MX2013008893A - Agentes moduladores de esfingosina 1-fosfato (s1p). - Google Patents

Agentes moduladores de esfingosina 1-fosfato (s1p).

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Sha Mi
Edward Yin-Shiang Lin
Jermaine Thomas
Bin Ma
richard d Caldwell
Gnanasambandam Kumaravel
Kekevin Guckian
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Abstract

Los compuestos de la fórmula (I) o (II) pueden modular la actividad de los receptores de S1P.

Description

AGENTES MODULADORES DE ESFINGOSINA 1-FOSFATO (SIP) CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos que son agentes moduladores de SIP y a métodos de preparar y usar estos compuestos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esfingosina 1-fosfato (SIP, por sus siglas en inglés) es un mediador de lisofosfolípicos que evoca una variejáad de respuestas celulares por estimulación de cinco miembros - de la familia de receptores del gen de diferenciación de células endoteliales (EDG, por sus siglas en inglés) . Los receptores de EDG son receptores acoplados a la proteína G (GPCR$, por sus siglas en inglés) y en la estimulación propagan señales mensajeras secundarias por activación de subunidades alfa de proteína G heterotriméricas (Ga) y dímeros beta-gamma'; (G7) . Por último, esta señalización manejada por SIP d como resultado la supervivencia celular, mayor migración celular y, a veces, mitogénesis. El reciente desarrollo de agonistas dirigidos a los receptores de SIP ha proporcionado un enfoque respecto del papel de este sistema de señalización ;'en la homeostasis fisiológica. Por ejemplo, el inmunomodu'l'ádor, FTY720 (2-amino-2- [2- (4-octilfenil ) etil] ropano-1, 3¿diol) que, después de la fosforilación, es un agonista en 4. de 5 receptores de SIP, reveló que afectando la actividad; del REF: 242630 receptor de SIP, se influye sobre el tráfico de linfocitos. Por otra parte, los antagonistas del receptor de SIP de tupo 1 (SIPi) causan la fuga del endotelio capilar pulmonar que sugiere que el SIP puede estar implicado en el mantenimiento de la integridad de la barrera endotelial en algunos lechos tisulares. Los receptores de SIP de tipo 4 (S1P4) se expresan principalmente en leucocitos y específicamente el S1P4 media efectos inmunosupresores de SIP por inhibición de la proliferación y la secreción de citocinas efectoras, mientras mejora la secreción de la citocina supresora IL-10. Ver, por ejemplo, ang, W. et. al., (2005) FASEB J. 19(12) : 1731-3, que se incorpora por referencia en su totalidad. Los receptores de SIP de tipo 5 (S1P5) se expresan exclusivamente en oligodendrocitos y células precursoras de oligodendrocitos (OPCs) y son vitales para la migración celular. La estimulación de S1P5 inhibe la migración de OPC, que normalmente migran distancias considerables durante el desarrollo del cerebro. Ver, por ejemplo, Novgorodov, [A. et al., (2007) FASEB J, 21: 1503-1514, que se incorpora por referencia en su totalidad. : SIP demostró que induce muchos procesos celulares, que incluye aquellos que dan como resultado la agregación plaquetaria, la proliferación celular, la morfología celular, la invasión de células tumorales, la quimiotaxis celular endotelial y la angiogénesis . Por estas razones; los receptores de S1P son buenos objetivos para las aplicaciones terapéuticas tales como curación de heridas, inhibición del crecimiento tumoral y enfermedades autoinmunes .
Esfingosina-l-fosfato señala células en parte por medio de un grupo de receptores acoplados a la proteína G denominados S1P1( S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5 (antes EDG1, EDG5 , EDG3 , EDG6 y EDG8) . Los receptores de EDG son receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) y en estimulación propagan señales mensajeras secundarias por medio de la activación de subunidades alfa de proteína G heterotriméricas (Gn) y dímeros beta-gamma (Gy) . Estos receptores comparten el 50-55% de identidad de secuencia de aminoácidos y se agrupan con otros tres receptores ( LPAX , LPA2 y LPA3 (antes EDG2 , EDG4 y EDG7) para el ácido lisofosfatídico estructuralmente relacionado (LPA, por sus siglas en inglés) .
Un desplazamiento conformacional se induce én el receptor acoplado a la proteína G (GPCR) cuando el ligando se une con ese receptor, causando que GDP sea reemplazado por GTP en la subunidad alfa de las proteínas G asociadas y posterior liberación de las proteínas G en el citoplasma. La subunidad alfa se disocia luego de la subunidad ß? y cada subunidad se puede asociar luego con proteínas efectoras, que activan mensajeros secundarios que lleva a una respuesta celular. Eventualmente , GTP en las proteínas G se hidróliza en GDP y las subunidades de las proteínas G se reasocian entre sí y luego con el receptor. La amplificación desempeña un papel principal en la vía general de GPCR. La unión, de un ligando con un receptor lleva a la activación de muchas proteínas G, cada una capaz de asociarse con muchas proteínas efectoras que llevan a una respuesta celular amplificada.
Los receptores de SIP pueden lograr buenos objetivos farmacológicos porque los receptores individuales son específicos tanto de tejidos como de respuestas. La especificidad de tejidos de los receptores de SIP es deseable porque el desarrollo de un agonista o antagonista selectivos de un receptor localiza la respuesta celular en te idos que contienen ese receptor, limitando los efectos colaterales no deseados. La especificidad de respuesta de los receptores de SIP también es importante porque permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas celulares sin afectar otras respuestas;. Por ejemplo, la especificidad de respuesta de los receptores de SIP permitirá que un mimético de SIP inicie la agregación plaquetaria sin afectar la morfología celular. ; Esfingosina-l-fosfato se forma como un metabolito de esfingosina en su reacción con la esfingosina cinasa y se almacena en abundancia en los agregados plaquetarios| donde existen altos niveles de esfingosina cinasa y falta la esfingosina liasa. SIP se libera durante la agregación plaquetaria, se acumula en el suero y también se hallla en ,1 ascitis maligna. La biodegradacion reversible de SIP procede más probablemente por medio de hidrólisis por ectofosfohidrolasas , específicamente las esfingosina-1-fosfato fosfohidrolasas . La degradación irreversible de SIP es catalizada por SIP liasa dando como resultado etanolamina fosfato y hexadecenal .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION En un aspecto, un compuesto puede tener la fórmula (I) donde : A1 puede ser -CH= o -N= ; A2 puede ser -CH= o -:Ñ=; A3 puede ser -CH2-, -CH= o -N=; A4 puede ser -CH2-, -CH= jo -N= ; A5 puede ser -CH2-, -CH= o -N= ; y A6 puede ser -CH= o - = . puede ser -0-, =CR5- o -CHR5- . !' " R5 puede ser hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo.
Cy puede ser un grupo cicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo cicloalquenilo de 4 a 7 miembros o Cy puede 'ser un grupo heterocicloalquilo que tiene 1 heteroátomo que- puede ser 0; donde Cy puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1. Cada R1, de modo independiente, puede serj halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloal^ilo, trialquilsililo, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o arilo. 0 bien, dos R1, tomados juntos, pueden ser alquileno C1 a C5.
L1 puede ser -C(0)- o -C(R3)2-. Cada R3, de modo independiente, puede ser hidrógeno, alquilo o haloalquiio. x puede ser 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y puede ser 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 ; donde la suma de x e y es 4 ó 5.
Cada Ra y cada Rb, de modo independiente, puede ser hidrógeno, halo, hidroxi, -C02R , alquilo o arilo.
R2 puede ser - (CH2) n-C02Rc, en donde n es 0 ó . Rc puede ser hidrógeno, alquilo, haloalquiio, cicloalquilo o arilo. ; La fórmula (I) puede excluir los compuestos ácido 1- ( (2- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-6-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico , ácido 1- ( (2- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-6-il ) metil ) piperidin-3R- : carboxílico y ácido 1- ( (2- (trans-¡4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-6-il)metil) piperidin-3S- j carboxílico. ¡ El compuesto puede estar en la forma de uria sal farmacéuticamente aceptable. '; En algunas modalidades, Cy puede ser un : grupo cicloalquilo de 4 a 7 miembros o Cy puede ser un | grupo heterocicloalquilo que tiene 1 heteroátomo que puede ser 0; donde Cy puede estar opcionalmente sustituido con juno a cuatro R1, en donde cada R1, de modo independiente, puede ser halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o arilo' o dos R1, tomados juntos, son alquileno C2 a C5; cada Ra y cada Rb, de modo independiente, puede ser hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo o arilo.
En algunas modalidades, no más de dos de A1, A2, Á3, A4, A5 y A6 puede ser -N= . Cuando A1 es -CH=, A2 puede ser -CH= y A5 puede ser -CH= . En algunas modalidades, A1, A2, A3, A*, A5 y Ae puede ser -CH= . Cuando A3 es -CH=, A4 puede ser -CH= y A5 puede ser -CH=; o cuando A3 es -N= , A4 puede ser -CH= y A5 puede ser -CH=; o cuando A3 es -N=, A4 puede ser -N- y A5 puede ser -CH=; o cuando A2 es -N= , A6 puede ser -N= ; o icuando A1 es -N=, A6 puede ser -N=; o cuando A3 es -CH2-, A4 puede ser -CH2- y A5 puede ser -CH2-.
La suma de x e y puede ser 4. x puede ser 2 e y puede ser 2.
Cy puede ser bicíclico o espiro-bicíclico . Cy|;puede tener la fórmula Un R1 puede ser hidrógeno y el otro R1 puede ser ¡.etilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo ; o ambos R1, tomados juntos, puede ser alquileno C2 a C5. Cy puede tener la fórmula:: L1 puede ser -C(R3)2-, donde al menos un R3 es hidrógeno. L1 puede ser -CH2- .
W puede ser -0- .
En algunas circunstancias, A1 puede ser -CH=, A2 puede ser -CH=, A3 puede ser -CH=, A4 puede ser -CH=, A5 puede ser -CH= y A5 puede ser -CH=; L1 puede ser -C(R3)2-, donde al| menos un R3 puede ser hidrógeno; la suma de x e y puede ser, 4; Cy tiene la fórmula 1 puede ser -0- . , En otro aspecto, un compuesto o sus ! sales farmacéuticamente aceptables puede ser seleccionado del grupo que consiste en: ácido 1- ( (6- (trans-;4-ter-butilciclohexiloxi) quinazolin-2-il ) metil) piperidin-4- : carboxílico; ácido 1- ( 1- (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) -2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-carboxílico; ácido l-((6-(4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-¡;; carboxílico; ácido 1- ( ( 6- (cis-j4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; 1- ( (6- (4- (trifluorometil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico; ácido ;l-f (:6-(4- etilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (4-butilciclohexiloxi ) naftalen-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido l-((6 (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; 1- (( 6- (cis-4-etilciclohexiloxi ) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (trans-4 etilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (trans-4-ter butilciclohexiloxi) quinolin-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) -2 naftoil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( ( 6- ( (4-ter butilciclohexiliden) metil) naftalen-2-i1 ) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (2- (trans-4-ter butilciclohexiloxi ) quinolin-6-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen 2-ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico; ácido l-[6-(;4-ter butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -4-propil-piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi ) naftalen-2-ilmetil] -3-metil-piperidin-4-carboxílico ; ácído 1 [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilmetil] -4-feíiil-piperidin-4-carboxílico ; ácido 1- [6- (4-ter-,butil ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -perhidro-azepin-4- , carboxílico; 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico; ácido (4 ter-buti1-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4-i1 } - acético; 1- [7- (trans-4-ter-butil-ciclohexiloxi) -isoquiholin-3-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( trans-4-ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-2-i1 ) metil ) -4-metilpiperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (ciclopentiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido l-((6- ( ciclohepti loxi) naftalen-2 -il ) metil) piperidin-4-carboxí 1 ico; 1- ( (6- ( tetrahidro-2H-piran-4-iloxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido -((6- ( espiro [5 , 5] undecan-3-iloxi ) naftalen-2 -il ) metil) piperidin-4 -carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [3 , 5] nonan-7-iloxi) naftalen- 2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilmet il] -piperidin-2-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-Butil) ciclohexil) oxi) -1/2 ,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico ; i ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido l-((6-( (cis-4|-÷ (ter-pentil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) met il ) iperidin-4- j carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4:- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) -3-metilpip.erisl:in-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( ( (IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4- -carboxílico; ácido 1- (, (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4- ; carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4-propilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido ¦;;!-( (6- ciclobutoxinaftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- (1- (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) etil ) iperidin-4-carboxílico ; ácido 1- ( (6- ( (4- (ter-butil) ciclohexil) metil) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (tetrahidrofuran-3-il) oxi) naftalen- 2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido l-((6-(ciclohexiloxi ) naftalen-2-il) metil ) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4-metilciclohexil ) oxi) quinolin-2-il ) metil) iperidin-4-carboxílico ; ácido 1- ( (6- ( (trans-4-etilciclohexil ) oxi ) quinolin-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico ; ácido 1- ( (6- ( (trans-4!- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4- . carboxílico; ácido 1- ( ( 6- ( (trans-4- (trif.luorometil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico ; ácido 1- ( (6-> ( (4, 4-dimetilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4- ¡ carboxílico; ácido 1- ( ( 6- (espiro [3 , 5] nonan-7-iloxi ) qui'nolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido |l-((6- (espiro [5 , 5] undecan-3-iloxi) quinolin-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4-etilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido l-((6- (espiro [2,5] octan-6-iloxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico,- ácido 1- ( ( 6- (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi ) quiñolin- 2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (3 , 3 , 5 trimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin^4-carboxílico; ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4 isopropilciclohexil) oxi) quinolin-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( ( 3-metilciclohexil ) oxi ) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( ( 6- ( (4- (ter pentil) ciclohexil) oxi) aftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4 (etoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidiíi-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (octahidro-lH-inden-5 il) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1 (( 6- (espiro [2 , 5] octan-6-iloxi ) quinolin-2-il ) metil ) piper^udin-4-carboxílico; ácido l-((6-'((3,4 dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4 (metoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidiñ-4-carboxílico; ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4^ (ter butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- (( 6M (cis-4 (isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( ( 6- ( (tráns-4'- (ter butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidih-4-carboxílico; ácido 1- ( ( 6- ( (t^ans-4 (isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-i1) metil) pipeiridin-4-carboxílico; ácido 1- ( ( 6- ( (tEans-4 (propoximetil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (2-metilciclohexil) oxi) naftalen-2 il ) metil ) piperidin-4-carboxílico ; ácido 1- ( (6- ( (tráns-4 fenilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (tráns-4 ( isopropoximetil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico ; ácido 1- ( (6- ( (cis-4 (propoximetil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-i1 ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il ) metil) piperidin-3-carboxílico; ácido l-((6-((4,4 difluorociclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (2-metilciclopentil) oxi ) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( ( 6- (' (4- ( 2 hidroxipropan-2-il ) ciclohexil ) oxi ) naf alen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido l-(('6-((3 metilciclopentil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4- 1 carboxílico; ácido 1- ( (6- (biciclo [3 , 1 , 0] héxán-3 iloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico ; ácido 1 ( (6- ( (trans-4-isopropilciclohexil) oxi) naftalen-2- · il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-i1) metil) piperidin-4 ,4-! dicarboxílico; ácido 2- (1- ( (6- ( (trans-4- (ter butil) ciclohexil ) oxi) naftalen-2-i1 ) metil) piperidin-2- 1 il) acético; ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naf alen 2-il)metil)piperidin-3-carboxílico; ácido l-((6-((4,4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-metilpiperidin-4-carboxílico; ácido l-((6-((4,4-dimetilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-etilpiperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (Biciclo [2 , 2 , 1] hept-5-en-2-iloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; . ácido 1— [6— (1,3, 3-Trimetil-biciclo [2,2,1] hept-2-iloxi ) -naftalen-2- : ilmetil] -piperidin-4-carboxílico ; ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -quinoxalin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -quinazolin-6-ilmétil] -piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [7- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) - [1 , 8] naftiridin-3-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; y ácido 1- ( ( 6- ( ( (trans-4- (trimetilsilil ) ciclohexil) oxi) aftalen-2-i1 ) metil) piperidin-4-carboxílico .
El compuesto puede ser selectivo de un receptor de S1P, por ejemplo, el receptor de S1P4, el receptor de ;S1P1 o el receptor de S1P5. El compuesto puede tener una ¡ mayor afinidad por el receptor de S1P4, al menos 5 veces que :por el receptor de S1P1, receptor de S1P2, receptor de S1P3 o receptor de S1P5. El compuesto puede tener actividad como un agonista de receptor o un antagonista de receptor en: uno o varios receptores de S1P.
En otro aspecto, una composición farmacéutica; puede incluir un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (II) -o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, un método para la prevención o el tratamiento de una condición patológica o síntoma en un mamífero, en donde está implicada la actividad dé los receptores S1P, comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, un compuesto de la fórmula (I) o (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, i puede promover la mielinización o remielinización . Un método de tratamiento puede incluir la administración de un compuesto de la fórmula (I) o (II) a células para promover la mielinización o remielinización.
En otro aspecto, un método para la prevención o el tratamiento de esclerosis múltiple, una enférmedad autoinmune, un trastorno inflamatorio crónico, ásrná:, una neuropatía inflamatoria, artritis, rechazo de trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, lupus eritematoso, psoriasis, una lesión de isquemia-reperfusión, un: tumor sólido, una metástasis tumoral , una enfermedad asociada con angiogénesis , una enfermedad vascular, una enfermedad dolorosa, una enfermedad viral aguda, una enfermedad de intestino inflamatorio, diabetes insulinodependiente o diabetes no insulinodependiente puede incluir la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (II) o una de sus sales f rmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurológica en un mamífero incluye la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) 6 (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La enfermedad neurológica puede ser enfermedad de Alzhéimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, una enfermedad neuronal motriz, esclerosis lateral amiotrjófic , esclerosis múltiple, trauma neuronal o isquemia cerebral. La prevención o el tratamiento de la condición patológica puede incluir la remielinización y la regeneración de axoneis para esclerosis múltiple, astrogliosis bloqueante o activación microglial para enfermedad relacionada con inflamación neural . 'i En otro aspecto, un método para la prevención! o el tratamiento de dolor neuropático en un mamífero iftclüye la administración al mamífero de una cantidad efectiva 1 de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (II) o una ide sus sales farmacéuticamente aceptables. I En otro aspecto, un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero incluye la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa en el tratamiento o la prevención de esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio crónico, asma, una neuropatía inflamatoria, artritis, rechazo de trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, lupus eritematoso, psoriasis, una lesión de isquemia-reperfusión, un tumor sólido, una metástasis tumoral, una enfermedad asociada con angiogénesis^ una enfermedad vascular, una enfermedad dolorosa, una enfermedad viral aguda, una enfermedad de intestino inflamatorio, diabetes insulinodependiente o diabetes no insulinodependiente . ? En otro aspecto, se usa un compuesto de acuerdo :con la fórmula (I) o (II) o una de sus sales farmacéutijámente aceptables, para la fabricación de un medicamento para [tratar o prevenir esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio crónico, asma, una neuropatía inflamatoria, artritis, rechazo de trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, lupus eritematoso, psoriasis, una lesión de isquemia-reperfusión, un tumor sólido;, una metástasis tumoral, una enfermedad asociada con angiogénesis , una enfermedad vascular, una enfermedad dolorosa> una enfermedad viral aguda, una enfermedad de intestino inflamatorio, diabetes insulinodependiente o diabetes no insulinodependiente .
Otras características o ventajas serán obvias de la siguiente descripción detallada de diversas modalidades y también de las reivindicaciones anexas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos revelados pueden tener actividad como agonistas de receptores o antagonistas de receptores en uno o varios receptores de S1P. En particular, los compuestos pueden ser antagonistas de S1P4.
Un compuesto puede tener la fórmula (I) : i. ,., donde : A1 puede ser -CH= o -N= , A2 puede ser -CH= o -N=, AJ puede ser -CH2-, -CH= o -N=, A4 puede ser -CH2-, -CH= o -N= , A5 puede ser -CH2-, -CH= o -N= y A6 puede ser -CH= o :-N= . W puede ser -O-, =CR5- o -CHR5- . R5 puede ser hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo.
Cy puede ser un grupo cicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo cicloalquenilo de 4 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 heteróátomo que es 0; en donde Cy está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1, donde cada R1, de modo independiente, puede ser halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, trialquilsililo, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o arilo o dos R1, tomados juntos, : puede ser alquileno Cl a C5.
L1 puede ser -C(0)- o -C(R3)2-. Cada R3, de modo independiente, puede ser hidrógeno, alquilo o haloalquilo. x puede ser 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y i puede ser 0, 1, 2, 3, |4 ó 5, donde la suma de x e y es 4 ó 5.
Cada Ra y cada Rb, de modo independiente, puede ser hidrógeno, halo, hidroxi, -C02Rc, alquilo o arilo. i R2 puede ser - (CH2) nC02Rc, donde n es 0 ó 1. Rc puede ser hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o arilo.
La fórmula (I) puede excluir los compuestos ácido;l-((2-(trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-6-il) metil) piperidin-4-carboxílico, ácido 1- ( (2- (trans-j-4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-6-il) metil)piperidin-3R-carboxílico y ácido 1- ( (2- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naftálen-6-il)metil)piperidin-3S-carboxílico. ! El compuesto puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. · En algunos casos, cada R1, de modo independiente, es halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, ' árcoxi , cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o arilo o dos R1, tomados juntos, son alquileno C2 a C5 ; cada Ra y cada Rb, de modo independiente, es hidrógeno, halo, hidroxi , alquilo o arilo; y R2 es - (CH2) n-C02Rc .
En algunos casos, no más de dos de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 es -N=. En algunos casos, A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son -CH= . En ciertos compuestos, A1 es -CH=, A2 es -CH= y A5 es -CH= . En algunos compuestos, A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son -CH= . En algunos compuestos, se aplica uno de los siguientes: A3 es -CH=, A4 es -CH= y A5 es -CH=; o A3 es -N=, A4 es -CH= y A5 es -CH=; o A3 es -N=, A4 es -N= y A5 es -CH= ; o A2 es -N= y A6 es -N=; o A1 es -N= y A6 es -N= ; o A3 es -CH2-, A4 es -CH2- y A5 es -CH2-. : La suma de x e y puede ser 4, por ejemplo, cuandp x es 2 e y es 2.
Cy puede ser bicíclico o espiro-bicíclico por ejemplo, cuando ambos R1, tomados juntos, son alquileno C2 a i ' C5. En este caso, si ambos R1 están unidos a diferentes átomos, Cy es bicíclico; si ambos R1 están unidos al¡ mismo átomo, Cy es espiro-bicíclico. Cy puede tener la fórmula: En algunos casos, un R1 puede ser hidrógeno y el otro R1 puede ser etilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo ó ambos R1, tomados juntos, puede ser alquileno C2 a C5.
L1 puede ser -C(R3)2-, donde al menos un R3 es hidrógeno. L1 puede ser -CH2-. puede ser -0- .
En algunas modalidades, W es -0- y Cy tiene la fórmula: En algunas modalidades, cada uno de A1, A2, A3, A* >¦ A5 es -CH=; L1 es -C(R3)2-, donde al menos un R3 es hidrogeno suma de x e y es 4 ; Cy tiene la fórmula W es -0-. ! En algunos casos, Cy puede tener la fórmula: Un compuesto puede tener la fórmula (II) donde : ; cada uno de A3, A4 y A6, de modo independiente, es -CH= o -N=; j W es -O-, =CR5- o -CHR5- ; R5 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; Cy es un grupo cicloalquilo de 4 a 7 miembros o un grupo heterocicloalquenilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 heteroátomo que es 0; en donde Cy está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1; cada R1, de modo independiente, es halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o arilo o dos R1, tomados juntos, son alquileno C2 a C5 ; R3 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; Cy2 es un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros; cada Ra, de modo independiente, es hidrógeno, ¡ halo, hidroxi, alquilo o arilo; R2 es - (CH2) n-C02Rc, en donde n es 0 ó 1; es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o arilo; i siempre que el compuesto no sea ácido 1- ( (2- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-6-il ) metil ) piperidin-r4-i carboxílico, ácido 1- ( (2- (trans-Í4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-6-il)metil) piperidin-3R-carboxílico o ácido 1- ( (2- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-6-il ) metil ) iperidin-3S- i carboxílico; I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.! En algunos casos, no más de dos de A3, A4 y A6 son -N= .
Por ejemplo, en ciertas modalidades, cuando A es -N= , A puede ser -N= o -CH= y A6 puede ser -CH= ; cuando A4 es -N=, A3 puede ser -N= o -CH= y A6 puede ser -CH= ; o cuando A6 es -N=, ten A3 puede ser -CH y A4 puede ser -CH= .
Cy puede tener la fórmula: En algunos casos, un R1 puede ser hidrógeno y el otro R1 puede ser etilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo o ambos R1, tomados juntos, puede ser alquileno C2 a C5.
En algunas modalidades, W es -0- y Cy tiene la fórmula: una modalidad, la invención proporciona compuesto de la fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada uno de A3, A4 y A6, de modo independiente, es CH=; W es -0-; R1 es halo, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo ; R3 es hidrógeno; Cy2 es piperidinilo ; cada Ra, de modo independiente, es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo o arilo; R2 es - (CH2) n-C02Rc, en donde n es 0 ó 1; R° es hidrógeno o alquilo.
El compuesto puede ser: ácido 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) quinazolin-2-il)metil) piperidirí-4-carboxílico; ácido 1- (1- (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) -2 , 2 , 2-trifluoroetil) piperidin-4-carboxílico,- ácido 1- ( (6- (4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (cis-4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (4- (trifluorometil) ciclohexiloxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (4-etilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (4-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxilico; ácido 1- ( (6- (cis-4-etilciclohexiloxi) naftalen-2-1 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ! ácido 1- ( (6- (trans-4-etilciclohexiloxi) naftálen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi)quinolin-2- il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) -2 naftoil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6-( (4-ter-butilciclohexiliden) metil) naftalen 2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (2- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) quinolin-6 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico; ¡. ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -4-propil-piperidin- 4-carboxílico; ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -3-metil-piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -4-fenil-piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -perhidro-azepin-4-carbox£lico; . ;: : : ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftálen-2 ilmetil] -4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico; . ácido { 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftálen-2 ilmetil] -piperidin-4-il}-acético; ácido 1- [7- (trans-4-ter-butil-ciclohexilóxi) isoquinolin-3-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; 1 ácido 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naf alen-2 il)metil) -4-metilpiperidin-4-carboxílico; '< ácido 1- ( (6- (ciclopentiloxi) naftalen-2 il)metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (cicloheptiloxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [5, 5] undecan-3-iloxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [3 , 5] nonan-7-iloxi) naftalen-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -piperidin-2-carboxílico; „' „, ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-Butil) ciclohexiljoxi) 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2 il)metil)piperidin-4-carboxílico; r ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) naftalen 2-il) metil)piperidin-4-carboxílico; j ácido 1- ( (6- ( (trans-4^- (ter butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -3-metilpiperidin-4-carboxílico; | ácido 1- ( (6- ( ( (IR, 2S, 5R) -2-isoprópil-5 metilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4- ; carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftálen-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4-propilciclohexil) oxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6-ciclobutoxinaftalen-2-il) metil) piperidin-4 ca'rboxílico; ácido 1- (1- (6- ( (trans-4- (ter butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) etil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4- (ter-butil) ciclohexil) metil) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6-( (tetrahidrofuran-3-il) oxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinólin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4-metilciclohexil) oxi) quinólin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; i ácido 1- ( (6- ( (trans-4-etilciclohexil) oxi) quinólin-2 il) metil ) piperidin-4-carboxílico; ; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter pentil) ciclohexil ) oxi ) quinolin-2-il ) metil ) iperidin-4- j carboxílico; ' ácido 1- ( (6- ( (trans-4 (trifluorometil) ciclohexil) oxi ) quinolin-2-il) metil ) piperidin-4 carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) quinolin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [3 , 5] nonan-7-iloxi) quinolin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [5, 5] undecan-3-iloxi ) quinolin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4-etilciclohexil) oxi) quinólin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [2,5] octan-6-iloxi) naftálen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi) quinolin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (3 , 3 , 5-trimetilciclohexil) oxi) naftálen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4-isopropilciclohexil) oxi) quinólin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; [ ácido 1- ( (6- ( (3-metilciclohexil) oxi) naf álen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) af alen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (etoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen 2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ; , ácido 1- ( (6- ( (octahidro-lH-inden-5-il) oxi) naftálen-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico; ' ácido 1- ( (6- (espiro [2 , 5] octan-6-iloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (3 , 4-dimetilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (metoximetil) ciclohexil).oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (ter-butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-:4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (tra.ns-4- ( isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (tráns-4- (propoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil)piperidin-4-carboxílico; ; ácido 1- ( (6- ( (2-metilciclohexil) oxi) naf álen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4-fenilciclohexil) oxi) quinólin-2- il ) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4 ( isopropoximetil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4 (propoximetil ) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidiri™4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter butil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-3-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4 , -difluorociclohexil) oxi) naftalen-2 il ) metil ) iperidin-4-carboxílico ; ] ácido 1- ( (6- ( (2-metilciclopentil) oxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico ; ácido 1- ( (6- ( (4- (2-hidroxiprópan-2 il) ciclohexil) oxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (3-metilciclopentil) oxi) naft len-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; : ácido 1- ( (6- (biciclo [3,1,0] hexan-3-iloxi) naftalen-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico; : ácido 1- ( (6-( (trans-4-isopropilciclohexil) oxi) naftalen 2-il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter butil) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4 ,4- ¡ dicarboxílico; 1 ácido 2- (1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-2-il) acético,- ácido 1- ( (6- ( ( , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il)metil)piperidin-3-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4 , -dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-metilpiperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-etilpiperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (Biciclo [2 , 2 , 1] hept-5-en-2-iloxi) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (1,3, 3-Trimetil-biciclo [2,2,1] hept-2-iloxi) -naftalen-2-ilmetil] - piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -quinoxalin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -quinazolin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; ' ácido 1- [7- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) - [1, 8] naftiridin-3-ilmetil] -piperidin- 4-carboxílico; o ácido 1- ( (6- ( ( (trans-4- (trimetilsilil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico; : o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, i Tal como se usa en la presente, la expresión "alquilo" se refiere a un resto hidrocarbonado ramificado , o no ramificado completamente saturado. Con preferencia, el alquilo comprende 1 a 20 átomos de carbono, con mayor preferencia, 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquil incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2 , 2-dimetilpentilo'/ 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo o n-decilp.
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente .
Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. El alquileno está, unido con el resto de la molécula a través de un enlace simpl|e.y al grupo radical a través de un enlace simple. Los puntos de unión del alquileno con el resto de la molécula y con el grupo radical pueden ser a través de un carbono ;o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena de carbonos . 1 Tal como se usa en la presente, la expresión "haloalquilo" se refiere a un alquilo, tal como se define en la presente, que está sustituido con uno o varios grupd's halo tal como se definen en la presente. Con preferencia, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, di haloalquilo o polihaloalquilo que incluye perhaloalquilo . j Un ¡ monohaloalquilo puede tener un sustituyente de yodo, ¡bromo, cloro o fluoro. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden estar sustituidos con dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo,. Los ejemplos no limitativos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo . Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de haló. Los grupos haloalquilo preferidos son trifluorometilo y difluorometilo .
"Halógeno" o "halo" puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo . " ; Tal como se usa en la presente, el término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o varios grupos hidroxi (es decir, -OH) . ; Tal como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un grupo ramificado o lineal olefínicamente insaturado que tiene al menos un enlace doble. Los igrupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, l-propenilo , 2-propenilo, 1, 3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pent;enilo, hexenilo, heptenilo, octenilo y similares. ' Tal como se usa en la presente, el término "alco!xi" se refiere a alquil-0-, en donde el alquilo se define en la presente con anterioridad. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi , ciclohexiloxi y similares. Con preferencia, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-6 átomos de carbono, con mayor preferencia, aproximadamente 1-4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "haloalcoxi" se refiere a haloalquil-O- , en donde haloalquilo se define en la presente con anterioridad. Los ejemplos representativos de grupos haloalcoxi son trifluorom toxi , difluorometoxi y 1 , 2-dicloroetoxi . Con preferencia, los grupos haloalcoxi tienen aproximadamente 1-6 átomos de carbono, con mayor preferencia, aproximadamente 1-4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como se define en la presente, sustituido con uno o varios !grupos alcoxi tal como se definen en la presente. ;"" Tal como se usa en la presente, la expresión "carbociclilo" se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos saturados o parcialmente insaturados (pero no aromáticos) de 3-14 ¡átomos de carbono, con preferencia 3-9 o con mayor preferencia, 3-8 átomos de carbono. Los carbociclilos incluyen sistemas de anillos fusionados, en puente o espiro. El término "carbociclilo" comprende grupos cicloalquilo . El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbpnados monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos completamente saturados de 3-12 átomos de carbono, con preferencia 3-9 o con mayor preferencia, 3-8 átomos de carbono. Los grupos carbociclilo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, cicloperitilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o ciclohexenilo . Los grupos carbociclilo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo [2 , 1 , 1] hexilo, biciclo [2 , 2 , 1] heptilo, biciclo [2 , 2 , 1] heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo [3,1,1] heptilo, ¡2,6,6-trimetilbiciclo [3 , 1 , 1] heptilo o biciclo [2 , 2 , 2] octilo". Los grupos carbociclilo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo.
Tal como se usa en la presente, el t¡érmino "halocicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo, tal como se define en la presente, que está sustituido con uno o Varios grupos halo tal como se define en la presente;; Con preferencia, el halocicloalquilo puede ser monohalocicloalquilo, dihalocicloalquilo o polihalocicloalquilo que incluye perhalocicloalquil . Un monohalocicloalquilo puede tener un sustituyente de{ yodo, i bromo, cloro o fluoro. Los grupos dihalocicloalquilo y polihalocicloalquilo pueden estar sustituidos con dos! o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes grupos halo.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cicloalquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico olefínicamente insaturado de 3-12 átomos de carbono, con preferencia 3-9 o con mayor preferencia, 3-8 átomos de carbono y que tienen uno o varios enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, ciclopenténilo, ciclopentadienilo., ciclohexenilo y similares. Los grupos cicloalquenilo bicíclicos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, biciclo [2 , 2 , 1] hept-5-enilo y bicicle [2 , 2 , 2]!oct-2-enilo. , Tal como se usa en la presente, el término "cicloalcoxi" se refiere a cicloalquil-O- , en donde cicloalquilo se define en la presente con anterioridad.: Tal como se usa en la presente, el término "halocicloalcoxi" se refiere a halocicloalquil-O- , en; donde halocicloalquil se define en la presente con anterioridad.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cicloalcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como se define en la presente sustituido con uno o varios igrupos cicloalcoxi tal como se define en la presente.
La expresión "bicíclico" o "sistema de anillos bicíclicos", tal como se usan en la presente, pueden incluir un sistema de anillos fusionados, un sistema de anillos en puente o un sistema de anillos espiro.
La expresión "sistema de anillos fusionados", tal como se usa en la presente, es un sistema de anillos que tiene dos o tres anillos (con preferencia dos anillos) seleccionados, de modo independiente, de anillos carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo que comparten un lado. Un sistema de anillos fusionados puede tener 4-15 miembros del anillo, con preferencia forman miembros de 5-10 anillos. Los ejemplos de sistemas de anillos fusionados incluyen octahidroisoquinplin-2 (1H) -ilo, 2 , 3-dihidro-lH-indénilo, octahidro-lH-pirido [1 , 2-a] irazinilo : y decahidroisoquinolinilo) . ! La expresión "sistema de anillos en puente" , tal como se usa en la presente, es un sistema de anillos que tiene un anillo carbociclilo o heterociclilo en donde dos átomos no adyacentes de anillo están conectados (en puente) con. uno o varios (con preferencia de uno a tres) átomos. Un sistema de anillos en puente puede tener más de un puente dentro del sistema de anillos (por ejemplo, adamantilo) . Un sistema de anillos en puente puede tener 6-10 miembros del anill.o, con preferencia de 7-10 miembros del anillo. Los ejemplos de sistemas de anillos en puente incluyen adamantilo, 9-azabiciclo [3,3,1] nonan-9-ilo, 8-azabiciclo [3,2,1] octjánilo, biciclo [2 , 2 , 2] octanilo, 3-azabiciclo [3 , 1 , 1] heptíanilo, biciclo [2 , 2 , 1] heptanilo, (IR, 5S) -biciclo [3 , 2 , 1] octanilo, 3-azabiciclo [3 , 3 , 1] nonanilo y biciclo [2 , 2', 1] heptanilo .; Con mayor preferencia, el sistema de anillos en puente está seleccionado del grupo que consiste en 9-azabiciclo [3 , 3 , 1] nonan-9-ilo, 8-azabiciclo [3 , 2 , 1] octanilo y biciclo [2,2,2] octanilo .
La expresión "sistema de anillos espiro", tal cómo se usa en la presente, es un sistema de anillos que tiene dos anillos, cada uno de los cuales están seleccionados, de modo independiente, de un carbociclilo o un heterociclilo , en donde las dos estructuras de anillo tienen un átomo en común. Los sistemas espiro tienen de 5 a 14 miembros del anillo. Los ejemplos de sistemas de anillos espiro incluyen 2-azaespiro [3 , 3] heptanilo, espiropentanilo, 2-óxa-6-azaespiro [3 , 3] heptanilo, 2 , 7-diazaespiro [3 , 5] nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro [3 , 5] nonanilo, 6-oxa-9-azaespiro [4 , 5] decaniío, 6-oxa-2-azaespiro [3 , 4] óctanilo, 5-azaespiro [2 , 3] hexanilo y 2,8-diazaespiro [4 , 5] decanilo .
El término "arilo" se refiere a grupos hidrcarfcjónados aromáticos monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos que 'tienen de 6 a 14 átomos de carbono en la porción del anilló. ;Én una modalidad, la expresión arilo se refiere a jgrupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos y bicíclicos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antracenilo. . ; El término "arilo" también se refiere a un grupo bicíclico o tricíclico en donde al menos un anillo es aromático y está fusionado con uno o dos anillos hidrocarbonados no aromáticos. Los ejemplos no limitativos incluyen tetrahidronaftaleno, dihidronaftalenilo e indanilo.
Tal como se usa en la presente, la expresión "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos no aromáticos saturados o insaturados que tiene de 3 a 15 miembros del anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroátomos , en donde los heteroátomos están seleccionados, de modo independiente, de 0, S y N y en donde N y S puede estar opcionalmente oxidados en diversos estados de oxidación. En una modalidad, un heterociclilo es monocíclico de 3-8 miembros. En; otra modalidad, un heterociclilo es un bicíclico de 6-12 miembros. i En otra modalidad más, un heterociclicilo es un sistema de anillos tricíclicos de 10-15 miembros. El grupo heterociclilo puede estar unido a un heteroátomo o un átomo de carbon'b. Los heterociclilos incluyen sistemas de anillos fusionados o en puente. El término "heterociclilo" comprende .grupos heterocicloalquilo . El término "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico completamente saturado que comprende 3-15 miembros del anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroátomos , en donde los heteroatomos están seleccionados, de modo independiente, de O, S y N y en donde N y S pueden estar opcionalmente oxidados en diversos estados de oxidación. Los ejemplos de heterociclilos incluyen dihidrofuranilo, [1 , 3] dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, piperazinilo , 1 , 3-dioxolano, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolidina, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1 , 3-ditianilo , oxatianilo, tiomorfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo , tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo y diazepinilo. \ El término "espiroheterocicloalquilo" , tal como se usa en la presente, es un heterocicloalquilo que tiene un átomo del anillo en común con el grupo al que está unidó¿ Los grupos espiroheterocicloalquilo pueden tener de 3 ! a 15 miembros del anillo. En una modalidad preferida, el espiroheterocicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos del ¡anillo seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxigenó y es monocíclico .
Tal como se usa en la presente, la expresión "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos de 5-14 miembros que tiene 1 a 10 heteroátomos seleccionados, de; modo independiente, de , O o S, en donde N y S pueden estar opcionalmente oxidados en diversos estados de oxidación y en donde al menos un anillo en el sistema de anillos es aromático. En una modalidad, el heteroarilo es monocíclico y tiene 5 ó 6 miembros del anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. En otra modalidad, el heteroarilo es bicíclico y tiene de 8 a 10 miembros del anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen indolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinplilo, indazolilo, indolinilo, isoindolilo, indolizinilo, benzamidazolilo, quinolinilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolina y 6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidina .
Un amino es un grupo que tiene la fórmula H2-. El término N-alquilamino es un grupo amino en donde uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un grupo alquilo. El término N, -dialquilamino es un grupo amino en donde cada átomo de hidrógeno está reemplazado con un grupo alquilo que puede ser igual o diferente. : El término "trialquilsililo" se refiere a (alquil ) 3-Si-, en donde cada uno de los grupos alquilo puede ser igual o diferente.
La cantidad de átomos de carbono en un grupo se especifica en la presente por medio del prefijo "Cx-??" , en donde x y xx son números enteros. Por ejemplo, "alquilo Ci_4" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi ??-ß es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo C6-io es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; y haloalquilo Ci_4 es un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos revelados pueden contener uno o varios centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente descripción, se entiende cualquier estructura cjue no designa la estereoquímica como que comprende todos los diversos isómeros ópticos (por ejemplo, diastereóm ros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, as|í como mezclas de ellos (tales como una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida) . Se sabe bien en el arte cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de piartida ópticamente activos, por síntesis quiral o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Los compuestos pueden ser compuestos isotópicamente enriquecidos, por ejemplo, compuestos que incluyen diversos isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor:, yodo o cloro. Los compuestos revelados pueden existir en ¡'formas tautoméricas y se contemplan mezclas y tautómeros individuales separados. Además, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) puede modular la actividad de los receptores de S1P. Un compuesto de la fórmula (I) o (II) puede tener una actividad agonista o antagonista del receptor de S1P. El compuesto puede ser selectivo del receptor de S1P4. El compuesto puede ser un antagonista selectivo de S1P4. Ser selectivo puede significar que el compuesto se une con el receptor (o un grupo relativamente pequeño de moléculas o proteínas relacionadas) en una mezcla compleja o, en otras palabras, cuando se expone a una variedad de tipos de receptores íntimamente relacionados, el compuesto se puede unir preferentemente justo con uno de los tipos de receptores. El compuesto puede tener una mayor afinidad por el receptor de S1P4 , al menos 100 veces, al menos 50 veces,, al menos 10 veces, al menos 5 veces o al menos 2 veces que el receptor de S1P1, receptor de S1P2, receptor de S1P3 o receptor de S1P5. ¦ Un inhibidor de la actividad mediada por S1P4: puede bloquear la interacción de S1P con un receptor de S1P4. Por ejemplo, el inhibidor puede ser un antagonista de un receptor de S1P4. Un antagonista puede ser una molécula que tiene afinidad por el receptor pero no induce actividad o una actividad específica del receptor. El antagonista se puede unir con un receptor de S1P4 con un valor de IC50 inferior a 1 µ?, inferior a 750 ??, inferior a 500 nM, inferior a 250 nM o inferior a 100 nM. El antagonista se puede unir con un receptor de S1P4 con un valor de IC50 en un intervalo de; entre 1 nM y 1 µ?, de entre 1 nM y 500 nM, de entre 10 nM y 250 nM, de entre 25 nm y 100 nM o de entre 50 nM y 100 nM.
Los compuestos también pueden promover la diferenciación celular de oligodendrocitos progenitores. Los compuestos pueden promover la mielinizacióíi o remielinización .
Un "agente modulador de SIP" se refiere a un compuesto o composición que es capaz de inducir un cambio detectable en la actividad del receptor de SIP in vivo o in vi tro. , (por ejemplo, al menos 10% de incremento o reducción !de la actividad de SIP tal como se mide con un ensayo dado ómo el bioensayo descrito en los ejemplos y conocido en el arte. "Rreceptor de SIP" se refiere a todos los subtipos de receptores de SIP (por ejemplo, los receptores de SIP S1P1( S1P2, S1P3, SIP4 o SIP5) , a menos que se indique el Subtipo específico. Bien se sabe en el arte cómo determinar la actividad agonista o antagonista de SIP usando los ejnsayos estándar descritos en la presente o usando otros ensayos similares que son bien conocidos en el arte. En algunos casos, según el tipo celular y las condiciones usadas, un agente modulador de SIP puede tener actividad agonista o antagonista, incluso en el mismo subtipo de receptor. 1 Los efectos biológicos de un agente modulador de S1P pueden variar según el compuesto tenga actividad agonista o antagonista del receptor de S1P. Los usos potenciales de un agente modulador de S1P incluyen, pero sin limitación, prevención o tratamiento de una condición patológica o síntoma en un mamífero. Por ejemplo, la condición puede incluir asma, neuropatías inflamatorias, artritis, lupus eritematoso, psoriasis, una lesión por isquemia-reperfúsión, un tumor sólido, una metástasis tumoral, una enfermedad asociada con angiogénesis , una enfermedad vascular,, una enfermedad dolorosa, una enfermedad viral aguda o diabetes insulinodependiente y diabetes no insulinodependiéntlé . La condición puede alterar el tráfico de linfocitos cj>mó un método de tratamiento para el dolor neuropático, I dolor inducido por inflamación (por ejemplo, donde se incluyen prostaglandinas) o tratamiento de patologías autoi'nmunes tales como uveítis, diabetes de tipo I, artritis reumatjóidea , trastornos inflamatorios crónicos, enfermedades de intes ino inflamado (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerante) , esclerosis múltiple y en stents con elución de fármacos. Los usos adicionales pueden incluir tratamiento de enfermedades degenerativas del cerebro, enfermedades cardíacas, cánceres o hepatitis C. Ver, por ejemplo, los documentos WO 2005/085295, WO 2004/010987, WO 03/09702|8 y WO 2006/072562, cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad. Una clase de agonistas de receptores de S1P se describen en la solicitud provisional U.S. N.° 60/956.111, presentada el 15 de agosto de 2007 y el documento PCT/US2008/073378 , presentado el 15 de agosto de 2008, cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Ver también la solicitud provisional U.S. N.° 61/231.539, presentada el 5 de agosto de 2009 y el documento PCT/US2010/44607 , presentado ' el' 5 de agosto de 2010, cada uno de los cuales se incorpora 1 en la presente por referencia en su totalidad.
Los usos potenciales adicionales de un agente modulador de S1P incluyen, pero sin limitación, la prevención o el tratamiento de una condición patológica o síntoma! en un mamífero. Por ejemplo, la condición puede incluir la migración celular inhibida de células precursoras de oligodendrocitos (OPCs, por sus siglas en inglés) . ; Los usos potenciales de un antagonista de receptor de S1P y antagonista selectivos de tipo receptor dé S1P4 incluyen en particular, pero sin limitación, prevención o tratamiento de una condición patológica o síntoma ! en un mamífero.
"Tratamiento" de esclerosis múltiple . incluye tratamiento de diversas formas de la enfermedad que incluye de relapso-remisión, crónica progresiva y :.¦ los agonistas/antagonistas del receptor de S1P pueden ;usarse solos o junto con otros agentes para aliviar signos y síntomas de la enfermedad, sí como de forma preventiva.
Además, los compuestos revelados se pueden usar para alterar el tráfico de linfocitos como un método, para prolongar la supervivencia del aloinjerto, por ejemplo, trasplante que incluye trasplantes de órganos sólidos, tratamiento de enfermedad de injerto vs . huésped, transplante de médula ósea, y similares.
Además, los compuestos revelados pueden ser de utilidad para la inhibición de la SIP liasa. La SIP liasa es una enzima intracelular que degrada de forma irreversible el SIP. La inhibición de la SIP liasa disrumpe el tráfico de linfocitos con linfopenia concomitant. Conforme a ellp,, los inhibidores de la SIP liasa pueden ser de utilidad en la modulación de la función del sistema inmune. Por ello, los compuestos descritos pueden usarse para inhibir la SIP ¡liasa. Esta inhibición podría concordar con la actividad del receptor de SIP o podría ser independiente de la actividad en cualquier receptor de SIP. ! Además, los compuestos descritos pueden ser de utilidad como antagonistas del receptor de canabinoid^s CBi .
El antagonismo de CBi está asociado con una reducción del peso corporal y una mejora en los perfiles de líquidos en sangre. El antagonismo de CBi puede concordar con la actividad del receptor de SIP o podría ser independiente de la actividad de cualquier receptor de SIP.
Además, los compuestos descritos pueden ser útiles para la inhibición del grupo IVA PLA2 citosólico (qPLA2) . cPLA2 cataliza la liberación de ácidos eicosanoicos (por ejemplo, ácido araquidónico) . Los ácidos eicosanoicos se transforman en eicosanoides proinflamatorios tales como prostaglandinas y leucotrienos . Así, los compuestos descritos pueden ser de utilidad como agentes antiinflamatorios. Esta inhibición podría concordar con la actividad del receptor de SIP o podría ser indpendiente de la actividad en cualquier receptor de SIP.
Además, los compuestos descritos pueden ser de utilidad para la inhibición de la cinasa lipídiea de sustratos múltiples (MuLK) . MuLK se expresa altamente en muchas células tumorales humanas y, así, su inhibición puede permitir el crecimiento o la difusión de tumores. 1 Las composiciones farmacéuticas pueden incluir, los compuestos de la fórmula (I) o (II) . Más en particular,; éstos compuestos se pueden formular como composiciones farmacéuticas usando portadores estándar, farmacéuticamente aceptables, rellenos, agentes solubilizantes y estabilizantes conocidos por los expertos en el arte. Por ejemplo, una composición farmacéutica que incluye un compuesto ,de la fórmula (I) o (II) o una de sus sales, análogos, deri ados o modificación, tal como se describe en la presente, se usa para administrar el compuesto apropiado para un sujeto.
Los compuestos de la fórmula (I) o (II) son de utilidad para tratar una enfermedad o trastorno que incluye la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula (I) o (II) se pueden usar en combinación con al menos otro ingrediente activo, tales como un medicamento usado en el tratamiento de esclerosis múltiple tales como Tysabri®, dimetilfumarato, un intérferón (tales como interferones pegilados o no pegilados, con preferencia intérferón ß-la o intérferón ß-la pegilado) , acetato de glatiramer, un compuesto que mejora la función vascular, un agente de inmunomodulación (tales; como Fingolimod, ciclosporinas , rapamicinas o ascomicinas ;o sus análogos inmunosupresores , por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, F -506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 4Q-0-(2-hidroxi) etil-rapamicina, etc.); corticosteroides ; ciclofosfamida; azatioprina; mitoxantron, metotrexato; leflunomide ; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetilo; 15-desoxispergualina ; valerato de diflucortolona ; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina,- asparaginasa ,· azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona ; dipropionato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captoprilo; clorhidrato de clormetina; propinato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida ; citarabina; daclizumab; dactinomicina ; desonida; desoximetasona ; dexametasona ; ácetao de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metasulfobenzoato sódico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona; acetatp de diclorison; clorhidrato de doxorrubicina ; clorhidrato de epirubicina; acetonuro de fluclorolona; acetato de fludrocortisona ; fludroxicortida ; pivalato de flumet!asona ; flunisolida; acetonuro de fluocinolona ; fluocinqnida ; fluocortolona ; hexanoato de fluocortolona ; pivalato de fluocortolona ; fluorometolona ; acetato de fluprednideno ; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitiabina ; halcinonida; hidrocortisona ; acetato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; melfalano; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato; de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3 ; mofetilo de micofenolato; acetato de parametansona ; predna¾olina , prednisolona; acetato de prednisolona ; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato sódico de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; prednisona; prednilideno ; rifampicina; rifampicina sódica; tacrolimus; terifluncpmida ; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; acetonuro hemisuccinato de triamcinolona; benetonida de triamcinolona; diacetato de triamcinolona; hexacetonida de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunosupresores , por ejemplo, anticuerpos monoclonales de receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2 , CD3 , CD4 , CD7, GD20 (por ejemplo, rituximab y oc elizumab) , CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD56 (por ejemplo, daclizumab) o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores , por ejemplo CTLA41g u otros inhibidores de adhesión de moléculas, por ejemplo mAbs o inhibidores de bajo peso molecular que incluye antagonistas de selectina y antagonistas de VLA-4 (tales como Tysa|bri®) ; agentes remielinizantes tales como BIIB033. Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II) también se pueden usar en combinación con agentes que tratan los síntomas de escl'erosis I múltiple tales como fampridina. · Los axones y dendritas se pueden extender dé las neuronas . La punta distal de un axón o neurita extendidos pueden incluir una región especializada, conocida cómo el cono del crecimiento. Los conos de crecimiento pueden pensar el medio local y pueden guiar el crecimiento / axonal hacia la célula objetivo neuronal . Los conos de crecimiento pueden responder a estímulos ambientales, por ejemplo, adhesividad superficial, factores de crecimiento, neurotransmisóres y campos eléctricos. Los conos de crecimiento pueden avanzar a una velocidad de uno a dos milímetros por día. El cono de crecimiento puede explorar el área por encima de ellos' y del otro lado, por medio de elongaciones clasificadas como lamellipodia y filopodia. Cuando una elongación se contacta con una superficie desfavorable, se puede retirar. Cuando una elongación se contacta con una superficie de crecimiento favorable, puede continuar extendiéndose y guiar el cono de crecimiento en esa dirección. Cuando el cono de crecimiento alcanza una célula objetivo apropiada, se puede crear una conexión sináptica.
La función de las células nerviosas puede verse influida por el contacto entre neuronas y otras células! en su ambiente inmediato (Rutishauser, et al., 1988, Physiol,,, Rev. 68:819, que se incorpora por referencia en su totalidad). Estas células pueden incluir células gliales especializadas, oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y células de Schwann en el sistema nervioso periférico (SNP) , que puede compartir el axón neuronal con mielina (iLemke, 1992, en An Introduction to Molecular Neurobiology, Z .', Hall, Ed. , p. 281, Sinauer, cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad) .
Las neuronas del SNC pueden tener un potencial inherente para regenerarse después de una lesión, pero !pueden ser inhibidas por proteínas inhibidoras presentes en mielina (Brittis et al., 2001, Neuron 30:11-14; Jones et al., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe et al., 2002, J. Neurosci .: 22 : 3144-3160 , cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad) .
Se han caracterizado varias proteínas inhibidoras de mielina halladas en oligodendrocitos . Los ejemplos conocidos de proteínas inhibidoras de mielina pueden incluir NogoA (Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444, cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad) , glicoproteína asociada a mielina (MAG, por sus siglas en inglés) (McKer acher et al., 1994, Neuron 13:805-811; Mukhopadhyay et al., 1994, Neuron 13:757-767, cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad) o glicoproteína de oligodendrocito (OM-gp) , Mikol et al., 1988, J. Cell.. Biol , 106:1273-1279, cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad) . Cada una de estas proteínas puede ser un ligando para el receptor neuronal Nogoi; (NgRl (Wang et al., Nature 2002, 417, 941-944; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444; Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439; Domeniconi et al., Neuron 2002, publicado en línea el 28 de junio de 2002, cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad) .' El receptor Nogo-1 (NgRl) puede ser una proteína de membrana anclada a GPI que contiene 8 repeticiones ricas en leucina (Fournier et al . , 2001, Nature 409:341-346, que se incorpora por referencia en su totalidad) . Después de la interacción con proteínas inhibidoras (por ejemplo, NogoA, MAG y OM-gp) , el complejo de NgRl puede transducir señales que llevan a un colapso del cono de crecimiento y la inhibición del crecimiento de neuritas.
Existe una necesidad de moléculas y métodos para inhibir el colapso del cono de crecimiento mediado por NgRl y la inhibición resultante del sobrecrecimiento de neuritas. Adicionalmente , existe una necesidad de moléculas que aumentar la supervivencia neuronal y la regeneración de axones, en particular para el tratamiento de enfermedades, trastornos o lesiones que incluyen la lesión axonal, muerte celular neuronal o de oligodendrocitos , desmielinización o dimielinización o en general se refieren al sistema nervioso.
Tales enfermedades, trastornos o lesiones pueden incluir, pero sin limitación, esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) , leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, por sus siglas en inglés) , encefalomiélitis (EPL, por sus siglas en inglés) , mielolisis pontina central (CPM, por sus siglas en inglés) , adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMZ) , leucodistrof ia celular globoide (enfermedad de Krabbe) y degeneración de aller, neuritis óptica, mielitis transversa, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, lesión posradiación, complicaciones neurológicas de quimioterapia, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda, deficiencia de vitamina E, síndrome de deficiencia de vitamina E aislada, AR, síndrome de Bassen-Kornzweig, síndrome de Marchiafava-Bignami , leucodistrofia metacromática, neuralgia del trigémino o parálisis de Bell. Entre estas enfermedades, la MS puede ser la más difundida, que afecta aproximadamente a 2,5 millones de personas en el mundo . ', La MS puede comenzar con un patrón de relapso-remisión de implicación neurológica, que luego puede progresarla una fase crónica con mayor daño neurológico. La MS puede, estar asociada con la destrucción de la mielina,' los oligodendrocitos o axones localízaos en lesiones crónicas. La desmielinización observada en la MS puede no ser siempre permanente y la remielinización se demostró eri ¡etapas tempranas de la enfermedad. La remielinización de neuronas puede requerir oligodendrocitos. | : Pueden estar disponibles diversos tratamientos que modifican la enfermedad de MS, que incluyen el Uso de corticosteroides e inmunomoduladores tales como interferón beta o Tysabri®. Además, debido al papel central de oligodendrocitos y mielinización en MS, se hicieron esfuerzos por desarrollar terapias para incrementar la cantidad de oligodendrocito o mejorar la mielinización. Ver, por ejemplo, Cohén et al., patente U.S. N. ° 5.574.009; Chang et al., N. Engl . J. Med. 346: 165-73 (2002), cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad. Sin embargo, esto sigue siendo una necesidad urgente para lograr terapias adicionales para MS y otros trastornos de demielinización y dismielinización.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) puede promover la mielinización o remielinización . Un método puede incluir la administración de un compuesto de la fórmula (I) o ¡'(II) a las células. Un método de promoción de la diferencjiación celular de oligodendrocitos progenitores puede incluir la administración de un compuesto de la fórmula (I) o (II); a las células. Un método de tratamiento de esclerosis' múltiple puede incluir la administración de un compuesto de la fórmula (I) o (II) al sujeto. i La dosis de un compuesto de la fórmula (I) o (II) administrada a un sujeto puede ser inferior a 10 pg, inferior a 25 ug, inferior a 50 yg, inferior a 75 ig, inferior ja .0,10 mg, inferior a 0,25 mg, inferior a 0,5 mg, inferior a¡ 1 mg, inferior a 2,5 mg, inferior a 5 mg, inferior a 10 mg, inferior a 15 mg, inferior a 20 mg, inferior a 50 mg, inferior a 75 mg, inferior a 100 mg o inferior a 500 La administración puede incluir la administración tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucos , por inhalación, intracisternal , epidural, intravaginal , intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea.
La duración de la administración puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, de entre 1 minuto y 5 minutos, de entre 5 minutos y 10 minutos, de entre 10 minutos y 20 minutos, de entre 20 minutos y 30 minutos, de ' entre 30 minutos y 1 hora, de entre 1 hora y 3 horas, de entre 3 horas y 6 horas, de entre 6 horas y 12 horas, de entre 12 horas y 24 horas o durante más de 24 horas .
La administración del inhibidor o el compuesto; puede incluir múltiples administraciones. La duración entre las administraciones puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, de entre 1 minuto y 5 minutos, de entre 5 minutos y 10 minutos, de entre 10 minutos y 20 minutos, de entre 20 minutos y 30 minutos, de entre 30 minutos y 1 hora, de entre 1 hora y 3 horas, de entre 3 horas y 6 horas, de entre 6 horas y 12 horas, de entre 12 lloras y 24 horas o duran más de 24 horas.
La duración entre administraciones sucesivas puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, de entre 1 minuto y 5 minutos, de entre 5 minutos y 10 minutos, de entre 10 minutos y 20 minutos, dé entre 20 minutos y 30 minutos, de entre 30 minutos y 1 hora, de entre 1 hora y 3 horas, de entre 3 horas y 6 horas, de entre 6 horas y 12 horas, de entre 12 horas y 24 horas, de entre 24 horas y 48 horas, de entre 48 horas y 72 horas, de entre 72 horas y 1 semana o entre 1 semana y 2 semanas .
La administración de un inhibidor o compuesto : a las células pueden incluir células de un sistema o modelo in vitro o in vivo. Las células pueden ser parte de una: línea celular. La línea celular puede ser una línea celular primaria o secundaria. La línea celular puede ser una; línea celular inmortal . Las células se pueden romper y estar en forma de un lisado celular. Las células pueden ser paitrte de un organismo vivo, es decir, un sujeto, por ejemplo, un mamífero. Un mamífero puede incluir una rata, un ratón, un jerbo, un hámster, un conejo o un ser humano. El ser humano puede ser un sujeto o un paciente. ; í Un método puede incluir también el control de una propiedad de una muestra o un sujeto. Una muestra se¡ puede i extraer de un sujeto. Por ejemplo, una muestra puede incluir una muestra de células o un tejido de un sujeto. Una muestra puede incluir sangre, plasma o tejido neuronal que incluye neuronas o células gliales. Una muestra también puede quedar en el sujeto. Por ejemplo, una muestra puede ser un tejido o células que se observan dentro del paciente. ; Un método también puede incluir proporcionar células de control no tratadas, una muestra o sujeto y medir la propiedad de una muestra de las células de control no tratadas, la muestra o el sujeto.
Una propiedad puede incluir la presencia o ausencia de una molécula, la concentración de una molécula, por ejemplo, proteína básica de mielina, glicoproteína asociada a mielina o glicoproteína oligodendrocítica de mielina. En algunas modalidades, la determinación de la presencia de- una molécula puede incluir determinar la concentración de la molécula, la determinación de la pureza de la molécula o la determinación de la cantidad de la molécula.
Una propiedad puede ser la conductividad de un tejido o célula. Una propiedad puede ser una emisión, por ejemplo, radiación electromagnética.
El control de una propiedad puede incluir la propiedad de la muestra o el sujeto solos. El control de una propiedad puede incluir el control de la propiedad antes de administrar a la muestra o al sujeto un compuesto de la fórmula; (I) o (II) . El control de una propiedad puede incluir el control de la propiedad después de administrar a la muestra o el sujeto un compuesto. El control de una propiedad puede incluir el control de una propiedad después de haber administrado a la muestra o el sujeto una concentración conocida de un compuesto.
El control de una propiedad de a muestra o el sujeto puede incluir observar la propiedad a través de un microscopio. El control de una propiedad de la composición puede incluir medir la propiedad usando un microscopio. El control de una propiedad de la composición puede incluir el control de la propiedad usando fotografía o películas. La fotografía o las películas pueden ser un medio de comunicación de cine o forma digital. El control de una propiedad puede incluir hacer un barrido, por ejemplo, un barrido MRI o CT .
La promoción de la mielinización, remielinización o diferenciación de células progenitoras de oligodendrjocitos puede evitar o puede tratar una condición patológica o síntoma en un mamífero. La condición patológica puede ser esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios crónicos, asma, neuropatías inflamatorias, artritis, rechazo de trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, lupus eritematoso, psoriasis, una Íési¡óri de isquemia-reperfusión, tumores sólidos y metástasis tumorales, una enfermedad asociada con angiogénesis , enfermedades vasculares, condiciones dolorosas, enfermedades virales agudas, una enfermedad de intestino inflamatorio, diabetes insulinodependiente o diabetes no insulinodependiente . i El compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica. Una composición farmacéutica puede incluir un compuesto de la fórmula (I) o (II) . Más en particular, un compuesto de la fórmula (I) o (II) se puede formular como composiciones farmacéuticas usando portadores, rellenos, agentes solubilizantes y estabilizantes estándar farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos; en el arte. Por ejemplo, una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) o (II) o una de sus sales, análogos, derivados o modificaciones, tal como se describen en la presente, pueden ser usados para administrar el compuesto apropiado a un sujeto.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) puede ser de utilidad para tratar una enfermedad o trastorno, por ejemplo, en un método que incluye la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) o (II) o una composición farmacéutica que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (II) i y un portador farmacéuticamente aceptable. ; I En casos en los que un compuesto de la fórmula' (I) o I.. , .
(II) puede ser suficientemente básico o ácido para 'formar sales ácidas o básicas estables no tóxicas, pueden ser apropiadas la preparación y la administración dfe los compuestos como sales farmacéuticamente aceptables;. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales por adición de ácidos formadas con ácidos que forjnan un anión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, -cetoglutarato o -glicerofosfato . También se pueden formar sales inorgánicas, que incluyen sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener usando procedimientos estándar bien conocidos 1 en el arte, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tales como una amina con un ácido apropiado que da un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden preparar sales de metales alcalinos (po ejjemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos' (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílieos . : Las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir, pero sin limitación, sales de sodio, potasio, litio, ámonio, calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, pero sin limitación, sales de ^aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas , trialquilaminas , alquilaminas sustituidas, alquilaminas disustituidas, alquilaminas trisustituidas , alquenilaminas , dialquenilaminas , trialquenilaminas , alquenilaminas sustituidas, alquenilaminas disustituidas, i alquenilaminas trisustituidas , cicloalquilaminas, di (cicloalquil) aminas, tri (cicloalquil) aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas , di (cicloalquenil ) aminas , tri (cicloalquenil) aminas , cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas sustituidas, arilaminas, diarilaminas , triarilaminas , heteroarilaminas , diheteroarilaminas, triheteroarilaminas , aminas heterocíclicas , aminas diheterocíclicas , laminas triheterocíclicas o di- y tri-aminas mixtas, donde al menos dos de los sustituyentes en la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteróarilo o heterocíclico y similares. También pueden estar incluidas las aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto ¡con el nitrógeno del amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos no limitativos de aminas jpueden incluir isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil) amina, tri (n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetil-aminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histiidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, bétaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas , teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina ' o;' N- etilpiperidina, y similares. Pueden ser útiles otros derivados ) de ácido carboxílico, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, que incluyen carboxamidas , carboxamidas de alquilo inferior o dialquilcarboxamidas y similares.
Un compuesto de la fórmula (I) o (II) formulado como una composición farmacéutica y administrado a un huésped mamífero, tales como un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración seleccionada, por ejemplo, por vía oral o parenteral, como gotas oftálmicas, por administración intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea.
Así, el compuesto de la fórmula (I) o (II) se puede administrar por vía sistémica, por ejemplo, oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tales como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Pueden esta incluidos en cápsulas de gelatina blanda o dura, se pueden comprimir en comprimidos o se pueden incorporar directamente con la comida en la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o varios excipientes y se puede usar en forma de comprimidos para ingestión, comprimidos bücales, tabletas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas y similares. Estas composiciones y preparaciones deberán contener al menos aproximadamente el 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variarse de hecho y puede ser convenientemente de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60% del peso de una forma unitaria de dosis. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones de utilidad terapéutica pueden ser tales de modo que se obtenga un nivel de dosis efectivo.
Los comprimidos, tabletas, pildoras, cápsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tales como almidón de maíz, almidón de; papa, ácido algínico y similares; un lubricante tales! como estearato de magnesio; o se puede añadir · un agente endulzante tales como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saborizante tales como menta, aceite de gaulteria o sabor cereza. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido tales como un aceite vegetal o un polietilenglicol . Otros materiales diversos pueden estar presentes como recubrimientos o modificar de otro modo la forma física de la forma de unidad de dosis sólida. Por ejemplo, los comprimidos, pildoras o cápsulas pueden estar recubiertas con gelatina, cera, goma laca o azúcar, y similares. Un jarabe o 'elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un agente endulzante, metil- o propilparabenp^ como conservantes, una tintura y saborizantes tales como sabor cereza o naranja. De hecho, cualquier material usado en la preparación de cualquier unidad de dosis debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden ser preparadas en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquicos, triacetina y mezcla de ellos y en aceites. En condiciones de almacenamiento y uso comunes, estas preparaciones pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. | ' :: ; : Las formas de dosis farmacéuticas de ejemplo para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adapta a la prepáración extemporánea de soluciones o dispersiones inyectábales o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la última forjiria de dosificación deberá ser estéril, fluida y estable éh las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador líquido o vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , polietilenglicoles líquidos y similares) , aceites vegetales o ésteres de glicerilo no tóxicos y sus mezclas. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, por formación de liposomas, por mantenimiento del tamaño de partículas requeridas en el caso de dispersiones o por el uso de tensioactivos . La prevención de la acción de microorganismos se puede ser realizar por medio de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico o timerosal y similares. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicqs, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede llevar a cabo por uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se ¡pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado con otros. dé,., los ingredientes enumerados más abajo, según se requiera, áeguido de esterilización en el filtro. En el caso de 'polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden ser técnicas de secado al vacío y de liofilización, que pueden dar como resultado un polvo de ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente filtradas de forma estéril.
Para la administración tópica, un compuesto de la fórmula (I) o (II) se puede aplicar en forma pura, por ejemplo, cuando son líquidos. Sin embargo, puede desearse en general administrarlas a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un solidó o un líquido.
Los portadores sólidos de ejemplo pueden incluir sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina , sílice, alúmina y similares. Los portadores líquidos de utilidad incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol , en don4e los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse en niveles efectivos, opcionalmente con ayuda de tensioactivos no tóxicos. Los adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales se pueden añadir para -optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones liquidas resultantes pueden aplicarse desde tacos absorbentes, jusarse para impregnar bandas y otros recubrimientos o se jpueden rociar sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol .
Los espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales o ásteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados también se pueden emplear con portadores líquidos para formar pastas, geles, ungüentos, jabones untables y similares, para aplicar directamente a la piel del usuario.
Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden usar para proporcionar los compuestos de la fórmula (I) o (II) a la piel son conocidos en el arte; por ejemplo, ver Jacquet et al. (patente U.S. N.° 4.608.392), Geria (patente U.S. N.° 4.992.478), Smith et al. (patente U.S. N.° 4.559.157) y Wortzman (patente U.S. N.0 4.820;.508) , cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad.
Las dosis de utilidad de los compuestos de la fórmula (I) o (II) pueden determinarse comparando su actividad in vi tro y su actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosis efectivas en ratones y: otros animales a ser humanos se conocen en el arte; por ejemplo, ver la patente U.S. N.° 4.938.949, que se incorpora por referencia en su totalidad. r ¦ En general, la concentración del o de los compuestos de la fórmula (I) o (II) en una composición líquida como una i loción, puede ser de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 25 % en peso, con preferencia de aproximadamente el 0,5-10 % en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tales como un gel o un polvo puede ser de aproximadamente el 0,1-5 % en peso, con preferencia de aproximadamente el 0,5-2,5 % en peso en base al peso total de la composición.
La cantidad del compuesto o una de sus sales o derivados activos, requerida para usar en el tratamiento puede variar no sólo con la sal particular seleccionada^, sino también con la vía de administración, la naturaleza : de la condición en tratamiento y la edad y la condición del paciente y puede ser por último a discreción del riédico tratante. En general, sin embargo, una dosis puede es;íiar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.
El compuesto se puede administrar convenientemente en una forma de unidad de dosis; por ejemplo, con 0,01 a 10 mg o 0,05 a 1 mg de ingrediente activo por forma de unidad de dosis. En algunas modalidades, una dosis de 5 mg/kg o! menos puede ser apropiada. ' El ingrediente activo se puede administrar dé modo de lograr una concentración pico en plasma del compuesto activo. La concentración pico en plasma deseada puede ser de aproximadamente 0,5 µ? a aproximadamente 75 µ?', con preferencia de aproximadamente 1 µ a 50 µ?. ;: ;o de aproximadamente 2 µ? a aproximadamente 30 µ?. Esto se; puede logra, por ejemplo, por inyección intravenosa de una solución al 0,05 - 5% de ingrediente activo, opcionalmente en solución fisiológica o administración oral como un bolo que contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg de ingrediente activo.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis única o en dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis en sí también se puede dividir, por ejemplo, en una cantidad de administraciones espaciadas discretas; tales como inhalaciones múltiples, desde un insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
El método revelado puede incluir un kit que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (II) y- majbérial de instrucciones que pueden describir la administ Ir :ación i' ' del compuesto o una composición que comprende el conVpuesto a una célula o un sujeto. Esto se ha de construí?- para incluir otras modalidades de kits que son conocidas por los expertos en la técnica, tales como un kit que comprende un solvente (con preferencia estéril ) .. para disolver o suspender el compuesto o la composición; antes de administrar l compuesto o la composición a una ¡célula o un sujeto. Con preferencia, el sujeto puede ser humano.
De acuerdo con los métodos revelados, tal como se describieron con anterioridad o tal como se tratan én los siguientes ejemplos, se pueden emplear técnicas convencionales químicas, celulares, histoquímicas , bioquímicas, biomoleculares , microbiológicas e in vivo que son conocidas por los expertos en el arte. Estas técnicas se explican por completo en lá literatura.
EJEMPLOS Ejemplo 1: metansulfonato de cis-4-ter-Butilciclohexilo Cis-4-t-butilciclohexanol (6,0 g, 38,5 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en diclorometano (10 mL) . Luego se añadió anhídrido metansulfónico (8,03 g, 46,2 mmol, 1,1 eq. ) a la mezcla lentamente a 0 °C. Luego se añadió trietilamina (6,4 mL, 46,2 mmol, 1,5 eq. ) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se concentró para dar el producto en fqirma de un polvo objetivo (8,0 g, rendimiento: 90%). El producto ¡se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. XH RMÍtf (400 MHz, CDC13) <5 4,99-4,98 (m, 1H) , 3,02 (s, 3H) , 2,14-2,|l2 (m, 2H) , 1,65-1,28 (m, 7H) , 0,84 (s, 9H) . ' ! Ejemplo 2: 2-Bromo-6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naftaleno t-butanol/2-butanona (2/1 ) 1 10°C, 15h 6-bromonaftalen-2-ol (CAS n.° 15231-91-1) (3,0 g, 14,8 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en una mezcla de ü-butanol/2-butanona (4 mL/2 mL) . Luego se añadió carbonato de cesio (12 g, 37,2 mmol, 2,5 eq . ) a la mezcla' y la mezcla se agitó a 110 °C durante 10 min. Luego se añadió metansulfonato de trans-4- er-butilciclohexilo (3,48 g, 16,2 mmol, 1,1 eq.) a la mezcla. La suspensión se agitó a 110 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 - .. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se purificó por gel de sílice cromatografía en columna usando éter de petróleo como eluyente paira dar 2-bromo-6- ( trans-4-ter-buti1ciclohexi loxi ) naftaleñó ¡* ; en forma de un sólido amarillo claro (1,7 g, rendimiento: 32%) . ESI-MS: 361,0 ( +H)+. ?? RMN (400 MHz , CDC13) d 7,89 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , ; 7 , 15-7,11 (m, 2H) , 4,26-4,24 (m, 1H) , 2,27-2,25 (m, 2H),il,89-1,87 (m, 2H) , 1,45-1,09 (m, 5H) , 0,89 (s, 9H) .
Ejemplo 3: 6- (trans-4-ter-Butilciclohexiloxi) -2- naftaldehído 2 -bromo-6- ( trans-4-ter-but ilciclohexiloxi ) nafta,leno (2,249 g, 6,25 mmol , 1,0 eq.) se disolvió en THF (1.0 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla se enfrió hasta -78 °C y una solución de n-BuLi en THF (2,5 M, 7,5 mL, 18,8 mmol, 3,0 eq.) se añadió a la mezcla gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min. Luego DMF (2,4 mL, 31,2 mmol, 5,0 eq. ) se añadió a la mezcla y se agitó a -78 °C durante 1 h. Una vez completa la reacción, HC1 1 M se añadió para ajustar el pH a 6. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo/acetato de etilo (10/1) como eluyente para ¡dar 6- (trans-4- er-butilciclohexiloxi) -2-naftaldehído en i forma de un sólido objetivo (1,16 g, 60 %) . EDI-MS: 311,1 (M+H)+. K RMN (400 Hz, CDC13) d 10,08 (s, 1H) , 8,24 (s; 1H) , 7,92-7,87 (m, 2H) , 7,77 (d, 1H) , 7,22-7,19 (m, 2.H) ,[ ,4 , 42- 4,30 (m, 1H) , 2,30-2,28 (m, 2H) , 1 , 93-1 , 90 (m, 2H) ,| 1,48- 1, 11 (m, 5H) , 0, 82 (s, 9H) . ! Ejemplo 4: 6-Bromo-2- (trans-4-ter-butilciclohexiÍoxi] 1-yodonafta1eno Una solución de 2-bromo-6- ( trans- -ter-butilciclohexiloxi ) naftaleno (160,0 g, 444,4 mraol) en cloruro de raetileno (2,5 L) se purgó bajo una atmósfera de argón. N-yodosuccinimida (202,1 g, 888,8 mmol) y tetracloruro de circonio (20,4 g, 88,9 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La reacción se controló por 1H ' RMN y mostró conversión completa en el producto después 'de 30 minutos. La mezcla se concentró luego a presión reducida para dar -250 g de crudo en forma de un sólido marrón. El crudo material se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexanos para dar 200 g del producto desekdo en forma de un sólido marrón (rendimiento: 92,6%) ,. 487,1 (M+H) + .
Ejemplo 7: ( 5-Metoxi-2-nitrofen'il ) metanol ! A la solución de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoieo (20 mol) en THF (100 mL) se añadió BH3 (1,0 M en THF, 30,4 mL, 3,0 eq) a 0 C . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con DCM (100 mi * 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se evaporaron para obtener (5-metoxi-2-nitrofenil ) metanol (18 g, rendimiento: 97%), en forma de un sólido objetivo. ^RMN (400 MHz, DMSO- d6) d: 8,13 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,02 (s , 1H) , 5,60-5,58 (m, 1H) , 4,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,89 (s> 3H) ; ESI-MS: m/z 184,1 ( [M+l] +) . i Ejemplo 8: 5-Metoxi-2-nitrobenzaldehído A la solución de ( 5-metoxi-2-nitrofenil ) metanol (18 g, 0,098 mol) en DCM anhidra (0,2 L) se añadió PDC (11,5 g, 0,147 mol, 1,5 eq) y 4A MS (120 g) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se evaporó! hasta sequedad al vacío para obtener 5-metbxi-2-nitrobenzaldehído (10 g, rendimiento: 57%) en forma ' de un sólido amarillo claro. 1HRMN (400 MHz , DMSO- d6) d : ¡10,24 (s, 1H) , 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,31 (dd, Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 3,2 Hz , 1H) , 3,89 (s, m/z 182, 0 ( [M+l] +) .
Ejemplo 9: acetato de 2- (2-Formil-4-metoxifenilamino) oxoetilo A la solución de 5-metoxi-2-nitrobenzaldehído (6 g, 0,33 mol) en EtOAc (100 mL) se añadió 20% Pt02/C (1,2 g, 20%) y NaOAc (1,2 g, 20%). La reacción se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado sé secó sobre Na2S04 anhidro. Después de filtrar, la solución se enfrió hasta -78 °C y a esta se añadió DIPEA (6,4 g, 0,5 mol, 1,5 eq) y acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (4,5 g', 0,33 mol, 1,0 eq) . La mezcla resultante se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua dos veces, se secó sobre Na2S04 y se evaporó la mayor parte del solvente al !vacio. Luego el sólido separado se recogió por filtración paira dar acetato de 2- (2-formil-4-metoxifenilamino) -2-oxoetilcj> : (5,6 g, rendimiento: 71%) en forma de un sólido amarillo ¡claro. HlRMN (400 MHz, DMSO- d6) S: 10,95 (s, 1H) , 9,95 (s:, 1H) , 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 3,2 ??,??), 7,3lÓ (dd, J" = 8,8, 3,2 Hz, 1H) , 4,69 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 2, ¡22 (s, 3H) ; ESI-MS: m/z 252,1 ( [M+l] +) . i Ejemplo 10: (6-Metoxiquinazolin-2-il) metanol metoxifenilamino) -2-oxoetilo (5 g, 0,02 mol) y amoníaco (6,8 g, 0,4 mol, 20 eq) en EtOH (30 mL) se hizo reaccionar a alta presión (30 psi) a 135 °C durante 5 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó al Ivacío.
La solución acuosa residual se extrajo con DCM (100 mL: x 3).
Los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 -anhidro y se evaporaron hasta sequedad al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía (eluyendo con DCM/MeOH = |100/1 ) para dar (6-metoxiquinazolin-2-il)metanol (4,1 g, rendimiento: 90%) en forma de un sólido objetivo. 1H MN (400 MHz, DMSO- d6) d: 9,46 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 8,8 Hzí, 1H) , 7,63 (d, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,52 (d, J" = 2,8 Hz, 1H)!, 5,34 (t, J" = 6,4 ??,??), 4,72 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 3 , 91 (m,' 3H) ; ESI-MS: m/z 191,1 ( [M+l] +) . ..
Ejemplo 11: 6-Metoxiquinazolin-2-carbaldehído .
A la solución de (6-metoxiquinazolin-2-il) metanol (4 g, 0,21 mol) en EA (30 mL) se añadió IBX (11,6 g, 4,2.¡mol, 2 eq) . La reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de filtrar, la solución se evaporó al vacío para dar 6-metoxiquinazolin-2-carbaldehído (3,8 g, rendimiento: 95%) en forma de un sólido objetivo. ESI-MS: m/z 189,2 ( [M+l] +) .
Ejemplo 12: 1- ( ( 6-metoxiquinazolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de metilo A una solución del compuesto de 6-metoxiquinazolin-2-carbaldehído (3,8 g, 0,019 mol) y éster de ácido metilisonipecótico (2,8 g, 0,021 mmol , 1,1 eq) en CH2C12 (20 mL) se añadió ácido acético (3,4 g, 0,057 mol, 3 leq) y NaBH(0Ac)3 (8 g, 0,038 mol, 2 eq) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se neutralizó por adición de 50 mL de solución acuosa saturada de Na2C03, se extrajo con DCM (100 mL x 3) . Las ; capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 :y se concentraron. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (eluyendo: PE/EA = 3/1) para obtener ¡l-((6-metoxiquinazolin-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxilato de jnetilo (3,8 g, rendimiento: 60%) en forma de un sólido Imarrón pálido. 1HRMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 9,45 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,78 (s, 2H) , 3,57 , (si .3H) , 2,88-2,85 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2,17 (m, 2H) , 1 , 78-1 , 77 2H) , 1,54 (m, 2H) ; ESI-MS: m/z 316,2 ( [M+l] +) .
Ejemplo 13: 1- ( ( 6-hidroxiquinazolin il) metil) iperidin-4-carboxilato de metilo A una solución de 1- ( (6-metoxiquinazolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de metilo (3,0 g, 9,5! mmol) en DCM (15 mL) se añadió BBr3 (9,5 mmol, 1,0 eq) a 0 °G bajo N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la eliminación del solvente, se añadieron S0C12 (2,8 g, 0,238 mol, l,5eq) y MeOH (20 mL) a 0 °C. La mezjcla se calentó a reflujo a 80 °C durante 3 h, se vertió en la solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con DCM (100 jmL*3) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro y se evaporaron hasta sequedad al vacío. El producto criído se purificó por cromatografía (eluyendo con DCM/MeOH = i 25/1) para dar 1- ( (6-hidroxiquinazolin-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de metilo (1,7 g, rendimiento: 77%) en forma de un sólido amarillo. 1HRMN (400 MHz, DMSO- d6) d: 10,36 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,51 (dd, J" = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 3,74 (s!, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 2,86-2,84 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,16 (ni, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,56 (m, 2H) ; ESI-MS: m/z 302,1 ([M+l] Ejemplo 14: 1- ( (6- ( (trans-4-ter- butilciclohexiloxi ) quinazolin-2-il ) metil) piperidin-4- carboxilato de metilo En un recipiente de base redonda de 25 mL se añadió 1- ( (6-hidroxiquinazolin-2-il) metil ) piperidin-4-carboxilato: de metilo (0,5 g, 1,6 mmol) , cis-4-ter-butilciclohexanol (0,38 g, 0 0,24 mmol, 1,5 eq) , PPh3 (0,87 g, 3,3 mmol, 2 eq) y THF seco (0,5 mL) bajo atmósfera de N2 - Luego el DIAD (0,53 g, 0,33 mmol, 2 eq) se añadió rápidamente en una porción a temperatura am iente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se diluyó con agua (20 mL) ; y se 5 extrajo con DCM (20 mi * 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó i por prep-TLC (DCM/MeOH =15/1) para dar metil- ( (6- (trans-¡4~ter- butilciclohexiloxi) quinazolin-2-il ) metil) piperidin-4- carboxilato de metilo (300 mg, rendimiento: 20%) en fo'rma de o un aceite marrón. 1HRMN (400 MHz, CDC13) d: 9,27 (s, 1H)!, 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz , 1H) , 7,;Ó7 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 4,30-4,20 (m, 1H) , 3,94 (s, 2H) , 3,59 (s, 3H) , 3,00-2,98 (m, 2H) , 2,28-2,18 (m, 4H) , 1,85-1,82 (m, 6H) , 1,40-1,34 (m, 2H) , 1,18-1,03 (m, 4H) , 0,86 (s, 9H) ; ÉSI-MS: 5 m z 440,1 (M+l) + . . ¡ , , Ejemplo 15.: ácido l-((6-(trans Butilciclohexiloxi ) quinazolin-2-il ) metil ) piperidin-4 carboxílico Una mezcla de 1- ( (6- (trans-lá-ter- butilciclohexiloxi ) quinazolin-2-il ) metil) piperidin-4-' carboxilato de metilo (150 mg, 0,34 mmol) y NaOH (27 mg, 0,68 mmol, 2,0 eq) en EtOH (5 mL) se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió solución acuosa de HC1 l N (5 mi) para ajustai: pH = 3-4. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep (MeOH en 0,05%TFA/H2O 30-95% v/v como fase móvil) para dar ácido 1- ( (6- (trans-|4-ter- butilciclohexiloxi ) quinazolin-2-il ) metil ) piperidin-4-: carboxílico (105 mg, rendimiento: 75%) en forma ;de un i sólido amarillo pálido. : 1HRMN (400 MHz, CD30D) d : 9,45 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz , 1H) 2,8 Hz, 1H) , 4,69 (s, 2H) , 4,47-4,39 (m, (m, 2H) , 3,31-3,27 (m, 1H) , 2,70-2,69 (m, (m, 5H) , 2,08-2,07 (m, 2H) , 1,92-1,89 (m, (m, 2H) 1,29-1,26 (m, 2H) 1,12-1,11 (m, 1H) ; ESI-MS: m/z 426 ( [M+l] +).
Ejemplo 16: 1- (( 6-hidroxinaftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo 41% Una mezcla de tamices moleculares 4Á, 6-hidroxi-2-naftaldehído (1,0 g, 5,81 mmol) , piperidin-4-carboxilato de etilo (0,91 g, 5,81 mmol), NaBH(OAc)3 (3,76 g, 17,43 mmol) y TsOH (0,1 g, 0,581 mmol) se agitó a ta durante 2 h y luego se neutralizó con agua (5 mL) . La mezcla se extrajo con DGM (20 mL*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 mL*3) y luego se concentraron. Los precipitados objetivos se filtraron y se disolvieron en agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) , NaHC03 se añadió para ajustar pH = 8*-9. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL*2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml*2) , se secaron sobre Na2S0 , se concentraron y se recristalizaron con EtOAc para dar 1- ( (6-hidroxinaftalen-2-il) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido objetivo (o!,83 g, rendimiento: 41 %) , ESI-MS: 314,1 (M+H) +. 2H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 9,65 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,61-7,63 (m, 2H) , 7,32-7,35 (m, 1H) , 7,03-7,08 (m, 2H) , 4,02-4/03 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 2,72-2,75 (m, 2H) , 2 , 25-2 , 32 (m, 2H) , 1,98-2,03 (m, 1H) , 1,77-1,79 (m, 2H) , 1,51-1 61 (m, 2H) , 1,17 (t, J = 7,2 Hz , 3H) .
Ejemplo 17: 2 , 2 , 2-Trifluoro-1- (6-metoxinaftalen-2-il ) etanol Una mezcla de 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6-metoxinaftalen-2-iUetanona (1 g, 3,9 mmol) y NaBH4 (312 mg, 7,8 mmol, 2 eq) en DCM (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (5 mL) , sé lavó con salmuera (10 mL *2) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6-metoxinaftalen-2-il) etanol (800 mg, rendimiento: 80%) en forma de un 'sólido objetivo. ESI-MS (M+l) + : 255,1. 1HRMN (400 MHz , CDCl3) 6: 7,80 (s, 1H) , 7,72-7,68 (m, 2H) , 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,13-7,07 (m, 2H) , 5,09 (q, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) .
Ejemplo 18: metansulfonato de 2 , 2 , 2-Trifluoro-^1- (6-metoxinaftalen-2-il ) etilo A una solución de 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6-metoxinaftalen-2-il) etanol (500 mg, 2 mmol) y TEA (610 mg, 6 mmol, 3 ieq) en DCM (10 mL) se añadió MsCl (680 mg, 6 mmol, 2 eq) a 0 c gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura anjbiente durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03 sat. (5 mL) , se lavó con salmuera (5 mL*3) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar metansulfonato de 2,2,2-trifluoro-1- (6-metoxinaftalen-2-il) etilo (420 mg, rendimiento: 65%) en forma de un sólido objetivo. ÉSI-MS (M+l) + : 335,1. 1HRMN (400 MHz, CDC13) d: 7,90 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H) , 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 8,4, (s, Ejemplo 19: 1- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) etil ) piperidin-4-carboxilato de metilo Una solución de metansulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) etilo (500 mg, 1,5 mmol) , éster de ácido metilisonipecótico (330 mg, 2,3 mmol, 1,5 eq) | y TEA (450 mg, 4,5 mmol, 3 eq) en CH3CN (4 mL) se agitó a ;130 "c bajo microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) , se lavó con salmuera (5 mL*3), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar producto crudo. El producto crudo se purificó por gel de sílice cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 1- (2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6-metoxinaftalen- 2-il) etil) piperidin-4-carboxilato de metilo (340 mg, rendimiento: 60%) en forma de un sólido amarillo. ÉSI-MS (M+l) + : 382,1. 1HRM (400 MHz , CDCl3) d: 7,76-7,73 (m, 3H) , 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,19-7,14 (m, 2H) , 4,20 (q, J = 8,8 Hz, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,04-2,97 (m, 2H), 2,46- 2,44 (mr 1H) , 2,26-2,22 (m, 2H) , 1,87-1,73 (m, 4H) .
Ejemplo 20: 1- (2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6-hidroxinaftalen-2- il) etil ) piperidin-4-carboxilato de metilo , A una solución de 1- (2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6- metoxinaftalen-2-il) etil ) piperidin-4-carboxilato de metilo (500 mg, 1,3 raraol) en DCM (10 mL) se añadió BBr3 (3 N en DCM, 0,9 mL, 2,6 mmol, 2 eq) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 h. Metanol (5 mL) se añadió a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambienté djurante otras 2 h y luego se vertió en la solución acuosa de IfaHCOs, se extrajo con DCM (10 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mL*3) y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificaron por cromatografía (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 1- (2 , 2 , 2-trifluoro- 1- (6-hidroxinaftalen-2-il) etil) iperidin-4-carboxiláto ·'" de metilo en forma de un sólido amarillo (230 mg, rendimiento : 47%). ESI-MS (M+l) + : 368,1. 1HRMN (400 MHz , CDCl3) d: 7,69- 7,67 (m, 2H) , 7,60 (d, J" = 8,4 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,09-7,05 (m, 2H) , 4,13 (q, J = 8,8 Hz , 1?) , 3,59 (s, 3H) , 2,97-2,90 (m, 2H) , 2,39-2,37 (m, 1H) , 2,19-2,17 (m, 2H) , 1, 72-1, 59 (m, 4H) .
Ejemplo 21: 1- (1- (6- (trans-4-ter- butilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) -2,2,2- trifluoroetil ) piperidin-4-carboxilato de metilo A una mezcla agitada de 1- (2 , 2 , 2-trifluorcj^l- (6- hidroxinaftalen-2-il) etil) piperidin-4-carboxilato de metilo (300 mg, 0,8 mmol) , cis-4- (t-butil ) ciclohexanol (245 mg, 1,6 mmol, 2 eq) y PPh3 (420 mg, 1,6 mmol, 2 eq) en THF (3 :mL) se añadió DIAD (323 g, 1,6 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con agua. (5 mL*3) . El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 1- ( 1- (6- (trans-4- ter-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) -2,2,2- j trifluoroetil ) piperidin-4-carboxilato de metilo (13Ó mg, rendimiento: 31%) en forma de un sólido amarillo. >ÉSI- S (M+l) + : 506,1· ^RMN (400 MHz , CDC13) d: 7,86-7,80 (m, 3H) , 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,68-4,66 (m, 1H) , 4,39-4,36 (m, 1H) , 3,56 (s,' 3H) , 3,32-3,30 (m, 2H) , 2,65-2,64 (m, 1H) , 2,44-2,43 (m, 1H) , 2,30-2,27 (m, 3H) , 1,93-1,90 (m, 3H) , 1,80-1,79 (m, 2H) , 1, 44-1, 41 (m, 2H) , 1,29-1,27 (m, 3H) , 1,14-1,13 (m, 1H) , 0, 90 (s, 9H) .
Ejemplo 22: ácido 1- (1- (6- (trans-4-ter- Butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) -2,2,2-trifluoroetil ) iperidin-4-carboxílico A una solución de 1- (1- (6- (trans-:4-ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) -2 , 2 , 2- ; trifluoroetil ) piperidin-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,2 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió NaOH (32 mg, 0,8 mmol , 4,0 eq) y H20 (0,5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 h. Luego la reacción se enfrió hasta 0 °C y el pH| de la solución se ajustó a 6 con 3 N HCl . La mezcla se filtrió y el sólido amarillo era el producto deseado ácido 1- (1- (6- (trans- 4-ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) -2,2,2- r¦¦¦· trifluoroetil ) piperidin-4-carboxílico (78 mg, rendimiento: 80%). ESI-MS (M+l)+: 492,1. ; 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 7,82-7,78 (m, 3H) , 7,47 (d, J = 8,8 ??, 1?) , 7,27 (s, 1?) , 7,16 (dd, J = 8,8 ??, 2,4 ??, 1?) , 4,68-4,67 (m, 1?) , 4,38-4,36 (m, 1?) , 3,32-3,30 (m, 2?) , 2,65-2,64 (m, 1?) , 2,44-2,43 (m, 1?) , 2,30-2,28 (m 3?) , 1,93-1,90 (m, 3?) , 1,80-1,79 (m, 2?) , 1 , 44-1 , 41 (m, 2?) , 1,29-1,26 (m, 3?) , 1,13-1,12 (m, 1?) , 0,92 (s, 9 H).; HPLC: 100,00%.
Ejemplo 23: 1-( ( 6- (4-isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo En un recipiente de base redonda de 25 mL se aña,dió 1-( (6-hidroxinaftalen-2-il)metil) iperidin-4-carboxilato . de etilo (313 mg, 0,1 mmol, 2 eq) , 4-isopropilciclohexanol (284 mg, 0,2 mmol, 2 eq) , PPh3 (562 mg, 0,2 mmol, 2 eq) y tolueno seco (0,5 mL) bajo N2. Luego el DIAD (404 mg, 0,2 mmol,! 2 eq) se añadió rápidamente en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 0,5 'h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por gel de sílice cromatografía en columna (EÉ:EA = 4:1) para dar 1- ( (6- (4-isopropilciclohexiloxi) naftailen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo (213 ¡ mg, rendimiento: 51%) en forma de un aceite amarillo clarci. ESI-MS (M+l) + : 438,1. XK RM (400 MHz, CDC13) d: 7,64-7,57 (m, 3H) , 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,10-7,08 (m, 2H) , 4,60-4,58 (m, 1H) , 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 2,85-2,81 (m, 2H) , 2,07-2,04 (m, 1H) , 2,01-1,97 (m, 2H) , 1,83-1,71 (m, 4H) , 1,51-1,40 (m, 6H) , 1,24-1,15 (m, 6H) , 1,11-1,06 (m, 1H) , 0, 83 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Ejemplo 24: ácido 1- ( (6- (4-Isopropilciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxilico 1- ( (6- (4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo (120 mg, 0,27mmol) se disolvió en EtOH (5 mL) . NaOH (55 mg, 1,4 mmol , 5 ieq) se añadió en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. El solvente se eliminó^ y el residuo se disolvió en H20 (3 mL) . HC1 acuoso 1 M se .añadió para ajustar pH = 7. La mezcla se filtró para dar ácido 1- ( (6- (4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil) iper din-4-carboxílico en forma de un sólido objetivo (8,5 mg, rendimiento: 61%) . ESI-MS (M+l)+: 410,3, HPLC: 100,00%. RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 10,24 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,86-7,84 (m, 2H) , 7,62-7,60 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,24 (d, jj := 9,2 Hz, 1H) , 4,77-4,76 (m, 1H) , 4,42-4,36 (m, 2H) , 3,40 (ß, 2H) , 2,95-2,93 (m, 2H) , 2,50-2,49 (m, 1H) , 2 , 03-2 4H) , 1,85-1,75 (m, 2H) , 1,62-1,34 (m, 7H) , 1,19-1,12 0,88 (d, J = 6, 8 Hz, 6H) .
Ejemplo 25: 1- ( (6- (cis-4-ter- butilciclohexiloxi ) naftalen-2-i1 ) metil ) piperidin-4- carboxilato de etilo -— "0H 2&? La síntesis era la misma que la del l-((6-(4- isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4- carboxilato de etilo. Peso: 120 mg, sólido amarillo, rendimiento: 30%,. ESI-MS (M+l)+: 452,1. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) d: 7,75-7,73 (m, 3H) , 7,48 (br, 1H) , 7,18-7,15 (m, 2H) , 4,80-4,76 (m, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,60 (br, 2H) , 2,90 (br, 2H) , 2,62-2,60 (m, 1H) , 2,20-2,16 (m, 4H) , 1,80 (br, 2H) , 1,63-1,45 (m, 5H) , 1,30-1,17 (m, 5H) , 0,92 (s, 9H) . 1 Ejemplo 26: ácido 1- ( (6- (cis÷-4-ter- Butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-- carboxílico. Peso: 80 mg, sólido amarillo, rendimiento:: . 70% . ESI-MS (M+l)+: 424,3. 1HRM (400 MHz, CD3OD) d: 7,91 (s, 1H) , 7,87-7,83 (m, 2H) , 7,48 (dd, J = 8,8 Hz , 1,6 Hz , lH)j,; 7,29 (s, 1H) , 7,24 (dd, J = 8 , 8 Hz, 2,0 Hz,. 1H) , , 77. (brj,¦ .1H) , 4,43 (s, 2H) , 3,59-3,56 (m, 2H) , 3,08-3,07 (m, 2H) , 2,62-2,61 (m, 1H) , 2,22-2,16 (m, 4H) , 1,85-1,77 (m, 2H) , 1,63-1,47 (m, 5H) , 1,29-1,16 (m, 2H) , 0,92 (s, 9H) . HPLC : 100,00%.
Ejemplo 27: l-((6-(4- (trifluorometil) ciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo (trifluorometil) ciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del l-(;(6-(4-isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-! carboxilato de etilo. 80 mg, un sólido amarillo, rendimiento: 11 %, ESI-MS (M+H) + : 464,1. H RM (400 MHz, CDC13) , d:: 7,66 (m, 3H) , 7,59 (d, J = 7,6 Hz 1H) , 7,19-7,08 (m, 2H),j 4,60-4,58 (m, 1H) , 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,54 (s, 2H),| 2,86-2,83 (ra, 2H) , 2,23-2,15 (m, 6H) , 1,78-1,70 (m, 8H) , 1,34-1,25 (m, 2H) , 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 28: ácido l-((6-(4- (Trifluorometil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico .
La preparación de ácido l-(,(6-(4- (trifluorometil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido l-((6-(4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico. 40 mg, un sólido amarillo, rendimiento: 70 %. ESI-MS (M+H)+: 436,1, HPLC : 97,77%.
?? RMN (400 MHz, CD3OD) d: 7,93 (s, 1H) , 7,88-7,81 (m, 2H) , 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,20 )'¦ (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,81-4,80 (m, 0,45H), 4,5;Ó-4,46 (m, 0,55H), 4,42 (s, -2H) , 3,46-3,45 (m, 2H) , 3,15-3,14 (m, 2H) , 2,65-2,64 (m, 1H) , 2,32-2,03 (m, 6H) , 1,77-1,27 (m, 7H) .
Ejemplo 29: 1- ( (6- (4-etilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- (4-etilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- (4-isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo. Sólido amarillo pálido, 75 mg, rendimiento: 37%, ESI-MS (M+H) + : 424,1. lH RMN (400 MHz, CDC13) , 5: 7,64-7,56 (m, 3H) , 7,36 (d, J = 8¡,.4 Hz, 1H) , 7,09-7,07 (m, 2H) , 4,58-4,56 (m, 1H) , 4,12 (q, J¡ = 6,8 Hz, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 2,83-2,81 (m, 2H) , 2,24-1,98 (m, 2H) , 1,89-1,69 (m, 6H) , 1,56-1,48 (m, 7H) , 1,25 (t, J = 7;, 2 Hz, 3H) , 1,12-1,10 (m, 2?) , 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H) .
Ejemplo 30: ácido 1- ( ( 6- (4-Etilciclohexiloxi ) naf alen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico La preparación de ácido l-(;(6-(4-etilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido l-(<(6-(4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- [ carboxílico. Aceite amarillo, 70 mg, rendimiento: 89%.
*H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 7,89 (s, 1H) , 7,84 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,29 (d, J, = 2,0 Hz, 1H) , 7,24 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz 1H) , 4,75-4,74 (m:, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 3,41-3,32 (m, 2H) , 3,03-2,98 (m, 2H) , 2,44-2,42 (m, 1H) , 2,09-2,06 (m, 4H) , 1,91-1,88 (m, 2H) , 1,66-1,59 (m, 4H) , 1,43-1,41 (m, 2H) , 1,34-1,29 (m, 3H) , 0,95 (t, = 8,0 Hz, 3H) , ESI-MS (M+H) + : 396,1, HPLC : 100,00%.
Ejemplo 31: 1- ( ( 6- (4-butilciclohexiloxi ) naftai.lIen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo i La preparación de l-(;(6-(4-butilciclohexiloxi) naftalen-2-i1) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del ' 1- (6- (4- isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo. 170 mg, aceite amarillo, rendimiento: 30%. ESI-MS (M+H)+: 452,1. *H RM (400 MHz, CDCl3) (mezcla de isómeros cis y trans) d: 7,70-7,62 (m, Hz, 1H) , 7,07-7,05 (m, 2H) , 4,59-4,56 (m, 0,55H), 4,14 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 2,80-2,79 (m, 2H) , 2,23-1,98 (m, 5H) , 1,82-1,80 (m, 5H) , 1,78-1,52 (m, 8H) , 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,00 (t, J = 7,2 Hz> 3H) , 1, 12-1, 10 (m, 4H) .
Ejemplo 32: ácido l-(:(6-(4- Butilciclohexiloxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido l-((6-(4-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido l-(,(6-(4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4- ' carboxílico. 120 mg, aceite amarillo, rendimiento: 86%. : ESI-MS (M+H) + : 424,1, HPLC: 100,00%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) (mezcla de isómeros cis y trans) d: 7,89 (s, 1H) , 7,85-7,79 (m, 2H¡i , 7,49 í (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,19 (dd, J = 8¡8, 2,4 Hz, 1H) , 4,81-4,80 (m, 0,45H), 4,42-4,34 (m, 0,55H), 4,;33 (s, 2H) , 3,42-3,39 (m, 2H) , 3,02-3,01 (m, 2H) , 2,48-2,47 (m, 1H) , 2,20-1,90 (m, 4H) , 1,89-1,80 (m, 3H) , 1,66-1,58 (m, 4H)| 1,34- 1,16 (m, 8H) , 0,92 (t, J = 5,6 Hz, 3H) .
Ejemplo 33: 1- ( ( 6- (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi ) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- (espiro [4,5] decan-8-iloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la- del l-((6-(4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- ; carboxilato de etilo. l,01g, un aceite incoloro, rendimiento: 76 %, ESI-MS (M+H)+: 450,1. í Ejemplo 34: ácido 1- ( (6- (espiro [4 , 5] de;can-8-iloxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico ! La preparación de ácido 1- ( ( 6- (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido l-((6-(4-isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-¡ carboxílico. 62 mg, un sólido amarillo, rendimiento:1' "7 %, ESI-MS (M+H) + : 422,0, HPLC : 95%. K RMN (400 MHz, CD3QD) d: 1,37 - 2,08 (m, 18 H) , 2,25 (d, J=15,94 Hz, 2 H) , 2,55 ;- 2,72 (m, 1 H) , 3,09 (td, J=12,74, 1,76 Hz , 2 H) , 3,55 - 3,G7 (m, 2 H) , 4,44 (s, 2 H) , 4,54 (dquin, .7=8,09, 3,86, 3,86, ' 3,86, 3,86 Hz, 1 H) , 7,23 (dd, J=8,91, 2,38 Hz, 1 H) , 7,31; (s, 1 H) , 7,50 (dd, J=8,47, 1,76 Hz, 1 H) , 7,84 (d, J=9,04 Hz, 1 H) , 7,88 (d, J=8,47 Hz, -1 H) , 7,93 (s, 1 H) .
Ejemplo 35: 1- ( ( 6- (cis-4-etilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo rendimiento: d% A una solución de 1- ( (6-hidroxinaftálen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo (2,43 g, 8;, mmol, 1,0 eq) en el cosolvente t-butanol/2-butanona (40 mL/20 mL) se añadió carbonato de cesio (5,0 g, 16 mmol, 2,0 eq) . La mezcla se agitó a 80 °C durante 10 min y luego se introdujo metansulfonato de trans-4-etilciclohexilo (3,2 g, 16; mmol, 2,0 eq) . La suspensión se agitó a 80 °C bajo N2 durante,l5 h. Luego la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por gel de sílice cromatografía en columna (EtQAc/PE = 1:5) para dar 1- ( (6- (cis-4-etilciclohexiloxi)naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo en forma d.e un sólido amarillo claro (1,6 g, rendimiento: 46%). :ESI-MS (M+H) + : 424,3. ? RMN (400 MHz , CD3OD) d : 7,63-7,56 (mj, 3H) , 7,30 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 2 , 4;' Ha¿,.; 1H) , 7,03 (dd, J- = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,68-4,66 (m, 1 H) , 4,;0l (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 2,85-2,80 (m, 2H) , 2,25-2,22 (m, 1H) , 2,11-2,08 (m, 2H) , 1,96-1,92 (m, 2H) , 1,81-1,77 (m, 2H) , 1,65-1,45 (m, 6H) , 1,33-1,30 (m, 2H) , 1,22-1,12 (m, 3H) , 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 36: ácido 1- ( (6- (cis-4- Etilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4-carboxílico Una mezcla de 1- ( (6- (cis-4-etilciclohexiloxi) naf'talen-2-il)metil) piperidin-4-carboxilato de etilo (1,6 g, '. 0,004 mol, 1,0 eq) y NaOH (0,48 g, 0,012 mol, 3,0 eq) en etanol (10 mL) y agua (2 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de eliminar el solvente al vacío, el residuo se disolvió en agua (20 mL) y se acidificó con HCl 1 N a pH = 7. La mezcla se extrajo con diclorometano (50 mL*3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se recristalizaírlon en acetato de etilo para dar ácido 1- ( (6- (jcis-4-etilciclohexiloxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico (1,1 g, rendimiento: 71%) en forma de un sólido objetivo. ESI-MS (M+H) +: 396,3. HPLC: 100%. XH RMN (400 MHz , ; DMSO-d6) d: 7,77 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,72 (d, J = 8,4 Hz , 1H) 7,63 (s, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,29 (d, J" = 2,0 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J" = 8,8, 2,4 Hz , 1H) , 4,71-4,69 (m, ; 1?)·;' 3 , 54 (S, 2H) , 2,78-2,74 (m, 2H ), 2,16-2,15 (m, 1H) , 2,01-1,93 (m, 4H) , 1,77-1,75 (m, 2H) , 1,63-1,50 (m, 6H) , 1,34-1,24 (m, 5H) , 0,87 (t, J" = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 37: 1- ( (6- (trans-4-etilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo -OMs rendimiento : 55% La síntesis de 1- ( ( 6- (trans-4-etilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo era similar a la del 1- ( (6- (cis-4-etilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo.
Se obtuvo 1- ( (6- (trans-4-etilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo claro con rendimiento: 55%. ESI-MS (M+H)+: 424,3. XH RMN (400 MHz, CD30D) d: 7,71 (dd, J = 8,8, ¾, 2 Hz , 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,21 (d J = 2,0 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz , 1H) , 4,42-4,1.20 (m, 1H) , 4,11 (q, J = 7,2 Hz , 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,90-2/87 (m, 2H) , 2,38-2,35 (m, 1H) , 2,24-2,02 (m, 4H) , 1,88-1,85 (m, 4H) , 1,76-1,72 (m, 2H) , 1,34-1,29 (m, 4H) , 1,27-1,11 (m, 6H , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 38: ácido 1- ( (6- (tráns-4- Etilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico o rendimiento 70% o 80 °C, 2 h La síntesis de ácido 1- ( (6- (trans-4-etilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era similar a la del ácido 1- ( (6- (cis-4-etilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico. i Se obtuvo ácido 1- ( (6- (trans-4-etilciclohexiloxi) naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido objetivo con rendimiento: 70%. ESI-MS (M+H) +: 396,3. HPLC: 100%. : ¾ RMN (400 MHz , DMS0-d5) d: 7 ,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,68 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,42-4,40 (m, 1H) , 3,57 (s, 2H) , 2,78-2,75 (m, 2H ), 2,21-2,15 (m, 3H) , 2,03-2/02 (m, 2H) , 1,84-1,82 (m, 4H) , 1,58-1,56 (m, 2H) , 1,40-1,37 (p?, 2H) , 1,29-1,25 (m, 3H) , 1,17-1,10 (m, 2H) , 0,91 (t, J" = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 39 : 6- (trans-4-ter-Butilciclohexilóxi) -2-metilquinolina ["' A una solución de 2-Metil-quinolin-6-ol (4,M3 g, 0,0259 mol), cis 4-ter-Butil-ciclohexanol (4,86 g, ;0,0311 mol) y trifenilfosfina (9,53 g, 0,0363 mol) en tetrahidrofurano (100 mL, 1 mol), se enfrió en un baño de hielo, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (7,61 mL, 0,0363 mol) en tetrahidrofurano (10 mL, 0,1 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se extrajo en cloruro de metileno, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (0-30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título en 56% de rendimiento. ESI-MS (M+H+) : 298,3.
Ejemplo 40: 6- (trans-4-ter- Butilciclohexiloxi ) quinolin-2-carbaldehído Peróxido de di-ter-butilo (1,93 mL, 10,5 mmol) se añadió a una suspensión de dióxido de selenio (2,68 g', 24,1 mmol) en 1,4-dioxano (24,00 mL, 307,5 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego la 6- (trans-4-fcer-rButil-ciclohexiloxi) -2-metil-quinolina (3,12 g, 10,5 mmol) se añadió como una solución en 1,4-dioxano y la mezcla se calentó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se ienfrió luego hasta temperatura ambiente, se diluyó en cloroformo y se filtró a través de un taco de celite. El filtrado se lavó con agua. Las capas se separaron y la fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró a presión reducida, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (0-30% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido en 20% de rendimiento. ESI-MS (M+H+) : 312,27.
Ejemplo 41: 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi ) quinolin-2-i 1 ) metil ) piperidin-4-carboxilato de metilo Una solución de 6- (trans-Í-4-ter-butilciclohexiloxi) quinolin-2-carbaldehído- (490 mg, l,58!mmol), AcOH (283 mg, 4,7 mmol, 3,0 eq) y éster de ! ácido metilisonipecótico (389 mg, 2,36 mmol, 1,5 eq) en DCM (5 ,mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se ; añadió NaBH(OAc)3 (100 mg, 4,7 mmol, 3,0 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (5 mL) . Luego la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar producto crudo. El producto crudo se purificó por gel de · sílice cromatografía en columna (DCM: MeOH = 40:1) para dar ;l-((6-(trans-4-ter-butilciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de metilo (480 mg, rendimiento: 30%) as a' aceite amarillo. ESI-MS (M+l) + : 439,2. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) d: 7 ,.98 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 4,30-4,20 (m, 1H) , 3,77 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 2,91-2,88 (m, 2H) , 2,33-2,14 (m, 5H) , 1,91-1,79 (m, 5H) , 1,47-1,43 (m, 2H) , 1,98-1,10 (m, 4H) , 0,89 (s, 9H) .
Ejemplo 42: ácido 1- ( (6- (trans-^4-ter- Butilciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico A una solución de 1- ( (6- (trans-t4-ter-butilciclo exiloxi ) quinolin-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de metilo (150 mg, 0,34 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió NaOH (68 mg, 1,7 mmol, 5,0 eq) y H20 (0,5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 h. Luego la reacción se enfrió hasta 0 °C, el pH de la solución se ajustó a 6 ??? 3 N HCl . La mezcla se filtró y el sólido amarillo era el producto deseado ácido 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) quinolin- 2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico (90 mg, rendimiento : 46%) .
ESI-MS (M+l)+: 425,3, HPLC : 100%. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,32 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H)|, 7,41 (d, 1H) , 4,53 (br, 1H) , 4,44-4,40 (m, 1H) , 3,33 (br, 3H)i, 3,14 (br, 2H) , 2,49 (br, 1H) , 2,22-2,20 (m, 2H) , 2,04-1,80 (ni, 6H) 1,37-1,32 (m, 2H) , 1,25-1,20 (m, 2H) , 1,10-1,08 (m, 1H)!, 0,87 (S, 9H) . ; M: ¦ ¦· Ejemplo 45: 1- (6-acetoxi-2-naftoil) piperidin-4-carboxilato de metilo Una mezcla de ácido 6-acetoxi-2-naftoico (1 g> 4,34 mmol, 1,0 eq) , piperidin-4-carboxilato de metilo (684 mg, 4,78 mmol, 1,1 eq) , HBTU (2,47 g, 6,51 mmol, 1,5 eq) ! y TEA (658 mg, 6,51 mmol, 1,5 eq) en DCM (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL * 2) y salmuera. (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar l-(6-acetoxi-2-naftoil) piperidin-4-carboxilato de metilo en: forma de un aceite amarillo (2 g, rendimiento: 100%). ESI-MS :;: , 356 , 0 (M+H) +. ^RMN (400 MHz, D SO-d*) d: 8,05 (d, 1H) , 8,01-7,96 (m, 2H) , 7,73 (s, 1H) , 7,53-7,51 (m, 1H) , 7,40-7,37 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 3,18-2,95 (m, 2H) , 2,71-2,65 (m, 3H) , 2,!34 (s, 3H) , 1,97-1,76 (m, 2H) , 1,61-1,50 (m, 2H) . i Ejemplo 46: 1- ( 6-hidroxi-2-naftoil ) iperídin-4-carboxilato de metilo Una mezcla de 1- ( 6-acetoxi-2-naftoil ) iperidin-4-carboxilato de metilo (1 g, 2,814 mmol, 1,0 eq) , K2C03 (1,94 g, 14,07 mmol, 5,0 eq) en MeOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep (MeOH: 0,05% TFA/H20= 0-95%) para obtener 1- ( 6-hidroxi-2-naftoil) iperidin-4-carboxilato de metilo en forma ;de un sólido objetivo (.350 mg, rendimiento: 40%) . ESI-MS: ' 314,0 (M+H) +. 1HRMN (400 MHz, DMSO-dg) d: 9,94 (s, 1H) , 7,a6-7,84 (m, 2H) , 7,73 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,16-7,12 (m, 2K) 3,63 (s, 3H) , 3,16-2,97 (m, 2H) , 2,69-2,63 (m, 3H) , 1,96-1,79 (m, 2H) , 1,61-1,51 (m, 2H) . i Ejemplo 47: 1- ( 6- ( trans-4-ter-butilciclohexilq:xi ) -2-naftoil) piperidin-4-carboxilato de metilo ' naftoil ) piperidin-4-carboxilato de metilo (500 mg,| 1,59 mmol), cis-4- (t-butil) ciclohexanol (487 mg, 3,18 mmol, 2 equiv) y PPh3 (833 mg, 3,18 mmol, 2 eq) en THF (5 mL) se añadió DIAD (642 g, 3,18 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2, luego la mezcla se agitó a ; 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (5 raL*3) . El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para dar 1- ( 6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi ) -2-naftoil ) iperidin-4-carboxilato de metilo (230 mg, rendimiento: 32%) en forma de un sólido amarillo. ESI-MS (M+l) + : 453,2. 1HRMN (400 MHz, CDC13) d : 7,76-7,70 (m, 3H) , 7,43 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 4,32-4,26 (m!, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,08-3,06 (m, 2H) , 2,60-2,58 (m, 1H) , 2,28-2,26 (m, 2H) , 1,91-1,88 (m, 4H) , 1,67-1,65 (m, 4H) , 1,29-1,26 (m, 2H) , 1,12-1,11 (m, 3H) , 0,88 (s, 9H) .
Ejemplo 48: ácido 1- (6- (trans- -ter- Butilciclohexiloxi ) -2-naftoil ) piperidin-4-carboxílico ! A una solución de 1- (6- (trans-4-ter-butilciclohexilpxi) -2-naftoil)piperidin-4-carboxilato de metilo (150 mg, 0,33 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió NaOH (68 mg, 1,7 mmol, 5,0 eq) y ¾0 (0,5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 h. Después de la reacción se enfrió hasta 0 °C, el pH de la solución se ajustó a 6 con HCl 3 N. La mezcla se filtró y el sólido amarillo era el producto deseado ácido 1- (6- (transi-4-ter-butilciclohexiloxi) -2-naftoil) piperidin-4-carboxílico (90 mg, rendimiento: 70%). ESI-MS (M+l)+: 438,3. 1HRMN (400 MHz, CD3ÓD) d: 7,83-7,81 (m, 3H) , 7,41 (d, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 4,44-4,37 (m, 1H) , 3,30 (br, 2H) , 2,65-2,60 (m, 1H) , 2,29-2,27 (m, 2H) , 1,93-1,90 (m, 4H) , 1,44-1,41 (m, 3H) , 1,32-1,31 (m, 2H) , 1,28-1,25 (m, 3H) , 1,15-1,12 (m, 1H) , 0,92 (s, 9H) . HPLC: 98,45% Ejemplo 49: l-ter-Butil-4-metileneciclohexano : rendimiento ; 50% A una solución de bromuro de metiltrifenilfqsfonio (5,36 g, 15 mmol, 1,5 eq) en THF seco (40 mL) se añadió n-BuLi (2,5 M) (6 mL, 15 mmol, 1,5 eq) a -78 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución;Vde 4-ter-butilciclohexanona (1,54 g, 10 mmol) en THF (10 mL) se añadió a la mezcla de reacción a -78 °C. La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 h. El solvente se eliminó y el resicíuo se suspendió en hexano. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar l-ter-butil-4-metileneciclohexano en forma de aceite amarillo (0,80 g, rendimiento: 50%). ^RMtvT; . (400 MHz, CDC13) d: 4,58 (s, 2H) , 2,34-2,31 (m, 2H) , 2,01-1,95 (m, 2H) , 1,88-1,84 (m, 2H) , 1,14-1,06 (m, 3H) , 0,86 (s, 9H) I.
Ejemplo 50: 1- ( (6- (trifluorometilsulfoniloxi ) nafitalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo j A una solución de 1- ( (6-hidroxinaftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo (1 g, 3,19 mmol) y TEA (0,64 g, 6,38 mmol, 2 eq) en DCM (20 mL) se añadió Tf20 (1,8 g, 6,38 mmol, 2 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se neutralizó con agua a 0 °C, se lavó con NaHC03 sat. (10 mL) y salmuera (5 mL*3) . La capa orgánica se secó sobre a2S0 y se concentró para obtener l-((6- ( trifluorometilsulfoniloxi ) naftalen-2-il) metil) piperidiñ-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón (350 mg, rendimiento: 90%) . ESI-MS: 446,1 (M+H) +. 1HR MHz , CDC13) d: 7,88 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,84-7,82 (m, 7,79 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 9, 2 1H) , 4,13 (q, J = 7,6 Hz , 2H) , 3,66 (s, 2H) , 2,89-2,86 (mi, 2H) , 2,32-2,28 (m, 1H) , 2,11-2,07 (m, 2H) , 1,88-1,78 (m, 4H)', 1,26 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) . >> - Ejemplo 51: 1- ( (6- ( (:4-ter-butilciclohexiliden) metil) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo ¡ »20¾. sellado, 12 h ... % ' i En un tubo sellado se añadieron ·1-((6-(trifluoromet ilsulfoniloxi ) naftalen-2-il) metil) piperidi'n-4- carboxilato de etilo (500 mg, 1,12 mmol) , l-ter-butil-4-metileneciclohexano (340 mg, 2,24 mmol, 2 eq) , K2C03 (309 mg, 2,24 mmol, 2 eq) , Xantphos (130 mg, 0,22 mmol, 0,2 eq) , Pd(OAc)2 (25 mg, 0,11 mmol, 0,1 eq) y NMP (2 mL) . La mezcla se inundó con N2 durante 5 min. Luego la reacción se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (5 mL*3) . El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para dar 1- ( ( 6- ( (4-ter-butilciclohexiliden) metil) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo (180 mg, rendimiento: 35%) en forma de un sólido amarillo. ESI-MS (M+l) + : 448,3. 1HRMN (400 MHz , CDC13) d: 7,76-7,73 (m, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,34 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 6,34 (s, 1H) , 4,13 (q, J = 8,8 ??,. 2H) , 3,64 (s, 2H) , 2,92-2,89 (m, 2H) , 2,30-2,25 (m, 2H) , 2,08-2,05 (m, 2H) , 1,94-1,77 (m, 8H) , 1,60 (br, 2H) , 1,26-1,23 (m, 5H) , 0,87 (s, 9H) .
Ejemplo 52: ácido 1- ( (6- ( (4-ter-Butilciclohexiliden) metil) naftalen-2-il ) metil) piperidinj-4-carboxílico ! una solución de l-( (6-( (4-ter butilciclohexiliden) metil) naftalen-2-il) metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (50 mg, 0,11 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió NaOH (22 mg, 0,55 mmol, 5,0 eq) y H20 (0,5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. El pH de la solución se ajustó a 6 con 3 N HCl . La mezcla se filtró y el sólido amarillo era el producto deseado ácido 1- ( (6- ( (4-ter-butilciclohexiliden)metil)naftalen-2-il)metil)piperidin-4- ! carboxílico (35 mg, rendimiento: 81%). ESI-MS (M+l) + : 420,1. 1HRIVI (400 MHz, CD30D) d: 7,86 (s, 1H) , 7,83-7,80 (m, 1H) , 7,77-7j74 (m, 1H) , 7,60 (br, 1H) , 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,35-7,32 (m, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 3,33 (br, 2H) , 2,97-2,94 (ni;, 3H) , 2,42-2,38 (m, 2H) , 2,20-2,03 (m, 1H) , 2,03-2,00 (m, 2H) , 1,89-1,80 (m, 5H) , 1,22-1,12 (m, 3H) , 0,80 (s, 9H) . HPLC: 100%. ¡ I Ejemplo 53: 6-Bromo-2- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -quinolina Sintetizado por 2-bromo-6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi ) naftaleno usando 6-Bromo-quinolih-2;-ol as ! material de partida. ESI-MS (M+H+) : 362,1/364,10). j Ejemplo 54: 2- (trans-4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -quinolin-6-carbaldehído ! A 6-Bromo-2- (trans-4-ter-butil-ciclohexiloxi) -quinolina (1,0933 g, 3,0176 mmol) en Tetrahidrofurano (24 mL) se añadió 1,6 M de n-Butil-litio en hexano (5,6 mL, 9,0 mmol) a -78 °C y la reacción se agitó durante 15 min. N,N-Dimetilformamida (1,2 mL) se añadió y la reacción se' agitó durante 30 minutos. 1 M HCl se añadió y la reacción se dejó calentar hasta TA. La solución saturada de bicarbonato de sodio se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (0-50%) como eluyente para dar el producto en 603 mg rendimiento (64 %) . ESI-MS (M+H+) : 312,20.
Ejemplo 55: ácido 1- ( (2- (trans-4-ter- Butilciclohexiloxi) guiñol??-6-il) metil) iperidin-4-carboxílico A la solución de 2- (4-ter-butil-ciclohexiloxi ) -quinolin-6-carbaldehído (350 mg, 1,1 mmol) y ácido piperidin-4-carboxílico (145 mg, 1,12 mmol) en etanol (8 mL, 100: mmol) se calentó a reflujo durante 2h. La solución amarilla se enfrió hasta temperatura ambiente y el cianoborhidruro de sodio (84,8 mg, 1,35 mmol) se añadió y se calentó á reflujo durante lh. Después de enfriar hasta ta, se añadió ácido cítrico y se concentró. El sólido se suspendió en agua y el filtrado y el sólido recolectado se lavó cuidadosamente con agua. La purificación de HPLC del sólido da el producto. 77 mg, rendimiento: 16%. ESI-MS (M+l) + : 425,00. 1HRMN (400 MHz , d-MeOD) d: 0,93 (s, 9 H) , 1,02 - 1,57 (m, 10 H) , 1,70 - 2,01 (m, 2 H) , 2,30 (br. s., 2 H) , 3,03 - 3,16 (m, 2 H) , 3,53 -3,68 (m, 2 H) , 4,46 (s, 2 H) , 5,10 - 5,27 (m, 1 H) , 6,97 (d, J=8,85 Hz, 1 H) , 7,71 (dd, J=8,63, 2,04 Hz, 1 H) , 7,89 (d, .7=8,60 Hz, 1 H) , 7,93 (d, J=2,01 Hz, 1 H) , 8,15 (d, J=8,97 Hz, 1 H) .
Ejemplo 56: ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico ', Ácido 4-etilpiperidin-4-carboxílico (0,184 g, 1,17 mmol) se combinó con 6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -nafjtalen-2-carbaldehído (0,3 g, 0,9 mmol), ácido acético (0,19 mL, 3,4 mmol) en Metanol (1,9 mL, 48 mmol) y se agitó durante 3'Ó min. La reacción se enfrió luego hasta 0 °C en baño de hielp y se añadió cianoborhidruro de sodio (90,9 mg, 1,4 mmol) . La reacción se dejó calentar luego hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La reacción se concentró luego hasta aproximadamente 4-5 mL, ; luego se purificó directamente por cromatografía en fase inversa (5-95% CH3CN/agua (0,1% TFA) , C18, 150 mm) . El producto luego se liofilizó hasta sequedad para dar 7 mg de ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido objetivo (2%) . ESI-MS: 452 (M+l) + . ? RMN (DMS0-d6, 400MHz) : d (ppm) 7,75 - 8,00 (m, 3H) , 7,47 - 7,61 (m, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,07 - 7,28 (m, 1H):, 4,44 (m, 3H) , 3,29 - 3,54 (m, 2H) , 2,74 - 3, 03 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 1,64 - 1,98 (m, 3H) , 1,02 - 1,65 (m, 9H) , 0,89 (s1, 9H) , 0,76 - 0,83 (m, 3H) Ejemplo 57: ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexi'loxi ) -naftalen-2-ilmetil] -4-propil-piperidin- 4-carboxílico El compuesto se preparó de una manera similar a la del ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico usando ácido::. 4-Propil-piperidin-4-carboxílico (0,185 g, 1,08 mmol),: 6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-carbaldehído (0,3 g, 0,9 mmol) y ácido acético (0,18 mL, 3,1 mmol) en Metanol (1¡,*8 mL, 44 mmol) y cianoborhidruro de sodio (84,101 mg, 1,3383; mmol) para dar 16 mg de ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -4-propil-piperidin-4-carboxílic ? "(4%) .
ESI-LCMS 466 (M+H) . H RMN (METANOL-d4 , 400MHz) : d (ppm) 7,54 - 7,88 (m, 3H) , 7,31 - 7,43 (m, 1H) , 7,14 - 7,25 (m, 1H) , 6,98 - 7,12 (m, 1H) , 4,12 - 4,40 (m, 2H) , 3,33 - 3,50 (m, 2H) , 2,82 - 3,08 (m, 2H) , 2,05 - 2,42 (m, 3H) , 1,74 - 1,95 (m, 2H) , 0,94 - 1,64 (m, 12H) , 0,82 (s, 13H) .
Ejemplo 58: ácido 1- [6- (4-ter-But il-ciclohexiloxi ) -naf alen-2-ilmetil] -3-metil-piperidin-4-carboxílico El compuesto se preparó de una manera similar a la descrita para el ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico usando ácido 3-Metil-piperidin-4-carboxílico (0,154 g, 1,08 mmol) , 6- (4-ter-But il-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-carbaldehído (0,3 g, 0,9 mmol) y ácido acético (0,18 mL, 3,1 mmol) en Metanol (1,8 mL, 44 mmol) y cianoborhidruro de sodio (84,101 mg, 1,3383 mmol) para dar 6 mg de ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -3-metil-piperidin-4-carboxílico (2%) . ESI-LCMS 438 (M+H) . ? RMN (DMSO-d6, 400MHz) : d (ppm) 7,73 - 8,05 (m, 3H) , 7,50 - 7,67 (m, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,12 - 7,30 (m, 1H) , 4,45 (br. s., 3H) , 2,99 -3,49 (m, 3H) , 2,59 - 2,74 (m, 1H) , 1,70 - 2,28 (m, 7H)!, 1,03 - 1,48 (m, 6H) , 0,96 (d, J=6,8 Hz, 3H) , 0,89 (s, 9H) Ejemplo 59: ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiioxi ) -naftalen-2-ilmetil] -4-fenil-piperidin-4-carboxílico El compuesto se preparó de una manera similar a la descrita para el ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico usando ácido 4-Phenil-piperidin-4-carboxílico (0,198 g, 0,967 mmol) , 6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-carbaldehído (0, 250 g, 0,805 mmol), ácido acético (0,16 mL, 2,8 mmol) , Métanol (1,6 mL, 4,0E1 mmol) y cianoborhidruro de sodio (75,3jl4 mg, 1,1985 mmol) para dar 21 mg del compuesto del título enj forma de un sólido objetivo (5%) . ESI-LCMS (500 M+H) . 1H RM Í(DMS0-d6, 400MHz) : Shift (ppm) 7,80 - 7,98 (m, 3H) , 7,16 - 7,;63 (m, 8 H) , 4,51 (br. s., 3H) , 3,45 - 3,64 (m, 2H) , 2,96 - 3 ,¡.18 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,13 - 2,31 (m, 2H) , 1,74 - 2,09, (??,, 4H) , 1,00 - 1,53 (m, 5H) , 0,89 (s, 9H) G" Ejemplo 60: ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilmetil] -perhidro-azepin-4-carboxílico Etapa 1: clorhidrato de ácido Perhidro-azepin-4-carboxílico \ Ester 1-ter-butílico del ácido Perhidro-azepiin-l , 4- i/ . dicarboxílico (1 g, 4 mmol) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-Dioxano (10 mL, 40 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción cruda se concentró hasta sequedad y se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiíox.i ) -naftalen-2-ilmetil] -perhidro-azepin-4-carboxílico El compuesto se preparó de una manera similar a la descrita para el ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico usando ácido Perhidro-azepin-4-carboxílico (0,138 g, 0,967 mmol) HC1, 250 mg de resina de carbonato soportada con sólido (1,34 mniol/g) , Metanol (1,6 mL, 4,0E1 mmol), 6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-carbaldehído (0,250 g, 0,805 mmol) y ácido acético (0,16 mL, 2,8 mmol) para dar 86 mg el compuesto del título en forma de un sólido objetivo (24%) . ESI-LCMS 438 (M+H) . ;¾ RMN (DMS0-d6, 400MHz) : d (ppm) 7,96 (s, 1H) , 7,81 - 7,91 (ni, 2H) , 7,51 - 7,65 (m, 1H) , 7,43 (d, J=l,8 Hz , 1H) , 7,14 - 7,¡26 (m, 1H) , 4,45 (br. s., 3H) , 3,00 - 3,57 (m, 4H) , 2,63 - 2,75 (m, 1H) , 1,58 - 2,33 (m, 10H) , 1,00 - 1,51 (m, 6H) , 0,89 (s, '9H) Ejemplo 61: ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico El compuesto se preparó de una manera similar a la descrita para el ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexi.loxi) -naftalen-2-ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico, ácido 4-Hidroxi-piperidin-4-carboxílico (0,0561 g, 0,387 mmol) ,, 6-(4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-carbaldehído (0,100 g, 0,322 mmol), ácido acético (0,064 mL, 1,1 mmol) y cianoborhidruro de sodio (30,126 mg, 0,47939 mmol) paira dar 51 mg de ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naft¾len-2-ilmetil] -4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico (36%). ES;Í„-LCMS 440 (M+H) . ?? RMN (DMS0-d6, 400MHz) : d (ppm) 9,37 - 9,69 (m, 1H) , 7,75 - 8,07 (m, 4H) , 7,50 - 7,64 (m, 1H) , 7,43 (d,(' J=2,0 Hz, 1H) , 7,13 - 7,27 (m, 1H) , 4,47 (d, J=3 , 8 Hz , 3H) , !3,05 -3,47 (m, 4H) , 1,97 - 2,29 (m, 4H) , 1,83 (d, J=13,3 Hz! 4H) , 1,02 - 1,45 (m, 5H) , 0,89 (s, 9H) Ejemplo 62: ácido { 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4-il } -acético El compuesto se preparó de una manera similar! a la descrita para el ácido 1- [6- (4-ter-Butil-cicl hexi;loxi ) -naftalen-2-ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico ¡usando ácido Piperidin-4-il-acético (0,0554 g, 0,387 mmol),: 6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-carbaldehído (0,100 g, 0,322 mmol) y triacetoxiborhidruro de sodio (0,212 g, 0,9 mol) para dar 85 mg de ácido { 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4-il}-acético (60%) . ESI-LCMS (438 M+H) . 1H RM (DMSO-d6, 400MHz) : desplazamiento (ppm) 7,71 - 8,01 (m, 3H) , 7,43 (d, J=2,0 Hz, 2H) , 7,10 - 7,30 (m, 1H) , 4,38 (d, J=4 , 8 Hz, 3H) , 3,28 ·'* 3,55 (m, 2H) , 2,82 - 3,14 (m, 2H) , 2,20 (d, J=6,3 Hz, 4H) , 1,85 (br. s., 5H) , 1,38 (br. s., 7H) , 0,89 (s, 9H) Ejemplo 69: 1, 1-Dimetoxi-N- (3-metoxibencil)propan-2-amina (3-Metoxifenil) metanamina (100 g, 730 mmol, 1 équiv. ) y 1 , l-dimetoxipropan-2-ona (172,2 g, 1,46 mol, 2 equiy.) se disolvieron en ácido acético (1,8 L) . Se añadió sulfato de sodio anhidro (207 g, 1,46 mol, 2 equiv.) . La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente .· el triacetoxiborhidruro de sodio (463 g, 2,19 mmol, 3 equiiv.) se añadió en porciones durante 40 minutos. La mezcla se; agitó durante 2 horas más. La mayoría del ácido acético sé éliminó a presión reducida. El aceite negro resultante se disolvió en acetato de etilo (2 L) y se añadió bicarbonato del sodio acuoso saturado (1 L) se añadió lentamente seguido de I carbonato de potasio sólido para ajustar el pH a 7. Lia capa i, , , . orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio! y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida paira dar un aceite negro que se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (120 g,~ 85% de pureza por LC/MS, 68% de rendimiento) .
Ejemplo 70: 7-Metoxi-3-metilisoquinolina 1, 1-Dimetoxi-N- (3-metoxibencil ) ropan-2-amina (92,1 g, 385 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (500 mL) . Esta solución se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 55 °C durante la noche. El ácido trifluoroacético se eliminó a presión reducida para dar un aceite marrón (~ 150 g) '. Este aceite se disolvió en alcohol isopropílico (800 mL) |'y Cul catalítico (8 g) se añadió. Esta mezcla se agitó a 55 °C al aire durante 6 horas, luego a temperatura ambiente durante 2 días. Esta mezcla se filtró a través de un taco de Geliite. La torta de celite se lavó con metanol (100 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite ntárrón. Cloruro de metileno (1,2 L) se añadió para disolver el laceite y la solución se lavó con una solución acuosa al 10% de hidróxido de amonio (2 x 300 mL) y salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre . sulfato de sodio y se filtró!. El filtrado se trató con gel de sílice y se concentró; hasta sequedad a presión reducida. La purificación se realizó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (~ 10 g) . Las fracciones mixtas se combinaron y se repurificaron por columna de gel de sílice. Un total dé 15 g (15% de rendimiento) de producto se aisló.
Ejemplo 71: 3-Metilisoquinolin-7-ol ; 7-Metoxi-3-metilisoquinolina (15 g, 89 mmpl, 1 equiv.) se disolvió en cloruro de metileno (150 mL) . Una solución 1,0 M de BBr3 en cloruro de metileno (240 mL> 240 mmol , 2,7 equiv.) se añadió lentamente a esta solución a temperatura ambiente observando una ligera exotermia. Esta solución se agitó a* temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de enfriar hasta 0 °C, el metanol (150 mL) se añadió lentamente para neutralizar la reaccicjn. La solución se agitó durante 15 minutos más. La solución se concentró a presión reducida y se trató con metanol (150 mL) y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado lentamente con agitación hasta lograr un pH ~ 7- 8. El sólido resultante se recolectó por filtración al vacío y se lavó con agua (300 mL) y cloruro de meitileno (200 mL) para dar un . sólido tostado que se secó 'en un horno de vacío a 50 °C durante la noche para dar 3- metilisoquinolin-7-ol (13,1 g, 92% de rendimiento) . [.]',' 1 Ejemplo 72: 7- (trans 4-ter-butilciclohexilqxi ) -3-metilisoquinolina Trifenilfosfina (5,14 g, 19,6 mmol) se añadió a una solución de 3-Metilisoquinolin-7-ol (2,08 g, 13,1 mrn'ol) y cis-4-ter-butilciclohexanol (3,06 g, 19,6 mmol) en Tolueno (60 mL, 600 mmol) . La mezcla se agitó durante 15 minutos, i ' luego se añadió diisopropilazodicarboxilato (3,86 mL;¡ 19,6 mmol) . La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al vació. El producto crudo se disolvió en cloruro de metilerio, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título en 2,01 g; (52%) rendimiento. ESI-MS (M+H+) : 298,46 Ejemplo 73: 7- (trans-4-ter-butilciclóhé^'i:l"óxi) isoquinolin-3-carbaldehído Dióxido de selenio (2,25 g, 20,3 mmol) se añadió: a una solución de 7- (trans-4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -3-jmétil-isoquinolina (2,01 g, 6,76 mmol) en éter difenílicq (ß? mL, 300 mmol) y la mezcla se calentó a 200 °C en un tubo sléílado durante 4 horas. La reacción se enfrió luego ¡ hasta temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice y el recipiente se colocó en un baño de agua fría para solidificar el solvente de éter difenílico. Esta mezcla sólida con el producto crudo se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título en 1,04 g (49%) rendimiento. ESI- MS (M+H+) : 312, 27 Ejemplo 74: éster etílico del ácido 1- [7- (trans-4-ter-Butil- ciclohexiloxi) -isoquinolin-3-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; Trietilamina (65 L, 0,47 mmol) se añadió „a, una solución de 7- (trans-4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -isoquinolin- 3-carbaldehído (0,106 g, 0,340 mmol) y piperidin-4- carboxilato de etilo (79 mg, 0,50 mmol) en 1 , 2-Dicloróetano (5,00 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se añadió triacetoxiborhidruro de ¡ sodio ¦ (0,101 g, 0,476 mmol) y se continuó agitando durante 2 ihoras . La reacción se diluyó en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se i secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó. El i residuo se extrajo en cloruro de metileno y se añadió gel de sílice. El solvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. 101 mg. (66%) aislados. ESI-MS (M+H+) : 453,10 Ejemplo 75: ácido 1- [7- (trans-4^ter-Butil- clohexiloxi) -isoquinolin-3-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico Hidróxido de litio 2 M en agua (1,00 mL, 2,00 mmol) se añadió a una solución de éster etílico de ácido 1- [7- ( tráns-4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -isoquinolin-3-ilmetil] -piperidin-r4-carboxílico (0,101 g, 0,223 mmol) en tetrahidrofurano (1/00 mL) y metanol (1,00 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el solvente se concentró al vacío. El residuo se extrajo en DMSO y se concentró. HCl (250 uL) se añadió para solubilizar. La purificación por HPLC preparativa dio el producto en 13,2 mg rendimiento (9%) en forma de sal bis-TFA. ESI-MS (M+H+) : 425,0. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,49 (br. s., 1H) , 9,24 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H) , 7,83 (s, 1?).·, 7,61 (d, J = 1,76 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 2,26, 8,78 Hz, 1H) , ¡4, 33 -4,49 (m, 3H) , 3,04 (br. s., 1H) , 2,16 (d, J = 10,29 Hzl , 2H) , 1,95 (d, J- = 11,80 Hz, 2H) , 1,71 - 1,86 (m, 4H) , 1,24 - 1;38 (m, 2H) , 1,09 - 1,23 (m, 2H) , 0,96 - 1,08 (m, 1H) , 0,82 (s, 9H) .
Ejemplo 76: 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxáÍ)ñá:ftalen-2-il)metil) -4-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo ; Una solución de 6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) -2-naftaldehído (500 mg, 1,6 mmol) , AcOH (288 mg, 4,8 mmol, 3,0 eq) y 4-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo (410 mg, 2,4 mmol, 1,5 eq) en DCM (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadió NaBH3CN (300 mg, 4,8 mmol, 3,0 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se neutralizó con agua (5 mL) y se extrajo con DCM (3x10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2SO,i y se concentraron. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar 1- ( (6- (trans-;4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil ) -4-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo (480 mg, rendimiento: 30%) as a aceite amarillo. ESI-MS (M+l)+: 466,2. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) d: 7,75-7,73 (m, 3H) , 7,48 (d, 1H) , 7,18-7,15 (m, 2H) , 4,28-4,26 (m, 1H) , 4,19-4,12 (q, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 3,17-3,15 (m, 2H) , 2,59 (br, 2H) , 2,29-2,17 (m, 4H) , 1,91-1,82 (m,; 4H) , 1,46-1,43 (m, 3H) , 1,30-1,18 (m, 8H) , 0,88 (s, 9H) . j Ejemplo 77: ácido 1- ( (6- (trans-4-ter- Butilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil ) -4-metilpiperidin-4-carboxílico : A una solución de 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) -4-metilpiperidiri-4-carboxilato de etiolo (150 mg, 0,3 mmol) en MeOH (5 rríL) se añadió NaOH (60 mg, 1,5 mmol, 5,0 eq) y H20 (0,5 mi.) . La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 h. El pH de la solución se ajustó a 6 con 3 N HCl . La mezcla se filtro y el sólido amarillo era el producto deseado ácido 1- ( (6- ( trans-4-ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) -4-metilpiperidin-4-carboxílico (100 mg, rendimiento: ' 80%) . ESI-MS (M+l)+: 438,3, HPLC: 100%. ^RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 10,21 (s', 1H) , 8,02 (br, 1H) , 7,93-7,88 (m, 2H) , 7,67 (br, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 4,51-4,45 (m, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,32 (br, 1H) , 2,92 (br, 1H) , 2,29-2,14 (m, 4H) , 1,92-1,76 (m, 4H) , 1,47-1,12 (m, 9H) , 0,93 (s, 9H) . j Ejemplo 78: 1- ( (6- (ciclopentiloxi) nafta,len.-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo ; La preparación de 1- ( (6- (ciclopentiloxi) naf alen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma 'que la del 1- ( (6- (4-isopropilciclohexiloxi) naftajÍen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo. 140 mg, 'aceite amarillo, rendimiento: 15%. ESI-MS (M+H)+: 382,3. XH RM (400 MHz, CDC13) d: 1,62-1,55 (m, 3H) , 7,34 (d, J = 10 Hz¡, 1H) , 7,02-7,01 (m, 2?) , 4,82-4,81 (m, 1?) , 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 2,83-2,80 (m, 2H) , 2,21-2,17 (m, 1H) , 1,97-1,72 (m, 12H) , 1,58-1,56 (m , 2H) , 1,18-1,14 (m, 3H) .
Ejemplo 79: ácido 1- ( (6- (Ciclopentiloxi ) aftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- (Ciclopentiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era similar a la del ácido l-((6-(4-isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico. 100 mg, un sólido amarillo, rendimiento: 90%. ESI-MS (M+H) + : 354,2, HPLC : 97,41%. ¾ M (400 MHz, CD30D) , d: 7,94 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H):, 7,11 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 5,00-4,98 (m, 1H) , 4,43 (a, 2H) , 3,48-3,46 (m, 2H) , 3,15-3,12 (m, 2H) , 2,63-2,61 ; (m,; ¦ : 1H) , 2,19-2,15 (m, 2H) , 2,03-2,00 (m, 3H) , 1,91-1,87 (m, 5H):,1,72-1,68 (m, 2H) .
, Ejemplo 80: 1- ( (6- (cicloheptiloxi) naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- (cicloheptiloxi) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- (4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo. 200 mg, aceite incoloro, rendimiento: 60%. ESI-MS (M+H)+: 410,1. 1H RM (400MHz, DMS0-d6) , <5 : 7,78-7,71 (m, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,38 (dd, J- = 8,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7, 1;0 (dd, J" = 8,8, 2,8 Hz, 1H) , 4,66-4,62 (m, 1H) , 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 2,79-2,75 (m, 2H) , 2,31-2,56 (m, 1H) ,| 2,04-1,98 (m, 4H) , 1,79-1,71 (m, 6H) , 1,59-1,45 (m, 11H) . ;, Ejemplo 81: ácido 1- ( (6- (cicloheptiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico , La preparación de ácido l-((6- (cicloheptiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carb^xí;l;ico era la misma que la del ácido l-((6-(4-isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-i carboxílico. 60 mg, un sólido objetivo, rendimiento!:, 64%. ESI-MS (M+H) + : 382,1. HPLC : 100%. 1H RMN (400 MHz , DMSO- d6) , ?d: 7,78-7,71 (m, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,38 (dd, J = 8,4 , 1,6 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 9,2, 2 4 Hz, 1H) , 4,65-4,61 (m, 1H) , 3,53 (s, 2H) , 2,76-2,73 (m|, , 2H) , 2,16-2,13 (m, 1H) , 2,06-1,95 ' (m, 4H) , 1 , 79-1 , 66 (m , 6H) , 1,59-1,49 (m, 8H) . ¡ Ejemplo 82: 1- ( (6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( ( 6- ( tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxilato de ¡ etilo era la misma que la del 1- (' (6- (4-isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-; carboxilato de etilo. 120 mg, aceite amarillo, rendimiento: 13%. ESI- S (M+H)+: 398,1. XH RM (400 MHz , CDCl3) d : 7,;65 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,60-7,58 (m, 2H) , 7,38 (d, J = 9,6 Hz;, 1H) , 7,07-7,06 (m, 2H) , 4,58-4,54 (m, 1H) , 4,05 (q, J = 7 2 Hz , 2H, ) , 3,97-3,92 (m, 2H) , 3,58-3,52 (m, 4H) , 2,83-2,80 (m, 2H) , 2,23-2,17 (m, 1H) , 2,04-1,99 (m, 4H) , 1,83-1,72. (??, 6H) , 1, 17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . ¡ Ejemplo 83: ácido 1- ( (6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico ; La preparación de ácido 1- ( (6- (tetrahidro-2H-jpiran-4-iloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico eía la misma que la del ácido ¦ 1- (('6-(4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-! carboxílico. 90 mg, un sólido amarillo claro, rendimiento: 90%. ESI-MS (M+H)+: 370,1, HPLC: 97,18%. ¾ RM (400 MHz, CD3OD) d: 7,85 (s, 1H) , 7,78-7,74 (m, 2H) , 7,43 (d, J— 8,8 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,14 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz , 1H) , 4,69-4,65 (m,lH), 4,32 (s, 2H) , 3,91-3,82 (m, 2H) , 3,58-3,52 (m, 2H) , 3,37-3,35 (m, 2H) , 3,06-3,03 (m, 2H) , 2,54-2,52 (m, 1H) , 2,07-1,99 (m, 4H) , 1,87-1,86 (m, 2H) , 1,73-1,64 (m, 2H) .
Ejemplo 84: 1- ( (6- (espiro [5 , 5] undecan-3-iloxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- (espiro [5 , 5] undécan-3 iloxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etil era la misma que la del l-(:(6-(4 isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo. 1,03 g, aceite amarillo, rendimiento 74%. ESI-MS (M+H)+: 464,10.
Ejemplo 85: ácido 1- ( (6- (espiro [5 , 5] undecán-3 iloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( ( 6- (espiro [5 , 5] undecan-3-iloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico era' la misma que la del ácido l-((6-(4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4-carboxílico. 14 mg, un sólido amarillo claro, rendimiento: 5 %. ESI-MS (M+H)+: 436,0, HPLC : 95%. XH RMN (400 MHz , CD30D) d: 7,92 (s, 1 H) , 7,88 (d, J=8,47 Hz, 1 H) , 7,84 (d, J=9,04 Hz , 1 H) , 7,50 (dd, J=8,47, 1,76 Hz, 1 H) , 7,30 (s, 1 H) , 7,22 (dd, J=8,97, 2,38 Hz, 1 H) , 4,53 (dquin, J=8,07, 4,18,' 4,18, 4,18, 4,18 Hz, 1 H) , 4,44 (s, 2 H) , 3,59 (d, J=12 , 74 ¡ Hz , 2 H) , 3,09 (td, J=13,13, 2,85 Hz , 2 H) , 2,57 - 2,70 (m, · 1 H) , 2,17 - 2,32 (m, 2 H) , 1,21 - 2,01 (m, 20 H) . I Ejemplo 86: 1- ( (6- (espiro [3 , 5] nonan-7-iloxi) naf alen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo PPh3 (2.0 eq), DIAD (2.0 eq) Y: 76 % La preparación de 1- ( (6- (espiro [3 , 5] nonan-7-iloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- (4-isopropilciclohexiloxi) naftálen-2-iDmetil) piperidin-4-carboxilato de etilo. 977 mg, i aceite amarillo, rendimiento: 76%. ESI-MS ( +H)+: 436,0. ; Ejemplo 87: ácido 1- ( (6- (espiro [3 , 5] nónan-7-iloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico i NaOH (10 eq) MeOH/ H2O (10: 1 ), reflujo. 2 h La preparación de ácio 1- ( ( 6- (espiro [3 , 5] nonan-7-iloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- 0(6- (4-isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2 -il ) metil ) piperidin-4-carboxílico. 14 mg, un sólido amarillo claro, rendimiento: 2 %. ESI-MS (M+H) + : 408,0, HPLC : 95%. ¾ RMN (400 MHz, CD3ÓD) d : 1,43 - 2,06 (m, 16 H) , 2,25 (d, J=16,82 Hz , 2 H) , 2,64 (tt, J=12,44, 3,78 Hz, 1 H) , 3,00 - 3,14 (m, 2 H) , 3,5? (d, J=13,68 Hz, 2 H) , 4,44 (s, 2 H) 4,46 - 4,56 (m, 1 H) i, 7,22 (dd, J-=8,88, 2,48 Hz, 1 H) , 7,30 (s, 1 H) , 7,50 (dd, ¿=8,53, 1,76 Hz, 1 H) , 7,84 (d, J=9,04 Hz, 1 H) , 7,88 (d, J=8,66 Hz, 1 H) , 7, 92 (s, 1 H) . ? .
Ejemplo 88: ácido 1- [6- (4-ter-Butil-ciclohexi'loxi ) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-2-carboxílico El ácido Piperidin-2-carboxílico (0,125 g, ¡ 0,967 mmol) como sal de HCl se combinó con 6- (4-ter- ut il-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-carbaldehído (0,250 g', ! 0,805 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (5 mL, 60 mmol) y ácido acético (0,500 mL, 8,79 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo mientras se agitaba durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se íañadió triacetoxiborhidruro de sodio (546 mg, 2,58 :mmojil. en pequeñas porciones. La reacción luego se dejó bajo agitación durante la noche. La reacción luego se purificó directamente por cromatografía en fase inversa (5-95% CH3CN/agua (0,1% TFA) , C18, 150 mm) . El producto luego se liofilizó hasta sequedad para dar 3 mg de ácido l-[6-(4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo (0,8%) . ESI-LCMS (424 M+H) . H RMN (DMS0-d6, 400MHz): d ( pm) 12,34 -' 12,58 (m, 1H) , 11,20 - 11,53 (m, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,68 - 7,93 (m, 3H) , 7,41 (s, 1H) , 7,02 - 7,22 (m, 1H) , 4,35 (h . s., 3H) , 3,23 - 3,43 (m, 2H) , 2,86 - 3,09 (m, 2H) , 1,74 - 2,30 (m, 8H) , 1,00 - 1,52 (m, 5H) , 0,87 (s, 9H) Ejemplo 89: 6-hidroxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo A una solución de ácido 6-hidroxi-l ,;2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (0,5 g, 3 mmol) en rrietanol (6 mL, 200 mmol) se añadió ácido sulfúrico (0,05 g, 0,5; mmol) y se agitó durante el fin de semana. Después de concentrar, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua,, salmuera y se secó sobre Na2S04 para dar el producto puro en forma de un sólido objetivo (0,55g, 100%). LCMS : Rt = l,17min,!m/z = 207, 00 [M+] , 100% .
Ejemplo 90: 6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) - 1 , 2 , 3 ; 4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo A una mezcla de éster metílico del ácido 6-hidroxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (0,280 g, 1,36 mmol) , trans-4-ter-butilciclohexanol (0,2338 g, 1,496 mrnol) y trifenilfosfina (0,7122 g, 2,715 mmol) en tolueno (5 mL, 50 mmol) se agitó durante 20 min, luego se añadió diisopropilazodicarboxilato (0,34 mL, 1,6 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se añadió gel de sílice y el solvente se concentró. El residuo se purificó con gel de sílice eluido con EtÓAc en hexanos del 0 al 20% para dar el producto en forma · de un precipitado objetivo (73 mg, 16%). LCMS Rt = 1,50 min,: m/z = 450,10 [M+H] . i Ejemplo 91: (6- (( (trans-4- (ter-Butil) ciclohexil) oxi) - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-il ) metanol : A éster metílico del ácido 6- (trans-4-ter-;Butil- ciclohexiloxi) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-carboxílicp : (73 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (0,86 mL,l,0El mm5l) se añadió 1,00 M de tetrahidroaluminato de litio en tetrahidrofurano (0,64 mL, 0,64 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante lh, se añadieron EtOAc y solución de sal de Róchele y se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo con EtOAc y se purificó con gel de sílice para dar el producto (73 mg, 100%) . LCMS : Rf = 2,24 min, m/z = 317,10.
Ejemplo 92: 6- ( (trans-4- (ter-Butil) ciclohexil) oxi) - 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído A una solución de [6- ( trans-4-ter-butil- ciclohexiloxi) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il] -metanol (73 mg, 0,23 mmol) en cloruro de metileno (1,478 mL, 23,07 mmol) se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,1468 g, 0 , 3460' mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de pasar a través de un tapón de gel de sílice, el solvente se concentró para dar el producto (27 mg, 37%) . LCMS : j- Rf = 2,39min, m/z = 315,00. . . [.' '.
Ejemplo 93 : ácido 1- ( (6- ( (trans-4^ (ter- Butil) ciclohexil ) oxi) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2- ! il ) metil ) piperidin-4-carboxílico Una solución de 6- (trans-4-ter-butil-ciclohexiíoxi) - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-carbaldehído (34,5 mg, ; 0,110 mmol) y ácido piperidin-4-carboxílico (14,2 mg, 0#11(T mmol) en etanol (0,8 mL, 10 mmol) se calentó a reflujo durante 2h. La solución amarilla se enfrió hasta temperatura ambiente y el cianoborhidruro de sodio (8,27 mg, 0,132 mmol) se añadió y se calentó a reflujo durante lh. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido cítrico y se concentró. El sólido se suspendió en agua y se filtró y el 'sólido recolectado se lavó cuidadosamente con agua. La purificación de HPLC del sólido dio el producto (1,6 mg (3,4%) . LCMS Rt = 1,76 min, m/z = 428,42 [M+l] . XH RM (400 MHz, METAN0L-d4 ) d ppm 0,91 (s, 9 H) , 1,02 - 1,48 (m, 10 H) , 1,80 - 2,47 ;(m, 11 H) , 2,47 - 3,01 (m, 3 H) , 3,66 - 3,96 (m, 3 H) , 4,07 ¡- 4,26 (m, 1 H) , 6,67 - 6,83 (m, 2 H) , 6,99 - 7,15 (m, 1 H) .
Ejemplo 94: 1- ( ( 6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- ¦ carboxilato de etilo Una mezcla de éster etílico del ácido i- ( 6-hi'droxi- í naftalen-2-ilmetil) -piperidin-4-carboxílico (0,400 g,:'" 1,28 mmol), 4-fenil-ciclohexanol (0,2479 g, 1,406 mmol) y ¡ trifenilfosfina (0,6695 g, 2,553 mmol) en tolueno (5 mL, 40 mmol) se agitó durante 20 min, luego: el diisopropilazodicarboxilato (0,32 mL, 1,5 mmol) se añadió gota a gota a 0 °C. La solución se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se añadió a gel de sílice y el solvente se concentró. El residuo se purificó con gel de sílice se: eluyó con EtOAc en hexanos del 0 al 20% para dar el producto en forma de un aceite (0,3 g, 50%). LCMS : Rt = 1,75 min, ;m/z = 472,45 [M+H] .
Ejemplo 95: ácido 1- ( ( 6- ( cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico ; Una solución de éster etílico del ácido 1- [6- (¾is-4-fenil-ciclohexiloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4- '"' carboxílico (0,9 g, 2 mmol) e hidróxido de litio,, (457, mg, 19,1 mmol) en tetrahidrofurano (7,74 mL, 95,4 mmol) y agua (1,72 mL, 95,4 mmol) se agitó a temperatura ambiente d-uírante la noche. La LCMS mostró un único pico de producto deseado Rt I"; ' - ' = 1,60 min, m/z = 444,35, [M+l] , 100%. El solvente se concentró y se neutralizó con HCl conc . y se concentro: y se purificó en HPLC para dar el producto (245 mg, 30%) . ?E RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1,59 - 2,17 (m, 13 H), J=10,35 Hz, 2 H) , 2,59 - 2,73 (m, 1 H) , 2,93 (d, J= 2 H) , 3,64 (s, 2 H) , 4,84 (br. s., 1 H) , 7,19 (s, 1 (d, J=ll,36 Hz, 1 H) , 7,28 (s, 5 H) , 7,45 (d, J=8,41 Hz, 1 H) , 7,65 - 7,74 (m, 2 H) , 7,77 (d, J=8,97 Hz , 1 H) .
Ejemplo 96: 1- ( (6- ( (cis-4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil ) iperidin-4- : carboxilato de etilo Una mezcla de éster etílico del ácido 1- (6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil) -piperidin-4-carboxílico (0,400 g, ' 1,28 mmol) , trans-4- (1, 1-dimetil-propil) -ciclohexanol (0,2395 g, 1,406 mmol) y trifenilfosfina (0,6695 g, 2,553 mmol) en tolueno (5 mL, 40 mmol) se agitó durante 20 min, luego se ; añadió diisopropilazodicarboxilato (0,32 mL, 1,5 mmol) gota a gc-ta a 0 °C. La solución se agitó a reflujo durante la noche. La réacción se añadió a gel de sílice y el solvente se concentró. El residuo se purificó con gel de sílice eluido con EtOAc en hexáñoá del 0 al 20% para dar el producto en forma de aceite (0,6g, ¡"100%). LCMS: Rt = 1,95 min, m/z = 466,49 [M+H] . ? Ejemplo 97: ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico Una solución de éster etílico del ácido 1- { 6- t-cis-4- (1, 1-dimetil-propil) -ciclohexiloxi] -naftalen-2-ilmetil } -piperidin-4-carboxílico etil ester (0,382 g, 0,820 mmol) e hidróxido de litio (196 mg, 8,20 mmol) en tetrahidrofurano (3,32 mL, 41,0 mmol) y agua (0,738 mL, 41,0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. LCMS mostró un único pico de producto deseado Rt = 1,78 min, m/z = 438,40 [M+l] , 100%. El solvente se concentró y se neutralizó con HCl concentrado. El sólido se suspendió con agua y se filtró y se lavó cuidadosamente con agua y éter, luego se secó paira dar un sólido objetivo (86,9 mg, 24%). XH RMN (400 MHz , METANOL-d4) d ppm 0,81 - 0,90 (m, 9 H) , 1,19 - 1,70 (m, 10 H) , 2,19 (d, J=13,99 Hz, 2 H) , 2,67 (s, 2 H) , 4,45 (s, 2 H) , 4,173 (t, J=2,45 Hz, 1 H) , 7,26 (dd, J=8,91, 2,45 Hz, 1 H) , 7,31 (d, J=2,26 Hz, 1 H) , 7,53 (dd, J=8,50, 1,73 Hz, 1 H) , 7,86 (dd, J=8,69, 3,42 Hz , 2 H) , 7,96 (s, 1 H) .
Ejemplo 98: Síntesis de clorhidrato de 3-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo: La mezcla de clorhidrato de ácido 3-metilpiper¿din-4-carboxílico (3,3 g, 18,4 mmol, 1,0 eq) y SOCl2 (6,6 g, 55,3 mmol, 3,0 equiv) en EtOH (30 mL) se agitó a reflujo durante 3 h y luego la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto clorhidrato de 3-metilpiperid.in-4- carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo que se usó para la siguiente etapa. ESI-MS (M+H)+: 172,2.
Ejemplo 99: Síntesis de 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il)metil) -3-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo: La mezcla de 6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) -2-naftaldehído (6,85 g, 22,10 mmol, 1,2 eq) y clorhidrato de 3-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo (3,15 g, 18,42 mmol, 1,0 equiv) en DCE anhidro (30 mL) se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (7,81 g, 36,84 mmol, 2,0 equiv). La .mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH = 7 con. Na2C03 ac . Lüego la mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM i (30 mL x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre! Na2S04 anhidro y se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por gel de sílice cromatografía en columna (PE/EA = 5:1) para dar 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -3-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo (5,0 g, R: 58% para dos etapas). ESI-MS (M+H) + : 466,2. XH RMN ' (40¡b MHz , CDC13) (mezcla de isómeros) d ppm 7,63-7,56 (m, 3H) , 7,38-7,37 (m, 1H) , 7,07-7,03 (m, 2H) , 4,21-4,16 (m, 1H) , 4,09-4,03 (m, 2H) , 3,58-3,41 (m, 2H) , 2,82-2,78 (m, 1H) , 2,62-2,59 (m, 1H) , 2,44-2,38 (m, 1H) , 2,22-1,80 (m, 8H) , 1,64-1,52 (m, 1H) , 1,40-1,31 (m, 2H) , 1,17 (t, J" = 6,8 Hz, 3H) , 1,13-1,02 (m, 3H) , 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,82 (s, 9H) .
Ejemplo 100: ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) -3-metilpiperidin-4-carboxílico A una solución de 1- ( (6- ( (trans-4 j- (ter-but il ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil) -3- ; metilpiperidin-4-carboxilato de etilo (750 mg, 1, 62 | mmol, 1,0 eq) en THF/H20 (8/1, 9,0 mL) se añadió NaOH (130 mg, 3,24 mmol, 2,0 eq) . La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se ajustó a pH = ¡7 con HCl ac . El solvente se eliminó al vacío para d¡ar el residuo que se purificó por gel de sílice (DCM/M$.OH = 15:1) para dar ácido 1- ( (6- ( ( trans-4 ;(ter-but il ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2 -il ) metil) -3- | metilpiperidin-4-carboxílico en forma - de un sólido objetivo (620 mg, R: 88%). ESI-MS (M+H) + : 438/3. ' HPLC : 100,00%; XH RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 10,82 (br, 1H) , 7,65-7,54 (m, 3H) , 7,41-7,40 (m, 1H) , 7,04-7,02 (m, 2H) , 4,20-4,14 (m, 1H) , 3,85 (s, 2H) , 3,15-3,07 (m, 2H) , Í 2,77-2,71 (m, 1H) , 2,50-2,46 (m, 1H) , 2,18-2,16 (m, 3H) , 1,96-1,92 (m, 2H) , 1,81-1,78 (m, 2H) , 1,36-0,96 (m, 9H) , 0,82 (s, 9H) .
El ácido 1- [6- (4-ter-But il-ciclohexiíoxi ) -naftalen-2-ilmetil] -3-metil-piperidin-4-carboxílico : (2,8 g, 6,4 mmol) se separó con SFC en IC (2 x 15 cm) ba o 20% de etanol ( 0 , 2 %DEA) /C02 , (100 bar, 60 mL/min, 22;0 nm. vol . iny. : 1 mL, 3 mg/mL 1:2 DCM:metanol) dio 1,4; g de isómero-1 (pureza química >95%, ee >99%) y 1,4 g de isómero 2 (pureza química >99%, ee >99%) . Isómero 1: LCMS Rt = l,66min, m/z = 438,20. XH RMN (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,75 (d, J = 6,53 Hz , 3H) , 7,47 (d, J = 8 , 5:3 Hz, 1H) , 7,25 (S, 1H) , 7,13 (d, J = 8,78 Hz, 1H) , 4,36: (t, J = 11,42 Hz, 1H) , 3,62 (q, J = 7,19 Hz , 4H) , 2,84 ÷ 3,06 , Isómero 2: LCMS Rt = l,66min, m/z = 438,20. fu RMN (400 MHZ, METAN0L-d4) d ppm 7,75 (d, J = 6,53 ??,?, 3H) , 7,47 (d, J = 8,53 Hz , 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,13,, (di, J = 8,78 Hz, 1H) , 4,36 (t, J = 11,42 Hz, 1H) , 3,62 (q, J = 7,19 Hz, 4H) , 2,84 - 3,06 (m, 4H) , 1,10 - 2,46 -(m, j- -22H) , 1,06 (d, J = 6,8 Hz , 3H) , 0,94 (s, 12H) . ; Ejemplo 101: 1- ( (6- ( ( (IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexil) oxi) naftalen-2-i 1 ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo ! La preparación de 1- ( (6- ( ( (IR, 2S , 5R) -2-isoprqpil-5-etilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4-carbox¡iÍato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (üis-4-fenilciclohexil) oxi) naf alen-2-i1) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo. 82 mg, aceite amarillo claro, rendimiento: 38¾? ESI— MS (M+l)+: 452,2, 1H RM (400 MHz , CDC13) d: 7,66-7,63 (m, 3H) , 7,40-7,39 (m, 1H) , 7,08-7,05 (m, 2H) , 4,12-4,03 (m, 3H)', 3 , 54 (s, 2H) , 2,84-2,80 (m, 1H) , 2,25-2,15 (m, 2H) , 1, 81-1,69 (m, 1H) , 1,70-1,66 (m, 2H) , 1,25-1,15 (ra, 11H) , 1,10-0,91 (itj, 4H) , 0, 87 (d, J = 6, 8 Hz, 6H) , 0, 71 (d, J = 6 , 8 Hz , 3H) . , . , Ejemplo 102: ácido 1- ( (6- ( ( (IR, 2S, 5R) -2-isoprcj>pil-5-metilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carbo¾í;lico La preparación de ácido 1- ( ( 6- ( ( ( IR, 2S ,-5R) -2-isopropil-5-metilciclohexil) oxi ) naftalen-2- ¡. ; il ) metil ) piperidin-4-carboxílico era la misma que lia del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naf alen-2- il ) metil ) iperidin-4-carboxílico . 62 mg, sólido amarillo claro, rendimiento: 51%. ESI-MS (M+l)+: 424,4, HPLC: 98,67%. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7,80-7,73 (m, 3H) , 7,44-7,37 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 1H):, 3,44 (s, 2H) , 2,86-2,81 (m, 2H) , 2,19-2,12 (m, 3H) , 1,84-1,81 (m, 2H) , 1,73-1,47 (m, 6H) , 1,26-1,12 (m, 3H) , 1,02-0,96 (m, 2H) , 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 0,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 103: 1- ( ( 6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6-1 ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4- i I carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( fenilciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- carboxilato de etilo. 400 mg, aceite amarillo, R: 75%. |ÉSI-MS (M+H) + : 424,1. *H RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,45-7,38 (mí, 3H) , 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,89-6,82 (m, 2H) , 4,14-4,09 (m, 1H) , 3,87 (q, J = 7,6 Hz , 2H) , 3,35-3,25 (m, 3H) , 2,6¡3-2,57 (m, 2H) , 2,58-2,54 (m, 1H) , 2,09-1,72 (m, 7H) , l,00-0,;93 (m, 6H) , 0,74-0,72 (m, 6H) , 0,68-0,65 (m, 3H) .
Ejemplo 104: ácido l-((6-((4,4-dimetilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( ( 6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil ) oxi) naf alen-2-il) metil) piperidin-4 -carboxílico era la misma que la del ácido l-((6-( c< is-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico. 150 mg, un sólido amarillo claro, R: 40%. ESI—MS (M+H) + : 396,3, HPLC : 100,00%. 1H RMN (400 MHz , CD30D) <5: 7,94 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz , 1H) , 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 4,56-4,51 (m, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 3,58-3,55 (m, 2H) , 3,09-3,04 (m, 2H) , 2,63-2,60 (ni, .1H) , 2,23-2,21 (m, 2H) , 1,98-1,74 (m, 6H) , 1,59-1,54 2H) ,. 1,41-1,37 (m, 2H) , 1,01 (d, J" = 3,6 Hz , 6H) .
Ejemplo 105: 1- ( (6- ( (4-propilciclohexil) oxi) naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (4-propilciclohexil) oxí) na|ftalen- 2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6-( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naft len-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo. 370 mg, un .sólido amarillo, rendimiento: 53%, ESI-MS (M+l)+: 438,2. 1HRMN (400 MHz, CDC13) (mezcla de isómeros cis y trans) d: 7,92 (s, 1H) , 7,88-7,82 (m, 2H) , 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,58-4,55 (m, 0,4H), 4,22-4,20 (m, 0,4H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,55-3,54 (m, 1H) , 3,12-3,00 (m, 2H) , 2,66-2/60 (m, 2H) , 2,25-2,23 (m, 3H) , 2,08-2,01 (m, 2H) , 1,93-1,90 (ra, 3H) , 1,57-1,52 (m, 1H) , 1,44-1,15 (m, 13H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, i 3H) .
Ejemplo 106: ácido l-((6-((4-propilciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) iperidin-4- | carboxílico ,' La preparación de ácido l-((¡6-((4-propilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il ) metil) iperidin-4- ¡ carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico. 120 mg, rendimiento: 85%. ESI-MS (M+l)+: :410,3.
HPLC: 100%. XH RM (400 MHz, CD3OD) (mezcla de isómeros! cis y trans) d: 7,92 (s, 1H) , 7,89-7,81 (m, 2H) , 7,50 (dd, J := 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,19 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 4,82-4,80 (m, 0,4H), 4,44 (s, 2H) , 4,43-4,40 (m, 0,6H), 3,55-3,52 (m, 1H) , 3,10-3,09 (m, 2H) , 2,64-2,62 (m, 1H) , 2,24-2,22 (m, 3H) , 2,08-2,02 (m,¦ 1H) , 1,91-1,88 (m, 3H) , 1,59-1,50 (m> 1H) , 1,44-1,13 (m, 10H) , 0,93 (t, J = 7,2 Hz , 3H) .
Ejemplo 107: 1- ( (6-ciclobutoxinaftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6-ciclobutoxinaftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del l- ( ( 6 - ( ( c i s-4 - fenilciclohexil) oxi ) naftalen- 2 -il ) metil ) iperidin-4-carboxilato de etilo. 100 mg, 'aceite amarillo, R: 20%. ESI- S (M+H) + : 368,3. XH RMN (400 MHz , CDC13) d: 7,71-7,67 (m, 3H) , 7,43 (d, J = 10 Hz, 1H)|, 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 4,81-4,76 (m, lH)v; 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,92 (t, J = 6,4 Hz , 1H) , 3,61 (s1, 2H) , 2,90-2,87 (m, 2H) , 2,55-2,52 (m, 1H) , 2,27-2,20 (mj 2H) , 2,05-2,02 (m, 3H) , 1,80-1,76 (m, 5H) , 1,26-1,23 (m, 5H) L Ejemplo 108: ácido 1- ( (6-ciclobutoxinaftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico La preparación de 1- (( 6-ciclobutoxinaftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que ía. del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2 -il) metil) iperidin-4-carboxílico . 80 mg, aceite amarillo, R: 85%. ESI-MS (M+H) + : 340,3, HPLC : 97,37%. ¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 7,93 (s, 1H) , 7,87-7,81 (m, 2H) , 7,51 (dd, J [= 8,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,19-7,15 (m, 2H) , 4,86-4,83 (m, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 3,48 (br, 2H) , 3,15 (br, 2H) , 2,58-2,55 (m, 3H) ,!:2,21-2,16 (m, 4H) , 1,81-1,78 (m, 4H) . : Ejemplo 109: 1- (1- (6- ( (trans-^.1- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) etil) piperidin-4- i carboxilato de etilo , Y: 53% ,,\ Una mezcla de 1- (6- ( ( trans- -1- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) etanona (200 mg, ..; ,0,62 mmol) y '4-piperidinecarboxilato de etilo (146 mg', 0 , 93; mmol , 1,5 eq) en EtOH anhidro (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se añadió Ti(0Et)4 (35 mg, 1,23 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 h bajo N2. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se disolyló en EtOH (3 mL) y se añadió NaBH3CN (125 mg, 1,85 mmol, "3 e!q)' . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duríante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por gel de -sílice (PE/EA= 4/1) para dar 1- (1- (6- ( (trans-4- (ter-butil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) etil ) iperidin-4-carboxilato de etilo en forma de aceite amarillo (140 mg, rendimiento: 53%). ESI- S (M+H+) : 466,4. ?? RM (400 MHz, CDC13) d: 7,71-7,65 (m, 2H) , 7,60 (s, 1H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,14-7,11 (m, 2H) , 4,29-4,24 (m, 1H) , 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,56 (br, 1H) , 3,07 (br, 1H) , 2,84 (br, 1H) , 2,29-2,20 (m, 3H) , 2,08-2,01 (m, 4 H) , 1,90-1,81 (m;, 5H) , 1,45-1,38 (m, 5H) , 1,26-1,09 (m, 6H) , 0,89 (s, 9H) . ; Ejemplo 110: ácido 1- ( 1- (6- ((trans-4- (ter-butil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) etil ) piperidin-4-carboxílico 1- (1- (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) etil) piperidin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0,22 mmol) se disolvió en EtOH (5 mL) . Luego hidróxido de sodio (44 mg, 1,1 mmol, 5,0 eq) en agua (0,5 mL) se añadió. La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 h. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en ?20 (3 mL) . HC1 acuoso 1 M se añadió para ajustar pH = 7. La 'mezcla se filtró para dar ácido 1- ( 1- (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) etil) piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido objetivo (50 mg, 50%):; ESI- MS (M+H+) : 438,3. HPLC : 100%. H RM (400 MHz , CD3OD) d: 7,80-7,78 (m, 2H) , 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 4,37-4,28 (m, 2H) , 3,24-3,17 (m, 2H) , 2,82-2,76 (m, 2H) , 2,23-2,19 (m, 3H) , 1,97-1,84 (m, 5H) , 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,41-1,32 (m, 2H) , 1,26-1,16 (m, 3H) , 1,10-1,04 (m, 1H) , 0, 86 (s, 9H) .
Ejemplo 111: 1- (ter-butil ) -4-metileneciclohexano Y: 50% A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (5,36 g, 15 mmol, 1,5 eq) en THF seco (40 mL) se añadió n-BuLi (2,5 M) (6 mL, 15 mmol, 1,5 eq) a -78 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solució de 4- (ter-butil) ciclohexanona (1,54 g, 10 mmol) en THF (10 mL) se añadió a la mezcla de reacción a -78 °C. La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 h. El solvente se eliminó y el residuo se suspendió en hexano. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 1- (ter-butil ) -4-metileneciclohexa;no en forma de aceite amarillo (0,80 g, rendimiento: 50%).· 1HRMN (400 MHz, CDC13) <5: 4,58 (s, 2H) , 2,34-2,31 (m, 2H),| 2,01-1,95 (m, 2H) , 1,88-1,84 (m, 2H) , 1,14-1,06 (m, 3H) , 0,86 (s, 9H) . ': Ejemplo 112 : 1- ( (6- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) riaftálen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo A una solución de l-( (6-hidroxinaftalen-2-il)metil)pip ridin-4-carboxilato de etilo (1 g, 3,19 mmol) y TEA (0,64 g, 6,38 mmol, 2 eq) en DCM (20 mL) se añadió Tf20 (1,8 g, 6,38 mmol, 2 eq) Igota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se neutralizó con agua a 0 °C, se lavó con NaHC<¾ sat. (10 mL) y salmuera (5 mL x3) . La capa orgánica se secó sobre Ña2S04 y se concentró para obtener , 1— ( (6— ( ( (trifluorometil) sulfonil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón (350 mg, rendimiento: 90%). ESI-MS: 446,1 (M+H) +. 1HRMN (400 MHz, CDC13) d: 7,88 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,84-7,82 (m, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,35 (d, J= 9,2 Hz , 1H) , 4,13 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H) , 2,89-2,86 (m, 2H) , 2,32-2,28 (m, 1H) , 2, 11-2,i 07 (m, 2H) , 1,88-1,78 (m, 4H) , 1,26 (t, J= 7,6 Hz, 3H) . j E butil) cic carboxila En un tubo sellado se añadieron ,l-((6-( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo (500 mg, 1,12 mmol) , 1- (ter-butil) -4-metileneciclohexano (340 mg, 2,24 mmol, 2 eq) , K2C03 (309 mg, 2,24 mmol, 2 eq) , Xantphos (130 mg, 0,22 mmol, 0,2 eq) , Pd(0Ac)2 (25 mg, 0,11 mmol, 0,1 eq) y MP (2 mL) . La mezcla se inundó con N2 durante 5 min. Luego la reacción se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (5 mL x3) . El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para dar 1- ( (6- ( (4- (ter-butil) ciclohexiliden) metil) naftalen-2- | il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo (180 mg, rendimiento: 35%) en forma de un sólido amarillo. ESI-MS (M+l)+: 44é,3. ?? RMN (400 MHz , CDCl3) d: 7,76-7,73 (m, 2H) , 7,68 (s, 1H)!. 7,61 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 8, 0 Hz , 1H) , 7,34 (d, J = 8,8 Hz i, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 4,13 (q, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 2 , 92-2 , 89 (m, 2H) , 2,30-2,25 (m, 2H) , 2,08-2,05 (m, 2H) , 1,94-1,; 7 (m, 8H) , 1,60 (br, 2H) , 1,26-1,23 (m, 5H) , 0,87 (s, 9H) . J Ejemplo 114: 1- ( (6- ( (4- (ter-butil) ciclohexil) metil) naftalen-2-il)metil) piperidin-4- ; carboxilato de etilo ' En un recipiente de base redonda de 100 mL se añadió 1- ( (6- ( (4- (ter-butil) ciclohexiliden) metil) naftalen-2- : il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,45 mmol) , Pd/C (20%, 20 mg) y THF (30 mL) . La mezcla de reacción se inundó 3 veces con gas hidrógeno y se agitó durante 48 h bajo atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto deseado 1- ( (6- ( (4- (ter-butil) ciclohexil) metil) naftalen-2- il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de ¡aceite púrpura (150 mg, rendimiento: 30%). ESI-MS (M+l)+: 450,3.
Ejemplo 115: ácido 1- ( (6- ( (4- (ter- butil) ciclohexil ) metil ) naftalén-2-il ) me il ) iperidin-4-< carboxílico \ A una solución de 1- ( (6- ( (4- (ter- butil) ciclohexil ) metil ) naftalen-2-i1 ) metil ) piperidin-4-r carboxilato de etilo (150 mg, 0,33 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió NaOH (68 mg, 1,7 mmol, 5,0 eq) y H20 (0,5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. El! pH de la solución se ajustó a 6 con 3 N HCl . La mezcla se ifiltró y el sólido amarillo se purificó por HPLC prep (CH3CN: H2O/0,05%TFA = 0-95%) para obtener el producto deseado ácido 1- ( (6- ( (4- (ter-butil) ciclohexil ) metil ) naftalen-2- I il) metil) iperidin-4-carboxílico (120 mg, 85%). ESI-MS (M+l) + : 422,3. H RMN (400 MHz , CD3OD) d : 7,89 (s, 1H) , 7,84-7,81 (m, 1H) , 7,77-7,74 (m, 1H) , 7,58 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,35-7,32 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 3,50-3,46 (m, 2H) , 3,22-3,20 (m, 2H) , 2,77-2,75 (m, 1H) , 2,58-2,56 (m, 2H) , 2,15-2,11 (m, 2H) , 1,91 (br; 1H) , 1,75-1,66 (m, 3H) , 1,56-1,25 (m, 6H) , 1,00-0,88 (m, 2H) , 0,81 (s, 9H) . HPLC: 96,20% Ejemplo 116: 1- ( (6- ( (tetrahidrofuran-3-il ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- (( 6- ( (tetrahidrofuran-3-il ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( ( 6- ( (cis-4-fenilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo. 150 mg, aceite amarillo, R: 40%;. ESI-MS (M+H) + : 384,2. ?? RMN (400 MHz, CDC13) d : 7,65-7,60 (m, 3H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz , 1H) , 6,97 (s, 1H) , 4,93-4,91 (m, 1H) , 4,89-4,85 (m, 2H) , 4,03-3,98 (m, 5H) , 3,87-3,84 (m, 1H) , 3,55 (s, 2H) , I 2 , 84-2,81 (m, 2H) , 2,22-2,15 (m, 3H) , 2,02-1,98 (m, 3H),! l,80-1, 70 (m, 4H) . ' !. , Ejemplo 117: ácido 1- ( (6- ( (tetrahidrof ran-3-il ) oxi ) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4-carboxílico La preparación dé ácido 1- ( (6- ( (tetrahidrofuran-3-il) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4- : carboxílico. 100 mg, un sólido amarillo claro, R: 85%. ¡ÉSI-MS (M+H) + : 356,1, HPLC : 100,0%. ¾ RMN (400 MHz, CD30D) d: 7,94 (s, 1H) , 7,89-7,83 (m, 2H) , 7,43 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz;, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,20 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 5, i;7-5, 14 (m,lH), 4,43 (s, 2H) , 4,04-3,99 (m, 3H) , 3,92-3,89 (m', 1H) , 3,52-3,50 (m, 2H) , 3,15-3,12 (m, 2H) , 2,68-2,65 (mf: 1H) , 2,34-2,30 (m, 1H) , 2,18-2,14 (m, 3H) , 2,00-1,94 (m, 2H) '..
Ejemplo 118: 1- ( (6- (ciclohexiloxi) naftalen-2- t il ) met - - ': Y: 55% ; La preparación de 1- (( 6- (ciclohexiloxi ) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo era la misma ¡que la del 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo. 200 mg, un :sólido amarillo, R: 55%. ESI-MS (M+H) + : 396,1. XH RMN (400 MHz , CDC13) d: 7,72-7,65 (m, 3H) , 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H) , 4,41-4,39 (m, 1H) , 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 2,92-2,89 (m, 2H) , 2,31-2,29 (m, 2H) , 2,09-2,06 (m, 4H) , 1,91-1,78 (m, 7H) , 1,64-1,56 (m, 4H) , 1,27-1,25 (m, 3H) . I Ejemplo 119: ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) nafta.len-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 'l-((6- (ciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil) iperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( cis-4-fenilciclohexil ) oxi ) naftalen-2-i1 ) metil ) piperidin-4- " carboxílico. 130 mg, un sólido amarillo claro, R: 80%. ;ÉSI-MS (M+H) + : 368,3, HPLC : 99,06%. ? RM (400 MHz, CD30D) 5: 7,92 (s, 1H) , 7,88-7,82 (m, 2H) , 7,50 (dd, J = 8,8, 1,6 Ha, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,21 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,52-4, ·51 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 3,57-3,55 (m, 2H) , 3,12-3,09 {m 2H) , 2,67-2,64 (m, 1H) , 2,22-2,19 (m, 2H) , 2,08-2,04 (mj 2H) , 1,86-1,84 (m, 3H) , 1,57-1,37 (m, 7H) .
Ejemplo 120: 6- ((ter-butildimetilsilil ) óxi ) -2-metilquinolina A una solución de 2-metilquinolin-6-ol (6,36 ,g, 40 mmol) e imidazol (5,44 g, 80 mmol, 2 eq) en DMF (100 mL) se añadió TBSCl (9 g, 60 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó, con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con H20 (2x200 mL) y salmuera (200 mL) . La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró para dar la 6- ( (ter-butildimetilsilil) oxi) -2-metilquinolina cruda en forma de sólido amarillo (14 g, rendimiento: 100%). ESI-MS (M+H)+: 274,2. 1H RM (400 MHz , CDC13) d: 7,94-7,92 (m, 2H) , 7,26 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 2,73 (s, 3H) , 1,05 (s, 9H) , 0,28 (s, 6H) . '.
Ejemplo 121: 6- ( (ter-butildimetilsilil ) oxi ) quinolin-2-carbaldehído Y: 78% Una mezcla de 6- ( (ter-butildimetilsilil) qxi) -2-metilquinolina (6,5 g, 23,8 mmol) y Se02 (11 g, 95,2 mmol, 4 eq) en tolueno (100 mL) se agitó a reflujo durante 2 h bajo N2. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 6-;( (ter-butildimetilsilil ) oxi ) quinolin-2-carbaldehído en forma : de un sólido amarillo (5,3 g, rendimiento: 78%) que se usó j en la siguiente etapa sin ulterior purificación. ESI-MS (M+H)+: 288,2. XH R N (400 MHz, CDCl3) d: 10,19 (s, 1H) , 8,15-8,;?3 (m, 2H) , 7,98 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,40 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz , 1H) , 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 1,03 (s, 9H) , 0,30 (s, 6H) . 1 1 Ejemplo 122: 1- ( (6-Í (ter-butildimetilsilil ) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4- j carboxilato de etilo ¡ 6- ( (ter-butildimetilsilil) oxi) quinolin-2-carbaldéhído (5,74 g, 20 mmol) , AcOH (3,6 g, 60 mmol, 3 eq) ¡' y 4-piperidincarboxilato de etilo (6,28 g, 40 mmol, 2 eq) en DCE (100 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 3jO.. min. Luego NaBH(OAc)3 (12,7 g, 60 mmol, 3 eq) se añadió; 'a la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 3 | h . La mezcla de reacción se neutralizó con agua (300 se ajustó a pH = 8 con solución conc . ac . de NH3. Luego la mezcla se extrajo con DCM (3x400 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mL) , se secó (Ñaa'SOi) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE: EA = 4:1) para dar 1- (6-¦!'( (ter-butildimetilsilil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin4- !;:.;:, carboxilato de etilo en forma de aceite amarillo (6^65 g, rendimiento: 77%) . ESI-MS (M+H) + : 429,3. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 7 ,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,12 (d, J" = 2,8 Hz, 1H) , 4,12 (q, J = 7,2 Hz , 2H) , 3,78 (s, 2H) , 2,92-2,89 (m, 2H) , 2,30-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,15 (m„ 2H) , 1,91-1,79 (m, 4H) , 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,02 (s, 9H) , 0,25 (s, 6H) .
Ejemplo 123: 1- ( (6-hidroxiquinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo > : A una solución de 1- ( (6- ( (ter-butildimetilsilil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo (6,5 g, 15,2 mmol) en etanol (100 :mL) se añadió HCl concentrado (13 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3, h. La mezcla se neutralizó por NaHCC>3 sat . y el solvente se e¾iminó. Luego la mezcla se extrajo con DCM (3x30 mL) . Las ; capas orgánicas combinadas se lavaron bi salmuera (30 ml¡¡)-, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar producto crudo 1- ( (6-hidroxiquinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilatoi de etilo en forma de un sólido objetivo (3,9 g, rendimiento: 80%) . ESI-MS (M+H) + : 315,2. ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d: 7 ,¡88 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,53 (d, jj = 8,4 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H)|, 4,11 (q, j = 7,2 Hz, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 2,93-2,90 (m, 2H) ,; 2,28- 2,16 (m, 3H) , 1,89-1,76 (m, 4H) , 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 124: Síntesis de 1-( (ciclohexiloxi ) quinolin-2-il) metil ) piperidin-4-carboxilato etilo En un recipiente de base redonda de 25 mL se añadió 1- ( (6-hidroxiquinolin-2-il)metll)piperidin-4-carboxilato de etilo (314 mg, 0,1 mmol) , ciclohexanol (200 mg, 0,2 mmol, 2 eq) , PPh3 (562 mg, 0,2 mmol, 2 eq) y tolueno seco (0,5 mL) bajo N2. Luego se añadió DIAD (404 mg, 0,2 mmol, i 2 eq) rápidamente en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 30 min. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por gel de sílice cromatografía en columna (PE: EA = 4:1) para dar 1-( ( 6- (ciclohexiloxi ) quinolin-2-il ) metil ) piperidin-4- ; carboxilato de etilo (168 mg, rendimiento: 43%) en forma de un aceite amarillo claro. ESI-MS (M+H)+: 397,2. XH RMN (400 Hz, CDC13) d: 7,99 (d, J" = 8,4 Hz, 1H) , 7,94 (d, J" = 9,6 Hz , 1H) , 7,69-7,64 (m, 1H) , 7,33 (dd, J" = 8,8, 2,4 Hz, 1H)¡, 7,07 (d, J" = 2,0 Hz, 1H) , 4,43-4,37 (m, 1H) , 4,13 (q, J = 7¡,2 Hz , 2H) , 3,78 (s, 2H) , 2,93-2,89 (m, 2H) , 2,08-2,03 (mj 3H) , 1,87-1,82 (m, 4H) , 1,63-1,55 (m, 5H) , 1,46-1,26 (m, 5H)|, 1,23 (t , J = 7,2 Hz, 3H) . ' .
Ejemplo 125: ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi ) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo (117 mg, 0,30 mmol) se disolvió en ÉtOH (5 mL) . NaOH (24 mg, 0,60 mmol, 2 eq) se añadió en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durant,é 2 h. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en H20 [3, mL) y se ajustó a pH = 7 con HC1 (1 M) . El precipitado se recolectó y se secó al vacío para dar ácido 1— (( 6— ( ciclohexiloxi ) quinol n— 2-il) metil ) piperidin-4-carboxílico (40 mg, rendimiento: 58%) en forma de un sólido objetivo. ESI-MS (M+H) + : 369,2, ¡ HPLC: 97,89%. XH RMN (400 MHz, CD30D) d: 8,18 (d, J = 8,8 Hz., 1H) , 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,33 ; (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,51 (s:, 2H) , 4,45-4,40 (m, 1H) , 3,56-3,52 (m, 2H) , 3,23-3,20 (m, 2H) ,: 2,65-2,62 (m, 1H) , 2,16-2,11 (m, 2H) , 2,00-1,93 (m, 4H) , 1,75-1,71 (m, 2H) , 1, 53-1, 23 (m, 6H) . i Ejemplo 126 : 1- ( (6- ( ( transómeti leiclohexil) oxi) quinolin-2-il ) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo aooc PPh3(?l) eq), DIAD (? 0 eq tolueno, 30 °C, Vh Y: 28 ¾ La preparación de 1- ( (6- ( (trans-4-metilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo, 175 mg, un sólido objetivo. Rendimiento: 26%, ESI-MS (M+H+) : 411,2. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 4,09-4,01 (m, 1H) , 3,87 (q, J = 7,2 Hz, 2H),, 3,51 (s, 2H) , 2,65-2,63 (m, 2H) , 2,09-2,02 (m, 1H) , 1,96-1,88 (m, 4H) , 1,65-1,54 (m, 6H) , 1,25-1,19 (m, 3H) , 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,86-0,83 (m, 2H) , 0,68 (d, J" = 6,4 Hz, 3H) .
Ejemplo 127: ácido 1- ( (6- ( (trans-4-metilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil)piperidin-4-carboxíIíco La preparación de ácido 1- ( (6- ( (tráns-4-metilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico, 80 mg, un sólido amarillo. Rendimiento: 49%, ESI-MS (M+H) + : 383,2, HPLC: 100%. ¾ RMN (400 MHz, CD30D) d: 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 9,2 Hz, ÍH) , 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1K)\ , 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 4,47-4,39 (m, 1H) , 3,66-3,63 (m, 2H) , 3,34-3,28 (m, 2H) , 2,77-2,72 (m, 1H) , 2,27-2,20 (ijn, 4H) , 2,11-2,08 (m, 2H) , 1,85-1,82 (m, 2H) , 1,51-1,44 (m, 3H),| 1,24- 1,14 (m, 2H) , 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Ejemplo 128: 1- ( (6- ( (trans-4-etilciclohexil) oxi) quholin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo 2D eq La preparación de 1- ( (6- ( (trans-4-etilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinólin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo, 270 mg, un aceite amarillo. Rendimiento: 28%, ESI-MS (M+H+) : 425,2. ¾ RMN (400MHz, CDCI3) d: 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 9,6 Hz, ÍH) , 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H) , 6,83 !(d, J = 2,8 Hz, 1H) , 4,06-3,99 (m, 1H) , 3,87 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 2,66-2,63 (m, 2H) , 2,09-1,87 (m, 5H) , 1,65-1,50 (iji, 6H) , 1,26-1,16 (m, 2H) , 1,04-0,96 (m, 6H) , 0,85-0,75 (m, 2H) , 0>65 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . ¡ .
Ejemplo 129: ácido 1- ( (6- ( (trans-4-etilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (tráns-4-etilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4- ! carboxílico era la misma que la del ácido >l-((6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico, 19 mg, un sólido objetivo. Rendimiento: 14%, ESI-MS (M+H)+: 397,2, HPLC: 100%. XH RMN (400 MHz, CD30D) d : 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,50-7,45 (m, 2H) ', 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,78-4,76 (m, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 3,66-3,63 (m, 2H) , 3,34-3,31 (m, 2H) , 2,76-2,74 (m, 1H) , 2,27-2,22 (m, 2H) , 2,10-2,06 (m, 4H) , 1,71-1,59 (m, 4H) , 1,43-1,40 (m, 2H) , 1,32-1,30 (m, 3H) , 0,93 (t, J" = 6,8 Hz, 3H) . ; Ejemplo 130: 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4- [ carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del ;l-((6-(ciclohexiloxi) quinolin-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxiia.'to de etilo, 180 mg, en forma de aceite amarillo. Rendimieiitd: 38%. ESI-MS (M+H) + : 467,3. *H RMN (400 MHz, CDCl3) d : 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) 7,25 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 2 , 8 Hz , 1H),; 4,23-4,15 (m, 1H) , 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,70 (s, 2H) ,' 2,85- 2,82 (m, 2H) , 2,22-2,19 (m, 3H) , 2,10-2,06 (m, 1H) , ,1,7,9-1,75 (m, 5H) , 1,58-1,55 (m, 1H) , 1,39-1,36 (m, 2H) , 1,22-1/17 (m, 9H) , O, 77-0, 75 (m, 9H) .
Ejemplo 131: ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-pentil ) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-pentil ) ciclohexil ) oxi ) quinolin-2-il) metil ) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1~ { (6-(ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) iperidin- -carboxílico , 130 mg, en forma de sólido amarillo. Rendimiento: 80%. ESI-MS (M+H) + : 439,4, HPLC : 99,08%. ? RM (400 MHz , CD30D) d',: 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,29 (s, 1H) , 4,39-4,36 (m, 1H) , 4,15 (s, 2H) , 3,25-3,22 (m, 2H) , 2,71-2,66 (m, 2H) , 2,32-2,26 (m, 3H) , 2,01-1,96 (m, 2H) , 1,91-1,84 (m':; 5H) , 1,31-1,24 (m, 6H) , 0,85-0,84 (m, 9H) . ! Ej emplo 132 : 1- ( (6- ( (trans-4- (trifluorometil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin- 4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (trans-4- (trifluorometil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del l-((6-(ciclohexiloxi ) quinolin-2-i1 ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo, 150 mg, un aceite amarillo. Rendimiento: 35 %, ESI-MS (M+H) + : 465,2. XH RMN (400MHz, CDC13) d: 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H)|, 7,24 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 2,8 Hz , 1H) , 4,26-4,25 (m, 1H) , 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 2,84-2,83 (m, 2H) , 2,28-2,27 (m, 3H) , 2,10-2,04 (m, 6H) , 1,81-1,74 (m, 4H) , 1,47-1,43 (m, 3H) , 1,18 (t, J" = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 133: ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (trifluorometil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico ;' La preparación de ácido 1- ( (6- ( (trans-4-(trifluorometil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido jl- ( (6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico, 100 mg, en forma de sólido amarillo. Rendimiento: 78%, ;É£5I-MS (M+H) + : 437,3, HPLC : 98,94%. t? RMN (400 MHz , CD3OD) ¿: 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,56 (;d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz , 1H) , 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,48-4,44 (m, 1H) , 4,07 (s, 2H) , 3,18-3,15 (irj, 2H) , 2,60-2,55 (m, 2H) , 2,33-2,29 (m, 4H) , 2,06-2,02 (m, 4H) , 1,90-1,85 (m, 2H) , 1,59-1,48 (m, 4H) .
Ejemplo 134: 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( ( 6-; ( (4 , 4-dimetilciclohexil ) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del l-((6-(ciclohexiloxi) quinolin-2-il)metil) piperidin-4-carboxil¾to de etilo, 170 mg, un sólido amarillo. Rendimiento: 30%, ESI-MS (M+H) + : 425,3. H RM (400 MHz , CDCl3) d : 7,91 (d, J = 8;, 4 Hz , 1H) , 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 7,6 Hz , 1H):, 7,24 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 2,8 Hz, lH) ,t 4,33-4,29 (m, 1H) , 4,06 (q, J = 7,2 Hz , 2H) , 3,71 (s, 2H) ,'¦ 2,85-2,82 (m, 2H) , 2,24-2,22 (m, 1H) , 2,11-2,09 (m, 2H) , 1,85-1,66 (m, 8H) , 1,50-1,47 (m, 2H) , 1,28-1,24 (m, 2H) , 1,18 (t, J" = 7,2 Hz, 3H) , 0,93 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) . ; Ejemplo 135: ácido l-((6^((4,4-dimetilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4-carbokílico La preparación de ácido 1- ( {6÷- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinblin-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico, 100 mg, un aceite amarillo. Rendimiento: 60%, ESI-MS (M+H)+: 397,3, HPLC: 98,99%. ¾ RMN (400 MHz, CD30D) d: 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,90 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H); , 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 4,52-4,40 (m, 1H) , 3,57-3,54 (m, 2H) , 3,22-3,18 (m, 2H) , 2,67-2,61 (m, 1H) , 2,17-2,12 (iü¡, 2H) , 2,03-1,98 (m, 2H) , 1,89-1,85 (m, 2H) , 1,67-1,62 (m, 2H) ,; 1,49-1,45 (m, 2H) , 1,31-1,28 (m, 2H) , 0,91 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H).
Ejemplo 136: 1- ( (6- (espiro [3 , 5] nonan-7-iloxi) quinólin-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo ! La preparación de 1- ( (6- (espiro [3 , 5] npnan-7-iloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo : era la misma que la del 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo, 200 mg, un ¡sólido objetivo. Rendimiento: 38%. ESI-MS (M+H)+: 437,2.
Ejemplo 137: ácido l- ( ( 6- (espiro [3 , 5] ndnan-7-iloxi) quinolin-2-il ) metil) iperidin-4-carboxílico ¡ La preparación de 1- ( (6- (espiro [3 , 5] noñan-7-iloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico er la misma que la del ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quindlin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico, 75 mg, un sólido am rillo claro, Rendimiento: 40%. ESI-MS (M+H)+: 409,3, HPLC: 100% RMN (400 MHz, CD30D) d: 8,29 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,43 (dd, J ¿ 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 4,61 (s, 2H),| 4,51-4,49 (m, 1H) , 3,65-3,62 (m, 2H) , 3,31-3,28 (m, 2H) , 2, 73-2, 71 (m, 1H) , 2,25-2,07 (m, 4H) , 1,91-1,80 (m, 10H) , 1,64-1,¡54 (m, 2H) , 1, 52-1, 49 (m, 2H) . : Ejemplo 138: 1- ( (6- (espiro [5 , 5] undecan-3-iloxi) quinolin-2-il)metil) piperidin-4-carboxilato de etik o La preparación de 1- ( (6- (espiro [5 , 5] undecan-3-iloxi ) quinolin-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- (ciclohexiloxi) qüinq;l"in-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo, 300 mg, ¡aceite amarillo claro. Rendimiento: 65%. ESI-MS (M+l) + : 464,3. ! Ejemplo 139: ácido 1- ( (6- (espiro [5 , 5] und can-3-iloxi ) quinolin-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico t La preparación de 1- ( (6- (espiro [5 , 5] undecan-3-iloxi) quinolin-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico, 60 mg, un sólido objetivo. Rendimiento: 64%. ESI-MS (M+H)+: 437,2, HPLC: 98,17%. lH RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,36 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz , 1H) , 7,36 (d, J = 2,0 Hz , 1H) , 4,70 (s, 2H) , 4,65-4,60 (ni, 1H) , 3,75-3,71 (m, 2H) , 3,46-3,42 (m, 2H) , 2,89-2,84 (m, 1H) ,; 2,41-2,37 (m, 2H) , 2,29-2,21 (m, 2H) , 2,10-2,04 (m, 2H) , 1,90-1,83 (m, 4H) , 1,60-1,56 (m, 8H) , 1,48-1,42 (m, 4H) .
Ejemplo 140: 1- ( (6- ( (cis-4-etilciclohexil) oxi) quiholin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo HO ?^^^?G1 ^1-^COOEt La preparación de 1- ( ( 6- ( (cis-4-etilciclohexil ) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carbo3<ilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo, 129 mg, a ;aceite amarillo claro. Rendimiento: 32%. ESI-MS (M+l) + : 425,3. ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,93-7,86 (m, 2H) , 7,50-7,49 (m, 1H) 7,31-7,28 (m, 1H) , 7,02 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 4,60-4,58 (m, 1H) , 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 2,84-2,82 (m, 2H) , 2,24-2,23 (m, 1H) , 2,10-1,97 (m, 4H) , 1,81-1,72 (m, 3H) , 1,58-1 47 (m, 5H) , 1,40-1,33 (m, 2?) , 1,30-1,20 (m, 3?) , 1,18 (t, J = 7,2 Hz , 3H) , 0,84 (t, J = 7,2 ??,' 3H) .
Ejemplo 141: ácido 1- ( (6- ( (;cis-4-etilciclohexil ) oxi ) quinolin-2-il) metil ) iperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (;cis-4-etilciclohexil ) oxi ) quinolin-2-il ) metil ) iperidin-4- ¡ carboxílico era la misma que la del ácido <l-((6-(ciclohexiloxi) quinolin-2-il ) metil) iperidin-4-carboxílico, 69 mg, un sólido objetivo. Rendimiento: 57%. ESI-MS (M+H)+: 397,2, HPLC: 99,65%. XR RMN (400 MHz , CD30D) d: 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8;, 4 Hz , 1H) , 7,45 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 7,31 (d, J Hz, 1H) , 4,78-4,76 (m, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 3,39-3,35 2H) , 2,89-2,87 (m, 2H) , 2,44-2,38 (m, 1H) , 2,11-2,04 4H) , 1,99-1,91 (m, 2H) , 1,72-1,60 (m, 4H) , 1,47-1,42 2H) , 1,39-1,30 (m, 3H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz , 3H) .
Ejemplo 142: 1- ( (6- (espiro [2 , 5] octan-6-iloxi ) nafjtalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo | il La preparación de 1- ( (6- (espiro [2 , 5] odtan-6-iloxi) naftalen-2-il)metil) iperidin-4-carboxilato de ¡ etilo era la misma que la del 1- ( ( 6- ( (;cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-i1 ) metil) piperidin-4- ,'[.. carboxilato de etilo. Aceite amarillo, 550 mg, rendimiento: 40%. ESI-MS (M+l) + : 422,2. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : ¿¡'.7,73- 7,61 (m, 3H) , 7,34-7,28 (m, 2H) , 7,09 (d, J = 11,2 Hz'j 1H) , 4,55-4,51 (m, 1H) , 3,99 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,48 (sjj 2H) , 2,73-2,70 (m, 2H) , 2,27-2,20 (m, 1H) , 1,98-1,92 (m,j; 4H) , 1,74-1,71 (m, 2H) , 1,63-1,45 (m, 6H) , 1,30-1,21 (mj'j 5H) , 0, 28-0, 18 (m, 4H) . ': Ejemplo 143: ácido 1- ( (6- (espiro [2 , 5] ocpdan-6-iloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- (espiro [2 ,'5'] óo/tTán-6-iloxi ) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico erav la r 1 misma que la del ácido 1- ( ( 6- ( (;cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- ;·¦'¦· i'" ' " carboxílico. Aceite amarillo, 550 mg, rendimiento: ¡17,6%. ESI-MS (M+l) + : 394,1, HPLC : 100%. ?? RMN (400 MHz, DMSO-'d6 ) : d 7 ,77-7 ,72 (m, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,8, ll, 6 Hz , 1H) , 7,33 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 7,14 (dd, J = 8,4, 2· ,,,, 0 Hz, 1H) , 4,61-4,57 (m, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 2 , 76-2 , 73 (m; 2H) , 2,01-1,92 (m, 5H) , 1,73-1,50 (m, 8H) , 1,30-1,27 (m, 2H) , 0, 34-0, 23 (m, 4H) .
Ejemplo 144: 1- ( (6- (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi) quinolin-2-il)metil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( ( 6- (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi) quinolin-2-il)metil) iperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- (ciclohexiloxi ) quinolin-2-il ) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo, 380 mg, un ¡sólido objetivo. Rendimiento: 75%. ESI-MS (M+H)+: 451,1. XH RMÑv (400 MHz, CDC13) d: 7,98 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,95 (d, J" = 9,2 Hz , 1H) , 7,56 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,33 (dd, J = 9,6, 31, 2 Hz , 1H) , 7,09 (d, J- = 2,8 Hz, 1H) , 4,42-4,37 (m, 1H) , 4,13j (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,77 (s, 2H) , 2,91-2, 88 (m, 2H) , 2,33-2,|28 (m, 1H) , 2,19-2,14 (m, 2H) , 2,00-1,79 (m, 6H) , 1,71-1,60 (p?, 7H) , 1,50-1,38 (m, 6H) , 1,26-1,24 (m, 4H) Ejemplo 145: ácido 1- ( (6- (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico ; La preparación de ácido 1- ( ( 6- (espiro [4 , 5] d^can-8- iloxi) quinolin-2-il ) metil) iperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi ) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico, 138 mg, un sólido objetivo. Rendimiento: 39%. ESI-MS (M+H) + : 423,1· H RMN (40Q MHz , CD30D) d: 8,14 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,86 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 7,21 (d, J- = 2,8 Hz, 1H) , 4,45-4,40 (m, 1H) , 4,16 (s, 2H) , 3,24-3,21 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) , 2,32-2,25 (m, 1H) , 1,97-1,79 (m, 6H) , 1,65-1,51 (m, 8H) , 1,44-1,32 (m, 6H) .
Ejemplo 146: 1- ( ( 6- ( (3 , 3 , 5-trimetilciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxilato de etilo Y: 25% La preparación de 1- ( (6- ( (;3 , 3 , 5-trimetilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il) metil)piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo, 122 mg, en forma de aceite amarillo, R: 28%. ESI-MS (M+H) + : 438,3. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: ?,?2-1,61 (m, 3H) , 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,14-7,10 (m, 2H) , 4,56-4,51 (m, 1H) , 4,13 (q, J" = 7,2 Hz, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,92-2,90 (m, 2H) , 2,30-2,20 (m, 2H) , 2,07-1,79 (mj 8H) , 1,64-1,61 (m, 3H) , 1,44-1,40 (m, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 0,96-0,86 (m, 1H) .
Ejemplo 147: ácido 1- ( (6- ( (3 , 3 , 5-trimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (3 , 3 , 5-trimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-i1) metil ) piperidin-4-carboxílico, 32 mg, en forma de un sólido amarillo, R: 29%. ESI-MS (M+H) + : 410,3, HPLC: 98,56%. *H RMN (400 Hz , CD30D) d: 7,90 (s, 1H) , 7,85-7,79 (m, 2H) , 7,48 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 8 , 8 , 2,4 Hz, 1H) , 4,65-4,60 (m, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 3,47-3,44 (m, 2H) , 3,14-3,10 (m, 2H) , 2,63-2,61 (m, 1H) , 2,21-2,13 (m, 3H) , 1,95-1,82 (m, 4H) , 1,43-1,40 (m, 1H) , 1,23-1,20 (m, 1H) , 1,06 (sj 3H) , 0,98(s, 3H) , 0,95 (d, J" = 6,4 Hz, 3H) , 0,93-0,84 (m, 2H) .; Ejemplo 148: 1- ( (6- ( (;cis-4-isopropilciclohexil ) oxi ) quinolin-2-il ) metil ) piperidin-4^-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (cis-4-isopropilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4÷¦ carboxilato de etilo era la misma que la del l-((6-(ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxiláto de etilo, 180 mg, un sólido objetivo. Rendimiento: 35%, ESI-MS (M+H)+: 439,2. XH RM (400 MHz , CDCl3) d: 7,72 (d, J = 8 , 0 Hz , 1H) , 7,71 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,11 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , ¡ 4,42-4,38 (m, 1H) , 3,87 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,51 (s, 2H),| 2,65-2,62 (m, 2H) , 2,09-2,02 (m, 1H) , 1,93-1,88 (m, 4H) , 1,62-1,53 (m, 4H) , 1,31-1,21 (m, 7H) , 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 0,89-0, 77 (m, 1H) , 0, 64 (d, J = &, 8 Hz , 6H) . ...
Ejemplo 149: ácido 1- ( (6- ( (!cis-4-isopropilciclohexil ) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4÷-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (¡cis-4-isopropilciclohexil ) oxi) quinolin-2-il ) metil) iperidin-4p carboxílico era la misma que la del ácido ¡.l-((6- (ciclohexiloxi ) quinolin-2-i1 ) metil ) piperidin-4-carbóxíliCo, i 130 mg, un sólido objetivo. Rendimiento: 77%, ESI-MS (M+H)+: 411,3, HPLC: 100%. XH RMN (400 MHz, CD30D) d: 8,27 (d, J *= 8 , 4 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,47-7,45 (m, 2H)|„ ,7,31 (d, J" = 2,8 Hz, 1H) , 4,77-4,76 (m, 1H) , 4,58 (s, 2H) , 3,63-3,60 (m, 2H) , 3,28-3,20 (m, 2H) , 2,74-2,67 (m, 1H) , 2,24-2,06 (m, 6H) , 1,69-1,44 (m, 7H) , 1,24-1,16 (m, 1H) , 0,91 (d, J" = 6,8 Hz, 6H) .
Ejemplo 150: 1- ( ( 6- ( ( 3-metilciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo [.
La preparación de l-((6-((3-metilciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin- -carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (|cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4- ¡' carboxilato de etilo, 30 mg, sólido flojo, R: 40%. iESI- S (M+H) + : 410 ,3. XH RMN (400 MHz , CDCl3) (mezcla de isómeros) d: 7,70-7,62 (m, 3H) , 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,15-7,·?3 (m, 2H) , 4,79-4,76 (m, 0,6H), 4,46-4,38 (m, 0,4H) , 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 2,90-2,87 (m, 2H) , 2,30-2,18 (m, 2H) , 2,06-2,01 (m, 3H) , 1,89-1,67 (m, 7H) , 1 , 57-1 , 34 (nt 3H) , 1,25-1,23 (m, 4H) , 0,97-0,88 (m, 3H) . i Ejemplo 151: ácido 1- ( (;6- ( ( 3-metilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-: i ::: carboxílico ll La preparación de ácido l-((6-((3-raetilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4- ; carboxílico, 10 mg, sólido objetivo, R: 80%. ESI-MS (M+H)+: 382,3, HPLC: 100%. ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) (mezcla de isómeros) d: 7,79-7,70 (m, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,39 (c¾, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,32-7,29 (m, 1H) , 7,15-7,09 (m, 1H) , 4,8:2-4,76 (m, 0,6H) , 4,45-4-38 (m, 0,4H), 3,53 (s, 2H) , 2,77-2,74 (m, 2H) , 2,16-2,11 (m, 2H) , 2,01-1,90 (m, 3H) , 1,85-1,39 (irí, 9H) , 1,30-1,23 (m, 1H) , 1,06-0,97 (m, 1H) , 0,94-0,86 (m, 3H) L Ejemplo 152: 1- ( (6- ( (4- (ter- ' pentil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4- ', carboxilato de etilo ;, ,, La preparación de 1- ( (6- ( (4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( ;(cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carbóxilato de etilo, 45 mg, en forma de aceite amarillo, R: 58%. ; ESI-MS (M+H) + : 466,3. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) <5: 7,75-7,65 (m, 3H) 7,45-7,42 (m, 1H) , 7,18-7,11 (m, 2H) , 4,70-4,68 (m, 0,6H), 4,30-4,23 (m, 0,4H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,92-2[89 (m, 2H) , 2,30-2,20 (m, 3?) , 2,03-2,00 (m, 2?) , 1,74-1,71 (mi, 2?) , 1,52-1,50 (m, 2?) , 1,28-1,20 (m, 9?) , 0,83-0,77 (m, 12H) . , Ejemplo 153: ácido 1- ( (6- ( ( ÷- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (4:- (ter pentil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (cis-4 fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico I 30 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 71%. ESI-MS !(M+H) + 438,2. HPLC: 100* RM (400 MHz, DMSO-d6) (mezcla isómeros) d: 12,17 (s, 1H) , 7,78-7,66 (m, 3H) , 7, 39-7, 28 (m, 2H) , 7,16-7,08 (m, 1H) , 4,74-4,72 (m, 0,7H), 4,37-4,¾5 (m, 0,.3H), 3,53 (s, 2H) , 2,77-2,75 (m, 2H) , 2,21-1,97 (m, 5H) j 1,78-1,75 (m, 2H) , 1,59-1,18 (m, 11H) , 0,81-0,78 (m, 9H) . j Ejemplo 154: 1- ( ( 6- ( (jcis-4- (etoximetil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il) me il ) iperidin i-4-carboxilato de etilo i La preparación de 1- ( (6- ( (cis-4- (etoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidiiri-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( ( 6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo, 110 mg, en forma de aceite amarillo, rendimiento: 23%. ESI-MS (M+H) + : 454,3. 1H R (400 MHz, CDC13) d: 7,72-7,64 (m, 3H) , 7,43 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,17-7,14 (m, 2H) , 4,69-4,67 (m, 1H) , 4,12 (q, J = 6,8 Hz , 2H) , 3,62 (s, 2H) , 3,49 (q, J = 6,8 Hz , 2H) , 3,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,91-2,89 (m, 2H) , 2,11-2,07 (m, 4H) , 1,86-1,65 (m„ 6H) , 1,59-1,49 (m, 4H) , 1,48-1,43 (m, 2H) , 1,23-1,18 (m, 6H) .
Ejemplo 155: ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (etoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidiñ-4-carboxílico I La preparación de ácido 1- ( (6- ( (cis-4-(etoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidiriH-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (;cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4- ,; , carboxílico, 45 mg, sólido amarillo, rendimiento: 57%. ¡ESI-MS (M+H) + : 426,2, HPLC: 95,42%. XH RMN (400 MHz, DMSO-¾) d: 12,20 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,72 (d, J = 8Í, 4 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz , 1H) , 7,30! (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,73-4,72 (m 1H) , 3,54 (s, 2H) , 3,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,23 (d, J1 =» 6 , Hz, 2H) , 2,78-2,75 (m, 2H) , 2,21-2,16 (m, 1H) , 2,02-1,94 (m 4H) , 1,78-1,76 (m, 2H) , 1,65-1,53 (m, 7H) , 1,41-1,32 (m, 2H) 1, 10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 156: 1- ( ( 6- ( (octahidro-lH-inden-5 il ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( ( 6- ( (octahidro-lH-inden-?-il) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de I etilo era la misma que la del 1- ( ( 6- ( (:cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo. 170 mg, aceite amarillo, R: 25%. ;ESI-MS (M+H) + : 436,3. ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d : 7,72-7,65 (mi, 3H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,15-7,11 (m, 2H) , 4,61-4,g5 (m, 0,4H), 4,37-4,30 (m, 0,6H), 4,13 (q, J = 6,8 Hz, 2H) i, 3,63 (s, 2H) , 2,92-2,90 (m, 2H) , 2,29-2,23 (m, 1H) , 2, 05-1,¡88 (m, 8H) , 1,82-1,58 (m, 12H) , 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H) . : Ejemplo 157: ácido 1- ( (6- ( (octahidro-lH-inden-5-il) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico ; La preparación de ácido 1- ( (6- ( (octahidro-lH-inden-5-il) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico erg. la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (eis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico. 80 mg, un sólido amarillo claro, R: 50%. ESI-MS (M+H) + : 408,3, HPLC: 100,00%. XH RMN (400 Hz, MeOD-d4) d : 7,81 (s, 1H) , 7 ,77-7 ,71 (m, 2H) , 7,39 (d, J = 7,2 Hz', 1H) , 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,12-7,07 (m, 1H) , 4,61-4,57 (m, 0,4H), 4,38-4,36 (0,6H ), 4,32 (s, 2H) , 3,43-3,38 (m;,..2H), 3,07-3,00 (m, 2H) , 2,57-2,53 (m, 1H) , 2,07-1,82 (m, 8H) , 1,71-1,53 (m, 4H) , 1,42-1,26 (m, 6H) .
Ejemplo 158: 1- ( (6- (espiro [2 , 5] octan-6-iloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo ; Y: 52% La preparación de 1- ( (6- (espiro [2 , 5] oqtan-6-iloxi) quinolin-2-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinqlin-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo, 330 mg, un isólido objetivo. Rendimiento: 52%. ESI-MS (M+H)+: 423,3. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,92 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,88 (d, J = S¡,2 Hz , 1H) , 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 9,2, 1, 4 Hz, 1H) , 7,04 (d, J - 2,4 Hz, 1H) , 4,45-4,41 (m, 1H) , 4,06;. (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 2,85-2,82 (m, 2H) , 2 , ^-Í ,¾£ (m, 5H) , 1,34-1,68 (m, 6?) , 1,48-1,29 (m, 4?) , 1,21-1,19 (m, 3?) , 0,29-0,20 (m, 4?) .
Ejemplo 159: ácido 1- ( ( 6- (espiro [2 , 5] oqtan-6-iloxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico ' La preparación de ácido 1- ( (6- (espiro [2 , 5] ocjtan-6-iloxi) quinolin-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico ér " la misma que la del ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quindlin-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico, 22 mg, un sólido objetivo. Rendimiento: 23%. ESI-MS (M+H)+: 395,2. HPLC : 100%. j-H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 11,91 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 8·- Hz , 1H) , 7,85 (d, J = 9,2 HZ, 1H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H)¡? 7,32 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H),;;4,58-4,54 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 2,85-2,82 (m, 2H) , 2,22-2,01 (m, 5H) , 1,85-1,62 (m, 6H) , 1,55-1,50 (m, 2H) , 1,38-1,34; 2H) , 0,35-0,27 (m, 4H) .
Ejemplo 160: i_((6_¡ dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4- ¡ carboxilato de etilo ! La preparación de l-((6-((3,4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo, 144 mg, en forma de aceite amarillo, R: 68%. ESI-MS (M+H)+: 424,3.
Ejemplo 161: ácido 1- ( (6- ( (3 , -dimetilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4- ; carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6-* ( (3 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4- : carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4- ' carboxílico, 75 mg, en forma de un sólido amarillo, rendimiento: 81%. ESI-MS (M+H)+: 396,3, HPLC : 100%. XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) (mezcla de isómeros) d: 12,05 (s; 1H) , 7,89-7,71 (m, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,31-7,29 (m, 1H) , 7,16-7,10 (m, 1H) , 4,80-4,76 (m, 0,6H), 4,66-4,62 (m, 0,1H), 4,44-4,40 (m, 0,3H), 3,54 (s, 2H) , 2,78-2,75 (m, 2H) , 2,22-2,16 (m, 1H) , 2,02-1,95 (m, 3H) , l, 9rl,76 (m, 3H) , 1,61-1,25 (m, 7H) , 1,12-1,04 (m, 1H) , 0,93-0,£5 (m, 6H) .
Ejemplo 162: 1- ( ( 6- ( (cis-4- (metoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (cis-4- (metoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperijdin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( ( 6-;( (cis-4-fenilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-¡ carboxilato de etilo, 110 mg, en forma de un sólido amarillo, rendimiento: 33%. ESI-MS ( +H)+: 440,3. RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,65-7,62 (m, 3H) , 7,36 (d, J = Hz, 1H) , 7,10-7,07 (m, 2H) , 4,62-4,60 (m, 1H) , 4,05 (q, 7,2 Hz, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 3,28 (s, 3H) , 3,20 (d, J - 6; 8 Hz, 2H) , 2,84-2,82 (m, 2H) , 2,24-2,22 (m, 1H) , 2,04-2,01 (m, 3H) , 1,94-1,91 (m, 1H) , 1,81-1,73 (m, 4H) , 1 , 57-1,39 (m, 7H) , 1,17 (t, J" = 7, 6 Hz, 3H) . ! i Ejemplo 163: ácido 1- ( ( 6- ( (!Cis-4- (metoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-i1 ) metil) iperídin-4-carboxílico '".."„.
La preparación de ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4- (metoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( ( 6- ( (iáis-4-fenilciclohexil ) oxi) naftalen-2 -il ) metil) piperidin-4-carboxílico, 50 mg en forma de un sólido amarillo, rendimiento: 50%. ESI-MS (M+H)+: 412,2, HPLC : 100, 00% . 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d : 7,67-7,63 (m, 3H) , 7,35 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,66-4,65 (m, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 3,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,04-3,01 (m, 2H) , 2,43-2,38 (m, 2H) , 2,15-2,09 (m, 1H) , 2,00-1,96 (m, 2H) , 1,87-1,83 (m, 2H) , 1,76-1,70 (m, 2H) , 1,59-1,48 (m, 5H) , 1, 42-1, 36 (m, 2H) . i I Ejemplo 164: 1- ( (6- ( (cis-4r (ter-butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo i: : La preparación de 1- ( (6- ( (cis-4]- (ter-butoximetil ) ciclohexil) oxi ) naftalen-2 -il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( ( 6- ( (icis-4- i fenilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4- i carboxilato de etilo, 20 mg, un sólido objíetivo, rendimiento: 4 %, ESI-MS (M+H)+: 482,3. XH RM (4¾0???, il CDC13) d: 7,64-7,56 (m, 3H) , 7,35 (d, J '= 8,4 Hz, 1H) , 7,09-7,07 (m, 2H) , 4,62-4,57 (m, 1H) , 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 3,14 (d, J" = 6,4 Hz, 2H) , 2,83-2,80 (m:, 2H) , 2,23-2,18 (m, 1H) , 2,01-1,97 (m, 4H) , 1,82-1,69 (m, 4H) , 1,58-1,52 (m, 5H) , 1,41-1,35 (m, 2H) , 1,16 (t, J" = 7,2 Hz, 3H) , 1,11 (S, 9H) .
Ejemplo 165: ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4- (ter-butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperiqin-4-carboxílico ; La preparación de ácido 1- ( (6- ( (cis-4Í- (ter-butoximetil ) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperid'in-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (c?is-4-fenilciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil) iperidin-4- | carboxílico. 17 mg, un sólido objetivo, rendimiento: 90%, ESI-MS (M+H)+: 454,2, HPLC : 100%. 1H RMN (400 MHz , CD3ÓD) d : 7,85 (s, 1H) , 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2?) , 7,44 (d, J" ¡ = 8,4 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,0 Hz , 1H) , 7,13 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 4,67-4,65 (m, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 3,38—3, : (m, 2H) , 3,15 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 3,06-3,04 (m, 2H) , 2 , 57-2 , 54 (m, 1H) , 2,09-2,05 (m, 2H) , 1,98-1,88 (m, 4H) , 1,60-1,48 (m, 5H) , 1,39-1,18 (m, 2H) , 1,09 (s, 9H) . j ? Ejemplo 166: 1- ( (6- ( (cis-4- ( isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (cis-4- (isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo. 190 mg, sólido objetivo, rendimiento: 37%. ESI-MS (M+H)+: 482,1. XH RMN (400 MHz , CDC13) d: 7,71-7,64 (m, 3H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,16-7,14 (m, 2H) , 4,68-4,65 (m, 1H) , 4,12 (q, J'= 7,2 Hz, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3,28 (d, J = 6,8 Hsj, 2H) , 3,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,91-2,87 (m, 2H) , 2,31-2,25 (m, 1H) , 2,11-2,02 (m, 4H) , 1,88-1,78 (m, 6H) , 1,71-1,61 (m, 1,31-1,22 (m, 6H) , 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H) .
Ej emplo 167: ácido l-( (6-(;(cis-4- ( isobutoximetil) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidih-4-carboxi La preparación de ácido 1- ( ( 6- ( (pis-4- (isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico. 94 mg, sólido objetivo, rendimiento: 53%. ESI-MS (M+H) + : 454,1, HPLC : 98,62%. ¾ RMN (400 MHz, CD30D) <5: 7,77 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,71 (d, J = 9,2 Hz , 1H) , 7,37 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz , 1H) , 7,19 (d, J = 2,0 Hz;, 1H) , 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,68-4,66 (m, 1H) , 4,17 (s, 2H) , 3,27-3,20 (m, 3H) , 3,10 (d, J = 6,4Hz, 2H) , 2,8,4-2,82 (m, 2H) , 2,29-2,22 (m, 1H) , 2,01-1,93 (m, 4H) , 1,84-1,70 (m, 3H) , 1,67-1,51 (m, 6H) , 1,44-1,34 (m, 2H) , 0,81 (d, jf = 6,8 Hz, 6H) . ; Ejemplo 168: 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidih-4-carboxilato de etilo i- La preparación de 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidiln-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( fcis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- · carboxilato de etilo. 110 mg, un sólido objetivo, R: 20%.
ESI-MS (?+?)+: 482,1. ?? R (400 ??? , CDCl3) d: 7,65-7,57 (m, 3?) , 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1?) , 7,09-7,05 (m, 2?) , 4,26-4,22 (m, 1?) , 4,07 (q, J = 7,2 Hz , 2?) , 3,54 (s, 2?) , 3,14 (d, J = 6,4 ??, 2?) , 2,85-2,82 (m, 2?) , 2,21-2,19 (m, 3?) , 2,04-2,01 (m, 4?) , 1,99-1,71 (m, 6?) , 1,51-1,39 (m, 3?) , 1,22-1,17 (m, 3?) , 1, 14 (s , 9?) .
Ejemplo 169: ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter- butoximetil) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4-fenilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4- > carboxílico. 70 mg, un sólido amarillo claro, rendimiento: 68%. ESI-MS (M+H)+: 454,3, HPLC : 100%. H RMN (400 MHz,;CD3OD) <5: 7,86 (s, 1H) , 7,80-7,74 (m, 2H) , 7,44 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,12 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz , 1H) , 4,37-4,32 (m, 3H) , 3,48-3,41 (m, 2H) , 3,18 (d, J" = 6,4 Hz, 2H) , 3,08-3,04 (m, 2H) , 2,71-2,58 (m, 1H) , 2,18-2,12 (m, 4H) , 1,87-1 84 (m, 4H) , 1,46-1,34 (m, 3H) , 1,18-0,84 (m, 11H) . j Ejemplo 170: Síntesis de 1- ( (6- ( (trans-4 (isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il)metil)piperidiii-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (trans-4 (isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( !(cis-4 fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo. 50 mg, sólido objetivo, rendimiento: 10%. ESI-MS j(M+H)+ 482,1. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,70-7,63 (m, 3H) , 7,42 (d, J 8,0 Hz, 1H) , 7,14-7,10 (m, 2H) , 4,32-4,27 (m, 1H) , 4,12 (q, J 7,2 Hz, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,28 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,17 (d, J 6,8 Hz, 2H) , 2,90-2,87 (m, 2H) , 2,30-2,24 (m, 2H) , 2, 07-2; 02 (m 2H) , 1,95-1,76 (m, 6H) , 1,67-1,62 (m, 2H) , 1,54-1,44 (ni, 2H) 1,32-1,27 (m, 6H) , 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 6H) . ¡ ]:' Ejemplo 171: ácido 1- ( (6- ( (tirans-4 (isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico ' La preparación de ácido 1- ( (6- ( (trans-4- ( isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-i1) metil) piperidin-4-carboxílico. 30 mg, sólido objetivo, rendimiento: 64%. ESI-MS (M+H) + : 454,1, HPLC: 99,28%. ? RMN (400 MHz, CD30D) d: 7,78-7,71 (m, 3H) , 7,40 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz , 1H) , 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,37-4,30 (m:, 1H) , 4,15 (s, 2H) , 3,27-3,21 (m, 3H) , 3,12 (d, J = 6,4 ??', 2H) , 2,82-2,80 (m, 2H) , 2,29-2,24 (m, 1H) , 2,18-2,15 (m, 2H) ,; 1,98-1,94 (m, 2H) , 1,86-1,79 (m, 6H) , 1,64-1,53 (m, 1H) , 1,44-1,34 (m, 2H) , 1,21-1,09 (m, 2H) , 0,84 (d, J = 6,8 Hz , 6H) . ¡ Ejemplo 172: 1- ( (6- ( (tr;ans-4- (propoxime il ) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil ) pipéridin-4-carboxilato de etilo 44% 1 La preparación de 1- ( ( 6- ( (trans-4- (propoximetil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (cis-4- ! fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo. 190 mg, sólido objetivo, rendimiento: 44%. ESI-MS (M+H) + : 468,1. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d:; 7,70- 7,64 (m, 3H) , 7,42 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,17-7,09 (m, 2H) , 4,34-4,26 (m, 1H) , 4,12' (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 3,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,27 (d, J" = 6,4 Hz ¡ 2H) , 2,90-2,87 (m, 2H) , 2,32-2,25 (m, 3H) , 2,07-2,02 (m,: 2H) , 1,95-1,78 (m, 4H) , 1,50-1,32 . (m, 2H) , 1,31-1,17 (m, j 10H) , 0, 93 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 173: ácido 1- ( (6- ( ( trans-4- (propoximetil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-i1 ) metil ) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (trans-4-(propoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) me il ) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4- ; carboxílico. 30 mg, sólido objetivo, rendimiento: 17%. ¡ESI-MS (M+H) + : 440,1, HPLC : 97,18%. 2? RMN (400 MHz, CD3OD) d,:' 7,81 (s, 1H) , 7,74-7,69 (m, 2H) , 7,42 (dd, J = 8,4, 1,2 H¿,. 1H) , 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 8,4, 2,0 ???,, 1H) , 4,32-4,27 (m, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 3,32-3,27 (m, 3H) , 3,21-3,17 (m, 3H) , 2,97-2,90 (m, 2H) , 2,41-2,39 (m, 1H) , 2,14-2,l0 (m, 2H) , 2,02-1,98 (m, 2H) , 1,89-1,78 (m, 4H) , 1,54-1,45 (iri, 3H) , 1,38-1,29 (m, 2H) , 1,15-1,07 (m, 2H) , 0,83 (t, J = 7¡, 2 Hz, Ejemplo 174: 1- ( (6- ( (2-metilciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de l-((6-((2-metilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4- : i carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4- i carboxilato de etilo, 61 mg, en forma de aceite amarillo, R: 10 % . ESI -MS (M+H ) + : 410 , 1 . t? RMN ( 400 MHz , CDCl3) (mezcla de isómeros) d: 7,76 (s, 1H) , 7,72-7,69 (m, 2H) , 7,40-7,38 (m, 1H) , 7,20-7,15 (m, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 4,48-4,46 (m, ÍÓ,6H), 4,28-4,25 (m, 2H) , 4,18-4,06 (m, 2H) , 3,69-3,58 (m, |0,4H), 3,44-3,31 (m, 2H) , 2,91-2,65 (m, 2H) , 2,24-2,03 (m j 5H) , 1,88-1,32 (m, 7H) , 1,24-1,17 (m, 5H) , 0,99-0,88 (m, 3H)i.
Ejemplo 175: ácido 1- ( (6- ( (2-metilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- ' carboxílico ? i OC-OXO > EtOH/HjP=«:i reiflu¡o 2 h ?O G ?TT, La preparación de 1- ( (6- ( (2-metilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil)pipérddin- 4-carboxílico, 45 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 79%. ESI-MS: 382,2 (M+H) +. XH RMN (400 MHz, CD30D) (mezcla de isómeros) d: 7,82 (s, 1H) , 7,72-7,69 (m, 2H) , 7,42 (d, 8,8 Hz, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,11-7,06 (m, 1H) , 4,46-4,44 (m, 0,6H), 3,93-3,87 (m, 0,4H), 3,30-3,25 (m, 2H) , 2,96-2,91 (m, 2H) / 2,39-2,31 (m, 1H) , 2,18-1,90 (m, 3H) , 1,80-1,15 (m, 12H) , 0,92-0,88 (m, 3H) .
Ejemplo 176: 1- ( ( 6- ( ( trans-4-fenilciclohexil) oxi) quinolin-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (trans-4-fenilciclohexil) oxi) quinolin-2-il ) metil) piperidin-4- ¡ i carboxilato de etilo era la misma que la del |1— ( ( 6— (ciclohexiloxi) quinolin-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilkto de etilo, 35 mg, un aceite amarillo. Rendimiento: 7,4%, lÉSI-MS (M+H) + : 473,3. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 8,00 (d, J = , 8 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,4 Hzi> 1H) , 7,37-7,31 (m, 3H) , 7,25-7,22 (m, 3H) , 7,13 (d, J" = 2, 8 Hz, 1H) , 4,46-4,38 (m, 1H) , 4,13 (q, J = 7,2 Hz , 2H) , 2H) , 2,92-2,89 (m, 2H) , 2,65-2,59 (m, 1H) , 2,37-2,31 2,19-2,16 (m, 2H) , 2,08-2,03 (m, 2H) , 1, 90-1, 79 1,69-1,64 (m, 3H) , 1,25 (t, J = 7,2 Hz , 3H) .
Ejemplo 177: ácido 1- (· (6- ( ( trans-4-fenilciclohexil) oxi) quinolin-2-il ) metil) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (trans-4-fenilciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinólin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico, 20 mg, a aceite amarillo.
Rendimiento: 80%, ESI-MS (M+H)+: 445,2, 1HPLC : 100,00%. > ½ RMN (400 MHz, CD30D) d: 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,97. (d, = 9,2 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 7,34 (d, J" = 2,8 HZ, 1H) , 7,33-7,28 (m, 4H) , 7, 21-7,i17 (m, 1H) , 4,61-4,54 (m, 1H) , 4,07 (s, 2H) , 3,19-3,16 (m, 2H) ,! 2,68-2,54 (m, 3H) , 2,40-2,27 (m, 3H) , 2,03-1,97 (m, 4H) , 1 , 94-1 , 87 (m, 2H) , 1,83-1,68 (m, 4H) , ; Ejemplo 178: 1- ( (6- ( (trans-4- ( isopropoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (trans-4- ( isopropoximetil ) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo. 80 mg, aceite amarillo, R : 15%, ESI-MS (M+H) + : 468,3. *H RM (400 MHz, CDC13) d: 7,71-7,64 (m, 3H) , 7,44 (d, J = 6,8 Hz , 1H),' 7,15-7,11 (m, 2H) , 4,34-4,28 (m, 1H) , 4,14 (q, J = 6,8 Hz; 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3,58-3,52 (m, 1H) , 3,28 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,91-2,89 (m, 2H) , 2,28-2,25 (m, 3H) , 2,09-2,04 (m, 2H) , 1,97-1,74 (m, 8H) , 1,64-1,61 (m, 1H) , 1,55-1,45 (m, 2H)j, 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1, 17 (d, J = 6, 4 Hz, 6H) . j Ejemplo 179: ácido 1- ( (6- ( (ti?ans-4- ( isopropoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-iDmetil) piperidin-4-carboxílico ', La preparación de ácido 1- ( ( 6- ( (t¿ans-4- ( isopropoximetil ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2- : il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que ía del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftálen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxílico . 18 mg, un sólido objetivo, rendimiento: 45%, ESI-MS (M+H)+: 440,2, HPLC: 96,86%. '¾ RMN (400 MHz, CD3OD) S: 7,82 (s, 1H) , 7,77-7,71 (m, 2H) , 7,1:40 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J" = 8 , 8 , 2,8 Hz, 1H) , 4,35-4,29 (ra, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 3,51-3,45 (m, 1H) , 3,39-3,35 (m, 2H) , 3,05-3,01 (m, 2H) , 2,59-2,50 (m, 1H) , 2,15-2,04 (ra, 4H) , 1,84-1,81 (m, 4H) , 1,52-1,46 (ra, 1H) , 1,41-1,31 (m, 2H) , 1,18-1,06 (m, 3H) , 0,93 (d, J = 6,4 Hz , 6H) , 0,81-0,75 (m, 1H) .
Ejemplo 180: 1- ( (6- ( (cis-4- (propoximetil ) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (Jcis-4- (propoximet il ) ciclohexil ) oxi ) naftalen-2-i 1 ) metil ) iperidin-4 -carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( ( 6- ( (cis-4- i fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4- : i carboxilato de etilo, 80 mg, sólido objetivo, rendimiento: 12 %, ESI-MS (M+H) + : 468,3. XH RMN (400 (m, 3H) , 7,36 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 4,54 (m, 1H) , 3,99 (q, J = 7,2 Hz, (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,17 (d, J = 6 2H) , 2,17-2,15 (m, 1H) , 1,99-1,90 (m, 4H) , 1,77-1,58 (p?, 6H) , 1,53-1,45 (m, 5H) , 1,39-1,33 (m, 2H) , 1,11 (t, J = 7;,,2 Hz , 3H) , 0, 87 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . I Ejemplo 181: ácido l-((6-((cis- (propoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (propoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidiri-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4- -carboxílico. 15 mg, un sólido amarillo, .rendimiento: 20%, ESI— MS (M+H) + : 440,2, HPLC : 100,00%. XH RM (400 MHz , CD3OD) $ : 7,83 (s, 1H) , 7,76-7,73 (m, 2H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 1,19 (s, 1H) , 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,67-4,65 (m, 1H) , 4,32 (S, 2H) , 3,36 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,28 (t, J = 7,6 Hz , 2H) , 3,04-3,02 (m, 2H) , 2,59-2,53 (m, 1H) , 2,08-1,87 (m, 6H) , 1,65-1,35 (m, 10H) , 1,19-1,17 (m, 1H) , 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . ! Ejemplo 182: Ácido 2- (piperidin-3-il) acético A una solución de ácido 2- (piridin-3-il ) acético (274 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq) en AcOH (2 mL) se añadió Pt02 (226 mg, 1,0 mmol, 0,5 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo H2. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar ácido 2- (piperidin-3-il) acético en forma de un sólido amarillo claro (300 mg, R: 81%) . ESI-MS (M+H) + : 143,1. XH RM (400 MHz , CD30D) d : 3,34-3,31 (m, 1H) , 2,84-2,77 (m, 1H) , 2,64-2,57 (m, 3H) , 2,18-2,10 (m, 3H) , 1,86-1,83 (m, 2H) , 1,71-1,67 (m, 1H) , 1,24-1,22 (m, 1H) .
Ejemplo 183: ácido 2- (1- ( (6- ( (trans-4- (ter- butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-3- il) acético ; La preparación de ácido 2- (1- ( (6- ( (trans-4- (ter- butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-3- il) acético era la misma que la del ácido 1- ( (2- (trans->4--ter- Butilciclohexiloxi ) quinolin-6-il ) me il ) piperidin-4- ; carboxílico. 30 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 28%. ESI-MS (M+H) + : 438,1. HPLC : 100,00%. ?? RMN (400 MHz, \ CD3OD) d 7,82 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,72 (d, Jf = 8,4 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz , 1H) , 7,20 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 7,09 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,32-4,25 (m, 1H) , 3,51-3,39 (m, 2H) , 2,88-2,79 (m, 1H) , 2,71-2,;65 (m, 1H) , 2,29-2,17 (m, 5H) , 1,90-1,81 (m, 4H) , 1,73-1,63 (ni, 1H) , 1,39-1,29 (m, 2H) , 1,23-1,13 (m, 3H) , 1,04-0,98 (m, 1H);, 0,83 (s, 9H) .
Ejemplo 184: l-((6 butildimetilsilil) oxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-3-carboxilato de etilo AcOH (3 eq), DCM, rt, 3 h Y: 60% La preparación de 1- ( (6-|( (ter-butildimetilsilil ) oxi ) quinolin-2-il) metil ) piperidin-3- I. carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (trans-4-( ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -3- ! metilpiperidin-4-carboxilato de etilo, 270 mg, en forma de aceite amarillo, R: 60%, ESI-MS (M+H) + : 429,3. 1H RM ' (400 MHz, CDC13) <5: 7,97 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,94 (d, J = Hz , 1H) , 7,57 (d, J = 8,0 Hz , 1H) , 7,27 (dd, J = 9,2, Hz , 1H) , 7,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 4,11 (q, J = 7,2 ??·, 2H) , 3,83-3,80 (m, 2H) , 3,01-3,00 (m, 1H) , 2 , 77-2 , 64 ' (m;". ', 2H) , 2,43-2,39 (m, 1H) , 2,22-2,20 (m, 1H) , 1,95-1,92 (nu 1H) , 1,74-1,51 (m, 3H) , 1,22 (t, J = 7,2 Hz , 3H) , 1,0 9H) , 0,25 (s, 6H) . j Ejemplo 185: 1- ( (6-hidroxiquinólin-2-il ) metil ) piperidin-3-carboxilato de etilo ' butildimetilsilil ) oxi) quinolin-2-il) me il) piperidin-3-carboxilato de etilo (240 mg, 0,56 mmol,) en EtOH (30 mL) se añadió HCl (3 N, 1 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se neutralizó con NaHC03 sat . y el solvente orgánico se eliminó. Luego la mezcla se extrajo con DCM (3x10 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL) , séi secó (Na2S04) y se concentró para dar 1- ( (6-hidroxiquinólin-2-il) metil ) piperidin-3-carboxilato de etilo en forma 'de un sólido objetivo, 120 mg, R: 60%, ESI-MS (M+H) + : 315,2. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,86 (d, J = 8,8 Hz , 2H) , 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz , 1H) , 7,05 (d, J = ¾„ 0 Hz , 1H) , 4,09 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,90 (ABq, J = 21,6,, 13^6 Hz, 2H) , 3,12-3,09 (m, 1H) , 2,89-2,86 (m, 1H) , 2,70-2,68 (iti, 1H) , 2,49-2,44 (m, 1H) , 2,31-2,26 (m, 1H) , 1,95-1,92 (m, 1H) 1,75-1,70 (m, 2H) , 1,50-1,48 (m, 1H) , 1,20 (t, J= 7,2 Hz , 3H) .
Ejemplo 186: 1- ( (6- ( (trans-4-t '( ter-butil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il ) metil) piperidin-3;- ¡ ¦¦ carboxi La preparación de 1- ( (6- ( (trans- -1 (ter-butil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-3- | carboxilato de etilo era la misma que la del 2-Bi?omó-6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naftaleno, 58 mg en forma de aceite amarillo, R: 44%. ESI-MS (M+H)+: 453,3. XH RMN (400 MHz, CDC13) <5: 8,38-8,35 (m, 1H) , 8,15-8,11 (m, 1H) , 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,52-7,48 (m, 1H) , 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 4,36-4,29 (m, 1H) , 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,71-3,69 (m, 1H) , 3,50-3,39 (m, 1H) , 3,15-3,06 (m, 3H) , 2,29-1,91 (m, 7H) , 1,63-1,46 (m, 3H) , 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,17-1,09 (m, 3H) , 0,91 (s, 9H) . ¦ Ejemplo 187: ácido 1- ( (6- ( (trans-4¡i- (ter-butil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-i1) metil) piperidin-3-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-3-carbóxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( ¡(cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboX;ílico, 20 mg, en forma de un sólido amarillo, R: 28%. ESI-MS ;(M+H) + : 425,3, HPLC: 100,00%. H RMN (400 MHz, CD30D) <5: 8,15 O'd, J" = 8, 8 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8 , 4 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J" = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J" = 2,4 Hz, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 4,29-4,24 (m, 1H) , 3,07-3,05 (m, 2H) , 2,63-2/61 (m, 1H) , 2,19-2,16 (m, 2H) , 1,90-1,71 (m, 6H) , 1,38-1,28 (m 2H) , 1,24-1,12 (m, 4H) , 1,06-1,00 (m, 1H) , 0,82 (s, 9H) . ¦ '<¦ - Ejemplo 188: 1- ( (6-;( (4 , 4-difluorociclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo ; tolueno, ta, 1 h Y: 23% La. preparación de 1- ( (6-'( (4 , 4-difluorociclohexil ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4- ¡ carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo. 50 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 23%. ESI-MS (M+H)+: 432,1. ; i Ejemplo 189: ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-difluorociclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico F n jfTYTi La preparación de ácido 1- ( (6 ( (4 , 4-difluorociclohex l ) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-! carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( ( 6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- \ ... i carboxílico. 15 mg, en forma de un sólido objetivo, R¡: 32%. ESI-MS (M+H) + : 404,1, HPLC : 100%. XH RMN (400 MHz , CD3pD) d : 7,94 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,86 (d, J - .,2 Hz , i . 1H) , 7,52 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz , 1H) , 7,38 (d, J = ly6 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,79-4,76 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 3,49-3,46 (m, 2H) , 3,16-3,13 (m, 2H) , 2,65-2,60 (m, 1H) , 2,20-2,12 (m, 4H) , 2,06-1,94 (m, 8H) .
Ejemplo 190: 1- ( (6- ( (2-metilciclopentil) oxi) naftalen-2-il)tnetil) piperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1-((6-((2-metilciclopentil ) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1— ( (6— ( (cis—4— fenilciclohexil) oxi) aftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo. 220 mg, as un aceite incoloro, I¾: 55%. ESI-MS (M+H)+: 396,2. ¾ RMN (400 MHz , CDCl3) d : 7,69-7,63 (m, 3H) , 7,43-7,41 (m, 1H) , 7,13-7,07 (m, . 2H) , 4,68-4,65 (m, 0,6H), 4,40-4,36 (m, 0,4H), 4,12 (q, J = 6,8 Hz , 2H)|, 3,60 (s, 2H) , 2,31-2,24 (m, 1H) , 2,15-1,98 (m, 4H) , 1,93-1,'76 (m, 7H) , 1,66-1,57 (m, 2H) , 1,29-1,22 (m, 5H) , 1,11-1,08 (m!, 3H) .
Ejemplo 191: ácido l-((6-((2-metilciclopentil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico i (2- metilciclopentil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (ecis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico. 80 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 60%. ESI-MS (M+H) + : 368,2, HPLC : 97,19%. XH RM (400 MHz , CD30D) d: 7,93 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,50 (d, J" = 8,4 Hz, 1H) , 7,27(s, 1H) , 7,23-7,19 (m, 1H) , 4,91-4,89 (m, 0,6H), 4,49-4,47 (m, 0,4H), 4,44 (ay 2H) , 3,60-3,43 (m, 2H) , 3,22-3,05 (m, 2H) , 2,86-2,43 (m^ 1H) , 2,26-1,99 (m, 5H) , 1,90-1,58 (m, 5,5H), 1,35-1,30 (m, :0,5H), 1, 12 (d, J = 6, 8 Hz, 3H) . i Ejemplo 192 : 1- ( (6- ( (4- (2-hi<droxiprpan-2-il) ciclohexil) oxi)naftalen-2-il)metil) iperidin-4-carbox lato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (4- (2-hidroxipr pan-2-il) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil ) iperidin-4-carboxxlato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -3-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo. 170 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 24%. ESI-MS (M+H) + : 454,2. ^RMN (400 MHz, DMSO-dff) . <5 :,.7 , 69 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,63 (S, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz , 1H) , 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,12 (d, J" = 8,4 Hz, 1H) , 4,33-4,24 (m, 1H) , 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 2,90-2,88 (m, 2H) , 2,32-2,28 (m, 3H) , 2,08-1,96 (m, 4H) , 1,86-1,76 (m, 5H) , 1,49-1,29 (rrt, 3H) , 1,27-1,22 (m, 4H) , 1,20 (s, 6H) . ,! Ejemplo 193: ácido 1- ( ( 6- ( (4- ( 2-hidroxipropan-2-il) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carbokílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (4- (2-hidroxipropan-2-il) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílidp era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclo exil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico, 40 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 32%. ESI-MS '(??-?) + ·. 426,2, HPLC: 98,86%. 1HRM (400 MHz, DMSO-dff) d: 7,77 {Ó, 1H) , 7,73 (d, J- = 8,4 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 4,31-4,28 (m, 1H) , 4,17 (s, 2H) , 3,26-3,23 (m, 1H) , 2,85-2,82 (m, 2H) , 2,25-2,17 (m, 3H) , 1,93-1,79 (m, 6?),: ;,a,33-1,21 (m, 6H) , 1,18 (s, 6H) . | Ejemplo 194: 1- ( (6- ( (3-metilciclopentil) oxi) naftálen-2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo | La preparación de 1- ( (6- ( (3-metilciclopentil) oxi) naftalen- 2-il) metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del l-((6-( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftálen-2-il) metil) -3-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo. 180 mg, en forma de aceite amarillo, R: 45%. ESI-MS ( +H) +: 396,2.
Ejemplo 195: ácido l-((6-((3-metilciclopentil) oxi) naftalen-2-il) metil)piperidin-4-carboxilico La preparación de ácido l-(;(6-((3-metilciclopentil) oxi) naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6— (;(cis—4— fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil)piperidin-4-carboxiliiqo. 60 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 50%. ESI-MS (M+H) + :| 368,2, HPLC: 95,36%. ¾ RM (400 MHz, CD3OD) d: 7,88 (s, 1H) , 7,84 '(d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,18-7,14 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 3,39-3,36 (m, 2H) , 2,98-2,93 (m, 1H) , 2,30-2,24 (m, 1H) , 2,10-1,82 (m, 7H) , 1,45-1,38 (m, 1H) , 1,28-1,21 (m, 1H) , 1,12-1,06 (m, 3H) . : I : Ejemplo 196: 1- ( (6- (biciclo [3 , 1, 0] hexan-3-iloxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- (biciclo [3 , 1 , 0] hexan-3-iloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( ( trans-4^- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -3-met ilpiperidin-4-carboxilato de etilo. 90 mg, en forma de aceite amarillo, R: 36%. ESI-MS (M+H)+: 394,2. XH MR (400 MHz, CDC13) d: 7,68-7,63 (m, 3H) , 7,44-7,42 (m, 1H) , 7,09-7,07(m, 2H) , 4,58-4,51 (m, 1H) , 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 2,90-2,88 (m, 2H) 2,46-2,41 (m, 2H) , 2,32-2,23 (m, 1H) , 2,08-2,03 (m'( 2H) , 2,01-1,95 (m, 2H) , 1,89-1,86 (m, 2H) , 1,82-1,76 (m, 2H) , 1,40-1,38 (m, 2H) , 1,24 (t, J" = 7,2 Hz, 3H) , 0,51-0,46 (m, 1H) , 0, 13-0, 10 (m, 1H) . ? Ejemplo 197: ácido 1- ( (6- (biciclo [3 , 1 , 0] he¡xan-3-iloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico ^ O v v ^ COOEt eOH/H20, rt, 16 h Y: 45% , , La preparación de ácido 1- ( (6- (biciclo [3 , 1 , 0] hexan-3-iloxi) naftalen-2-il)metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico. 40 mg, en forma de un sólido objetivo, Ri: 45%.
ESI-MS (M+H) + : 366,2. HPLC : 100,00%. ?? RMN (400 MHz, ; CD3OD) d: 7,89 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,78 (d, jj = 8,8 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,4 Hz , J = 1,6 Hz , 1H) , 7,23 (¡=j, 1H) , 7,16 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz , 1H) , 4,68-4,61 (m, 1H) , 4,¡41 (s, 2H) , 3,57-3,41 (m, 2?) , 3,19-3,03 (m, 2?) , 2,84-2,58 (m, 1?) , 2,47-2,42 (m, 2H) , 2,32-2,20 (m, 2H) , 2,01-1,85 (m, 4H) , 1,40-1,39 (m, 2H) , 0,51-0,46 (m, 1H) , 0,20-0,17 (m, 1H) , Ejemplo 198: 1- ( (6- ( (trans-4-isopropilciclohexil) oxi) naftalen-2-il)metil) iperidin- -carboxilato de etilo La preparación de 1- ( (6- ( (tráns-4-isopropilciclohexil) oxi) naftalen-2-i1) metil ) piperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (trans-4-(ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-i1 ) metil) -3- ' metilpiperidin-4-carboxilato de etilo. 275 mg, en forma de aceite amarillo, R: 63%. ESI-MS (M+H) +: 438,3.
Ejemplo 199: ácido 1- ( ( 6- ( (trans-4-isopropileiclohexi1 ) oxi ) naftalen-2-i1) metil ) piperidih-4^ carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (tráns isopropilciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) pipe idin-4-carboxílico era la misma que la del ácido l-((6-((cis fenilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin--4- : carboxílico. 60 mg, en forma de un sólido amarillo, R: 49%. ESI-MS (M+H-56) + : 410,3. E RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 9,98 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) f 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,4Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,20 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,42-4,39 (m, 3H) , 3,45-3,42 (m, 2H) , 3,00-2,98 (m, 2H) , 2,51-2,46 (m, 1H) , 2,26-1,64 (m, 8H) , 1,53-1,06 (m, 6H) , 0,88 (d, J = 6 8 Hz, 6H) . ; Ejemplo 200: 1-ter-butil 4-metil piperidih-1 , 4-dicarboxilato A una solución de piperidin-4-carboxilato de metilo (3,0 g, 21,0 mmol , 1,0 eq) en .CH2C12 (70 mL) se añadieron Et3N (3,18 g, 31,5 mmol, 1,5 eq) y (Boc)20 (5,04 g; 23,1 mmol, 1,1 eq) . Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de concentrar, el residuo se purificó por columna de gel de sílice: (PE: EA = 3:1) para dar 1-ter-butil 4-metil piperidin-l , 4-dicarboxilato en forma de una goma incolora (3,8 g, R: 75%) . ESI-MS (M+H) +: 244,1. LH RMN (400 MHz, CDC13) d : 4,03-4,00 (m, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 2,86-2,79 (m, 2H),; 2,48-2,42 (m, 1H) , 1,89-1,85 (m, 2H) , 1,67-1,57 (m, 2H);, 1,45 (s, 9H) .
Ejemplo 201: 1-ter-butil 4 , -dimetil piperidin-1 , 4 , 4-tricarboxilato A una solución de 1-ter-butil 4-metil piperidin-l , 4-dicarboxilato (1,3 g, 5,35 mmol, 1,0 eq) en THF seco (35 mL) se añadió LDA (2N, 3,25 mL, 6,42 mmol, 1,2 eq) gota a gota a -78 °C bajo N2. Luego la mezcla se agitó a -78 °C durantes 1 h. Luego se añadió carbonocloridato de metilo (0,55 g„ , 5,89 mmol, 1,1 eq) gota a gota a esta mezcla. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente lentamente durante 4 h. Una solución saturada de NH4C1 se añadió a esta mezcla, se extrajo con EtOAc (75 mL x 2) , se lavó con salmuera (2|Ó mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró al; vacío para dar 1-ter-butil 4, 4-dimetil piperidin-1 ,4,4-tricarboxilato en forma de aceite amarillo (1,25 g, R: 78%) .
Ejemplo 202: piperidin-4 , 4-dicarboxilato de dimetilo A una solución de piperidin-4 , 4-dicarboxil to de dimetilo (1,2 g, 3,98 mmol, 1,0 eq) en CH2C12 (30,0 jnL) se añadió cuidadosamente TFA (6,0 mL) a temperatura ambierjte. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente d rante 16 h. El solvente se eliminó para dar producto \ crudo piperidin-4 , -dicarboxilato de dimetilo en forma de ,aceite amarillo (0,72 g, R: 90%) , que se usó directamente p ra la siguiente etapa sin ulterior purificación. ESI-MS (M+H)+: 202,2. XH RMN (400 MHz , CDCl3) d: 3,74 (s, 6H) , 2,86-2,83 (m, 2H) , 2,08-2,04 (m, 4H) , 1,26-1,19 (m, 2H) .
Ejemplo 203: 1- (( 6- (( trans-4- ( ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4 , 4-dicarboxilato de dimetilo La preparación de 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4 , 4-: dicarboxilato de dimetilo era la misma que la del ;l-((6-( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metilÍj -3-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo. 180 mg, en formá de un sólido amarillo, R: 75%. ESI-MS (M+H) + : 496 , 3. H RMN (4?? MHz, CDCI3) d: 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8 , 4 Hz , 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7, 14-7, Id (irj, ' 2H) , 4,28-4,23 (m, 1H) , 3,73 (s, 6H) , 3,57 (s, 2H) , 2,48-2,|45 (m, 3H) , 2,29-2,26 (m, 2H) , 2,17-2,14 (m, 3H) , 1,91-1,87 (rti, 4H) , 1,47-1,39 (m, 2H) , 1,19-1,09 (m, 3H) , 0,89 (s, 9H) .. I Ejemplo 204: ácido 1- ( (6- ( (trans-4:- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4 , 4-dicarboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( (trans-4-Mter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4 ,4-' dicarboxílico era la misma que la del ácido 1- ( (6- ( fenilciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4- ; carboxílico. 120 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 75%. ESI-MS (M+H) + : 468,3, HPLC : 99,33%. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-dg) d: 7,82-7, 77 (m, 3H) , 7,51-7,48 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 1,6 Hz , 1H) , 7,14 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H) , 4,39-4,36 (m, 1H)|, 3,94 (s, 2H) , 3,11-2,79 (m, 4H) , 2,22-2,18 (m, 2H) , 2,02-2,;00 (m, I 4H) , 1,83-1,80 (m, 2H) , 1,36-1,07 (m, 5H) , 0,88 (s, 9H) ...
Ejemplo 205: 2- (1- ( (6- ( (trans-4>-:;(ter-butil) c - - - -il) acet La preparación de 2- (1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-2- ·. ;,. il) acetato de metilo era la misma que la del 2- ( ( ( 6- ( (trans- 4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) (metil) amino) -2-metilpropanoato de metilo. 100 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 44%. ESI-MS (M+H)+: 452,3. XU RMN (400 MHz, CD30D) d: 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,21 (d, J- = 2,4 Hz , 1H) , 7,09 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 4,60 (s, 1H) , 4,36-4,31 (m, 1H) , 4,01-3,98 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,51-3,48 (m, 1H) , 2,97-2,95 (m, 1H) , 2,91-2,86 (m, 1H) , 2,77-2,71 (m, 1H) , 2,55-2,50 (m, 1H) , 2,29-2,22 (m, 3H) , 1,93-1,90 (m, 2H) , 1,79-1,66 (m, 2H) , 1,56-1,49 (m, 3H) , 1,43-1,37 (m, 2H) , 1,32-1,22 (m, 2H) , 1,17-1,13 (m, 1H) , 0,93 (s, 9H) .
Ejemplo 206: ácido 2- (1- ( (6- ( (trans-4> (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-2-il ) acético La preparación de ácido 2- (1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-2- ; il) acético era la misma que la del ácido 2- ( ( (6- ( (trans-4-( ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-i1) metil) (metil) amino) -2-metilpropanoico . 36 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 52%. ESI-MS (M+H) + : 438,3, HPLC: 100,00%. H RMN (40? MHz, CD3OD) d: 7,80 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,69 (d, <J= 9,2 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 2,4 HZ, 1H) , 7,06 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 4,61-4,58 (m, 1H) , 4,25-4,21 (m, 2H) , 3,60-3,57 (m, 1H) , 3,15-3,13 (m, 1H) , 2,85-2,97 (m, 3H) , 2,17-2,12 (m, 2H) , 1,98-1,92 (m, 1H) , 1,79-1,71 (m, 5H) , 1,53-1,50 (m, 1H) , 1,31-1,28 (m, 2H) , 1,20-1,11 (m, 3H) , 1,05-0,96 (m, 1H) , 0,80 (s, 9H) .
Ejemplo 207: 2-bromo-6- ((4,4-dimetilciclohexil ) oxi ) naftaleno Br 5 eq) PPh3 (2.0 eq), DIAD (2.0 eq), THF, rt, 2 h Y: 82% La preparación de 2-bromo-6- ((4,4-dimetilciclohexil) oxi) naftaleno era la misma que la del 2 bromo-6- ( (cis-4-etilciclohexil) oxi) naftaleno . 6,27 g, en forma de un sólido objetivo, R: 82%. ESI-MS (M+H)+: 333,1. XH RM (4Q0 MHz, CD30D) d: 7,93 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J" = 8,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,22 (d, j = 1,2 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 4,48-4,44 (m, 1H) , 1,98-1,91 (m, 2H) , 1,78-1,69 (m, 2H) , 1,59-1,53 (m, 2H) ; 1,39-1,32 (m, 2H), 1,00 (s, 3H) , 0,99 (s, 3H) . ? Ejemplo 208: 6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) -2-naftaldehído · Y: 78% La preparación de 6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) Óxi) -2-naftaldehído era la misma que la del 2- (trans-4- er^-Butil-ciclohexiloxi) -quinolin-6-carbaldehído. 2,7 g, en forma de un sólido amarillo, R: 78%. ESI-MS (M+H) + : 283,2. ¾ RMN (400 MHz , CDC13) 5: 10,08 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,91-7,87 (m, 2H) , 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, j = 2,0 Hz, 1H) , 4,48-4,42 (m, 1H) , 1,99-1,92 (m, 2H) , 1,81-1,72 (m, 2H) , 1,59-1,54 (m, 2H) , 1,37-1,30 (m, 2H) , 1,00 (s, 3H) , 0,98 (s> 3H) .
Ejemplo 209: 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naft len-2-il) metil) piperidin-3-carboxilato de etilo La preparación de l-( (6÷-( (4,4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-3-carboxilato de etilo era la misma que la del 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -3-metilpiperidin-ft=-carboxilato de etilo. 140 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 52%. ESI-MS (M+H)+: 424,3. | Ejemplo 210: ácido · l-((6 ((4,4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-3-carboicílico La preparación de ácido 1- ( (6-j( ( , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-3-carboxílico era la misma que la del ácido 2- ( ( ( 6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-i1 ) metil) (metil) amino) -2-metilpropanoico . 80 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 61%. ESI- S (M+H) + : 396,2, HPLC: 100,00%. XH RMN (400 MHz , CD3OD) <5: 7,82 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,111 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J - 2¡, Hz , 1H) , 7,10 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 4,41-4,35 (m, 3H),j:3,59- Ejemplo 211: 1- ( ( g- (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-metilpiperidin-4-carboxilato de metilo (1.5 eq) Me COO e 1) DC E. reflujo 16 h 2) NaBH(OAc)3 (2D eq). rt, 4 h ! Y: 66% ! La preparación de 1- ( (6-| ( (4 , 4- i dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-metilpipero.din-4-carboxilato de metilo era la misma que la del üL({6-( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil;) -3-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo. 187 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 66%. ESI-MS (M+H) + : 424,2. , j.
Ejemplo 212: ácido 1- ( ( 6-;( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-metilpiperidin- La preparación de ácido l-((6-((4,4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-metilpiperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido 2- ( ( (6- ( (tr'ans-4-(ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) (metil) amino) -2-metilpropanoico . 90 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 63%. ESI-MS (M+H) + : 410,2, HPLC : 100,00%. 1H RMN (400 MHz , CD3OD) d: 7,80 (s, 1H) , 7,74-7,69 (m, 2H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 8,8, 2;,4 Hz, 1H) , 4,41-4,36 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 3,37-3,27 (m 2H) , 3,13-2,91 (m, 2H) , 2,25-2,04 (m, 2H) , 1,85-1,81 (m 2H) , 1,66-1,55 (m, 2H) , 1,47-1,41 (m, 3H) , 1,27-1,21 (m, , 3H); , .1 , 14 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H) , 0,87 (s, 3H) . ' . ' ' ". ' Ejemplo 213: 1- ,( (6-, (,,(4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-etilpiperieíin-4-carboxilato de metilo ! La preparación de 1- ( (6-'( (4 , 4- dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) raetil) -4-etilpiperidin-4- carboxilato de metilo era la misma que la del 1- ( ( 6- ( (trans- 4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -3- metilpiperidin-4-carboxilato de etilo. 50 mg, en forma: de un sólido objetivo, R: 24%. ESI-MS (M+H)+: 438,3.
Ejemplo 214: ácido 1- ( ( 6-> ( (4 , 4- dimetilciclohexil ) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-etilpiperidin-4- carboxílico ¡ La preparación de ácido 1- ( (6-j ( (4 , 4- i I dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -4-etilpiperidin-4- carboxílico era la misma que la del ácido 2- ( ( ( 6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) (metil) amino) - 2-metilpropanoico . 31 mg, en forma de un sólido objetivo, R: 66%. ESI-MS (?+?G: 424,3, HPLC: 100,00%. XH RMN (400 MHz , CD3OD) d: 7,80 (s, 1H) , 7,74 (d, J" = 8,8 Hz , 1H) , 7(7i; (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,17 (d' , J = ;. 2,0 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 4,42-4,36 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 3,36-3,33 (m, 2H) , 3,01-2,98 (m[ 2H) , 8H) , J = Ejemplo 215: éster etílico del ácido ' 1- [6-(Biciclo [2 , 2 , 1] hept-5-en-2-iloxi) -naftalen-2-ilmetil] - ; piperidin-4-carboxílico Trifenilfosfina se añadió a una solución de éster etílico del ácido 1- (6-Hidroxi-naftalen-2-ilmetil) -pipelfidin- 4-carboxílico (0,4319 g, 0,001378 mol) y biciclo [2 , 2 , 1] hept- 5-en-2-ol (0,243 g, 0,00220 mol) en tolueno (0,881 mL, 0,00827 mol) y la mezcla se agitó durante varios minutos.
Diisopropilazodicarboxilato (0,434 mL, 0, 00220 mol) luego se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción luego se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua, ten salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se coiicentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash (0-40% de EtOAc en heptanos) para dar el compuesto del .título en 8% de rendimiento. ESI-MS (M+H+) : 406,2. i Ejemplo 216: ácido 1- [6- (Biciclo [2 , 2 , 1] hep't-|-en-2-iloxi) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico ! Una solución de 2 M de hidróxido de litio, monoñidrato en agua (0,5 mL, 1 mmol) se añadió a una solución dej éster etílico del ácido 1- [6- (Biciclo [2 , 2 , 1] hept-5-en-2-iloxi ) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico (0,047 g,: 0,12 mmol) en THF y metanol (1,00 mL, 24,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró luego hasta sequedad a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno y se lavó; con 1 M de HCl en agua (3 mL, 3 mmol) . Las capas se separarori y la fase orgánica se concentró hasta sequedad y se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado en forma ;de una sal de TFA. ESI-MS (M+H+) : 378,3 XH RMN (400 MHz , META ,OL-d4) d ppm 1,18 - 1,37 (m, 1 H) 1,53 - 1,60 (m, 1 H) 1,64 1,70 (m, 1 H) 1,79 - 1,96 (m, 4 H) 2,21 - 2,31 (m, 2 H) ¿ 60 -2,69 (m, 1 H) 2,92 - 2,97 (m, 1 H) 3,05 - 3,12 (m, 2 H¡) 3,56 - 3,64 (m, 2 H) 4,44 - 4,50 (m, 3 H) 6,12 - 6,16 (m, 1 H) 6,36 - 6,41 (m, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 1 H) 7,26 - 7,29': (m, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 1 H) 7,83 - 7,87 (m, 1 H) 7,88 - 7,¡92 (m, 1 H) 7, 93 - 7, 96 (m, 1 H) í Ejemplo 217: ácido 1- [6- ( 1 , 3 , 3-Trimetil- i biciclo [2,2,1] hept-2-iloxi) -naftalen-2-ilmetil] - piper¾din-4-carboxílico ¦ El ácido 1- [6- (1, 3 , 3-Trimetil-biciclo [2 , 2 ,1] ljépt-2-iloxi) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico \ se sintetizó en forma de ácido 1- [6- (Biciclo [2,, 2 , 1] hept-5-en-2-iloxi) -naftalen-2-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico usando éster etílico del ácido 1- ( 6-Hidroxi-naftalen-2-ilmetil ) -piperidin-4-carboxílico (0,4510 g, 0,001439 mol). ESI-MS (M+H+) : 422,4 ¾ RMN (400 MHz , META OL-d4) d ppm 0,95 (s;/ 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,13 (s, 3 H) 1,21 - 1,34 (m, 2 H) 1,66 - 1,75 (m, 1 H) 1,78 - 1,92 (m, 5 H) 2,01 - 2,10 (m, 1 H) 2,21 -2,30 (m, 2 H) 2,59 - 2,69 (m, 1 H) 3,04 - 3,15 (m, 2 H) 3,56 - 3,63 (m, 2 H) 4,28 - 4,32 (m, 1 H) 4,44 (s, 2 H) 5,50 (s, 1 H) 7,16 - 7,21 (m, 1 H) 7,23 - 7,26 (m, 1 H) 7,48 - 7,53 (m, 1 H) 7,81 - 7,86 (m, 1 H) 7,87 - 7,91 (m, 1 H) 7,92 :- 7,94 ( m , i H) . . :;„ Ejemplo 218: 6-Bromo-2- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -quinoxalina ! Trifenilfosfina (0,6988 g, 0,002664 mol) se ¡añadió a una solución de 6-bromo-quinoxalin-2-ol (0,4283 g, 0,1001903 mol) y (ls, s) -4- (ter-butil) ciclohexanol (0,4164 g, 0/002664 *¦ ? mol) en tetrahidrofurano (20 mL, 0,2 mol). La mezcla se enfrió en un baño de agua hielo se íañadió diisopropilazodicarboxilato (0,5246 mL, 0,002664: mol) lentamente. La mezcla se agitó durante 96 horas, dejando llegar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción lüégo se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua, : luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash (columna de 24g de Si02; 0-20% de acetato de etilo en eluyente heptano) para dar el compuesto del título. ESI-MS (M+H+) : 365 Ejemplo 219: éster etílico del ácido l-[2-(4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -quinoxalin-6-ilmetil] -piperidin^-4-' carboxílico 6-Bromo-2- (4-ter-butil-ciclohexiloxi ) -quinoxaJLina (0,2879 g, 0,0007925 mol), ( (4- (etoxicarbonil ) piperídin-1-il)metil) trifluoroborato de potasio (0,4392 g, 0 001585 mol), acetato de paladio (0,01068 g, 4,755E-5 mql) 2-(Diciclohexilfosfino) -2 ' , 4 ' , 61 -tri-isopropil-l , 1 ' -bifenil (0,06800 g, 0,0001426 mol) y carbonato de cesio (0,.7746 g, 0,002377 mol) se añadieron a un vial tapado de 40 mL equipado t con una barra de agitación magnética. El vial se desgasificó y se purgó con argón. Tetrahidrofurano (7,713 mL, 0,09510mol) y agua (1,142 mL, 0,06340 mol) se añadieron y la mezcla de reacción se desgasificó, se purgó con argón, luego se ágitó a 60 °C durante 24 horas. Se añadieron 1 eq. adicional dé ( (4-(etoxicarbonil ) piperidin-l-il ) metil) trifluoroborato :· ¦ !-'¦- de potasio; 0,03 eq. de acetato de paladio; 0,09 eq. de 2-(diciclohexilfosfino) -21 , 41 , 61 -tri-isopropil-1 , 1 ' -bifenilo y 1,5 eq. de carbonato de cesios. La mezcla se desgasifi'có, se inundó con argón y se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, luego salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash (columna de 24g Si02; 0-10% MeOH en cloruro de metileno) para dar el compuesto del título. ESI-MS ( +H+) : 454, 1 Ejemplo 220: ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexi¡lpxi ) -quinoxalin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico ¡ A una solución de éster etílico del ácido 1- (¡2- 4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -quinoxalin-6-ilmetil] -piperidin^4-i carboxílico (0,2255 g, 0,4971 mmol) en tetrahidrofurand ; ( 6 , 00 i; . mL, 74,0 mmol) y metanol (2,00 mL, 49,4 mmol) se añadijó 2,00 mL de solución 2 M de hidróxido de litio monohidrato en agua (4,00 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La 'mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con 1N HQ1. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró; hasta sequedad a presión reducida. El producto crudo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC prep para dar el compuesto del título en forma de una sal de TFA. ESI-MS (M+H+) : 426,34. a? RM (400 MHz, METANOL-d4 ) d ppm 0,95 (s, 9 H) 1,12 - 1,23 (m, 1 H) 1,24 - 1,37 (m, 2 H) 1,47 - 1,61 (m, 2 H) 1,80 r 2,01 (m, 3 H) 2,22 - 2,38 (m, 4 H) 3,08 - 3,20 (m, 2 H) 3,58 -3,66 (m, 1 H) 4,54 (br. s., 2 H) 5,15 - 5,25 (m, 1 H) 7,82 (dd, J=8, 66, 2,13 Hz , 1 H) 7,96 (d, J=8,53 Hz , 1 H) 8,16 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) .
Ejemplo 221: éster 4-ter-butil-ciclohexílico del ácido metansulfónico Cloruro de metansulfonilo (2,840 mL, 36,70 mmol) se; añadió gota a gota a una solución de ¦ (ls, 4s) -4- (ter-butil) ciclq exanol (5,120 g, 32,76 mmol) y trietilamina (5,115 mL, 36,70 mmol) en cloruro de metileno (42,00 mL,.655,3 mmol) a 0 °C. La formación de un precipitado objetivo se observó. La solución se agitó durante la noche, dejando llegar a temperatura ambiente. La suspensión resultante se lavó sucesivamente con ácido cítrico (5% en: agua) , solución acuosa de bicarbonato de sodio y luego agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a ¡presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de un · sólido objetivo.
Ejemplo 222: 6-Bromo-2- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -quinazolina El carbonato de cesio (3,1308 g, 9,6089 mmol) se añadió a una mezcla de 6-bromoquinazolin-2-ol (1,0812 g, 4,8044 mitiol) en alcohol ter-butílico (15 mL, 160 mmol) , tolueno (25 mL, 230 mmol) y 2-butanona (10 mL, 100 mmol) . La mezcla se calentó a 110 °C durante 1 hora en un tubo sellado, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió éster 4-ter-butil-ciclohéxílico i del ácido metansulfónico (2,2519 g, 9,6089 mmol) . La reacción se calentó luego a 110 °C durante la noche. La mezcla dé reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se filtró a través de un taco de celite. El filtrado se concentró a presión reducida, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (columna de 80g de Si02; 0-40% de EtOAc en eluyente de heptano) para dar el compuesto del título de rendimiento. ESI-MS (M+H+) : 365,1 Ejemplo 223: éster etílico del ácido l-[2-(4-ter- r Butil-ciclohexiloxi ) -quinazolin-6-ilmetil] -piperidin-4-: carboxílico { El éster etílico del ácido 1- [2- (4-ter-Butil ciclohexiloxi) -quinazolin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico se sintetizó de modo similar al éster etílico del ácido 1- [2 (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -quinoxalin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico. ESI- S (M+H+) : 454,1 Ejemplo 224: ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) quinazolin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico El ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi ) -quinazólin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico se sintetizó de modo Similar al ácido 1- [2- (4-ter-Buti-l-ciclohexiloxi) -quiñoxál"in-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico. ESI-MS (M+H+) : 426,3. ¡lH RM (400 MHz, META 0L-d4 ) d ppm 0,92 (s, 9 H) 1,06 - 1,20 (m, 1 H) 1,20 - 1,34 (m, 2 H) 1,45 - 1,59 (m, 2 H) 1,76 - 1,98 (ni 3 H) 2,19 - 2,36 (m, 4 H) 3,04 - 3,18 (m, 1 H) 3,55 - 3,66 (rri, 1 H) 4,50 (s, 2 H) 5,08 - 5,18 (m, 1 H) 7,89 (s', 1 H) 7,94 7,99 (m, 1 H) 8,15 (d, J=l,51 Hz , 1 H) 9,37 (s, 1 H) ¡ ¡¡i Ejemplo 225: 6-Bromo-2- (4-ter-butil-ciclohexi oxi ) -1 , 8-naftiridina La 6-Bromo-2- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -1, 8-naftiridina se sintetizó de modo similar al 6-bromo-2- (4-ter-butil- ciclohexiloxi) -quinoxalina . Observar que el compuesto deseado se aisló por cromatografía flash. ESI-MS (M+H+) : 365,5 Ejemplo 226: éster etílico del ácido 1- [7- (4-ter- Butil-ciclohexiloxi ) -[1,8] naftiridin-3-ilmetil] -piperidin-4- carboxílico El éster etílico del ácido 1- [7- (4-ter-Butil- ciclohexiloxi ) -[1,8] naftiridin-3-ilmetil] -piperidin-4- carboxílico se sintetizó de modo similar al éster etílico del ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -quinoxalin-6-ilníetil] - piperidin-4-carboxílico. ESI-MS (M+H+) : 454,1 :" Ejemplo 227: ácido 1- [7- (4-ter-Butil-ciclohexi;loxi ) - [1 , 8] naftiridin-3-ilmetil] -piperidin- 4-carboxílico El ácido 1- [7- (4-ter-Butil-ciclohexi¡loxi) - [1 , 8] naftiridin-3-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico se sintetizó de modo similar al ácido 1- [2- (4-ter-¡Bütil- ciclohexiloxi) -quinoxalin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxííico . ESI-MS (M+H+) : 426,2. XK RMN (400 MHz , METANOL-d4 ) d ppm 0,94 (s, 9 H) 1,11 - 1,22 (m„ 1 H) 1,24 - 1,38 (m, 2 ?) ¡L ,45 - 1,58 (ra, 2 H) 1,90 - 2,00 (m, 2 H) 2,19 - 2,38 (m, 3 H) 3,09 - 3,25 (m, 1 H) 3,57 - 3,72 (m, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 5,27 - 5,37 (m, 1 H) 7,14 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=8,78 Hz , 1 H) 8,54 (d, J=2,51 Hz , 1 H) 8,97 (d, J=2,51 Hz, 1 H) : Ejemplo 228: (4-Metoxifenil ) trimetilsilano El 4-Bromoanisol (9,35 g, 50,0 mmol, 1,0 eq,) se disolvió en THF anhidro (200 mL) . Me3SiCl (12,7mL, ! 100,0 mmol, 2,0 eq) se añadió a 0 °C seguido de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 40 mL , ???,? mmol, 2 , 0 eq) . La mezc la de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se 'áñadió agua (150 mL) , la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et20 (150 mL x2) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar (4-metoxifenil ) trimetilsilano en forma de un aceite amarillo claro (8,1 g,;, ¾0.% . de rendimiento) . XH RMN (300 MHz , CDC13) <5: 7,48 (d, J = 11,2 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 11,2 Hz, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 0,27 (s, 9H) .
Ejemplo El amo (4- metoxifenil) trimetilsilano (18,0 g, 0,1 mol, 1,0 eq) eh Et20 anhidro (110 mL) se añadió seguido de EtOH (80 mL) y ' sodio (23,0 g, 1,0 mol, 10,0 eq) en porciones a -33 °C. Má$ EtOH (50 mL) se añadió y el amoníaco se dejó evaporar duraftte 16 h. Luego el agua (250 mL) se añadió al residuo y la mezcla se extrajo con Et20 (250 mL x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se disolvió en EtOH (20 mL) y H20 (20 mL) y luego se añadió ácido oxálico! (2,71 g, 0,03mol, 0,3 eq) . La solución incolora resultante se! agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con Et20 (100 mL x 3)Jr Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obtener 4- (trimetilsilil ) ciclohexanona en forma de un aceite amarillo claro (14,0 g, 72% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, "cbciá) d: 2,44-2,39 (m, 2H) , 2,33-2,22 (m, 2H) , 2,11-2,05 (m, 2H) , 1,53-1,47 (m, 2H) , 0,96-0,87 (m, 1H) , 0,00 (s, 9H) . i Ejemplo 230: Cis-4- (trimetilsilil) ciclohexanol A una so 1,5 eq) en THF anhi una solución de 4- (trimetilsilil) ciclohexanona (20 g, 0,11 mól, 1,0 eq) en THF anhidro (100 mL) . La temperatura se mantuvo durante 3 h y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego la mezcla se enfrió hasta 0 °C antes de neutralizar con agua. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y luego se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (80 mL, 3 M) , seguido de peróxido de i hidrógeno (80 mL, 30%) . Después de agitar durante 3 h, la : mezcla se extrajo con EtOAc (300 mL x3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre ;Na2S04, se concentraron para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obtener el producto cis-4-(trimetilsilil) ciclohexanol en forma de un sólido objetivó (10,0 g, 51 % de rendimiento) . ?? RMN (300 MHz, CDCl3) d: 4,05 (¿, 1H) , 1,75 (bs, 2H) , 1,58-1,43 (m, 7H) , 0,55 (bs, 1H) , 0,00 (s, 9H) .
Ejemplo 231: 1- ( ( 6- ( ( trans-4- ( trimetilsilil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) piperidin-4-carboxilato de etilpo (trimetilsilil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) iperidin-4-carboxilato de etilo era la misma que la del l-(' (6-^(4- isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-; carboxilato de etilo. Aceite amarillo (130 mg, 40% de rendimiento) . LCMS m/z 468,3 [M+H]+.
Ejemplo 232: ácido 1- ( (6- ( ( (trans-4-(trimetilsilil) ciclohexil) oxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico La preparación de ácido 1- ( (6- ( ( (trans-4-(trimetilsilil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico era la misma que la del ácido l-((6-(4-isopropilciclohexiloxi ) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-. carboxílico. El compuesto crudo se purificó con HPLC prep en fase inversa (acetonitrilo y H20 con 0,05% TFA como fase móvil) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (40 mg, 35% de rendimiento) . LCMS m/z 440,3 ;[M+H]+; XH RMN (400 MHz, CD30D) d: 7,91 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 8^4 Hz , 1H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 1,6, 8y0 Hz, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,18 (dd, J" = 2,4, 8,8 Hz, 1H) , 4,;42 (s, 2H) , 4,40-4,35 (m, 1H) , 3,65-3,40 (m, 2H) , 3,26-3,07 (m, 2H) , 2,85-2,62 (m, 1H) , 2,29-2,21 (m, 4H) , 2,02-1,83 (m 4H) , 1,41-1,29 (m, 4H) , 0,60-0,55 (m, 1H) , 0,00 (s, 9H) . j; Ejemplo 233: Mediciones de la actividad Ensayos de actividad del receptor S1P obtuvieron determinaciones de actividad de agonistas por ensayo de compuestos de muestra y haciendo referencia al control Emax para cada receptor perfilado. Se obtuvieron determinaciones de actividad en % de antagonistas por ensayo de compuestos de muestra y haciendo referencia al control EC8o para cada receptor perfilado. Las muestras se corrieron usando un protocolo de ensayo de "adición individual" para la corrida del ensayo de agonistas y antagonistas. El diseño del protocolo era el siguiente: Preparación del compuesto Solución madre principal: a menos que se especifique otra cosa, todos los compuestos de muestra se diluyeron en DMSO anhidro al 100% que incluye todas las diluciones seriales. Todas las cavidades de control contenían concentraciones finales de solvente idénticas com,ó las cavidades del compuesto de muestra.
Placa de compuesto para ensayo: los compuestos de muestra se transfirieron de una solución madre principal a una placa hija que se usó en el ensayo. Cada compuesto de muestra se diluyó en buffer de ensayo (lx HBSS con 20; mM de HEPES y 2,5 mM de Probenecid) a una concentración apropiada para obtener concentraciones finales. ' Ensayo de flujo de calcio: formato de ensayo con agonista j Los compuestos de muestra se plaquearon en una serie de diluciones de ocho puntos, de cuatro veces, por duplicado con una concentración tope de 10 µ?. Las concentraciones descritas aquí reflejan la concentración final de los compuestos durante el ensayo de los antagonistas . Durante el ensayo de los agonistas, las concentraciones del compuesto eran 1,25 veces mayores para permitir la concentración deseada final a lograr con posterior dilución por ÉC8o de agonistas de referencia durante el ensayo de antagonistas.
Los agonistas de referencia se manipulares tal como se mencionó con anterioridad, sirviendo como control del ensayo. Los agonistas de referencia se manipularon tal cqmo se describió con anterioridad para Emax.
El ensayo se leyó durante 180 segundos usando FLIPRTETA (esta corrida del ensayo añadió compuestos de muestra y agonista de referencia a las respectivas cavidades) . Al completar la primera corrid del ensayo por "adición individual" , la placa de ensayo se retiró de FLIPR1^1^ y se colocó a 25 °C durante siete (7) minutos.
Ensayo de flujo de calcio: formato de ensayo con antagonistas j Usando los valores de EC80 determinados durante el ensayo de agonistas, se estimularon todos los compuestos de muestra preincubados y las cavidades de antagonistas de referencia (de ser aplicable) con ECeo de agonista de referencia. Lectura durante 180 segundos usando FIÍÍPRTETRA (este ensayo añadió agonista de referencia a las réspéetivas cavidades—luego se recolectaron mediciones de fluorescencia para calcular los valores en % de inhibición) .
Procesamiento de datos Todas las placas se sometieron a correcciones apropiadas de las líneas de base. Una vez procesadas las correcciones de la línea de base, se exportaron los valores máximos de fluorescencia y los datos se manipulares para calcular la actividad en porcentaje, inhibición en porcentaje y Z' .
Respecto de la actividad del agonista de S1P1, los compuestos de ejemplos 32, 34; 42, 56, 58, 60, 61, 75, 77, 100, 106, 131, 139, 145, 153, 171, 177, 179, 183, 187, 204 |y 232, tenían valores de EC50 en el intervalo de 50 nM a 10 µ?. Respecto de la actividad del antagonista de S1P4, los compuestos de ejemplos 15, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 42, 56, 57, 58, 60, 61, 75, 77, 100, 104, 106, 131, 133, 137, 139, 141, 143;, 145, 147, 149, 153, 155, 163, 171, 177, 179, 183, 187, 191, 192, 195, 197, 199, 204, 210, 212, 214 y 232, tenían valores de IC5 en el intervalo de 10 nM a 10 µ?. Respecto de la actividad antagonista de S1P5, los compuestos de ejemplos 28, 32, 34, 38, 4¿, .104, 106, 131, 137, 139, 141, 143, 145, 149, 155, 161, 171, 177, 179, 183, 191, 192, 195, 197, 199 y 204 tenían valores de IC5¿.en el i intervalo de 100 nM a 5 µ?. ¡ i Ensayo de diferenciación de OPC i Se cultivaron poblaciones enriquecidas de i ratas hembras posnatal día 2 (P2) Sprague Dawley. El cerebro i anterior se extirpó y se colocó en solución salina tatríponada con Hank (HBSS; Invitrogen, Grand Island, NY) . El tejido se cortó en fragmentos de 1 rara y se incubó a 37 °C durante 15 minutos en 0,01% de tripsina y 10 pg/mL de DNasa. Las células disociadas se plaquearon en recipientes de cultivo tiisular recubiertos con poli-L-lisina T75 y se cultivaron a 37 °C durante 10 días en medio Eagle modificado con Dulbecco (DMEM) con 20% de suero de ternero fetal (Invitrogen) . A2B5+ OPCs se recolectaron agitando el recipiente durante la noche : a 200 rpm y 37 °C, dando como resultado una población 95% pura.
Para el ensayo de diferenciación, se aplicaron 2 µ? y 20 µ? de antagonista o las mismas concentraciones de vehículo a OPCs cultivados en medio con contenido de CNTF/T3. Después de una incubación de tres días, las células se lisaron y luego fueron analizadas mediante SD (Meso Scale Discovery-R), . EC50 fue calculado por Prisma usando células de la curva de ;dosis-respuesta sig oidales no lineales. Alternativamente:, las células se lisaron en 80 iL de amortiguador de lisis (50 mM de HEPES [ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfónice?];, pH i 7,5, 150 mM de NaCl, 1,5 mM de MgCl2, 1 mM , de ¡ , ácido etilenglicoltetraacético [EGTA] , 1% de Tritón X-100 y ¡10% de glicerol) durante 30 minutos a 4 °C. Después de centrifugar a 14.000 g durante 15 minutos, los sobrenadantes se hirvieron en amortiguador de muestra Laemmli, se sometieron a 4-20% de SDS-PAGE y se analizaron por Western blot con anti-MBP, glucoproteína asociada con antimielina (MAG) o anticuerpos de actina anti-beta. Los anticuerpos secundarios usados eran IgG-HRP antirratón (peroxidasa de rábano picante) e I¿jG-HRP anticonejo, respectivamente.
Los compuestos de los ejemplos 22, 26, 30, 32, 3:4, 36, 38, 42, 48, 52, 57, 58, 61, 62, 75, 77, 81, 83, 85 y 87 mostraron una actividad en el intervalo de + a ++++· a 20 micromoles en el ensayo OPC. Los compuestos de los ejemplos 15, 22, 30, 32, 36, 42, 48, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 6,1, 62, 75, 77, 83, 85, 88 mostraron una actividad en el intervalo de + a ++++ a 2 micromoles en el ensayo OPC. Los compuestos de los ejemplos 22, 24, 26, 30, 32, 42, 58, 60, 61 y 77 tiiyieron un valor EC50 de < 10 µ?.
Ensayo de mielinación de oligodendrocitos OPC j Se extirparon neuronas neocorticales embrionarias de ratas Sprague Dawley de día embrionario 18 (E18) y lujego se plaquearon en cubreobjetos recubiertos con poli-D-lisina (100 ug/mL) y se cultivaron en medio neurobasal suplementa o con B27 (Invitrogen) durante una semana. A2B5+ OPCs se prepararon tal como se describió con anterioridad y luego se añádieron en las neuronas neocorticales cultivadas. Un día después, se aplican diferentes concentraciones de un antagonista del receptor de S1P4 y reactivos de control en los cocultiyos. Se proporcionan medios frescos con diferentes concentraeiáriés de un antagonista del receptor de S1P4 o compuestos de control cada tres días. Después de diez días, se someten los cocultivos a análisis por electroforesis en gel de Dodecilsulfato de sodio y poliacrilamida (SDS-PAGE) /Western blot para cuantificar MAG, MBP y MOG.
Ensayo de remielinización en cultivo de lonjas de cerebro Se extraen aproximadamente tres a cuatro lonjas consecutivas de 300 µt? de la articulación del corpus callosum con el hipocampo en ratas posnatales de 17 días Sprague Dawley (Charles River, Willmington, MA) . Se cultivan lonjas en DMEM basal suplementado con 25% de suero de caballo durante tres días, antes de tratarlas con 6 mg/mL de LPC (Sigma L-4129) durante otros tres días. El medio se cambia luego y las lonjas se incuban con medio que contiene un antagonista del receptor de S1P4 o vehículo control piara un período final de tres días, después del cual se visualiza una mielinización por tinción de color negro dorado (Milljipore, Bedford, MA) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Las imágenes se adquieren usando un microscopio Leica M420 (Bannockburn, IL) y la intensidad de tinción del corpus callosum se analiza usando software Metamorph (Molecular Devices, Do ningtown, PA) . Se usan tres o cuatro lonjas de cerebro para cada grupo de tratamiento. [ Modelo de desmielinización de lisolecitina Se anestesiaron ratas adultas Sprague Dawley (220-260 g) por inyección intraperitoneal de un cóctel consistente en cetamina (35 mg/kg) , xilazina (6 mg/kg) y acepromazina (1 mg/kg) . El dorso del animal se rasura desde la caja torácica hasta la región lumbar, se limpiaron luego con 70% de isopropanol, solución de Betadine Scrub y otra vez con 70% de isopropanol. El animal se coloca luego sobre un marco estereotáxico .
Después de asegurar un nivel de anestesia adecuando, la piel se corta a lo largo de la línea media sobre la ^región torácica. La fascia dorsal se corta y los músculos paraespinales se separan de los procesos de las vértebras torácicas de la espina dorsal T-9 a T-ll. La vértebra IJ-IO se destruye y la lámina se retiró con microgubias. Una vez expuesta la región de la médula espinal dorsal, se inserta una aguja de vidrio microcapilar en la columna dorsal!, hasta una profundidad de 0,6 ram. El reactivo desmielinizant'e > 1,5 UL de 1% de Lisolecitina (LPC, Sigma# L1381) eh solución fisiológica se inyecta con una tasa de infusión de 2 jnL/seg controlada con una microbomba (World Precisión Instrument #micro4) . Una vez completa la inyección, la aguja se cbloca durante 1 min más antes de eliminar. Los músculos paraespinales y la fascia lumbar se cierran con suturi (#5 , seda) . La incisión en la piel se cierra con ganchos para lesiones. Se recuperan los animales de la anestesia y se observan en la incubadora humedecida. ¡ Se administra buprenorfina (0,05 mg/kg) por vía subcutánea (s.c.) dos veces por día durante dos días adicionales después de la operación. 3 días después de la cirugía primaria, se inyectan los tratamientos con un antagonista del receptor de S1P4 (30 pmol) , LPA (30 pmol) o control (0,1% DMSO en solución fisiológica) en la región de inyección primaria en un volumen de 1,5 µ?^ con la misma velocidad de infusión que la indicada con anterioridad. Nueve días después de la cirugía prijmaria, los animales se anestesian y se perfunden por vía transcardíaca con heparina (10 iu/mL) en solución fisiológica seguido de 4% de PFA en PBS . Las médulas espinales se Retiran y se fijan luego en PFA durante la noche. Luego se cortan las médulas con 100 µ? de espesor longitudinalmente y luego se tiñe con 1% de loxuol fast blue y se evalúan la histología para la remielinización y la reparación bajo el microscopio.
Para el tratamiento sistémico, a los animales se administra una vez por día por vía intraperitoneal un antagonista del receptor de S1P4 (10 mg/kg) o control (¡15% de HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) ) 2 días después · de la cirugía primaria. Nueve días después de la cirugía primaria, se sacrifican los animales y las médulas espinales se procesan tal como se indicó con anterioridad.
Movilización del calcio Los compuestos que no son específicos de un receptor particular de S1P pueden provocar efectos colaterales indeseables. Conforme a ello, se ensayan los compuestos para identificar aquellos que son específicos. De acuerdo con ello, los compuestos de ensayo se ensayan en una prueba de movilización del calcio. El procedimiento es esencialmente tal como se describe en Davis et al. (2005) Journal of Biological Chemistry, vol . 280, p . 9833-9841, que se incorpora por referencia en su totalidad con las siguientes modificaciones. Los ensayos de movilización del calado se llevan a cabo en células CHEM recombinantes que expresan SIPi, S1P2, S1P3; S1P4 o SIP5 humano adquirido de Millipore (Billerica, MA) . Para detectar el calcio intracelular libre, se cargan células de SIPi, S1P2, S1P3, S1P4 o S1P5 con t!intura FLIPR Calcium 4 de Molecular Devices (Sunnyvale, CÁ) . Se toman imágenes de las células para la movilización del 'calcio usando FLIPRTET A equipado con una parte superior dispensadora de 96 cavidades. ¡ Ensayos de control in vivo '· Medición de linfocitos en circulación: se disjuelven compuestos en 30% de HPCD . Se administran a ratones (c|57bl/6 machos, 6-10 semanas de edad) 0,5 y 5 mg/kg de un compuesto por vía de sonda oral. 30% HPCD se incluye como un control i negativo . . ;, , .
Se recoge sangre del seno retroorbital 5 y 24 ; horas después de la administración de la droga bajo breve anestesia con isoflurano. Las muestras de sangre entera se someten a análisis hematológico . Se determinan recuentos linfocíticos periféricos usando un analizador automático (HEMAVET™ 3700) .
Se tiñen las subpoblaciones de linfocitos de sangre periférica con anticuerpos específicos conjugados con fluorocromo y se analizan usando un clasificador de células activantes fluorescentes (FACSCALIBUR™) . Se usan tres ratones para evaluar la actividad de agotamiento de linfocitos de cada compuesto controlado. ! Los compuestos de la fórmula (I) pueden iiiducir linfopenia total en períodos de 4 horas o menos hasta 48 horas o m s; por ejemplo, 4 a 36 horas o 5 a 24 ho s . En algunos casos, un compuesto de la fórmula puede inducir linfopenia total en 5 horas y linfopenia parcial en 24 ¡horas. La dosificación requerida para inducir linfopenia puede estar en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg; o de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. La dosificación puede ser ¡ de 10 mg/kg o menos, como 5 mg/kg o menos, 1 mg/kg o menos; o 0,1 mg/kg o menos . · Otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. ! ¡ Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro^ de la presente descripción de la invención. ¡

Claims (32)

243 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: A1 es -CH= O -N=; A2 es -CH= o -N=; A3 es -CH2-, -CH= o -N=; A4 es -CH2-, -CH= o -N=; A5 es -CH2-, -CH= o -N=; As es -CH= o -N=; es -O-, =CR5- o -CHR5-; R5 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; Cy es un grupo cicloalquilo de 4 a 7 miembros, un i grupo cicloalquenilo de 4 a 7 miembros o Cy es un¡ grupo heterocicloalquenilo de 4 a 7 miembros que " tiene 1 heteroátomo que es O; en donde Cy ¦ está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1; j cada R1, de modo independiente, es halo, alquilo, 244 haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, trialquilsililo, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquílo o arilo o dos R1, tomados juntos, son alquileno Ci a C5; L1 es -C(0)- o -C(R3)2-; cada R3, de modo independiente, es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; x es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; : cada Ra y cada Rb, de modo independiente, es hidrógeno, halo, hidroxi, -C02Rc, alquilo o arilo; R2 es - (CH2) nC02Rc, en donde n es 0 ó 1; : Rc es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalqüilo o arilo; !' . siempre que el compuesto no sea ácido 1- ( (2- ( tr;áns-4-ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-6-il ) metil ) piperidin-4-; carboxílico, ácido 1- ( (2- ( trans-¡4-ter-butilciclohexiloxi)naftalen-6-il)metil)piperidin-3R- i carboxílico o ácido 1- ( (2- ( trans-'4--ter-butilciclohexiloxi ) naftalen-6-il ) metil ) piperidin-3S- : carboxílico; j o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. !
2. El compuesto de conformidad con la reivindijcación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables , caracterizados porque: j Cy puede ser un grupo cicloalquilo de 4 a 7 miembros o Cy puede ser un grupo heterocicloalquilo que tiene 1 heteroátomo que puede ser O; en donde Cy puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1, cada R1, de modo independiente, es halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o arilo o dos R1, tomados juntos, son alquileno C2 a C5; cada Ra y cada Rb, de modo independiente, es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo o arilo.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus ' sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque no más de dos de A1, A2, A3, A4, A5 y A5 son -N= .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus i sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son -CH= . :
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus ' sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque A; es -CH=, A2 es -CH= y A5 es -CH= . '
6. El compuesto de conformidad 'con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: ; A3 es -CH=, A4 es -CH= y A5 es -CH=; o A3 es -N=, A4 es -CH= y A5 es -CH= ; o A3 es -N=, A4 es -N= y A5 es -CH=; o ¡ A2 es -N= y A6 es -N= ; o | A1 es -N= y A6 es -N= ; o ¡ A3 es -CH2-, A4 es -CH2- y A5 es -CH2- .
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus | sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque la i 1 suma de x e y es 4. j
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus '"'sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque x ks 2 e y es 2
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus 'sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque ley es bicíclico o espiro-bicíclico . ·: -?
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus ¡Vísales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque C i , tiene la fórmula 1 ? ;
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus ' sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque um R1 es hidrógeno y el otro R1 es etilo, isopropilo, n-butilo o t-butilo; o ambos R1, tomados juntos, son alquileno C2 a G5.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus 1 sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque L1 es -C(R3)2-( en donde al menos un R3 es hidrógeno. ¡
13. El compuesto de conformidad con cualquiera cié las reivindicaciones precedentes, o una de sus , sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque L1; es - CH2-. I
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus , sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque W e [,-0- . 1
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: ¡ A1 es -CH=, A2 es -CH=, A3 es -CH= , A4 es -CH=, A5 es - CH= y A es -CH= ; i. L1 es -C(R3)2-, en donde al menos un R3 es hidrógeno; la suma de x e y es 4 ; : ' Cy tiene la fórmula W es -0-.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque Cy tiene la fórmula:
17. Un compuesto o sus sales f rmacéuticamente aceptables caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste en: ; ácido 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) quinazólin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; · ácido 1- (1- (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naftálen-2-il) -2 , 2 , 2-trifluoroetil) piperidin-4-carboxílico; i ácido 1- ( (6- (4-isopropilciclohexiloxi) naftalen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; j ácido 1- ( (6- (cis-4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il ) metil ) piperidin-4-carboxílico ; ácido 1- ( (6- (4- (trifluorometil) ciclohexiloxi) riáft^lén-2-il)metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (4-etilciclohexiloxi) náft len-2-iDmetil) piperidin-4-carboxílico; , i:::: ácido 1- ( (6- (4-butilciclohexiloxi) naftáien-2- il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [4 , 5] decan-8-iloxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ; ácido 1- ( (6- (cis-4-etilciclohexiloxi) naftalen-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (trans-4-etilciclohexiloxi) naftálen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) quinólin-2 I il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) -2 naftoil)piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4-ter-butilciclohexiliden) metil) náftálen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; | ácido 1- ( (2- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) quin¿lin-6 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ' ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftálen-2 ilmetil] -4-etil-piperidin-4-carboxílico; i ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -4-propil-piperidin- 4-carboxílico; ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -náftálen-2 ilmetil] -3-metil-piperidin-4-carboxílico; ! ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -rtáftálen-2 ilmetil] -4-fenil-piperidin-4-carboxílico; , ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -náftálen-2 ilmetil] -perhidro-azepin-4-carboxílico; · 250 ácido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -4-hidroxi-piperidin-4-carboxílico; ácido {l- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -piperidin-4-il } -acético; ácido 1- [7- (trans-4-ter-butil-ciclohexiloxi) -isoquinolin 3-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (trans-4-ter-butilciclohexiloxi) naftalen-2 il)metil) -4-metilpiperidin-4-carboxílico; ' r ácido 1- ( (6- (ciclopentiloxi) naft^len-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; j ácido 1- ( (6- (cicloheptiloxi) naftalen-2 il)metil)piperidin-4-carbox£lico; ¦ ácido l-( (6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [5, 5] undecan-3-iloxi) aftalen-2 il)metil)piperidin-4-carboxílico; ; ácido 1- ( (6- (espiro [3,5] nonan-7-iloxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ; cido 1- [6- (4-ter-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2 ilmetil] -piperidin-2-carboxílico; ¡ ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-Butil) ciclohexil) oxi) -li 2 , 3 , 4 ¡ tetrahidronaftalen-2-il) metil)piperidin-4-carboxílico; '¦ ácido 1- ( (6- ( (cis-4-fenilciclohexil) oxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; : !;:::; ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) naftalen 251 2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) -3-metilpiperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( ( (IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5 metilciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboj¿ilico ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2 il ) me il) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4-propilciclohexil) oxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ' ácido 1- ( (6-ciclobutoxinaftalen-2-il) metil)piperidin-4 carboxílico; j ácido 1- (1- (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) etil) piperidin-4-carbo3¿ílico ácido 1- ( (6- ( (4- (ter-butil) ciclohexil) metil) naftalen-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico ácido 1- ( (6-( (tetrahidrofuran-3-il) oxi) naftalen-2 il)metil)piperidin-4-carboxílico; I ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)pipéridin 4-carboxílico; | ácido 1- ( (6- (ciclohexiloxi) quinolin-2-il) metil) ipéridin 4-carboxílico; ¦ ! ; ácido 1- ( (6- ( (trans-4-metilciclohexil) oxi) quinólin-2 i il)metil) piperidin-4-carboxílico; í ácido 1- ( (6- ( (trans-4-etilciclohexil) oxi) quinó'lin-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; I ácido 1- ( (6- ( (trans-4 (trifluorometil) ciclohexil) oxi) quinolin-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) quinólin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [3 , 5] nonan-7-iloxi) quinolin-2 il)metil)piperidin-4-carboxílico; | ácido 1- ( (6- (espiro [5 , 5] undecan-3-iloxi) quinolin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4-etilciclohexil) oxi) quinolin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- (espiro [2 , 5] octan-6-iloxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ¡ i ácido 1- ( (6- (espiro [4,5] decan-8-iloxi) quinolin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ii: ; i ácido 1- ( (6- ( (3 , 3 , 5-trimetilciclohexil) oxi) naftalen-2 j: il) metil) piperidin-4-carboxílico; ¡' " ácido 1- ( (6- ( (cis-4-isopropilciclohexil) oxi) quinólin-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico; Ji ácido 1- ( (6-( (3-metilciclohexil) oxi) naftálen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; , j; ; . , ácido 1- ( (6- ( (4- (ter-pentil) ciclohexil) oxi) naf alen-2 253 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (etoximetil) ciclohexil) oxi)naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (octahidro-lH-inden-5-il) oxi) naftálen-2-il)metil)piperidin-4-carboxílico; ! ácido 1- ( (6- (espiro [2,5] octan-6-iloxi) quinolin-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico; ; ácido 1- ( (6- ( (3 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftdlen-2-il) metil) iperidin-4-carboxílico; ; ácido 1- ( (6- ( (cis-4- (metoximetil) ciclohexil) oxi) aftalen- 2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ¡ ácido, 1- ( (6- ( (cis-4- (ter-butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4-' carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (cis-4- ( isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) pipérijliri-4-carboxílico; ¡ ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil ) piperidin-4^-carboxílico; ; ácido 1- ( (6- ( (trans-4-( isobutoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; „ „, ácido 1- ( (6- ( (trans-4-(propoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il ) metil) iperidin-4- carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (2-metilciclohexil) oxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4-fenilciclohexil) oxi) quinolin-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; i ácido 1- ( (6- ( (trans-4 (isopropoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4 carboxílico; ' ácido 1- ( (propoximetil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-il) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) quinolin 2-il)metil)piperidin-3-carboxílico; l ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-difluorociclohexil) oxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico,- ácido 1- ( (6- ( (2-metilciclopentil) oxi) naftalen-2 il) metil) iperidin-4-carboxílico; , ácido 1- ( (6- ( (4- (2-hidroxipropan-2 il) ciclohexil) oxi) naftalen-2-i1) metil) piperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (3-metilciclopentil) oxi) naftalen-2 il) metil)piperidin-4-carboxílico; \ ácido 1- ( (6- (biciclo [3,1,0] hexan-3-iloxi) naftalen-2 il) metil) piperidin-4-carboxílico; ; ácido 1- ( (6-( (trans-4-isopropilciclohexil) oxi) naftalen-2 il ) metil) iperidin-4-carbox lico; ácido 1- ( (6- ( (trans-4- (ter-butil) ciclohexil) oxi) naftalen 2-il)metil)piperidin-4, 4-dicarboxílico; ácido 2- (1- ( (6- ( (trans-4- (ter butil) ciclohexil) oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-2-il) acético ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2 il) me il) piperidin-3-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2 il ) metil ) -4-metilpiperidin-4-carboxílico; ácido 1- ( (6- ( (4 , 4-dimetilciclohexil) oxi) naftalen-2 il)metil) -4-etilpiperidin-4-carboxílico; ácido 1- [6- (Biciclo [2,2,1] hept-5-en-2-iloxi) -naftalen-2 ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; ! ácido 1- [6- (1,3, 3-Trimetil-biciclo [2,2,1] hept-2-íloxi) naftalen-2-ilmetil] - piperidin-4-carboxílico; ! ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -quinoxalin-6 ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [2- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -quinazdj> in-6 ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; ácido 1- [7- (4-ter-Butil-ciclohexiloxi) -[1,8] naftirid.in-3 ilmetil] -piperidin- 4-carboxílico; y i ácido 1- ( (6- (( (trans-4 (trimetilsilil) ciclohexil) oxi) naftalen-2-i1) metil) piperidiñ-4-carboxílico.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera ¡de la reivindicaciones precedentes, o una de sus ] sale farmacéuticamente aceptables, caracterizados porqué el compuesto es selectivo del receptor de S1P4.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene una mayor afinidad por el receptor de S1P4, al menos 5 vecgs que por el receptor de S1P1, receptor de S1P2, receptor de S1P3 o receptor de S1P5.
20. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable . ¡
21. Un método para la prevención o el tratamiento de una condición patológica o síntoma en un mamífero, caracterizado porque está implicada la actividad de los receptores S1P, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con i .; cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de susí'sales farmacéuticamente aceptables. i
22. Un método para la prevención o el tratamiento de esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio crónico, asma, una neuropatía infláma/tória, artritis, rechazo de trasplante, enfermedad de Crohn, qolitis ulcerante, lupus eritematoso, psoriasis, una lesión de isquemia-reperfusión, un tumor sólido, una metástasis I ' i' I tumoral, una enfermedad asociada con angiogénesis una enfermedad vascular, una enfermedad dolorosa, una enfermedad viral aguda, una enfermedad de intestino inflamatorio, diabetes insulinodependiente o diabetes < no insulinodependiente en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera, de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus sales farmacéuticamente i ' aceptables. ;
23. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurológica en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración al mamífero d!é una cantidad efectiva de un compuesto de conformida¾ con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus, sales farmacéuticamente aceptables.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad neurológica es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad. de Huntington, una enfermedad neuronal motriz, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, trauma neur nal o isquemia cerebral. '
25. El método de conformidad con la reivindicacijón 21, í . caracterizado porque la prevención o el tratamiento ¡ de la condición patológica incluye remielinización y regeneración de axones para esclerosis múltiple, astrogliosis bloqueante o activación microglial para enfermedad relacionada; con inflamación neural .
26. Un método para la prevención o el tratamiento de dolor neuropático en un mamífero caracterizado porque comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. j
27. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración al mamífero d una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus; sales farmacéuticamente aceptables. ;
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple . ;
29. Un método de promoción de la mielinizaüíón o remielinización, caracterizado porque comprendí la administración a células de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. ¡ i
30. Un método de promoción de mielinizacjión o remielinización en un mamífero que lo- necesita, caracterizado porque comprende la administración a c'élulas de un compuesto de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones l a 19, o una de sus ; sales farmacéuticamente aceptables.
31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus ; sales farmacéuticamente aceptables, para usarse en el tratamiento o la prevención de esclerosis múltiple, una i enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio crónico, asma, una neuropatía inflamatoria, artritis, rechazo de trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante ,: lupus eritematoso, psoriasis, una lesión de isquemia-reperfusión, un tumor sólido, una metástasis tumóraí, una enfermedad asociada con angiogénesis , una enfermedad vascular, una enfermedad dolorosa, una enfermedad ; viral aguda, una enfermedad de intestino inflamatorio, dilabetes insulinodependiente o diabetes no insulinodependientei:
32. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o liria de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio crónico, asma, una neuropatía inflamatoria, artritis, rechazo de trasplante, enfermedad de Crohn,,, qolitis ulcerante, lupus eritematoso, psoriasis, una lesión de isquemia-reperf sión, un tumor sólido, una metástasis tumoral, una enfermedad asociada con angiogénesis , una enfermedad vascular, una enfermedad dolorosa, una enfermedad viral aguda, una enfermedad de intestino inflamatorio, diabetes insulinodependiente o diabetes no insulinodependiente.
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