实施例98
N-(2-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000662
a)6-(4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0002547630060000663
将2-氯-5-硝基嘧啶(270mg，1.69mmol)溶解在THF(60ml)中，并且加入6-(哌嗪-1-基)烟腈(319mg，1.69mmol)。反应混合物立即变黄。将反应混合物在真空下浓缩。将粗制物在H2O中稀释，并且用EtOAc和DCM萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物用快速色谱纯化(硅胶，120g，DCM中的0％至5％MeOH)，得到6-(4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈(246mg，44％收率)，为橙色固体。LC-MS：m/z＝312.1[M+H]+。
b)6-(4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0002547630060000671
将6-(4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈(270mg，867μmol)溶解在EtOH(11ml)中，并且将溶液置于Ar下。加入Pd/C 10％(96.3mg，867μmol)，并且将反应在H2下在室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，并且用EtOH和9∶1 DCM∶MeOH洗涤，然后在真空下浓缩，得到6-(4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈(157mg，58％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝282.2[M+H]+。
c)N-(2-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
类似于2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例1，步骤c)，由6-(4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈(50mg，178μmol)和4-甲氧基苯甲酸(27mg，178μmol)制备标题化合物。收率45mg(58％)。白色固体。LC-MS：m/z＝416.2[M+H]+。
实施例99
N-(2-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-吗啉基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000672
类似于N-(2-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(实施例98，步骤c)，由6-(4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈(中间体98.b)(50mg，178μmol)和4-吗啉基苯甲酸(36.8mg，178μmol)制备标题化合物。15mg(17％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝471.2[M+H]+。
实施例100
N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000673
a)6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002547630060000681
在N2下向6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-甲腈(750mg，3.98mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入K2CO3(1.38mg，4.38mmol)，并且将混合物在25℃搅拌30分钟。此后，加入4-氟硝基苯(618mg，4.38mmol)，并且将反应混合物在25℃搅拌16小时。在起始材料全部消耗后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入H2O(50ml)中，并且用EtOAc(3x100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将所得粗制物通过快速色谱纯化(40％EtOAc/己烷)，得到6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(760mg，62％)，为黄色固体。
b)6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002547630060000682
向6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(750mg，2.43mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入阮内镍(50％，在H2O中)(2.5ml)。在15分钟时间段内加入N2H4.H2O(1.1ml，24.2mmol)。然后将反应混合物加热至45℃达1小时。将阮内镍过滤掉，用EtOH洗涤，并且将滤液在真空下浓缩。将所得粗产物通过快速色谱纯化(胺改性硅胶，60-80％EtOAc/己烷)，得到6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(580mg，86％)，为灰色固体。LC-MS：m/z＝280.2[M+H]+。
c)N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
向用冰/H2O浴冷却的6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(250mg，0.75mmOl)在THF(2.5ml)中的溶液中加入Et3N(0.2ml，1.5mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.1ml，0.75mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用H2O(20ml)稀释，并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩。将所得粗产物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(135mg，43％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝414.1[M+H]+。
实施例101
4-甲氧基-N-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000691
a)1-(4-硝基苯基)-4-苯基哌嗪
Figure BDA0002547630060000692
类似于6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.a)，由1-苯基哌嗪(500mg，3.08mmol)和1-氟-4-硝基苯(478mg，3.39mmol)制备标题化合物。粗制物收率500mg。黄色固体。在不进行任何进一步纯化的情况下将该物质用于下一个步骤。
b)4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯胺
Figure BDA0002547630060000693
类似于6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.b)，由1-(4-硝基苯基)-4-苯基哌嗪(500mg，1.77mmol)制备标题化合物。收率405mg(90％)。灰色固体。LC-MS：m/z＝253.9[M+H]+。
c)4-甲氧基-N-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
类似于N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例100，步骤c)，由4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯胺(100mg，0.39mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.05ml，0.39mmol)制备标题化合物。收率55mg(36％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝388.3[M+H]+。
实施例102
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000694
a)1-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure BDA0002547630060000695
类似于6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.a)，由1-(4-甲基吡啶-2-基)哌嗪(500mg，2.82mmol)和1-氟-4-硝基苯(438mg，3.10mmol)制备标题化合物。收率330mg(39％)。黄色固体。LC-MS：m/z＝299.1[M+H]+。
b)4-[4-(4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000701
类似于6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.b)，由1-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(500mg，1.68mmol)制备标题化合物。收率360mg(80％)。褐色粘性固体。LC-MS：m/z＝268.9[M+H]+。
c)4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
向4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.43ml，2.63mmol)、T3P(EA中的50％溶液)(1ml，1.64mmol)和4-[4-(4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(176mg，0.66mmol)。然后，将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物倒入H2O(20ml)中，并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。将所得粗制物质通过快速色谱纯化(5％MeOH/DCM)，得到产物(26mg，10％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝403.3[M+H]+。
实施例103
N-[4-[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000702
a)3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈
Figure BDA0002547630060000703
类似于6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.a)，由3-(哌嗪-1-基)苯甲腈(400mg，1.66mmol)和1-氟-4-硝基苯(258mg，1.83mmol)制备标题化合物。收率410mg(80％)。黄色固体。
b)3-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈
Figure BDA0002547630060000711
将3-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(50mg，0.16mmol)和SnCl2·2H2O(366mg，1.62mmol)悬浮在EtOH(2.5ml)中，并且加热至70℃达20小时。将EtOH蒸发，并且将残余混合物用H2O(10ml)稀释，用NaHCO3水溶液中和，并且用EtOAc(2x30ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到3-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(40mg，89％)，为褐色固体。下面在不进行进一步纯化的情况下使用该物质。LC-MS：m/z＝278.9[M+H]+。
c)N-[4-[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
类似于N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例100.c)，由3-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(40mg，0.14mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.02ml，0.14mmol)制备标题化合物。收率45mg(76％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝413.3[M+H]+。
实施例104
N-[4-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000712
a)1-(3-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure BDA0002547630060000713
类似于6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.a)，由1-(3-氟苯基)哌嗪(500mg，2.77mmol)和1-氟-4-硝基苯(430mg，3.05mmol)制备标题化合物。收率410mg(80％)。黄色固体。LC-MS：m/z＝302.0[M+H]+。
b)4-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000714
类似于6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.b)，由1-(3-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(500mg，1.68mmol)制备标题化合物。收率360mg(80％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝272.0[M+H]+。
c)N-[4-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例102，步骤c)，由4-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]苯胺(178mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率55mg(21％)。白色固体。LC-MS：m/z＝406.3[M+H]+。
实施例105
N-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000721
a)1-(4-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure BDA0002547630060000722
类似于6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.a)，由1-(4-氟苯基)哌嗪(500mg，2.77mmol)和1-氟-4-硝基苯(430mg，3.05mmol)制备标题化合物。收率540mg(65％)。黄色固体。LC-MS：m/z＝302.2[M+H]+。
b)4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000723
类似于6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.b)，由1-(4-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(500mg，1.68mmol)制备标题化合物。收率380mg(84％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝217.9[M+H]+。
c)N-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
类似于4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(实施例102.c)，由4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]苯胺(178mg，0.66mmol)和4-甲氧基苯甲酸(100mg，0.66mmol)制备标题化合物。收率27mg(10％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝406.2[M+H]+。
实施例106
N-[3-氟-4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000724
在0℃，在N2下，向3-氟-4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(CAS编号202133-31-1)(200mg，0.730mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入Et3N(0.2ml，1.51mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.1ml，0.73mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用H2O稀释并且用EtOAc(2x50ml)萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将所得粗产物通过快速色谱纯化，得到N-[3-氟-4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(270mg，89％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝407.3[M+H]+。
实施例107
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000731
a)6-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002547630060000732
将6-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(400mg，1.22mmol)和SnCl2·2H2O(2.76g，12.2mmol)悬浮在EtOH(10ml)中，并且加热至70℃达16小时。将EtOH蒸发，并且将残余物用H2O稀释，用NaHCO3水溶液中和，并且用DCM(2x100ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到6-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(270mg，74％)，为灰白色固体。在不进行进一步纯化的情况下将该物质用于下一个步骤。LC-MS：m/z＝298.3[M+H]+。
b)N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
类似于N-[3-氟-4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例106)，由6-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(200mg，0.67mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.09ml，0.67mmol)制备标题化合物。收率18mg(6％)。白色固体。LC-MS：m/z＝432.2[M+H]+。
实施例108
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000741
a)乙酸[4-[[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]氨基甲酰基]苯酯]
Figure BDA0002547630060000742
向4-乙酰氧基苯甲酸(1.29g，7.16mmol)在DCM(60ml)中的溶液中加入草酰氯(1.36g，940μl，10.7mmol)和DMF(26.2mg，27.7μl，358μmol)，并且将混合物在20-25℃搅拌1.5小时。将反应混合物在真空下浓缩。将粗产物溶解在DCM(30ml)中，并且加入6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(中间体50.a)(2.0g，7.16mmol)和DIPEA(3.7g，5.0ml，28.6mmol)在DCM(60ml)中的溶液中。将浅褐色悬浮液在20-25℃搅拌30分钟。然后，加入MeOH(6ml)以猝灭反应。将悬浮液搅拌1小时并且过滤。将滤饼用DCM(10ml)洗涤，并且在滤器上干燥2分钟。然后，将滤饼用H2O(25ml)洗涤，最后在真空下在40℃干燥，得到所需产物(2.91g，92％)，为无色晶体。LC MS m/z＝442.3[M+H]+。
b)N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-羟基-苯甲酰胺
向乙酸4-((4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)苯酯(2.8g，6.34mmol)在MeOH(84ml)中的悬浮液中加入H2O中的1M NaOH(25.4ml，25.4mmol)，并且将悬浮液搅拌1小时。在真空下移除大部分MeOH。然后，加入H2O中的1M HCl(25.4ml，25.4mmol)，以达到pH 4-5。将所得悬浮液过滤，将滤饼用H2O(25ml)洗涤，然后在真空下在40℃干燥，得到所需产物(2.48g，98％)，为白色晶体。LC-MS：m/z＝400.3[M+H]+。
实施例109
4-甲氧基-N-[4-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000743
类似于N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例100，步骤c)，由4-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]苯胺(CAS编号68944-99-0)(100mg，0.370mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.06ml，0.41mmol)制备标题化合物。收率46mg(29％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝402.3[M+H]+。
实施例110
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000751
类似于N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例100，步骤c)，由4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]苯胺(CAS编号74852-62-3)(75.0mg，0.260mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.04ml，0.290mmol)制备标题化合物。收率80mg(69％)。白色固体。LC-MS：m/z＝418.2[M+H]+。
实施例111
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲基磺酰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000752
a)1-(4-甲基磺酰基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure BDA0002547630060000753
类似于6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(中间体100.a)，由1-(4-甲基磺酰基苯基)哌嗪(730.0mg，3.04mmol)和1-氟-4-硝基苯(471mg，3.34mmol)制备标题化合物。收率520mg(43％)。黄色固体。
b)4-[4-(4-甲基磺酰基苯基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060000754
将1-(4-甲基磺酰基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(500mg，1.38mmol)和SnCl2·2H2O(3.12g，13.8mmol)悬浮在EtOH(10ml)中，并且加热至70℃达16小时。将EtOH在减压下蒸发，并且将残余物用H2O稀释，用NaHCO3水溶液中和，并且用DCM(2x100ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到4-[4-(4-甲基磺酰基苯基)哌嗪-1-基]苯胺(220mg46％)，为灰白色固体。在不进行进一步纯化的情况下将该物质用于下一个步骤。LC-MS：m/z＝232.2[M+H]+。
c)4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲基磺酰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
类似于N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例100.c)，由4-[4-(4-甲基磺酰基苯基)哌嗪-1-基]苯胺(100mg，0.300mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.04ml，0.330mmol)制备标题化合物。收率57mg(39％)。白色固体。LC-MS：m/z＝466.3[M+H]+。
实施例112
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000761
a)4-[4-(2-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈
Figure BDA0002547630060000762
在N2下向1-(4-氰基苯基)哌嗪(543mg，2.9mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入K2CO3(672mg，4.83mmol)，并且将混合物在25℃搅拌5分钟。此后，加入2-氟-5-硝基甲苯(300mg，1.93mmol)。将反应容器密封，并且将混合物在100℃搅拌16小时。在冷却至25℃后，将反应混合物用H2O(30ml)稀释，并且用EtOAc(2x100ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到4-[4-(2-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(440mg，63％)，为橙色固体。
b)4-[4-(4-氨基-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈
Figure BDA0002547630060000763
将4-[4-(2-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(400mg，1.24mmol)和SnCl2·2H2O(2.80g，12.4mmol)悬浮在EtOH(10ml)中，并且加热至70℃达20小时。将EtOH在减压下蒸发，并且将残余物用H2O(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液中和，并且用DCM(2x100ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(200mg，51％)，为灰白色固体。在不进行进一步纯化的情况下将该物质用于下一个步骤。
c)N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
类似于N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例100，步骤c)，由4-[4-(4-氨基-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(200mg，0.680mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.1ml，0.750mmol)制备标题化合物。收率75mg(23％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝427.3[M+H]+。
实施例113
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000771
a)6-[4-(2-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002547630060000772
类似于4-[4-(2-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(中间体112.a)，由6-哌嗪烟腈(546mg，2.9mmol)和2-氟-5-硝基甲苯(300mg，1.93mmol)制备标题化合物。收率229mg(32％)。黄色固体。
b)6-[4-(4-氨基-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002547630060000773
类似于4-[4-(4-氨基-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(中间体112.b)，由6-[4-(2-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(200mg，0.620mmol)制备标题化合物。收率160mg(84％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝311.4[M+NH4]+。
c)N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
类似于N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例100，步骤c)，由6-[4-(4-氨基-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(160mg，0.550mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.08ml，0.60mmol)制备标题化合物。收率120mg(48％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝428.3[M+H]+。
实施例114
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000781
向用冰/H2O浴冷却的4-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(中间体57.a)(250mg，0.900mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中加入Et3N(0.29ml，2.25mmol)和2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(186mg，0.990mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后，将反应混合物倒入H2O(10ml)中，并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩。将所得粗产物通过快速色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，得到N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺(216mg，52％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝431.2[M+H]+。
实施例115
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000782
类似于N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺(实施例114)，由6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(中间体50.a)(200mg，0.670mmol)和2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(186mg，0.980mmol)制备标题化合物。收率77mg(19％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝432.2[M+H]+。
实施例116
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000783
向4-(2-氟乙氧基)苯甲酸[CAS编号145304-35-4](150mg，0.810mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.42ml，2.44mmol)、EDC·HCl(234mg，1.22mmol)、HOBt(165mg，1.22mmol)和6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(中间体50.a)(227mg，0.810mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物倒入H2O(20ml)中，并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且将溶剂蒸发。将所得粗产物通过快速色谱纯化(胺硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺(170mg，47％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝446.3[M+H]+。
实施例117
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000791
类似于N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺(实施例116)，由4-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(中间体57.a)(227mg，0.810mmol)和4-(2-氟乙氧基)苯甲酸(CAS编号145304-35-4)(150mg，0.810mmol)制备标题化合物。收率70mg(19％)。浅黄色固体。LC-MS：m/z＝445.1[M+H]+。
实施例118
4-(2-氟乙氧基)-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000792
类似于N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺(实施例116)，由4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体1.b)(249mg，0.980mmol)和4-(2-氟乙氧基)苯甲酸(CAS编号145304-35-4)(150mg，0.810mmol)制备标题化合物。收率10mg(3％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝421.0[M+H]+。
实施例119
4-(2-氟乙氧基)-N-[4-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000793
类似于N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺(实施例116)，由4-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)苯胺(中间体13.b)(254mg，0.980mmol)和4-(2-氟乙氧基)苯甲酸(CAS编号145304-35-4)(150mg，0.810mmol)制备标题化合物。收率76mg(20％)。浅黄色固体。LC-MS：m/z＝427.2[M+H]+。
实施例120
4-[2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基]-N-[4-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000801
类似于N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺(实施例116)，由4-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)苯胺(中间体13.b)(115mg，0.440mmol)和4-[2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲酸(CAS编号1269797-18-3)(100mg，0.370mmol)制备标题化合物。收率105mg(55％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝515.2[M+H]+。
实施例121
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000802
a)4-甲基苯磺酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯
Figure BDA0002547630060000803
在氩气下向二甘醇(20.0g，17.9ml，188mmol)在DCM(200ml)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(53.9g，283mmol)和氧化银(65.5g，283mmol)，并且将悬浮液冷却至0-5℃。然后在10分钟内分5份加入碘化钾(6.26g，37.7mmol)。加入完成后，将反应温热至20-25℃，并且搅拌1.5小时。将深灰色悬浮液过滤，将滤饼用DCM(100ml)洗涤，并且将滤液在40℃在真空下浓缩。获得淡黄色不透明乳液，将其通过快速色谱纯化(SiO2，Hept/EtOAc 5％至90％)，得到所需产物(11.6g，24％)，为无色油状物。LC-MS：m/z＝415.2[M+H]+。
b)4-甲基苯磺酸2-(2-氟乙氧基)乙酯
Figure BDA0002547630060000811
在0-5℃，在Ar下，向4-甲基苯磺酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯(7.64g，29.3mmol)在DCM(115ml)中的溶液中加入二乙氨基三氟化硫(14.2g，11.6ml，88mmol)。将浅黄色溶液温热至20-25℃并且搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至5-10℃，并且用1M NaHCO3(200ml)猝灭，并且加入固体NaHCO3(11g)以达到pH 7-8。将有机层在真空下浓缩。由于转化不良，将粗制物再次在Ar下溶解在DCM(115ml)中，并且在0-5℃加入二乙氨基三氟化硫(7.1g，5.82ml，44mmol)。将浅黄色溶液温热至20-25℃并且搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至5-10℃，并且用1M NaHCO3(200ml)猝灭，并且加入固体NaHCO3(3g)以达到pH 7-8。将有机层在真空下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过MPLC用硅胶纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(3.4g，44％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.56(s，1H)1.90(t，J＝6.18Hz，1H)2.45(s，3H)3.50-3.57(m，2H)3.63-3.74(m，4H)4.16-4.25(m，2H)7.31-7.41(m，2H)7.76-7.85(m，2H)。LC-MS：m/z＝261.2[M-H]-。
c)4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0002547630060000812
向4-甲基苯磺酸2-(2-氟乙氧基)乙酯(3.4g，13mmol)在DMF(34ml)中的溶液中加入4-羟基苯甲酸甲酯(1.97g，13mmol)和Cs2CO3(8.45g，25.9mmol)。将黄色悬浮液加热至50℃达2小时。将反应用H2O(200ml)猝灭，并且用EtOAc(3x200ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物。通过MPLC用硅胶进行纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(2.86，91％)，为无色油状物。LC MS：m/z＝243.2[M+H]+。
d)4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯甲酸
Figure BDA0002547630060000821
向4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(2.86g，11.8mmol)在MeOH(29ml)中的溶液中加入2M NaOH水溶液(23.6ml，47.2mmol)，并且将无色溶液在20-25℃搅拌2小时。在真空下移除大部分MeOH。然后，在1分钟内加入2M HCl水溶液(23.6ml，47.2mmol)以达到pH1-2，并且形成均匀悬浮液。将悬浮液在20-25℃搅拌1小时，过滤，并且将滤饼用H2O(2x10ml)洗涤，并且在真空下干燥，得到所需产物(2.64g，98％)，为无色晶体。LC MS：m/z＝229.2[M+H]+。
e)N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺
向4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酸(833mg，3.65mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入草酰氯(695mg，479μl，5.48mmol)和DMF(13.3mg，14.1μl，183μmol)，并且将混合物在20-25℃搅拌1.5小时。将反应混合物在40℃在真空下浓缩。将粗制酰基氯溶解在DCM(15ml)中，并且加入6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(中间体50.a)(1.02g，3.65mmol)和DIPEA(1.89g，2.55ml)在DCM(30ml)中的溶液中。将浅黄色粘稠悬浮液在20-25℃搅拌30分钟。然后加入MeOH(3ml)以猝灭反应。将所得悬浮液搅拌1小时，过滤，并且将滤饼用DCM(10ml)洗涤，并且在滤器上干燥2分钟。然后，将滤饼用H2O(25ml)洗涤，最后在真空下在40℃干燥，得到所需产物(1.34g，75％)，为无色晶体。LC MS：m/z＝490.2[M+H]+。
实施例122
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000822
在22℃，向4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酸(中间体121.d)(74.3mg，326μmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入HATU(124mg，326μmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(80.1mg，108μl，620μmol)，并且将混合物在22℃搅拌30分钟。然后加入4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(中间体57.a)(86.3mg，310μmol)，30分钟后得到褐色悬浮液。在22℃搅拌总计2小时后，将混合物用半饱和NaHCO3(20ml)猝灭，并且用DCM(4x20ml)萃取。将有机层干燥并且蒸发，并且在50℃在高真空中进一步干燥。将粗产物悬浮在6ml DCM中达3小时。将固体过滤掉，用DCM(2x1ml)洗涤，并且在高真空中干燥，得到第一份仍不纯净的产物。将滤液用DCM/MeOH处理，过滤后得到第二份产物。将合并的固体和澄清滤液分别通过快速色谱纯化(硅胶；DCM中的MeOH，0％至4％)，得到纯产物。合并收率91mg(60％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝489.5[M+H]+。
实施例123
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-[2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000831
类似于N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺(实施例116)，由4-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]苯甲腈(中间体57.a)(123mg，0.440mmol)和4-[2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲酸(CAS编号1269797-18-3)(100mg，0.370mmol)制备标题化合物。收率42mg(21％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝533.3[M+H]+。
实施例124
外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000832
a)外消旋-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002547630060000833
在22℃向外消旋-4-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(CAS编号5535-03-5)(312mg，1.5mmol)在Tol(3ml)中的溶液中加入THF中的1M氟化四正丁基铵(3.3ml，3.3mmol)。将混合物温热至80℃并且搅拌1小时。将混合物蒸发，用H2O(6ml)猝灭，并且通过加入1N HCl水溶液(3.3ml)酸化(pH＝1-2)。将水性混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。将有机层用饱和NaCl(2x10ml)洗涤，干燥并且蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，12g，庚烷中的EtOAc，5％至40％至100％)，得到标题化合物(120mg，35％)，为无色油状物。LC-MS：m/z＝229.2[M+H)]+。
b)外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002547630060000841
在22℃，向4-(3-氟-2-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯(100mg，438μmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中加入咪唑(59.7mg，876μmol)，随后加入DMAP(5.35mg，43.8μmol)。然后逐滴加入TBDMS-Cl(79.3mg，526μmol)在DCM(0.5ml)中的溶液，并且将混合物在22℃搅拌90分钟，得到大约60％转化率。3.5小时后，加入另外的咪唑(89.5mg，1.31mmol)，随后加入TBDMS-Cl(119mg，789μmol)在DCM(1ml)中的溶液。将反应混合物在22℃搅拌15分钟，得到全部转化。将固体过滤掉，并且用DCM(2x2ml)洗涤。将滤液蒸发，吸附在Isolute HM-N上，并且直接通过快速色谱纯化(硅胶，12g，庚烷中的EtOA，5％至20％至50％)，得到标题化合物(113mg，75％)，为无色油状物。LC-MS：m/z＝343.3[M+H]+。
c)外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
在22℃，向4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(58mg，228μmol)在二噁烷(2.3ml)中的溶液中加入庚烷中的2M三甲基铝(114μl，228μmol)。将所得混合物在22℃搅拌1小时。然后加入4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)苯甲酸甲酯(78.1mg，228μmol)在二噁烷(0.6ml)中的溶液，并且将反应加热至90℃并且在90℃搅拌1小时，得到全部转化。将混合物冷却至22℃，用H2O(1ml)猝灭，用乙酸乙酯(3ml)稀释，并且蒸发。将残余物用H2O处理，并且用EtOAc(3x10ml)萃取。将有机层干燥并且蒸发。将残余物(120mg，93％)与来自初步实验的粗产物(14mg)合并，并且通过快速色谱纯化(硅胶，4g，溶解在在DCM中，DCM中的MeOH，1％至2％至5％)，得到标题化合物(88mg，68％；折算收率＝61％)，为浅黄色固体。LC-MS：m/z＝565.4[M+H]+。
实施例125
外消旋-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000851
在22℃，向4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例124)(67mg，119μmol)在THF(1.3ml)中的溶液中加入THF中的1M氟化四正丁基铵(130μl，130μmol)，并且将混合物在22℃搅拌30分钟，得到全部转化。将澄清浅黄色溶液用H2O(3ml)逐滴地处理以使产物沉淀。搅拌30分钟后，将固体产物过滤掉。将固体用H2O(2x2ml)和H2O/ACN 1∶1(2x1ml)洗涤。将固体在高真空下干燥，得到标题化合物(40mg，75％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝451.4[M+H]+。
实施例126
外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000852
类似于外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例124，步骤c)，由4-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯胺(中间体13.b)(78.1mg，300μmol)和外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体124.b)(103mg，300μmol)制备标题化合物。收率81mg(47％)，为浅黄色固体。LC-MS：m/z＝571.4[M+H]+。
实施例127
外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000861
类似于外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例124，步骤c)，由4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(中间体57.a)(83.5mg，300μmol)和外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体124.b)(103mg，300μmol)制备标题化合物。收率120mg(68％)。黄色固体。LC-MS：m/z＝589.4[M+H]+。
实施例128
外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(4-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000862
a)2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-4-甲腈
Figure BDA0002547630060000863
将2-(哌嗪-1-基)异烟腈(500mg，2.66mmol)与DMSO(1.90ml)合并，得到浅黄色溶液。加入K2CO3(551mg，3.98mmol)和1-氟-4-硝基苯(375mg，2.66mmol)，并且将溶液在90℃搅拌1小时。将反应混合物用H2O(50ml)稀释，并且用DCM(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化。(50gSiO2筒，DCM到DCM/MeOH 98∶0.2)，得到标题化合物(751mg，91％)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝310.1[M+H]+。
b)2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-4-甲腈
Figure BDA0002547630060000871
将2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-4-甲腈(750mg，2.42mmol)溶解在EtOH(30ml)中并且置于氩气下。加入Pd/C10％(258mg，242μmol)，并且将反应在H2下在室温搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤。将固体用EtOH和4∶1 DCM∶MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩，并且将由此获得的粗制物质通过快速色谱纯化。(70g SiO2筒，DCM到DCM/MeOH98：2)，得到标题化合物(413mg，58％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝280.2[M+H]+。
c)外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(4-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
类似于外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例124，步骤c)，由2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-4-甲腈(83.8mg，300μmol)和外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体124.b)(103mg，300μmol)制备标题化合物。收率149mg(84％)。浅黄色固体。LC-MS：m/z＝590.5[M+H]+。
实施例129
外消旋-N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000872
a)4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000873
类似于外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例124，步骤c)，由6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(中间体50.a)(83.8mg，300μmol)和外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)苯甲酸甲酯(中间体124.b)(103mg，300μmol)制备标题化合物。收率109mg(62％)。黄色固体。LC-MS：m/z＝590.4[M+H]+。
b)外消旋-N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)苯甲酰胺
类似于外消旋-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例125)，由4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(93mg，157μmol)制备标题化合物。收率67mg(90％)。浅黄色固体。LC-MS：m/z＝476.4[M+H]+。
实施例130
外消旋-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)-N-(4-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000881
类似于外消旋-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例125)，由外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例126)(70.4mg，123μmol)制备标题化合物。收率46mg(82％)。浅黄色固体。LC-MS：m/z＝457.3[M+H]+。
实施例131
外消旋-N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000882
类似于外消旋-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例125)，由外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例127)(101mg，172μmol)制备标题化合物。收率73mg(90％)。浅黄色固体。LC-MS：m/z＝475.3[M+H]+。
实施例132
4-甲氧基-N-(4-((3aS，6aS)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000891
a)(3aR，6aR)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002547630060000892
在22℃，向(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(游离碱制备：WO2014/139978A1，WO2015/144605A1)(995mg，4mmol)在DMA(10ml)中的溶液中加入2-氯吡啶(1.36g，1.14ml，12mm0l)，随后加入Et3N(1.62g，2.23ml，16mmol)，并且将混合物置于Ar下，并且在微波装置中在160℃反应30分钟。将沉淀的TEA.HCl过滤掉，用DMA(1x5ml)洗涤，并且将滤液在70℃在高真空下蒸发(Kugelrohr烘箱-0.8毫巴)。将红色油状物溶解在DCM中，并且直接通过快速色谱纯化(硅胶，40g，庚烷中的EtOAc，20％至40％)，得到标题化合物(261mg，23％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝290.3[M+H]+。
b)(3aS，6aS)-2-(吡啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯双(2，2，2-三氟乙酸酯)
Figure BDA0002547630060000893
在22℃，向(3aR，6aR)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(738mg，2.55mmol)在DCM(7.2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(5.82g，3.93ml，51mmol)。将反应混合物在22℃搅拌30分钟。将澄清黄色溶液蒸发，并且将浅褐色油状物与甲苯(2x4ml)共蒸馏以固化，并且在55℃在高真空下干燥，得到标题化合物(1.56g，定量，大约68％纯度)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝190.2[M+H]+。在不进行进一步纯化的情况下将该物质用于下一个步骤。
c)(3aS，6aS)-2-(4-硝基苯基)-5-(吡啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
Figure BDA0002547630060000901
在22℃，向(3aS，6aS)-2-(吡啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯双(2，2，2-三氟乙酸酯)(1.4g，2.28mmol)在DMSO(5.6ml)中的溶液中加入1-氟-4-硝基苯(386mg，2.74mmol)，随后加入K2CO3(1.58g，11.4mmol)。将反应混合物加热至90℃，并且在90℃搅拌30分钟。将混合物在H2O(100ml)和DCM(100ml)之间分配，并且将水层用DCM(3x100ml)萃取。将合并的有机层干燥并且蒸发。将粗产物悬浮在DCM(10ml)中，将固体过滤掉，用DCM(2x5ml)洗涤并且干燥，得到标题化合物(584mg，82％)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝311.3[M+H]+。
d)4-((3aS，6aS)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺
Figure BDA0002547630060000902
在22℃，在惰性保护后，向(3aS，6aS)-2-(4-硝基苯基)-5-(吡啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(530mg，1.71mmol)在EtOH(21ml)中的悬浮液中加入Pd/C 10％(90.9mg，85.4μmol)。将反应混合物置于H2下并且在22℃搅拌15小时。加入乙酸(21ml)，随后加入新催化剂(90mg)。将混合物在H2下搅拌2小时。将催化剂过滤掉，用EtOH(2x20ml)洗涤，将滤液蒸发并且与EtOH(1x20ml)共蒸馏。将残余物用NaHCO3饱和水溶液(100ml)处理，并且用DCM(3x100ml)萃取。将有机层干燥并且蒸发，得到标题化合物(405mg，85％)，为浅灰色固体。MS：m/z＝281.3[M+H]+。
e)4-甲氧基-N-(4-((3aS，6aS)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)苯甲酰胺
在22℃向4-((3aS，6aS)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺(56.1mg，200μmol)在二噁烷(2ml)中的悬浮液中加入庚烷中的2M三甲基铝(100μl，200μmol)，并且将反应混合物在22℃搅拌1小时。然后加入4-甲氧基苯甲酸甲酯(33.2mg，200μmol)在二噁烷(0.4ml)中的溶液，加热至90℃，并且在90℃搅拌60分钟。在90℃总计2小时后，将混合物冷却至22℃，用H2O(1ml)猝灭，用EtOAc(3ml)稀释并且蒸发。将残余物用H2O(10ml)处理，并且用DCM(4x10ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发。将残余物通过在DCM(1ml)中研磨进行纯化，将固体过滤掉，用DCM(2x2ml)洗涤，并且在高真空中干燥，得到标题化合物(7.8mg，9％)，为浅黄色固体。萃取后的干燥试剂(Na2SO4)与50ml DCM/MeOH 19∶1(含有2％三乙胺)悬浮，过滤，并且用DCM/MeOH 19∶1洗涤。将滤液蒸发并且在高真空中干燥，得到第二份标题化合物(16.8mg，20％)，为浅黄色固体。合并收率25mg(29％)。LC-MS：m/z＝415.4[M+H]+。
实施例133
4-甲氧基-N-(4-((3aR，6aR)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000911
a)(3aR，6aR)-5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002547630060000912
在22℃，向(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(游离碱制备：WO2014/139978A1，WO2015/144605A1)(1.99g，8mmol)在DMSO(8ml)中的溶液中加入1-氟-4-硝基苯(1.24g，8.8mmol)，随后加入K2CO3(2.76g，20mmol)。将反应混合物温热至90℃，并且在90℃搅拌90分钟。将混合物在H2O(100ml)和DCM(100ml)之间分配，并且将水层用DCM(3x100ml)萃取。将有机层干燥并且蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(80g硅胶，DCM中的MeOH，0％至2％)，得到标题化合物(1.9g，71％)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝334.2[M+H]+。
b)(3aS，6aS)-2-(4-硝基苯基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸酯
Figure BDA0002547630060000913
在22℃，向(3aR，6aR)-5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(900mg，2.7mmol)在DCM(9ml)中的溶液中加入三氟乙酸(6.16g，4.16ml，54mmol)，并且将混合物在22℃搅拌60分钟。将溶剂在减压下移除，得到标题化合物(1.14g，定量，大约82％纯度)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝234.2[M+H]+。在不进行进一步纯化的情况下将该物质用于下一个步骤。
c)(3aR，6aR)-2-(4-硝基苯基)-5-(吡啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
Figure BDA0002547630060000921
在22℃，向(3aS，6aS)-2-(4-硝基苯基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸酯(550mg，1.58mmol)在NMP(5.5ml)中的溶液中加入2-氯吡啶(899mg，749μl，7.92mmol)，随后加入三乙胺(1.12g，l.55ml，11.1mmol)。将管惰性保护，密封，并且在微波装置中在170℃反应1.5小时。将混合物用NaHCO3饱和水溶液(50ml)猝灭，并且用DCM(4x50ml)萃取。将有机层干燥并且蒸发(最后在高真空下，在100℃，以移除NMP)。将粗产物悬浮在DCM中，将固体过滤掉，用DCM洗涤并且干燥，得到标题化合物(265mg，54％)，为褐色固体。LC-MS：m/z＝311.2[M+H]+。
d)4-((3aR，6aR)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺
Figure BDA0002547630060000922
类似于4-((3aS，6aS)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺(中间体132.d)，由(3aR，6aR)-2-(4-硝基苯基)-5-(吡啶-2-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(468mg，1.51mmol)制备标题化合物。356mg(84％)。浅褐色固体。MS：m/z＝281.2[M+H]+。
e)4-甲氧基-N-(4-((3aR，6aR)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)苯甲酰胺
在22℃向4-甲氧基苯甲酸(29.2mg，192μmol)在DMF(0.9ml)中的溶液中加入HATU(73mg，192μmol)，随后加入DIPEA(41.4mg，55.9μl，320μmol)，并且将混合物在22℃搅拌30分钟。然后加入4-((3aR，6aR)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺(44.9mg，160μmol)，5分钟后得到粘稠悬浮液，将其通过加入DMF(0.45ml)进行稀释。在22℃搅拌另外3小时后，将混合物用H2O(10ml)猝灭，并且用DCM(5x10ml)萃取。将有机层干燥并且蒸发，并且将粗产物悬浮在5ml DCM中达1小时。将固体过滤掉，用DCM(2x1ml)洗涤，并且在高真空下干燥，得到标题化合物(58mg，88％)，为浅灰色固体。LC-MS：m/z＝415.3[M+H]+。
实施例134
4-(氟甲氧基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000931
a)4-(氟甲氧基)苯甲酸
Figure BDA0002547630060000932
向4-(氟甲氧基)苯甲酸甲酯(360mg，1.95mmol)在THF(5ml)和EtOH(5ml)中的溶液中加入H2O中的1M NaOH(3.91ml，3.91mmol)，并且将澄清无色溶液在室温搅拌5小时。将有机溶剂通过蒸发移除，并且将水性残余物用H2O中的1M HCl(3.91ml，3.91mmol)逐滴地处理。将所得白色悬浮液过滤，用H2O洗涤并且干燥。无色固体(280mg，84％)。LC-MS：m/z＝169.1[M-H]-o
b)4-(氟甲氧基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
在22℃向4-(氟甲氧基)苯甲酸(93.6mg，0.55mmol)在DCM(8ml)中的溶液中加入草酰氯(105mg，72.2μl，825μmol)，随后加入DMF(8.04mg，8.52μl，110μmol)，并且将混合物在22℃搅拌90分钟。将溶剂和过量草酰氯在减压下移除，得到粗制酰基氯，其在不进行进一步纯化的情况下使用。在22℃，向4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体37.b)(140mg，0.55mmol)在DCM(6ml)中的溶液中加入DIPEA(284mg，384μl，2.2mmol)，随后加入酰基氯在DCM(2ml)中的溶液，并且将混合物在22℃搅拌15小时。将粘稠悬浮液蒸发，悬浮在DCM/MeOH3∶1(4ml)中，并且将固体过滤掉，用DCM/MeOH 3∶1(1x3ml)洗涤，并且在高真空下干燥，得到标题化合物(150mg，67％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝407.3[M+H)]+。
实施例135
4-(氟甲氧基)-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000933
类似于4-(氟甲氧基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例134，步骤b)，由4-(氟甲氧基)苯甲酸(中间体134a)(55mg，323μmol)和4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(82.2mg，323μmol)制备标题化合物。收率91mg(69％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝407.3[M+H)]+。
实施例136
N-[4-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000941
类似于4-(氟甲氧基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例134，步骤b)，由4-(氟甲氧基)苯甲酸(中间体134a)(55mg，323μmol)和6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(中间体50.a)(90.3mg，323μmol)制备标题化合物。收率69mg(49％)。灰白色固体。LC-MS：m/z＝430.4[M-H]-。
实施例137
4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000942
a)乙酸4-((4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)苯酯
Figure BDA0002547630060000943
将4-乙酰氧基苯甲酸(1.5g，8.33mmol)溶解在DCM(60ml)中。加入草酰氯(1.58g，1.09ml，12.5mmol)，随后加入DMF(30.4mg，32.2μl，416μmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后在真空下浓缩。将粗产物溶解在DCM(35ml)中，并且在室温逐滴加入4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体1.b)(2.12g，8.33mmol)和DIPEA(4.31g，5.82ml，33.3mmol)在DCM(70ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌1.25小时。向浅褐色悬浮液中加入MeOH(6ml)和H2O(30ml)的混合物，并且将反应混合物搅拌15分钟，然后过滤掉产物。将滤饼用DCM(20ml)和H2O(2x30ml)洗涤。无色固体(2.89g，83％)，LC-MS：m/z＝417.3[M+H]+。
b)4-羟基-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000951
向乙酸4-((4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)苯酯(1.68g，4.03mmol)在二噁烷(34ml)和H2O(16.8ml)中的悬浮液中加入H2O中的1M NaOH(16.1ml，16.1mmol)，并且将快速形成的溶液在60℃搅拌1.3小时。将二噁烷蒸发，并且向残余物中逐滴加入H2O中的1M HCl(14.5ml，14.5mmol)。将混合物过滤。将滤饼用足量H2O洗涤并且干燥。浅灰色固体(1.49g；99％)。LC-MS：m/z＝373.3[M-H]-。
c)4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
在22℃向4-羟基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(112mg，0.3mmol)在DMF(2.2ml)中的悬浮液中加入4-甲基苯磺酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯(CAS编号118591-58-5)(85.9mg，330μmol)，随后加入Cs2CO3(108mg，330μmol)，并且将混合物在22℃搅拌1小时。然后将混合物温热至70℃并且搅拌2小时。将混合物冷却至22℃，并且用H2O(2.2ml)逐滴地处理，得到固体沉淀。将悬浮液搅拌10分钟，将固体过滤掉，用MeOH/H2O1∶1(2x6ml)和H2O(2x6ml)洗涤，并且干燥。将所得固体溶解在DCM/MeOH 1∶1(10ml)中，过滤，并且将滤器用DCM/MeOH 1∶1(1x2ml)洗涤。将滤液蒸发并且在高真空下干燥，得到标题化合物(60mg，43％)，为白色固体。LC-MS：m/z＝463.3[M+H]+。
实施例138
4-羟基-N-[4-(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000952
a)乙酸[4-[[4-(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基]苯酯]
Figure BDA0002547630060000953
类似于乙酸4-((4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酰基)苯酯(中间体137.a)，由4-乙酰氧基苯甲酸(819mg，4.55mmol)和4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(中间体37.b)(1.10g，4.33mmol)制备标题化合物。收率1.39g(77％)。LC-MS：m/z＝417.2[M+H]+。
b)4-羟基-N-[4-(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
向乙酸[4-[[4-(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酰基]苯酯](1.39g，3.33mmol)在MeOH(41.5ml)中的悬浮液中加入1M NaOH水溶液(13.3ml，13.3mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌20分钟。将反应混合物用1M HCl水溶液(13.3ml，13.3mmol)处理，得到产物沉淀。在室温搅拌1小时后，通过过滤收集固体并且用H2O/MeOH 1∶1(30ml)和H2O(2x30ml)洗涤，并且在高真空下干燥过夜，得到产物(1.01g，81％)，为灰白色固体。LC-MS：m/z＝373.1[M-H]-。
一般合成子系列
Figure BDA0002547630060000961
N-(4-溴苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000962
在0℃向4-溴苯胺(5g，29.1mmol)和DIPEA(14.2ml，81.4mmol)在DCM(50ml)中的溶液中逐滴加入4-甲氧基苯甲酰氯(5g，29.3mmol)在DCM(50ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。通过过滤收集形成的沉淀，用DCM洗涤并且干燥，得到标题化合物(7.56g，85％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.21(s，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.78-7.75(m，2H)，7.55-7.52(m，2H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，3.85(s，3H)。LC-MS：Rt＝1.64min m/z＝306，[M+H]+。
4-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0002547630060000971
将N-(4-溴苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(2g，6.53mmol)、Cbz-哌嗪(1.38g，7.18mmol)、XPhos(623mg，1.31mmol)和NaOtBu(1.38g，14.4mmol)悬浮在二噁烷(20ml)中，并且用氮气脱气30分钟。然后加入[Pd2(dba)3](598mg，0.65mmol)，并且将反应混合物在N2下加热至90℃达2小时。将反应冷却至室温并且用H2O稀释。通过过滤收集形成的沉淀并且用H2O洗涤。将干燥残余物(3.7g)用二乙醚研磨，得到标题化合物(2.85g，98％)，为褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.92(s，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62(d，J＝9.2Hz，2H)，7.40(d，J＝4.5Hz，4H)，7.38-7.31(m，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.84(s，3H)，3.59-3.56(m，4H)，3.09(dd，J＝5.0，5.0Hz，4H)。LC-MS：Rt＝1.69min，m/z＝446，[M+H]+。
4-甲氧基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000972
向4-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2g，4.49mmol)在EtOH(36ml)中的溶液中加入Pd/C10％(2g)，随后加入1-甲基-1，4-环己二烯(5ml，44.9mmol)。将反应混合物加热至85℃，并且在此温度下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用EtOH和MeOH洗涤。将滤液浓缩以提供标题化合物(1.33g，95％)，为褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δd9.88(s，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.02-2.98(m，4H)，2.83(dd，J＝4.9，4.9Hz，4H)。LC-MS：Rt＝1.17min，m/z＝312，[M+H]+。
一般方法A：
4-甲氧基-N-(4-(4-(R2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002547630060000981
将4-甲氧基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(120mg，0.39mmol)、R2-(杂)芳基卤化物(1.1当量)、Cs2CO3(2.2当量，276mg，0.85mmol)、[Pd(OAc)2](0.1当量，9mg，0.04mmol)和RuPhos(0.2当量，36mg，0.08mmol)在反应管中合并。然后加入脱气的二噁烷(3ml)，将反应管用氮气冲洗，密封，并且将反应混合物在80℃搅拌过夜。在不完全转化的情况下，因此加入更多的试剂。结束后，将反应混合物冷却至室温并且加入H2O。通过过滤收集形成的沉淀，用H2O洗涤，并且干燥。将残余物溶解在DCM/MeOH(2∶1)中，吸附在HM-N珠(Biotage)上，并且蒸发。将所得物质干负载到硅胶柱上，并且通过快速柱色谱纯化(用0.5至3％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体。
使用一般程序A制备的实施例
实施例139
N-(4-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000982
收率：47mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.92(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38(s，2H)，7.07-7.03(m，3H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.25(s，4H)DMSO峰下隐藏4H-哌嗪。
LC-MS：Rt＝3.36min，m/z＝443[M+H]+。
实施例140
N-(4-(4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000983
收率：33mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.92(s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，6.68-6.64(m，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)，3.54(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.25(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。
LC-MS：Rt＝3.33min，m/z＝443[M+H]+。
实施例141
N-(4-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000991
收率：5mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.95(s，1H)，8.17(d，J＝3.3Hz，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.67(d，J＝9.1Hz，2H)，7.62-7.55(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05-6.98(m，3H)，3.88(s，3H)，3.63(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.25(dd，J＝5.2，5.2Hz，4H)。
LC-MS：Rt＝3.33min，m/z＝407[M+H]+。
实施例142
N-(4-(4-(5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000992
收率：28mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.91(s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78(d，J＝3.0Hz，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，2H)，7.20(dd，J＝3.1，9.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.46(dd，J＝5.0，5.0Hz，4H)，3.21(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，2.80(s，6H)。
LC-MS：Rt＝2.87min，m/z＝432[M+H]+。
实施例143
N-(4-(4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060000993
收率：76mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.92(s，1H)，8.80(s，2H)，7.95(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，4.01(dd，J＝5.2，5.2Hz，4H)，3.84(s，3H)，3.21(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。
LC-MS：Rt＝3.41min，m/z＝415，[M+H]+。
实施例144
N-(4-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001001
收率：32mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.92(s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66-7.62(m，4H)，7.20-7.16(m，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.31-3.25(m，4H)，3.11(dd，J＝4.8，4.8Hz，4H)，2.33(s，3H)。
LC-MS：Rt＝3.49min，m/z＝427[M+H]+。
实施例145
N-(4-(4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001002
收率：39mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.92(s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.74(dd，J＝2.0，13.3Hz，1H)，7.66-7.59(m，3H)，7.21(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.39-3.34(m，4H)，3.31-3.24(m，4H)。
LC-MS：Rt＝3.41min，m/z＝431[M+H]+。
实施例146
N-(4-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001003
收率：10mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.96(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(q，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38-6.34(m，1H)，3.89(s，3H)，3.68(s，4H)，3.25(d，J＝4.3Hz，4H)。
LC-MS：Rt＝3.48min，m/z＝407[M+H]+。
实施例147
N-(4-(4-(5-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001011
收率：39mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.96(s，1H)，8.64(d，J＝1.3Hz，1H)，8.55(d，J＝1.3Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝9.1Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝9.1Hz，2H)，3.95(dd，J＝5.2，5.2Hz，4H)，3.89(s，3H)，3.35-3.25(m，4H)。
LC-MS：Rt＝3.21min，m/z＝415[M+H]+。
实施例148
N-(4-(4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001012
收率：41mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.83(s，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.51-7.44(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝9.1Hz，2H)，6.88-6.82(m，1H)，3.77(s，3H)，3.51-3.44(m，4H)，3.17(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。
LC-MS：Rt＝3.37min，m/z＝407[M+H]+。
实施例149
N-(4-(4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001013
收率：6mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.96(s，1H)，8.15(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝9.3Hz，3H)，6.79(dd，J＝1.5，5.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.73(dd，J＝4.9，4.9Hz，4H)，3.24(dd，J＝4.9，4.9Hz，4H)。
LC-MS：Rt＝3.39min，m/z＝423[M+H]+。
实施例150
N-(4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001021
收率：35mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.96(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70-7.64(m，3H)，7.12-6.95(m，6H)，3.89(s，3H)，3.61(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.27(dd，J＝4.9，4.9Hz，4H)。
LC-MS：Rt＝3.39min，m/z＝431[M+H]+。
实施例151
N-(4-(4-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001022
收率：38mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.96(s，1H)，8.48(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝9.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06-6.99(m，3H)，3.89(s，3H)，3.86(dd，J＝5.2，5.2Hz，4H)，3.25(dd，J＝5.2，5.2Hz，4H)，2.41(s，3H)。
LC-MS：Rt＝3.38min，m/z＝428[M+H]+。
实施例152
N-(4-(4-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001023
收率：7mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.84(s，1H)，8.50(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.20(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，3.81(dd，J＝4.9，4.9Hz，4H)，3.14(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。
LC-MS：Rt＝3.48min，m/z＝448[M+H]+。
实施例153
N-(4-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001031
收率：51mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.92(s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07-6.98(m，5H)，6.93(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.50(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.24(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，2.41(s，3H)。
LC-MS：Rt＝3.41min，m/z＝427[M+H]+。
实施例154
N-(4-(4-(6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001032
收率：15mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.99(s，1H)，8.57(d，J＝2.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝9.1Hz，2H)，7.52(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.65(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.34-3.32(m，4H)。
LC-MS：Rt＝3.64min，m/z＝414[M+H]+。
实施例155
4-甲氧基-N-(4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001033
收率：44mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.93(s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，6.64(dd，J＝2.3，6.1Hz，1H)，6.19(d，J＝2.1Hz，1H)，3.81(d，J＝21.0Hz，6H)，3.44(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.23-3.17(m，4H)。
LC-MS：Rt＝3.15min，m/z＝419[M+H]+。
实施例156
4-甲氧基-N-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001041
收率：43mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.93(s，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，7.33(dd，J＝2.9，8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.27(d，J＝4.5Hz，8H)，2.37(s，3H)。
LC-MS：Rt＝2.50min，m/z＝403[M+H]+。
一般合成子系列2
Figure BDA0002547630060001042
6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)烟腈
Figure BDA0002547630060001043
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.5g，7.24mmol)、6-溴吡啶-3-甲腈(1.46g，7.96mmol)、Cs2CO3(5.19g，15.9mmol)和RuPhos(675mg，1.45mmol)悬浮在无水二噁烷(50ml)中，并且用氮气脱气5分钟。然后加入[Pd(OAc)2](162mg，0.72mmol)，将混合物进一步脱气(3分钟)，并且将反应容器密封并且在90℃加热过夜。冷却至室温后，加入H2O，并且通过过滤收集所得沉淀。将沉淀用H2O(3x)和二乙醚(3x)洗涤并且干燥，得到标题化合物(1.75g，80％)，为深黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝9.3Hz，2H)，7.95(dd，J＝2.3，9.1Hz，1H)，7.08(d，J＝9.6Hz，2H)，7.00(d，J＝9.3Hz，1H)，3.94-3.87(m，4H)，3.71(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝1.60min，m/z＝310[M+H]+。
4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002547630060001051
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.5g，7.24mmol)、4-溴苯甲腈(1.45g，7.96mmol)、Cs2CO3(5.19g，15.9mmol)和RuPhos(675mg，1.45mmol)悬浮在无水二噁烷(50ml)中，并且用氮气脱气5分钟。然后加入[Pd(OAc)2](162mg，0.72mmol)，将混合物进一步脱气(3分钟)，并且将反应容器密封并且在90℃加热过夜。冷却至室温后，加入H2O，并且通过过滤收集所得沉淀。将沉淀用H2O(3x)和二乙醚(3x)洗涤并且干燥，得到标题化合物(1.70g，77％)，为深黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.14(d，J＝9.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12-7.05(m，4H)，3.72(m，4H)，3.62(m，4H)。LC-MS：Rt＝1.65min，m/z＝307[M-H]-。
6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(对应于中间体50.a)
Figure BDA0002547630060001052
将6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)烟腈(2.2g，7.11mmol)悬浮在EtOH(71ml)和H2O(18ml)中，加入NH4Cl(228mg，4.27mmol)，并且将混合物在40℃加热。然后加入铁粉(2.39g，42.7mmol)，并且将混合物在90℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并且在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将水相用DCM(3x)萃取，并且将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将残余物重新溶解在氯仿中并且蒸发(3x)，得到标题化合物(2.2g，定量)，为深色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.03(d，J＝9.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70-4.64(m，2H)，3.82(dd，J＝4.9，4.9Hz，4H)，3.03(dd，J＝4.9，4.9Hz，4H)。LC-MS：Rt＝1.24min，m/z＝280[M+H]+。
4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(对应于中间体57.a)
Figure BDA0002547630060001061
将4-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(2.2g，7.14mmol)悬浮在EtOH(71ml)和H2O(18ml)中，加入NH4Cl(228mg，4.27mmol)，并且将混合物在40℃加热。然后加入铁粉(2.39g，42.7mmol)，并且将混合物在90℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并且在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将水相用DCM(3x)萃取，并且将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将残余物重新溶解在氯仿中并且蒸发(3x)，得到标题化合物(1.98g，99％)，为深色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝9.1Hz，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，6.54(d，J＝8.6Hz，2H)，4.63(s，2H)，3.47(dd，J＝4.7，4.7Hz，4H)，3.04(dd，J＝4.7，4.7Hz，4H)。LC-MS：Rt＝1.34min，m/z＝279[M+H]+。
一般程序B：
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-R1-酰胺N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-R1-酰胺的合成
Figure BDA0002547630060001062
向R1-甲酸(1.1当量)在无水DMF(2ml)和DIPEA(1.5当量，103μL，0.59mmol)中的溶液中加入HATU(1.2当量，180mg，0.47mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将胺6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(110mg，0.39mmol)或4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)苯甲腈(110mg，0.4mmol)加入DMF(2ml)中，并且将反应在室温搅拌过夜。然后加入H2O，并且通过过滤收集所得沉淀。将沉淀用H2O洗涤并且干燥。将粗制固体溶解在DCM/MeOH(2∶1)中，吸附在HM-N珠(Biotage)上，并且蒸发。将所得物质干负载到硅胶柱上，并且通过快速柱色谱纯化(用0.5至3％MeOH/DCM洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体。
使用一般程序B制备的实施例
实施例157
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002547630060001071
收率：19mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.08(s，1H)，8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，9.1Hz，4H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，7.02(d，J＝9.2Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.52(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.26(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.33min，m/z＝414[M+H]+。
实施例158
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002547630060001072
收率：24mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.65(s，1H)，8.27(s，1H)，7.99(s，1H)，7.60(dd，J＝9.0，17.9Hz，4H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.51(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.24(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.16min，m/z＝387[M+H]+。
实施例159
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001073
收率：62mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.94(s，1H)，8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.3，9.1Hz，1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.7，8.7Hz，3H)，3.90-3.83(m，10H)，3.30-3.22(m，4H)。LC-MS：Rt＝3.23min，m/z＝444[M+H]+。
实施例160
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001081
收率：66mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.02(s，1H)，8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.3，9.1℃z，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.7，8.7Hz，3H)，3.98(s，3H)，3.88(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.27(dd，J＝5.3，5.3Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.29min，m/z＝432[M+H]+。
实施例161
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0002547630060001082
收率：32mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.34(s，1H)，8.80-8.77(m，2H)，8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92-7.85(m，3H)，7.66(d，J＝9.2Hz，2H)，7.03(d，J＝9.2Hz，3H)，3.84(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.24(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝2.89min，m/z＝385[M+H]+。
实施例162
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060001083
收率：36mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.29(s，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(d，J＝2.6Hz，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，2H)，7.62(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.7，8.7Hz，3H)，3.94(s，3H)，3.84(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.25-3.18(m，4H)。LC-MS：Rt＝3.43min，m/z＝415[M+H]+。
实施例163
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001091
收率：33mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.63(dd，J＝3.8，9.0Hz，4H)，7.31(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.52(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.26(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.42min，m/z＝431[M+H]+。
实施例164
4-氰基-N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001092
收率：27mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.32(s，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，2H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，3H)，3.84(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.24(dd，J＝5.2，5.2Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.29min，m/z＝409[M+H]+。
实施例165
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002547630060001093
收率：34mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.69(s，1H)，9.42(d，J＝1.4Hz，1H)，9.13(d，J＝5.1Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.4，5.1Hz，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝9.2Hz，2H)，3.52(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.29(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.34min，m/z＝385[M+H]+。
实施例166
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060001101
收率：22mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.30(s，1H)，8.39(d，J＝2.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64-7.60(m，3H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.51(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.26(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.52min，m/z＝414[M+H]+。
实施例167
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001102
收率：45mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.88(s，1H)，7.84(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67-7.61(m，4H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.51(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.25(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，2.23(s，3H)。LC-MS：Rt＝3.52min，m/z＝427[M+H]+。
实施例168
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001103
收率：39mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.95(s，1H)，7.65-7.60(m，4H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，6.87-6.83(m，2H)，3.80(s，3H)，3.51(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.23(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，2.40(s，3H)。LC-MS：Rt＝3.39min，m/z＝427[M+H]+。
实施例169
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001111
收率：52mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.91(s，1H)，7.66-7.60(m，5H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.9，11.9Hz，3H)，7.01(d，J＝9.2Hz，2H)，3.85(d，J＝3.1Hz，6H)，3.52(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.26(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.30min，m/z＝443[M+H]+。
实施例170
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001112
收率：37mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.88(s，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07-6.98(m，4H)，3.88(s，3H)，3.84(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.24-3.17(m，4H)，2.23(s，3H)。LC-MS：Rt＝3.45min，m/z＝428[M+H]+。
实施例171
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002547630060001113
收率：34mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.08(s，1H)，8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.3，9.1Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(dd，J＝6.5，9.0Hz，3H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.84(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.23(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.24min，m/z＝415[M+H]+。
实施例172
6-(4-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
Figure BDA0002547630060001121
将4-甲氧基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(96mg，0.25mmol)、6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(1.1当量)和DIPEA(5当量，161.3mg，1.25mmol)在反应管中合并。然后加入NMP(1ml)，将反应管用氮气冲洗，密封，并且将反应混合物在120℃搅拌2.5小时。结束后，将反应混合物冷却至室温，并且加入H2O。通过过滤收集形成的沉淀，用H2O洗涤，并且干燥。将产物用Et2O/MeOH(95∶5)研磨。将所得物质在真空中干燥，得到标题化合物。收率81mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.46(s，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02-7.92(m，3H)，7.61(d，J＝8.9Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)，3.88-3.83(m，9H)，3.29(dd，J＝5.2，5.2Hz，4H)，2.81(bs，4H)。LC-MS：Rt＝3.70min，m/z＝447[M+H]+。
一般合成子系列3
Figure BDA0002547630060001122
5-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈
Figure BDA0002547630060001123
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(622mg，3.0mmol)、5-溴吡啶甲腈(500mg，2.73mmol)、Cs2CO3(1.78g，5.46mmol)和RuPhos(255mg，0.55mmol)悬浮在无水二噁烷(15ml)中，并且用氮气脱气5分钟。然后加入[Pd(OAc)2](61mg，0.27mmol)，将混合物进一步脱气(3分钟)，并且将反应容器密封并且在90℃加热4小时。冷却至室温后，加入H2O，并且通过过滤收集所得沉淀。将沉淀用H2O(3x)和二乙醚(3x)洗涤并且干燥，得到标题化合物(800mg，94％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.49(d，J＝3.0Hz，1H)，8.15(d，J＝9.3Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.0，9.1Hz，1H)，7.10(d，J＝9.3Hz，2H)，3.73(dd，J＝5.8，13.4Hz，8H)。LC-MS：Rt＝1.52min，m/z＝310[M+H]+。
5-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈
Figure BDA0002547630060001131
将5-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈(830mg，2.68mmol)悬浮在EtOH(32ml)和H2O(8ml)中，加入NH4Cl(86mg，1.61mmol)，并且将混合物在40℃加热。然后加入铁粉(0.9g，16.1mmol)，并且将混合物在90℃搅拌2小时。加入另外的铁粉(450mg，8.0mmol)，并且在95℃继续搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并且在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将水相用DCM(3x)萃取，并且将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将残余物重新溶解在氯仿中并且蒸发(3x)，得到标题化合物(705mg，94％)，为深色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝3.0，9.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59-6.55(m，2H)，4.67(s，2H)，3.58(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)，3.09(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝1.27min，m/z＝280[M+H]+。
实施例173
N-(4-(4-(6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺
Figure BDA0002547630060001132
向5-甲氧基吡啶甲酸(1.1当量，36mg，236μmol)在无水DMF(2.5ml)和DIPEA(1.5当量，56μL，322μmol)中的溶液中加入HATU(1.2当量，98mg，258μmol)，并且将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后加入5-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈(60mg，215μmol)，并且将反应在室温搅拌过夜。然后加入H2O，并且通过过滤收集所得沉淀。将沉淀用H2O(3x)和二乙醚(3x)洗涤，并且干燥。将粗制固体溶解在DCM/MeOH(2∶1)中，吸附在HM-N珠(Biotage)上，并且蒸发。将所得物质干负载到硅胶柱上，并且通过快速柱色谱纯化(用0.5至3％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(31mg，35％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.34(s，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.5，8.7Hz，3H)，7.66(dd，J＝2.9，8.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝3.0，9.1Hz，1H)，7.06(d，J＝9.1Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.63(dd，J＝5.2，5.2Hz，4H)，3.32(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H)。LC-MS：Rt＝3.80min，m/z＝415[M+H]+。
实施例174
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-丙-2-炔氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001141
将6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(实施例50，步骤a)(250mg，0.890mmol)、4-丙-2-炔氧基苯甲酸(CAS编号21926-55-6)(158mg，0.890mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(374mg，0.980mmol)和三乙胺(0.25mL，1.79mmol)在DMF(10mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。将反应用H2O(20mL)猝灭。将固体过滤并且用EtOH(10mL)洗涤。将所得固体从DMSO/EtOH(25mL/80mL))中结晶，得到N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-丙-2-炔氧基-苯甲酰胺(209mg，52％)，为粉色固体。LC-MS：m/z＝438.2[M+H]+。
实施例175
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001142
将6-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(实施例50，步骤a)(250mg，0.890mmol)、4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)苯甲酸(CAS编号1153245-98-7)(197mg，0.890mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(374mg，0.980mmol)和三乙胺(0.31mL，2.24mmol)在DMF(15mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。将反应用H2O(35mL)猝灭。通过过滤收集所得固体，并且从DMSO/EtOH(5mL/10mL)中重结晶。收集固体，用EtOH(50mL)洗涤并且在真空下干燥，得到N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)苯甲酰胺(140mg，32％)，为粉色固体。LC-MS：m/z＝482.2[M+H]+。
实施例176
N-[4-[4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001151
a)4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002547630060001152
将5-乙炔基-2-氟-吡啶(500mg，4.13mmol)、1-Boc-哌嗪(923mg，4.95mmol)和三乙胺(1.15mL，8.26mmol)在MeCN(10mL)中的溶液在60℃搅拌16小时。将反应倒入H2O(50mL)中，并且用EtOAc(70mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚∶EtOAc，10∶1至2∶1)，得到4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(630mg，79％)，为白色固体。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.24(d，1H，J＝2.2Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.3，8.9Hz)，6.48(d，1H，J＝8.8Hz)，3.4-3.5(m，8H)，3.00(s，1H)，1.41(s，9H)。
b)1-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪盐酸盐
Figure BDA0002547630060001153
在25℃，向4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.09mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中逐滴加入二噁烷中的HCl(10.4mL，41.76mmol)。将所得混合物搅拌16小时。将反应溶液在真空下浓缩，并且收集所得固体，并且用EtOAc(20mL)洗涤，得到1-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪盐酸盐(422mg，70％)，为白色固体。LC-MS：m/z＝188.1[M+H]+。
c)1-(5-乙炔基-2-吡啶基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure BDA0002547630060001161
将1-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪(460mg，2.46mmol)、4-氟硝基苯(347mg，2.46mmol)和碳酸钾(849mg，6.14mmol)在DMSO(80mL)中的溶液在90℃搅拌1.5小时。将反应溶液倒入H2O(300mL)中，并且通过过滤收集固体，并且用THF(20mL)洗涤，得到1-(5-乙炔基-2-吡啶基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(460mg，50％)，为浅黄色固体。LC-MS：m/z＝309.0[M+H]+。
d)4-[4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺
Figure BDA0002547630060001162
向1-(5-乙炔基-2-吡啶基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(430mg，1.39mmol)和NH4Cl(1.48g，27.9mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Zn(1.82g，27.9mmol)，并且将混合物在25℃搅拌4小时。将反应通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物用H2O(50mL)洗涤，并且收集固体，得到4-[4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(282mg，62％)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝279.1[M+H]+。
e)N-[4-[4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
将4-[4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(200mg，0.720mmol)、4-甲氧基苯甲酸(109mg，0.720mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(328mg，0.860mmol)和三乙胺(0.3mL，2.16mmol)在DMF(9mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。将反应通过硅藻土过滤。将滤液通过两个连续制备型HPLC纯化(HClaq.作为添加物，然后是TFAaq.)，得到N-[4-[4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(41mg，13％)，为黄色固体。LC-MS：m/z＝413.2[M+H]+。
实施例177
4-丙-2-炔氧基-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001163
将4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(实施例1，步骤b)(260mg，1.02mmol)、4-丙-2-炔氧基苯甲酸(CAS编号21926-55-6)(180mg，1.02mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(428mg，1.12mmol)和三乙胺(0.28mL，2.04mmol)在DMF(10mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。将反应用H2O(20mL)猝灭。将所得固体过滤并且用EtOH(10mL)洗涤，然后通过制备型HPLC纯化(TFA作为添加物)，得到4-丙-2-炔氧基-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(62mg，15％)，为粉色固体。LC-MS：m/z＝413.2[M+H]+。
实施例178
4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002547630060001171
将4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)苯甲酸(CAS编号1153245-98-7)(260mg，1.18mmol)、4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯胺(300.0mg，1.18mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(493mg，1.3mmol)和三乙胺(0.33mL，2.36mmol)在DMF(10mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。将反应用H2O(20mL)猝灭。通过过滤收集所得固体，并且用EtOH(10mL)洗涤。将粗产物从DMSO/EtOH(25mL/80mL)中重结晶，得到4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺(52mg，9％)，为粉色固体。LC-MS：m/z＝457.3[M+H]+。
氚化程序
一般方法
与氚气的反应在购自RC Tritec AG的不锈钢歧管上进行。使用HIDEX300SL和ULTIMATE GOLD混合物(PerkinElmer Inc.，沃尔瑟姆，MA，USA)，对氚化合物进行液体闪烁计数。从Merck KGaA(德国达姆施塔特)获得预涂薄层色谱板(TLC)。使用自动TLC线性分析仪(Berthold Technologies，巴特维尔德巴德，德国)对显影的板进行可视化。使用具有内部固体闪烁器的β-放射性HPLC检测器RAMONA(Raytest，Straubenhardt，德国)测量放射化学纯度。在不具有任何分离的情况下使用4000QTRAP系统(AB Sciex GmbH，Zug，CH)、具有CTC PAL的流动注射模式和Agilent 1100microLC泵，通过质谱同位素峰强度分布确定摩尔活度。
2-氟-4-[3H3]甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺([3H]实施例1)
Figure BDA0002547630060001181
将溶解在1ml Tol中的[3H]硝基苯磺酸甲酯(152μg，1.85GBq＝50mCi，0.68μmol)转移至5ml反应器中，并且在Ar流下浓缩至干燥。加入2-氟-4-羟基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(785μg，2.0μmol)在THF(0.4ml)中的溶液和Cs2CO3(543μg，1.67μmol)。将反应器密闭，并且将反应混合物在50℃搅拌2.5小时。将反应混合物通过0.22μm膜滤器过滤，并且通过制备型HPLC纯化(XBridge C18，5μm，10mm×250mm)，使用MeCN/H2O(70∶30)作为洗脱剂(等度，运行时间15分钟)，流速为8ml/min。获得量为433MBq(11.7mCi)的所需化合物，其具有99％的放射化学纯度和2.7TBq/mmol(73Ci/mmol)的摩尔活度。通过MS以及通过未标记参比标准品与放射性标记材料的共同注射来确认标记化合物的身份。MS m/z：407.2[M(H)+H]+(5％)，409.2[M(3H)+H]+(3％)，411.2[M(3H2)+H]+(24％)，413.2[M(3H3)+H]+(68％)。
4-[3H3]甲氧基-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺([3H]实施例3)
Figure BDA0002547630060001182
将[3H]硝基苯磺酸甲酯(143μg，1.85GBq＝50mCi，0.64μmol)在5ml Tol中的溶液转移至5ml反应器中，并且在Ar流下浓缩至干燥。加入4-羟基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例2)(810μg，2.16μmol)在THF(0.5ml)中的溶液和Cs2CO3(460μg，1.41μmol)。将反应器密闭，并且将反应混合物在45℃搅拌16小时。将反应混合物用1mlMeCN/H2O 1∶1稀释，通过0.22μm膜滤器过滤，并且通过制备型HPLC纯化(XBridge C18，5μm，10mm×250mm)，使用0.1M甲酸铵缓冲剂pH9/MeCN/H2O作为洗脱剂(等度，4分钟：1∶1∶8；梯度，1∶1∶8至1∶9∶0，16分钟内)，流速为6ml/min。获得量为292MBq(7.9mCi)的所需化合物，其具有96％的放射化学纯度和2.9TBq/mmol(78Ci/mmol)的摩尔活度。通过MS以及通过未标记参比标准品与放射性标记材料的共同注射来确认标记化合物的身份。MS m/z：393.4[M(3H2)+H]+(13％)，395.4[M(3H3)+H]+(87％)。
[3H]4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺([3H]实施例12)
Figure BDA0002547630060001191
在4ml氚化烧瓶中，将4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例12)(2.0mg，4.31μmol)和Kerr催化剂([Ir(ImMes)(PPhMe2)(COD)]PF6)(5.73mg，6.46μmol)溶解在DMF(1ml)中。将烧瓶连接到RC Tritec氚歧管，并且通过三个冻融循环进行脱气。引入氚气，并且将浅橙色溶液在500毫巴的氚气氛中剧烈搅拌4小时。用液氮冷却溶液，并且将反应容器中过量的氚气重新吸附在用于废氚的铀阱上。将溶剂冻干，并且通过用EtOH和H2O(3×1ml)的9∶1混合物和Tol(2×1ml)冻干来移除不稳定的氚。将残余的黄色油状物溶解在DCM(0.3ml)中，转移至50ml烧瓶中，并且将溶液用9mlMeOH稀释。加入金属清除剂MP-TMT(大孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪，Biotage，乌普萨拉，瑞典，89.4mg，负载：0.65mmol/g，58.1μmol)，并且将混合物在室温振荡过夜。经由通过0.45μm膜滤器过滤来移除清除剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化(XBridge Prep，5μm，10mm×250mm)，使用乙腈+0.01％TFA/水+0.01％TFA作为洗脱剂(梯度1-15分钟，1∶9至8∶2，运行时间17分钟)，流速为7ml/min。获得量为148MBq(4mCi)的标题化合物，其具有98％的放射化学纯度和2.6TBq/mmol(71.3Ci/mmol)的摩尔活度，如通过MS光谱确定的。通过MS以及通过未标记参比标准品与放射性标记材料的共同注射来确认标记化合物的身份。MS：m/z＝465.4[M(H)+H]+(7％)，467.4[M(3H)+H]+(19％)，469.4[M(3H2)+H]+(28％)，471.4[M(3H3)+H]+(24％)，473.4[M(3H4)+H]+(14％)475.4[M(3H5)+H]+(5％)，467.4[M(3H6)+H]+(3％)。
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-[3H3]甲氧基苯甲酰胺([3H]实施例50)
Figure BDA0002547630060001201
将[3H]硝基苯磺酸甲酯(137μg，1.85GBq＝50mCi，0.62μmol)在5ml Tol中的溶液转移至5m圆底烧瓶中，并且在Ar流下浓缩至干燥。加入N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-羟基苯甲酰胺(实施例108)(1mg，2.50μmol)在DMSO(0.5ml)中的溶液和Cs2CO3(800μg，2.46μmol)。将反应器密闭，并且将反应混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物用2ml MeOH稀释，通过500mg SPE-HCO3筒(Agilent Technologies，Santa Clara，CA，USA)过滤，用10ml MeOH洗涤，并且通过制备型HPLC纯化(XBridge C18，5μm，10mm×250mm)，使用MeCN和H2O作为洗脱剂(等度，3分钟：1∶3；梯度，1∶3至3∶2，15分钟内)，流速为6ml/min。获得量为163MBq(4.4mCi)的所需化合物，其具有99％的放射化学纯度和3.0 TBq/mmol(81Ci/mmol)的摩尔活度。通过MS以及通过未标记参比标准品与放射性标记材料的共同注射来确认标记化合物的身份。MS m/z：414.3[M(H)+H]+(3％)，416.3[M(3H)+H]+(2％)，418.3[M(3H2)+H]+(5％)，420.3[M(3H3)+H]+(90％)。
[3H]N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺([3H]实施例121)
Figure BDA0002547630060001202
在4ml氚化烧瓶中，将N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺(实施例121)(2.0mg，4.09μmol)和Crabtree催化剂([Ir(COD)(PCy3)(Py)]PF6)(4.32mg，5.31μmol)溶解在DCM(1.0ml)中。类似于[3H]4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺([3H]实施例12)进行反应和纯化，得到3.48GBq(94mCi)的所需化合物，其具有98％的放射化学纯度和3.81TBq/mmol(103Ci/mmol)的摩尔活度。通过MS以及通过未标记参比标准品与放射性标记材料的共同注射来确认标记化合物的身份。MS m/z：490.2[M(H)+H]+(2％)，492.2[M(3H)+H]+(3％)，494.2[M(3H2)+H]+(8％)，496.2[M(3H3)+H]+(26％)，498.2[M(3H4)+H]+(46％)，500.2[M(3H5)+H]+(15％)。
[3H]N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺([3H]实施例122)
Figure BDA0002547630060001211
在4ml氚化烧瓶中，将N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺(实施例122)(2.0mg，7.8μmol)和Kerr催化剂([Ir(ImMes)(PPhMe2)(COD)]PF6)(4.82mg，5.32μmol)溶解在DCM(1.0ml)中。类似于[3H]4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺([3H]实施例12)进行反应和纯化，得到777GBq(21mCi)的所需化合物，其具有99％的放射化学纯度和1.96TBq/mmol(52.9Ci/mmol)的摩尔活度。通过MS以及通过未标记参比标准品与放射性标记材料的共同注射来确认标记化合物的身份。MS m/z：491.4[M(3H)+H]+(4％)，493.4[M(3H2)+H]+(11％)，495.4[M(3H3)+H]+(34％)，497.4[M(3H4)+H]+(51％)。
[3H]4-(氟甲氧基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺([3H]实施例134)
Figure BDA0002547630060001212
在4ml氚化烧瓶中，将4-(氟甲氧基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(实施例134)(4.66mg，11.5μmol)和Crabtree催化剂([Ir(COD)(PCy3)(Py)]PF6)(14.51mg，18.0μmol)溶解在氯苯(0.8ml)中。类似于[3H]4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺([3H]实施例12)进行反应和纯化，不同之处在于反应时间为3.5小时并且温度增加至90℃。得到1.18TBq(32mCi)的所需化合物，其具有98％的放射化学纯度和1.66TBq/mmol(44.9Ci/mmol)的摩尔活度。通过MS以及通过未标记参比标准品与放射性标记材料的共同注射来确认标记化合物的身份。MS m/z：407.2[M(H)+H]+(49％)，409.2[M(3H)+H]+(11％)，411.2[M(3H2)+H]+(7％)，413.2[M(3H3)+H]+(11％)，415.2[M(3H4)+H]+(13％)417.2[M(3H5)+H]+(9％)。
[3H]4-(氟甲氧基)-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺([3H]实施例135)
Figure BDA0002547630060001221
在4ml氚化烧瓶中，将4-(氟甲氧基)-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺(实施例135)(2.0mg，4.92μmol)和Crabtree催化剂([Ir(COD)(PCy3)(Py)]PF6)(5.20mg，6.40μmol)溶解在DCM(1.0ml)中。类似于[3H]4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺([3H]实施例12)进行反应和纯化，得到3.33TBq(90mCi)的所需化合物，其具有99％的放射化学纯度和5.44TBq/mmol(147 Ci/mmol)的摩尔活度。通过MS以及通过未标记参比标准品与放射性标记材料的共同注射来确认标记化合物的身份。MSm/z：407.2[M(H)+H]+(2％)，409.2[M(3H)+H]+(1％)，411.2[M(3H2)+H]+(1％)，413.2[M(3H3)+H]+(6％)，415.2[M(3H4)+H]+(15％)，417.2[M(3H5)+H]+(37％)，419.2[M(3H6)+H]+(31％)，417.2[M(3H7)+H]+(7％)。
[3H]N-[4-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(氟甲氧基)苯甲酰胺([3H]实施例136)
Figure BDA0002547630060001222
在4ml氚化烧瓶中，将N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(氟甲氧基)苯甲酰胺(实施例136)(2.0mg，4.64μmol)和Crabtree催化剂([Ir(COD)(PCy3)(Py)]PF6)(4.90mg，6.03μmol)溶解在DCM(1.0ml)中。类似于[3H]4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺([3H]实施例12)进行反应和纯化，得到1.44TBq(39mCi)的所需化合物，其具有99％的放射化学纯度和3.55TBq/mmol(96Ci/mmol)的摩尔活度。通过MS以及通过未标记参比标准品与放射性标记材料的共同注射来确认标记化合物的身份。MS m/z：432.2[M(H)+H]+(2％)，434.2[M(3H)+H]+(3％)，436.2[M(3H2)+H]+(16％)，438.2[M(3H3)+H]+(36％)，440.2[M(3H4)+H]+(30％)，442.2[M(3H5)+H]+(9％)，444.2[M(3H6)+H]+(4％)。
表1：替代测试结构
Figure BDA0002547630060001231
Figure BDA0002547630060001241
Figure BDA0002547630060001251
Figure BDA0002547630060001261

Claims (17)

1.一种式(I)的放射性标记化合物，
Figure FDA0002547630050000011
其中
A是杂环烷基，
B是芳基或杂芳基，二者任选地被C1-7烷基或卤素取代，
R1选自芳基、任选地被C1-7烷基取代的杂芳基、C1-7烷氧基、氰基、卤素、-C(O)O-C1-7烷基、-N(C1-7烷基)2、卤代-C1-7烷氧基、-SO2-C1-7烷基和C2-7炔基，
R2选自芳基、任选地被卤素取代的杂芳基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、羟基、-N(C1-7烷基)2、卤代-C1-7烷氧基-(C1-7-烷氧基)n、羟基-卤代-C1-7烷氧基、羟基-(C1-7烷氧基)n、氰基、C1-7烷基、C2-7炔氧基、C2-7炔氧基-(C1-7-烷氧基)n、被-O-Si(C1-7烷基)2-C1-7烷基取代的卤代-C1-7烷氧基和任选地被C1-7烷基取代的杂环烷基，
n是1或2，
其中A、B、R1或R2被选自3H、11C和18F的放射性核素标记。
2.根据权利要求1所述的放射性标记化合物，其中A选自哌嗪基和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基。
3.根据权利要求1或2所述的放射性标记化合物，其中B选自5元芳基、6元芳基、5元杂芳基和6元杂芳基，优选地选自苯基、吡啶基、哌嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
4.根据权利要求1-3所述的放射性标记化合物，其中A是哌嗪基并且B是苯基。
5.根据权利要求1-3所述的放射性标记化合物，其中A是哌嗪基并且B是吡啶基。
6.根据权利要求1-5所述的放射性标记化合物，其中R2选自5元芳基、6元芳基、5元杂芳基和6元杂芳基。
7.根据权利要求6所述的放射性标记化合物，其中R2选自苯基和吡啶基。
8.根据权利要求1-7所述的放射性标记化合物，其中R2被卤素、C1-7烷氧基、羟基、6元杂环烷基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基-(C1-7-烷氧基)n取代，其中n是1或2。
9.根据权利要求1-8所述的放射性标记化合物，其选自由以下组成的组：
2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-羟基-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
6-甲氧基-N-[4-[4-(5-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
4-甲基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-(二甲基氨基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-吗啉基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
2-氟-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
2-氟-4-甲基-N-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-甲氧基-2-甲基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酰胺
N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
2-氟-4-甲氧基-N-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-甲氧基-2-甲基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
4-(二甲基氨基)-N-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
2-氟-4-甲基-N-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
2-氟-4-甲基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
5-甲基-N-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺
4-吗啉-4-基-N-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-甲基-N-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
2-氟-4-甲氧基-N-[2-甲基-4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-(二甲基氨基)-N-[4-[4-(6-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-(二甲基氨基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
4-吗啉基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
5-甲基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]吡啶-2-甲酰胺
2-氟-4-甲氧基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
4-甲基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
4-(二甲基氨基)-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯甲酰胺
4-甲基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-吗啉基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
2-氟-4-甲氧基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-甲基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺
4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
4-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
4-(二甲基氨基)-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
2-氟-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
4-吗啉基-N-[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-{4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
4-吗啉基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
2-氟-4-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
5-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡啶酰胺
3-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
4-甲氧基-N-{4-[4-(1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
4-甲氧基-N-{4-[4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
2-氟-4-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
2-氟-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
4-(二甲基氨基)-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
4-吗啉基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
3-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
N-[4-[4-(4-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
4-甲氧基-N-{4-[4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
4-甲氧基-N-{4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
4-甲氧基-N-{4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
4-甲氧基-N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]苯基}苯甲酰胺
N-{4-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺
N-{4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺
4-甲氧基-2-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
4-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
5-甲基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺
5-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡啶酰胺
5-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶酰胺
5-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)吡啶酰胺
5-甲氧基-N-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺
4-甲氧基-2-甲基-N-[5-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[5-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
乙酸；4-甲氧基-N-[4-[4-(3-甲基-4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
2-氟-4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
4-甲氧基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
4-(二甲基氨基)-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
4-吗啉基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
4-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
5-甲基-N-(5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)吡啶酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基吡啶酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-吗啉基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基吡啶酰胺
4-吗啉基-N-(4-(4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(2-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(2-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(2-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-吗啉基苯甲酰胺
N-[4-[4-(6-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-[4-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-[3-氟-4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-羟基苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-[4-(4-甲基磺酰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
4-(2-氟乙氧基)-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺
4-(2-氟乙氧基)-N-[4-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
4-[2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基]-N-[4-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺
N-[4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]苯基]-4-[2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲酰胺
外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
外消旋-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
外消旋-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙氧基)-N-(4-(4-(4-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
外消旋-N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)苯甲酰胺
外消旋-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)-N-(4-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
外消旋-N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-氟-2-羟基丙氧基)苯甲酰胺
4-甲氧基-N-(4-((3aS,6aS)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)苯甲酰胺
4-甲氧基-N-(4-((3aR,6aR)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)苯甲酰胺
4-(氟甲氧基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-(氟甲氧基)-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
N-[4-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(氟甲氧基)苯甲酰胺
4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-羟基-N-[4-(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基-3-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
4-甲氧基-N-(4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-甲氧基-N-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基烟酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)异烟酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
4-氰基-N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基烟酰胺
6-(4-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
N-(4-(4-(6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶酰胺
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-丙-2-炔氧基-苯甲酰胺
N-[4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)苯甲酰胺
N-[4-[4-(5-乙炔基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
4-丙-2-炔氧基-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺，和
4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)-N-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]苯甲酰胺。
10.根据权利要求1-9所述的放射性标记化合物，其选自由以下组成的组：
2-氟-4-甲氧基-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-甲氧基-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺
4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)-N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺
N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺
4-(氟甲氧基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-(氟甲氧基)-N-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺，和
N-[4-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基]-4-(氟甲氧基)苯甲酰胺。
11.根据权利要求1-10所述的放射性标记化合物，其中R2被选自3H、18F和11C的放射性核素标记。
12.根据权利要求1-11所述的放射性标记化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0002547630050000091
Figure FDA0002547630050000101
13.根据权利要求1-12所述的化合物，其用于α突触核蛋白和/或Aβ结合研究中。
14.根据权利要求1-12所述的化合物，其用于哺乳动物脑中的α突触核蛋白或Aβ聚集体的诊断成像。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-12所述的化合物和药用载体。
16.一种使哺乳动物脑中的α突触核蛋白和/或Aβ沉积物成像的方法，所述方法包括：
向哺乳动物中引入可检测量的根据权利要求15所述的药物组合物；并且
检测与α突触核蛋白和/或Aβ沉积物缔合的所述化合物。
17.根据权利要求1-12所述的化合物用于哺乳动物脑中的α突触核蛋白和/或Aβ沉积物的诊断成像的用途。
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