CN109862911A - Lingo-1拮抗剂的剂量方案和用于治疗脱髓鞘病症的用途 - Google Patents

Lingo-1拮抗剂的剂量方案和用于治疗脱髓鞘病症的用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了可用于检测和/或治疗CNS脱髓鞘疾病的剂量方案、方法、组合物和试剂盒。

Description

LINGO-1拮抗剂的剂量方案和用于治疗脱髓鞘病症的用途
相关申请
本申请要求2016年7月13日提交的美国序列号62/362032、2016年9月13日提交的美国序列号62/394094、2016年10月25日提交的美国序列号62/412582、2017年4月17日提交的美国序列号62/486217及2017年5月30日提交的美国序列号62/512510的优先权，其全部内容以引用的方式整体并入本文。
序列表
本申请含有以ASCII格式以电子方式提交并且在此以引用的方式整体并入的序列表。在2017年7月12日创建的所述ASCII副本的名称是B2047-7124WO_SL.txt并且大小是288,381个字节。
发明背景
多发性硬化症(MS)为以造成髓鞘破坏的复发性炎症病灶为特征的脑和脊髓的炎性疾病。在许多区域中，神经纤维也受损。MS患者中的炎性活性倾向于在疾病初始阶段中最高。
新出现的数据表明不可逆轴突损失出现在MS过程中的早期。横切的轴突未能在中枢神经系统(CNS)中再生；且因此，旨在抑制MS病变形成的早期治疗很重要。早在疾病发作时，轴突在具有活动性炎症的病变中便被横切(Trapp等人(1998)N Engl J Med 338:278-285；Bjartmar等人(2001)Curr Opin Neurol 14:271-278；Ferguson等人(1997)Brain120:393-399)。脱髓鞘程度与炎症程度和脱髓鞘轴突向炎性环境的暴露以及非炎性介质有关(Trapp等人(1998)N Engl J Med 338:278-285；Kornek等人(2000)Am J Pathol 157:267-276；Bitsch等人(2000)Brain 123:1174-1183)。在脱髓鞘病变中还存在少突胶质细胞的破坏和受损的髓鞘再生(Peterson等人(2002)J Neuropathol Exp Neurol 61:539-546；Chang等人(2002)N Engl J Med 346:165-173)。少突胶质细胞的损失造成髓鞘再生能力的降低并且还可造成支持神经元和轴突的营养因子的损失(Bjartmar等人(1999)JNeurocytol 28:383-395)。
视神经炎(例如，急性视神经炎(AON))的特征是视神经中的炎性白质病变。其常常与MS有关并且是疾病最常见的初始表现之一。AON引起结构和功能性视神经损伤(例如，神经轴突损伤和脱髓鞘)，这可导致一些患者的永久性视觉损伤(Cole,S.R.等人InvestOphtalmol Vis Sci(2000)41(5):1017-1021；Mi,S.等人CNS Drugs 2013:27(7):493-503；Mangione CM等人Arch Ophthalmol.(1988)116(11):1496-1504)。用于急性视神经炎的当前治疗为高剂量类固醇，其主要提供症状缓解且未能增强CNS髓鞘再生或提供神经轴突保护(Beck RW等人N Engl J Med 1992 326:581-8)。
目前获批准的用于MS的疗法主要是免疫调节性的，且通常不对CNS修复产生直接作用。虽然由少突胶质细胞进行的一定程度的轴突髓鞘再生在MS过程的早期通常在较年轻的患者中发生，但修复CNS的能力最终丧失，造成不可逆的组织损伤和疾病相关残疾的增加。因此，需要增强CNS脱髓鞘疾病(如MS和视神经炎)中的髓鞘再生和神经轴突保护的另外的疗法。
发明概要
本文公开了使用修复剂(例如，LINGO-1拮抗剂，例如，抗LINGO-1抗体分子)治疗或预防CNS病症(例如，CNS脱髓鞘病症)的方法和组合物。在某些实施方案中，本文所述的方法和组合物包括作为单一疗法或与免疫调节剂组合的修复剂(例如，LINGO-1拮抗剂)。在某些实施方案中，修复剂(例如，LINGO-1拮抗剂)可用于治疗多发性硬化症(MS)，例如，进行性形式的MS。在一个实施方案中，申请者已鉴别在免疫调节剂(例如干扰素(IFN)-β1分子)存在下向患有MS的受试者，例如向患有复发形式的MS(例如，复发-缓解型MS(RRMS)或继发性进行性MS(SPMS))施用递增剂量的抗LINGO-1抗体分子之后的意外剂量响应关系。例如，已鉴别的剂量响应显示非单调或双相剂量效应关系，示出了在较低的累积药物暴露下增强的改善响应，继之在较高的累积药物水平下较小的改善。在一些实施方案中，患有较轻脑损伤(例如，不太晚期形式的MS)的MS受试者显示出与患有较重脑损伤(例如，更晚期形式的MS)的受试者相比在治疗之后的更明显改善。因此，本文公开了造成对于抗LINGO-1抗体疗法的选定总累积暴露(在本文中也称为“累积暴露”)的剂量方案；所述剂量方案在MS受试者中产生改善的治疗结果。所述剂量方案可根据以下若干参数定制，包括疾病状态、改善响应、受试者年龄、及用于评估治疗结果的诊断测试。因此，公开了用于治疗CNS脱髓鞘疾病(如MS)的改进的剂量方案。本文所述的方法、组合物和试剂盒可可用于治疗CNS病症，例如CNS脱髓鞘疾病。
因此，一方面，本发明描述了一种治疗受试者(例如，需要治疗的受试者)的CNS病症(例如CNS脱髓鞘疾病(例如MS))的方法。所述方法包括向受试者单独或与免疫调节剂组合施用修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)，其量和/或频率(例如至少一种剂量方案)足以在受试者中产生修复剂的选定累积暴露，由此治疗CNS病症。在一些实施方案中，修复剂在受试者中的选定累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一些实施方案中，持续施用修复剂(例如抗LINGO-1抗体)直到实现修复剂的选定累积暴露。在其它实施方案中，一旦实现修复剂的选定累积暴露，便中止修复剂的施用。
另一方面，本发明描述了一种修复剂，例如，抗LINGO-1抗体分子，其用于治疗患有多发性硬化症(MS)的受试者，其中所述修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)单独或与免疫调节剂组合施用，其量和/或频率(例如至少一种剂量方案)足以产生修复剂的选定累积暴露。在一些实施方案中，修复剂在受试者中的选定累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在实施方案中，持续施用修复剂直到实现修复剂的选择性累积暴露。在其它实施方案中，一旦实现修复剂的选定累积暴露，便中止修复剂的施用。
另一方面，本发明描述了一种监测接受修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如，如本文所述的抗LINGO抗体)的受试者(例如，患有CNS脱髓鞘疾病(例如MS)的受试者)的方法。所述方法包括在一个或多个时间间隔下，例如在施用修复剂之前、期间或之后获取修复剂在受试者中的水平值。在一个实施方案中，单独施用修复剂。在其它实施方案中，与免疫调节剂组合施用修复剂。在实施方案中，所获取的值是修复剂在受试者中的累积暴露的量度，例如，如本文所述的选定累积暴露。在一些实施方案中，修复剂在受试者中的选定累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一些实施方案中，根据所获取的值来改变修复剂的施用，以便实现修复剂的选定累积暴露(例如，如本文所述的选定累积暴露)。在一些实施方案中，持续施用修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)直到实现修复剂分子的选定累积暴露。在其它实施方案中，一旦实现修复剂的选定累积暴露，便中止修复剂的施用。
在一些实施方案中，修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子)在受试者中的累积暴露介于约12,000μg*天/mL至约106,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约72,000μg*天/mL之间；通常介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间，且更通常介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间(例如，如通过随时间的总药物暴露所测定，例如图26中所示的累积的曲线下面积(AUC))。在其它实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约16,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL、约16,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于16,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间，且更通常介于约16,000μg*天/mL至约28,000μg*天/mL之间。在另外一些实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约28,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL、约28,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约28,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，具有修复剂的上述累积暴露中的任一个的受试者例如与不接受修复剂的受试者相比显示约0.1至0.4，例如如图26所示约0.1、0.2、0.3或0.4的平均总体响应评分。
在其中受试者为患有RRMS的MS患者的一些实施方案中，修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子)在受试者中的累积暴露介于约12,000μg*天/mL至约240,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约166,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约106,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约72,000μg*天/mL之间；通常介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间，且更通常介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间(例如，如通过随时间的总药物暴露所测定，例如图28A中所示的累积的曲线下面积(AUC))。在其它实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约16,000μg*天/mL至约200,000μg*天/mL之间、约16,000μg*天/mL至约135,000μg*天/mL之间、约16,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL之间、约16,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约16,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间，且更通常介于约16,000μg*天/mL至约28,000μg*天/mL之间。在另外一些实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约28,000μg*天/mL至约200,000μg*天/mL之间、约28,000μg*天/mL至约135,000μg*天/mL之间、约28,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL之间、约28,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约28,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一些实施方案中，修复剂在RRMS受试者中的累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、或介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，具有修复剂的上述累积暴露中的任一个的患有RRMS的受试者例如与不接受修复剂的受试者相比显示约0.1至0.4，例如如图28A所示约0.1、0.2、0.3或0.4的平均总体响应评分。
在其中受试者为患有SPMS的MS患者的一些实施方案中，修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子)在受试者中的累积暴露介于约12,000μg*天/mL至约72,000μg*天/mL之间；通常介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间，且更通常介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间(例如，如通过随时间的总药物暴露所测定，例如图28B中所示的累积的曲线下面积(AUC))。在其它实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约16,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约16,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间，且更通常介于约16,000μg*天/mL至约28,000μg*天/mL之间。在另外一些实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约28,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约28,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，具有修复剂的上述选定累积暴露中的任一个的患有SPMS的受试者例如与不接受修复剂的受试者相比显示约-0.2至0.6，例如如图28B所示约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5或0.6的平均总体响应评分。
在其中受试者为小于40岁的MS患者的一些实施方案中，修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子)在受试者中的累积暴露介于约12,000μg*天/mL至约106,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约72,000μg*天/mL之间；通常介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间，且更通常介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间(例如，如通过随时间的总药物暴露所测定，例如图29A中所示的累积的曲线下面积(AUC))。在其它实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约16,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL之间、约16,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约16,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间，且更通常介于约16,000μg*天/mL至约28,000μg*天/mL之间。在另外一些实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约28,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL之间、约28,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约28,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，具有修复剂的上述累积暴露中的任一个的40岁以下受试者例如与不接受修复剂的受试者相比显示约0至0.3，例如如图25A所示约0.1、0.2或0.3的平均总体响应评分。
在其中受试者为40岁或以上的MS患者的一些实施方案中，修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子)在受试者中的累积暴露介于约12,000μg*天/mL至约106,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约72,000μg*天/mL之间；通常介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间，且更通常介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL(例如，如通过随时间的总药物暴露所测定，例如图29B中所示的累积的曲线下面积(AUC))。在其它实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约16,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL之间、约16,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约16,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间，且更通常介于约16,000μg*天/mL至约28,000μg*天/mL之间。在另外一些实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约28,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL之间、约28,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约28,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，具有修复剂的上述累积暴露中的任一个的40岁或以上的受试者例如与不接受修复剂的受试者相比显示约0至0.6，例如如图29B所示约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5或0.6的平均总体响应评分。
在其中受试者为通过测量上肢功能(例如使用9孔柱测试(9HPT))显示出改善的治疗结果的MS患者的一些实施方案中，修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子)在受试者中产生所述改善的治疗结果的累积暴露介于约12,000μg*天/mL至约106,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约72,000μg*天/mL之间；通常介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间，且更通常介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间(例如，如通过随时间的总药物暴露所测定，例如图30A和30B中所示的累积的曲线下面积(AUC))。在其它实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约16,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL之间、约16,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约16,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间，且更通常介于约16,000μg*天/mL至约28,000μg*天/mL之间。在另外一些实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约28,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL之间、约28,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约28,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，具有修复剂的上述累积暴露中的任一个的受试者例如与不接受修复剂的受试者相比显示如图30A和30B所示约-1.5至-2的使用9HPT测试所示的改善的响应评分。
在其中受试者为通过测量短距离行走功能(例如使用25英尺计时步行(T25FW))显示出改善的治疗结果的MS患者的一些实施方案中，修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子)在受试者中产生所述改善的治疗结果的累积暴露介于约12,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间；通常介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间，且更通常介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间(例如，如通过随时间的总药物暴露所测定，例如图31中所示的累积的曲线下面积(AUC))。在其它实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约16,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间，且更通常介于约16,000μg*天/mL至约28,000μg*天/mL之间。在另外一些实施方案中，修复剂在受试者中的累积暴露介于约28,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，累积暴露介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，具有修复剂的上述累积暴露中的任一个的受试者例如与不接受修复剂的受试者相比显示如图31所示小于1的使用T25FW测试所示的改善的响应评分。
在一个实施方案中，所施用的修复剂为LINGO-1拮抗剂(例如，如本文所述的抗LINGO抗体分子)，作为单一疗法或组合疗法。在一个实施方案中，修复剂为抗LINGO-1抗体分子，其是以在如下范围内的量施用：约0.3mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、约100mg/kg、或约150mg/kg；例如，介于约1至150mg/kg、约3至100mg/kg、约5至50mg/kg、约10至30mg/kg、约5至15mg/kg、约7至12mg/kg、约10至20mg/kg、约20至30mg/kg、约3至5mg/kg之间；或通常3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg。在其它实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是作为固定剂量施用，例如，约150mg至约7500mg、约100mg至约7000mg、约200mg至约3500mg、约250mg至约3000mg、约300mg至约2000mg、约350mg至约1500mg、约500mg至约1000mg、约700mg至约900mg、约200mg至约350mg、或约7000mg、约5000mg、约2000mg、约700mg、约500mg、约350mg、或约200mg。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以约700mg至约850mg的固定剂量每四周施用，例如，约750mg至约800mg每4周。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下固定剂量施用：约700mg每四周、约725mg每四周、约750mg每四周、约775mg每四周、约800mg每四周、约825mg每四周、或约850mg每四周。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是每月一次或每4周例如静脉内施用。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以约750mg的固定剂量每四周静脉内施用。
在某些实施方案中，以一种或多种以下剂量方案施用修复剂(例如，LINGO-1拮抗剂，例如，抗LINGO-1抗体分子)：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量；
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
在一个实施方案中，以(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的任一种向受试者施用修复剂直到实现选定累积暴露。在其它实施方案中，作为(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的一种或多种的组合向受试者施用修复剂直到实现选定累积暴露。可施用(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)中的一种、两种、三种或更多种的任何组合，例如直到实现选定累积暴露。
在一些实施方案中，持续修复剂的施用直到实现修复剂的选定累积暴露，例如，如本文所述的选定累积暴露。
在一些实施方案中，修复剂向受试者的施用是间歇的。在一个实施方案中，一旦受试者实现选定累积暴露，例如以一种或多种本文所述的剂量方案给药的受试者，便中止修复剂的施用。一旦中止施用修复剂，便可例如使用一种或多种本文所述的神经学、残疾、身体和认知测试中的一种或多种关于MS症状的重现监测受试者。如果一种或多种MS症状重现(例如，受试者遭受残疾的复发或恶化)，那么重新开始修复剂的施用，例如在本文所述的治疗周期之后。在一个实施方案中，在重新开始之前和之后使用相同的治疗周期。在其它实施方案中，在重新开始之前和之后使用不同的治疗周期。因此，在一些实施方案中，修复剂的施用在治疗周期之间是间歇的，但施用各治疗周期以实现如本文所述的选定累积暴露。
在实施方案中，剂量方案包括修复剂的一个或多个剂量，与第二治疗剂(例如，如本文所述的免疫调节剂的一个或多个剂量)的施用组合(之前、同时或之后)施用。在实施方案中，剂量方案包括修复剂的一个或多个剂量的间歇施用，与第二治疗剂(例如，如本文所述的免疫调节剂的一个或多个剂量)组合。在实施方案中，剂量方案可在治疗周期之间具有治疗剂的一个或多个无施用期，例如休药期。
在另一实施方案中，治疗周期包括以10mg/kg每3个月施用抗LINGO-1抗体分子一次，持续2年，总共8个剂量。
在一个实施方案中，接受修复剂的间歇施用的受试者具有加速的残疾。
在一些实施方案中，剂量方案(例如间歇施用)包括向受试者施用修复剂持续固定的时期，例如在治疗周期中，接着是无治疗的周期(在本文中也称为“休药期”)。在一些实施方案中，有抗LINGO-1抗体分子的治疗周期包括以10mg/kg每4周施用抗LINGO-1抗体分子持续介于约6个月与约12个月之间，例如，约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、或约12个月。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以约700mg至约850mg的固定剂量每四周施用，例如，约750mg至约800mg每4周。在一些实施方案中，在有抗LINGO-1抗体分子的治疗周期之间的休药期可持续介于约6个月与约18个月或更久之间的持续时间，例如，约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、或约18个月或更久。受试者可在用抗LINGO-1抗体分子治疗过程中接受一个以上休药期，例如2、3、4、5、6或更多个休药期。在一些实施方案中，由休药期间隔的治疗周期可持续3、4、5、6、7、8或更多个治疗周期，或无限期地。在一些实施方案中，第二治疗周期短于第一治疗周期。在一些实施方案中，第二治疗周期比第一治疗周期更长。在一个实施方案中，第二治疗周期与第一治疗周期的长度相同。在一个实施方案中，第二休药期与第一休药期的长度相同。在一些实施方案中，第二休药期比第一休药期更长。在一些实施方案中，第二休药期短于第一休药期。
在一些实施方案中，所述方法包括关于在中止施用修复剂后MS症状的发展来监测受试者。在一个实施方案中，使用以下一种、两种、三种或所有来评估受试者：(i)神经学评价，例如，扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD，例如全脑DTI)；(ii)残疾的测量(例如EDSS)；(iii)身体功能的测量；或(iv)认知功能的测量，例如如本文所述。如果在一个或多个疾病参数中鉴别出恶化，便重新开始修复剂的施用。可持续修复剂的施用直到出现症状的改善。在一个实施方案中，一种或多种MS症状包括在受试者中一种或多种症状和/或残疾的恶化，例如，如本文所述的疾病进展。在一个实施方案中，受试者经历复发。
在一些实施方案中，所述方法包括选择适合用抗LINGO-1抗体分子治疗的受试者。在一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有以下中的1、2、3、4或5：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35，例如小于或等于约-0.31归一化MTR单位(nMTRu)的基线磁化传递率(MTR)；
(ii)在T2病变中小于或等于0nMTRu的归一化MTR；
(iii)在T2病变中小于或等于约0.9x10-3mm2/s至1.0x10-3mm2/s，例如小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)；
(iv)值小于或等于1.2x10-3mm2/s的DTI-RD；或
(v)小于或等于约15年至约35年的疾病持续时间；例如小于或等于约20年。
在一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(iii)。在另外一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(iv)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(v)。在实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(iii)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(iv)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(v)。在另外一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)和(iii)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)和(iv)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)和(v)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(iii)和(v)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(iv)和(v)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)、(iii)和(v)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)、(iv)和(v)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)、(iii)和(v)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)、(iv)和(v)。在另外一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)-(v)。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的1、2、3、4或5，便施用如本文所述的剂量方案。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)或(ii)，便施用如本文所述的剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(iii)或(iv)，由此受试者被鉴定为具有以下中的一个：上文中的(i)和(iii)、(i)和(iv)、(ii)和(iii)、或(ii)和(iv)，便施用剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(v)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(v)或(ii)和(v)，便施用剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(iii)-(v)或(iv)-(v)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(i)-(v)，便施用剂量方案。
在另外一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(iii)或(iv)，便施用如本文所述的剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(v)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(iii)和(v)或(iv)和(v)，便施用剂量方案。
在一些实施方案中，所述方法包括选择适合用抗LINGO-1抗体分子治疗的受试者。在一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有以下所有：
(i)在T2病变中小于或等于约-0.31归一化MTR单位(nMTRu)的基线磁化传递率(MTR)或在T2病变中小于或等于0nMTRu的归一化MTR；
(ii)在T2病变中小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)或值小于或等于1.2x10-3mm2/s的DTI-RD；及
(iii)小于或等于约20年的疾病持续时间。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)-(iii)，便以约10mg/kg的剂量施用抗LINGO-1抗体分子。在其它实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)-(iii)，便以约750mg的固定剂量施用抗LINGO-1抗体分子。
在其它实施方案中，所述方法包括选择适合用抗LINGO-1抗体分子治疗的受试者。在一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有以下一个或两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35，例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线MTR；或
(ii)小于或等于约10年至约15年的疾病持续时间；例如小于或等于约12年。
在一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)。在实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的1或2，便施用如本文所述的剂量方案。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)，便施用如本文所述的剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)，便施用剂量方案。
在其它实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，便施用如本文所述的剂量方案。
在其它实施方案中，所述方法包括选择适合用抗LINGO-1抗体分子治疗的受试者。在一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有以下一个或两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-.15至约-.20，例如小于或等于约-0.17归一化MTR单位(nMTRu)的基线MTR；或
(ii)在T2病变中小于或等于约0.9x10-3mm2/s至1.0x10-3mm2/s，例如小于或等于约0.98x10-3mm2/s的基线DTI-RD。
在一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)。在其它实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)。在实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的1或2，便施用如本文所述的剂量方案。
在其它实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)，便施用如本文所述的剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)，便施用剂量方案。
在其它实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，便施用如本文所述的剂量方案。
在其它实施方案中，所述方法包括选择适合用抗LINGO-1抗体分子治疗的受试者。在一些实施方案中，适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有以下两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-0.17归一化MTR单位(nMTRu)的基线MTR；和
(ii)在T2病变中小于或等于约0.98x10-3mm2/s的基线DTI-RD。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)，便以约10mg/kg的剂量施用抗LINGO-1抗体分子。在其它实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)，便以约750mg的固定剂量施用抗LINGO-1抗体分子。
nMTRu为归一化MTR单位。为了直接比较在不同中心处获取的数据，将MTR值映射成归一化标度，其中0为正常灰质的中值MTR且1为正常白质的中值MTR。使用针对在健康受试者上进行的部位的试运转，为特定扫描器测量这些参考值。使用来自所述试运转的参考值，构建线性映射函数，其将来自扫描器的MTR值转换成在归一化标度上的校准MTR值。在归一化标度上，脑组织(包括非急性病变)中的MTR值通常在约-0.5至1.5范围内。急性病变中的MTR可低得多。(参见Brown RA等人Proc Intl Soc Mag Reson Med.2011；19:4082)。
在其它实施方案中，所述方法包括选择适合用抗LINGO-1抗体分子治疗的受试者。在一些实施方案中，适合治疗的受试者在基线处(例如在治疗之前)具有或被鉴定为具有在T2病变中小于约0.7x10-3mm2/s至约0.8x10-3mm2/s，例如小于约0.732x10-3mm2/s的DTI-RD。在一些实施方案中，所述方法还包括如果受试者在基线处(例如在治疗之前)被鉴定为具有在T2病变中小于0.7x10-3mm2/s至0.8x10-3mm2/s，例如小于约0.732x10-3mm2/s的DTI-RD，便施用如本文所述的剂量方案。
在某些实施方案中，所施用的修复剂为LINGO-1拮抗剂(例如，如本文所述的抗LINGO抗体分子)。在一些实施方案中，抗LINGO抗体分子为奥匹奴单抗(opicinumab)(在本文中也称为“BIIB033”)。在一个实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包含(i)包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的重链：SEQ ID NO:275的氨基酸序列；和(ii)包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的轻链：SEQ ID NO:276的氨基酸序列。
在其它实施方案中，所施用的修复剂为LINGO-1拮抗剂(例如，如本文所述的抗LINGO抗体)，与第二试剂(例如，如本文所述的免疫调节剂)组合。在一个实施方案中，修复剂为抗LINGO抗体(例如奥匹奴单抗)，其是作为组合疗法以在如下范围内的量施用：约1mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约100mg/kg；例如，介于约1至150mg/kg、约3至100mg/kg、约5至50mg/kg、约10至30mg/kg、约5至15mg/kg、约7至12mg/kg、约10至20mg/kg、约20至30mg/kg之间，或3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、或100mg/kg。在一个实施方案中，修复剂是作为组合疗法以约10mg/kg的量施用。在其它实施方案中，修复剂是作为组合疗法以在如下范围内的量施用：约150mg至约7500mg、约100mg至约7000mg、约200mg至约3500mg、约250mg至约3000mg、约300mg至约2000mg、约350mg至约1500mg、约500mg至约1000mg、约700mg至约900mg、约200mg至约350mg；或约7000mg、约5000mg、约2000mg、约750mg、约700mg、约500mg、约350mg、或约200mg。在一个实施方案中，修复剂是作为组合疗法以约750mg的量施用。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以约700mg至约850mg的固定剂量每四周施用，例如，约750mg至约800mg每4周。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下固定剂量施用：约700mg每四周、约725mg每四周、约750mg每四周、约775mg每四周、约800mg每四周、约825mg每四周、或约850mg每四周。在一个实施方案中，修复剂是作为组合疗法以约750mg的量每四周施用。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是每月一次或每4周例如静脉内施用。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是与第二试剂组合以约750mg的固定剂量每四周静脉内施用。在一个实施方案中，免疫调节剂是根据所述试剂的标准护理(例如，如本文所述)施用。在另一实施方案中，LINGO拮抗剂的施用允许减少量的免疫调节剂的施用。
在一个实施方案中，受试者(例如人)患有或处于患上MS的风险中。在一个实施方案中，受试者是患有或处于患上MS的风险中的约40岁或以上的人。在另一实施方案中，受试者是患有或处于患上MS的风险中的约40岁或以下的人。
在一个实施方案中，人受试者患有一种或多种与MS有关的症状。在某些实施方案中，患有MS的受试者是选自患有以下一种或多种的人：RRMS(例如，静止性RRMS、活动性RRMS)、原发性进行性MS(PPMS)、或继发性进行性MS(SPMS)、或活动性SPMS。在一个实施方案中，受试者患有复发形式的MS。在一个实施方案中，受试者患有RRMS或SPMS。在一个实施方案中，患有MS的受试者患有SPMS。在一个实施方案中，患有MS的受试者患有RRMS。
在一些实施方案中，受试者患有复发形式的MS。例如，受试者已显示在开始修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)的治疗之前2年内、1.5年内、1年内、8个月内、6个月内、或3个月或小于3个月内的复发活动性。
一方面，本发明提供了一种治疗受试者的SPMS的方法。所述方法包括施用如本文所述的修复剂，例如抗LINGO-1抗体分子，其量和/或频率(例如至少一种剂量方案)足以产生选定累积暴露，由此治疗SPMS病症。在一些实施方案中，受试者中的选定累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在一些实施方案中，持续施用修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)直到实现修复剂分子的选定累积暴露。在其它实施方案中，一旦实现修复剂的选定累积暴露，便中止修复剂的施用。
另一方面，本发明描述了一种抗LINGO-1抗体分子，其用于治疗患有继发性进行性多发性硬化症(SPMS)的受试者，其中施用所述抗LINGO-1抗体分子，其量和/或频率(例如至少一种剂量方案)足以产生抗LINGO-1抗体分子的选定累积暴露。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子在受试者中的选定累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在一些实施方案中，持续施用修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)直到实现修复剂分子的选定累积暴露。在其它实施方案中，一旦实现修复剂的选定累积暴露，便中止修复剂的施用。
在一些实施方案中，以一种或多种以下剂量方案向受试者施用修复剂(例如，LINGO-1拮抗剂，例如，抗LINGO-1抗体分子)：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
又一方面，本发明提供了一种改善受试者(例如患有MS的患者)中的残疾(例如步行残疾)的方法。所述方法包括施用如本文所述的修复剂，例如抗LINGO-1抗体分子，其量和/或频率(例如至少一种剂量方案)足以在受试者中产生选定累积暴露，由此改善残疾。在一些实施方案中，在受试者中的选定累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在一些实施方案中，持续施用修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)直到实现修复剂分子的选定累积暴露。在其它实施方案中，一旦实现修复剂的选定累积暴露，便中止修复剂的施用。
另一方面，本发明描述了一种修复剂，例如抗LINGO-1抗体分子，其用于改善患有MS的受试者中的残疾，例如步行残疾。其中施用所述抗LINGO-1抗体分子，其量和/或频率(例如至少一种剂量方案)足以在受试者中产生修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)的选定累积暴露。在一些实施方案中，在受试者中的选定累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在一些实施方案中，持续施用修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)直到实现修复剂分子的选定累积暴露。在其它实施方案中，一旦实现修复剂的选定累积暴露，便中止修复剂的施用。
在一些实施方案中，以一种或多种以下剂量方案向受试者施用修复剂(例如，LINGO-1拮抗剂，例如，抗LINGO-1抗体分子)：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量；
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
在一些实施方案中，受试者是初次治疗的或先前用改善疾病疗法治疗。用于MS的示例性改善疾病疗法(DMT)包括口服疗法，如或可注射疗法，如 或 输注疗法，如或在一个实施方案中，受试者先前用IFNβ试剂(例如)治疗。
在一些实施方案中，受试者在开始修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)的治疗之前具有2-6的基线EDSS评分。在一些实施方案中，受试者具有约2的EDSS评分。在一些实施方案中，受试者具有约3的EDSS评分。在一些实施方案中，受试者具有约4的EDSS评分。在一些实施方案中，受试者具有约5的EDSS评分。在一些实施方案中，受试者具有约6的EDSS评分。
在一些实施方案中，受试者在开始修复剂(例如抗LINGO-1抗体分子)的治疗之前具有步行残疾
在一些实施方案中，受试者是通过以下一种或多种(例如一种、两种、三种或所有)来评估：
(i)神经学评价，例如，扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD，例如全脑DTI)；
(ii)残疾的测量(例如EDSS，其中降低的评分表示改善，且提高的评分表示恶化)；
(iii)身体功能的测量，例如上肢功能，例如使用九孔柱测试(9HPT优势手和非优势手，其中减少的时间表示改善，且增加的时间表示恶化)，短距离行走功能的测量，例如使用25英尺计时步行(T25FW，其中减少的时间表示改善，且增加的时间表示恶化)，或长距离行走功能的测量，例如使用6分钟步行测试(6MW，其中减少的时间表示改善，且增加的时间表示恶化)；
(iv)认知功能的测量，例如PASAT-3，其中提高的评分表示改善，且降低的评分表示恶化；或
(v)认知功能的测量，例如SDMT，其中提高的评分表示改善，且降低的评分表示恶化。
下文公开了用于评估受试者的另外的方法。
在一个实施方案中，受试者为MS患者，其为改善响应者。如本文所用，“改善响应者”是指在例如9HPT(任一只手)、T25FW或PASAT的任何一个或多个组分中具有证实的改善的受试者。在一个实施方案中，改善响应者显示出在9HPT(任一只手)、T25FW或PASAT的任一个中较之基线≥15％的变化(在3个月或更久之后证实)或在EDSS中的变化(在3个月或更久之后证实)或两者的组合。
另一方面，本发明描述了一种剂量制剂或剂量方案，例如，在受试者中产生修复剂(例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子))的以下选定累积暴露的剂量方案的组合：介于约12,000μg*天/mL至约106,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约72,000μg*天/mL之间；通常介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间，且更通常介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间(例如，如通过随时间的总药物暴露所测定，例如图26中所示的累积的曲线下面积(AUC))。在其它实施方案中，修复剂在受试者中的选定累积暴露介于约16,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL、约16,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约16,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间，且更通常介于约16,000μg*天/mL至约28,000μg*天/mL之间。在另外一些实施方案中，修复剂在受试者中的选定累积暴露介于约28,000μg*天/mL至约87,000μg*天/mL、约28,000μg*天/mL至约63,000μg*天/mL之间；通常介于约28,000μg*天/mL至约44,000μg*天/mL之间。在一个实施方案中，选定累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，选定累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间。在另一实施方案中，选定累积暴露介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。在实施方案中，指导抗体分子以一种或多种以下剂量方案施用：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量；
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
还提供了包括修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子)的试剂盒，所述修复剂用于在受试者中产生修复剂，例如LINGO-1拮抗剂(例如抗LINGO-1抗体分子)的选定累积暴露的一种或多种剂量方案中。所述试剂盒可任选地包括施用修复剂的说明书，例如，修复剂的差异施用，例如，中止使用或间歇使用。在一些实施方案中，修复剂的选定累积暴露小于65,000μg*天/mL、小于32,000μg*天/mL、小于18,000μg*天/mL、小于12,000μg*天/mL、或小于8,000μg*天/mL。在实施方案中，修复剂的选定累积暴露不小于8,000μg*天/mL或4,000μg*天/mL。在实施方案中，指导抗体分子以一种或多种以下剂量方案施用：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量；
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
提供了包含修复剂(例如本文所述的抗LINGO抗体分子)的组合物，其用于治疗受试者的CNS脱髓鞘疾病，例如MS。在实施方案中，所述修复剂是在至少一种在受试者中产生修复剂的选定累积暴露的剂量方案中施用。在一些实施方案中，修复剂的选定累积暴露小于65,000μg*天/mL、小于32,000μg*天/mL、小于18,000μg*天/mL、小于12,000μg*天/mL、或小于8,000μg*天/mL。在实施方案中，修复剂的选定累积暴露不小于8,000μg*天/mL或4,000μg*天/mL。在实施方案中，指导抗体分子以一种或多种以下剂量方案施用：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量；
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
在一些实施方案中，所述试剂盒、剂量方案和组合物还包含第二试剂，例如，如本文所述的第二试剂(例如，IFN-β1分子)，有待与LINGO-1拮抗剂组合施用。
本文所公开的方法、组合物、剂量方案和试剂盒中的任一者的另外的实施方案、特征或改进包括以下一个或多个：
CNS病症和CNS脱髓鞘疾病
CNS病症(例如，CNS脱髓鞘疾病)可为与以下一个或多个有关的任何病状、疾病、病症或损伤：脱髓鞘、髓鞘形成障碍、轴突损伤、轴突面积或轴向扩散率的损失、或神经元突触/神经元连接的损失、和/或少突胶质细胞或神经元细胞的功能障碍或死亡。在某些实施方案中，CNS病症通过引起轴突髓鞘的损伤累及神经系统。在其它实施方案中，CNS病症包括例如在脑和脊髓中轴突延伸或神经突延伸的Nogo受体-1(NgR1-)介导的抑制。在其它实施方案中，CNS病症具有一种或多种炎性组分。示例性CNS病症包括但不限于CNS脱髓鞘疾病、CNS损伤、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、糖尿病性神经病变、特发性炎性脱髓鞘疾病、多发性硬化症(MS)、视神经炎(例如急性视神经炎)、横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎(NMO)、维生素B12缺乏症、进行性多灶性白质脑病(PML)、脑脊髓炎(EPL)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、脑桥中央髓鞘溶解(CPM)、华勒氏变性(Wallerian Degeneration)、脑白质肾上腺萎缩症、亚历山大病(Wallerian Degeneration)、佩-迈二氏病(PelizaeusMerzbacher disease，PMZ)、脑白质营养不良、外伤性青光眼、脑室周围白质软化(PVL)、特发性震颤、白质中风、中风、或辐射或毒性诱发的白质损伤。CNS脱髓鞘疾病可选自一种或多种上述病症。在一个实施方案中，CNS脱髓鞘疾病为多发性硬化症。在其它实施方案中，CNS脱髓鞘疾病为视神经炎，例如急性视神经炎。
受试者
对于本文所公开的方法、组合物、剂量方案和试剂盒中的任一者，所治疗的受试者是患有或处于患上CNS病症或CNS脱髓鞘疾病(例如如本文所述)风险中的受试者(例如人)。
在某些实施方案中，受试者是人，例如成人。在一个实施方案中，受试者是约40岁或以上的人，例如至少40、45、50、55、60岁或以上。在另一实施方案中，受试者是约40岁或以下的人，例如小于40、35、30、25、21岁或更年轻。
在一个实施方案中，受试者(例如人)患有或处于患上MS的风险中。在一个实施方案中，人受试者具有一种或多种与MS有关的症状(“MS症状”)。患有MS的受试者可处于治疗的任何阶段。在某些实施方案中，患有MS的受试者选自患有以下一种或多种的人：良性MS、RRMS(例如，静止性RRMS、活动性RRMS)、原发性进行性MS(PPMS)、或继发性进行性MS(SPMS)、活动性SPMS、临床孤立综合征(CIS)、或临床上定义的MS(CDMS)。在一个实施方案中，受试者患有复发形式的MS。在一个实施方案中，受试者患有RRMS或SPMS。在一个实施方案中，患有MS的受试者患有SPMS。在一个实施方案中，患有MS的受试者患有RRMS。在其它实施方案中，受试者具有一种或多种MS样症状，如具有临床孤立综合征(CIS)或临床上定义的MS(CDMS)的那些。在其它实施方案中，受试者具有一次或多次MS复发(例如，急性视神经炎、横贯性脊髓炎、脑干综合征、核间性眼肌麻痹)。在一些实施方案中，受试者具有核间性眼肌麻痹。
在其它实施方案中，受试者尚未具有与MS有关的症状，但处于发展所述疾病的风险中。在一个实施方案中，受试者在治疗(例如初始治疗)之时是无症状的。在一些实施方案中，受试者未被诊断为MS，或诊断为MS但不患有复发。
在一个实施方案中，受试者患有复发形式的MS(例如，RRMS或复发性SPMS)。在一个实施方案中，受试者患有RRMS并且具有一种或多种正在进行的临床恶化和/或亚临床活性，例如，如通过新的和/或放大的T2/FLAIR病变在磁共振成像(例如，脑或脊髓MRI)上的钆(Gd)增强或显影所示。在另一实施方案中，受试者患有SPMS并且具有一种或多种正在进行的临床恶化和/或亚临床活性，例如，如通过新的和/或放大的T2/FLAIR病变在磁共振成像(例如，脑或脊髓MRI)上的钆(Gd)强化或显影所示。在一个实施方案中，受试者患有活动性形式的MS，例如活动性RRMS。在其它实施方案中，MS受试者具有至少一个新近发展的病变。在其它实施方案中，MS受试者具有至少一个预先存在的病变。在一个实施方案中，受试者患有RRMS，并且具有一个或多个新近发展或预先存在的病变、或其组合。在其它实施方案中，受试者具有1.5至7的基线EDSS评分。
在一个实施方案中，受试者在施用MS疗法(本文所述的试剂的单一疗法或组合疗法)之前为MS患者(例如，患有RRMS或SPMS的患者)。在一个实施方案中，受试者为新近诊断出或未确诊的RRMS或SPMS患者。在另一实施方案中，受试者患有放射学孤立综合征或临床孤立综合征。在仍另一实施方案中，受试者具有无症状发现(例如，不存在MS症状，但具有在测试上记录的MS相关发现)。在另一实施方案中，受试者在施用本文所述的MS疗法(本文所述的试剂的单一疗法或组合疗法)之后为MS患者(例如RRMS患者)。在其它实施方案中，受试者在施用MS疗法持续一周、两周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、一年或更久之后为MS患者。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下中的1、2、3、4或5：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35，例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线磁化传递率(MTR)；
(ii)在T2病变中小于或等于0nMTRu的归一化MTR；
(iii)在T2病变中小于或等于约0.9x10-3mm2/s至1.0x10-3mm2/s，例如小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)；
(iv)值小于或等于1.2x10-3mm2/s的DTI-RD；或
(v)小于或等于约15年至约35年的疾病持续时间；例如小于或等于约20年。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)。在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(iii)。在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(iv)。在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(v)。在实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(iii)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(iv)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(v)。在另外一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)和(iii)。在另外一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)和(iv)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)和(v)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(iii)和(v)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(iv)和(v)。在实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)、(iii)和(v)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)、(iii)和(v)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)、(iv)和(v)。在另外一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)、(iv)和(v)。在另外一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)-(v)。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下所有：
(i)在T2病变中小于或等于约-0.31归一化MTR单位(nMTRu)的基线磁化传递率(MTR)或在T2病变中小于或等于0nMTRu的归一化MTR；
(ii)在T2病变中小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)或小于或等于1.2x10-3mm2/s的DTI-RD值；及
(iii)小于或等于约20年的疾病持续时间。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下一个或两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35，例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线MTR；或
(ii)小于或等于约10年至约15年的疾病持续时间；例如小于或等于约12年。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)。在实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下一个或两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-.15至约-.20，例如小于或等于约-0.17归一化MTR单位(nMTRu)的基线MTR；或
(ii)在T2病变中小于或等于约0.9x10-3mm2/s至1.0x10-3mm2/s，例如小于或等于约0.98x10-3mm2/s的基线DTI-RD。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)。在实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-0.17归一化MTR单位(nMTRu)的基线MTR；和
(ii)在T2病变中小于或等于约0.98x10-3mm2/s的基线DTI-RD。
在一些实施方案中，受试者在基线处(例如在治疗之前)具有或被鉴定为具有在T2病变中小于约0.7x10-3mm2/s至约0.8x10-3mm2/s，例如小于约0.732x10-3mm2/s的DTI-RD。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有：RMS 18-58岁；EDSS 2-6；在过去的24个月内大于或等于1次复发、1个Gd+病变、或1个新的T2病变；已用一种改善疾病疗法(DMT)连续治疗大于或等于6个月(例如，无复发持续6个月)；疾病持续时间小于或等于20年；T2病变中的MTR小于或等于-0.17；以及T2病变中的DTI RD小于或等于0.98。
修复剂
在某些实施方案中，修复剂在例如受试者(例如有此需要的受试者)中引起以下一个或多个：增加髓鞘形成或髓鞘再生、增强神经轴突保护、增加轴突延伸、增加神经元长出、和/或增加分化的少突胶质细胞数量(例如，通过增加以下一个或多个：少突胶质细胞的存活或分化)。所述方法包括向受试者作为单一疗法或与免疫调节剂组合施用修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)，其量足以增加以下一个或多个：髓鞘形成、髓鞘再生、少突胶质细胞数量、或神经轴突保护。
在一个实施方案中，修复剂为含LRR和Ig结构域的Nogo受体互相作用蛋白(“LINGO”，例如LINGO-1)的拮抗剂。LINGO-1(先前称为Sp35)是在成人CNS的神经元和少突胶质细胞中选择性表达的细胞表面糖蛋白，据信其用作少突胶质细胞分化、髓鞘形成和髓鞘再生的负调节因子。因此，LINGO-1的拮抗作用可增加轴突的髓鞘形成或髓鞘再生(例如通过少突胶质细胞)并且增强CNS中的神经轴突保护。LINGO-1已描述于2006年7月7日提交的国际申请PCT/US2006/026271、2004年3月17日提交的PCT/US2004/008323、2005年6月24日提交的PCT/US2005/022881和2008年1月9日提交的PCT/US2008/000316中，其各自以引用的方式整体并入本文。
在一个实施方案中，修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)抑制或降低LINGO-1(例如人LINGO-1)的表达或活性。
在一个实施方案中，修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)抑制或减少NgR1、p75和LINGO-1；和/或NgR1、TAJ(TROY)和LINGO-1的复合物(例如功能性信号传递复合物)的形成和/或活性。在另一实施方案中，修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)抑制或减少LINGO-1结合至NgR1。
在一个实施方案中，修复剂(例如，LINGO-1的拮抗剂)为抗体分子。在一个实施方案中，抗体分子减少NgR1、p75和LINGO-1；和/或NgR1、TAJ(TROY)和LINGO-1的复合物(例如功能性信号传递复合物)的形成和/或活性。在一个实施方案中，抗体分子结合至复合物的至少一种组分(例如，NgR1、p75和LINGO-1中的至少一个；和/或NgR1、TAJ(TROY)和LINGO-1)，并且抑制或减少功能性信号传递。
在一个实施方案中，抗体分子结合至LINGO，例如人LINGO。在另一实施方案中，抗体分子结合至LINGO-1，例如人LINGO-1。抗体分子可为单克隆或单特异性抗体、或其抗原结合片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、单链Fv片段、单结构域抗体、双抗体(dAb)、二价或双特异性抗体或其片段、其单结构域变体)，其结合至LINGO-1，例如哺乳动物(例如人LINGO-1(或其功能变体))。在一个实施方案中，抗体分子是针对LINGO-1(例如人LINGO-1)的单克隆抗体。通常，抗体分子是针对人LINGO-1的人、人源化、CDR移植的、嵌合、骆驼或体外生成的抗体(或其功能片段，例如，如本文所述的抗体片段)。通常，所述抗体抑制、降低或中和LINGO-1的一种或多种活性(例如，如本文所述的LINGO-1的一种或多种生物活性)。
抗体分子可为全长的(例如，可包含至少一条且通常两条完整重链和至少一条且通常两条完整轻链)或可包含抗原结合片段(例如，Fab、F(ab’)2、Fv、单链Fv片段、或单结构域抗体或其片段)。在另外一些实施方案中，抗体分子具有选自以下的重链恒定区，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；尤其选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的(例如人)重链恒定区。在另一实施方案中，抗体分子具有选自以下的轻链恒定区，例如(例如人)轻链恒定区κ或λ。抗体分子的框架区或恒定区可被改变，例如突变，以便修改抗体的性质(例如，提高或降低以下一个或多个：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施方案中，抗体分子的框架区或恒定区可被改变，例如突变，以便降低以下一个或多个：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能和/或补体功能。在一个实施方案中，抗体分子的框架区被修饰以降低抗体糖基化、效应细胞和/或补体功能。在一个实施方案中，抗体分子包含无糖基框架。
在另一实施方案中，抗体分子结合至LINGO-1，例如人LINGO-1，并且为免疫球蛋白G亚类1(IgG1)。在某些实施方案中，与野生型IgG1相比，抗体分子被修饰以降低效应细胞和补体功能。在一个实施方案中，抗体分子包括无糖基(IgG1)框架。
在某些实施方案中，抗体分子特异性地结合至与参照单克隆抗体Li62或Li81相同或大体上相同的LINGO-1表位，如美国专利号8,058,406和美国专利号8,128,926中所述，这两个专利都以引用的方式整体并入本文。在一个实施方案中，抗体分子包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：免疫球蛋白重链可变区(VH)，其中CDR1、CDR2和CDR3区选自表3中所示的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与表3中所示的氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列；或与Li62或Li81的免疫球蛋白重链的VH CDR1、CDR2和CDR3区至少80％、85％、90、95％或100％相同)。
在一些实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:17至49中任一个的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中VH CDR1、CDR2和CDR3包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:6、7和8分别的氨基酸或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中VH CDR1、CDR2和CDR3包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:2、3和30分别的氨基酸或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在其它实施方案中，抗体分子包含免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其中CDR1、CDR2和CDR3区选自表4中所示的多肽序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与表4中所示的氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列；或与Li62或Li81的免疫球蛋白轻链的VL CDR1、CDR2和CDR3区至少80％、85％、90％、95％或100％相同)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中VL CDR1、CDR2和CDR3包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:14、15和16分别的氨基酸或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，其中VL CDR1、CDR2和CDR3包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:10、11和12分别的氨基酸或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中VH CDR1、CDR2和CDR3包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:6、7和8分别的氨基酸；和VL，其中VL CDR1、CDR2和CDR3包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:14、15和16分别的氨基酸；或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中VH CDR1、CDR2和CDR3包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:2、3和30分别的氨基酸；和VL，其中VL CDR1、CDR2和CDR3包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:10、11和12分别的氨基酸；或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在其它实施方案中，抗体分子包含选自由以下组成的组的VH：SEQ ID NO:1、5和53-85或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:1、5和53-85至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ IDNO:5至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:66的氨基酸序列或与此大体上与相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQID NO:66至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在另外一些实施方案中，抗体分子包含选自由以下组成的组的VL：如表4所示的SEQ ID NO:9和13或与此大体上相同的氨基酸序列(与如表4所示的所述SEQ ID NO:9和13至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:13的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ IDNO:13至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:9的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ IDNO:9至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ IDNO:5至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)；和VL，所述VL包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:13的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:13至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:66的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ IDNO:66至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)；和VL，所述VL包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:9的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:9至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在另一实施方案中，抗体分子包含如下所示的重链，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:275的氨基酸序列或大体上与此相同的序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)，如下：
在其它实施方案中，抗体分子包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：如下文所示的轻链，其包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列或大体上与此相同的序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)，如下：
在一个实施方案中，抗体分子为抗LINGO-1抗体，奥匹奴单抗(在本文中也称为“BIIB033”)。在一个实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包含(i)包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的重链：SEQ ID NO:275的氨基酸序列；和(ii)包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的轻链：SEQ ID NO:276的氨基酸序列。
在另一实施方案中，修复剂(例如，LINGO-1的拮抗剂)为可溶性LINGO分子，例如LINGO-1分子(例如LINGO-1的片段)、或LINGO-1复合物的组分的可溶性形式(例如，NgR1、p75或TAJ(TROY)的可溶性形式)。
可溶形式的LINGO或复合物组分可单独使用或在功能上连接(例如通过化学偶联、基因或多肽融合、非共价结合或以其它方式)至第二部分，例如免疫球蛋白Fc结构域、血清白蛋白、聚乙二醇修饰、GST、Lex-A、MBP多肽序列、或抗体(例如双特异性或多特异性抗体)。融合蛋白可另外包括接头序列，其将第一部分(例如可溶形式的LINGO-1或复合物组分)与第二部分结合。在其它实施方案中，另外的氨基酸序列可添加至融合蛋白的N-或C-末端中以促进表达、空间灵活性、检测和/或分离或纯化。例如，可溶形式的LINGO-1或复合物组分可融合至各种同种型的重链恒定区，包括：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE。通常，融合蛋白可包含LINGO或复合物组分的胞外结构域(或与此同源的序列)，且例如融合至人免疫球蛋白Fc链，例如人IgG(例如人IgG1或人IgG2、或其突变形式)。Fc序列可在一个或多个氨基酸处突变以降低效应细胞功能、Fc受体结合和/或补体活性。
在另一实施方案中，一种或多种修复剂是以组合形式添加。例如，LINGO-1拮抗剂可与另一种髓鞘再生剂组合添加。
免疫调节剂
本文所述的方法、试剂盒及组合物可包括一种或多种免疫调节剂。在某些实施方案中，所述免疫调节剂选自以下一种或多种：
IFN-β1分子；
谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，例如格拉默(例如)；
针对α-4整合素的抗体或其片段，例如那他珠单抗(例如)；
蒽二酮分子，例如米托蒽醌(例如)；
芬戈莫德，例如FTY720(例如)；
富马酸二甲酯，例如口服富马酸二甲酯(例如)；
针对T细胞的IL-2受体的α亚基(CD25)的抗体，例如达珠单抗；
针对CD52的抗体，例如阿仑珠单抗(例如CAMPATH)；
二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，例如来氟米特或其活性代谢物，例如特立氟胺(例如AUBAGIO)；
针对CD20的抗体，例如利妥昔单抗或奥瑞珠单抗(ocrelizumab)；
鞘氨醇1-磷酸(S1P)调节剂，例如，如WO 2012/109108中所述；或
皮质类固醇。
在一个实施方案中，免疫调节剂为IFN-β1分子。IFN-β1分子可选自以下一种或多种：IFN-β1a或IFN-β1b多肽、其变体、同源物、片段或聚乙二醇化变体。
在一个实施方案中，IFN-β1分子包括选自以下的IFNβ试剂：IFN-β1a分子、IFN-β1b分子、或IFN-β1a分子或IFN-β1b分子的聚乙二醇化变体。
在一个实施方案中，IFNβ1分子为IFN-β1a试剂(例如 )。在另一实施方案中，IFNβ1分子为INF-β1b试剂(例如或)。
在一个实施方案中，免疫调节剂为谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，例如格拉默(例如)。
在一个实施方案中，免疫调节剂为针对α-4整合素的抗体或其片段(例如，那他珠单抗(例如))。
在另外一些实施方案中，免疫调节剂为蒽二酮分子(例如，米托蒽醌(例如))。
在仍另一实施方案中，免疫调节剂为芬戈莫德(例如，FTY720；例如，)。
在一个实施方案中，免疫调节剂为富马酸二甲酯(例如，口服富马酸二甲酯(例如BG-12))。
在其它实施方案中，免疫调节剂为针对T细胞的IL-2受体的α亚基(CD25)的抗体(例如达珠单抗)。
在其它实施方案中，免疫调节剂为针对CD20的抗体，例如奥瑞珠单抗。
在其它实施方案中，免疫调节剂为皮质类固醇，例如，甲基强的松龙(例如，高剂量皮质类固醇，例如甲基强的松龙)。
在某些实施方案中，所述方法还包括使用一种或多种症状管理疗法，尤其如抗抑郁剂、止痛剂、抗震颤剂。
修复剂(例如，本文所述的一种或多种修复剂，例如LINGO-1拮抗剂)与免疫调节剂(例如，本文所述的一种或多种免疫调节剂)的任何组合都可用于本文所述的方法、试剂盒和组合物中。例如，修复剂可与谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物(例如格拉默)组合。在其它实施方案中，修复剂可与针对α-4整合素的抗体或其片段(例如那他珠单抗)组合。在仍另一实施方案中，修复剂可与蒽二酮分子(例如米托蒽醌)组合。在仍另一实施方案中，修复剂可与芬戈莫德(例如FTY720)组合。在仍另一实施方案中，修复剂可与富马酸二甲酯(例如口服富马酸二甲酯)组合。在其它实施方案中，修复剂可与针对T细胞的IL-2受体的α亚基(CD25)的抗体(例如达珠单抗)组合。在仍另一实施方案中，修复剂可与针对CD52的抗体(例如阿仑珠单抗)组合。在仍另一实施方案中，修复剂可与二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(例如特立氟胺)组合。在另一实施方案中，修复剂可与针对CD20的抗体(例如奥瑞珠单抗)组合。在另一实施方案中，修复剂可与皮质类固醇(例如甲基强的松龙)组合。在一个实施方案中，修复剂可与S1P调节剂组合。
在其它实施方案中，修复剂与两种、三种、四种或更多种免疫调节剂(例如，两种、三种、四种或更多种本文所述的免疫调节剂)组合。在一示例性实施方案中，使用LINGO拮抗剂、IFN-β1分子与皮质类固醇的组合。在其它实施方案中，使用LINGO拮抗剂、IFN-β1分子与谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物(例如格拉默)的组合。在另外一些实施方案中，使用LINGO拮抗剂、IFN-β1分子与针对α-4整合素的抗体或其片段(例如那他珠单抗)的组合。
在本文所述的方法、试剂盒和组合物的某些实施方案中，修复剂为针对LINGO-1的抗体分子，例如，如本文所述的抗LINGO抗体，且免疫调节剂为IFN-β1分子，例如，如本文所述的IFN-β1分子。
单一疗法和组合疗法；施用时间
修复剂可作为单一疗法或组合疗法施用。修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)与本文所述的免疫调节剂的组合可以任何顺序，例如如本文所述同时或依次施用。在一个实施方案中，修复剂与免疫调节剂是同时施用。在另一实施方案中，修复剂与免疫调节剂是依次施用。例如，修复剂与免疫调节剂的施用可彼此重叠，至少部分或完全重叠。
在某些实施方案中，同时开始免疫调节剂与修复剂的施用。在其它实施方案中，在开始修复剂的治疗之前施用免疫调节剂。在另外一些实施方案中，在开始免疫调节剂的治疗之前施用修复剂。在另一实施方案中，在停止施用修复剂之后继续免疫调节剂的施用。在其它实施方案中，在停止施用免疫调节剂之后继续修复剂的施用。在其它实施方案中，修复剂的施用是间歇继续进行，例如，一旦受试者实现选定累积暴露，便中止施用，且如果症状重现，便重新开始施用；或在固定时期之后，例如在剂量方案之间间歇进行。在一个实施方案中，连续地给予免疫调节剂。在其它实施方案中，免疫调节剂的施用间歇地继续进行(例如，每3或6或12个月，持续2或3个月，或每1-2年，持续3-6个月)，而连续地给予修复剂，例如作为背景疗法。
在某些实施方案中，修复剂是针对LINGO-1的抗体分子并且作为单一疗法或组合疗法静脉内、皮下或肌内施用。在一个实施方案中，所述抗体分子是静脉内施用。在此类实施方案中，抗体分子是作为单一疗法或组合疗法以约0.3mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、约60mg/kg、或约100mg/kg施用。例如，介于约1至150mg/kg，例如3至100mg/kg之间(通常，以3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、约50mg/kg或100mg/kg)。在其它实施方案中，抗LINGO-1抗体是以如下固定剂量施用：例如，约150mg至约7500mg、约100mg至约7000mg、约200mg至约3500mg、约250mg至约3000mg、约300mg至约2000mg、约350mg至约1500mg、约500mg至约1000mg、约700mg至约900mg、约200mg至约350mg，或约7000mg、约5000mg、约2000mg、约700mg、约500mg、约350mg、或约200mg。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以约700mg至约850mg的固定剂量施用，例如，约750mg至约800mg每四周。在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下固定剂量施用：约700mg每四周、约725mg每四周、约750mg每四周、约775mg每四周、约800mg每四周、约825mg每四周、或约850mg每四周。在一些实施方案中，抗体分子是每周、每两周、每三周、每四周或每五周通过IV输注施用。
在一个实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是在约100mg/kg或7000mg下，经由IV输注或SC注射，例如作为单次剂量施用。
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量约30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量。
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量约10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量；
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；或
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量。
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量。
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
在某些实施方案中，免疫调节剂是静脉内、皮下或肌内施用的IFN-β1分子。例如，IFN-β1分子可以下列一种或多种方案施用：
(i)以20-45微克(例如30微克)，例如每周一次，经由肌内注射；
(ii)以20-30微克(例如22微克)，例如每周三次，或以40-50微克(例如44微克)，例如每周一次，经由皮下注射；或
(iii)以介于10与50μg的量肌内，例如每周三次或每5天至10天，例如每周一次；或
(iv)以介于200与600μg之间(例如，介于250与500μg之间)的量，例如每隔一天，经由皮下注射。在一个实施方案中，IFN-β1分子为干扰素β-1b(或)。
在一个实施方案中，IFN-β1分子是以30微克，例如每周一次，经由皮下注射施用。
或者，IFN-β1分子为聚乙二醇化IFN-β1并且以如下剂量每隔一周一次皮下施用：50μg至200μg，例如，50μg至60μg(例如63μg)、90μg至100μg(例如94μg)或120μg至130μg(例如125μg)。
在其它实施方案中，修复剂为针对LINGO-1的抗体分子且通过IV输注或SC注射每四周一次施用，以约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、50mg/kg或约100mg/kg，或作为固定剂量(例如，如本文所述)给药；并且
免疫调节剂IFN-β1是以下列一种或多种方案施用：
(i)以20-45微克(例如30微克)，例如每周一次，经由肌内注射；
(ii)以20-30微克(例如22微克)，例如每周三次，或以40-50微克(例如44微克)，例如每周一次，经由皮下注射；或
(iii)以介于10与50μg的量肌内，例如每周三次或每5天至10天，例如每周一次。
或者，IFN-β1分子为聚乙二醇化IFN-β1并且以如下剂量每隔一周一次皮下施用：50μg至200μg，例如，50μg至60μg(例如63μg)、90μg至100μg(例如94μg)或120μg至130μg(例如125μg)。
受试者监测
替代地或与本文所公开的方法组合，公开了一种评估、诊断和/或监测CNS病症或CNS脱髓鞘疾病的进展的方法。所述方法包括评估患有CNS病症或CNS脱髓鞘疾病或处于发展病症的风险中的受试者(例如患者、患者组或患者群)。
在一个实施方案中，基于修复剂，例如本文所公开的抗LINGO-1抗体分子的累积暴露(例如，如本文所述的选定累积暴露)评估受试者。在一些实施方案中，根据修复剂的累积暴露水平，中止修复剂的施用，例如以便实现修复剂的选定累积暴露(例如，如本文所述的选定累积暴露)。
在其它实施方案中，使用以下一种、两种、三种或更多种来评估受试者：
(i)神经学评价，例如，选自以下一种、两种、三种或更多种的评价：扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD，例如全脑或异常T2病变DTI)；扩散张量成像-各向异性分数(DTI-FA，例如全脑或异常T2病变DTI)；磁化传递率(nMTRu)；脑体积评价(例如，全脑、大脑、皮质和/或丘脑脑体积)；或钆(Gd)病变增强。在实施方案中，在T2病变中或在全脑中评估DTI-RD和/或nMTRu。在实施方案中，所述评价包括在一种或多种上述评价中的变化，例如较之基线值的变化；
(ii)残疾的测量(例如EDSS，其中降低的评分表示改善，且提高的评分表示恶化)；
(iii)身体功能的测量。例如，身体功能的评价可包括行走功能(例如，短距离和/或长距离行走功能)的评价，单独或与上肢和/或下肢功能的评价组合。例如，上肢功能的测量，例如使用9孔柱测试(可使用9HPT优势手和非优势手，其中减少的时间表示改善，且增加的时间表示恶化)，短距离行走功能的测量，例如使用25英尺计时步行(T25FW，其中减少的时间表示改善，且增加的时间表示恶化)，或长距离行走功能的测量，例如使用6分钟步行测试(6MW，其中减少的时间表示改善，且增加的时间表示恶化)；或
(iv)认知功能的测量，例如PASAT-3，其中提高的评分表示改善，且降低的评分表示恶化
在某些实施方案中，受试者是通过以下一个或多个来评估：
进行神经学检查；
获取受试者关于扩展残疾状态量表(EDSS)的状态；
获取受试者关于多发性硬化症功能复合指标(MSFC)的状态；
获取受试者关于总响应评分(ORS)的状态；
检测受试者的病变状态，例如，如使用MRI所评价；
获取上肢和/或下肢功能的测量；
获取以下的测量：行走功能(例如，短距离行走功能)(例如，25英尺计时步行(T25FW))；或长距离行走功能(例如，6分钟步行测试(6MW)；
获取认知功能的测量(例如，MS-COG或BICAMS或SDMT)；或
获取视觉功能的评价(例如，评估倒转共轭性不良(versional dysconjugacy)指数(VDI))。
在一个实施方案中，使用9孔柱测试(9HP)获取上肢功能的测量。
在其它实施方案中，使用25英尺计时步行(T25FW)获取短距离行走功能的测量。
在其它实施方案中，使用6分钟步行测试(6MW)获取长距离行走功能的测量。
在某些实施方案中，在四肢和/或行走功能的测量中至少10％、15％、20％、25％或更多提高表示受试者中的疾病进展，例如症状和/或残疾的持续恶化；且在如上所述的四肢和/或行走功能的测量中至少10％、15％、20％、25％或更多降低表示受试者中的改善结果(例如，减慢的疾病进展或改善的病状)。
在某些实施方案中，使用神经学检查(例如EDSS)评估受试者。在一些实施方案中，EDSS包括神经学功能的评价、行走功能的评价或这两者。在一个实施方案中，EDSS评分是基于EDSS功能系统(FS)的一个或多个评分(例如，选自视觉、脑干、小脑、运动、感觉、膀胱/肠或认知系统的EDSS FS的1、2、3、4、5、6或所有7个单独评分)的组合来计算。在其它实施方案中，EDSS包括对于行走的评分。在一个实施方案中，EDSS包括受试者的步行测定，包括对以下一个或多个(或所有)的评价：无限制的步行，例如在无辅助或休息下持续预定距离(例如，距离大于或等于500、300、200或100米，或小于200或100米)；单侧辅助；双侧辅助；基本上或完全受限于轮椅；或基本上或完全受限于床。
在一个实施方案中，使用总响应评分(ORS)评估受试者。在一个实施方案中，ORS包括每当4种临床测量(EDSS、9HPT优势手、9HPT非优势手和T25FW)分别改善或恶化时进行的各临床随访时获得的评分的总和。
在一个实施方案中，视觉功能的评价是通过以下一种或多种来获取：例如，视觉灵敏度(例如，低对比度字母灵敏度(LCLA)或高对比度视觉灵敏度)、视觉功能调查问卷(VFQ)、10项神经眼科增补(NOS-10)、功能性灵敏度对比测试(FACT)、VEP如FF-VEP或mfVEP(描述于例如MacKay,AM(2008)Invest Ophthalmol Vis Sci.49(1):438-41中)、光学相干层析技术(OCT)，其中一些描述于例如Balcer等人(2010)Neurology 74增刊3:S16-23；Bock,M.等人(2012)Br J Ophthalmol.96(1):62-7)中。
在另外一些实施方案中，认知功能的测量包括学习测试、记忆测试和/或注意力/处理速度测试的评估。例如，认知功能的测量可包括以下一项或多项的评估：听觉记忆、言语学习和/或记住视觉信息(例如，选择性提醒测试(SRT))；用于评估听觉/言语记忆的测试(例如，加州言语学习测试第二版(CVLT2))、Rey听觉言语学习测试(RAVLT)；用于评估视觉/空间记忆的测试(例如，简易视觉空间记忆测试修订版(BVMTR))；处理速度认知测试，例如同步听觉系列加法测试(PASAT)、符号-数字模式测试(SDMT)；MSNQ-信息、MSNQ-受试者和/或SF-36。在一个实施方案中，认知功能的测量是使用包括以下的MS认知终点的复合进行：SDMT、PASAT-3和-3、SRT-总体学习(SRT-TL)、SRT延迟回忆(SRT-DR)、及BVMTR延迟回忆(BVMTR-DR)(例如，MS-COG，如Cadavid等人,29th Congress European Committee forTreatment and Research in MS(ECTRIMS),2013年10月2-5日中所述)。
在某些实施方案中，使用磁共振成像评估受试者的病变状态。在一个实施方案中，磁共振成像包括磁化传递率和/或扩散张量成像。
在某些实施方案中，受试者中的改善是通过以下一个或多个来定义：
a.在EDSS中较之≤6.0的基线评分，≥1.0分的降低；
b.在T25FW中较之基线，≥15％的改善；
c.在9HPT中较之基线，≥15％的改善；或
d.在PASAT或SDMT中较之基线，≥10％(例如10％、12％、20％、30％)的改善。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下的1、2或3：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35，例如小于或等于约-0.31归一化MTR单位(nMTRu)的基线磁化传递率(MTR)；
(ii)在T2病变中小于或等于约0.9x10-3mm2/s至1.0x10-3mm2/s，例如小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)；或
(iii)小于或等于约15年至约35年的疾病持续时间；例如小于或等于约20年。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)。在实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(iii)。在另外一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)和(iii)。在另外一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)-(iii)。
在一些实施方案中，评估方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的1、2或3，便施用如本文所述的剂量方案。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)，便施用如本文所述的剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)，便施用剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(iii)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(iii)，便施用剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)-(iii)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(i)-(iii)，便施用剂量方案。
在另外一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，便施用如本文所述的剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(iii)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(ii)和(iii)，便施用剂量方案。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下所有：
(i)在T2病变中小于或等于约-0.31归一化MTR单位(nMTRu)的基线磁化传递率(MTR)；
(ii)在T2病变中小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)；及
(iii)小于或等于约20年的疾病持续时间。
在一些实施方案中，评估方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)-(iii)，便以约10mg/kg的剂量施用抗LINGO-1抗体分子。在其它实施方案中，评估方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)-(iii)，便以约750mg的固定剂量施用抗LINGO-1抗体分子。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下一个或两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35，例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线MTR；或
(ii)小于或等于约10年至约15年的疾病持续时间；例如小于或等于约12年。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)。在实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)。
在一些实施方案中，评估方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的1或2，便施用如本文所述的剂量方案。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)，便施用如本文所述的剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)，便施用剂量方案。
在其它实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，便施用如本文所述的剂量方案。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下一个或两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-.15至约-.20，例如小于或等于约-0.17归一化MTR单位(nMTRu)的基线MTR；或
(ii)在T2病变中小于或等于约0.9x10-3mm2/s至1.0x10-3mm2/s，例如小于或等于约0.98x10-3mm2/s的基线DTI-RD。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)。在其它实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(ii)。在实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)。
在一些实施方案中，评估方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的1或2，便施用如本文所述的剂量方案。
在一些实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)，便施用如本文所述的剂量方案。在实施方案中，所述方法还包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，由此受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)，便施用剂量方案。
在其它实施方案中，所述方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(ii)，便施用如本文所述的剂量方案。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有以下两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-0.17归一化MTR单位(nMTRu)的基线MTR；和
(ii)在T2病变中小于或等于约0.98x10-3mm2/s的基线DTI-RD。
在一些实施方案中，评估方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)，便以约10mg/kg的剂量施用抗LINGO-1抗体分子。在其它实施方案中，评估方法包括如果受试者被鉴定为具有上文中的(i)和(ii)，便以约750mg的固定剂量施用抗LINGO-1抗体分子。
在一些实施方案中，受试者在基线处(例如在治疗之前)具有或被鉴定为具有在T2病变中小于0.7x10-3mm2/s至0.8x10-3mm2/s，例如小于约0.732x10-3mm2/s的DTI-RD。
在一些实施方案中，评估方法还包括如果受试者在基线处(例如在治疗之前)被鉴定为具有在T2病变中小于约0.7x10-3mm2/s至约0.8x10-3mm2/s，例如小于约0.732x10-3mm2/s的DTI-RD，便施用如本文所述的剂量方案。
在其它实施方案中，评估方法还包括以下一个或多个：
(i)鉴别需要疗法(例如，如本文所述的疗法)的受试者；
(ii)鉴别对疗法(例如，如本文所述的疗法)有提高或降低的响应的受试者。在一些实施方案中，基于受试者的响应和/或修复剂的累积暴露来中止或修改疗法；
(iii)鉴别受试者为稳定的，如显示在功能或能力上的提高(例如，作为疾病无进展者)，或显示在功能或能力上的下降(例如，作为疾病进展者)；
(iv)诊断和/或预后受试者。
本文所述的方法中的步骤(例如，修复剂和免疫调节剂的施用(“施用步骤”)及受试者监测和/或评估(“评估步骤”))可以任何顺序进行。在一个实施方案中，施用步骤是在评估步骤之前发生。在另一实施方案中，评估步骤是在施用步骤之前发生。
本文所公开的方法还可包括评估(例如诊断)受试者处于发展CNS脱髓鞘病症(例如多发性硬化症或视神经炎或这两者)的风险中的步骤。所述方法包括获取测量(例如检测或测量)，针对受试者的一只或两只眼睛的视神经损伤或视神经传导中的一个或两个，其中在一只或两只眼睛中视神经损伤的存在和/或视神经传导的延迟表示受试者处于患上CNS脱髓鞘病症的风险中。在一些实施方案中，本文所公开的方法可包括评估倒转共轭性不良指数(VDI)的步骤以在患者中评估(例如诊断或监测)处于患上CNS脱髓鞘病症(例如多发性硬化症、核间性眼肌麻痹(INO)、和/或视神经炎)的风险中或患有所述疾病的受试者。
在一个实施方案中，受试者根据以下中的一个或多个未被诊断为多发性硬化症：
进行神经学检查；
获取受试者关于扩展残疾状态量表(EDSS)的状态；
获取受试者关于多发性硬化症功能复合(MSFC)的状态；
获取受试者关于总响应评分(ORS)的状态；
检测受试者的病变状态；
获取上肢和/或下肢功能的测量；
获取短距离行走功能的测量；
获取长距离行走功能的测量；或
获取认知功能的测量。
在某些实施方案中，获取视神经损伤的测量的步骤包括测量视觉诱发电位(VEP)振幅，例如，全场VEP(FF-VEP)振幅和/或多场VEP(mfVEP)振幅。在一个实施方案中，满足以下条件的mfVEP振幅表示在受试者的眼睛中存在视神经损伤：(i)比对照振幅低至少40毫微伏，(ii)比对照振幅低至少20％，或(iii)小于或等于180毫微伏。对照振幅可为正常眼睛(例如，不患有视神经病症或病状(例如急性视神经炎)的受试者的眼睛)的平均VEP振幅，例如FF-VEP振幅和/或mfVEP振幅。
在其它实施方案中，获取视神经传导的测量的步骤包括测量VEP潜伏期，例如FF-VEP潜伏期或mfVEP潜伏期。在一些实施方案中，满足以下条件的VEP潜伏期表示在眼睛中有视神经传导的延迟：(i)比对照潜伏期长至少3毫秒，或(ii)比对照潜伏期长至少3％；或(iii)110毫秒或更长的FF-VEP潜伏期，或(iv)155毫秒或更长的mfVEP潜伏期。在另外一些实施方案中，对照潜伏期为正常眼睛(例如，不患有视神经病症或病状(例如急性视神经炎)的受试者的眼睛)的平均VEP潜伏期，例如，FF-VEP潜伏期或mfVEP潜伏期。
在一些实施方案中，评估倒转共轭性不良指数(VDI)的步骤包括本领域中已知的方法，例如，如以下文献中所述：Frohman等人J Neurol Neurosurg Psychiatry.2002年7月；73(1):51-5；Frohman等人J Neurol Sci.2003年6月15日；210(1-2):65-71；以及Jozefowicz-Ko rczynska等人J Neurol.2008年7月；255(7):1006-11.doi:10.1007/s00415-008-0819-5，其以引用的方式并入于此。
试剂盒和组合物
另一方面，本发明描述了一种试剂盒，其包括修复剂(例如，LINGO-1拮抗剂，例如，如本文所述的抗LINGO-1抗体分子)。任选地，试剂盒被标记和/或含有治疗或预防CNS病症(例如，如本文所述的CNS脱髓鞘疾病)的使用说明书。在实施方案中，试剂盒包括施用修复剂的说明书，例如，修复剂的差异施用，例如，中止使用或间歇使用。在一些实施方案中，修复剂的选定累积暴露为12,000μg*天/mL至约106,000μg*天/mL、介于约20,000μg*天/mL至约72,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、或介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL。
又一方面，本发明描述了一种组合物(例如，包装的组合物)，其包含修复剂(例如，LINGO-1拮抗剂，例如，如本文所述的抗LINGO-1抗体分子)。任选地，组合物被标记和/或含有修复剂治疗或预防CNS病症(例如CNS脱髓鞘疾病)的使用说明书。在实施方案中，组合物包括施用修复剂的说明书，例如，修复剂的差异施用，例如，中止使用或间歇使用。在一些实施方案中，修复剂的选定累积暴露为12,000μg*天/mL至约106,000μg*天/mL、介于约20,000μg*天/mL至约72,000μg*天/mL之间；介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间、介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、或介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。
在一个实施方案中，试剂盒和组合物还包括第二试剂，例如，如本文所述的第二试剂(例如，IFN-β1分子)，其有待与LINGO-1拮抗剂组合施用。
本文所述的组合物、试剂盒和包装组合物的LINGO-1拮抗剂和/或免疫调节剂可呈适合任何施用途径的形式，例如，外周施用(例如，静脉内、皮下、肌内、玻璃体内、鞘内或经口施用)。取决于所用的组合物，施用途径可为相同或不同的。在一个实施方案中，包装的药物组合物包含呈适合静脉内施用的形式或制剂的LINGO-1拮抗剂(例如，针对LINGO-1的抗体)。在另一实施方案中，包装的药物组合物包含呈适合肌内施用的形式或制剂的免疫调节剂(例如，干扰素)。一种或多种试剂可包括在包装的药物组合物中。
除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然类似于或等价于本文所述的那些的方法和材料可用于实践或测试本发明，但在下文中描述合适的方法和材料。所有出版物、专利申请、专利及本文提及的其它参考文献以引用的方式整体并入。另外，材料、方法及实施例仅为说明性的且不意图限制。
本发明的其它特征和优势将从以下详细说明、附图及权利要求书中显而易见。
附图说明
本专利或申请文件包括至少一幅彩色附图。当请求并且支付必要的费用时，带有彩色附图的该专利或专利申请公开的副本将由专利局提供。附图并非按照比例绘制的。在这些附图中，在不同的附图中举例说明的每个相同的或几乎相同的部件是用同样的数字表示。为了清楚起见，在每个附图中，不是每个部件都被标记。在附图中：
图1是示出了临床试验设计(RENEW trial ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01721161)的示意图。
图2是描绘了用于计算平均视网膜神经节细胞层厚度的9个区段(对应于早期治疗糖尿病性视网膜病网格)的图。
图3是示出了临床试验中的退出率和治疗中止率的图表。
图4是示出了在RENEW试验中在第32周(通过MMRM)在PP和ITT群中在基线处与未受累及的对侧眼相比在受累及的眼中视神经传导潜伏期(通过FF-VEP所测量)的校正平均变化的条形图。每组条形图左边的条指的是安慰剂组，且每组条形图右边的条指的是抗LINGO-1组。
图5是示出了在RENEW试验中至第32周时在ITT群中在受累及的眼中每次随访时的平均RGCL/IPL厚度(通过SD-OCT所测量)的条形图。每组条形图左边的条指的是安慰剂组，且每组条形图右边的条指的是抗LINGO-1组。
图6是示出了在RENEW试验中至第32周时在PP群中在受累及的眼中每次随访时的平均RGCL/IPL厚度(通过SD-OCT所测量)的条形图。每组条形图左边的条指的是安慰剂组，且每组条形图右边的条指的是抗LINGO-1组。
图7A和7B是示出了在第4周(A)和第24周(B)在PP群中在受累及的眼中的RGCL/IPL厚度的校正平均变化的条形图。每组条形图左边的条指的是具有FF-VEP潜伏期恢复的组，且每组条形图右边的条指的是无FF-VEP潜伏期恢复的组。
图8A和8B是示出了在RENEW试验中，在<33岁的受试者(A)和≥33岁的受试者(B)中在PP群中在基线处与未受累及的对侧眼相比在受累及的眼中的视神经传导潜伏期(通过FF-VEP所测量)的校正平均变化的条形图。每组条形图左边的条指的是安慰剂组，且每组条形图右边的条指的是抗LINGO-1组。
图9是描绘了使用多焦视觉诱发电位(mfVEP)所评价的示例性各个分段的图。
图10A和10B是示出了在基线处(通过ANCOVA)与未受累及的对侧眼相比在受累及的眼中在第24周与FF-VEP潜伏期相比在mfVEP潜伏期中的校正平均变化的条形图。CI＝置信区间；FF-VEP＝全场视觉诱发电位；ITT＝意向治疗；mfVEP＝多焦视觉诱发电位；PP＝RENEW试验中的符合方案。每组条形图左边的条指的是安慰剂组，且每组条形图右边的条指的是抗LINGO-1组。mfVEP潜伏期示于10A中且FF-VEP潜伏期示于10B中。
图11A和11B是示出了在使用主要终点测量FF-VEP*被归为具有潜伏期恢复的受试者中在第24周在mfVEP潜伏期和振幅中的校正平均差的条形图。CI＝置信区间；FF-VEP＝全场视觉诱发电位；mfVEP＝多焦视觉诱发电位；*FF-VEP潜伏期恢复被定义为受累及的眼的FF-VEP潜伏期劣于对侧眼≤10％；FF-VEP潜伏期为RENEW试验中的主要终点。mfVEP潜伏期的校正平均差示于11A中且mfVEP振幅的校正平均差示于11B中。
图12是示出了未受累及的对侧眼的mfVEP数据(通过治疗组-ITT分析的mfVEP对侧眼的平均振幅)的条形图，表明抗LINGO-1治疗对振幅的保持。每组条形图左边的条指的是安慰剂组，且每组条形图右边的条指的是抗LINGO-1组。
图13是描绘了在经32周的抗LINGO-1抗体治疗期间，较之受累及的眼的基线在受累及的眼中的MF-VEP振幅(nV)的平均变化的一系列热图。
图14是描绘了在经32周的抗LINGO-1抗体治疗期间，较之未受累及的眼的基线在未受累及的眼中的MF-VEP振幅(nV)的平均变化的一系列热图。
图15A、15B和15C是示出了在RENEW试验中如通过MMRM所分析直至第24周在以下的平均值上较之基线的变化的图：(A)NEI VFQ-25复合；(B)NOS-10；及(C)组合的NEI VFQ-25和NOS-10复合指标。
图16是示出了在RENEW试验中在第24周在NEI VFQ-25复合指标中具有以下变化的患者的百分比的条形图：较之基线降低≥4分、维持≤4分、或提高≥4分。每组条形图左边的条指的是安慰剂组，且每组条形图右边的条指的是抗LINGO-1组。
图17是示出了临床试验设计(SYNERGY)的示意图。
图18是示出了构成SYNERGY临床试验的终点的要素的示意图。
图19是示出了在根据图17中所示的临床试验设计用抗LINGO-1治疗之后，如通过主要终点所评价，在SYNERGY临床试验中受试者的改善速度的表。
图20是示出了每个治疗组(3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg抗LINGO-1)相对于安慰剂的优势率的图。
图21A-图21D是示出了通过对于重复测量的混合模型(MMRM)经72周的总响应评分的图。3mg/kg治疗组示于图21A中。10mg/kg治疗组示于图21B中。30mg/kg治疗组示于图21C中。100mg/kg治疗组示于图21D中。
图22是示出了每个治疗组(3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg抗LINGO-1)相对于安慰剂的优势率的一系列图，其中数据是根据年龄、疾病亚型和疾病持续时间来分层。
图23是示出了每个治疗组(3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg抗LINGO-1)相对于安慰剂的优势率的一系列图，其中数据是根据全脑DTI(RD)来分层。
图24是示出了在根据图17中所示的临床试验设计用抗LINGO-1，如通过功能性残疾终点(FDE)所评价，在SYNERGY临床试验中受试者的改善速度的表。
图25是示出了在根据图17中所示的临床试验设计用抗LINGO-1，如通过功能性残疾终点(FDE)所评价，在SYNERGY临床试验中RRMS受试者的改善速度的表。
图26是示出了在SYNERGY研究中对于暴露于抗LINGO-1的受试者，根据累积的曲线下面积(AUC)的平均总体响应性评分的图。每条垂直线表示对于抗LINGO-1的暴露的水平，其中左边的第一条线是安慰剂。
图27是表征仓3中的数据的表。示出了受试者的数目(受试者(int))、数据点的数目(n(int))、剂量(剂量(dbl))、剂量的数目(N_剂量(dbl)以及子集是否为RRMS或SPMS(MSTYPE(chr))。
图28A和28B是示出了在具有RRMS(图28A)和具有SPMS(图28B)的SYNERGY研究中对于暴露于抗LINGO-1的受试者，根据累积的曲线下面积(AUC)的平均总体响应性评分的图。
图29A和29B是示出了对于在40岁以下(图29A)和在40岁或以上(图29B)的SYNERGY研究中对于暴露于抗LINGO-1的受试者，根据累积的曲线下面积(AUC)的平均总体响应性评分的图。
图30A和30B是示出了在优势手(图30A)和非优势手(图30B)中的SYNERGY研究中对于暴露于抗LINGO-1的受试者，根据累积的曲线下面积(AUC)的9HPT的平均变化的图。
图31是示出了在SYNERGY研究中对于暴露于抗LINGO-1的受试者，根据累积的曲线下面积(AUC)的T25FW的平均变化的图。
图32A和32B示出了作为在稳态下的剂量的函数的抗LINGO-1的血清浓度(图32A)和AUC(图32B)。
图33A和33B是示出了使用混合效应模型重复测量，在预先存在的非增强T2病变中在对于MTR(nMTRu)(图33A)和DTI-RD(10–3mm2/s)(图33B)的意向治疗群中通过治疗分组，经48周较之基线的变化的图。
图34A-34C是示出了在全脑(图34A)、大脑皮质的脑(图34B)和丘脑的脑(图34C)中在48周和72周时，在脑体积上较之基线的净变化的图。
图35是示出了在0-48周和49-72周在治疗组对比安慰剂中Gd+病变向慢性黑洞转化的可能性的优势率的图。
图36A和36B是示出了在基线全脑DTI-RD<0.732×10–3mm2/s的一半SYNERGY群中，在预先存在的非增强T2病变中，对于在DTI-RD(10–3mm2/s)(图36A)和DTI-FA(图36B)中的变化，对比安慰剂的治疗效果(通过给予抗LINGO-1)的图。
图37是示出了在具有<8年疾病持续时间的受试者的预先存在的非增强T2病变中的DTI-RD(10–3mm2/s)变化对比安慰剂的治疗效果(通过给予抗LINGO-1)的图。
图38A和38B是示出了基于SYNERGY主要和次要终点，通过临床改善响应者(无恶化)对比临床无响应者(恶化而无改善)在预先存在的非增强T2病变中使用对于MTR(nMTRu)(图38A)和DTI-RD(10–3mm2/s)(图38B)的混合效应模型重复测量得到的较之基线的变化的图。
具体实施方式
炎性脱髓鞘CNS疾病如MS是年轻成人中的非创伤性神经残疾的一个常见原因。用于MS的目前获批准的疗法主要是免疫调节，且不对CNS修复具有可检测的直接作用。例如，护理患有复发型MS的患者的现行标准包括使用免疫调节药物来减少复发的频率和严重性及复发相关肢体残疾的累积，并且视需要提供针对例如抑郁、膀胱功能障碍或步行受损的各种对症治疗。若干免疫调节药物目前可用于复发型MS，包括但不限于干扰素β的不同制剂(肌内[IM][Avonex]或皮下[SC]给予的干扰素β-1a、干扰素β-1b[Betaseron/])、醋酸格拉替美那他珠单抗和芬戈莫德皮质类固醇的短期疗程有时候会时好时坏。化疗剂(如米托蒽醌和环磷酰胺)有时用于严重的复发型MS病例。虽然由少突胶质细胞进行的一定程度的轴突髓鞘再生在MS过程的早期发生，但内源性修复CNS的能力常常丧失，造成不可逆的组织损伤和疾病相关残疾的增加。
若干临床前研究已显示LINGO-1拮抗作用在以下动物模型中在增强CNS髓鞘再生和神经轴突保护方面的作用：毒性损伤(Cuprizone)(Mi等人(2009)Ann Neurology,65:304-15)、化学性损伤(溶血磷脂酰胆碱[LPC])、和炎性脱髓鞘(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白-实验性自身免疫性脑脊髓炎[MOG-EAE])[Mi等人(2007)Nat Med,13:1228-33)；以及毒性(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶[MPTP])神经元损伤(Inoue等人(2007)Proc NatlAcad Sci,104:14430-5)、外伤性/高血压性视神经损伤(Fu等人(2008)Invest OpthalmolVis Sci,49:975-85)和脊髓损伤(Ji等人(2006)Mol Cell Neurosci,33:311-20；Ji等人(2008)Mol Cell Neurosci,39:258-67；Lv等人(2010)Neuroimmunomodulat,17:270-8)。因此，用抗LINGO-1抗体拮抗LINGO-1可增强CNS中的髓鞘再生和神经轴突保护。抗LINGO-1抗体在外周施用之后可以足够的浓度到达CNS以便阻断轴突和少突胶质细胞中的LINGO-1。这又可经由通常存在于MS患者的脑中的少突胶质细胞前体细胞(OPC)的分化增强髓鞘再生。
在轴突和神经元中抗LINGO-1抗体与LINGO-1的结合也可通过在CNS中的Nogo66受体-1(NgR1)/p75/LINGO-1受体复合物上的髓鞘碎片阻断信号传导来提供神经轴突保护。已经提出MS中的轴突修复/神经突再生的失败可至少部分归因于受损轴突中的NgR1/p75/LINGO-1复合物和NgR1/TROY/LINGO-1复合物上的髓鞘碎片的信号传导(Mi等人(2004)NatNeurosci,7:221-8)。NgR1受体复合物上的信号传导不仅可干扰轴突再生(Yamashita等人(2005)Mol Neurobiol,32:105-11)，而且会影响神经轴突损伤之后的神经元存活(Mi等人(2004)Nat Neurosci,7:221-8；Fu等人(2008)Invest Opthalmol Vis Sci,49:975-85；Zhao等人(2008)Cell Mol Neurobiol,28:727-35)。
不希望受理论约束，据信新近发展的病变可较容易修复和髓鞘再生，至少部分是归因于轴突的更大程度保护及胶质瘢痕的较少干扰(Jasmin和Ohara(2002)Neuroscientists 8(3):198-203；Vick等人(1992)J.Neurotrauma 9Suppl 1:S93-103)。然而，LINGO-1拮抗剂的修复效应也可在预先存在的病变上出现。例如，抗LINGO-1抗体治疗在预先存在的病变中的功效得到以下的支持：(1)OPC见于慢性脱髓鞘MS病变中的发现，(2)显示出慢性脱髓鞘脑病变髓鞘再生能力的动物研究，以及(3)显示出在建立的脱髓鞘病变中(例如在Cuprizone模型中)通过LINGO-1阻断增强髓鞘再生的研究。
因此，用抗LINGO-1抗体拮抗LINGO-1可增强CNS脱髓鞘疾病(如MS和急性视神经炎)中的髓鞘再生和神经轴突保护(由此预防轴突变性)，从而改善CNS修复，并对神经功能和残疾产生相应的有利作用。在某些实施方案中，修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)可用于治疗多发性硬化症(MS)，例如进行性形式的MS。
因此，公开了使用修复剂(例如LINGO-1拮抗剂，例如抗LINGO-1抗体分子)治疗或预防CNS病症(例如CNS脱髓鞘病症)的方法和组合物。在某些实施方案中，本文所述的方法和组合物包括作为单一疗法或与免疫调节剂组合的修复剂(例如，LINGO-1拮抗剂)。由于抗LINGO-1抗体对MS发病机理的炎性组分不具有可检测的免疫调节作用，所以希望与免疫调节剂同时施用。因此，至少部分公开了免疫调节剂(例如IFN-β试剂，例如)与修复剂(例如抗LINGO-1抗体)的组合治疗。
在一个实施方案中，申请者已鉴别了在免疫调节剂(例如IFN-β1分子)存在下向患有MS的受试者(例如，患有复发形式的MS(例如RRMS或SPMS)的受试者)施用递增剂量的抗LINGO-1抗体分子之后的意外剂量响应。例如，所鉴别的剂量响应显示出非单调或双相剂量效应关系，示出了在较低累积药物暴露下提高的改善响应，接着是在更高的累积药物水平下较小的改善，例如，如图19和图24-31所示。
在一些实施方案中，患有较轻脑损伤(例如，不太晚期形式的MS)的MS受试者显示出与患有较重脑损伤(例如，更晚期形式的MS)的受试者相比在治疗之后的更明显改善，例如，如表35所示。因此，本文公开了产生对于抗LINGO-1抗体疗法的选定总累积暴露的剂量方案；所述剂量方案在MS受试者中产生改善的治疗结果。所述剂量方案可根据以下若干参数定制，包括疾病状态、改善响应、受试者年龄、及用于评估治疗结果的诊断测试。因此，公开了用于治疗CNS脱髓鞘疾病(如MS)的改进的剂量方案。因此，本文所述的方法、组合物和试剂盒可用于治疗CNS病症，例如CNS脱髓鞘疾病。
在其它实施方案中，修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)可用于治疗视神经的炎性病状，例如视神经炎(例如，急性视神经炎(AON)。因此，还公开了包含用于治疗视神经的炎性病状(例如视神经炎(例如AON))的修复剂的方法和组合物。
如本文所用，术语“修复剂”包括引起以下一个或多个的任何试剂：提高髓鞘形成、髓鞘再生、增强神经轴突保护、增加轴突延伸、增加神经元长出、和/或增加少突胶质细胞数量(例如，通过增加以下一个或多个：少突胶质细胞的存活或分化)，而不具有实质性(例如可检测的)免疫调节作用。在一个实施方案中，修复剂为LINGO-1拮抗剂，例如，如本文所述的LINGO-1拮抗剂。在一个实施方案中，修复剂为本文所述的抗LINGO-1抗体分子，例如奥匹奴单抗(在本文中也称为“BIIB033”)。
在以下小节中进一步详细地描述本发明的各个方面。
定义
如本文所用，下面的每一个术语具有在本节与它相关的含义。
如本文所用，冠词“一个(a/an)”是指冠词的一个或一个以上(例如至少一个)语法对象。
除非上下文另外清楚指出，本文所用的术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“蛋白质”与“多肽”在本文中可互换使用。
“约”和“大约”一般应当表示在给定测量性质或精度下测量的量的可接受的误差程度。示例性误差程度在百分之20(％)，通常在10％，且更通常在5％给定值或值范围内。
如本文所用的术语“获取(Acquire/acquiring)”是指通过“直接获取”或“间接获取”结果来获得所需结果(例如值，例如数值)的测定或评估。“直接获取”意指进行一种方法(例如，进行测试，例如上肢和/或下肢功能、和/或行走功能的测量)以获得结果，例如值。“间接获取”是指从另一方或来源处(例如，直接获取值的第三方临床医师或保健专业人员)接收到结果，例如值。
如本文所用的术语“曲线下面积”或“AUC”是指在药物浓度-时间曲线下的面积。通常，药代动力学曲线图为血清中的药物浓度针对时间的曲线图。在此浓度-时间曲线下的面积为AUC。“累积AUC”是指在预选时间下接受的所有剂量方案的总药物暴露的AUC值。
“CNS病症”(例如，“CNS脱髓鞘疾病”)可为与以下一个或多个有关的任何疾病、病症或损伤：脱髓鞘、髓鞘形成障碍、轴突损伤、和/或少突胶质细胞或神经元细胞的功能障碍或死亡、或神经元突触/连接的损失。在某些实施方案中，CNS病症通过引起轴突髓鞘的损伤影响神经系统。在其它实施方案中，CNS病症包括例如在脑和脊髓中轴突延伸或神经突延伸的Nogo受体-1(NgR1-)介导的抑制。在其它实施方案中，CNS病症具有一种或多种炎性组分。在一个实施方案中，CNS病症(例如，CNS脱髓鞘疾病)为多发性硬化症。在一个实施方案中，CNS病症(例如，CNS脱髓鞘疾病)是视神经病状或病症，例如，视神经炎，例如，急性视神经炎。
如果疾病或病症的至少一种症状得以减少、减轻、终止、减缓或预防，那么CNS病症(例如，CNS脱髓鞘疾病)被“治疗”、“抑制”或“减轻”。治疗或预防不一定为100％，且在一些实施方案中，疾病或病症的至少一种症状至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的减轻或迟发足以被认为在这些术语内。
在实施方案中，如果疾病或病症的至少一种症状迟发了例如约4周、8周、12周、24周、36周、48周、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更久，那么CNS病症得以“预防”。在实施方案中，如果病症的初始发作(例如，症状的首次出现)迟发了例如约4周、8周、12周、24周、36周、48周、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更久，那么CNS病症得以预防。
如本文所用，在一些实施方案中，如果在一只或两只眼中的视神经病状或病症的至少一种症状迟发了例如约4周、8周、12周、24周、36周、48周、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更久，那么视神经病状或病症，例如视神经炎，例如急性视神经炎得以“预防”。在实施方案中，如果在一只或两只眼中的视神经病状或病症的初始发作(例如，症状的首次出现)迟发了例如约4周、8周、12周、24周、36周、48周、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更久，即如果功能保持一段时间，那么视神经病状或病症，例如视神经炎，例如急性视神经炎得以“预防”。在一个实施例中，如果在正常对侧眼中的视神经炎的至少一种症状迟发了例如约4周、8周、12周、24周、36周、48周、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更久，那么在未显示出视神经炎的症状的正常对侧眼中的视神经炎得以预防。在一个实施例中，如果在正常对侧眼中的视神经炎的初始发作(例如，症状的首次出现)迟发了例如约4周、8周、12周、24周、36周、48周、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更久，那么在未显示出视神经炎的症状的正常对侧眼中的视神经炎得以预防。
如本文所用，如果视神经病状或病症(例如，视神经炎，例如急性视神经炎)的再现或复发减少、减速、延缓、延迟或预防，那么所述疾病被“治疗”、“抑制”或“减轻”。可用于帮助确定受试者的疾病状态的急性视神经炎的示例性临床症状可包括例如视力丧失、水肿、炎症、覆盖视神经和轴突的髓鞘的损伤或脱髓鞘、视网膜纤维层的损失、视网膜神经节细胞层的损伤、视野缺损、色彩减饱和、降低的彩色视觉、眼部疼痛、降低的视觉灵敏度、乌霍夫症状(Uhthoff’s symptom)、肿胀的视神经盘、或相对性传入瞳孔缺陷。在实施方案中，临床结果可用于帮助确定受试者的疾病状态，例如，视神经损伤(例如，如通过全场视觉诱发电位振幅或多焦视觉诱发电位所测量)、视神经潜伏期(例如，如通过全场视觉诱发电位或多焦视觉诱发电位所测量)、视网膜层，如视网膜神经纤维层或视网膜神经节细胞层的厚度(例如，如通过频域光学相干断层扫描所测量)、视觉功能(例如，如通过视觉灵敏度所测量，例如低对比度或高对比度字母灵敏度)、或视觉生活质量(例如，如通过患者报告结果测试所测量，例如NIH-NEI视觉功能调查问卷或神经眼科增补，NOS-10)。
如本文所用，“正常的”眼(例如，“正常对侧眼”)是未显示出视神经病状或病症(例如视神经炎，例如急性视神经炎)的一种或多种症状的受试者的眼。
如本文所用，如果疾病的再现或复发减少、减缓、延迟或预防，那么多发性硬化症被“治疗”、“抑制”或“减轻”。可用于帮助确定受试者中的疾病状态的多发性硬化症的示例性临床症状可包括例如刺痛、麻木、肌肉无力、失去平衡、视力模糊或复视、语言不清、突然瘫痪发作、缺乏协调、认知障碍、疲劳、热敏感性、痉挛状态、眩晕、震颤、步态异常、说话/吞咽困难、以及通过成像技术(例如MRI)所评价的病变程度。治疗可包括但不限于抑制或减轻以下一种或多种症状，如麻木、刺痛、肌肉无力和/或本文对于视神经炎所述的其它症状；降低复发率或严重性、减小巩膜病变的尺寸或数目；抑制或延迟新病变的发展；延长存活、或延长无进展存活和/或提高生活质量。MS的临床体征被常规地分类并标准化，例如使用EDSS评定系统，基于神经学检查和长距离步行。对于量表的下端(1-5.5)，一个全步的降低表示有效MS治疗(Kurtzke,Ann.Neurol.36:573-79,1994)，而一个全步的提高表示疾病的进展或恶化(例如加重)。对于量表的更高端(5-7)，半分(a half a point)通常表示改善(降低)或恶化(提高)。
剂量方案(例如治疗剂量方案)可包括一个或多个治疗周期。剂量方案可产生至少一种有利或所需的临床结果，包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减轻、预先存在的残疾的减轻、预先存在的神经学功能损伤的好转、疾病状态的稳定、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或减轻，不管是可检测抑或不可检测的。在实施方案中，剂量方案包括修复剂的一个或多个剂量的间歇施用，与第二治疗剂(例如，如本文所述的免疫调节剂的一个或多个剂量)组合。在实施方案中，剂量方案可具有治疗剂的一个或多个无施用期，例如在治疗周期之间的休药期。
如本文所用，“治疗周期”是指可重复(例如按定期方案)的治疗剂的施用过程。例如，治疗周期可包括一个或多个剂量的修复剂，其是单独或与第二治疗剂(例如，一个或多个剂量的如本文所述的免疫调节剂)的施用组合(之前、同时或之后)施用。
如本文所用，“休药期”是指治疗(例如，如本文所述的修复剂和/或免疫调节剂的治疗周期)的中断。在实施方案中，受试者(例如MS患者)停止服用药物(例如，如本文所述的修复剂)持续一段时间。在一些实施方案中，药物被中止一天或多天至数月或数年。如本文所用，“扩展的残疾状态量表”或“EDSS”旨在具有其在医疗实践中的惯常含义。EDSS是常用于划分和标准化MS的评定系统。接受的评分在0(正常)至10(归因于MS的死亡)范围内。通常，具有约4-6的EDSS评分的患者将具有中度残疾(例如，受限的步行能力)，而具有约7或8的EDSS评分的患者将具有严重残疾(例如，将需要轮椅)。更具体地，在1-3范围内的EDSS评分是指充分行走但在一个或多个功能系统中具有一些体征的MS患者；在大于3至4.5范围内的EDSS评分表示中度至相对严重的残疾；5至5.5的EDSS评分是指干扰或妨碍全天日常活动的残疾；6至6.5的EDSS评分是指需要对步行的间歇至持续、或单侧至双侧持续辅助(扶杖、拐杖或支撑物)的MS患者；7至7.5的EDSS评分意指MS患者不能步行超过5米，甚至在辅助下，并且基本上受限于轮椅；8至8.5的EDSS评分是指受限于床的患者；并且9至10的EDSS评分意指MS患者卧床不起，且逐渐不能有效地交流或进食或吞咽，直到归因于MS的死亡。
如本文所用，“疾病进展”包括受试者中的一种或多种症状和/或残疾的恶化的测量(例如，一种或多种测量)。在某些实施方案中，疾病进展被评估为一种或多种症状和/或残疾随时间的持续恶化，与复发形成对比，其在持续时间上相对较短。在某些实施方案中，疾病进展是在患有复发形式的MS(例如RRMS)或进行性形式的MS的受试者(例如，患有原发性或继发性进行性多发性硬化症(分别为PPMS或SPMS)的受试者、或患有进行性复发型MS(PRMS)的受试者)中评估。
在某些实施方案中，疾病进展是在患有视神经病状或病症(例如，视神经炎，例如急性视神经炎，例如在一只或两只眼中)的受试者中评估。在一些实施方案中，疾病进展的评估包括本文所述的急性视神经炎的临床症状或结果的测量。
在其它实施方案中，疾病进展的评估包括上肢功能的测量(例如，9HPT评价)。替代地或组合地，疾病进展包括下肢功能的测量。替代地或组合地，疾病进展包括行走功能，例如短距离行走功能(例如T25FW)的测量。替代地或组合地，疾病进展包括行走功能，例如长距离行走功能(例如，6分钟步行测试)的测量。在一个实施方案中，疾病进展包括除EDSS行走功能以外的行走功能的测量。在一个实施方案中，疾病进展包括上肢功能的测量(例如9HPT评价)和行走功能，例如短距离行走功能(例如T25FW)的测量。在一个实施方案中，疾病进展包括上肢功能的测量(例如9HPT评价)和下肢功能的测量。在一个实施方案中，疾病进展包括上肢功能的测量(例如9HPT评价)、下肢功能的测量、以及行走功能的测量，例如短距离行走功能(例如T25FW)和/或长距离行走功能(例如计时(例如6分钟)步行测试(例如6MWT))。在一个实施方案中，T25FW、6MWT和9HPT评价中的一个、两个或组合可用于获取疾病进展值。行走功能(例如，短距离行走功能(例如T25FW)或长距离行走功能(例如，计时(例如6分钟)步行测试(例如6MWT))的测量和/或上肢功能的测量(例如9HPT评价)可进一步与EDSS组合用于评估MS，例如，进行性形式的MS。
在一个实施方案中，进展者是具有反映以下标准中的至少一个、两个或所有的疾病进展值的受试者：
a.在T25FW中确认进展：25英尺步行所用的时间增加了至少15％或20％的基线步行，在相隔至少3、4、5或6个月的第二时点确认；
b.在计时(例如6分钟)步行测试(例如6MWT)中确认进展：步行所用的时间增加了至少10％、15％或20％的基线步行，在相隔至少3、4、5或6个月的第二时点确认；
c.在9HP中确认进展：九孔柱所用的时间增加了至少15％或20％的基线处所用的时间，在相隔至少3、4、5或6个月的第二时点确认。9HP中的进展可在两只手上出现，但将要在同一手上确认；和/或
d.在EDSS中确认进展：
(i)EDSS总评分较之基线增加了至少1分，如果EDSS总评分的变化是通过评估神经功能(例如，神经系统中的一个或多个变化)中的变化而确定的话；和/或
(ii)EDSS总评分较之基线增加了至少0.5分，如果EDSS总评分的变化是通过(或主要通过)行走功能的变化而确定，如果(i)或(ii)中的一个或两个在相隔至少3、4、5或6个月(通常至少相隔6个月)的第二检查时被确认。
上述测试(例如，T25FW、6MWT、EDSS或9HPT)的基线值可使用最佳基线值或平均基线值来确定。
如本文所用，“基线”是指在施用疗法(例如，本文所述的疗法)之前的值或测量。在实施方案中，相对于“对侧眼”的“基线”是指在施用疗法(例如，本文所述的疗法)之前受试者除受累及的眼(例如，受视神经病状或病症例如视神经炎所累及)以外的眼睛的值或测量。
如本文所用，对治疗的“响应性”或“响应”及其它形式的此术语是指受试者对如所述的疗法治疗的反应。举例来说，如果受试者的多发性硬化症(例如疾病恶化)的至少一种症状减轻或延迟了约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多，那么MS受试者对疗法有响应。在另一实例中，如果受试者的多发性硬化症的至少一种症状如通过任何适当的测量所测定减轻了约5％、10％、20％、30％、40％、50％或更多，那么MS受试者对疗法有响应，这些适当的测量是例如以下一个或多个：上肢或下肢功能的测量、行走功能的测量、或扩展的残疾状态量表(EDSS)的评价。在另一实例中，如果受试者具有增加的进展时间，那么MS受试者对疗法的治疗有响应。若干方法可用于确定患者是否对包括本文所述的评价(如本文所列举)的治疗有响应。
在某些实施方案中，受试者中的改善是通过以下一个或多个来定义：
a.在EDSS中较之≤6.0的基线评分，≥1.0分的降低；
b.在T25FW中较之基线，≥15％的改善；
c.在9HPT中较之基线，≥15％的改善；或
d.在PASAT或SDMT中较之基线，≥10％(例如，10％、12％、20％、30％)的改善。
举例来说，如果受试者的视神经炎的至少一种症状减轻或延迟了约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多，那么患有视神经炎(例如急性视神经炎)的受试者对疗法的治疗有响应。在一个实例中，如果受试者的急性视神经炎的至少一种症状如通过任何适当的测量所测定减轻了约5％、10％、20％、30％、40％、50％或更多，那么患有急性视神经炎的受试者对疗法有响应，这些适当的测量是例如以下一个或多个：视神经损伤的测量、视神经潜伏期的测量、视网膜层厚度的测量、视觉功能的测量、或视觉生活质量的测量。
“无响应者”或“进展者”是指受试者，例如，MS患者或视神经炎(例如急性视神经炎)患者，如果响应于疗法(例如，本文所述的疗法)，受试者中的例如多发性硬化症或视神经炎(例如急性视神经炎)的至少一种症状或残疾如通过任何适当的测量所测定减轻了小于约5％，这些适当的测量是例如以下一个或多个：上肢或下肢功能的测量、行走功能的测量、认知功能的测量、扩展的残疾状态量表(EDSS)的评价、视神经损伤的测量、视神经潜伏期的测量、视网膜层厚度的测量、视觉功能的测量、或视觉生活质量的测量。
本文所公开的方法、组合物和试剂盒包括具有指定序列的多肽和核酸、或大体上与此相同或相似的序列，例如，与指定序列至少85％、90％、95％或更高相同的序列。在氨基酸序列的情形下，术语“大体上相同”在本文中用于表示第一氨基酸含有足够的或最小数目的以下氨基酸残基：i)与第二氨基酸序列中的比对氨基酸残基相同，或ii)作为第二氨基酸序列中的比对氨基酸残基的保守取代，使得第一和第二氨基酸序列可具有共同结构域和/或共同功能活性。举例来说，含有与本文所述的序列具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的共同结构域的氨基酸序列被称为大体上相同的。
在核苷酸序列的情形下，术语“大体上相同”在本文中用于表示第一核酸序列含有足够的或最小数目的以下核苷酸：与第二核酸序列中的比对核苷酸相同，使得第一和第二核苷酸序列编码具有共同功能活性的多肽、或编码共同的结构多肽结构域或共同的功能多肽活性。举例来说，与本文所述的序列具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核苷酸序列被称为大体上相同的。
序列之间的同源性或序列同一性(这些术语在本文中可互换使用)的计算如下进行。
为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分比，出于最佳比较的目的比对序列(例如，在第一和第二氨基酸或核酸序列之一或两者中都引入空位以进行最佳比对且出于比较目的，非同源序列可忽略不计)。在一较佳实施方案中，出于比较目的而比对的参照序列的长度是参照序列长度的至少30％、优选至少40％、更优选至少50％、60％，且甚至更优选至少70％、80％、90％、100％。接着比较在相应的氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当在第一序列中的一个位置被与第二序列中相应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，则分子在该位置上是相同的(本文所用的氨基酸或核酸“同一性”等同于氨基酸或核酸“同源性”)。
两个序列间的同一性百分比是随序列间共有的一致位置的数量而变的，亦要考虑到空位的数量及每个空位的长度，这些空位是两个序列的最佳比对所需引入的。
可使用数学算法完成序列的比较和介于两个序列之间的同一性百分比的测定。在一较佳实施方案中，两个氨基酸序列之间的同一性百分比是利用Needleman和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.48:444-453)算法(已合并到GCG软件包(可从http://www.gcg.com获得)的GAP程序中)，采用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，以及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。在又一优选实施方案中，两个核苷酸序列之间的同一性百分比是利用GCG软件包中的GAP程序(可从http://www.gcg.com获得)，采用NWSgapdna.CMP矩阵和空位权重40、50、60、70或80和长度权重1、2、3、4、5或6来确定。一组尤其优选的参数(和除非另有规定，否则应使用的那组)可以是具有空位罚分为12、空位延伸罚分为4和移码空位罚分为5的Blossum 62计分矩阵。
两个氨基酸或核苷酸序列之间的同一性百分比可使用E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS,4:11-17)算法(已合并到ALIGN程序(2.0版)中)，利用PAM120权重残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分来确定。
本文所述的核酸和蛋白质序列可用作“查询序列”以对公共数据库进行搜索，例如鉴定其它家族成员或相关序列。这种搜索可使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)进行。BLAST核苷酸搜索可用NBLAST程序进行，得分＝100，字长＝12，以获得与本发明的BMP-10/BMP-10受体核酸(SEQ ID NO:1)分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜索可用XBLAST程序进行，得分＝50，字长＝3，以获得与本发明的BMP-10/BMP-10受体(SEQ ID NO:1)蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得空位比对以用于比较，可利用如Altschul等人,(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402中所述的Gapped BLAST。当利用BLAST和Gapped BLAST程序时，可使用相应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见http://www.ncbi.nlm.nih.gov。
还包括多肽的片段、衍生物、类似物或变体、及其任何组合。术语“片段”、“变体”、“衍生物”和“类似物”包括保留相应天然多肽的至少一些性质的任何多肽。多肽的片段包括蛋白水解的片段以及缺失片段。多肽的变体包含如上所述的片段以及氨基酸序列由于氨基酸取代、缺失或插入而改变的多肽。变体可以是天然存在或非天然存在的。可使用本领域已知的诱变技术产生非天然存在的变体。变体多肽可包含保守或非保守的氨基酸取代、缺失或添加。
术语“功能性变体”是指与天然存在的序列具有大体上相同的氨基酸序列或由大体上相同的核苷酸序列编码并且能够具有天然存在的序列的一种或多种活性的多肽。
多肽的衍生物是已被改变以便表现出在天然多肽上未发现的额外特征的多肽。实例包括融合蛋白。
“保守氨基酸取代”是其中一个氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基取代的情况。具有相似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中定义。这些家族包括具有以下侧链的氨基酸：碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
下文中进一步详细地描述本发明的各个方面。在说明书的全文中列出另外的定义。
修复剂
本文所述的方法、组合物和试剂盒包括修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)与免疫调节剂的组合。在一个实施方案中，修复剂为含LRR和Ig结构域的Nogo受体互相作用蛋白(“LINGO”，例如LINGO-1)的拮抗剂。例如，LINGO-1拮抗剂可抑制或降低LINGO-1(例如人LINGO-1)的表达或活性。在一个实施方案中，LINGO-1拮抗剂抑制或减少NgR1、p75和LINGO-1；和/或NgR1、TAJ(TROY)和LINGO-1的复合物(例如功能性信号传递复合物)的形成和/或活性。在另一实施方案中，LINGO-1拮抗剂抑制或减少LINGO-1结合至NgR1。
LINGO-1和LINGO-1拮抗剂
LINGO-1(先前称为Sp35)是在成人CNS的神经元和少突胶质细胞中选择性地表达的细胞表面糖蛋白。LINGO-1是包含以下3种其它共生同源物的蛋白质家族的成员：LINGO-2(GI:12309630，61％蛋白质同一性)、LINGO-3(GI:23342615，56％同一性)和LINGO-4(GI:21211752，44％同一性)。LINGO-1在进化上与人和小鼠直向同源物之间高度保守，它们享有99.5％同一性。通过RNA印迹分析，发现LINGO-1在人脑中高度表达并且在非神经组织中不可检测(Barrette等人(2007)Mol Cell Neurosci,34:519-38；Carim-Todd等人(2003)EurJournal Neurosci,18:3167-82；Llorens等人(2008)Dev Neurobiol,68:521-41；Mi等人(2004)Nat Neurosci,7:221-8；Okafuji等人(2005)Gene Expr Patterns,6:57-62；Park等人(2006)Neurosci Lett,404:61-6；Shao等人(2005)Neuron,45:353-9)。LINGO-1还详细描述于2006年7月7日提交的国际申请PCT/US2006/026271、2004年3月17日提交的PCT/US2004/008323、2005年6月24日提交的PCT/US2005/022881和2008年1月9日提交的PCT/US2008/000316中，其各自以引用的方式整体并入本文。
LINGO-1在少突胶质细胞前体细胞(OPC)和神经元中选择性地表达。LINGO-1用作少突胶质细胞分化、髓鞘形成和髓鞘再生的负调节因子；防止通过少突胶质细胞进行的轴突髓鞘形成(Lee等人(2007)J Neurosci,27:220-5；Mi等人(2005)Nat Neurosci,8:745-51；Mi等人(2008)Int Journal Biochem Cell Biol40(10):1971-8；Mi等人(2009)AnnNeurology,65:304-15)。LINGO-1的轴突和神经元表达在损伤之后增加(Ji等人(2006)MolCell Neurosci,33:311-20)。LINGO-1表达防止通过少突胶质细胞进行的轴突的髓鞘形成。若干临床前研究已显示LINGO-1拮抗作用在以下动物模型中在增强CNS髓鞘再生和神经轴突保护方面的潜能：毒性(Cuprizone)(Mi等人(2009)Ann Neurology,65:304-15)、化学性损伤(溶血磷脂酰胆碱[LPC])、和炎性(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白-实验性自身免疫性脑脊髓炎[MOG-EAE])[Mi等人(2007)Nat Med,13:1228-33)脱髓鞘；以及毒性(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶[MPTP])神经元损伤(Inoue等人(2007)Proc Natl Acad Sci,104:14430-5)、外伤性/高血压性视神经损伤(Fu等人(2008)Invest Opthalmol Vis Sci,49:975-85)和脊髓损伤(Ji等人(2006)Mol Cell Neurosci,33:311-20；Ji等人(2008)MolCell Neurosci,39:258-67；Lv等人(2010)Neuroimmunomodulat,17:270-8)。髓鞘再生和神经轴突保护可经由通过CNS中的NgR1受体复合物上的髓鞘碎片和/或硫酸化蛋白多糖阻断信号传导而提供，这是由轴突和少突胶质细胞中的LINGO-1的抑制引起。这又可经由通常存在于MS患者的脑中的少突胶质细胞前体细胞(OPC)的分化增强髓鞘再生。因此，LINGO-1的拮抗作用可增加轴突的髓鞘形成或髓鞘再生(例如通过少突胶质细胞)，并且增强CNS中的神经轴突保护，且例如在CNS脱髓鞘疾病如多发性硬化症(MS)和急性视神经炎中，产生改善的CNS修复。
LINGO-1在本领域中也可称为LRRN6、LRRN6A、FLJ14594、LERN1、MGC17422和UNQ201。人全长野生型LINGO-1多肽含有由以下组成的LRR结构域：14个富含亮氨酸的重复(包括N-和C-末端帽)、Ig结构域、跨膜区、和胞质结构域。胞质结构域含有典型的酪氨酸磷酸化位点。另外，天然存在的LINGO-1蛋白含有信号序列、介于LRR-C末端结构域(LRRCT)与Ig结构域之间的短的碱性区、以及介于Ig结构域与胞质结构域之间的跨膜区。人LINGO-1基因(SEQ ID NO:52)含有替代的翻译起始密码子，以使得6个额外的氨基酸，即MQVSKR(SEQID NO:87)可存在或不存在于LINGO-1信号序列的N末端。表2列出了基于在本文中示为SEQID NO:51的LINGO-1氨基酸序列，根据氨基酸残基数量的LINGO-1结构域及其它区。LINGO-1多肽更详细地表征于PCT公布号WO 2004/085648中，该公布以引用的方式整体并入本文。
表2
已在人和大鼠中研究了LINGO-1的组织分布和发育表达。已在实验动物(大鼠)模型中研究了LINGO-1的生物学。大鼠LINGO-1的表达定位于神经元和少突胶质细胞，如通过RNA印迹和免疫组织化学染色所确定。大鼠LINGO-1mRNA表达水平是发育性调控的，在出生之后不久，即大约产后第1天达到峰值。在大鼠脊髓横切损伤模型中，LINGO-1在损伤部位处是上调的，如通过RT-PCR所确定。参见Mi等人Nature Neurosci.7:221-228(2004)。
在包含LINGO-1多肽的各种结构和功能域的氨基酸的情形下，术语“约”包括特别列举的值和多或少几个(例如，10、9、8、7、6、5、4、3、2或1)氨基酸的值。由于表2中列出的这些结构域的位置已通过计算机图形学来预测，所以本领域普通技术人员应理解构成结构域的氨基酸残基可根据用于定义结构域的标准而稍微改变(例如，约1至15个残基)。
全长的野生型LINGO-1结合至NgR1。参见PCT公布号WO2004/085648。LINGO-1在少突胶质细胞中表达并且LINGO-1蛋白参与了轴突的少突胶质细胞介导的髓鞘形成的调控。参见美国专利公布号2006/0009388A1，其以引用的方式整体并入本文。
全长LINGO-1分子的核苷酸序列如下：
全长LINGO-1多肽的多肽序列如下：
抗LINGO-1抗体分子
在某些实施方案中，抗体分子结合至LINGO，例如人LINGO。在另一实施方案中，抗体分子结合至LINGO-1，例如人LINGO-1。在一个实施方案中，抗体分子被分离、纯化或重组。用“分离的”多肽或其片段、变体或衍生物来表示不在其天然环境中的多肽。不要求具体的纯化水平。例如，分离的多肽可从其天然或天然的环境中移走。对于本发明的目的来说，重组产生的多肽以及在宿主细胞中表达的蛋白质可被视为分离的，已被分离、分级分离、或者部分地或大体上通过任何合适技术纯化的天然或重组多肽也被视为分离的。
如本文所用，术语“抗体分子”是指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质。术语抗体分子包括例如全长抗体、成熟抗体、片段(例如，抗体的抗原结合片段)、本文所公开的抗体的衍生物、类似物或变体、及其任何组合。
术语“片段”、“变体”、“衍生物”和“类似物”当提及LINGO-1抗体分子或抗体多肽时包括保留相应天然抗体或多肽的至少一些抗原结合性质的任何多肽。除了本文中别处论述的特定抗体片段之外，多肽的片段还包括蛋白水解的片段以及缺失片段。LINGO-1抗体和抗体多肽的变体包含如上所述的片段以及氨基酸序列由于氨基酸取代、缺失或插入而改变的多肽。变体可以是天然存在或非天然存在的。可使用本领域已知的诱变技术产生非天然存在的变体。变体多肽可包含保守或非保守的氨基酸取代、缺失或添加。LINGO-1抗体分子和抗体多肽的衍生物是已被改变以便表现出在天然多肽上未发现的额外特征的多肽。实例包括融合蛋白。
如本文所用，LINGO-1抗体分子或抗体多肽的“衍生物”是指具有通过功能侧基的反应化学衍生出的一个或多个残基的主题多肽。“衍生物”还包括含有20个标准氨基酸的一个或多个天然存在的氨基酸衍生物的那些肽。例如，4-羟脯氨酸可取代脯氨酸；5-羟赖氨酸可取代赖氨酸；3-甲基组氨酸可取代组氨酸；高丝氨酸可取代丝氨酸；并且鸟氨酸可取代赖氨酸。
例如，抗体分子可包含重(H)链可变结构域序列(在本文中缩写为VH)和轻(L)链可变结构域序列(在本文中缩写为VL)。在另一实例中，抗体分子包含两个重(H)链可变结构域序列和两个轻(L)链可变结构域序列，由此形成两个抗原结合位点，如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc、Fd、Fd’、Fv、单链抗体(例如scFv)、单一可变结构域抗体、双抗体(Dab)(二价和双特异性)、及嵌合(例如人源化)抗体，其可通过全抗体的修饰产生或使用重组DNA技术从头合成。这些功能抗体片段保留与其相应的抗原或受体选择性地结合的能力。抗体和抗体片段可来自任何类别的抗体，包括但不限于IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，并且来自抗体的任何亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。抗体分子可为单克隆或多克隆的。抗体也可以是人、人源化、CDR移植的、或体外生成的抗体。抗体可具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。抗体也可具有选自例如κ或λ的轻链。
抗原结合片段的实例包括：(i)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，即包含由绞链区处的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的双抗体(dAb)片段；(vi)骆驼或骆驼源化可变结构域；(vii)单链Fv(scFv)，参见，例如Bird等人(1988)Science242:423-426；及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883)；(viii)单结构域抗体。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并按完整抗体相同的方式筛选有用片段。
抗体分子也可为单结构域抗体。单结构域抗体可包括其互补决定区为单结构域多肽的一部分的抗体。实例包括但不限于重链抗体、天然地不含轻链的抗体、衍生自常规4-链抗体的单结构域抗体、工程化抗体和除那些衍生自抗体以外的单结构域构架。单结构域抗体可为本领域中的任一种，或任何未来的单结构域抗体。单结构域抗体可来源于任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、美洲驼、鱼、鲨鱼、山羊、兔和牛。在本发明的一方面中，单结构域抗体可来源于鱼中所见的免疫球蛋白的可变区，例如来源于鲨鱼血清中所见的免疫球蛋白同种型(被称为新型抗原受体(NAR))的可变区。产生来源于NAR(“IgNAR”)的可变区的单结构域抗体的方法描述于WO 03/014161和Streltsov(2005)Protein Sci.14:2901-2909中。根据本发明的另一方面，单结构域抗体是天然存在的单结构域抗体，被称为不含轻链的重链抗体。这种单结构域抗体公开于例如WO 9404678中。为清楚起见，来源于天然地不含轻链的重链抗体的此可变结构域在本文中被称为VHH或纳米抗体以便将其与四链免疫球蛋白的常规VH区分。这种VHH分子可来源于在骆驼科物种中产生的抗体，例如在骆驼、美洲驼、单峰驼、羊驼和原驼中。除骆驼科之外的其它物种可产生天然地不含轻链的重链抗体；这种VHH在本发明的范围内。
VH和VL区可再分成被称为“互补决定区”(CDR)的高度可变区域，其中散布有被称为“框架区”(FR)的更保守区域。框架区和CDR的范围已通过许多方法被准确界定(参见Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242；Chothia,C.等人(1987)J.Mol.Biol.196:901-917；以及Oxford Molecular's AbM抗体建模软件所用的AbM定义。一般参见，例如Protein Sequence and Structure Analysis ofAntibody Variable Domains.In:Antibody Engineering Lab Manual(编者：Duebel,S.和Kontermann,R.,Springer-Verlag,Heidelberg)。通常，除非明确指出，使用以下定义：重链可变结构域的CDR1的AbM定义和用于其它CDR的Kabat定义。另外，关于Kabat或AbM CDR所述的本发明的实施方案也可使用Chothia高变环来实施。各VH和VL通常包括三个CDR和四个FR，按以下顺序从胺基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
如本文所用，“免疫球蛋白可变结构域序列”是指可形成免疫球蛋白可变结构域的结构的氨基酸序列。例如，序列可包含天然存在的可变结构域的氨基酸序列的所有或一部分。例如，序列可包含或不包含一个、两个或更多个N-或C-末端氨基酸，或可包含与蛋白质结构的形成相容的其它改变。
术语“抗原结合位点”是指包含形成结合至LINGO-1的界面的决定簇或其表位的抗体分子。就蛋白质(或蛋白质模拟物)而言，抗原结合位点通常包含形成结合至LINGO-1的界面的一个或多个环(具有至少四个氨基酸或氨基酸模拟物)。通常，抗体分子的抗原结合位点包含至少一个或两个CDR，或更通常至少三个、四个、五个或六个CDR。
如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物显示对于特定表位的单一结合特异性和亲和力。单克隆抗体可通过杂交瘤技术或通过不使用杂交瘤技术的方法(例如重组方法)制得。
“有效的人”蛋白为不引起中和抗体响应，例如人抗鼠类抗体(HAMA)响应的蛋白质。HAMA可在许多状况下有问题，例如，如果在例如慢性或复发性疾病状况的治疗中反复施用抗体分子。HAMA响应可使反复的抗体施用潜在无效，原因在于提高的血清抗体清除率(参见，例如Saleh等人,Cancer Immunol.Immunother.,32:180-190(1990))以及潜在的过敏性反应(参见，例如LoBuglio等人,Hybridoma,5:5117-5123(1986))。
在某些实施方案中，抗体分子可为单克隆或单特异性抗体、或其抗原结合片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、单链Fv片段、单结构域抗体、双抗体(dAb)、二价或双特异性抗体或其片段、其单结构域变体)，其结合至LINGO-1，例如哺乳动物(例如，人LINGO-1(或其功能变体))。在一个实施方案中，抗体分子是针对LINGO-1(例如人LINGO-1)的单克隆抗体。通常，抗体分子是针对人LINGO-1的人、人源化、CDR移植的、嵌合、骆驼或体外生成的抗体(或其功能片段，例如，如本文所述的抗体片段)。通常，所述抗体抑制、降低或中和LINGO-1的一种或多种活性(例如，如本文所述的LINGO-1的一种或多种生物活性)。
在某些实施方案中，抗体分子特异性地结合至与参照单克隆抗体Li62或Li81相同或大体上相同的LINGO-1表位，描述于美国专利号8,058,406中，该专利以引用的方式整体并入本文。示例性抗LINGO-1抗体分子描述于美国专利号8,058,406中。在一个实施方案中，抗体分子至少包含Li62、Li81之抗原结合域。如本文所用，术语“抗原结合域”包含特异性地结合抗原上的表位(例如，LINGO-1的表位)的位点。抗体的抗原结合域通常包含免疫球蛋白重链可变区的至少一部分和免疫球蛋白轻链可变区的至少一部分。由这些可变区形成的结合位点决定了抗体的特异性。
在其它实施方案中，抗LINGO-1抗体分子竞争性地抑制Li62或Li81结合至LINGO-1。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至特定的LINGO-1多肽片段或结构域。这种LINGO-1多肽片段包括但不限于包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的LINGO-1多肽：SEQ ID NO:51的氨基酸34至532；34至417；34至425；34至493；66至532；66至417；66至426；66至493；66至532；417至532；417至425(LINGO-1碱性区)；417至493；417至532；419至493(LINGO-11g区)；或425至532；或与以下序列至少70％、75％、80％、85％、90％或95％相同的LINGO-1变体多肽：SEQ ID NO:51的氨基酸34至532；34至417；34至425；34至493；66至532；66至417；66至426；66至493；66至532；417至532；417至425(LINGO-1碱性区)；417至493；417至532；419至493(LINGO-11g区)；或425至532。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的LINGO-1肽片段：LINGO-1的一个或多个富亮氨酸的重复(LRR)。此类片段包括例如包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的片段：SEQ ID NO:51的氨基酸66至89；66至113；66至137；90至113；114至137；138至161；162至185；186至209；210至233；234至257；258至281；282至305；306至329；或330至353。还包括与以下氨基酸至少70％、75％、80％、85％、90％或95％相同的变体LINGO-1多肽的相应片段：SEQ ID NO:51的氨基酸66至89；66至113；90至113；114至137；138至161；162至185；186至209；210至233；234至257；258至281；282至305；306至329；或330至353。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的片段：侧接LINGO-1的LRR的一个或多个富含半胱氨酸的区域。这种片段包括例如包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的片段：SEQ ID NO:51的氨基酸34至64(N末端LRR侧翼区(LRRNT))；或包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的片段：SEQ ID NO:51的氨基酸363至416(C末端LRR侧翼区(LRRCT))，还包括与SEQ ID NO:51的氨基酸34至64和363至416至少70％、75％、80％、85％、90％或95％相同的变体LINGO-1多肽的氨基酸相应片段。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下氨基酸、基本上由以下氨基酸组成或由以下氨基酸组成的片段：SEQ ID NO:51的41至525；SEQID NO:51的40至526；SEQ ID NO:51的39至527；SEQ ID NO:51的38至528；SEQ ID NO:51的37至529；SEQ ID NO:51的36至530；SEQ ID NO:51的35至531；SEQ ID NO:51的34至531；SEQID NO:51的46至520；SEQ ID NO:51的45至521；SEQ ID NO:51的44至522；SEQ ID NO:51的43至523；以及SEQ ID NO:51的42至524。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下氨基酸、基本上由以下氨基酸组成或由以下氨基酸组成的片段：SEQ ID NO:51的1至33；SEQ IDNO:51的1至35；SEQ ID NO:51的34至64；SEQ ID NO:51的36至64；SEQ ID NO:51的66至89；SEQ ID NO:51的90至113；SEQ ID NO:51的114至137；SEQ ID NO:51的138至161；SEQ IDNO:51的162至185；SEQ ID NO:51的186至209；SEQ ID NO:51的210至233；SEQ ID NO:51的234至257；SEQ ID NO:51的258至281；SEQ ID NO:51的282至305；SEQ ID NO:51的306至329；SEQ ID NO:51的330至353；SEQ ID NO:51的363至416；SEQ ID NO:51的417至424；SEQID NO:51的419至493；以及SEQ ID NO:51的494至551。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下氨基酸、基本上由以下氨基酸组成或由以下氨基酸组成的片段：SEQ ID NO:51的1至33；SEQ IDNO:51的1至35；SEQ ID NO:51的1至64；SEQ ID NO:51的1至89；SEQ ID NO:51的1至113；SEQID NO:51的1至137；SEQ ID NO:51的1至161；SEQ ID NO:51的1至185；SEQ ID NO:51的1至209；SEQ ID NO:51的1至233；SEQ ID NO:51的1至257；SEQ ID NO:51的1至281；SEQ ID NO:51的1至305；SEQ ID NO:51的1至329；SEQ ID NO:51的1至353；SEQ ID NO:51的1至416；SEQID NO:51的1至424；SEQ ID NO:51的1至493；SEQ ID NO:51的1至551；SEQ ID NO:51的1至531；以及SEQ ID NO:51的1至532。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下氨基酸、基本上由以下氨基酸组成或由以下氨基酸组成的片段：SEQ ID NO:51的34至64；SEQ IDNO:51的34至89；SEQ ID NO:51的34至113；SEQ ID NO:51的34至137；SEQ ID NO:51的34至161；SEQ ID NO:51的34至185；SEQ ID NO:51的34至209；SEQ ID NO:51的34至233；SEQ IDNO:51的34至257；SEQ ID NO:51的34至281；SEQ ID NO:51的34至305；SEQ ID NO:51的34至329；SEQ ID NO:51的34至353；SEQ ID NO:51的34至416；SEQ ID NO:51的34至424；SEQ IDNO:51的34至493；以及SEQ ID NO:51的34至551。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下氨基酸、基本上由以下氨基酸组成或由以下氨基酸组成的片段：SEQ ID NO:51的34至530；SEQID NO:51的34至531；SEQ ID NO:51的34至532；SEQ ID NO:51的34至533；SEQ ID NO:51的34至534；SEQ ID NO:51的34至535；SEQ ID NO:51的34至536；SEQ ID NO:51的34至537；SEQID NO:51的34至538；SEQ ID NO:51的34至539；SEQ ID NO:51的30至532；SEQ ID NO:51的31至532；SEQ ID NO:51的32至532；SEQ ID NO:51的33至532；SEQ ID NO:51的34至532；SEQID NO:51的35至532；SEQ ID NO:51的36至532；SEQ ID NO:51的30至531；SEQ ID NO:51的31至531；SEQ ID NO:51的32至531；SEQ ID NO:51的33至531；SEQ ID NO:51的34至531；SEQID NO:51的35至531；以及SEQ ID NO:51的36至531。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下氨基酸、基本上由以下氨基酸组成或由以下氨基酸组成的片段：SEQ ID NO:51的36至64；SEQ IDNO:51的36至89；SEQ ID NO:51的36至113；SEQ ID NO:51的36至137；SEQ ID NO:51的36至161；SEQ ID NO:51的36至185；SEQ ID NO:51的36至209；SEQ ID NO:51的36至233；SEQ IDNO:51的36至257；SEQ ID NO:51的36至281；SEQ ID NO:51的36至305；SEQ ID NO:51的36至329；SEQ ID NO:51的36至353；SEQ ID NO:51的36至416；SEQ ID NO:51的36至424；SEQ IDNO:51的36至493；以及SEQ ID NO:51的36至551。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下氨基酸、基本上由以下氨基酸组成或由以下氨基酸组成的片段：SEQ ID NO:51的36至530；SEQID NO:51的36至531；SEQ ID NO:51的36至532；SEQ ID NO:51的36至533；SEQ ID NO:51的36至534；SEQ ID NO:51的36至535；SEQ ID NO:51的36至536；SEQ ID NO:51的36至537；SEQID NO:51的36至538；以及SEQ ID NO:51的36至539。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下氨基酸、基本上由以下氨基酸组成或由以下氨基酸组成的片段：SEQ ID NO:51的417至493；SEQID NO:51的417至494；SEQ ID NO:51的417至495；SEQ ID NO:51的417至496；SEQ ID NO:51的417至497；SEQ ID NO:51的417至498；SEQ ID NO:51的417至499；SEQ ID NO:51的417至500；SEQ ID NO:51的417至492；SEQ ID NO:51的417至491；SEQ ID NO:51的412至493；SEQID NO:51的413至493；SEQ ID NO:51的414至493；SEQ ID NO:51的415至493；SEQ ID NO:51的416至493；SEQ ID NO:51的411至493；SEQ ID NO:51的410至493；SEQ ID NO:51的410至494；SEQ ID NO:51的411至494；SEQ ID NO:51的412至494；SEQ ID NO:51的413至494；SEQID NO:51的414至494；SEQ ID NO:51的415至494；SEQ ID NO:51的416至494；SEQ ID NO:51的417至494；以及SEQ ID NO:51的418至494。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的LINGO-1多肽：LINGO-1的Ig结构域的肽、或此类多肽的片段、变体或衍生物。具体地说，多肽包含以下多肽序列、基本上由以下多肽序列组成或由以下多肽序列组成：ITX1X2X3(SEQ ID NO:88)、ACX1X2X3(SEQ ID NO:89)、VCX1X2X3(SEQ ID NO:90)和SPX1X2X3(SEQ ID NO:91)，其中X1为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺，X2为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺，且X3为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺。举例来说，某些抗体分子可结合至的LINGO-1肽片段包括包含以下多肽序列、基本上由以下多肽序列组成或由以下多肽序列组成的那些片段：SPRKH(SEQ ID NO:92)、SPRKK(SEQ ID NO:93)、SPRKR(SEQ ID NO:94)、SPKKH(SEQ ID NO:95)、SPHKH(SEQ ID NO:96)、SPRRH(SEQ ID NO:97)、SPRHH(SEQ ID NO:98)、SPRRR(SEQ ID NO:99)、SPHHH(SEQ ID NO:100)SPKKK(SEQ ID NO:101)、LSPRKH(SEQ ID NO:102)、LSPRKK(SEQ ID NO:103)、LSPRKR(SEQ ID NO:104)、LSPKKH(SEQ ID NO:105)、LSPHKH(SEQ ID NO:106)、LSPRRH(SEQ ID NO:107)、LSPRHH(SEQ ID NO:108)、LSPRRR(SEQ ID NO:109)、LSPHHH(SEQ ID NO:110)LSPKKK(SEQ ID NO:111)、WLSPRKH(SEQ ID NO:112)、WLSPRKK(SEQ ID NO:113)、WLSPRKR(SEQ IDNO:114)、WLSPKKH(SEQ ID NO:115)、WLSPHKH(SEQ ID NO:116)、WLSPRRH(SEQ ID NO:117)、WLSPRHH(SEQ ID NO:118)、WLSPRRR(SEQ ID NO:119)、WLSPHHH(SEQ ID NO:120)WLSPKKK(SEQ ID NO:121)。这些LINGO-1多肽在LINGO-1的Ig结构域中包含碱性“RKH环”(精氨酸-赖氨酸-组氨酸氨基酸456-458)。包含碱性三肽的另外的LINGO-1肽是ITPKRR(SEQ ID NO:122)、ACHHK(SEQ ID NO:123)和VCHHK(SEQ ID NO:124)。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的LINGO-1多肽：LINGO-1的Ig结构域的肽、或此类多肽的片段、变体或衍生物。具体地说，肽包含以下多肽序列、基本上由以下多肽序列组成或由以下多肽序列组成：X4X5RKH(SEQ ID NO:125)、X4X5RRR(SEQ ID NO:126)、X4X5KKK(SEQ ID NO:127)、X4X5HHH(SEQ ID NO:128)、X4X5RKK(SEQ ID NO:129)、X4X5RKR(SEQ ID NO:130)、X4X5KKH(SEQID NO:131)、X4X5HKH(SEQ ID NO:132)、X4X5RRH(SEQ ID NO:133)和X4X5RHH(SEQ ID NO:134)，其中X4为任何氨基酸且X5为任何氨基酸。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的LINGO-1多肽：LINGO-1的Ig结构域的肽、或此类多肽的片段、变体或衍生物。具体地说，多肽包含以下多肽序列、基本上由以下多肽序列组成或由以下多肽序列组成：ITX6X7X8(SEQ ID NO:135)、ACX6X7X8(SEQ ID NO:136)、VCX6X7X8(SEQ ID NO:137)和SPX6X7X8(SEQ ID NO:138)，其中X6为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺，X7为任何氨基酸且X8为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺。例如，多肽包含以下多肽序列、基本上由以下多肽序列组成或由以下多肽序列组成：SPRLH(SEQ ID NO:139)。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的LINGO-1多肽：在LINGO-1的Ig结构域中含有氨基酸452-458的肽或其衍生物，其中氨基酸452为色氨酸或苯丙氨酸残基。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的LINGO-1多肽：LINGO-1的碱性结构域。具体地说，肽包含以下多肽序列、基本上由以下多肽序列组成或由以下多肽序列组成：RRARIRDRK(SEQ ID NO:140)、KKVKVKEKR(SEQ ID NO:141)、RRLRLRDRK(SEQ ID NO:142)、RRGRGRDRK(SEQ ID NO:143)和RRIRARDRK(SEQ ID NO:144)。
另外的示例性可溶性LINGO-1多肽及用于获得这些分子以产生本发明的抗体或抗体片段的方法和材料可见于例如国际专利申请号PCT/US2004/008323中，该申请以引用的方式整体并入本文。
制备抗体的方法是本领域中已知的且在本文中描述。一旦已产生针对无信号序列的LINGO-1的各个片段或全长LINGO-1的抗体，决定抗体或抗原结合片段结合至LINGO-1的哪个氨基酸或表位便可通过如本文所述的表位作图方案以及本领域中已知的方法来确定(例如，双抗体夹心ELISA，如"Chapter 11--Immunology,"Current Protocols inMolecular Biology,Ausubel等人编著,第2卷,John Wiley&Sons,Inc.(1996)中所述)。另外的表位作图方案可见于Morris,G.Epitope Mapping Protocols,New Jersey:HumanaPress(1996)中，这两者都以引用的方式整体并入本文。表位作图也可通过可商购获得的装置(即ProtoPROBE,Inc.(Milwaukee,Wis.))来进行。
另外，可接着就充当LINGO-1的拮抗剂且由此促进神经突长出、神经元和少突胶质细胞存活、增殖和分化以及增加髓鞘形成的能力对所产生的结合至LINGO-1的任何部分的抗体进行筛选。可例如通过使用本文如在实施例11或12中所述或如2008年1月9日提交的PCT/US2008/000316和2006年7月7日提交的PCT/US2006/026271(其以引用的方式整体并入本文)中所述的方法，就少突胶质细胞/神经元存活对抗体进行筛选。另外，可通过使用本文如在实施例2、6、9、10、11或13中所述或如PCT/US2008/000316和/或PCT/US2006/026271中所述的方法，就例如增加髓鞘形成的能力对抗体进行筛选。最终，可例如通过使用本文如在实施例4或5中所述或如PCT/US2008/000316和/或PCT/US2006/026271中所述的方法，就促进少突胶质细胞增殖和分化以及神经突长出的能力对抗体进行筛选。可使用如US 8,058,406(其以引用的方式并入本文)的实施例中所述的其它测定来测试本发明抗体的其它拮抗功能。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至LINGO-1的至少一个表位，其中所述表位包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:5的至少约4至5个氨基酸；SEQ ID NO:5的至少7个、至少9个、或介于至少约15至约30个氨基酸之间。如所述的SEQ ID NO:51的给定表位的氨基酸可为但不一定是连续的或线性的。在某些实施方案中，LINGO-1的至少一个表位包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：由LINGO-1的胞外结构域形成的非线性表位，其在细胞的表面上表达或作为可溶性片段，例如融合至IgGFc区。因此，在某些实施方案中，LINGO-1的至少一个表位包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO:51的至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、介于约15至约30之间、或至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100个连续或非连续氨基酸，其中非连续氨基酸经由蛋白质折叠形成表位。
在其它实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至LINGO-1的至少一个表位，其中所述表位除如上所述的SEQ ID NO:51的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个连续或非连续氨基酸之外还包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：修饰蛋白质的另外的部分，例如，可纳入碳水化合物部分，使得LINGO-1抗体以比未修饰形式的蛋白质更高的亲和力结合至修饰的靶蛋白。或者，LINGO-1抗体根本不结合未修饰形式的靶蛋白。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子以由小于所述参照单克隆抗体的KD的解离常数(KD)为特征的亲和力特异性地或优先地结合至LINGO-1多肽或其片段或LINGO-1变体多肽。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至如上所述的LINGO-1的至少一个表位或片段或变体，即，比其将结合至不相关的或随机的表位更容易地结合至这样一个表位；优先地结合至如上所述的LINGO-1的至少一个表位或片段或变体，即，比其将结合至相关的、相似的、同源的或类似的表位更容易地结合至这样一个表位；竞争性地抑制参照抗体的结合，参照抗体本身特异性地或优先地结合至如上所述的LINGO-1的某一表位或片段或变体；或以由小于以下的解离常数KD为特征的亲和力结合至如上所述的LINGO-1的至少一个表位或片段或变体：约5 x 10-2M、约10-2M、约5 x 10-3M、约10-3M、约5x 10-4M、约10-4M、约5 x 10-5M、约10-5M、约5 x 10-6M、约10-6M、约5 x 10-7M、约10-7M、约5 x10-8M、约10-8M、约5 x 10-9M、约10-9M、约5 x 10-10M、约10-101M、约5 x 10-11M、约10-11M、约5 x10-12M、约10-12M、约5 x 10-13M、约10-13M、约5 x 10-14M、约10-14M、约5 x 10-15M、约10-15M。在一个具体的方面中，抗体或其片段相对于鼠类LINGO-1多肽或其片段优先地结合至人LINGO-1多肽或其片段。
在其它实施方案中，抗LINGO-1抗体分子以小于或等于以下的解离率(k(解离))结合LINGO-1多肽或其片段或变体：5 x 10-2sec-1、10-2sec-1、5 x 10-3sec-1或10-3sec-1。或者，本发明的抗体、或其抗原结合片段、变体或衍生物以小于或等于以下的解离率(k(解离))结合LINGO-1多肽或其片段或变体：5 x 10-4sec1、10-4sec1、5 x 10-5sec1、or 10-5sec1、5 x10-6sec1、10-6sec1、5 x 10-7sec1或10-7sec1。
在其它实施方案中，抗LINGO-1抗体分子以大于或等于以下的结合率(k(结合))结合LINGO-1多肽或其片段或变体：103M-1sec-1、5 x 103M-1sec-1、104M-1sec-1、5 x 104M-1sec-1。或者，抗体分子以大于或等于以下的结合率(k(结合))结合LINGO-1多肽或其片段或变体：105M-1sec-1、5 x 105M-1sec-1、106M-1sec-1、5 x 106M-1sec-1、或107M-1sec-1、5 x 107M-1sec-1。
在其它实施方案中，LINGO-1抗体分子为LINGO-1活性的拮抗剂。在某些实施方案中，例如，拮抗剂LINGO-1抗体与LINGO-1的结合(如在神经元上表达)阻断髓鞘相关神经突长出抑制或神经元细胞死亡。在其它实施方案中，LINGO-1抗体与LINGO-1的结合(如在少突胶质细胞上表达)阻断少突胶质细胞生长或分化的抑制或阻断CNS神经元的脱髓鞘或髓鞘形成障碍。
可使用本领域中已知的技术由完整前体或亲本抗体制成修饰形式的LINGO-1抗体分子。示例性技术更详细地论述于本文中。
在某些实施方案中，抗体分子可重组地产生，例如通过噬菌体展示或通过组合方法产生。用于生成抗LINGO-1抗体的噬菌体展示和组合方法是本领域中已知的(如以下文献中所述，例如Ladner等人美国专利号5,223,409；Kang等人国际公布号WO 92/18619；Dower等人国际公布号WO 91/17271；Winter等人国际公布WO 92/20791；Markland等人国际公布号WO 92/15679；Breitling等人国际公布WO 93/01288；McCafferty等人国际公布号WO 92/01047；Garrard等人国际公布号WO 92/09690；Ladner等人国际公布号WO 90/02809；Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9:1370-1372；Hay等人(1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse等人(1989)Science 246:1275-1281；Griffths等人(1993)EMBO J 12:725-734；Hawkins等人(1992)J Mol Biol 226:889-896；Clackson等人(1991)Nature 352:624-628；Gram等人(1992)PNAS 89:3576-3580；Garrad等人(1991)Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res 19:4133-4137；以及Barbas等人(1991)PNAS88:7978-7982，其所有内容以引用的方式并入本文)。
在一个实施方案中，抗LINGO-1抗体是全人抗体(例如，在小鼠中制得的抗体，该小鼠已被遗传工程化以产生来自人免疫球蛋白序列的抗体)或非人抗体，例如啮齿动物(小鼠或大鼠)、山羊、灵长类动物(例如猴)、骆驼抗体。非人抗体可为啮齿动物(小鼠或大鼠抗体)。产生啮齿动物抗体的方法是本领域中已知的。
可使用携带人免疫球蛋白基因而非小鼠系统的转基因小鼠生成人单克隆抗体。来自用目标抗原免疫的这些转基因小鼠的脾细胞是用于产生分泌人mAb的杂交瘤，所述人mAb对来自人蛋白质的表位具有特定的亲和力(参见，例如Wood等人国际申请WO 91/00906，Kucherlapati等人PCT公布WO 91/10741；Lonberg等人国际申请WO 92/03918；Kay等人国际申请92/03917；Lonberg,N.等人1994Nature 368:856-859；Green,L.L.等人1994NatureGenet.7:13-21；Morrison,S.L.等人1994Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855；Bruggeman等人1993Year Immunol 7:33-40；Tuaillon等人1993PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人1991Eur J Immunol 21:1323-1326)。
抗LINGO-1抗体可为：其中可变区或其一部分(例如CDR)在非人生物体(例如大鼠或小鼠)中生成。嵌合的、CDR移植的、和人源化抗体在本发明内。如下操作的抗体在本发明内：在非人生物体(例如大鼠或小鼠)中生成，然后在例如可变框架或恒定区中被修饰以降低在人中的抗原性。
嵌合抗体可使用本领域中已知的重组DNA技术产生。例如，将编码鼠类(或其它物种)单克隆抗体分子的Fc恒定区的基因用限制酶消化以除去编码鼠类Fc的区，并且取代编码人Fc恒定区的基因的等价部分(参见Robinson等人,国际专利公布PCT/US86/02269；Akira,等人,欧洲专利申请184,187；Taniguchi,M.,欧洲专利申请171,496；Morrison等人,欧洲专利申请173,494；Neuberger等人,国际申请WO86/01533；Cabilly等人美国专利号4,816,567；Cabilly等人,欧洲专利申请125,023；Better等人(1988Science 240:1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人,1987,J.Immunol.139:3521-3526；Sun等人(1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人,1987,Canc.Res.47:999-1005；Wood等人(1985)Nature 314:446-449；以及Shaw等人,1988,J.Natl Cancer Inst.80:1553-1559)。
人源化或CDR移植的抗体将有至少一个或两个但一般是所有三个受体CDR(重和或轻免疫球蛋白链)都被供体CDR置换。抗体可被非人CDR的至少一部分置换或仅其中一些CDR可被非人CDR置换。只需要置换人源化抗体结合至LINGO-1或其片段所需数目的CDR。
抗体可通过本领域中已知的方法被人源化。人源化抗体可通过用来自人Fv可变区的等价序列置换直接参与抗原结合的Fv可变区的序列而生成。用于生成人源化抗体的一般方法是由以下提供：Morrison,S.L.,1985,Science 229:1202-1207；Oi等人,1986,BioTechniques 4:214；以及Queen等人US 5,585,089、US 5,693,761和US 5,693,762，所有这些文献的内容以引用的方式并入于此。人源化或CDR移植的抗体可通过CDR移植或CDR取代产生，其中免疫球蛋白链的一个、两个或所有CDR都被置换。参见，例如美国专利5,225,539；Jones等人1986Nature 321:552-525；Verhoeyan等人1988Science 239:1534；Beidler等人1988J.Immunol.141:4053-4060；Winter US 5,225,539，所有这些文献的内容以引用的方式明确并入于此。Winter描述了可用于制备本发明的人源化抗体的CDR移植方法(1987年3月26日提交的英国专利申请GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其内容以引用的方式明确并入。
其中特定的氨基酸已被取代、缺失或添加的人源化抗体也在本发明的范围内。人源化抗体可在框架区中具有氨基酸取代，以便改善与抗原的结合。例如，人源化抗体将具有与供体框架残基相同的框架残基或除受体框架残基以外的另一氨基酸。为了生成这种抗体，人源化免疫球蛋白链的选定的少量受体框架残基可被相应供体氨基酸置换。取代的优选位置包括靠近CDR或能够与CDR相互作用的氨基酸残基(参见，例如US 5,585,089)。从供体中选择氨基酸的标准描述于US 5,585,089中，例如US 5,585,089的12-16栏，例如US 5,585,089的12-16栏，其内容以引用的方式并入于此。用于人源化抗体的其它技术描述于1992年12月23日公开的Padlan等人EP 519596 A1中。
抗LINGO-1抗体可为单链抗体。单链抗体(scFV)可被工程化(参见，例如Colcher,D.等人(1999)Ann N Y Acad Sci 880:263-80；及Reiter,Y.(1996)Clin Cancer Res 2:245-52)。单链抗体可被二聚化或多聚化以生成对同一靶LINGO-1蛋白的不同表位具有特异性的多价抗体。
在另外一些实施方案中，抗体分子具有选自以下的重链恒定区，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；尤其选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的(例如人)重链恒定区。在另一实施方案中，抗体分子具有选自以下的轻链恒定区，例如(例如人)轻链恒定区κ或λ。恒定区可被改变，例如突变，以便修改抗体的性质(例如，增加或减少以下一个或多个：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施方案中，抗体具有：效应子功能；并且可固定补体。在其它实施方案中，抗体不：募集效应细胞；或固定补体。在另一实施方案中，抗体具有结合Fc受体的降低的能力或不结合Fc受体。例如，它为同种型或亚型、片段或其它突变体，这不支持结合至Fc受体，例如，它具有诱变的或缺失的Fc受体结合区。
LINGO-1抗体分子可包含介导一种或多种效应子功能的恒定区。例如，补体的C1组分结合至抗体恒定区可活化补体系统。补体的活化对调理作用和细胞病原体的裂解很重要。补体活化也刺激炎症响应，且可能还涉及自身免疫超敏反应。此外，抗体经由Fc区结合至各种细胞上的受体，其中抗体Fc区上的Fc受体结合位点结合至细胞上的Fc受体(FcR)。存在许多Fc受体，其对包括以下的不同类别的抗体有特异性：IgG(γ受体)、IgE(ε受体)、IgA(α受体)和IgM(μ受体)。抗体与细胞表面上的Fc受体的结合触发了许多重要的和多样的生物响应，包括抗体包被的颗粒的吞噬和破坏、免疫复合物的清除、通过杀伤细胞对抗体包被的靶细胞的裂解(在本文中也称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用或ADCC)、炎性介质的释放、免疫球蛋白产生的胎盘转移和控制。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子，其中缺失或以其它方式改变一个或多个恒定区结构域的至少一个部分，以便提供所需的生物化学特征，例如与具有大致相同的免疫原性的完整的未改变抗体相比，具有降低的效应子功能、非共价二聚化的能力、增强的在肿瘤部位处定位的能力、缩短的血清半衰期、或延长的血清半衰期。例如，用于本文所述的诊断和治疗方法中的某些抗体为结构域缺失的抗体，其包含类似于免疫球蛋白重链的多肽链，但其缺少一个或多个重链结构域的至少一部分。例如，在某些抗体中，将缺失修饰的抗体的恒定区的一个完整结构域，例如将缺失CH2结构域的所有或一部分。
在某些LINGO-1抗体分子中，可使用本领域中已知的技术使Fc部分突变以降低效应子功能。例如，恒定区结构域的缺失或失活(通过点突变或其它方式)可减少Fc受体与循环型修饰的抗体的结合，由此增强肿瘤定位。在其它情况下，符合本发明的恒定区修饰可减缓补体结合，从而减少缀合的细胞毒素的血清半衰期和非特异性结合。恒定区的其它修饰可用于修饰由于提高的抗原特异性或抗体柔性使得定位增强的二硫键或寡糖部分。利用公知的免疫学技术无需过多实验，很容易测量和定量所带来的生理学概况、生物利用度及其它生物化学效应，如肿瘤定位、生物分布和血清半衰期。
示例性抗LINGO-1抗体分子
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：免疫球蛋白重链可变区(VH)，其中重链可变区的至少一个CDR或重链可变区的至少两个CDR与如表3中所述的Li62或Li81或其变体的参照重链CDR1、CDR2或CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同。或者，VH的CDR1、CDR2和CDR3区与如表3中所述的Li62或Li81或其变体的参照重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同。因此，根据此实施方案，本发明的重链可变区具有与表3中所示的多肽序列有关的CDR1、CDR2和CDR3多肽序列。在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：如表3中所述的VH多肽或其片段、或与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列。
表3：LINGO-1抗体VH序列
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：免疫球蛋白重链可变区(VH)，其中至少CDR3区与选自由SEQ IDNO:4、8和17-49组成的组的参照CDR3序列至少80％、85％、90％或95％相同。在其它实施方案中，CDR3区与选自由SEQ ID NO:4、8和17-49组成的组的参照CDR3序列相同。在还有其它实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：免疫球蛋白重链可变区(VH)，其中CDR1和CDR2区分别与SEQ ID NO:2和3的CDR1和CDR2氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％或100％相同，且CDR3区与选自由SEQ ID NO:4和17-34组成的组的CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％或100％相同。在其它实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：免疫球蛋白重链可变区(VH)，其中CDR1和CDR2区分别与SEQ ID NO:6和7的CDR1和CDR2氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％或100％相同，且CDR3区与选自由SEQ ID NO:8和35-49组成的组的CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％或100％相同。
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：免疫球蛋白重链可变区(VH)，其中CDR1、CDR2和CDR3区具有与表3中所示的CDR1、CDR2和CDR3组相同的多肽序列。在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包含特异性地或优先地结合至LINGO-1的VH多肽。
在又一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：与选自SEQ ID NO:1、5和53-85的参照VH多肽序列至少80％、85％、90％、95％或100％相同的VH多肽。在一个具体实施方案中，VH多肽包含选自由SEQ ID NO:4、8和17-49组成的组的CDR3氨基酸序列。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：选自由SEQ ID NO:1、5和53-85组成的组的VH多肽。在某些实施方案中，包含VH多肽的抗体或抗原结合片段特异性地或优先地结合至LINGO-1。
另一方面，抗LINGO-1抗体分子包括包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:5的氨基酸的VH。在某些实施方案中，包含VH的抗体或抗原结合片段特异性地或优先地结合至LINGO-1。在某些实施方案中，包含VH、基本上由VH组成或由VH组成的抗体或其抗原结合片段特异性地或优先地结合至与如表3中所述的Li62、Li81或其变体相同的表位或将竞争性地抑制此类单克隆抗体结合至LINGO-1。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：与SEQ ID NO:146的多肽相同的免疫球蛋白重链，例外的是置换一个或多个以下氨基酸：W50、P53、I57和/或W104。在一些实施方案中，W50被H、F、L、M、G、I或D残基置换。在一些实施方案中，P53被L、S、T、W或G残基置换。在一些实施方案中，I57被G、M、N、H、L、F、W、Y、S、P、V或T残基置换。在一些实施方案中，W104被V、H、S、Q、M、L、T或I残基置换。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：与SEQ ID NO:5的多肽相同的免疫球蛋白重链可变区，例外的是置换氨基酸P53。在一些实施方案中，P53被L、S、T、W或G残基置换。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：与SEQ ID NO:1的多肽相同的免疫球蛋白重链可变区，例外的是置换一个或多个以下氨基酸：W50、P53、I57和/或W104。在一些实施方案中，W50被H、F、L、M、G、I或D残基置换。在一些实施方案中，P53被L、S、T、W或G残基置换。在一些实施方案中，I57被G、M、N、H、L、F、W、Y、S、P、V或T残基置换。在一些实施方案中，W104被V、H、S、Q、M、L、T或I残基置换。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：与SEQ ID NO:66的多肽相同的免疫球蛋白重链可变区，例外的是置换一个或多个以下氨基酸：W50、P53、I57和/或W104。在一些实施方案中，W50被H、F、L、M、G、I或D残基置换。在一些实施方案中，P53被L、S、T、W或G残基置换。在一些实施方案中，I57被G、M、N、H、L、F、W、Y、S、P、V或T残基置换。在一些实施方案中，W104被V、H、S、Q、M、L、T或I残基置换。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括一个或多个VH多肽，其如上所述特异性地或优先地结合至与如表3中所述的Li62、Li81或其变体相同的表位，或可竞争性地抑制此类抗体结合至LINGO-1。
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其中轻链可变区的至少一个CDR或轻链可变区的至少两个CDR与来自本文所公开的单克隆LINGO-1抗体的参照重链CDR1、CDR2或CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同。或者，VL的CDR1、CDR2和CDR3区与来自本文所公开的单克隆LINGO-1抗体的参照轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同。因此，根据此实施方案，抗体分子的轻链可变区具有与表4中所示的多肽有关的CDR1、CDR2和CDR3多肽序列。在某些实施方案中，包含VL多肽的抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至LINGO-1。
表4：LINGO-1抗体VL序列
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其中CDR1、CDR2和CDR3区具有与表4中所示的CDR1、CDR2和CDR3组相同的多肽序列。在某些实施方案中，包含VL多肽的抗体或抗原结合片段特异性地或优先地结合至LINGO-1。
在又一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：与选自表4中所示的SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:13的参照VL多肽序列至少80％、85％、90％或95％相同的VL多肽。在某些实施方案中，包含VL多肽的抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至LINGO-1。另一方面，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：选自表4中所示的SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:13的VL多肽。在某些实施方案中，包含VL多肽的抗LINGO-1抗体分子特异性地或优先地结合至LINGO-1。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：与SEQ ID NO:145的多肽相同的免疫球蛋白轻链，例外的是置换氨基酸W94。在一些实施方案中，W94被A、D、L、N、G、Q、V或S残基置换。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：与SEQ ID NO:5的多肽相同的免疫球蛋白轻链可变区，例外的是置换氨基酸W94。在一些实施方案中，W94被A、D、L、N、G、Q、V或S残基置换。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包括多肽，所述多肽包含以下、基本上由以下组成：一个或多个VL多肽，其如上所述特异性地或优先地结合至与Li62或Li81相同的表位，或将竞争性地抑制此类单克隆抗体结合至LINGO-1。
在其它实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：如表3所示的VH多肽和如表4所示的VL多肽，选自由以下组成的组：i)SEQ ID NO:1或SEQID NO:53-70和SEQ ID NO:9；及iii)SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:71-85和SEQ ID NO:13。
在一些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：如下文在SEQ ID NO:86中所示的抗体重链或与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列。
在其它实施方案中，抗LINGO-1抗体分子包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：去糖基化形式的抗体重链。例如，去糖基化形式的Li81描述于2008年1月9日提交的PCT/US2008/000316和U S 8,128,926中，其以引用的方式整体并入本文。通过改变Li81重链序列中的单个氨基酸(T变为A)生成去糖基化形式的Li81抗体。去糖基化形式的Li81重链(SEQID NO:50)的序列显示如下。单个氨基酸变化以粗体和下划线标出：
抗LINGO-1抗体分子包含与包含SEQ ID NO:50或86的氨基酸的参照多肽至少80％、85％、90％或95％相同的重链。在某些实施方案中，包含重链的抗体或抗原结合片段特异性地或优先地结合至LINGO-1。
在一个实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是全人抗LINGO-1单克隆抗体，其被工程化为无糖基免疫球蛋白G亚类1(IgG1)框架以降低效应子功能(在本文中也称为抗LINGO-1抗体1。已进行LINGO-1敲除小鼠的组织学和功能评估，并且已在若干脱髓鞘动物模型中论证了抗LINGO-1抗体1的体内药理活性。已基于结合特征、生物活性和药理活性的评估在体外和体内表征抗LINGO-1抗体1。这些研究的结果显示抗LINGO-1抗体1具有表1中所述的以下特征。
表1.抗LINGO-1抗体1的特征
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中VH CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ IDNO:6、7和8的氨基酸或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中VH CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ IDNO:2、3和30的氨基酸或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在另一实施方案中，抗体分子包含VL，其中VL CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ IDNO:14、15和16的氨基酸或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在另一实施方案中，抗体分子包含VH，其中VL CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ IDNO:10、11和12的氨基酸或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中VH CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ IDNO:6、7和8的氨基酸；和VL，其中VL CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO:14、15和16的氨基酸；或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，其中VH CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ IDNO:2、3和30的氨基酸；和VL，其中VL CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO:10、11和12的氨基酸；或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:5至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:66至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:13至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:9至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:5至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)；和VL，所述VL包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:13至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在一个实施方案中，抗体分子包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:66至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)；和VL，所述VL包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或与此大体上相同的氨基酸序列(例如，与所述SEQ ID NO:9至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)。
在另一实施方案中，抗体分子包含如下文所示的重链，所述重链包含SEQ ID NO:275的氨基酸序列或与此大体上相同的序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)，如下：
在其它实施方案中，抗体分子包含如下文所示的轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列或与此大体上相同的序列(例如，与此至少80％、85％、90％或95％相同的氨基酸序列)，如下：
如上所述的任何多肽可进一步包括另外的多肽，例如，信号肽以指导所编码多肽的分泌、如本文所述的抗体恒定区或如本文所述的其它异源多肽。另外，本发明的多肽包括如别处所述的多肽片段。另外，本发明的多肽包括融合多肽、Fab片段、及如本文所述的其它衍生物。
并且，如在本文中别处更详细地描述，本发明包括包含如上所述的多肽的组合物。
本领域普通技术人员还应理解，如本文所公开的LINGO-1抗体多肽可被修饰以使得其在来自天然存在的结合多肽(本文所公开的LINGO-1抗体多肽是由其衍生而来)的氨基酸序列内变化。例如，来源于指定蛋白质的多肽或氨基酸序列可为相似的，例如与起始序列具有某一同一性百分比，例如，其可与起始序列60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％相同。
此外，可进行核苷酸或氨基酸取代、缺失或插入，从而在“非必需”氨基酸区处造成保守取代或改变。例如，来源于指定蛋白质的多肽或氨基酸序列可与起始序列相同，例外的是一个或多个单独的氨基酸取代、插入或缺失，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或更多个单独的氨基酸取代、插入或缺失。在某些实施方案中，来源于指定蛋白质的多肽或氨基酸序列相对于起始序列具有1至5个、1至10个、1至15个、或1至20个单独的氨基酸取代、插入或缺失。
可溶性LINGO拮抗剂和融合蛋白
在另一实施方案中，修复剂(例如，LINGO-1的拮抗剂)为可溶性LINGO分子，例如LINGO-1分子(例如LINGO-1的片段)、或LINGO-1复合物的组分的可溶性形式(例如，NgR1、p75或TAJ(TROY)的可溶性形式)。
在某些实施方案中，可溶性LINGO分子或LINGO-1抗体分子包含通常不与抗体有关的氨基酸序列或一个或多个部分。示例性修饰更详细地描述于下文中。例如，本发明的单链fv抗体片段可包含柔性接头序列，或可被修饰以添加功能部分(例如，PEG、药物、毒素或标记)。
如本文所述的抗体分子、可溶性形式的LINGO-1、或复合物组分可单独使用或在功能上连接(例如，通过化学偶联、基因或多肽融合、非共价结合或以其它方式)至第二部分、异源部分，例如异源多肽。术语“异源”当施加于多核苷酸或多肽上时意指在自然界中不天然连接的部分。例如，多核苷酸或多肽来源于一种实体，该实体截然不同于正被比较的实体的其余部分。例如，如本文所用，融合至LINGO-1抗体分子的“异源多肽”来源于相同物种的非免疫球蛋白多肽、或不同物种的免疫球蛋白或非免疫球蛋白多肽。
示例性异源部分包括但不限于免疫球蛋白Fc结构域、血清白蛋白、聚乙二醇修饰、GST、Lex-A和MBP多肽序列。融合蛋白可另外包括接头序列，其将第一部分(例如抗体分子、可溶性形式的LINGO-1或复合物组分)与第二部分结合。在其它实施方案中，另外的氨基酸序列可添加至融合蛋白的N-或C-末端中以促进表达、空间灵活性、检测和/或分离或纯化。例如，可溶形式的LINGO-1或复合物组分可融合至各种同种型的重链恒定区，包括：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE。
应理解，本文所述的抗体分子和可溶性或融合蛋白可在功能上连接(例如，通过化学偶联、基因融合、非共价结合或以其它方式)至一个或多个其它分子实体，如抗体(例如，双特异性或多特异性抗体)等等。
在一个实施方案中，融合蛋白包含LINGO或复合物组分的胞外结构域(或与此同源的序列)，且例如融合至人免疫球蛋白Fc链，例如人IgG(例如，人IgG1或人IgG2、或其突变形式)。Fc序列可在一个或多个氨基酸处突变以降低效应细胞功能、Fc受体结合和/或补体活性。
在某些实施方案中，抗LINGO-1抗体分子可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：融合蛋白。在此情形下的融合蛋白是嵌合分子，其包含例如具有至少一个靶结合位点的免疫球蛋白抗原-结合结构域和至少一个异源部分。氨基酸序列通常可存在于不同的蛋白质中，并在融合多肽中结合在一起；或者它们通常可存在于同一蛋白质中，但在融合多肽中置于新的排列位置上。融合蛋白的产生方式有，例如化学合成，或制造并翻译其中肽区按所需关系加以编码的多核苷酸。
核酸分子/重组表达
包含编码本文所述的任何多肽(例如修复剂和免疫调节剂)的核苷酸序列的核酸分子、宿主细胞和载体也由本发明所涵盖。
在一示例性实施方案中，提供了一种分离的多核苷酸，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：编码抗LINGO-1抗体分子的免疫球蛋白重链可变区(VH)的核酸，其中重链可变区的至少一个CDR或重链可变区的至少两个CDR与如表3中所述的Li62或Li81或其变体的参照重链CDR1、CDR2或CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同。或者，VH的CDR1、CDR2和CDR3区与如表3中所述的Li62或Li81或其变体的参照重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同。因此，根据此实施方案，本发明的重链可变区具有与表3中所示的多肽序列有关的CDR1、CDR2和CDR3多肽序列。
在另一示例性实施方案中，提供了一种分离的多核苷酸，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：编码抗LINGO-1抗体分子的免疫球蛋白轻链可变区(VL)的核酸，其中轻链可变区的至少一个CDR或轻链可变区的至少两个CDR与来自本文所公开的单克隆LINGO-1抗体的参照轻链CDR1、CDR2或CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同。或者，VL的CDR1、CDR2和CDR3区与来自本文所公开的单克隆LINGO-1抗体的参照轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列至少80％、85％、90％或95％相同。因此，根据一个实施方案，本发明的轻链可变区具有与表4中所示的多肽序列有关的CDR1、CDR2和CDR3多肽序列。
如上所述的任何多核苷酸可进一步包含另外的核酸，其编码例如信号肽以指导所编码多肽的分泌、如本文所述的抗体恒定区、或如本文所述的其它异源多肽。
还公开了包含多核苷酸的组合物，所述多核苷酸包括一种或多种如上所述的多核苷酸。在一个实施方案中，组合物包含第一多核苷酸和第二多核苷酸，其中所述第一多核苷酸编码如本文所述的VH多肽且其中所述第二多核苷酸编码如本文所述的VL多肽。
还公开了本发明的多核苷酸的片段，如在别处所述。另外，编码如本文所述的融合多核苷酸、Fab片段及其它衍生物的多核苷酸也包括在本发明中。
多核苷酸可通过本领域中已知的任何方法产生或制造。例如，如果抗体的核苷酸序列是已知的，那么编码抗体的多核苷酸可由化学上合成的寡核苷酸(例如，如Kutmeier等人,BioTechniques 17:242(1994)中所述)组装而来，简言之，该组装涉及合成含有编码抗体的序列部分的重叠寡核苷酸，退火并连接那些寡核苷酸，然后通过PCR扩增连接的寡核苷酸。
本文所述的多肽(例如，结合至LINGO-1的抗体分子)的重组表达需要构建含有编码多肽(例如抗体分子)的多核苷酸的表达载体。一旦已获得编码抗体分子或抗体的重链或轻链或其部分(优选地含有重链或轻链可变结构域)的多核苷酸，便可使用本领域中已知的技术，通过重组DNA技术产生用于产生抗体分子的载体。因此，通过表达含有编码核苷酸序列的多肽的多核苷酸来制备蛋白质的方法描述于本文和US 8,058,406中，其内容以引用的方式整体并入。
本领域技术人员已知的方法可用于构建含有抗体编码序列及适当的转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括例如体外重组DNA技术、合成技术、及体内基因重组。包含编码本文所述的多肽(例如，抗LINGO-1抗体分子、或其重链或轻链、或重链或轻链可变结构域)的核苷酸序列的可复制的载体与启动子可操作地连接。此类载体可包含编码抗体分子的恒定区的核苷酸序列(参见，例如PCT公布WO 86/05807；PCT公布WO 89/01036；以及美国专利号5,122,464)并且抗体的可变结构域可被克隆到此类载体中以用于整个重链或轻链的表达。
宿主细胞可用两个表达载体共转染，第一载体编码源自重链的多肽且第二载体编码源自轻链的多肽。这两个载体可含有相同的可选标志物，其能够实现重链和轻链多肽的等同表达。或者，可使用编码重链和轻链多肽的单个载体。在这种情况下，轻链有利地置于重链之前以避免生成过量的有毒游离重链(Proudfoot,Nature 322:52(1986)；Kohler,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:2197(1980))。重链和轻链的编码序列可包含cDNA或基因组DNA。
术语“载体”或“表达载体”在本文中用于指代用作媒介物的载体，所述媒介物用于将所需基因引入宿主细胞中并在其中表达。如本领域技术人员已知，这种载体可易于选自由以下组成的组：质粒、噬菌体、病毒和逆转录病毒。一般说来，适于本发明的载体包含选择标志物、合适的限制性位点以便于克隆所需基因，以及能够进入真核或原核细胞和/或在其中复制的能力。
出于本发明的目的，可以采用多种表达载体系统。例如，一类载体利用DNA元件，其来源于动物病毒如牛乳头状瘤病毒、多形瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、杆状病毒、逆转录酶病毒(RSV、MMTV或MOMLV)或SV40病毒。其它包括使用具有内部核糖体结合位点的多顺反子系统。另外，已将DNA整合到其染色体中的细胞可通过引入允许选择已转染的宿主细胞的一个或多个标志物加以选择。标志物可为营养缺陷型宿主提供原养、抗微生物抗性(例如抗生素)或对重金属如铜的抗性。可以将可选标志基因直接连接于待表达的DNA序列，或通过共转化引入相同的细胞中。对于mRNA的最佳合成，还可能需要另外的元件。这些元件可包括信号序列、剪接信号、以及转录启动子、增强子和终止信号。
在一个实施方案中，克隆的可变区基因以及如上所论述合成的重链和轻链恒定区基因(优选为人)被插入表达载体中。在一个实施方案中，这是使用Biogen MA,Inc.的专门表达载体(称为NEOSPLA(美国专利号6,159,730))完成。此载体含有巨细胞病毒启动子/增强子、小鼠β球蛋白主要启动子、SV40复制起点、牛生长激素聚腺苷酸化序列、新霉素磷酸转移酶外显子1和外显子2、二氢叶酸还原酶基因和前导序列。发现此载体在掺入可变和恒定区基因、在CHO细胞中转染、接着在含G418的培养基中选择并且氨甲蝶呤扩增后产生极高水平的抗体表达。当然，能够引发真核细胞中的表达的任何表达载体都可用于本发明中。合适的载体的实例包括但不限于质粒pcDNA3、pHCMV/Zeo、pCR3.1、pEF1/His、pIND/GS、pRc/HCMV2、pSV40/Zeo2、pTRACER-HCMV、pUB6/V5-His、pVAX1、和pZeoSV2(可获自Invitrogen、San Diego、Calif.)、和质粒pCI(可获自Promega,Madison,Wis.)。一般说来，关于表达适当高水平的免疫球蛋白重链和轻链而对大量转化细胞进行的筛选是可例如通过机器人系统进行的常规实验。载体系统也教导于美国专利号5,736,137和5,658,570中，其各自以引用的方式整体并入本文。此系统提供高表达水平，例如，>30pg/细胞/天。其它示例性载体系统公开于例如美国专利号6,413,777中。
在其它实施方案中，LINGO-1抗体分子可使用多顺反子构建体(如2002年11月18日提交的美国专利申请公布号2003-0157641A1中所公开的那些，该申请整体并入本文)表达。在这些新型表达系统中，目标多基因产物如抗体的重链和轻链可由单一多顺反子构建体产生。这些系统有利地使用内部核糖体进入位点(IRES)以提供在真核宿主细胞中相对较高水平的结合多肽。相容性IRES序列公开于美国专利号6,193,980中，其也并入本文中。本领域技术人员应了解，此类表达系统可用于有效地产生本申请中所公开的全系列多肽。
更一般地说，一旦已制备编码多肽(例如，抗LINGO-1抗体分子)的单体亚基的载体或DNA序列，便可将表达载体引入适当的宿主细胞中。可通过本领域技术人员公知的各种技术将质粒引入宿主细胞中。这些技术包括但不限于转染(包括电泳和电穿孔)、原生质体融合、磷酸钙沉淀、细胞与包裹的DNA融合、显微注射、以及用完整的病毒进行感染。参见，Ridgway,A.A.G."Mammalian Expression Vectors"Vectors,Rodriguez和Denhardt编著,Butterworths,Boston,Mass.,第24.2章,第470-472页(1988)。通常，经由电穿孔将质粒引入宿主中。载有表达构建体的宿主细胞在适于产生轻链和重链的条件下生长，并测定重链和/或轻链蛋白质的合成。示例性测定技术包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、或荧光激活的细胞分选分析(FACS)、免疫组织化学等。
通过常规技术将表达载体转移到宿主细胞，然后通过常规技术培养转染的细胞以产生用于本文所述的方法中的多肽。因此，本发明包括含有与异源启动子可操作地连接的编码本发明的抗体或其重链或轻链的多核苷酸的宿主细胞。在关于双链抗体表达的优选实施方案中，编码重链和轻链两者的载体可在宿主细胞中共表达以表达完整的免疫球蛋白分子，如US 8,058,406中所详述，其内容以引用的方式整体并入本文。
如本文所用，“宿主细胞”是指载有使用重组DNA技术构建并且编码至少一个异源基因的载体的细胞。在用于从重组宿主中分离抗体的过程的描述中，除非另外明确指出，可互换使用术语“细胞”和“细胞培养物”来表示抗体的来源。换句话说，从“细胞”中回收多肽是指从离心下来的完整细胞或从包含培养基和悬浮细胞的细胞培养物中回收。
可利用多种宿主表达载体系统来表达多肽，例如用于本文所述的方法中的抗体分子。它们包括但不限于微生物，如用含有多肽编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的细菌(例如大肠杆菌、枯草芽孢杆菌)；用含有抗体编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(例如酵母属、毕赤氏酵母属)；用含有多肽编码序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用重组病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)感染或用含有抗体编码序列的重组质粒表达载体(例如Ti质粒)转化的植物细胞系统；或载有含有来源于哺乳动物细胞的基因组(例如金属硫蛋白启动子)或来源于哺乳动物病毒(例如腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K启动子)的启动子的重组表达构建体的哺乳动物细胞系统(例如COS、CHO、BLK、293、3T3细胞)。通常，细菌细胞如大肠杆菌，且更通常，真核细胞(尤其用于表达整个重组抗体分子)被用于表达重组多肽或抗体分子。例如，哺乳动物细胞如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，连同载体如来自人巨细胞病毒的主要立即早期基因启动子元件一起，是多肽抗体的有效表达系统(Foecking等人,Gene 45:101(1986)；Cockett等人,Bio/Technology 8:2(1990))。
用于表达蛋白质的宿主细胞系经常是哺乳动物来源的；相信本领域技术人员有能力优先确定最适于在其中表达所需基因产物的特定宿主细胞系。示例性宿主细胞系包括但不限于CHO(中国仓鼠卵巢)、DG44和DUXB11(中国仓鼠卵巢细胞系，DHFR-)、HELA(人宫颈癌)、CVI(猴肾细胞系)、COS(带有SV40T抗原的CVI衍生物)、VERY、BHK(幼仓鼠肾)、MDCK、293、W138、R1610(中国仓鼠成纤维细胞)BALBC/3T3(小鼠成纤维细胞)、HAK(仓鼠肾细胞系)、SP2/O(小鼠骨髓瘤)、P3.times.63-Ag3.653(小鼠骨髓瘤)、BFA-1c1BPT(牛内皮细胞)、RAJI(人淋巴细胞)和293(人肾)。宿主细胞系一般得自商业来源、美国组织培养物保藏中心或所发表的文献。
另外，可选择调节插入序列的表达或以所需的特定方式修饰并加工基因产物的宿主细胞株。对蛋白质产物的这种修饰(例如糖基化)和加工(例如裂解)对于蛋白质功能可能是重要的。不同的宿主细胞具有针对蛋白质和基因产物的翻译后加工和修饰的特征性和特异性机制。可以选择合适的细胞系或宿主系统来确保对被表达的外源蛋白质的正确修饰和加工。为此目的，可使用具有用于初级转录物的正确加工、基因产物的糖基化和磷酸化的细胞机构的真核宿主细胞。
为长期高产率生产重组蛋白，优选稳定表达。例如，可以工程化稳定表达抗体分子的细胞系。可以用受合适的表达控制元件(例如，启动子、增强子、序列、转录终止子、聚腺苷酸化位点等)和可选标志物控制的DNA转化宿主细胞，而不是用含有病毒复制起点的表达载体。在引入外源DNA后，可使工程化细胞在富集培养基中生长1-2天，然后换成选择性培养基。重组质粒中的可选标志物对该选择赋予抗性并允许细胞将质粒稳定地整合到其染色体中，并生长形成转化灶(foci)，该转化灶接下来又能克隆并扩展成细胞系。此方法可以有利地用于工程化稳定地表达抗体分子的细胞系。
CHO细胞尤其优选。在某些实施方案中，抗体分子在用含有对人LINGO-1蛋白有特异性的IgG1-agly重轻链结构基因的表达载体稳定转染的CHO细胞中表达。天然的人κ轻链信号肽和人重链信号肽(其是通过内质网相关的信号肽酶被翻译后去除)可用于指导抗LINGO-1抗体分子的分泌。抗体分子可从培养基中纯化并调配成液体。抗体分子可由通过链间二硫键相连的2条重链和2条轻链组成。在一个实施方案中，完整抗体分子的质量是大致144.4kDa。
可使用许多选择系统，包括但不限于单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等人,Cell11:223(1977))、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Szybalska&Szybalski,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48:202(1992))、和腺嘌呤转磷酸核糖基酶(Lowy等人,Cell 22:817 1980)基因，它们可分别用于tk-、hgprt-或aprt-细胞中。并且，抗代谢物抗性可用作选择以下基因的基础：dhfr，其能赋予对氨甲蝶呤的抗性(Wigler等人,Natl.Acad.Sci.USA77:357(1980)；O'Hare等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:1527(1981))；gpt，其能赋予对霉酚酸的抗性(Mulligan&Berg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:2072(1981))；neo，其能赋予对氨基糖苷类G-418的抗性Clinical Pharmacy 12:488-505；Wu和Wu,Biotherapy 3:87-95(1991)；Tolstoshev,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32:573-596(1993)；Mulligan,Science260:926-932(1993)；及Morgan和Anderson,Ann.Rev.Biochem.62:191-217(1993)；TIBTECH 11(5):155-215(1993年5月)；以及hygro，其能赋予对潮霉素的抗性(Santerre等人,Gene30:147(1984)。可使用的重组DNA技术领域中公知的方法描述于以下文献中：Ausubel等人(编著),Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,NY(1993)；Kriegler,Gene Transfer and Expression,A Laboratory Manual,Stockton Press,NY(1990)；及第12和13章,Dracopoli等人(编著),Current Prolocols in Human Genetics,John Wiley&Sons,NY(1994)；Colberre-Garapin等人,J.Mol.Biol.150:1(1981)，其以引用的方式整体并入本文。
用于多肽(例如抗体)的表达、产生和/或纯化的另外的方法和宿主系统公开于US8,058,406中，其内容以引用的方式整体并入本文。
核酸拮抗剂
在某些实施方案中，LINGO-1拮抗剂抑制编码LINGO-1的核酸的表达。此类LINGO-1拮抗剂的实例包括核酸分子，例如，反义分子、核糖酶、RNAi双链分子、三螺旋分子、杂交至编码LINGO-1的核酸的微RNA分子、或转录调节区，并且阻断或减少LINGO-1的mRNA表达。
“反义”核酸可包括与编码蛋白质的“有义”核酸互补(例如，与双链cDNA分子的编码链互补或与mRNA序列互补)的核苷酸序列。反义核酸可与完整的LINGO-1编码链或仅与其一部分互补。在另一实施方案中，反义核酸分子与编码LINGO-1的核苷酸序列所在的编码链的“非编码区”(例如，5'和3'非翻译区)反义。反义试剂可包含例如约8至约80个核酸碱基(即约8至约80个核苷酸)，例如约8至约50个核酸碱基、或约12至约30个核酸碱基。反义化合物包括核糖酶、外部指导序列(EGS)寡核苷酸(oligozymes)、及杂交至靶核酸并调节其表达的其它短的催化RNA或催化寡核苷酸。反义化合物可包含至少八个连续核酸碱基的区段，其与靶基因中的序列互补。寡核苷酸不一定与有待特异性杂交的其靶核酸序列100％互补。当寡核苷酸与靶标的结合干扰了靶分子的正常功能从而导致效用丧失时，寡核苷酸是可特异性杂交的，并且为了避免寡核苷酸在特异性结合所需的条件下，即，在体内测定或治疗性治疗时的生理条件下，或在体外测定时，实施该测定的条件下与非靶序列的非特异性结合，需要足够的互补程度。示例性反义化合物包含特异性地杂交至靶核酸(例如，编码LINGO-1的mRNA)的DNA或RNA序列。互补区可从约8个核酸碱基延伸至约80个核酸碱基。化合物可包含一个或多个修饰的核酸碱基，其是本领域中已知的。核酸试剂的描述是可获得的。参见，例如美国专利号4,987,071；.5,116,742；和5,093,246；Woolf等人(1992)Proc Natl AcadSci USA；Antisense RNA and DNA,D.A.Melton编著,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.(1988)；89:7305-9；Haselhoff和Gerlach(1988)Nature 334:585-59；Helene,C.(1991)Anticancer Drug Des.6:569-84；Helene(1992)Ann.N.Y.Acad.Sci.660:27-36；以及Maher(1992)Bioassays 14:807-15。
siRNA是任选地包括突出端的小的双链RNA(dsRNA)。例如，siRNA的双链体区的长度为约18至25个核苷酸，例如长度约19、20、21、22、23或24个核苷酸。通常，siRNA序列与靶mRNA完全互补。dsRNA和siRNA尤其可用于使哺乳动物细胞(例如，人细胞)中的基因表达沉默。siRNA还包含短发夹RNA(shRNA)，其具有29个碱基对茎和2个核苷酸3'突出端。参见，例如Clemens等人(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:6499-6503；Billy等人(2001)Proc.Natl.Sci.USA 98:14428-14433；Elbashir等人(2001)Nature.411:494-8；Yang等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:9942-9947；Siolas等人(2005),Nat.Biotechnol.23(2):227-31；20040086884；U.S.20030166282；20030143204；20040038278；及20030224432。
在仍另一实施方案中，核酸分子是核糖酶。对LINGO-1编码核酸有特异性的核糖酶可包含与LINGO-1mRNA的核苷酸序列互补的一个或多个序列、和具有负责mRNA裂解的已知催化序列的序列(参见美国专利号5,093,246或Haselhoff和Gerlach(1988)Nature 334:585-591；Cech等人美国专利号4,987,071；以及Cech等人美国专利号5,116,742；Bartel,D.和Szostak,J.W.(1993)Science 261:1411-1418)。
在一个实施方案中，核酸分子是微RNA分子。对LINGO-1编码核酸有特异性的微RNA可包含与LINGO-1mRNA的核苷酸序列互补的一个或多个序列，其可经由翻译阻遏或靶标降解造成基因沉默(参见Bartel DP(2009)Cell 136(2):215–33；Kusenda B,等人(2006)Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 150(2):205–15)。
可以利用与LINGO-1的调节区(例如，LINGO-1启动子和/或增强子)互补的核苷酸序列，通过使该核苷酸序列靶向目标以形成阻止靶细胞中LINGO-1基因转录的三螺旋结构，从而抑制LINGO-1基因表达。一般参见，Helene,C.(1991)Anticancer Drug Des.6:569-84；Helene,C.(1992)Ann.N.Y.Acad.Sci.660:27-36；及Maher,L.J.(1992)Bioassays 14:807-15。通过产生所谓的“回转(switchback)”核酸分子可增加靶向形成三螺旋的可能序列。
LINGO-1核酸分子可在碱基部分、糖部分或磷酸主链处被修饰以提高例如分子的稳定性、杂交或溶解性。关于具有修饰的合成寡核苷酸的非限制性实例，参见，Toulmé(2001)Nature Biotech.19:17和Faria等人(2001)Nature Biotech.19:40-44；Hyrup B.等人(1996)Bioorganic&Medicinal Chemistry 4:5-23)。
免疫调节剂
若干免疫调节剂目前被用于改变患者的多发性硬化症的过程。此类试剂包括但不限于IFN-β1分子；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，例如格拉默；针对α-4整合素的抗体或其片段，例如那他珠单抗；蒽二酮分子，例如米托蒽醌；芬戈莫德，例如FTY720；富马酸二甲酯，例如口服富马酸二甲酯；针对T细胞的IL-2受体的α亚基(CD25)的抗体，例如达珠单抗；针对CD52的抗体，例如阿仑珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如特立氟胺；针对CD20的抗体，例如奥瑞珠单抗；和皮质类固醇。本文所公开的修复剂可与这些试剂中的任一或几种组合使用。
示例性免疫调节剂更详细地描述如下。
IFNβ试剂(β干扰素)
用于MS的一种已知疗法包括干扰素β的治疗。干扰素(IFN)是由大多数动物的免疫系统细胞响应于外来因子如病毒、细菌、寄生虫和肿瘤细胞的激发而产生的天然蛋白质。干扰素属于称为细胞因子的糖蛋白大类。干扰素β具有165个氨基酸。干扰素α和β是由许多细胞类型产生，包括T细胞和B细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞及其它细胞，并且刺激巨噬细胞和NK细胞。干扰素γ参与了免疫和炎性响应的调控。其是由活化的T细胞和Th1细胞产生。
目前几种不同类型的干扰素被批准用于人。干扰素α(包括以下形式：干扰素α-2a、干扰素α-2b、和干扰素alfacon-1)经美国食品与药物管理局(FDA)批准作为丙型肝炎的治疗。目前存在两种FDA批准的干扰素β类型。干扰素β1a与在人中天然发现的干扰素β相同，且干扰素β1b在某些方面与在人中天然发现的干扰素β1a不同，包括其在位置17处含有丝氨酸残基以代替半胱氨酸残基。干扰素β的其它用途包括治疗AIDS、皮肤T细胞淋巴瘤、急性丙型肝炎(非甲型、非乙型)、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、毛细胞白血病和转移性肾细胞癌。
IFNβ试剂可通过本领域中已知的任何方法向受试者施用，包括全身地(例如经口、胃肠外、皮下、静脉内、直肠、肌内、玻璃体内、腹膜内、鼻内、透皮或通过吸入或腔内安装)。通常，皮下或肌内施用IFNβ试剂。
IFNβ试剂可用于治疗使用本文所述的方法被确定为“响应者”的那些受试者。在一个实施方案中，IFNβ试剂被用作单一疗法(即，作为单一“改善疾病疗法”)，不过治疗方案可进一步包括使用“症状管理疗法”，如抗抑郁剂、止痛剂、抗震颤剂等。在一个实施方案中，IFNβ试剂为IFNβ-1A试剂(例如，)。在另一实施方案中，INFβ试剂为INFβ-1B试剂(例如，)。
(即干扰素β-1a)被用来治疗患有复发形式的MS的患者(使用本文所述的方法被确定为响应者)以减缓肢体残疾的累积并降低临床恶化的出现率。(干扰素β-1a)是具有大约22,500道尔顿的预测分子量的166个氨基酸的糖蛋白。其是使用遗传工程化的中国仓鼠卵巢细胞，通过重组DNA技术而产生，人干扰素β基因已被引入到所述遗传工程化的中国仓鼠卵巢细胞中。的氨基酸序列与天然的人干扰素β的序列相同。(干扰素β-1a)的推荐剂量为每周一次肌内注射30mcg。可作为30mcg冻干粉末小瓶或作为30mcg预填充的注射器商购获得。
干扰素β1a与在人中天然发现的干扰素β(即干扰素βIa(SwissProt登记号P01574和gi:50593016)相同。干扰素β的序列为：
用于制备的方法是本领域中已知的。
使用本文所述的方法所鉴别的响应者的治疗进一步包括具有大体上类似于的生物活性的组合物(例如，IFNβ1a分子)，其将允许当以类似方式施用时类似于治疗的成功治疗。这种其它组合物包括例如具有大体上类似的生物活性的其它干扰素及其片段、类似物、同源物、衍生物和天然变体。在一个实施方案中，INFβ试剂被修饰以增强一种或多种药代动力学性质。例如，INFβ试剂可为修饰形式的干扰素1a以包括聚乙二醇化部分。聚乙二醇化形式的干扰素β1a描述于例如Baker,D.P.等人(2006)Bioconjug Chem 17(1):179-88；Arduini,RM等人(2004)Protein Expr Purif 34(2):229-42；Pepinsky,RB等人(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.297(3):1059-66；Baker,D.P.等人(2010)J Interferon Cytokine Res 30(10):777-85中(所有这些文献都以引用的方式整体并入本文，并且描述了在其N-末端α氨基酸处被修饰的人干扰素β1a以包括PEG部分，例如，20kDa mPEG-O-2-甲基丙醛部分)。聚乙二醇化形式的IFNβ1a可通过例如可注射的施用途径(例如皮下地)施用。
是干扰素β-1a试剂，而和是干扰素β-1b试剂。和都被调配以便通过皮下注射来施用。
待施用的IFNβ试剂的剂量可由本领域技术人员决定，且包括基于所用的特定干扰素-β试剂施用的临床上可接受的量。例如，通常每周一次经由肌内注射以30微克施用。例如每周三次以22微克或每周一次以44微克，经由皮下注射施用其它形式的干扰素β1a，特别是可例如以介于10与50μg之间的量肌内施用干扰素β-1A。例如，可每五至十天，例如每周一次施用而可每周三次施用
抗VLA4抗体(例如，那他珠单抗 )
抗VLA4抗体(例如那他珠单抗)抑制白细胞从血液迁移到中枢神经系统。这些抗体结合至活化的T细胞及其它单核白细胞上的VLA-4(也称为α4β1)。其可破坏T细胞与内皮细胞之间的粘附，且由此防止单核白细胞迁移穿过内皮并进入到实质中。因此，促炎性细胞因子的水平也可降低。那他珠单抗可减少患有复发缓解型多发性硬化症和复发继发性进行性多发性硬化症的患者中的脑病变的数目以及残疾的临床复发和累积。
那他珠单抗和相关VLA-4结合抗体描述于例如美国专利号5,840,299中。单克隆抗体21.6和HP1/2是结合VLA-4的示例性鼠类单克隆抗体。那他珠单抗是人源化形式的鼠类单克隆抗体21.6(参见，例如美国专利号5,840,299)。也已描述了人源化形式的HP 1/2(参见，例如美国专利号6,602,503)。若干另外的VLA-4结合单克隆抗体如HP2/1、HP2/4、L25和P4C2描述于例如以下文献中：美国专利号6,602,503；Sanchez-Madrid等人,(1986)Eur.J.Immunol 16:1343-1349；Hemler等人,(1987)J Biol.Chem.2:11478-11485；Issekutz等人(1991)J Immunol 147:109(TA-2mab)；Pulido等人(1991)J Biol.Chem.266:10241-10245；及美国专利号5,888,507)。上述出版物的内容(包括抗体组合物、剂量、施用和产生方法)以引用的方式整体并入本文。
富马酸二甲酯
富马酸二甲酯DMF是富马酸酯。认为DMF经由血脑屏障减少白细胞传代并通过激活抗氧化途径、特别是经由激活Nrf-2途径发挥神经保护作用(Lee等人(2008)Int MS Journal 15:12-18)。研究还提示BG-具有降低炎性细胞对CNS的活性和影响并诱导CNS细胞中的直接细胞保护响应的潜能。这些作用可提高CNS细胞减轻有害的炎性和氧化应激的能力，这在MS病理生理中起作用。
醋酸格拉替美
(醋酸格拉替美)是由合成多肽的乙酸盐组成，特别是四种天然存在的氨基酸：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸(Bornstein等人(1987)N Engl JMed.317:408-414)。表现出与髓鞘碱性蛋白的结构相似性并且认为通过使T辅助细胞1型响应朝向T辅助细胞2型响应移位而用作免疫调节剂(Duda等人(2000)J ClinInvest 105:967-976；Nicholas等人(2011)Drug Design,Development,and Therapy 5:255-274)。
米托蒽醌( 蒽二酮分子)
米托蒽醌是蒽二酮分子(1,4-二羟基-5,8-双[2-(2-羟乙基氨基)乙基胺基]-蒽-9,10-二酮)及破坏DNA合成并修复细胞的II型拓扑异构酶抑制剂。其被用于治疗癌症和MS。米托蒽醌被用于治疗若干形式的晚期MS，包括继发性进行性MS、进行性复发型MS、和晚期复发-缓解型MS。
例如，米托蒽醌有效地减缓继发性进行性MS的进展并延长复发-缓解型MS和进行性复发型MS中的复发之间的时间(Fox E(2006)Clin Ther 28(4):461–74)。
芬戈莫德( 鞘氨醇1-磷酸受体调节剂)
芬戈莫德是免疫调节药物，被批准用于治疗MS。其将复发-缓解型多发性硬化症的复发率降低了超过一半，但可具有严重的副作用。芬戈莫德是鞘氨醇1-磷酸受体调节剂，其螯合淋巴结中的淋巴细胞，从而防止它们在MS中移到中枢神经系统中发生自身免疫响应。
针对T细胞的IL-2受体的α亚基(CD25)的抗体(例如，达珠单抗HYP； )
针对T细胞的IL-2受体的α亚基(CD25)的抗体(例如达珠单抗HYP)可在本文所公开的方法和组合物中使用。达珠单抗HYP是针对T细胞的IL-2受体的α亚基(CD25)的治疗性人源化单克隆抗体。达珠单抗HYP在患有复发-缓解型多发性硬化症的患者中在降低病变和年复发率方面显示出功效(Kappos等人(2015).N.Engl.J.Med.373(15):1418-28)。
针对CD52的抗体，例如阿仑珠单抗
针对CD52的抗体，例如阿仑珠单抗(目前进一步开发为)，结合至CD52，其为成熟淋巴细胞的表面上而不是干细胞上存在的蛋白质。III期研究报告了比较阿仑珠单抗与(高剂量皮下干扰素β-1a)在治疗患有复发缓解型MS(RRMS)的患者中的阳性结果。阿仑珠单抗在欧洲已获得批准。
针对CD20的抗体，例如奥瑞珠单抗
针对CD20的抗体，例如奥瑞珠单抗、利妥昔单抗、奥法木单抗，靶向成熟的B淋巴细胞。在复发缓解型MS中的利妥昔单抗和奥瑞珠单抗的2期临床研究已显示与安慰剂相比通过脑病变所测量(例如，通过MRI扫描所测量)的疾病活动性及复发率的统计学显著降低。奥瑞珠单抗的3期研究显示与干扰素β-1a(例如)相比复发率和残疾都降低。
二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，例如特立氟胺
二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，例如特立氟胺，抑制嘧啶合成。特立氟胺(也称为A771726或)是来氟米特的活性代谢物。特立氟胺抑制快速分裂的细胞，包括活化的T细胞，认为其推动MS中的疾病进程。特立氟胺在临床试验中作为用于治疗MS的药物进行研究。(Vollmer EMS News(2009年5月28日))。
类固醇
类固醇(例如皮质类固醇)和ACTH试剂可用于治疗复发缓解型MS或继发性进行性MS中的急性复发。此类试剂包括但不限于Depo-Solu-Delta- 和
一种或多种上述免疫调节剂可与本文所公开的修复剂组合使用，如下文中更详细地描述且由IFN-b与抗LINGO-1抗体疗法的组合所例示。
治疗方法
修复剂(如LINGO-1拮抗剂)可减轻通常在CNS神经元中发生的轴突再生和树突分枝的NgR1介导的抑制。这对于以下情形是有利的：需要在CNS损伤之后在脑或脊髓中的轴突修复或神经突长出。脊髓损伤(包括部分或完全挤压或切割)例示了其中需要轴突修复但通常经由NgR1途径的操作受到抑制的情形。
另外，LINGO-1在少突胶质细胞中表达，并且有助于少突胶质细胞生物学。LINGO-1的可溶性衍生物、多核苷酸(例如RNAi)以及特异性地结合至LINGO-1的某些抗体可充当少突胶质细胞中的LINGO-1功能的拮抗剂，从而增加少突胶质细胞的分化的存活并促进神经元在体外和体内的髓鞘形成。这可对治疗或预防涉及脱髓鞘和髓鞘形成障碍的病症或病状有利。
疾病或病症(其中在脑中的轴突延伸和/或神经突长出、和/或少突胶质细胞增殖、分化和存活、和/或髓鞘形成或髓鞘再生可能是有益的)的实例包括但不限于CNS脱髓鞘疾病、CNS损伤、中风、多发性硬化症(MS)、视神经炎(例如急性视神经炎)、特发性炎性脱髓鞘疾病、横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎(NMO)、维生素B12缺乏症、进行性多灶性白质脑病(PML)、脑脊髓炎(EPL)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、脑桥中央髓鞘溶解(CPM)、华勒氏变性、脑白质肾上腺萎缩症、亚历山大病、佩-迈二氏病(PMZ)、脑白质营养不良、外伤性青光眼、脑室周围白质软化(PVL)、特发性震颤、白质中风、中风、或放射线或毒性诱导的白质损伤，以及其它神经变性疾病或病症，如多发性硬化症、脑白质肾上腺萎缩症、脑室周围白质软化(PVL)、球形细胞样脑白质病(克腊伯氏病(Krabbe's disease))和华勒氏变性肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、辐射后损伤、化学疗法的神经并发症、神经病(例如糖尿病性神经病变)、急性缺血性视神经病、孤立的维生素E缺乏综合征、AR、巴-科综合征(Bassen-Kornzweig syndrome)、马毕二氏综合征(Marchiafava-Bignami syndrome)、异染性脑白质营养不良、三叉神经痛、贝尔麻痹(Bell's palsy)、脊髓损伤、外伤性青光眼、特发性震颤、渗透性低钠血症、和与神经元细胞死亡有关的神经疾病。CNS脱髓鞘疾病可选自一种或多种上述病症。在一个实施方案中，CNS脱髓鞘疾病为多发性硬化症。在其它实施方案中，CNS脱髓鞘疾病为视神经炎，例如急性视神经炎。
因此，公开了用于治疗患有这种损伤或疾病或易患这种疾病的受试者中的脊髓损伤、与CNS中的神经元生长的抑制有关的疾病或病症、与少突胶质细胞生长或分化的抑制有关的疾病或病症、以及涉及CNS神经元的脱髓鞘或髓鞘形成障碍的疾病。所述方法包括向受试者单独或与免疫调节剂组合施用有效量的修复剂，例如LINGO-1拮抗剂。
如本文所用，且除非另有规定，术语“管理(manage)”、“管理(managing)”和“管理(management)”包括防止已患有疾病的受试者中的疾病症状的进展和/或延长患有疾病的受试者维持缓解的时间。该等术语包括调节疾病的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病的响应的方式。
如本文所用，且除非另有规定，化合物的“治疗有效量”是足以在疾病的治疗或管理中提供治疗益处或延迟或最小化与疾病有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指治疗剂单独或与其它治疗剂组合在疾病的治疗或管理中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可包括改善总体疗法、减少或避免疾病的症状或原因、或提高另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用，且除非另有规定，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病的复发或与疾病有关的一种或多种症状、或预防其再现的量。化合物的预防有效量意指化合物单独或与其它治疗剂组合在预防疾病复发中提供预防益处的量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防或提高另一种预防剂的预防功效的量。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”通常是指人(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科患者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人患者(例如，年轻人、中年人或老年人)或其它哺乳动物，如灵长类动物(例如猕猴、恒河猴)；商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；其将为或已为治疗、观察和/或实验的对象。当该术语结合化合物或药物的施用使用时，患者便已成为化合物或药物的治疗、观察和/或施用的对象。
在一个实施方案中，LINGO-1拮抗剂单独或与免疫调节剂组合的治疗在受试者一旦被诊断患有累及髓鞘形成的病症或被诊断为处于患上累及髓鞘形成的病症的风险中便开始。例如，在一个实施方案中，对一只眼患有AON的受试者进行治疗以便在作用于对侧眼的视觉通路中增加髓鞘形成/防止脱髓鞘。在另一实施方案中，用LINGO-1拮抗剂单独或与免疫调节剂组合治疗患有AON的受试者以减缓或防止MS的进展。
在一个实施方案中，有待根据本文中的方法治疗的受试者在开始治疗之时具有次要症状。在另一实施方案中，有待根据本文中的方法治疗的受试者在开始治疗之时具有显著损伤。例如，在一个实施方案中，患有AON的受试者在治疗之时可在一只眼中具有显著的视觉损伤。
有待根据本文所述的方法治疗的受试者当受脱髓鞘或髓鞘脱失影响或处于其风险中时可为任何年龄的。在一个实施方案中，为LINGO-1拮抗剂的治疗而选出的受试者为至少约25岁。在另一实施方案中，为LINGO-1拮抗剂的治疗而选出的受试者为至少约30岁。在仍另一实施方案中，为LINGO-1拮抗剂的治疗而选出的受试者为至少约30岁。在仍另一实施方案中，为LINGO-1拮抗剂的治疗而选出的受试者为至少约35岁。在仍另一实施方案中，为LINGO-1拮抗剂的治疗而选出的受试者为至少约40岁。
MS的治疗
多发性硬化症(MS)是以炎症及轴突和髓鞘的损失为特征的中枢神经系统疾病。
患有MS的受试者可通过如Poser等人(1983)Ann.Neurol.13:227所定义确定临床确诊的MS的诊断的临床标准来鉴别。简言之，临床确诊的MS的个体已具有两次发病，和两个病变或一个病变的临床证据及另一分开的病变的副临床证据。明确的MS也可通过两次发病和在脑脊液中IgG的寡克隆条带的证据或通过一次发病、两个病变的临床证据和脑脊液中IgG的寡克隆条带的组合来诊断。McDonald标准也可用于诊断MS。(McDonald等人(2001)Recommended diagnostic criteria for Multiple sclerosis:guidelines from theInternational Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis,Ann Neurol 50:121-127)；Polman,CH等人(2005年12月).Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2005revisions to the"McDonald Criteria"Annals of Neurology 58(6):840–6；Polman,C.H.等人(2011)Ann.Neurol.69(2):292-302)。McDonald标准包括使用CNS损伤随时间的MRI证据，其有待在多次临床发病不存在下在MS的诊断中使用。McDonald标准的进一步更新(Polman等人,Annals of Neurology 2011)容许在首次CNS脱髓鞘事件之时基于对预先存在的特征性MRI病变的发现来诊断MS。可以若干不同方式评估多发性硬化症的有效治疗。以下参数可用来度量治疗的有效性。两个示例性标准包括：EDSS(如由检查神经学家确定的扩展的残疾状态量表)和在MRI(磁共振成像)扫描上有或没有临床表现下的新病变的出现。
恶化被定义为出现一种或多种可归因于MS的新的神经症状且伴有检查后发现的适当的新神经异常。另外，恶化必须持续至少24小时且在其之前应稳定或改善持续至少30天，并且不应有替代的解释(如感染、药物毒性、原发性精神障碍)。简言之，由临床医师对患者进行标准神经学检查。根据神经学评定量表例如像Scripps神经学评定量表(Sipe等人(1984)Neurology 34:1368)的变化；EDSS；或患者报告结果(例如MSWS-12)，恶化是轻度、中度或重度的。测定年恶化率和无恶化患者的比例以监测抗炎治疗的有效性。
如果对于这些测量的任一种，治疗组和安慰剂组之间无恶化或无复发患者的比率或比例存在统计学上显著的差异，则抗炎疗法被认为是有效的。另外，首次恶化时间以及恶化持续时间和严重性也要测量。就此而言，疗法有效性的量度是在治疗组与对照组比较中首次恶化时间或持续时间和严重性的统计学上显著的差异。大于1年、18个月、20个月或24个月的无恶化或无复发期特别值得注意。临床测量包括在一年和两年的间隔时间下的复发率，和EDSS的变化，包括持续三到六个月的EDSS基线1.0单位的恶化时间。在卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)曲线上，残疾持续进展的延迟表示功效。其它标准包括在MRI上T2图像的区域和大小的变化，以及通过钆增强图像所确定的病变的数目和大小。
MRI可用于使用钆-DTPA-增强成像(McDonald等人,Ann.Neurol.36:14,1994)来测量活性炎性病变或使用T2加权技术来测量病变的位置和程度。简言之，获得基线MRI。将相同的成像平面和患者位置用于各个随后的研究。可选择定位和成像序列以最大化病变检测且易于病变追踪。同样的定位和成像序列可用于随后的研究。MS病变的存在、位置和程度可由放射科医师确定。可以描绘出病变的区域，并对其就全部病变区域一片一片地进行总计。可实施三种分析：新病变的证据、活性病变的出现率、及病变区域的变化百分比(Paty等人,(1993)Neurology 43:665)。疗法带来的改善可通过与基线相比个别患者中或对比安慰剂组在治疗组中的统计学上显著的改善来确定。
髓鞘再生和/或神经轴突保护疗法的效果可使用以下一种或多种来评估：磁化传递率(MTR)、扩散张量成像(DTI)、及脑体积变化和磁共振波谱学(MRS)。每一上述技术更详细地描述于本文中。
磁化传递率(MTR)是基于非共振射频脉冲的施加并且观察其对MR图像的作用以及在施加和不施加脉冲的情况下测量信号强度。已显示MTR检测MS中的显微白质病理，这在标准MRI上未被检测出。(Siger-Zajdel M.等人,J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001 71:752–756)。
扩散张量成像(DTI)是一种磁共振成像技术，其能够实现分子在组织中的限制扩散的测量以产生神经束图像。这容许例如目测具有内部纤维结构的神经元和白质。分子在与内部结构对齐的方向上更快速地扩散，且在与优选方向垂直的方向上更缓慢地扩散。DTI可揭示在MS的白质纤维结构中的异常。
MRI可用于测量脑体积的变化。脑体积损失与MS中的残疾进展和认知损伤相关，其中灰质体积的损失与白质体积的损失相比同临床测量更密切相关。(De Stefano N.等人,CNS Drugs.2014Feb；28(2):147-56)
在磁共振波谱学(MRS)中，测定靶代谢物的相对浓度。在MS的情形下，MRS可定量特异性神经代谢物质，其表示特异性MS相关事件，如脱髓鞘、炎症、和轴突/神经元功能障碍。
可用本文所述的方法治疗或使用症状管理疗法管理的与多发性硬化症有关的示例性症状包括：视神经炎、降低的视觉灵敏度、复视、眼球震颤、视辨距不良、核间性眼肌麻痹、运动和声音光幻视、传入瞳孔缺陷、局部麻痹、单肢轻瘫、下肢轻瘫、轻偏瘫、四肢轻瘫、瘫痪、截瘫、半身不遂、四肢瘫痪、四肢麻痹、痉挛状态、构音不良、肌肉萎缩、痉挛(spasm)、绞痛(cramp)、张力减退、阵挛、肌阵挛、肌纤维颤搐、不宁腿综合征、足下垂、功能障碍反射、感觉倒错、麻醉、神经痛、莱尔米特氏(L'hermitte's)神经性和神经原性疼痛、本体感受功能障碍、三叉神经痛、共济失调、意向震颤、辨距不良、前庭性共济失调、眩晕、言语共济失调、张力障碍、轮替运动障碍、尿频、膀胱痉挛状态、松弛性膀胱、逼尿肌-括约肌协同困难、勃起功能障碍、性快感缺失、寒冷、便秘、便急、大便失禁、抑郁症、认知功能障碍、痴呆、情绪波动、情绪不稳、陶醉感、双极综合征、焦虑、失语症、言语困难、疲劳、乌霍夫症状、胃食管反流和睡眠障碍。
MS的每个病例展示表现的若干模式中的一种及随后的过程。最通常，MS首先本身表现为一系列发作，然后随着症状改善表现为完全或部分缓解，仅在一段稳定期之后恢复。这被称作复发-缓解型MS(RRMS)。原发性-进行性MS(PPMS)的特征是逐渐的临床下降，而无明显缓解，不过可有短暂的平稳期或症状轻微缓解。继发性-进行性MS(SPMS)从复发-缓解过程开始，然后是与复发无关的稍后的进行性过程。PPMS、SPMS和PRMS有时放在一起被称为慢性进行性MS。
几名患者经历恶性MS，其被定义为迅速和持续性下降，在疾病发作之后不久便造成显著的残疾或甚至死亡。此下降可通过确定患者对治疗方案之初的疗法有响应的可能性并为该患者调换其最可能有响应的试剂而被阻止或减缓。
视神经炎
本文还公开了以下发现：修复剂(抗LINGO-1抗体)能够在急性视神经炎(AON)发作(例如，首次发病)之后增加患者中视神经的髓鞘再生以及预防(例如延迟)由正常(未受累及)和受累及的眼所作用的视觉通路中新疾病的发作。另外，通过利用方法如VEP(例如，FF-VEP和mfVEP)来测量包括视神经的视觉通路的功能(例如，测量VEP的潜伏期和振幅)，检测修复剂对髓鞘再生的有利作用。如在所附实施例中所述，对于经32周受累及和对侧眼视觉通路中mfVEP的振幅可见到抗LINGO-1治疗的保护作用，这在32周时对于对侧眼mfVEP振幅在统计学上是非常显著的。
并且，测量视神经的潜伏期和振幅的方法如VEP(例如，FF-VEP和mfVEP，且尤其是mfVEP)提供一种比使用先前所述的方法更早地诊断处于发展MS的风险中的患者的方法。方法如VEP还提供一种比使用先前所述的方法更早地诊断/鉴别处于发展AON(例如，一只或两只眼)的风险中的患者的方法。此外，方法如VEP提供一种鉴别最可能对本文所述的修复剂(例如抗LINGO-1)有阳性响应(例如，具有改善的神经元功能)的受试者的方法。因此，在不受理论约束的情况下，本文所述的方法提供一种治疗和/或预防AON以及MS的早期干预，例如通过在疾病之初保持髓鞘形成或引起受损区域的髓鞘再生来实现此干预。
因此，在其它方面中，本文所述的方法是在受试者中的神经元(例如轴突)损伤(例如视神经损伤)之前治疗和/或预防受试者中的AON和/或MS。在实施方案中，本文所述的方法是在受试者中的神经元(例如轴突)损伤之前且在一个或多个神经(例如视神经)的脱髓鞘之后治疗和/或预防受试者中的AON和/或MS。在另外一些实施方案中，本文所述的方法是在受试者中的神经元(例如轴突)损伤之前且在一个或多个神经(例如视神经)的脱髓鞘之前预防受试者中的AON和/或MS，例如，所述受试者具有受AON(视神经的脱髓鞘)影响的一只眼和无症状(无视神经脱髓鞘)的一只对侧正常眼。
在实施方案中，公开了一种治疗或预防受试者(例如，需要治疗的受试者)中的视神经的炎性病状或病症(例如AON)的方法。所述方法包括向受试者作为单一疗法或与第二试剂(例如，如本文所述的免疫调节剂)组合施用修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)，其量足以减少与视神经病状或病症有关的一种或多种表现，由此治疗或预防视神经病状或病症。
在某些实施方案中，所述治疗包括：减轻与视神经病状或病症有关的一种或多种症状；减少、延迟或预防视神经病状或病症的复发或恶化；和/或抑制或延迟受试者中的新病变的发展。在其它实施方案中，所述预防包括延迟或改善视神经病症或病状的一种或多种症状或严重性。在一个实施方案中，与视神经病症或病状(例如急性视神经炎)有关的一种或多种症状包括以下中的一个、两个、三个、四个、五个或更多个：视觉损失、VEP潜伏期延迟(例如，信号从视网膜传到视觉皮质的时间)、水肿、炎症、覆盖视神经和轴突的髓鞘的损伤或脱髓鞘、视网膜纤维层的损失、或视网膜神经节细胞层的损失。在实施方案中，与视神经病状或病症有关的一种或多种症状包括以下中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个(所有)：视觉损失、水肿、炎症、覆盖视神经和轴突的髓鞘的损伤或脱髓鞘、视网膜纤维层的损失、视网膜神经节细胞层的损失、视野缺损、色彩减饱和、降低的彩色视觉、眼部疼痛、降低的视觉灵敏度(例如，如通过低对比度字母灵敏度或高对比度视觉灵敏度所测量)、乌霍夫症状、肿胀的视神经盘、或相对性传入瞳孔缺陷。
在一个实施方案中，LINGO-1拮抗剂是以下列一种、两种或所有来施用：
(i)在CNS脱髓鞘疾病的一种或多种症状发作或复发之前；
(ii)在CNS脱髓鞘疾病的一种或多种症状的发作或复发之后7天内(例如，以增强神经保护)；或
(iii)在CNS脱髓鞘疾病的一种或多种症状的发作或复发之后30天内(例如，以增强髓鞘再生)。
在一个实施方案中，LINGO-1拮抗剂的施用还包括第二试剂，例如，如本文所述的第二试剂(例如，IFN-β1分子)，其有待与LINGO-1拮抗剂组合施用。
在一个实施方案中，抗LINGO-1抗体分子的施用是急性的，例如，其是在急性MS病变(例如，MS、复发或AON中的任何病变)之后小于2周内施用。在一个实施方案中，急性施用是在急性MS病变之后小于2周或1周(例如，在急性MS病变之后小于13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1天或小时)。在一个实施方案中，施用是慢性的，例如，预防性地施用和/或持续施用一段延长的时间，例如，持续施用直到有利的治疗作用(例如，如通过髓鞘再生或神经元损伤的减少所检测)减少或检测不到为止。
在某些实施方案中，治疗或预防造成VEP潜伏期延迟的恢复。在一个实施方案中，视觉诱发电位(VEP)潜伏期(例如，全场VEP(FF-VEP)或多焦VEP(mfVEP))的恢复是部分或完全的(例如，是未受累及的对侧眼或参照正常对照VEP潜伏期的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％)。
在实施方案中，以下一个或多个表示在眼中的视神经损伤的最低水平：
(i)比参照值(例如对照振幅)低不超过40毫微伏的mfVEP振幅，
(ii)比参照值(例如对照振幅)低不超过20％的VEP振幅，或
(iii)180毫微伏或更高的mfVEP振幅。
在实施方案中，对照振幅是正常眼(例如，受试者不患有视神经病症(例如AON)的眼)的平均VEP振幅，例如，FF-VEP振幅和/或mfVEP振幅。
在实施方案中，测量视神经传导的步骤包括VEP潜伏期，例如FF-VEP潜伏期或mfVEP潜伏期的测量。
在实施方案中，以下一个或多个表示在眼中的视神经传导的延迟：
(i)比参照值(例如对照潜伏期)高至少3毫秒的VEP潜伏期，
(ii)比参照值(例如对照潜伏期)高至少3％的VEP潜伏期，或
(iii)110毫秒或更高的FF-VEP潜伏期。
(iv)155毫秒或更高的mf-VEP潜伏期。
在实施方案中，对照潜伏期是正常眼(例如，受试者不患有视神经的炎性病状(例如AON)的眼)的平均VEP潜伏期，例如，FF-VEP潜伏期或mfVEP潜伏期。
在某些实施方案中，治疗或预防将视神经病症或病状(例如急性视神经炎)的一种或多种症状延迟了至少一天、一周、一个月、3个月、6个月、一年或更久。
在一个实施方案中，治疗或预防在神经病症或病状(例如急性视神经炎)的一种或多种症状的发作或复发之前开始。在一个实施方案中，通过测定视觉诱发电位潜伏期和振幅测量患有AON的受试者的状态。
在实施方案中，在一些实施方案中，本文提供了包括修复剂作为单一疗法或组合疗法的慢性和/或预防性施用的方法，其可保护神经元功能和/或神经元组织和/或预防(例如延迟)受试者(例如，如本文所述的MS或AON受试者)中的残疾。在某些实施方案中，修复剂的慢性或预防性施用可例如通过减少轴突/神经元变性和/或脱髓鞘来预防或延迟进行性形式的疾病(例如AON或MS)的发作。
在一个实施方案中，修复剂单独或以组合形式减少视神经(例如，视神经炎，例如，急性视神经炎(AON))的炎性病状的一种或多种症状。AON是经常出现在多发性硬化症中的视神经的炎性疾病。AON是由视神经的炎性损伤引起且表现出归因于以下原因的视力丧失：水肿、炎症、及覆盖视神经和轴突的髓鞘的损伤。存在因AON所致的视网膜神经纤维层和视网膜神经节细胞层的显著损失。当前的AON治疗仅限于高剂量皮质类固醇的静脉内治疗，其加快水肿的消退，但不促进中枢神经系统(CNS)髓鞘再生或提供来自CNS炎性脱髓鞘的神经轴突保护。因此，本文所公开的修复剂可单独或组合使用以治疗视神经的这种炎症。
在一些实施方案中，受试者在一只或两只眼中不具有与AON有关的症状。在一个实施方案中，受试者未在一只或两只眼(例如具有正常的眼)中被诊断为视神经病症或病状，例如，急性视神经炎。
在一个实施方案中，受试者在一只或两只眼(在本文中称为“患病眼”)中被诊断为视神经病症或病状，例如，急性视神经炎。在一个实施方案中，受试者具有患病眼且在另一只眼中未示出可检测的症状(在本文中称为“对侧眼”或“正常眼”)。在一个实施方案中，受试者被诊断在一只或两只眼中患有视神经病症(例如AON)，但未显示出MS症状。在某些实施方案中，受试者可用修复剂(例如LINGO-1拮抗剂)作为单一疗法或以组合形式治疗，作为预防或延迟神经病症或病状在正常眼中发作的手段。不希望受理论约束，在第一只眼中诊断出急性视神经炎之后对正常对侧眼的治疗可延迟或预防神经炎在正常对侧眼中或在脑中的其它地方的一种或多种症状。在某些实施方案中，治疗或预防将视神经病症或病状(例如急性视神经炎)和/或MS的一种或多种症状延迟了至少一天、一周、一个月、一年或更久。
因此，在一个实施方案中，向受试者施用抗LINGO-1抗体分子将治疗患病眼。在相关实施方案中，抗LINGO-1抗体分子的施用延迟或预防MS或视神经病症(例如AON)在正常对侧眼中或在CNS的其它地方处的发作。
在其它实施方案中，受试者在一只或两只眼中被诊断有视神经病症或病状(例如急性视神经炎)，但未显示出其它MS症状(例如，是未被诊断有MS的受试者或患有MS但不具有复发或不进展的受试者)。在一个实施方案中，对所述患有视神经病症或病状(例如急性视神经炎)的受试者的治疗延迟或预防MS症状的发作或复发。在某些实施方案中，该治疗或预防将一种或多种MS症状延迟了至少一天、一周、一个月、一年或更久。
在另一实施方案中，受试者被诊断有核间性眼肌麻痹(INO)并且可显示或不显示出其它MS症状(例如，是未被诊断有MS的受试者或患有MS但不具有复发或不进展的受试者)。在一个实施方案中，通过评估倒转共轭性不良指数(VDI)，受试者被诊断有INO。在一个实施方案中，用抗LINGO-1抗体分子治疗患有INO的受试者延迟或预防MS症状(例如INO)的发作或复发。在一些实施方案中，受试者INO症状的治疗(例如改善)的特征是VDI的变化，例如降低。
组合疗法
本发明公开了免疫调节剂(例如IFN-β试剂，例如)与修复剂(例如抗LINGO-1抗体)的组合施用以用于治疗脱髓鞘病症，例如MS。
试剂(例如，包含所述试剂的药物组合物)可与一种或多种其它另外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后施用。一般说来，每种试剂可基于为该试剂所确定的剂量和/或时间表来施用。还应理解，在此组合中利用的另外的治疗剂可在单个组合物中一起施用或在不同的组合物中单独施用。用于方案中的特定组合将要考虑药物组合物与另外的治疗活性剂和/或有待实现的所需治疗效果的相容性。一般说来，预期在组合中利用的另外的治疗剂将以不超过其单独利用时的水平来使用。在一些实施方案中，在组合中使用的水平将低于它们单独使用时的水平。
用修复剂对患有疾病的受试者的治疗可与一种或多种免疫调节剂组合。示例性免疫调节剂在本文中描述并且包括但不限于：IFN-β1分子；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，例如格拉默；针对α-4整合素的抗体或其片段，例如那他珠单抗；蒽二酮分子，例如米托蒽醌；芬戈莫德，例如FTY720或其它S1P1调节剂，如BAF312或ozanimod；富马酸二甲酯，口服富马酸二甲酯；针对T细胞的IL-2受体的α亚基(CD25)的抗体，例如达珠单抗；针对CD52的抗体，例如阿仑珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如特立氟胺；皮质类固醇；以及抗CD20抗体，例如奥瑞珠单抗。
在一个实施方案中，施用与抗LINGO-1抗体的组合。抗LINGO-1抗体治疗剂量可包括：以下的IV输注：在约0.3、1、3、10、30、60、100或150mg/kg范围内的量；或固定剂量的20mg、70mg、200mg、700mg、750mg、2000mg、4000mg、7000mg或1050mg；与每周一次的IM注射同时。在某些实施方案中，除每周一次的肌内(IM)注射之外，抗LINGO-1抗体还可大约每4周(加上或减去约5天)一次通过静脉内(IV)输注施用。
在一个实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是在约100mg/kg或7000mg下，经由IV输注或SC注射，例如作为单次剂量施用。
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量约30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量。
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量约10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量。
在另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量。
在仍另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量。
在仍另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量10mg/kg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量。
在仍另一实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是以如下方案施用：一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
在其它实施方案中，选择3mg/kg或200mg，每4周一次IV输注抗LINGO-1抗体。此方案预期产生类似于脊髓溶血卵磷脂模型中的大鼠血清EC50(按～0.1％CNS渗透来调整)的平均血清浓度。也可施用另外的给药方案：10mg/kg或700mg，和30mg/kg或2000mg。这2种给药方案预期产生分别比大鼠血清EC90(按～0.1％脑渗透来调整)高大约1.2倍和3.7倍的平均血清浓度。
在某些实施方案中，免疫调节剂是IFN-β1分子且被静脉内、皮下或肌内施用。例如，IFN-β1分子可以如下一种或多种方案施用：
(i)以20-45微克(例如30微克)，例如每周一次，经由肌内注射；
(ii)以20-30微克(例如22微克)，例如每周三次，或以40-50微克(例如44微克)，例如每周三次，经由皮下注射；或
(iii)以介于10与50μg的量肌内，例如每周三次或每5天至10天，例如每周一次。
或者，IFNb分子是聚乙二醇化IFN-β1且以如下剂量每隔一周一次皮下施用：50μg至200μg，例如，50μg至60μg(例如63μg)、90μg至100μg(例如94μg)或120μg至130μg(例如125μg)。
在一个实施方案中，是以30微克每周一次经由肌内注射施用。适用时，在滴定之后，可按照本领域中已知的剂量和施用方案通过IM注射施用。
在一个实施方案中，IFN-β试剂(例如)是通过注射装置，例如自动注射装置或笔来施用。
在一个实施方案中，抗LINGO-1抗体分子是作为含有以下各物的液体药物产物供应：50mg/mL奥匹奴单抗(BIIB033)(在本文中也称为抗体分子，其具有包含SEQ ID NO:275的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列的VL)、10mM柠檬酸钠、160mM盐酸L-精氨酸(pH 6.5)和0.03％(重量/体积)聚山梨醇酯80。抗LINGO-1抗体分子可在盐水稀释之后通过IV输注施用。
在一个实施方案中，免疫调节剂是其被调配为供IM注射之用的无菌澄清液体。在预填充的玻璃注射器中的各0.5mL Avonex含有30mcg干扰素β-1a。其它成分包括在注射用水中的三水乙酸钠、冰醋酸、盐酸精氨酸和聚山梨醇酯20，在大约4.8的pH下。免疫调节剂(例如)可通过任何合适的装置(例如笔或其它装置)来施用。
症状管理
用本文所述的组合疗法对受试者的治疗可与常用于患有MS的受试者的症状管理的一种或多种下列疗法组合：(卡马西平)、(卡马西平)、(卡马西平)、(卡马西平)、(加巴喷丁)、(托吡酯)、(唑尼沙胺)、(苯妥英)、(去郁敏)、(阿米替林)、(丙咪嗪)、(丙咪嗪)、(丙咪嗪)、(多虑平)、(多虑平)、(多虑平)、(多虑平)、(普罗替林)、(合成大麻素)、(己酮可可碱)、(布洛芬)、阿司匹林、对乙酰氨基酚、(羟嗪)、(氟西汀)、(舍曲林)、(舍曲林)、Effexor (文拉法辛)、(西酞普兰)、 (曲唑酮)、(曲唑酮)、(去甲替林)、(丙咪嗪)、(度琉平)、(洛非帕明)、(反苯环丙胺)、(吗氯贝胺)、(吗氯贝胺)、Wellbutrin (安非他酮)、(安非他酮)、(奈法唑酮)、(米氮平)、(唑吡坦)、(阿普唑仑)、(羟基安定)、(安定)、(丁螺环酮)、(金刚烷胺)、(匹莫林)、(莫达非尼)、Ditropan (奥昔布宁)、(去氨加压素、加压素)、(托特罗定)、(bethane)、(酚苄明)、(特拉唑嗪)、Pro-(丙胺太林)、(莨菪碱)、(莨菪碱)、(巴氯芬)、(乌洛托品)、(乌洛托品)、(呋喃妥因)、(非那吡啶)、(环丙沙星)、(比沙可啶)、(比沙可啶)、Sani-(甘油)、(恺司尔)、Fleet(磷酸钠)、(多库酯钠)、Therevac (氯硝西泮)、(氯硝西泮)、(丹曲林钠)、(可乐定)、(肉毒杆菌毒素)、(肉毒杆菌毒素)、(替扎尼定)、(替扎尼定)、(扑米酮)、(乙酰唑胺)、(左旋多巴、卡比多巴)、(异烟肼)、(异烟肼)、(氯苯甲嗪)、(氯苯甲嗪)、(茶苯海明)、(普鲁氯嗪)、(东莨菪碱)、(苯海拉明)、(那他珠单抗)、Campath-(阿仑单抗)、(4-氨基吡啶)、(IV免疫球蛋白)、Gammar-(IV免疫球蛋白)、Gamimune(IV免疫球蛋白)、(IV免疫球蛋白)、(IV免疫球蛋白)、(IV免疫球蛋白)、(IV免疫球蛋白)、普瑞巴林、齐考诺肽、巴氯芬和AnergiX-
用于评估 与抗LINGO-1抗体疗法组合的临床测试/评价
可使用本领域中已知的测试和评价来评估疗法在任何受试者中的功效终点。例如，对于RRMS患者，受试者可通过使用EDSS获取受试者的状态来评估。在其中受试者患有进行性形式的MS(例如SPMS或PPMS)的其它实施方案中，除使用EDSS获取受试者的状态之外，还可通过获得上肢和/或下肢功能的测量和/或行走功能(例如短距离行走功能)的测量来评估受试者。在某些实施方案中，可进行下肢行走功能(例如，25英尺计时步行(T25FW))的评价和/或上肢功能(例如，9孔柱测试(9HP))的评价。
可评估的另外的示例性功效终点包括以下一个或多个。
功效终点
示例性主要终点
可就经治疗的神经生理和/或认知功能的确认改善对受试者进行评估，如通过包括以下的复合终点所测量：扩展的残疾状态量表(EDSS)、25英尺计时步行(T25FW)、9孔柱测试(9HPT)和(3秒)同步听觉系列加法测试(PASAT)。神经生理和/或认知功能的改善可被定义为以下中的至少1项：
a)在EDSS中较之≤6.0的基线评分，≥1.0分的下降(降低持续3个月或更久)；
b)在T25FW中较之基线，≥15％的改善(改善持续3个月或更久)；
c)在9HPT中较之基线，≥15％的改善(改善持续3个月或更久)；以及
d)在PASAT中较之基线，≥10％(例如10％、12％、20％、30％)的改善(改善持续3个月或更久)。或者，可使用符号-数字模式测试(SDMT)检测改善。
在一个实施方案中，用于测量患有AON的患者的状态的示例性终点是VEP的潜伏期(例如，信号从视网膜传到视觉皮质的时间)恢复的测量。潜伏期是关于神经元行为能力(例如，其传导时间)的量度。具有完整髓鞘的神经元可比已丧失髓鞘或具有受损髓鞘的神经元更好地传导(更快地传送信号)。如通过VEP所测量的振幅是功能神经元(例如，含有能够传输信息的轴突)的数目和失活(例如死亡/受损)神经元的数目的量度，其中更高的振幅表示更大数目的功能正常的神经元。可使用本领域中已知的方法，例如使用全场视觉诱发电位(FF-VEP)进行这种测量。可通过本领域中已知的方法测量视觉诱发电位(VEP)，这些方法包括传统方法(称为全场VEP)或多焦VEP(mfVEP)，其测量更大的视觉通路样品且以更好的精确度。这些方法可用于提高检测的灵敏度。例如，因为测量以微伏计的振幅变化的FF-VEP可能不是足够灵敏的FF-VEP，AON中的对侧眼可显示出mfVEP中的振幅变化(以毫微伏计)，其测量中心视野的潜伏期和振幅，例如，视觉通路的潜伏期或振幅的总和代表中心视觉的约5度(黄斑视觉)。mfVEP测量覆盖每只单独的眼的视野高达60度的56个分段的潜伏期和振幅。(Hood等人Trans.Am.Ophthalmol.Soc.104(2006):71-77)。mfVEP允许对视觉通路的单独部分的映射，其可根据损伤和修复程度而具有不同的振幅和潜伏期。
在实施方案中，潜伏期延迟的改善(例如，减小的FF-VEP和/或mfVEP潜伏期延迟，以毫秒计)是沿视觉通路的病变的髓鞘再生的指示。在实施方案中，保持的振幅(例如，保持的FF-VEP或mfVEP振幅)是在视网膜和大脑视觉皮质神经元中神经节细胞神经元之间的任何地方处沿视觉通路的神经轴突保护和/或修复的指示。
示例性次要终点
可就神经生理和/或认知功能和/或残疾治疗的确认恶化对受试者进行评估，如通过EDSS、T25FW、9HPT和PASAT的复合终点所测量。残疾的进展或神经生理和/或认知功能的恶化被定义为以下中的至少1项：
a)在EDSS中较之≤5.5的基线评分，≥1.0分的提高，或较之等于6.0的基线评分，≥0.5分的提高(提高持续3个月或更久)；
b)在T25FW中较之基线，≥15％的恶化(恶化持续3个月或更久)；
c)在9HPT中较之基线，≥15％的恶化(恶化持续3个月或更久)；以及
d)在PASAT中较之基线，≥10％(例如10％、12％、20％、30％)的恶化(恶化持续3个月或更久)。或者，可通过SDMT测量较之基线的恶化。
在一个实施方案中，测量患有AON的患者的状态的示例性次要终点包括测量视网膜层(视网膜神经节细胞神经元和无髓鞘的轴突段)厚度的变化和/或测量视网膜结构与功能。可使用已知的方法，例如频域光学相干断层扫描(SD-OCT)测量视网膜结构，而可使用视觉灵敏度，例如低对比度字母灵敏度(1.25％和2.5％)和/或高对比度视觉灵敏度测量临床视觉功能。
用于主要和次要功效生物标志物终点分析的本文所述的示例性技术可进一步描述如下：
如通过全场视觉诱发电位(FF-VEP)或多焦视觉诱发电位(mfVEP)所测量的潜伏期恢复，其测量了保留的(活的)轴突是否可经由AON之后的髓鞘再生而修复。
在实施方案中，FF-VEP和/或mfVEP振幅是对于每只眼的视觉通路损伤的不同但同等重要的量度。在实施方案中，在mfVEP中比对照振幅低至少40毫微伏(例如，至少40、50、60、70、80、90、100毫微伏或更多)的振幅表示作用于受试者的两只眼中的每只的视觉通路损伤的存在。在实施方案中，比对照振幅低至少20％(例如，至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)的振幅表示在受试者的眼中存在视神经损伤。在实施方案中，约180毫微伏或更低(例如，约180、170、160、150、140、130、120、110、100、90毫微伏或更低)的mfVEP振幅表示在受试者的眼中存在视神经损伤。在实施方案中，对照振幅是正常眼的平均VEP振幅(例如，以微伏计的FF-VEP或以微伏计的mfVEP振幅)，例如，不患有视神经病症或病状(例如急性视神经炎)的一种或多种症状的受试者的眼；或受试者的对侧眼，其中该对侧眼不表现出视神经病症或病状(例如急性视神经炎)的一种或多种症状，但视觉通路由于新病变沿着通路上任何地方的发展而随时间过去变得被累及。在实施方案中，对照振幅是对侧正常眼的基线VEP振幅(例如，FF-VEP或mfVEP振幅)。
在实施方案中，FF-VEP和/或mfVEP潜伏期是视神经传导的量度。在实施方案中，比对照潜伏期高至少3毫秒(例如，高至少3、4、5、6、7、8、9、10或更多毫秒)的潜伏期表示在受试者的眼中视神经传导的延迟。在实施方案中，比对照潜伏期高至少3％(例如，高至少3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、20％、30％、40％、60％、80％或更多)的潜伏期表示在受试者的眼中视神经传导的延迟。在实施方案中，至少约110毫秒(例如，至少约110、120、130、140、150、160、170、180毫秒或更多毫秒)的FF-VEP潜伏期表示在受试者的眼中视神经传导的延迟。在实施方案中，mfVEP潜伏期可为至少约155msec(例如，至少约155、165、175、185毫秒或更多毫秒)。在实施方案中，对照潜伏期是正常眼的平均VEP潜伏期(例如，FF-VEP或mfVEP潜伏期)，例如，不患有视神经病症或病状(例如急性视神经炎)的一种或多种症状的受试者的眼；或受试者的对侧眼，其中该对侧眼不表现出视神经病症或病状(例如急性视神经炎)的一种或多种症状。在实施方案中，对照潜伏期是对侧正常眼的基线VEP潜伏期(例如，FF-VEP或mfVEP潜伏期)。
在实施方案中，潜伏期恢复是通过治疗之后受累及眼的FF-VEP和/或mfVEP潜伏期在对照潜伏期的FF-VEP和/或mfVEP潜伏期的15％(例如，在15％、12％、10％、8％、6％、4％或更小内)内来指示，所述对照潜伏期是例如具有相似年龄、性别和头围(规范数据)的健康成人的对侧正常眼或未受累及眼的基线潜伏期。在实施方案中，潜伏期恢复是通过治疗之后受累及眼的FF-VEP和/或mfVEP潜伏期在对照潜伏期的FF-VEP和/或mfVEP潜伏期的15毫秒(例如，在15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2毫秒内)内来指示，所述对照潜伏期是例如对侧正常眼的基线潜伏期。在实施方案中，潜伏期恢复是通过治疗之后受累及眼的约120毫秒或更小(例如，约120、110、100、90、80毫微伏或更小)的FF-VEP潜伏期来指示。在不受理论约束的情况下，据信在治疗之后于一只或两只眼中潜伏期恢复的存在(例如，如通过FF-VEP和/或mfVEP所测量)是视神经的髓鞘再生的指标。
频域光学相干断层扫描(SD-OCT)(次要终点)是不同的，并且测量视网膜神经纤维层(RNFL-视网膜内的视神经的无髓鞘部分)和视网膜神经节细胞层(RGCL-视网膜内的视神经轴突的神经元细胞体)的厚度。AON之后RNFL和RGCL的厚度减小被认为是轴突和神经元损失(死亡)的证据。在实施方案中，与正常眼(例如正常对侧眼)中RNFL和/或RGCL的厚度相比RNFL和/或RGCL厚度损失的减少，例如小于12％(例如小于12％、11％、10％、9％、8％、6％、4％或更小)厚度减小，是神经轴突保护和/或修复的证据。
在实施方案中，视觉功能是通过视觉灵敏度来测量，例如低对比度(例如1.25或2.5％)字母灵敏度(LCLA)或高对比度(例如100％)视觉灵敏度(HCVA)。低对比度字母灵敏度(继发性终点)是患者区分低对比程度(白色背景上的浅灰色字母)的能力的量度。高对比度视觉灵敏度是区分高对比程度(白色背景上的黑色字母)的能力的量度。在实施方案中，视觉灵敏度是以受试者能够正确读出的字母的数目来报告。在实施方案中，视觉灵敏度的提高(例如，增加了至少6个字母，例如至少6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、30、40或更多个字母)，例如LCLA和/或HCVA，是AON受累眼中视觉功能的改善或保存的证据。
在实施方案中，视觉生活质量是根据本文所述的方法使用的终点。在实施方案中，视觉生活质量如本文所述测量，例如在实施例6中。例如，视觉生活质量是通过患者报告结果测试来测量。示例性患者报告结果测试包括但不限于NIH-NEI视觉功能调查问卷(NEI-VFQ)(参见，例如Mangione等人Arch.Opthalmol.116.11(1998):1496-1504)和神经眼科增补(NOS-10)(参见，例如Raphael等人Am.J.Ophthalmol.142.6(2006):1026-35.e2)。在实施方案中，在本文所述的患者报告结果测试(例如NEI-VFQ和/或NOS-10)中至少4分(例如，至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多分)的提高是视觉相关生活质量改善的证据。
另外的临床功效终点
在某些实施方案中，可使用包括以下的另外临床测量评估受试者：
a)通过包括以下的MS认知复合终点所测量的认知功能中较之基线的变化：处理速度的2项测试(PASAT和符号-数字模式测试[SDMT])及记忆和学习的2项测试(关于言语记忆的选择性提醒测试[SRT]和关于视觉记忆的简易视觉空间记忆测试-修订版[BVMT-R])；
b)通过Scripps神经学评定量表(SNRS)或EDSS检查所测定的临床复发的严重性；和/或
c)在6分钟步行(6MW)步行时间中较之基线，≥10％(例如，≥15％、≥20％、≥30％)的恶化(恶化持续3个月或更久)。
示例性MRI功效终点
脑MRI分析集中在关于新的和先前存在的病变在局部和扩散性水平下的修复的测量，这些分析可包括以下一种或多种：
(i)新的脑病变的分析：
a)具有提高和降低的磁化传递率(MTR)的Gd病变体积的百分比；
b)相对于正常表现的白质(NAWM)，在新的Gd病变平均MTR中较之发作时的变化，其中每受试者的病变作为测量单位；
c)对于每次扫描的体素(其MTR降到低于正常值(新的MTR病变))的MTR信号中较之发作时的变化，其中受试者作为测量单位；
d)在新的Gd病变径向扩散率中较之发作时的变化，其中受试者作为测量单位；
e)对于每次扫描的体素(其MTR降到低于正常值(新的MTR病变))的径向扩散率中较之发作时的变化，其中受试者作为测量单位；或
f)从新的Gd脑病变转化为慢性黑洞的百分比，其中慢性黑洞被定义为在距发作至少6个月之后仍可见的T1低信号。
(ii)预先存在的脑病变的分析(在基线扫描处存在的病变)：
a.在MTR中关于异常T1体积较之基线的变化；
b.在MTR中关于异常T2体积较之基线的变化；
c.在MTR中关于与T1低信号无关的异常T2体积较之基线的变化；
d.在扩散张量成像(DTI)中关于异常T1体积较之基线的变化；
e.在DTI中关于异常T2体积较之基线的变化；或
f.在DTI中关于与T1低信号无关的异常T2体积较之基线的变化。
(iii)扩散性脑MRI指标的分析：
a)脑体积变化的百分比；
b)在大脑皮质脑体积中较之基线的变化；
c)在丘脑体积中较之基线的变化；或
d)在全脑径向扩散率中较之基线的变化。
e)在全脑MTR中较之基线的变化。
示例性患者报告结果(PRO)功效终点
在某些实施方案中，可通过包括以下一个或多个的患者报告结果评估受试者：
a)12项多发性硬化症步行量表(MSWS-12)。
b)ABILHAND 56项调查问卷。
c)29项多发性硬化症影响量表(MSIS-29)。
d)简明(36)健康调查(SF-36)。
e)MSNQ-病史申述者和MSNQ-患者
功效终点分析
一般分析方法
可提供概括统计量。对于连续终点，概括统计量一般可包括：随机化或给药的受试者的数目；或具有数据、平均值、SD、中值和范围的受试者的数目。对于分类终点，概括统计量一般可包括：随机化或给药的受试者的数目；具有数据的受试者的数目；或具有在每个类别中的数据的受试者的百分比。
示例性主要终点分析
示例性主要功效终点可包括在复合终点(EDSS、T25FW、9HPT或PASAT)的1个或多个组分中具有确认的临床改善的受试者的百分比。确认的改善者的百分比可由治疗组呈现，且通过逻辑回归模型分析数据。可使用Cox比例风险模型分析确认改善的时间。基线EDSS、T25FW、9HPT(优势手和非优势手)、PASAT和分层因子可包括在逻辑回归和Cox模型中作为协变量。如果进行2次基线EDSS评价，那么更高的EDSS评分可用于分析。MRI活性同样可被探究作为潜在协变量。
示例性次要终点分析
次要功效终点可包括在复合终点(EDSS、T25FW、9HPT或PASAT)的1个或多个组分中具有确认的临床恶化的受试者的百分比。确认的恶化者的百分比可由治疗组呈现，且通过逻辑回归模型分析数据。可使用Cox比例风险模型分析确认恶化的时间。基线EDSS、T25FW、9HPT(优势手和非优势手)、PASAT和分层因子可包括在逻辑回归和Cox模型中作为协变量。如果进行2次基线EDSS评价，那么更高的EDSS评分可用于分析。MRI活性同样可被探究作为潜在协变量。
探索性终点分析
探索性终点可包括临床指标、MRI指标和PRO变量。它们可通过提供连续变量的概括统计量或分类变量的频率分布来进行总结。所用的统计方法将取决于变量的性质。可通过使用逻辑回归模型分析二元变量；可通过使用协方差分析模型分析连续变量，针对相应基线和分层因子进行调整。可使用Cox比例风险回归模型分析发生时间的时间变量，针对相应基线和分层因子进行调整。可通过负二项回归模型或威尔科克森秩和检验分析计数变量。
行走评价
T25FW
T25FW是25英尺计时步行。T25W是经短距离的定量行走能力的测量，其对主要是严重残疾的受试者的恶化有响应，例如EDSS步骤6-6.5。其可用作下肢功能的定量测量。一般地说，患者被导向清楚标记的25英尺过程的一端且指示尽快但安全地步行25英尺。可通过使患者往回步行相同距离而再次立即实施该任务。当完成T25W时，患者可利用辅助装置。通常利用完成该测试的3分钟时间限制。如果患者在5分钟休息期之后不能完成T25W的试验2或如果患者不能在3分钟内完成试验，便中止测试。
9HPT
9HPT是9孔柱测试。它是获取不能通过EDSS或T25FW测量的上肢(例如手臂和手)功能的临床重要方面的定量测量。与EDSS和T25FW不同，9HPT在宽的EDSS范围上有响应性。一般地说，患者被要求捡起9个柱，每次一个，仅使用手，并且将这些柱尽快放入柱板上的孔中直到所有孔都被填上。然后患者必须不停地移走柱，每次一个，并且将这些柱尽快放回容器中。测试优势手和非优势手两次(优势手两次连续试验，紧接着非优势手两次连续试验)。通常利用完成该测试的5分钟的时间限制。如果患者不能在5分钟内完成9HPT测试的一个试验，便中止测试；如果患者不能用他的或她的优势手在5分钟内完成试验，那么患者通常被指示转到用非优势手进行试验。
6MW
6分钟步行测试(6MW)用于评价步行距离。一般地说，患者被要求在无器物帮助下尽可能快地步行6分钟并测量距离。可使用辅助装置，但在测试与测试之间应保存一致并加以记录。如果可能的话，患者将一直步行，但患者可在测试期间减慢至停止或休息。
SNRS
Scripps神经学评定量表(SNRS)测量若干参数，包括心理状态和情绪；眼和相关颅神经，例如，视觉灵敏度、视野、眼运动、眼球震颤；后组颅神经；每个肢体的运动功能，例如，右上肢、左上肢、右下肢、左下肢；深部腱反射，例如，上肢、下肢；巴宾斯基体征，例如，左侧、右侧；每个肢体的感觉功能，例如，右上肢、左上肢、右下肢、左下肢；小脑体征，例如，上肢、下肢；以及步态躯体平衡，例如，自主神经功能障碍的特殊分类，例如，膀胱功能障碍、性功能障碍。
EDSS
如上所述，EDSS基于标准化神经学检查，关注的是经常在MS中出现的症状。EDSS评价七个功能系统：视觉、脑干、锥体、小脑、感觉、肠/膀胱和大脑；经由神经学检查。另外，EDSS还包括步行范围的评价。基于功能系统评分和步行范围，确定EDSS步骤。EDSS的范围包括从0到10的19个步骤，其中EDSS步骤0对应于完全正常的检查且EDSS步骤10对应于由MS所致的死亡。对于介于0与4之间的EDSS评定，量表主要依据个体FS的评分。对于超过4的评定，EDSS主要是通过步行的能力和范围来确定。
患者报告结果评价
MSWS-12
多发性硬化症步行量表-12(MSWS-12)测试是步行能力的自我评定测量。该测试包含12个李克特型响应的问题，说明了MS对步行的影响。这些问题是由30名MS患者访问、专家意见和文献综述获得。
ABILHAND 56项问卷调查
ABILHAND 56项问卷调查是一项动手能力的测量，其被设计来测量患者在执行日常任务如进食、穿衣或管理任务时遇到问题的经验。ABILHAND包含56项无偏的双手活动，要求患者按四级量表判断：0＝不可能，1＝很难，2＝困难，3＝容易。
MSIS-29
多发性硬化症影响量表29(MSIS-29)是测量MS的身体和心理参数的29项自我报告评定量表。其中的三个项目涉及受限的能力，且其余26个项目与受疾病的症状或后果的影响有关。其中的20个项目涉及身体功能。响应使用在1至5范围内的5分李克特量表。
SF-36
简明36(SF-36)测试测量整体健康相关的生活质量。SF-36是结构化的自我报告调查问卷，患者一般可在医师几乎不或不干预的情况下完成。没有针对SF-36的单一总体评分，而是产生8个子量表和两个摘要评分。这8个子量表包括身体功能、身体问题导致的角色限制、躯体痛、总体健康感觉、活力、社会功能、情绪问题导致的角色限制、和心理健康状况。两个摘要评分包括身体组分摘要和心理健康组分摘要。
认知测试评价
若干认知测试仪器可用于测定复合参数的值，如下。
符号-数字模式测试(SDMT)
SDMT是评估处理速度和工作记忆的测试，其中给予受试者90秒来基于参考键将特定数字与给定的几何图形配对。在数字符号或编码任务测试之后对其建模，其已被纳入韦氏智力量表中多年(例如，Wechsler等人(1974)Manual for the Wechsler IntelligenceScale for Children-Revised.New York:Psychological Corporation；Wechsler等人(1981)WAIS-R Manual.New York:Psychological Corporation)。Rao和他的同事认识到一些患者在手工灵巧性方面的局限性，他们修改了SDMT，只包括口头响应(Rao等人(1991)Neurology 41:685-691)。在本发明中选择的口头SDMT中，参与者将获得一个8.5x 11英寸的薄片，其中包含要处理的数字和符号。最上面一行的刺激包括9个符号，每个符号与键中的一个数字配对。页面的其余部分具有这些符号的伪随机序列，且参与者的任务是尽快用与每个符号相关的数字进行口头响应。评分是受试者在90秒时帧内正确匹配的总数(110次)。
已在MS受试者中建立良好的测试-再测信度(r＝0.93-0.97，p<.001)(Benedict等人(2006)Journal of the International Neuropsychological Society 12:549-558；Benedict等人(2008)Multiple Sclerosis 14:940-946)。区分MS患者与正常对照(d＝1.0-1.5，p<.001)(参见，例如Deloire等人(2005)Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry 76:519-526；Benedict等人(2006)Journal of the InternationalNeuropsychological Society 12:549-558；Houtchens等人(2007)Neurology 69:113-123；Strober等人(2009)Multiple Sclerosis 15:1077-1084；Parmenter等人(2010)J IntNeuropsychol Soc 16:6-16)和区分RRMS与SPMS患者(d＝0.8，p<0.001)(参见Benedict等人(2006)Archives of Neurology 63:1301-1306)的良好判别效度也得到了确认。另外，还记录了行为与脑MRI之间的相关性(参见，例如Benedict等人(2007)Multiple Sclerosis13:722-730；Houtchens等人(2007)Neurology 69:113-123；Tekok-Kilic等人(2007)NeuroImage 36:1294-1300)。
同步系列加法测试(PASAT)
首先由Gronwall等人来评估患者从脑震荡中恢复，PASAT要求患者监测一系列的61个录音数字,将每个连续的数字添加到其前面的一个(Gronwall等人(1977)Perceptualand Motor Skills 44:367-373)。PASAT要求对两个任务进行快速的信息处理和注意力的同时分配，以及相当完整的计算能力。在其原始形式中，PASAT以4个刺激间的间隔(2.4秒、2.0秒、1.6秒和1.2秒)来实施。Rao和同事随后将刺激间的间隔的数量和呈现速率修改为3.0秒和2.0秒，用于MS患者(Rao等人(1991)A Manual for the Brief,RepeatableBattery of Neuropsychological Tests in Multiple Sclerosis:National MultipleSclerosis Society；Rao等人(1991)Neuropsychological Screening Battery forMultiple Sclerosis:National Multiple Sclerosis Society；Rao等人(1991)Neurology41:685-691；Rao等人(1991)Neurology 41:692-696)。
后一版本的测试被选出作为MS功能复合指标(MSFC)和MACFIMS测验组系的组分(Benedict等人(2002)Clinical Neuropsychologist 16:381-397)。MS群中的测试-再测信度在r＝0.78至0.93范围内(Benedict等人(2006)Journal of the InternationalNeuropsychological Society 16:228-237；Drake等人(2010)Multiple Sclerosis 16:228-237)。区分MS患者与正常对照(d＝0.5-0.7，p<0.001至0.34)(Deloire等人(2005)Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry 76:519-526；Benedict等人(2006)Journal of the International Neuropsychological Society 12:549-558；Houtchens等人(2007)Neurology 69:113-123；Strober等人(2009)Multiple Sclerosis15:1077-1084；Parmenter等人(2010)J Int Neuropsychol Soc 16:6-16；Drake等人(2010)Multiple Sclerosis 16:228-237)和区分RRMS与SPMS患者(d＝0.5，p<0.002)(Benedict等人(2006)Archives of Neurology 63:1301-1306)的良好判别效度已得到了确认。受关注的PASAT评分是在每个呈现速率下正确响应的总数。可利用两个替代形式的Rao版本的PASAT(PASAT 3”和PASAT 2”)并在本发明中被选出。在PASAT 3”中，刺激每3秒呈现一次，而在PASAT 2”中，刺激每2秒呈现一次。
选择性提醒测试(SRT)
SRT是由Buschke等人(参见Buschke等人(1974)Neurology 24:1019-1025)首先开发，他们在顺行性遗忘领域中进行了研究。没有要求患者在每次连续学习试验时回忆完整的单词列表，在每次连续学习试验时，实验者只重复不被回忆起的单词。随后，若干记忆研究者开发出用于测试的规范数据和替代形式。应注意，原始版本是基于使用15个单词和12次学习试验的测试形式。这样一种施用是费力和费时的，且因此一直非常关注较短形式的SRT。广泛用于MS研究中的施用程序是由Rao等人(参见，例如Rao等人(1991)A Manual forthe Brief,Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in MultipleSclerosis:National Multiple Sclerosis Society；Rao等人(1991)NeuropsychologicalScreening Battery for Multiple Sclerosis:National Multiple Sclerosis Society；Rao等人(1991)Neurology 41:685-691；Rao等人(1991)Neurology 41:692-696)开发的6次试验形式。这种6次试验形式被用于本发明中。存在许多不同版本的SRT单词列表。用于成人的Hannay和Levin单词列表(测试形式1和3)被用于本发明中(Hannay等人(1985)J ClinExp Neuropsychol.7:251-263)。SRT的判别效度已在若干研究中建立，其中SRT判别介于MS受试者与正常对照d＝0.6至d＝1.0之间(参见，例如Rao等人(1991)A Manual for theBrief,Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in Multiple Sclerosis:National Multiple Sclerosis Society；Deloire等人(2005)Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry 76:519-526；Strober等人(2009)Multiple Sclerosis 15:1077-1084)。还显示出SRT的发现可与如脑MRI(R2＝0.14；p＝0.05)上所见的脑室扩大有关(Christodoulou等人(2003)Neurology 60:1793-1798)。
简易视觉空间记忆测试-修订版(BVMT-R)
BVMT-R是基于按照来自韦氏记忆量表(Wechsler Memory Scale)的视觉再现子测试开发等效替代形式视觉记忆测试的初始研究工作(Benedict等人(1993)Neuropsychological Rehabilitation 3:37-51；Benedict等人(1995)ClinicalNeuropsychologist 9:11-16；Wechsler等人(1987)Wechsler Memory Scale-RevisedManual.New York:Psychological Corporation)。最初，BVMT只包括对一个单页的六种视觉设计展示的单次暴露。修订版本包括对刺激的三次10秒暴露(Benedict等人(1997)BriefVisuospatial Memory Test-Revised:Professional Manual.Odessa,Florida:Psychological Assessment Resources,Inc.；Benedict等人(1996)PsychologicalAssessment 8:145-153)。每次暴露后，受试者都被要求用铅笔在一张白纸上重现矩阵。对于精确度和位置存在严格的评分标准。25分钟延迟之后，患者被要求在无另一次暴露下再次再现信息。最终，呈现是/否识别任务。BVMT-R具有极佳的再现性，其中测试-再测信度在r＝0.85至r＝.91范围内(Benedict等人(1996)Psychological Assessment 8:145-153；Benedict等人(2005)Journal of the International Neuropsychological Society 11:727-736)；在MS与正常对照受试者之间(d＝0.9，p<0.)(Strober等人(2009)MultipleSclerosis 15:1077-1084；Parmenter等人(2010)J Int Neuropsychol Soc 16:6-16)和RRMS与SPMS患者之间(d＝0.6，p<0.001)(Benedict等人(2006)Archives of Neurology63:1301-1306)有良好的判别效度。呈BVMT-R行为与脑MRI发现之间的相关性形式的预测效度也已得到确定。此外，有广泛的研究表明，所有6种形式的测试都具有相同的难度。本发明中所关注的变量为总学习和延迟回忆评分。
本发明进一步通过下列实施例说明，这些实施例不应被视为限制性的本申请通篇引用的所有参考文献、附图、序列表、专利及公开专利申请的内容以引用的方式并入于此。
实施例
实施例1：在临床研究中抗LINGO-1抗体的功效
AON损害视神经，引起髓鞘损失和轴突损伤，并且可造成视觉功能的丧失，例如导致永久性结构性和功能性视觉缺陷。AON是MS初始表现中的一个。MS和AON病变在病理上有共同之处(例如脱髓鞘、轴突损失、炎症)。目前的治疗仅限于高剂量的静脉内(IV)皮质类固醇，它可以减轻急性期炎症，但不影响长期的视力结果。因此，对可支持急性损伤期间AON中及更通常在中枢神经系统(CNS)中的修复和保护的疗法的需求尚未得到满足。
AON被认为是一种测量抗LINGO-1的作用机制的良好临床模式：髓鞘再生和神经保护。抗LINGO-1是针对LINGO-1(含有富亮氨酸重复和免疫球蛋白结构域的神经突长出抑制剂受体-互相作用蛋白-1)的首创的人单克隆抗体、CNS特异性细胞表面糖蛋白及少突胶质细胞分化、髓鞘形成和髓鞘再生的抑制剂。抗LINGO-1已在髓鞘再生和神经保护的临床前模型中显示出功效，并且在1期临床研究中耐受良好。参见，例如Mi等人CNS Drugs 27.7(2013):493-503；及Tran等人Neurol.Neuroimmunol.Neuroinflamm.1.2(2014):e18。
随机化、双盲、安慰剂对照、平行组2期(RENEW)试验(ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01721161)旨在确定在AON首次发作之后抗LINGO-1(例如BIIB033，例如奥匹奴单抗)对CNS髓鞘再生的功效和安全性并且建立生物学证据。在RENEW试验中，研究抗LINGO-1的两种不同作用机制(MOA)：(i)如通过视觉诱发电位(VEP)所测量经由潜伏期恢复的髓鞘再生；和(ii)如通过频域光学相干断层扫描(SD-OCT)所测量经由视网膜神经纤维层(RNFL)和视网膜神经节细胞层(RGCL)变薄减少的神经保护。
方法
治疗一组82名患者，他们每四周接受100mg/kg抗LINGO-1抗体或安慰剂，总共6次静脉内输注，以评估根据RENEW)试验ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01721161在AON首次发作之后治疗的患者中抗LINGO-1抗体的作用。
合格的受试者为18-55岁，没有多发性硬化症(MS)病史，并且正在经历首次单侧AON发作。诊断性AON基于存在以下中的至少两个：降低的视觉灵敏度；传入瞳孔缺陷；彩色视觉损失；视野异常；和眼球运动疼痛。不管是否在脑磁共振成像上存在脱髓鞘病变，均允许招募。AON作为多发性硬化症(MS；新近诊断的)的发作是可接受的。参与者如果具有以下，便被排除：指示MS的视神经炎的先前发作/先前的中枢神经系统脱髓鞘事件；MS的确诊；在任一只眼中±6屈光度或更大的屈光不正；非AON所致的视力丧失；严重视盘水肿或出血的病史或证据；在筛选时于对侧眼中异常的全场视觉诱发电位(FF-VEP)；伴随的眼科病症，例如，糖尿病性视网膜病、黄斑变性、黄斑渗出物、黄斑水肿、青光眼、严重散光、眼外伤、视神经脊髓炎、缺血性视神经病变、先天性眼球震颤、或可混淆功能和解剖终点的评价的其它眼科病状；任何临床上显著的心脏、内分泌、血液、肝、免疫、代谢、泌尿、肺、神经、皮肤、精神、肿瘤、肾、严重过敏或过敏反应、或其它主要疾病的病史；HIV、丙型肝炎感染或乙型肝炎感染的病史；在过去的2年中药物或酒精的滥用史；在过去的3个月内被招募到另一项研究中或参与抗含有富亮氨酸重复和免疫球蛋白结构域的神经突长出抑制剂受体-互相作用蛋白-1(抗LINGO-1)的先前研究；或不符合研究要求。如果研究者发现有其它原因使得参与不合适或者如果女性参与者目前正处于妊娠、母乳喂养或在研究期间计划怀孕，也将参与者排除在外。
在随机化之前，所有参与者接受1g甲基强的松龙/天IV的治疗持续3-5天。在高剂量甲基强的松龙的治疗之后，将参与者1:1随机化到以下中：安慰剂或抗LINGO-1 100mg/kgIV每4周从基线至第20周(6次治疗)且接下来至第32周(图1)。只有准备治疗的药剂师/药剂监测者是去盲的。参与者通过使用集中交互式语音和网页响应系统通过置换块方法进行随机化。块大小为4，且块数量为50。独立的生物统计学家负责监督随机化。
在筛选、基线和每4-8周评价全场VEP(FF-VEP)、频域光学相干断层扫描(SD-OCT)和低对比度字母灵敏度(LCLA)直至研究结束(第32周)以便评价功效。主要终点是与基线处未受累及的对侧眼相比在受累及眼中在第24周时的视神经传导潜伏期，如使用全场VEP(FF-VEP)所测量。与基线处未受累及的对侧眼相比使用FF-VEP确定的视神经传导潜伏期恢复是一种评估髓鞘再生的手段。在研究结束(第32周)时进行最终的潜伏期评价。
进行基于FF-VEP潜伏期的许多额外分析，包括评估具有FF-VEP潜伏期恢复的参与者的数目，FF-VEP潜伏恢复被定义为在第24周时(预先指定的)受累及眼的FF-VEP潜伏期较之对侧眼差≤10％。围绕该恢复阈值进行了事后灵敏度分析。在接受≥4次输注(事后)的参与者的治疗组之间的意向治疗(ITT)群中第24周时的FF-VEP潜伏期的变化也得到了确定。
次要功效终点包括在第24周时在以下中的变化：(i)与基线处的未受累及眼相比在受累及眼中的RNFL厚度；(ii)与基线处的未受累及眼相比在受累及眼中RGCL/内丛状视网膜层(IPL)厚度；(iii)使用1.25％和2.5％Sloan字母图表所测量，较之基线的低对比度字母灵敏度(LCLA)变化；使用受累及眼自身的基线值。视网膜神经纤维层和神经节细胞层的厚度(使用频域光学相干断层扫描(SD-OCT)所测量)及低对比度字母灵敏度(LCLA)的变化是用于评估神经保护的方法。
治疗间的比较通过在以下受试者群中进行协方差分析(ANCOVA)和混合效应模型重复测量(MMRM)来评估：(i)符合方案(PP；完成研究、没有漏失>1个剂量的治疗且没有接受改善MS疗法的受试者)，和(ii)意向治疗(ITT；接受≥1个剂量的研究治疗的所有随机化受试者)。
对于功效终点，计算调整的平均变化并且通过第24周的协方差分析(ANCOVA)和直至第32周的混合效应模型重复测量(MMRM)评估治疗间的比较。采用第32周数据作为支持性分析，以检查治疗效果是否在治疗结束(第24周)与研究结束(第32周)之间持续。
这些患者群的更详细描述如下：
意向治疗群(ITT)
所有随机化的患者都接受至少1个剂量的抗LINGO-1或安慰剂(不管他们是否顺从该方案)，但不一定完成该研究。每名中止治疗的患者的最后一个观察数据点向前推进，直到研究结束。ITT群接受更少的剂量，并且末次观察数据也被推进，这可能会影响观察到的治疗效果。
符合方案群
符合方案群被定义为来自ITT群、没有漏失一个以上剂量的抗LINGO-1或安慰剂并且在研究期的过程中没有接受改善MS的疗法的完成研究的受试者。末次观察推进法被用于ANCOVA分析中的估算。
有对比无FF-VEP潜伏期恢复(被定义为受累及眼的FF-VEP潜伏期在第24周时差于对侧眼≤10％)的患者的亚组也在治疗组之间使用卡方检验进行比较(事后分析)；这些分析的约10％截止值的灵敏度分析使用了卡方和费氏精确检验(Fisher’s exact test)。未受累及的对侧眼的基线被用作ANCOVA和MMRM中的基线协变量。
FF-VEP的测量
所有中心都被要求使用符合国际视觉临床电生理学协会(InternationalSociety for Clinical Electrophysiology of Vision)和美国临床神经生理学协会指导方针(American Clinical Neurophysiology Society guidelines)的标准方案来执行所有的FF-VEP研究。每个VEP研究由两个设盲的临床电生理学家独立解释。如果数据协议不在指定的参数内，那么第三位设盲的独立临床电生理学家将依据他的/她的最佳判断和专家经验协调读者的分歧并提供最终解释来裁定数据。在不参考参与者的其它VEP数据中的任一个的情况下解释每个VEP。中心读者不参与数据收集或分析。
通过SD-OCT对RGCL/IPL和RNFL的测量
根据标准化研究方案获得SD-OCT扫描。在来自Spectralis(HeidelbergEngineering,Heidelberg Germany)或Cirrus(Carl Zeiss Meditec,Dublin,CA)系统的每个位点处获取图像。
对于在Spectralis系统上获得其图像的每名参与者，以下扫描模式是针对每只眼获得的：在16的ART设置下，以高速模式，覆盖以中央凹点为中心的黄斑的200 x 200区域的致密97行预置扫描被用于对感觉神经视网膜层和玻璃体视网膜界面成像；在25的ART设置下，以高分辨率模式，覆盖以中央凹点为中心的300 x 50区域的7行预置扫描模式被用于评价中心黄斑；在9的ART设置下，以高速模式，覆盖以视神经为中心的150 x 150区域的视神经头73行预置扫描被用于对视神经、视乳头周围区域和相应的玻璃体视网膜界面成像；以视神经为中心的RNFL预置视神经120直径环形扫描被用于测量RNFL厚度。
对于在Cirrus系统上获得其图像的每名参与者，以下扫描模式是针对每只眼获得的：覆盖以中央凹点为中心的黄斑的6mm x 6mm区域的512 x 128黄斑立方体被用于对感觉神经视网膜层和玻璃体视网膜界面成像；以中央凹点为中心的5行光栅(HD)预置光栅扫描模式被用于评价中心黄斑；以视神经为中心的200 x 200视神经立方体预置扫描被用于对视神经、视乳头周围区域和相应的玻璃体视网膜界面成像，并用来测量RNFL厚度。
两名认证的读者以设盲和独立的方式测定黄斑和RNFL厚度并且对于每名参与者的编码扫描做出形态学评价。数据专家将来自两名读者的所有整合值输入试验数据库中并标记差异值。第三名认证的高级读者裁定差异值。高级读者依据他的/她的最佳判断和专家经验协调所有读者分歧，记录他的/她的决定作为数据专家输入试验数据库中的最终裁定值。根据设盲读者之间意见一致的决定或当读者意见不一致时的裁定决定，将每个SD-OCT分类变量分级为存在、不存在、或不可读取的(归因于扫描的质量或集中度差)。对于神经节细胞复合物测量，两名独立的读者评价分割线位置，且两名读者公断差异。在完成仲裁、公断和数据输入之后，另一名设盲的数据专家验证输入试验数据库中的所有值的精确度。
分别使用Heyex软件(Heidelberg Engineering)和Cirrus软件(Zeiss Meditech)在黄斑和RNFL Spectralis和Cirrus扫描上测量中心子场和RNFL厚度。手工校正Spectralis黄斑和RNFL分割线伪影。还手工校正Cirrus黄斑分割线伪影。由于软件限制，不可能手工校正Cirrus RNFL分割伪影。使用定制的半自动式软件(DOCTRAP)测量包含RGCL/IPL厚度的神经节细胞复合物。在对应于如图2所示的早期治疗糖尿病性视网膜病网格的九个区段的每个中计算平均RGCL厚度。另外，测定所有九个区段中的总体平均厚度。
结果
在欧洲、澳大利亚和加拿大的33个地点，将82名受试者随机分为安慰剂或抗LINGO-1组。所有受试者均纳入ITT分析(在每个组中，n＝41)。PP群包含安慰剂组中的36名受试者和用抗LINGO-1治疗的33名受试者(图3)。各组在基线人口统计(表5)及研究退出率和治疗中止率(图3)上是相似的。
表5.在基线处受试者的人口统计学特征
然而，AON的更严重病例与安慰剂相比更经常地被随机化到抗LINGO-1中，如通过类固醇治疗后传导阻滞的发生率(缺少任何FF-VEP响应；抗LINGO-1对比安慰剂组为2:1)及AON体征和症状的严重性所示(表6)。
表6.受试者的临床特征
治疗中的平均时间在安慰剂组中是23.0±4.12周且在抗LINGO-1组中是22.5±5.01周。在PP和ITT群中，抗LINGO-1组对比安慰剂在第24周(表7)和第32周显示改善的视神经传导潜伏期。在PP群中，抗LINGO-1治疗的患者在潜伏期恢复中对比安慰剂显示显著改善的平均差：在第24周时为7.55msec(95％CI，-15.1至0.0，ANCOVA p＝0.05)(图4)且在第32周时为9.13msec(95％CI，-16.1至-2.1，MMRM p＝0.01)(图10B)。在ITT群中相应的差异在第24周时为3.48msec(95％CI，-10.6至3.7，p＝0.33)(图4)且在第32周时为6.06msec(95％CI，-12.7至0.5，p＝0.07)(图10B)。在来自接受≥4次输注的ITT群的参与者中，在第24周时FF-VEP潜伏期的改善类似于PP群分析：22.0(安慰剂；n＝38)对比15.8(抗LINGO-1；n＝37)的调整的平均变化，使用ANCOVA，对比-6.1ms的安慰剂(95％CI，-13.3至1.1；P＝0.10)的治疗差异。
在32周期间，在次要功效终点SD-OCT和LCLA中未观察到差异。(表7及图5和6)。不良事件(AE)的总发生率和严重性在治疗分组中是相当的。治疗相关的严重AE是输注相关的超敏反应(N＝2)和肝转氨酶的无症状短暂升高(N＝1)。
表7.在第24周时的主要和次要功效结果的概述
在其FF-VEP潜伏期在基线处的受累及眼中受损(被定义为差于对侧眼>3％或具有传导阻滞)的ITT群中的参与者之中，在抗LINGO-1组中53％的患者(16/30)在第24周时与26％(9/34)的安慰剂组(P＝.0279)相比具有FF-VEP潜伏期恢复(被定义为受累及眼的FF-VEP潜伏期差于对侧眼≤10％)。在第12周，29％(10/35)的抗LINGO-1组和12％(4/33)的安慰剂组具有正常/略微延长的FF-VEP潜伏期(P＝0.09)。在PP群中观察到相似的结果，其中54％(15/28)的抗LINGO-1和27％(9/33)的安慰剂组在第24周(P＝0.04)具有正常/略微延长的FF-VEP潜伏期且30％(9/30)的抗LINGO-1和13％(4/31)的安慰剂组在第12周(P＝0.10)。在PP群中进行的事后灵敏度分析显示10％为表示潜伏期恢复的适当截止值(参见表8)。
表8.在符合方案群中全场视觉诱发电位潜伏期恢复灵敏度分析。
对于第24周时安慰剂对比抗LINGO-1的通过SD-OCT测得的RNFL和RGCL/IPL厚度或LCLA中的变化的次要功效终点未观察到治疗效果(关于PP群参见表9)。然而，PP群中的大部分RGCL/IPL变薄出现在首次研究剂量施用之前且所有均出现在于第4周给予第二剂量之前(表6，图6；相应的对侧眼数据给出于表10中)。次要终点的结果对于ITT群是相似的(表11，图5)。
表9.在符合方案群中在第24周时的次要功效结果(协方差分析)。
表10.在研究过程中，在意向治疗(ITT)和符合方案(PP)群中，在对侧眼中的平均视网膜神经节细胞层/内丛状层(RGCL/IPL)厚度(通过频域光学相干断层扫描所测量)。
表11.在意向治疗群中在第24周时的次要功效结果(协方差分析)。
在第24周时的平均RGCL变薄(如通过SD-OCT所测量；事后分析)在具有FF-VEP潜伏期恢复的ITT群中的受试者中比没有FF-VEP潜伏期恢复的受试者显著更低。平均差为4.92μm(95％CI，1.39-8.46；P＝.0071)。RGCL/IPL厚度的调整的平均变化在具有FF-VEP潜伏期恢复的29名受试者中为–7.83μm(安慰剂，n＝10；抗LINGO-1，n＝19)且在无FF-VEP潜伏期恢复的40名受试者中为–12.75μm(安慰剂，n＝26；抗LINGO-1，n＝14)。在PP群中，在第4周时，相对于无FF-VEP潜伏期恢复的那些，在具有FF-VEP潜伏期恢复的受试者中的平均差为3.24μm(95％CI，0.10–6.39P＝.0435，通过ANCOVA)。在第24周时，平均差为4.52μm(95％CI，0.86–8.17P＝.0164，通过ANCOVA)。PP群的结果示于图7中。
FF-VEP潜伏期中的变化通过基线特征在亚组中分层(事后)。结果示于表12中。中值被用作每个特征的截止值(除脑T2病变体积之外)。
表12.在亚组中分层的FF-VEP潜伏期的变化
抗LINGO-1的治疗效果在PP群中是年龄相关的。抗LINGO-1对FF-VEP潜伏期的影响在较年轻的受试者中比在年长的受试者中要小，如表13中所示。在第24周时，根据年龄的FF-VEP潜伏期的变化示于图8中。治疗组中≤33岁的受试者显示出16.93毫秒的延迟，意味着相对于未治疗的受试者有-0.89msec的差(95％CI-11.43至9.65；P＝.87，基于ANCOVA)。然而，>33岁的受试者显示出12.15毫秒的延迟，意味着相对于未治疗的受试者有-14.17msec的差(95％CI＝95％CI-24.83至-3.52，P＝.01，基于ANCOVA)。
表13
抗LINGO-1的效果受PP群中的首次剂量的时间的影响。对于其中首次剂量从AON发作起<25天施用的患者来说，安慰剂治疗组显示20.2msec的潜伏期延迟且抗LINGO-1治疗组显示11.19msec的潜伏期延迟，意味着-9.01msec的差[95％CI-20.44至2.42；p＝0.12]。对于其中首次剂量在AON发作之后≥25天施用的患者来说，安慰剂治疗组显示23.91msec的潜伏期延迟且抗LINGO-1治疗组显示17.23msec的潜伏期延迟，意味着-6.68msec的差[95％CI-16.75至3.39；p＝0.19]。因此，在AON发作之后不久(例如，在AON发作之后小于25天)施用抗LINGO-1造成与安慰剂相比更大的潜伏期延迟减少。
另外，抗LINGO-1的治疗效果在具有如通过高对比度视觉灵敏度(HCVA)所测定的更严重基线视觉灵敏度损伤的患者中更明显。具体地说，在基线处具有小于49个字母的HCVA(在基线处更严重的视力受损)的受试者显示-10.92毫秒的潜伏期恢复[95％CI-23至1.2；p＝0.076]。在基线处具有49个或更多字母的HCVA(在基线处不太严重的视力受损)的受试者显示-4.14毫秒的潜伏期恢复[-14.1至5.86；p＝0.41]。
抗LINGO-1对FF-VEP潜伏期的功效的概述示于表14中。
表14
基于在基线和第24周时的损伤，存在三个类别的FF-VEP响应者。这三类是：
(1)受累及眼具有不可记录的基线潜伏期(表示严重的初始潜伏期延迟)且具有差于未受累及对侧眼的基线>3％的第一可记录的潜伏期的受试者，在该受试者中受累及眼的第24周潜伏期恢复到未受累及眼的第24周潜伏期的10％内(表示轻微改善)；
(2)受累及眼的可测量潜伏期差于未受累及对侧眼的基线潜伏期≥10％的受试者，在该受试者中(a)受累及眼的第24周潜伏期恢复到未受累及对侧眼的第24周潜伏期的10％内(表示轻微改善)，或(b)受累及眼的第24周潜伏期较之基线改善了≥15％(表示实质性改善)；及
(3)受累及眼具有异常的可测量基线潜伏期的受试者，该异常的可测量基线潜伏期在未受累及对侧眼的基线潜伏期的10％内(表示轻度或中度潜伏期损害)，在该受试者中受累及眼的第24周潜伏期恢复正常(在未受累及眼的第24周潜伏期的3％内)。
而且，将MRI用于通过检测抗LINGO-1或安慰剂组中的病变(例如，GD-增强或T2病变)来测量疾病负荷。表10示出了受试者脑中的T2病变大小、安慰剂潜伏期、和抗LINGO-1治疗的潜伏期。较低的抗LINGO-1潜伏期似乎与较小的T2病变有关。
表15
实施例2：在用抗LINGO-1单克隆抗体BIIB033治疗的受试者中通过多焦视觉诱发电位确定对AON的功效
针对单眼刺激的皮质响应的潜伏期的提高指示视神经中的脱髓鞘事件，它是AON的标志并且已使用全场(FF)视觉诱发电位(VEP)和多焦VEP(mfVEP)来证明。在mfVEP下，向视野的多个区域同时提供视觉刺激以便向更宽的视野提供刺激并提供更精确的分析。参见Klistorner A等人Invest Ophthalmol Vis Sci.2010；51(5):2770-2777。
如实施例1中所述，RENEW试验的目的是在于测定在AON的首次发作之后抗LINGO-1抗体对于CNS髓鞘再生的功效和安全性。在实施例1中所述的RENEW试验中，还进行了mfVEP子研究以探究mfVEP在AON试验中作为比传统的FF-VEP(研究的预先指定主要终点)潜在改善的治疗功效量度的用途。mfVEP子研究描述于本实施例中。
方法
RENEW试验的方案详细描述于实施例1中。在mfVEP子研究中，通过mfVEP测量的视觉诱发电位潜伏期被纳入作为选定研究地点的探索性终点。使用mfVEP所评价的各个分段示于图9中。从随机化到第24周(主要功效分析)和第32周(研究结束后的随访)，以4周的时间间隔进行mfVEP。使用进展分析，由不知情检查者测定至第24周和第32周时在对侧眼和受累及眼中较之其自身基线的mfVEP潜伏期的变化。mfVEP子研究采用中央阅读中心来进行训练、资格认定、质量控制和数据分析(Duke Reading Center与Vision Search,SydneyAustralia合作)。
通过ANCOVA和MMRM评估治疗间的比较。使用两两相关和皮尔逊相关系数评价与FF-VEP和视网膜神经节细胞层/内丛状层厚度的相关性。被分析的受试者组(ITT、PP、有或没有FF-VEP潜伏期恢复的那些)详细描述于实施例1中。
结果
mfVEP子研究包含48％的参与RENEW试验的受试者(N＝39/82)；18名用安慰剂治疗且21名用抗LINGO-1治疗。各组在基线人口统计上是相似的(表16)。16名用安慰剂治疗的参与者和15名用抗LINGO-1治疗的参与者是RENEW试验中PP群的一部分。
表16：在基线处在mfVEP子研究中受试者的人口统计学特征
mfVEP＝多焦视觉诱发电位；SD＝标准差
*n＝20；总计＝38。
在来自作为一个整体(ITT)且包括在PP群中的mfVEP子研究的受试者中，抗LINGO-1治疗组在第24周时显示出对比安慰剂的改善的VEP潜伏期(在ITT子研究群中-4.97ms[P＝.37]和在子研究PP群中-11.78ms[P＝.06]的差；图10)。在ITT子研究中在第32周时见到-3.82ms(P＝.50)的对比安慰剂的改善且在PP群子研究中见到-9.38ms(P＝.15)的对比安慰剂的改善(通过MMRM)。
总共13名参与子研究的受试者(4名分配给安慰剂且9名给抗LINGO-1)被鉴定为与18名未参与的(11名给安慰剂；7名给抗LINGO-1)相比具有使用FF-VEP测得的潜伏期恢复(受累及眼在第24周的潜伏期恢复到对侧眼基线潜伏期的10％内)。比较这些受试者中通过mfVEP测得的潜伏期恢复的程度。在具有FF-VEP潜伏期恢复的那些中，在第24周时，存在显著更小的mfVEP潜伏期延迟(图11)。在具有使用FF-VEP不明显的FF-VEP潜伏期恢复的那些中，在mfVEP振幅的恢复上也有显著差异的趋势(图11)。
抗LINGO-1对mfVEP潜伏期的功效的概述示于表17中。
表17
比较子研究mfVEP潜伏期或振幅变化与RENEW试验PP和ITT群中的其它功效终点揭示了一些相关性(表18)。
表18：对于第24周时受累及眼较之未受累及对侧眼的基线的变化而鉴别的高相关性*
FF-VEP＝全场视觉诱发电位；ITT＝意向治疗；mfVEP＝多焦视觉诱发电位；
PP＝符合方案；RGCL/IPL＝视网膜神经节细胞层/内丛状层
*将亚组mfVEP潜伏期或振幅结果与RENEW试验PP和ITT群中的其它功效终点相比。
另外，在研究期间通过mfVEP潜伏期和振幅观察随时间的对侧眼的状况。对侧眼随时间的mfVEP振幅示于表19中。
表19
通过mfVEP在对侧眼中的防止振幅损失和保持振幅方面观察到强治疗效果。参见图12。如图12所示，在安慰剂治疗组中，对侧眼中的mfVEP振幅早在第20周便下降，这表示存在对侧眼的损害。在用抗LINGO-1治疗的组中，mfVEP振幅保持直至32周的研究。因此，抗LINGO-1防止在AON首次发作之后在受试者的对侧眼中发生损伤。
对于受累及和未受累及的眼，测定经32周在同一眼中较之基线的MF-VEP振幅的变化。较之受累及眼的基线，通过在受累及眼中的治疗得到的MF-VEP振幅(nV)的平均变化示于表20和图13中。
表20.经32周，较之受累及眼的基线，通过在受累及眼中的治疗得到的MF-VEP振幅的平均变化。
经32周，较之未受累及眼的基线，通过在未受累及眼中的治疗得到的MF-VEP振幅(nV)的平均变化示于表21和图14中。
表21.经32周，较之未受累及眼的基线，通过在未受累及眼中的治疗得到的MF-VEP振幅的平均变化
并且，通过研究期间随时间的mfVEP来测量对侧眼的潜伏期(msec)的变化。使用所有时间点进行MMRM-ITT分析并且示于表22中。当用安慰剂对比抗LINGO-1治疗时，在通过随时间的mfVEP所测量的对侧眼的潜伏期中不存在显著差异。
表22
在FF-VEP潜伏期恢复者对比非恢复者中的功效结果量度的比较示于表23中(数字表示在24周时对比基线的变化(ITT))。
表23
RENEW试验的结论
实施例1中所述的结果示出了与安慰剂相比在抗LINGO-1组中通过FF-VEP所测量的改善的潜伏期恢复(潜伏期延迟的更大缩短)。PP群中的分析是统计学上显著的；ITT群中的分析显示出正趋势(MMRM；第32周)。在个体水平下，FF-VEP潜伏期恢复分析在是安慰剂(26％)两倍多的用抗LINGO-1治疗的受试者(53％)中显示在受累及眼中的潜伏期恢复到正常或接近正常。其FF-VEP潜伏期恢复到正常或接近正常的受试者经历了比潜伏期没有恢复的那些(平均值，–12.75μm)显著更少的RGCL变薄(平均值，–7.83μm)。治疗效果的大小(传导延迟约40-50％的改善或P100潜伏期约8-10msec的减小)与AON之后通过抗LINGO-1产生的视神经髓鞘再生一致。
在SD-OCT变薄、LCLA、和高对比度视觉灵敏度(测量神经保护作用)的次要终点上未观察到可检测的治疗效果。然而，结果揭示视网膜变薄非常快速地发生，至少一半在首次剂量之前且其余在第二剂量之前。
同样，通过抗LINGO-1得到的治疗效果在更高年龄组中、在具有更大基线灵敏度减损的患者中、及在更早开始治疗的患者中更好。
抗LINGO-1抗体奥匹奴单抗在研究的主要终点(即潜伏期(信号从视网膜传到视觉皮质的时间)的恢复)上显示相对于安慰剂的改善，如通过全场视觉诱发电位(FF-VEP)所测量。研究在次要终点上未显示可检测的效果，包括视网膜层(视神经神经元和轴突)的厚度及视觉功能的变化，如本文中分别通过频域光学相干断层扫描(SD-OCT)和低对比度字母灵敏度所测量。主要和次要终点测量药物对视觉系统的潜在影响的两个不同方面(髓鞘再生和神经保护)。在次要终点(即低对比度视觉灵敏度和OCT)中治疗效果的缺乏是一致的。在此研究中，在AON病变中未检测到对视网膜的神经保护作用。然而，经32周见到抗LINGO-1治疗对受累及和对侧眼视觉通路中mfVEP的振幅的保护治疗效果，这在32周时对于对侧眼mfVEP振幅在统计学上是非常显著的。
NCT01721161被设计来研究抗LINGO-1在AON的首次发作之后经由轴突髓鞘再生修复视神经病变的能力。其通过使用FF-VEP测量视网膜与脑视觉皮质之间的神经传导潜伏期表征对髓鞘再生的作用。主要终点测量与基线的未受累及对侧眼相比在第24周时的受累及眼的FF-VEP潜伏期。结果显示在第24周时在符合方案群中与安慰剂相比在视神经潜伏期恢复上有34％的改善(p＝0.0504)，且在第32周甚至更高。
意向治疗(ITT)群(包括没有完成研究的两个分组中的患者)的分析显示正趋势，但未达到统计学显著性。
本文中的结果显示抗LINGO-1在经历AON首次发作但尚未具有可诊断的MS的患者中引起视神经髓鞘再生上是有效的。此外，已显示经32周在受累及和对侧眼的视觉通路中的mfVEP振幅上有明显保护作用。因此，在AON首次发作时早期、之后不久且在发展成可诊断的MS之前，施用抗LINGO-1可预防AON恶化和/或预防MS进展。
RENEW是通过在AON首次发作之后观察到的与视神经髓鞘再生一致的FF-VEP潜伏期缩短来显示抗LINGO-1的临床功效的首次临床试验。在使用多焦VEP(mfVEP)测量潜伏期且描述于实施例2中的子研究中观察到一致的结果。通过受累及眼和对侧眼的mfVEP且通过受累及眼的FF-VEP振幅(数据未示出)见到振幅的保护作用。来自安全性分析的结果显示抗LINGO-1耐受良好，其中AE的总发生率和严重性类似于安慰剂治疗的受试者。来自试验的安全性和耐受性分析描述于实施例3中，且来自试验的患者报告结果描述于实施例4中。
研究患有复发形式的MS的参与者中的抗LINGO-1的第二项正在进行中的2期剂量范围探索研究(SYNERGY)描述于例如Clinical Trials IdentifierNo.ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01864148中。
符合方案群被定义为来自ITT群的完成研究、没有漏失一个以上剂量的抗LINGO-1或安慰剂并且在研究期的过程中没有接受改善MS的疗法的受试者。
实施例2描述了在随机化临床试验的背景中mfVEP的首次报告的使用。来自mfVEP子研究的结果显示在第24周和第32周时与安慰剂相比在抗LINGO-1组中改善的mfVEP潜伏期(潜伏期延迟的更大缩短)。当比较包括在PP群中的子研究受试者而非所有子研究参与者时，安慰剂与抗LINGO-1分组之间的差异更大。其FF-VEP潜伏期(RENEW研究的主要终点)恢复到正常或接近正常的受试者与没有恢复的那些(平均29.53ms)相比经历在mfVEP潜伏期中从基线到第24周显著更小的延迟(平均6.1ms)及向更好振幅恢复的趋势(P<.10)。mfVEP潜伏期变化与FF-VEP潜伏期变化高度相关(r≥0.91)，而振幅变化之间的相关性较低(r＝0.63)。
来自mfVEP子研究的结果与主要终点(FF-VEP)的总体功效结果一致，如实施例1中所述。这表明mfVEP可为临床试验中有力的功效终点，该临床试验研究候选CNS髓鞘再生和神经保护性试剂的功效。此外，通过在多中心国际子研究中得到可靠且信息性结果，已确定了此项技术的可行性。
来自RENEW研究(包括mfVEP子研究)的治疗效果在几个月(3-6个月)内出现且具有与通过抗LINGO-1产生的CNS髓鞘再生作用机制一致的量级(约8-10msec)。由于在抗LINGO-1治疗组中在对侧眼上随时间的mfVEP振幅的显著减小的损失，抗LINGO-1可能也具有神经保护作用。这些结果提示抗LINGO-1当预防性地使用时可在MS中具有神经保护性。这些结果还提示健康眼的mfVEP可为在可诊断的MS症状进展时早期、之前和/或在AON发作之前诊断MS的手段。尽管在FF-VEP研究中未观察到减少的振幅损失，这可能是由于缺乏FF-VEP测量对振幅变化的敏感性。在RENEW研究中未观察到视网膜神经轴突保护，可能因为大部分变薄已在首次剂量之时发生。然而，视觉通路中的大脑神经保护可能在招募到mfVEP子研究中的RENEW受试者的纵向32周随访期间在抗LINGO-1治疗下观察到。
实施例3：抗LINGO1抗体在AON中的安全性和耐受性
评价抗LINGO-1抗体在本文所述(例如，实施例1和2中)的RENEW试验(NCT01721161)的参与者中的安全性和耐受性。RENEW试验方案详细描述于以上实施例中。安全性和耐受性评价包括不良事件(AE)和严重AE、临床实验结果(血液学、血液化学、尿分析)、身体检查结果、临床相关的生命体征异常、脑磁共振成像结果、12导联心电图读数、血液中的抗LINGO-1抗体的测量、以及AON体征和症状。接受≥1个剂量的研究治疗的所有受试者均被纳入安全性群中。
结果
82名受试者接受安慰剂(n＝41)或抗LINGO-1(n＝41)并且在基线特征上基本相似(表5)。具有AE的受试者的数量和AE的严重性在安慰剂与抗LINGO-1组之间是相似的(表24和25)。具有严重AE和中止治疗的受试者的数量在抗LINGO-1组中比安慰剂组更高(表24)。
表24.AE的概述
表25.AE的严重性
AE，n(％) 安慰剂n＝41 抗LINGO-1n＝41 所有受试者N＝82
任何AE 34(83) 34(83) 68(83)
轻度AE 12(29) 13(32) 25(30)
中度AE 20(49) 18(44) 38(46)
重度AE 2(5) 3(7) 5(6)
四名受试者由于AE而中止治疗。在安慰剂组中，一名患者中止治疗(归因于MS)。在抗LINGO-1治疗组中，3名患者由于治疗相关的严重AE而中止治疗。三名患者中有两名具有超敏反应，且在两名患者中，反应发生在开始第二次输注之后不久并且在中止输注之后不久充分消退。第三名患者具有升高的丙氨酸和天冬氨酸转氨酶的无症状病情，所述病情被报告为肝病，首先在第二次输注之后观察到，并在治疗中止之后消退。
在7名受试者中发生严重AE。安慰剂组中的两名受试者经历严重的AE。除中止治疗的受试者之外，第二名受试者具有病毒性心包炎并且检测到巨细胞病毒呈阳性。在抗LINGO-1组中的5名受试者具有严重的AE；3名导致治疗中止(参见上文)，1名患有MS复发，且1名在对侧眼中具有视神经炎。
按系统器官类别(SOC)划分的AE的发生率在各组之间一般是相似的(表26)。然而，胃肠病症在用抗LINGO-1治疗的那些中比用安慰剂治疗的那些更经常地发生。最常报告的胃肠道症状是恶心(抗LINGO-1，12％对比安慰剂，7％)和消化不良(抗LINGO-1，5％对比安慰剂，2％)。在≥10％的所有受试者中发生6种AE，而不考虑治疗组(表27)。其中3种在抗LINGO-1组中比安慰剂组更经常地发生：(i)疲劳(15％对比12％)，(ii)恶心(12％对比7％)，及(iii)感觉异常(10％对比0)。其余在各组之间以相似的频率发生或更经常地在安慰剂组中发生(乌霍夫现象)。在输注开始之后≤4小时发生的AE在抗LINGO-1组中比安慰剂组更高(表28)。相同的事件没有发生在每次输注时并且事件最常见于第二和第三次输注之后。最常见的输注相关事件是头痛(7％)和恶心(7％)。超敏反应的两次事件都发生在第二次输注期间。
表26.按系统器官类别划分的AE发生率
表27.在≥10％受试者中出现的AE的发生率
AE，n(％) 安慰剂n＝41 抗LINGO-1n＝41
鼻咽炎 13(32) 12(29)
头疼 11(27) 11(27)
疲劳 5(12) 6(15)
恶心 3(7) 5(12)
感觉异常 0 4(10)
乌霍夫现象 6(15) 3(7)
表28.输注之后≤4小时发生AE的受试者的数量
17名受试者具有较之基线的>7％的体重增加。安慰剂，n＝4(10％)对比抗LINGO-1，n＝13(32％)。亚组分析显示在研究期间增加>7％的受试者具有更差的基线疾病(包括高频的传导阻滞、高对比度视觉灵敏度减损、和视觉诱发电位潜伏期延迟)。三名参与者具有>7％的体重减少(安慰剂，n＝2；抗LINGO-1，n＝1)。其它安全性和耐受性研究结果在各组之间相似。
安全性和耐受性的结论
结果显示抗LINGO-1在100mg/kg的剂量下一般耐受良好，且AE的总发生率和严重性与安慰剂治疗的受试者相当。在研究中，观察到极少的治疗相关的严重AE，且它们都在中止治疗时消退。与治疗无关的严重AE的发生率也较低，且大多数是MS相关的。
不管治疗与否，最常见的AE是鼻咽炎、头痛、疲劳、乌霍夫现象和恶心。在抗LINGO-1下以比安慰剂更高的比率出现的最常见的AE是疲劳、恶心和感觉异常。试验期间未发生死亡。在抗LINGO-1治疗组(12％)中的严重副作用(SAE)的发生率比安慰剂治疗组(5％)更高。用抗LINGO-1治疗的两名患者具有发生在输注时间前后的超敏反应SAE。一名患者具有肝转氨酶的无症状升高的SAE，这在停药之后消退。
未观察到免疫原性。在抗LINGO-1治疗组中见到比安慰剂治疗组中更多数量的血清转氨酶>3x ULN的无症状升高(抗LINGO-1 7％对比安慰剂0)。在抗LINGO-1治疗的受试者(抗LINGO-1 32％对比安慰剂10％)中见到大于7％的基线后重量变化发生率的提高(在任何基线后时间点下提高)。
抗LINGO-1在AON治疗中的安全性和耐受性支持抗LINGO-1的用于CNS脱髓鞘疾病的用途和正在进行中的临床研发。
实施例4：在患有AON的受试者中抗LINGO-1抗体对视力相关生活质量的影响
RENEW临床试验详细描述于以上实施例中。目前还没有确定的患者报告结果(PRO)用于AON或用来测量髓鞘再生。因此，在RENEW试验中，评价进一步的探索性终点。具体地说，执行针对视力相关生活质量(QoL)的PRO测量，国家眼科研究所视觉功能调查问卷-25(NEIVFQ-25)(Mangione CM等人Arch Ophthalmol.1998；116(11):1496-1504)，以便评估抗LINGO-1的治疗益处。此分析评估在RENEW中被随机化到抗LINGO-1或安慰剂中的患有AON的患者的自我报告视觉功能。
RENEW试验方案详细描述于以上实施例中。包括13个补充项的NEI-VFQ-25和10项神经眼科增补(NOS-10(Raphael BA等人Am J Ophthalmol.2006；142(6):1026-1035.e2)；探索性终点)在0(高度损伤)至100(无损伤)范围内。4分的变化被认为是临床上有意义的(Suner IJ等人Invest Ophthalmol Vis Sci.2009；50(8):3629-3635)。在基线及在第4、8、12、16、20、24和32周实施NEI VFQ-25。NEI VFQ-25与NOS-10的结果是单独或组合呈现的。
统计分析
PP群被定义为完成研究、没有漏失>1个剂量的治疗且没有接受改善多发性硬化症疗法的受试者。来自PP群的数据于此实施例中提供。通过混合效应模型重复测量(MMRM)和协方差分析(ANCOVA)分析针对每个视力相关QoL评价较之基线的平均评分变化的治疗间的差异。针对基线视力相关QoL评价值和治疗组调整MMRM和ANCOVA模型。末次观察推进法(LOCF)被用于ANCOVA分析中的估算。
结果
总共69名患者被纳入RENEW的PP群中并接受安慰剂(n＝36)或抗LINGO-1(n＝33)。人口统计学特征在基线处是相似的(表5)。患者评分反映了在NEI VFQ-25复合指标中在基线处相当大的损伤(表29)。在安慰剂组中的患者与抗LINGO-1组相比在基线处具有稍微较高的平均评分(表29)。两个组都经历了直到第24周在调整的平均NEI VFQ-25复合指标、NOS-10、及组合的NEI VFQ-25和NOS-10复合评分中较之基线的实质性改善(图15)。对于每个视力相关QoL评价，较之基线在平均评分变化上的治疗间差异在任何时间点没有显著不同(图15)。
在第24周，两个组中的大多数患者在NEI VFQ-25复合指标中具有≥4分改善，而少数患者经历≥4分的下降(图16)。对于NEI VFQ-25复合指标、NOS-10、及组合的NEI VFQ-25和NOS-10复合评分，较之基线的平均变化基于ANCOVA模型在治疗组之间没有不同(表30)。
表29.人口统计学特征和基线视力相关QoL(PP群)
表30.通过ANCOVAa所分析(PP群)在第24周时在NEI VFQ-25复合指标、NOS-10、及组合的NEI VFQ-25和NOS-10复合评分中在平均值上较之基线的变化
患者报告结果的结论
RENEW试验评估了在干预下的AON发作中的患者报告的视觉功能。基线NEI VFQ-25复合评分和NOS-10评分表明所有患者在研究开始时都具有视觉功能损伤。不考虑初始损伤或治疗组，患者显示从基线到第24周在视力相关QoL评分上的显著改善。尽管有改善，对于每组，截至第24周的平均NEI VFQ-25复合评分保持低于100的最大可能评分(没有视觉损伤)。残余PRO视觉功能损伤与早期发生的神经元永久性丧失一致(参见实施例3)且可能防碍在神经保护上的治疗效果和视觉相关QoL评价。还不清楚包括在NEI VFQ-25和NOS-10中的49个项目中的任一项是否对视神经中的脱髓鞘或髓鞘再生敏感。NOS-10可更敏感，因为其在基线处显示更多的视觉功能损伤且对随时间的变化更敏感。
实施例5：在临床研究中抗LINGO-1抗体对于改善复发-缓解型MS(RRMS)和继发性进行性MS(SPMS)的功效
SYNERGY试验是进行的2期临床研究，以评价抗LINGO-1(例如BIIB033，例如奥匹奴单抗)对于改善和减缓复发-缓解型MS(RRMS)和继发性进行性MS(SPMS)的恶化的功效。
方法
患者每4周接受安慰剂或抗LINGO-1持续72周，接着是12周随访期(参见图17)。治疗期之前是28天筛选期。有93名患者在安慰剂组中。治疗组中的患者接受四种剂量中的一种：3mg/kg(45名患者)；10mg/kg(95名患者)；30mg/kg(94名患者)；或100mg/kg(92名患者)。治疗组和安慰剂组中的患者也都用30微克Avonex(IFN-β1)治疗，每周一次肌内给予，持续整个研究期。
合格受试者的年龄在18至58岁(包括端值)并且已确诊RRMS(通过McDonald标准)或SPMS(通过Lublin和Reingold标准)、具有2.0至6.0的基线EDSS评分、及在过去的一年中的疾病活动性。对于患有RRMS的受试者，疾病活动性被定义为在招募之前12个月内以下3个事件中任一个的2次或更多次不同出现：临床复发；通过脑或脊髓磁共振成像(MRI)确定的的钆增强的病变；和/或通过脑或脊髓MRI确定的新T2病变。对于患有SPMS的受试者，疾病活动性被定义为在招募之前12个月内以下2个事件中任一个的1次或多次不同出现：临床复发和/或通过脑或脊髓MRI确定的钆增强的病变。对于患有SPMS的参与者，不包括新T2病变，因为其不是此群中用于将个体鉴定为患有“活动性复发”疾病的可靠指标。80％的受试者患有RRMS且20％的受试者患有SPMS。受试者初次接受改善疾病的疗法(DMT)或先前已接受DMT。如果受试者具有指示显著主要疾病的异常实验室结果的病史，那么将其排除在外。先前对任何批准的IFNβ治疗具有不充分响应的患有RRMS的受试者也被排除在外。这是因为SYNERGY参与者接受了IFNβ改善疾病的疗法(IM IFNβ-1a)以治疗该疾病的炎性组分。另外，如果受试者已接受了以下治疗：基线之前3周或5个半衰期(无论哪一个更长)内任何试验性MS药物；如果受试者在基线之前30天内接受了高剂量的口服或IV类固醇；或者如果受试者在基线之前3个月内接受了芬戈莫德或那他珠单抗，那么将患有MS的受试者排除在外。此3个月的洗脱期用于确保在基线处不存在由先前的芬戈莫德或那他珠单抗治疗所赋予的抗炎效应。患者的基线人口统计学特征示于表31中。
表31：用抗LINGO-1治疗的患者的基线人口统计学特征
SYNERGY试验主要和次要终点包括4个独特的要素，如图18中所示。用于SYNERGY中的复合主要和次要终点使用MS中的残疾、认知功能和身体功能的充分确立的量度：EDSS；PASAT-3；T25FW；和/或9HPT优势手和非优势手。多组分终点的使用确保治疗效果在此2期概念验证研究的背景下更好地检测。PASAT、T25FW和9HPT(优势手和非优势手)中的变化被定义为≥15％较之基线的变化，该变化在3个月或更后面证实。EDSS中的变化以传统方式定义，在3个月或更后面证实。患者的基线临床特征示于表32中。
表32：用抗LINGO-1治疗的患者的基线临床特征
EDSS用于评价患有MS的人中的神经损伤(包括残疾)。基于7个功能系统中的异常程度以及其步行能力对患有MS的患者给予EDSS评分。评分在0.0(正常的神经学检查)至10.0(由MS所致的死亡)范围内；其间的评分表示加重的残疾。因此，EDSS评分的降低表示改善。
在PASAT-3中，受试者听取一系列口述数字(每3秒1个数字)，且必须将每个加上前一个数字。最后的评分是在这个系列中正确相加的总数。对于此要素，最后评分的提高表示改善的认知功能，特别是信息处理。
T25FW和9HPT分别定量地测量腿功能和步行、及手臂和手功能。在T25FW中，受试者需要尽快地完成25英尺步行。第二次进行步行测试，并且最终评分是2次完成的步行的平均时间。9HPT记录了受试者将9个柱插入板中并从板上移除所花费的时间，首先是其优势手，然后是其非优势手。进行测试两次并且最终评分是针对2只手中每只的两次测试的平均时间。对于这些要素中的两个，时间的减少表示改善。
每12周测量EDSS、PASAT-9、T25FW和9HPT，持续84周。PASAT-9、T25FW和9HPT(任一只手)中的变化被定义为≥15％较之基线的变化，这在3个月或更后面证实。EDSS的变化以传统方式定义，在3个月或更后面证实。
多组分终点的使用确保治疗效果在此2期概念验证研究的背景下更好地检测。研究参与者在基线处表现出广泛多种神经损伤；根据纳入标准，参与者可患有RRMS或SPMS，伴有最轻至严重的残疾。
还使用多组分功能残疾终点(FDE)。FDE包括T25FW、9HPT和符号-数字模式测试(SDMT)。SDMT是评估处理速度和工作记忆的测试，其中给予受试者90秒来基于参考键将特定数字与给定的几何图形配对。为此，变化的阈值是5或更大数值。
结果
主要终点分析
图19示出了在72周结束时在主要终点上有改善的每个治疗组中的SYNERGY试验中的受试者的数量。如果受试者在EDSS、PASAT-3、T25FW、和/或9HPT优势手和/或非优势手的任一项中有改善，那么便认为受试者得到改善。如图19中所示，在安慰剂组中51.6％的受试者在72周时显示改善，在3mg/kg治疗组中51.1％的受试者在72周时显示改善，在10mg/kg治疗组中65.6％的受试者在72周时显示改善，在30mg/kg治疗组中68.8％的受试者在72周时显示改善，且在100mg/kg治疗组中41.2％的受试者在72周时显示改善。在10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出相对于安慰剂组的改善；分别具有1.79(95％CI 0.97-3.31；p＝0.0636)和2.06(95％CI1.11-3.84；p＝0.022)的优势率。在3mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者未显示出相对于安慰剂的改善，分别具有0.98(95％CI 0.46-2.07；p＝0.9584)和0.66(95％CI 0.36-1.21；p＝0.1771)的优势率。图19中所示的估计的响应者进展、优势率、95％置信区间和p-值是基于针对MS类型、区域和基线组分评价而调整的逻辑回归。趋势检验p-值是基于逻辑回归中的线性对比。图20示出了作为抗LINGO-1剂量的函数的优势率。本文给出的结果提示对于抗LINGO-1的响应是非单调的。
图21A-21D示出了通过对每个剂量的重复测量混合模型(MMRM)经72周的总响应评分。数据是针对MS类型、区域和基线组分评价而调整的。总响应评分合并有提高的改善和减轻的恶化并且是基于除PASAT-3之外的主要和次要终点的所有组分。
如表33中所示，根据年龄、疾病亚型和疾病持续时间对主要终点数据分层。图22示出了作为每个亚组的抗LINGO-1剂量的函数的优势率。
在小于40岁的受试者之中，在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出相对于安慰剂组的改善，分别具有1.81(95％CI 0.70–4.66，p＝.2180)、2.69(95％CI1.09–6.63，p＝.0318)和4.05(95％CI 1.60–10.24，p＝.0031)的优势率。在100mg/kg治疗组中的受试者相对于安慰剂未显示出改善，具有0.91(95％0.38–2.17，p＝.8341)的优势率。在40岁或以上的受试者之中，在10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出相对于安慰剂组的改善，分别具有1.19(95％CI 0.51–2.79，p＝.6919)和1.12(95％CI 0.47–2.65，p＝.7986)的优势率。在3mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者相对于安慰剂组未显示出改善，具有0.33(95％CI 0.08-1.29，p＝.11080)和0.47(95％CI 0.19–1.13，p＝.0915)的优势率。本文给出的结果提示对于40岁以下的受试者中预先存在的残疾和神经功能损伤的改善有更强的治疗效果。
在患有RRMS的受试者之中，在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出相对于安慰剂组的改善，分别具有1.08(95％CI 0.47–2.45，p＝.8610)、2.14(95％CI1.06–4.29，p＝.0326)和2.24(95％CI 1.11–4.50，p＝.0237)的优势率。在100mg/kg治疗组中的受试者相对于安慰剂未显示出改善，具有0.62(95％CI 0.31–1.23，p＝.1708)的优势率。在患有SPMS的受试者之中，在30mg/kg治疗组中的受试者显示出相对于安慰剂组的改善，具有1.46(95％CI 0.36–5.90，p＝.5916)的优势率。在3mg/kg、10mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者相对于安慰剂未显示出改善，分别具有0.61(95％CI 0.10–3.74，p＝.5913)、0.93(95％CI 0.25–3.51，p＝.9137)和0.81(95％CI 0.21–3.12，p＝.7629)的优势率。本文给出的结果提示在患有RRMS的受试者中有比患有SPMS的受试者更强的治疗效果。
在疾病持续时间小于8年的受试者之中，在3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者显示出相对于安慰剂的改善，分别具有3.05(95％CI 1.01–9.25，p＝0482)、3.12(95％CI 1.25–7.83＝.0152)、1.98(95％CI 0.80–4.92，p＝.1401)和1.19(95％CI 0.50–2.82，p＝.6888)的优势率。在疾病持续时间为8年或更久的受试者之中，在10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出相对于安慰剂的改善，分别具有1.12(95％CI0.48–2.61，p＝.7951)和2.18(95％CI 0.92–5.14，p＝.0763)的优势率。在3mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者相对于安慰剂未显示出改善，分别具有0.28(95％CI 0.08–0.93，p＝.0370)和0.33(95％CI 0.13–0.82，p＝.0169)的优势率。本文给出的结果提示疾病持续时间小于8年的受试者当用抗LINGO-1治疗时经历更大的治疗效果。
表33.通过对比安慰剂的预先指定的基线人口统计学亚组分析在主要终点上的功效；基于针对MS类型、区域和基线组分评价而调整的逻辑回归。
关于主要终点的个别组分的测量提供于表34中。在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出在EDSS评分中相对于安慰剂的改善，分别具有1.08(95％CI 0.36–3.26，p＝.8938)、1.58(95％CI 0.67–3.72，p＝.2967)和1.09(95％CI 0.44–2.72，p＝.8464)的优势率。在100mg/kg治疗组中的受试者在EDSS评分中相对于安慰剂未显示出改善，具有0.97(95％CI 0.38–2.45，p＝.9433)的优势率。在10mg/kg治疗组中的受试者显示出在9HPT优势手中相对于安慰剂的改善，具有1.25(95％CI 0.58–2.70，p＝.5767)的优势率。在3mg/kg、30mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者在9HPT优势手中相对于安慰剂未显示出改善，分别具有0.84(95％CI 0.31–2.30，p＝.7296)、0.96(95％CI 0.43–2.17，p＝.9293)和0.83(95％CI 0.36–1.91，p＝.6624)的优势率。在10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出在9HPT非优势手中相分别于安慰剂的改善，分别具有2.42(95％CI 1.03–5.68，p＝.0415)和1.36(95％CI 0.54–3.42，p＝.5080)的优势率。在3mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者在9HPT非优势手中相对于安慰剂未显示出改善，分别具有0.88(95％CI0.26–3.03，p＝.8392)和0.99(95％CI 0.37–2.61，p＝.9767)的优势率。在3mg/kg和10mg/kg治疗组中的受试者显示出在T25FW中相对于安慰剂的改善，分别具有1.81(95％CI 0.69–4.76，p＝.2269)和1.31(95％CI 0.57–3.00，p＝.5261)的优势率。在30mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者在T25FW中相对于安慰剂未显示出改善，分别具有0.77(95％CI 0.30–1.93，p＝.5724)和0.94(95％CI 0.39–2.28，p＝.8981)的优势率。在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出在PASAT-3中相对于安慰剂的改善，分别具有1.21(95％CI 0.45–3.25，p＝.7048)、1.24(95％CI 0.58–2.68，p＝.5823)和1.60(95％CI 0.74–3.44，p＝.2312)的优势率。在100mg/kg治疗组中的受试者在PASAT-3中相对于安慰剂未显示出改善，具有0.51(95％CI 0.22–1.20，p＝.1213)的优势率。
表34.对比安慰剂在主要终点的个别组分上证实的改善者；基于针对MS类型、区域和基线组分评价调整的逻辑回归。
全脑DTI分析
主要终点数据是根据基线处的全脑扩散张量成像(DTI)径向扩散率(RD)来分层的。提高的DTI(RD)被认为与脱髓鞘及提高的MS疾病严重性有关。主要终点数据是根据患者是具有小于群中值(0.73x10^-3mm^2/s)抑或大于或等于群中值(0.73x10^-3mm^2/s)的基线全脑DTI(RD)来分层的。
如表35和36所示，在具有小于0.73x10^-3mm^2/s的全脑DTI(RD)的患者中，所有治疗组(例如，3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)均显示出在主要终点中相对于安慰剂组的改善。3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg治疗组分别具有3.55(95％CI 1.18–10.69，p＝.0242)、6.35(95％CI 2.43–16.62，p＝.0002)、2.90(1.17–7.19，p＝.0217)和1.59(95％CI 0.64–3.98，p＝.3193)的优势率。类似地，当主要终点在无PASAT-3下评估时，或当仅EDSS被用作72周时的终点时，所有治疗组(例如，3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)均示出了相对于安慰剂组的改善。
相比之下，在具有大于或等于0.73x10^-3mm^2/s的基线全脑DTI(RD)的患者中，仅一个治疗组(30mg/kg)示出了在主要终点中相对于安慰剂的改善，具有1.75(95％CI 0.68–4.53，p＝.2488)的优势率。3mg/kg、10mg/kg和100mg/kg治疗组未显示出改善，分别具有0.33(95％CI 0.10–1.07，p＝.0645)、0.76(95％CI 0.31–1.88，p＝.5581)和0.34(95％CI0.14–0.85，p＝.0204)的优势率。
图23示出了对于小于0.73x10^-3mm^2/s的全脑DTI(RD)及对于大于或等于0.73x10^-3mm^2/s的全脑DTI(RD)，作为抗LINGO-1剂量的函数的优势率。
当主要终点是在无PASAT-3下评估时，10mg/kg和30mg/kg治疗组示出了改善。当仅EDSS被用作72周时的终点时，所有治疗组都未示出改善(参见表35)。
表35：通过基线全脑DTI(RD)测量的改善。
在具有小于或等于0.26nMTRu的全脑MTR的患者中，3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善。3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg治疗组分别具有1.05(95％CI 0.34–3.23，p＝.9307)、2.20(95％CI 0.90–5.38，p＝.0849)、2.31(95％CI 0.93–5.70，p＝.0703)和0.70(95％CI 0.27–1.85，p＝.4764)的优势率。相比之下，在具有大于0.26nMTRu的基线全脑MTR的患者中，仅在10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善，分别具有1.45(95％CI 0.60–3.53，p＝.4084)和1.82(95％CI 0.74–4.47，p＝.1926)的优势率。在3mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者在主要终点中相对于安慰剂组未显示出改善，分别具有0.95(95％CI 0.33–2.72，p＝.9294)和0.56(95％CI 0.25–1.26，p＝.1622)的优势率。
图23示出了对于小于或等于0.26nMTRu的全脑MTR及对于大于0.26nMTRu的全脑MTR，作为抗LINGO-1剂量的函数的优势率。nMTRu为归一化的MTR单位。为了直接比较在不同中心处获取的数据，将MTR值映射成归一化标度，其中0为正常灰质的中值MTR且1为正常白质的中值MTR。使用针对在健康受试者上进行的部位的试运转，为特定扫描器测量这些参考值。使用来自所述试运转的参考值，构建线性映射函数，其将来自扫描器的MTR值转换成在归一化标度上的校准MTR值。在归一化标度上，脑组织(包括非急性病变)中的MTR值通常在约-0.5至1.5范围内。急性病变中的MTR可低得多。(参见Brown RA等人Proc Intl Soc MagReson Med.2011；19:4082)。
在具有小于或等于1419.94mL的归一化全脑体积的患者中，3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善。3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组分别具有1.16(95％CI 0.43–3.12，p＝.7626)、2.38(95％CI 1.01–5.63，p＝.0483)和2.93(95％CI 1.23–6.96，p＝.0151)的优势率。在100mg/kg治疗组中的受试者在主要终点中相对于安慰剂组未显示出改善，具有0.72(95％CI 0.30–1.73，p＝.4650)的优势率。在具有大于1419.94mL的基线归一化全脑体积的患者中，在10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善，分别具有1.32(95％CI 0.55–3.18，p＝.5337)和1.41(95％CI 0.58–3.44，p＝.4523)的优势率。在3mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者在主要终点中相对于安慰剂组未显示出改善，分别具有0.80(95％CI 0.25–2.52，p＝.7041)和0.58(95％CI 0.24–1.38，p＝.2161)的优势率。
图23示出了对于小于或等于1419.94mL的归一化全脑体积及对于大于1419.94mL的归一化全脑体积，作为抗LINGO-1剂量的函数的优势率。
表36.通过对比安慰剂的预先指定的基线MRI亚组分析在主要终点上的功效；基于针对MS类型、区域和基线组分评价而调整的逻辑回归。
本文给出的结果表明具有较低的全脑DTI(RD)的患者更可能显示响应于在奥匹奴单抗剂量范围内的抗LINGO-1治疗的改善。因此，本文给出的结果提示具有较低的全脑DTI(RD)的受试者更可能对于抗LINGO-1治疗有响应。
FDE终点分析
还使用多组分功能残疾终点(FDE)分析来自SYNERGY临床试验的数据。FDE包括T25FW、9HPT和SDMT。图24示出了在72周结束时FDE有改善的每个治疗组中的受试者的数量。如果受试者在T25FW、9HPT和SDMT中的任一个上有改善，那么认为该受试者是改善的。如图24中所示，在安慰剂组中27.6％的受试者在72周时显示改善，在3mg/kg治疗组中45.5％的受试者在72周时显示改善，在10mg/kg治疗组中32.0％的受试者在72周时显示改善，在30mg/kg治疗组中28.8％的受试者在72周时显示改善，且在100mg/kg治疗组中17.5％的受试者在72周时显示改善。在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出相对于安慰剂组的改善，分别具有2.19(95％CI 1.01-4.72；p＝0.0465)、1.24(95％CI 0.65-2.34；p＝0.5180)和1.06(95％CI 0.55-2.04；p＝0.8563)的优势率。在100mg/kg治疗组中的受试者相对于安慰剂未显示出改善，具有0.56(95％CI 0.27-1.13；p＝0.1066)的优势率。图24中所示的估计的响应者进展、优势率、95％置信区间和p-值是基于针对MS类型、区域和基线组分评价而调整的逻辑回归。趋势检验p-值是基于逻辑回归中的线性对比。
在SYNERGY试验中，80％的受试者患有RRMS且20％的受试者患有SPMS。还使用多组分功能残疾终点(FDE)分析来自患有RRMS的受试者的数据。如图25中所示，在安慰剂组中28.1％的受试者在72周时显示改善，在3mg/kg治疗组中49.2％的受试者在72周时显示改善，在10mg/kg治疗组中31.8％的受试者在72周时显示改善，在30mg/kg治疗组中36.0％的受试者在72周时显示改善，且在100mg/kg治疗组中16.5％的受试者在72周时显示改善。在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者显示出相对于安慰剂组的改善，分别具有2.48(95％CI 1.05-5.85；p＝0.0387)、1.19(95％CI 0.57-2.47；p＝0.6398)和1.44(95％CI 0.70-2.96；p＝0.3262)的优势率。在100mg/kg治疗组中的受试者相对于安慰剂未显示出改善，具有0.50(95％CI 0.22-1.16；p＝0.1078)的优势率。图25中所示的估计的响应者进展、优势率、95％置信区间和p-值是基于针对MS类型、区域和基线组分评价而调整的逻辑回归。趋势检验p-值是基于逻辑回归中的线性对比。
根据本文给出的结果，FDE在组合的RRMS和SPMS患者群中且在RRMS患者群中在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg下都示出了改善。在组合的RRMS和SPMS患者群中且在RRMS患者群中的改善在3mg/kg下最大。在3mg/kg和30mg/kg下，在RRMS患者群中的效果比在组合的RRMS和SPMS患者群中的更大。在3mg/kg下，在RRMS和SPMS患者群中的优势率是1.06且在RRMS患者群中是1.44。在30mg/kg下，在RRMS和SPMS患者群中的优势率是2.19且在RRMS患者群中是2.48。因此，本文给出的结果提示RRMS相对于SPMS对于抗LINGO-1的治疗有增加的响应性。
总累积暴露
还根据总累积暴露分析来自SYNERGY临床试验的数据。累积暴露是受试者随时间已接受的总剂量的量度。在每个时间点，总累积暴露可由被施用的抗LINGO-1抗体的剂量及所接受的剂量数目来确定。
图26-31示出了以μg*天/ml计作为累积的曲线下面积(AUC)的累积暴露。对于治疗的受试者的累积的AUC被分成10个仓(bin)，十个仓中的每个包含大约200个数据点。安慰剂仓包含573个数据点。在图26-31中，10个仓各自是由10条垂直线表示，它们是仓1-10各自的平均累积AUC值。在最左边的第11条表示安慰剂。对于每个仓的累积AUC范围及平均累积AUC总结于表37中。还示出了构成每个仓的数据点的数量。表37的第一行表示安慰剂，其中累积AUC为0。仓1具有1至1,11,700μg*天/ml的累积AUC范围。仓1的平均累积AUC是7,517.426μg*天/ml。仓2具有11,700至20,800μg*天/ml的累积AUC范围。仓2的平均累积AUC是16,020.197。仓3具有20,800至34,900μg*天/ml的累积AUC范围。仓3的平均累积AUC是28,025.722μg*天/ml。仓4具有34,900至54,300μg*天/ml的累积AUC范围。仓4的平均累积AUC是43,978.674μg*天/ml。仓5具有54,300至71,900μg*天/ml的累积AUC范围。仓5的平均累积AUC是63,071.467μg*天/ml。仓6具有71,900至106,000μg*天/ml的累积AUC范围。仓6的平均累积AUC是86,778.400μg*天/ml。仓7具有106,000至166,000μg*天/ml的累积AUC范围。仓7的平均累积AUC是134,934.113μg*天/ml。仓8具有166,000至240,000μg*天/ml的累积AUC范围。仓8的平均累积AUC是200,708.540μg*天/ml。仓9具有240,000至486,000μg*天/ml的累积AUC范围。仓9的平均累积AUC是350,064.450μg*天/ml。仓10具有486,000至1,370,000μg*天/ml的累积AUC范围。仓10的平均累积AUC是655,217.980μg*天/ml。
表37：仓1-10及安慰剂的AUC范围。
图26示出了作为累积暴露的函数的平均总响应性评分。平均总响应评分包括当每4种临床测量(EDSS、9HPT优势手、9HPT非优势手和T25FW)分别改善或恶化时进行的各临床随访下获得的评分的总和。在每次随访时的每个改善事件为评分+1，且每个恶化事件被评为-1。所有变化均参照基线随访。如果所有4个组分较之基线均改善，那么在每次随访时的最大评分是+4，且如果每个组分较之基线均恶化，那么最差评分是-4。变化的阈值对于EDSS是至少1分且对于9HPT(任一只手)和T25FW是至少15％。
图26示出了仓3(例如，安慰剂右边的第三条线)具有最高的平均总响应评分且仓4具有第二高的总响应评分。因此，本文给出的结果提示存在小于研究中所产生的最大总累积暴露的总累积暴露水平，其具有最大治疗效果。
构成仓3的剂量示于图27中。示出了受试者的数目(受试者(int))、数据点的数目(n(int))、剂量(DOSE(dbl))、剂量的数目(N_DOSE(dbl)以及子集是RRMS还是SPMS(MSTYPE(chr))。如此表中所示，在RRMS患者之中，仓3包括接受以下的受试者：平均起来，17.9剂量的3mg/kg抗LINGO-1、7.7剂量的10mg/kg抗LINGO-1、3.1剂量的30mg/kg抗LINGO-1及1剂量的100mg/kg抗LINGO-1。
当通过总累积暴露分析时，本文给出的数据显示实现某一总累积暴露的某些给药方案与最大治疗效果有关。此总的累积暴露可通过更多剂量的更低剂量的抗LINGO-1或较少剂量的更高剂量的抗LINGO-1实现。
在SPMS和RRMS中的总累积暴露
在图28A和28B中，根据MS类型对SYNERGY数据分层，然后将平均总响应性评分作为累积暴露的函数来绘图。图28A示出了RRMS且图28B示出了SPMS。在RRMS和SPMS中，最高平均总响应性评分都见于仓3中。SPMS与RRMS数据之间的一个差异是在RRMS数据下，唯一的具有比安慰剂低的平均总响应性评分的仓是仓9。相比之下，对于SPMS数据，仓6、7、9和10具有低于安慰剂的平均总响应性评分。本文给出的结果提示，对于SPMS，具有抗LINGO-1的更高暴露可使受试者比接受安慰剂的那些更差地表现，例如，抗LINGO-1可为有害的。
总累积暴露和年龄
在图29A和29B中，根据年龄对SYNERGY数据分层，然后将平均总响应性评分作为累积暴露的函数来绘图。图29A示出了40岁以下的受试者，且图29B示出了40岁及以上的受试者。对于40岁以下的受试者，最高平均总响应性评分见于仓8中，且仓4-7和9要差于安慰剂。在仓1-3中存在向上的趋势，提示仓3具有优化的治疗效果。因为仓7和9都低于安慰剂，所以仓8可为离群值。对于超过40岁的受试者，最高平均总响应性评分见于仓3中且仅仓8和9具有小于安慰剂的平均总响应性评分。本文给出的结果提示40岁及更大的受试者与不到40岁的受试者相比对于抗LINGO-1具有提高的响应性。
总累积暴露和9HPT
图30A和30B示出了作为对于优势手(图30A)和非优势手(图30B)的累积暴露的函数的9HTP评分。9HPT记录了受试者将9个柱插入板中并从中移除所花费的时间。对于优势手和非优势手，最低的9HTP是在仓4中。
总累积暴露和T25FW的变化
图31示出了作为累积暴露的函数的T25FW的平均变化。在仓1-3中，T25FW的平均变化低于1，提示受试者能够比在抗LINGO-1的低累积暴露下用安慰剂治疗时更快地步行。
药代动力学
图32A示出了相对于预测的EC50和EC90作为稳态下剂量的函数的血清浓度。图32B示出了作为稳态下剂量的函数的抗LINGO-1的AUC。本文给出的结果提示药代动力学是线性的并且暴露按剂量比例地增加。
安全性
表38示出了SYNERGY研究的安全性数据。
表38.SYNERGY研究的安全性数据。
结论
在5个分组中使用线性趋势检验的预先指定的主要终点未得到满足，不过对比安慰剂在10mg/kg和30mg/kg奥匹奴单抗下存在改善响应者比例的提高(不是统计学上显著的)。这对应于倒U字形的剂量响应。更高比例的改善是在较之基线较短的疾病持续时间、RRMS或不太严重的全脑体积损失或全脑DTI-RD损伤下见到的。
当根据总累积暴露分析时，仓3和4(对应于20,800-54,300μg*天/ml)显示出最高治疗效果。
实施例6：在复发性MS中预先存在的脱髓鞘的奥匹奴单抗(抗LINGO-1)修复的探索性MRI生物标志物：来自2b期SYNERGY试验的结果
引言
目前还没有关于CNS髓鞘再生的验证过的生物标志物。SYNER GY(2b期；NCT01864148)是首次国际性的、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的试验，以用于评估奥匹奴单抗(抗LINGO-1)对比安慰剂在患有多发性硬化症的活动性复发的残疾(扩展的残疾状态量表[EDS S]评分2-6)参与者中的效果。SYNERGY的主要目标是评价预先存在的残疾的临床改善。临床前和单中心研究表明磁化强度传递率(MTR)和扩散张量成像(DTI)是脱髓鞘/髓鞘再生的半定量测量。(Mallik S等人J Neurol Neurosurg.Psychiatry 2014；85(12):1396–1404；Galetta SL等人Neuro Neuroimmunol Neuroinflammation.2015；2(4):e135)。在基线非增强T2病变中的MTR和/或DTI的变化是SYNERGY中预先存在的残疾的修复的主要候选MRI生物标志物。此项研究的目标是报告来自SYNERGY脑磁共振成像(MRI)数据的探索性分析的初步结果，集中在预先存在的T2病变中的MTR和DTI的变化。
方法
在每次随访时进行的具有9个序列的脑MRI扫描：
●钆(Gd+)注射之前：
○矢状T-1全局
○质子密度-加权
○T2-加权
○MT-关
○MT-开
○DTI序列
○T1-加权
●Gd+注射之后立即(在10min等待期期间)
○液体衰减反转恢复
●Gd+注射后(在10min等待期之后)
○T1-加权
质量控制(QC)和图像分析是由对治疗任务/临床状态不知情的第三方(NeuroRxResearch,Montreal,QC,Canada)来进行的。
基于每个扫描器类似地获取的健康志愿者数据将MT图像归一化为校准量表。(Brown RA等人Proc Intl Soc Mag Reson Med.2011；19:4082)。
结果是由以下来报告：在意向治疗(ITT)群中随机化到奥匹奴单抗或安慰剂中；与对SYNERGY主要功效终点的治疗效果有关的预先指定的基线亚组；以及如主要和次要终点中所定义的临床改善和恶化。
所有MRI分析都是探索性的且并无统计学显著性。
在SYNERGY中预先存在的T2病变的探索性MRI生物标志物分析包括对于异常非增强T2病变在MTR中较之基线的变化以及对于异常非增强T2病变在DTI-径向扩散率(RD)和部分各向异性(FA)中较之基线的变化。探索性生物标志物的完整列表示于表39中。
表39.在SYNERGY中的探索性生物标志物分析(测量单位是参与者而非病变)
CBH：慢性黑洞；FA：功能各向异性；NAWM：正常表现的白质；RD：径向扩散率。
结果
将418名参与者随机化，且对412名进行分析(6名因违反优质临床规范(GoodClinical Practice)[GCP]而被排除在外；表)。执行4360次全面扫描；4325次(99.2％)通过QC，且35次(0.8％)失败并被排除在分析之外。基线MRI特征示于表40中。
表40.基线MRI特征
a来自参与地点处扫描的47名健康志愿者。mL＝毫升；nMTRu＝归一化的磁化传递单位
图33A和33B示出了经治疗期分别较之基线的MTR和DTI变化。在ITT群中，在介于安慰剂与4个奥匹奴单抗治疗分组之间的预先存在的非增强T2病变上，在MTR或DTI中较之基线的变化上未见到明显治疗效果。
图34A-34C示出了在全脑(图34A)、大脑皮质的脑(图34B)和丘脑(图34C)中在第48周和第72周，脑体积较之基线的净变化。扩散性脑MRI指标显示在所有治疗分组中的体积减小，其中在奥匹奴单抗与安慰剂之间没有明显差异。
在10mg/kg治疗组中观察到潜在益处，示出了Gd+病变向慢性黑洞的最低转化率(图35)。
通过亚组对预先指定的基线脑MRI的评估，确定具有更大的全脑体积、丘脑体积、MTR和更低的DTI-RD的参与者更有可能达到临床改善终点。根据基线DTI-RD、MTR、全脑体积和丘脑体积的治疗效果示于表40中。
在具有<0.73x10-3mm2/s的基线全脑DTI(RD)的受试者中，在所有四个治疗组中的受试者均示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善，分别具有3.55、6.35、2.90和1.59的优势率。相比之下，在具有≥0.73x10-3mm2/s的基线全脑DTI(RD)的受试者中，仅在30mg/kg治疗组中的受试者示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善，具有1.75的优势率。在3mg/kg、10mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者在主要终点中相对于安慰剂组未显示出改善，分别具有0.33、0.76.和0.34的优势率。
在具有小于或等于0.26nMTRu的全脑MTR的患者中，3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善。3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg治疗组分别具有1.05、2.20、2.31和0.70的优势率。相比之下，在具有大于0.26nMTRu的基线全脑MTR的患者中，仅在10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善，分别具有1.45和1.82的优势率。在3mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者在主要终点中相对于安慰剂组未显示出改善，分别具有0.95和0.56的优势率。
在具有小于或等于1419.94mL的全脑体积的患者中，3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善。3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组分别具有1.16、2.38和2.93的优势率。在100mg/kg治疗组中的受试者在主要终点中相对于安慰剂组未显示出改善，具有0.72的优势率。在具有大于1419.94mL的基线全脑体积的患者中，在10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善，分别具有1.32和1.41的优势率。在3mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者在主要终点中相对于安慰剂组未显示出改善，分别具有0.80和0.58的优势率。
在具有≥15.31mL的基线丘脑体积的患者中，3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善。3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg治疗组分别具有1.15、2.43和2.65的优势率。在100mg/kg治疗组中的受试者在主要终点中相对于安慰剂组未显示出改善，具有0.90的优势率。在具有<15.31mL的基线丘脑体积的患者中，在10mg/kg和30mg/kg治疗组中的受试者示出了在主要终点中相对于安慰剂组的改善，分别具有1.24和1.67的优势率。在3mg/kg和100mg/kg治疗组中的受试者在主要终点中相对于安慰剂组未显示出改善，分别具有0.79和0.52的优势率。
表40.通过预先指定的基线MRI生物标志物，基于SYNERGY临床主要终点的改善响应者百分比和优势率
灰色字母表示最可能预测在预先存在的残疾/神经功能损伤中的临床改善响应的参数
a主要终点是使用包括以下的复合指标测量的经72周经历证实的神经生理和/或认知功能改善的百分比：扩展的残疾状态量表(EDSS)、计时25英尺步行(T25FW)、9孔柱测试(9HPT)、和3秒同步听觉系列加法测试(PASAT-3)
在预先指定的基线亚组的分析中，具有更佳的全脑DTI-RD(<中值，ITT群)的参与者在SYNERGY主要终点上显示最佳治疗效果(表40)。当考察其它终点(例如DTI-RD和DTI-FA)时，也是如此。在基线全脑DTI-RD<0.732×10–3mm2/s的受试者之中，在10mg/kg剂量下对于DTI-RD和DTI-FA都见到了治疗效果。DTI-RD的治疗效果示于图36A中，且DTI-FA的治疗效果示于图36B中。
具有小于8年的疾病持续时间的参与者也显示较佳的临床响应，如通过DTI-RD(图37)所示。在具有小于8年的疾病持续时间的受试者中，对于在10mg/kg剂量下的DTI-RD可见到治疗效果。
根据临床响应(在SYNERGY主要终点上，不考虑治疗分组)观察到在非增强T2病变体积中基线MTR和DTI-RD进展的变化。如图38A和38B中所示，临床改善响应者(主要终点)显示与非响应者相比(次要终点)随时间的更佳MTR(图38A)和DTI(图38B)效果。主要终点是使用包括以下的多组分终点测量的经72周经历残疾和神经功能和/或认知功能较之基线证实的改善的参与者的百分比：EDSS、计时25英尺步行、9孔柱测试和3秒同步听觉系列加法测试；次要终点是使用相同组分测量的经72周经历残疾和神经功能和/或认知功能较之基线证实的恶化的参与者的百分比。
结论
SYNERGY研究显示在全球临床试验中进行MTR和DTI成像是可行的。在ITT群中，在预先存在的T2病变中，在抗LINGO-1治疗小组的任一个中没有观察到抗LINGO-1治疗效果的明显证据。在预先指定的基线亚组的分析中，具有更低的全脑DTI-RD(<中值，ITT群)的参与者在SYNERGY主要终点上显示治疗效果。在此亚组中，10mg/kg奥匹奴单抗剂量在预先存在的T2病变中在DTI(RD和FA)上显示较之安慰剂的有利趋势。在经历临床改善的参与者中，MTR和DTI均在预先存在的T2病变中显示有利的变化。
实施例7：奥匹奴单抗(抗LINGO-1)的探索性MRI生物标志物显示在复发性多发性 硬化症中预先存在的T2病变的稳定：来自2b期SYNERGY试验的结果
引言
髓鞘完整性和/或修复的MRI标志物对评价奥匹奴单抗治疗是重要的。此分析的目标是确定在实施例5中所述的SYNERGY临床试验中治疗对MRI测量/临床响应的作用。SYNERGY(NCT01864148)评估在患有活动性复发性多发性硬化症的参与者中的奥匹奴单抗(BIIB033)对比安慰剂。
方法
在实施例5中所述的SYNERGY试验中，参与者每4周接受静脉内3、10、30或100mg/kg奥匹奴单抗或安慰剂(19个剂量)及每周一次接受肌内30mcg干扰素β-1a持续72-84周。执行包括常规临床序列、磁化传递率(MTR)和扩散张量成像(DTI)的脑MRI扫描，其中有部分各向异性(FA)和径向扩散率(RD)的导出的度量。所检查的推定髓鞘完整性标志物是在预先存在的非增强T2病变内的平均MTR、DTI-RD和DTI-FA较之基线的变化，分别表示为MTRT2-病变、DTI-RDT2-病变和DTI-FAT2-病变。结果将通过以下来分析：治疗组(意图治疗；ITT群)；与对SYNERGY主要终点的治疗效果(临床改善)有关的基线亚组；以及基于临床响应而不考虑治疗的亚组。
结果
将418名参与者随机化并给药；分析412名。在ITT群中，在MTRT2-病变、DTI-RDT2-病变和DTI-FAT2-病变中较之基线的变化上未见到明显治疗效果。在基线全脑DTI-RD<中值(<0.732x10–3mm2/s)的参与者中，在10-mg/kg治疗分组中的参与者中观察到有利的DTI-RDT2-病变和DTI-FAT2-病变变化。此外，在MTRT2-病变、DTI-RDT2-病变和DTI-FAT2-病变中的变化显示出对比纯进展者(恶化；无改善)在纯改善响应者(无恶化)中更有利的变化。
结论
SYNERGY论证了在全球临床试验中进行MTR和DTI成像的可行性。在具有临床改善(对比恶化)的参与者中，MTR和DTI均在预先存在的T2病变中显示有利的变化。在具有低于群中值全脑DTI的参与者中在10mg/kg分组下见到潜在的生物功效。
以引用的方式并入
本申请通篇引用的所有参考文献、附图、序列表、专利及公开专利申请的内容以引用的方式并入于此。在本文中提到的所有出版物、专利和专利申请都以引用的方式整体并入于此，其引用程度如同各个单独的出版物、专利或专利申请被明确和个别地指出以引用的方式并入一般。当发生冲突时，以本申请表(包括本文中的任何定义)为准。
任何多核苷酸和多肽序列也以引用的方式整体并入，其参考与公共数据库中的条目相关的登录号，例如由基因组研究所(The Institute for Genomic Research)(TIGR)在万维网的tigr.org上和/或由美国国家生物技术信息中心(the National Center forBiotechnology Information)(NCBI)在万维网的ncbi.nlm.nih.gov上所维护的那些。
等同方案
本领域技术人员将会认识到或利用常规试验即可确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同方案。旨在包括这些等同方案。
序列表
<110> 比奥根MA公司
<120> LINGO-1拮抗剂的剂量方案和用于治疗脱髓鞘病症的用途
<130> B2047-7124WO
<140>
<141>
<150> 62/512,510
<151> 2017-05-30
<150> 62/486,217
<151> 2017-04-17
<150> 62/412,582
<151> 2016-10-25
<150> 62/394,094
<151> 2016-09-13
<150> 62/362,032
<151> 2016-07-13
<160> 277
<170> PatentIn 3.5版
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<213> 人工序列
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
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Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly
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多肽"
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多肽"
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Glu Gly Arg Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Pro
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肽"
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Glu Gly Asp Tyr Asp Trp Tyr Phe Gly Leu
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Glu Gly Arg Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Leu
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肽"
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肽"
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肽"
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<220>
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肽"
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Glu Gly Gln Phe Asp Trp Tyr Phe Asp Leu
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<220>
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肽"
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肽"
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Glu Gly Asp Asp Asp Val Phe Asp Met
1 5
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<220>
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肽"
<400> 43
Glu Gly Tyr Asn Asp Ala Phe Asp Phe
1 5
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<220>
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肽"
<400> 44
Glu Gly Asp Asp Asp Ala Tyr Asp Met
1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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肽"
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Glu Gln Asp Tyr Asp Thr Tyr Asp Leu
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<211> 9
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<220>
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肽"
<400> 46
Glu Gly Asp Asp Asp Ala Phe Asp Thr
1 5
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<220>
<221> 来源
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肽"
<400> 47
Glu Ala Asp Asp Asp Ala Phe Asp Ile
1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 48
Glu Gly Glu Asn Asp Ala Phe Asp Met
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 49
Glu Gly Glu Tyr Asp Thr Tyr Asp Ile
1 5
<210> 50
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 50
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ile Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Thr Glu Gly Asp Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ile Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Ile Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ile
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Ala
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Ile Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Ile Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Ile Gln Lys Ser
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 51
<211> 614
<212> PRT
<213> 智人
<400> 51
Met Leu Ala Gly Gly Val Arg Ser Met Pro Ser Pro Leu Leu Ala Cys
1 5 10 15
Trp Gln Pro Ile Leu Leu Leu Val Leu Gly Ser Val Leu Ser Gly Ser
20 25 30
Ala Thr Gly Cys Pro Pro Arg Cys Glu Cys Ser Ala Gln Asp Arg Ala
35 40 45
Val Leu Cys His Arg Lys Arg Phe Val Ala Val Pro Glu Gly Ile Pro
50 55 60
Thr Glu Thr Arg Leu Leu Asp Leu Gly Lys Asn Arg Ile Lys Thr Leu
65 70 75 80
Asn Gln Asp Glu Phe Ala Ser Phe Pro His Leu Glu Glu Leu Glu Leu
85 90 95
Asn Glu Asn Ile Val Ser Ala Val Glu Pro Gly Ala Phe Asn Asn Leu
100 105 110
Phe Asn Leu Arg Thr Leu Gly Leu Arg Ser Asn Arg Leu Lys Leu Ile
115 120 125
Pro Leu Gly Val Phe Thr Gly Leu Ser Asn Leu Thr Lys Leu Asp Ile
130 135 140
Ser Glu Asn Lys Ile Val Ile Leu Leu Asp Tyr Met Phe Gln Asp Leu
145 150 155 160
Tyr Asn Leu Lys Ser Leu Glu Val Gly Asp Asn Asp Leu Val Tyr Ile
165 170 175
Ser His Arg Ala Phe Ser Gly Leu Asn Ser Leu Glu Gln Leu Thr Leu
180 185 190
Glu Lys Cys Asn Leu Thr Ser Ile Pro Thr Glu Ala Leu Ser His Leu
195 200 205
His Gly Leu Ile Val Leu Arg Leu Arg His Leu Asn Ile Asn Ala Ile
210 215 220
Arg Asp Tyr Ser Phe Lys Arg Leu Tyr Arg Leu Lys Val Leu Glu Ile
225 230 235 240
Ser His Trp Pro Tyr Leu Asp Thr Met Thr Pro Asn Cys Leu Tyr Gly
245 250 255
Leu Asn Leu Thr Ser Leu Ser Ile Thr His Cys Asn Leu Thr Ala Val
260 265 270
Pro Tyr Leu Ala Val Arg His Leu Val Tyr Leu Arg Phe Leu Asn Leu
275 280 285
Ser Tyr Asn Pro Ile Ser Thr Ile Glu Gly Ser Met Leu His Glu Leu
290 295 300
Leu Arg Leu Gln Glu Ile Gln Leu Val Gly Gly Gln Leu Ala Val Val
305 310 315 320
Glu Pro Tyr Ala Phe Arg Gly Leu Asn Tyr Leu Arg Val Leu Asn Val
325 330 335
Ser Gly Asn Gln Leu Thr Thr Leu Glu Glu Ser Val Phe His Ser Val
340 345 350
Gly Asn Leu Glu Thr Leu Ile Leu Asp Ser Asn Pro Leu Ala Cys Asp
355 360 365
Cys Arg Leu Leu Trp Val Phe Arg Arg Arg Trp Arg Leu Asn Phe Asn
370 375 380
Arg Gln Gln Pro Thr Cys Ala Thr Pro Glu Phe Val Gln Gly Lys Glu
385 390 395 400
Phe Lys Asp Phe Pro Asp Val Leu Leu Pro Asn Tyr Phe Thr Cys Arg
405 410 415
Arg Ala Arg Ile Arg Asp Arg Lys Ala Gln Gln Val Phe Val Asp Glu
420 425 430
Gly His Thr Val Gln Phe Val Cys Arg Ala Asp Gly Asp Pro Pro Pro
435 440 445
Ala Ile Leu Trp Leu Ser Pro Arg Lys His Leu Val Ser Ala Lys Ser
450 455 460
Asn Gly Arg Leu Thr Val Phe Pro Asp Gly Thr Leu Glu Val Arg Tyr
465 470 475 480
Ala Gln Val Gln Asp Asn Gly Thr Tyr Leu Cys Ile Ala Ala Asn Ala
485 490 495
Gly Gly Asn Asp Ser Met Pro Ala His Leu His Val Arg Ser Tyr Ser
500 505 510
Pro Asp Trp Pro His Gln Pro Asn Lys Thr Phe Ala Phe Ile Ser Asn
515 520 525
Gln Pro Gly Glu Gly Glu Ala Asn Ser Thr Arg Ala Thr Val Pro Phe
530 535 540
Pro Phe Asp Ile Lys Thr Leu Ile Ile Ala Thr Thr Met Gly Phe Ile
545 550 555 560
Ser Phe Leu Gly Val Val Leu Phe Cys Leu Val Leu Leu Phe Leu Trp
565 570 575
Ser Arg Gly Lys Gly Asn Thr Lys His Asn Ile Glu Ile Glu Tyr Val
580 585 590
Pro Arg Lys Ser Asp Ala Gly Ile Ser Ser Ala Asp Ala Pro Arg Lys
595 600 605
Phe Asn Met Lys Met Ile
610
<210> 52
<211> 1845
<212> DNA
<213> 智人
<400> 52
atgctggcgg ggggcgtgag gagcatgccc agccccctcc tggcctgctg gcagcccatc 60
ctcctgctgg tgctgggctc agtgctgtca ggctcggcca cgggctgccc gccccgctgc 120
gagtgctccg cccaggaccg cgctgtgctg tgccaccgca agcgctttgt ggcagtcccc 180
gagggcatcc ccaccgagac gcgcctgctg gacctaggca agaaccgcat caaaacgctc 240
aaccaggacg agttcgccag cttcccgcac ctggaggagc tggagctcaa cgagaacatc 300
gtgagcgccg tggagcccgg cgccttcaac aacctcttca acctccggac gctgggtctc 360
cgcagcaacc gcctgaagct catcccgcta ggcgtcttca ctggcctcag caacctgacc 420
aagctggaca tcagcgagaa caagattgtt atcctgctgg actacatgtt tcaggacctg 480
tacaacctca agtcactgga ggttggcgac aatgacctcg tctacatctc tcaccgcgcc 540
ttcagcggcc tcaacagcct ggagcagctg acgctggaga aatgcaacct gacctccatc 600
cccaccgagg cgctgtccca cctgcacggc ctcatcgtcc tgaggctccg gcacctcaac 660
atcaatgcca tccgggacta ctccttcaag aggctctacc gactcaaggt cttggagatc 720
tcccactggc cctacttgga caccatgaca cccaactgcc tctacggcct caacctgacg 780
tccctgtcca tcacacactg caatctgacc gctgtgccct acctggccgt ccgccaccta 840
gtctatctcc gcttcctcaa cctctcctac aaccccatca gcaccattga gggctccatg 900
ttgcatgagc tgctccggct gcaggagatc cagctggtgg gcgggcagct ggccgtggtg 960
gagccctatg ccttccgcgg cctcaactac ctgcgcgtgc tcaatgtctc tggcaaccag 1020
ctgaccacac tggaggaatc agtcttccac tcggtgggca acctggagac actcatcctg 1080
gactccaacc cgctggcctg cgactgtcgg ctcctgtggg tgttccggcg ccgctggcgg 1140
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<220>
<221> 来源
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<400> 77
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Glu Gly Asp Asn Asp Val Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 78
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 78
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Glu Gly Asp Asp Asp Val Phe Asp Met Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 79
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 79
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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115
<210> 80
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 80
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 81
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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<221> 来源
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多肽"
<400> 82
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
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Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
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<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 83
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 84
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 84
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115
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<211> 118
<212> PRT
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<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 85
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 86
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ile Ser
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85 90 95
Cys Ala Thr Glu Gly Asp Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ile Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Ile Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ile
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Ile Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Ile Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Ile Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 87
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 87
Met Gln Val Ser Lys Arg
1 5
<210> 88
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(5)
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<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(5)
<223> /注解="序列中给出的变体残基对变体位置的注释中的那些没有偏好"
<400> 88
Ile Thr Lys Lys Lys
1 5
<210> 89
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(5)
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<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(5)
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<400> 89
Ala Cys Lys Lys Lys
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(5)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(5)
<223> /注解="序列中给出的变体残基对变体位置的注释中的那些没有偏好"
<400> 90
Val Cys Lys Lys Lys
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(5)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(5)
<223> /注解="序列中给出的变体残基对变体位置的注释中的那些没有偏好"
<400> 91
Ser Pro Lys Lys Lys
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 92
Ser Pro Arg Lys His
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 93
Ser Pro Arg Lys Lys
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 94
Ser Pro Arg Lys Arg
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 95
Ser Pro Lys Lys His
1 5
<210> 96
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 96
Ser Pro His Lys His
1 5
<210> 97
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 97
Ser Pro Arg Arg His
1 5
<210> 98
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 98
Ser Pro Arg His His
1 5
<210> 99
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 99
Ser Pro Arg Arg Arg
1 5
<210> 100
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 100
Ser Pro His His His
1 5
<210> 101
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 101
Ser Pro Lys Lys Lys
1 5
<210> 102
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 102
Leu Ser Pro Arg Lys His
1 5
<210> 103
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 103
Leu Ser Pro Arg Lys Lys
1 5
<210> 104
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 104
Leu Ser Pro Arg Lys Arg
1 5
<210> 105
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 105
Leu Ser Pro Lys Lys His
1 5
<210> 106
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 106
Leu Ser Pro His Lys His
1 5
<210> 107
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 107
Leu Ser Pro Arg Arg His
1 5
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 108
Leu Ser Pro Arg His His
1 5
<210> 109
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 109
Leu Ser Pro Arg Arg Arg
1 5
<210> 110
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 110
Leu Ser Pro His His His
1 5
<210> 111
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 111
Leu Ser Pro Lys Lys Lys
1 5
<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 112
Trp Leu Ser Pro Arg Lys His
1 5
<210> 113
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 113
Trp Leu Ser Pro Arg Lys Lys
1 5
<210> 114
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 114
Trp Leu Ser Pro Arg Lys Arg
1 5
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 115
Trp Leu Ser Pro Lys Lys His
1 5
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 116
Trp Leu Ser Pro His Lys His
1 5
<210> 117
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 117
Trp Leu Ser Pro Arg Arg His
1 5
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 118
Trp Leu Ser Pro Arg His His
1 5
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 119
Trp Leu Ser Pro Arg Arg Arg
1 5
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 120
Trp Leu Ser Pro His His His
1 5
<210> 121
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 121
Trp Leu Ser Pro Lys Lys Lys
1 5
<210> 122
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 122
Ile Thr Pro Lys Arg Arg
1 5
<210> 123
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 123
Ala Cys His His Lys
1 5
<210> 124
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 124
Val Cys His His Lys
1 5
<210> 125
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 125
Xaa Xaa Arg Lys His
1 5
<210> 126
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 126
Xaa Xaa Arg Arg Arg
1 5
<210> 127
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 127
Xaa Xaa Lys Lys Lys
1 5
<210> 128
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 128
Xaa Xaa His His His
1 5
<210> 129
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 129
Xaa Xaa Arg Lys Lys
1 5
<210> 130
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 130
Xaa Xaa Arg Lys Arg
1 5
<210> 131
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 131
Xaa Xaa Lys Lys His
1 5
<210> 132
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 132
Xaa Xaa His Lys His
1 5
<210> 133
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 133
Xaa Xaa Arg Arg His
1 5
<210> 134
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何氨基酸
<400> 134
Xaa Xaa Arg His His
1 5
<210> 135
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(3)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(5)
<223> /注解="序列中给出的变体残基对变体位置的注释中的那些没有偏好"
<400> 135
Ile Thr Lys Xaa Lys
1 5
<210> 136
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(3)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(5)
<223> /注解="序列中给出的变体残基对变体位置的注释中的那些没有偏好"
<400> 136
Ala Cys Lys Xaa Lys
1 5
<210> 137
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(3)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(5)
<223> /注解="序列中给出的变体残基对变体位置的注释中的那些没有偏好"
<400> 137
Val Cys Lys Xaa Lys
1 5
<210> 138
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(3)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /置换="Arg"或"His"或"Gln"或"Asn"
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(5)
<223> /注解="序列中给出的变体残基对变体位置的注释中的那些没有偏好"
<400> 138
Ser Pro Lys Xaa Lys
1 5
<210> 139
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 139
Ser Pro Arg Leu His
1 5
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 140
Arg Arg Ala Arg Ile Arg Asp Arg Lys
1 5
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 141
Lys Lys Val Lys Val Lys Glu Lys Arg
1 5
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 142
Arg Arg Leu Arg Leu Arg Asp Arg Lys
1 5
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 143
Arg Arg Gly Arg Gly Arg Asp Arg Lys
1 5
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
肽"
<400> 144
Arg Arg Ile Arg Ala Arg Asp Arg Lys
1 5
<210> 145
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 145
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Lys Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 146
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 146
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Trp Ile Gly Pro Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230
<210> 147
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 147
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Gly Pro Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230
<210> 148
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 148
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Gly Pro Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230
<210> 149
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 149
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Gly Pro Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230
<210> 150
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 150
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Met Ile Gly Pro Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230
<210> 151
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 151
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Trp Ile Gly Leu Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230
<210> 152
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 152
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Trp Ile Gly Ser Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230
<210> 153
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 153
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Trp Ile Gly Thr Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Asn Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230
<210> 154
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 154
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Trp Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ile Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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多肽"
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<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 259
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多肽"
<400> 260
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<220>
<221> 来源
<223> /注解="人工序列的描述: 合成
多肽"
<400> 261
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多肽"
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20 25 30
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65 70 75 80
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
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多肽"
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
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Glu Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Phe Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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Ala Thr Glu Gly Asp Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Ala Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 276
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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多肽"
<400> 276
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Met
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 277
<211> 187
<212> PRT
<213> 智人
<400> 277
Met Thr Asn Lys Cys Leu Leu Gln Ile Ala Leu Leu Leu Cys Phe Ser
1 5 10 15
Thr Thr Ala Leu Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg
20 25 30
Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg
35 40 45
Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu
50 55 60
Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile
65 70 75 80
Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val
100 105 110
Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu
115 120 125
Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys
130 135 140
Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser
145 150 155 160
His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr
165 170 175
Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
180 185

Claims (88)

1.一种用于治疗患有多发性硬化症(MS)的受试者的抗LINGO-1抗体分子，其中所述抗LINGO-1抗体分子以足以在所述受试者中产生介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间的所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露的量和/或频率单独或与免疫调节剂组合施用，其中持续施用所述抗LINGO-1抗体分子直到实现所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露。
2.一种用于治疗患有继发性进行性多发性硬化症(SPMS)的受试者的抗LINGO-1抗体分子，其中以足以在所述受试者中产生介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间的所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露的量和/或频率施用所述抗LINGO-1抗体分子，其中持续施用所述抗LINGO-1抗体分子直到实现所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露。
3.一种用于改善患有MS的受试者中的残疾、例如步行残疾的抗LINGO-1抗体分子，其中以足以在所述受试者中产生介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间的所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露的量和/或频率施用所述抗LINGO-1抗体分子，其中持续施用所述抗LINGO-1抗体分子直到实现所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露。
4.如权利要求1-3中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子，其中一旦实现修复剂的累积暴露，便中止所述抗LINGO-1抗体分子的施用。
5.一种监测已接受或正接受单独或与免疫调节剂组合的抗LINGO抗体分子的患有多发性硬化症(MS)的受试者的方法，其包括：在一个或多个时间间隔下，例如，在施用所述抗LINGO抗体分子之前、期间或之后获取所述抗LINGO抗体分子在受试者中的水平值，由此监测所述受试者，其中持续施用所述抗LINGO-1抗体分子直到在所述受试者中实现介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间的所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露。
6.一种治疗有此需要的受试者的多发性硬化症(MS)的方法，其包括：向所述受试者以足以在所述受试者中产生介于约20,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间的所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露的量和/或频率单独或与免疫调节剂组合施用抗LINGO-1抗体分子，其中持续施用所述抗LINGO-1抗体分子直到实现所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露。
7.一种治疗受试者的继发性进行性MS(SPMS)的方法，其包括：以足以在受试者中产生介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间的抗LINGO-1抗体分子的累积暴露的量和/或频率向受试者施用抗LINGO-1抗体分子，由此治疗所述SPMS病症，其中持续施用所述抗LINGO-1抗体分子直到实现所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露。
8.一种改善患有MS的受试者中的残疾、例如步行残疾的方法，其包括：向所述受试者以足以在所述受试者中产生介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间的所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露的量和/或频率施用抗LINGO-1抗体分子，由此改善所述残疾，其中持续施用所述抗LINGO-1抗体分子直到实现所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其中一旦实现所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露，便中止所述抗LINGO-1抗体分子的施用。
10.如权利要求1、4、5-6或9中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露介于约20,000μg*天/mL至约35,000μg*天/mL之间、或介于约35,000μg*天/mL至约55,000μg*天/mL之间。
11.如权利要求1、4、5-6或9中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中当所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露为约55,000μg*天/mL时，中止所述抗LINGO-1抗体分子的施用。
12.如权利要求1-9中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中当所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露为约35,000μg*天/mL时，中止所述抗LINGO-1抗体分子的施用。
13.如权利要求1-9中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子的施用是间歇的。
14.如权利要求13所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子以10mg/kg每3个月施用一次，持续2年，总共8个剂量。
15.如权利要求1-14中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子在所述受试者中的累积暴露是通过随时间的总药物暴露、例如累积的曲线下面积(AUC)来测定的。
16.如权利要求1-15中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中接受所述抗LINGO-1抗体分子的累积暴露的所述受试者例如与未曾接受所述抗LINGO-1抗体分子的受试者相比显示改善的总响应评分。
17.如权利要求1-16中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO抗体分子作为单一疗法施用。
18.如权利要求1-16中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO抗体分子作为组合疗法施用。
19.如权利要求1-18中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO抗体分子以在如下范围内的量施用：约3至100mg/kg、50至50mg/kg、10至30mg/kg、20至30mg/kg，或约3mg/kg、约10mg/kg、约30mg/kg、或约100mg/kg；或固定剂量约150mg至约7500mg、约100mg至约7000mg、约200mg至约3500mg、约250mg至约3000mg、约300mg至约2000mg、约350mg至约1500mg、约500mg至约1000mg、约700mg至约900mg、约200mg至约350mg，或约7000mg、约5000mg、约2000mg、约750mg、约700mg、约500mg、约350mg、或约200mg。
20.如权利要求19所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子施用一次或每4周例如静脉内施用。
21.如权利要求1-20中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子以一种或多种以下剂量方案施用：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量；
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
22.如权利要求1-21中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者是患有或处于患上MS的风险中的人。
23.如权利要求22所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者为约40岁或以上。
24.如权利要求22所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者为约40岁或以下。
25.如权利要求1-24中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者患有一种或多种与MS有关的症状。
26.如权利要求1、3-6或8-25中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者患有复发形式的MS。
27.如权利要求1、3-6或8-26中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者选自患有以下一种或多种的人：RRMS(例如，静止性RRMS、活动性RRMS)、原发性进行性MS(PPMS)、或继发性进行性MS(SPMS)、或活动性SPMS。
28.如权利要求1、3-6或8-26中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者患有RRMS。
29.如权利要求1、3-6或8-26中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者患有SPMS。
30.如权利要求1-29中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者在开始施用所述抗LINGO-1抗体分子之前2年内、1.5年内、1年内、8个月内、6个月内、或3个月或小于3个月内已显示出复发活动性。
31.如权利要求1-30中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者是初次治疗的或先前用改善疾病疗法治疗。
32.如权利要求31所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述改善疾病疗法包括IFNβ试剂，例如
33.如权利要求1-32中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者在开始施用所述抗LINGO-1抗体分子之前具有2-6的基线EDSS评分。
34.如权利要求1-33中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者是通过以下一种、两种、三种或所有来评估的：
(i)神经学评价，例如，扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD，例如全脑DTI)；
(ii)残疾的测量(例如EDSS，其中降低的评分表示改善，且提高的评分表示恶化)；
(iii)身体功能的测量，例如上肢功能，例如使用9孔柱测试(9HPT优势手和非优势手，其中减少的时间表示改善，且增加的时间表示恶化)，短距离行走功能的测量，例如使用25英尺计时步行(T25FW，其中减少的时间表示改善，且增加的时间表示恶化)，或长距离行走功能的测量，例如使用6分钟步行测试(6MW，其中减少的时间表示改善，且增加的时间表示恶化)；
(iv)认知功能的测量，例如PASAT-3，其中提高的评分表示改善，且降低的评分表示恶化；或
(v)认知功能的测量，例如SDMT，其中提高的评分表示改善，且降低的评分表示恶化。
35.如权利要求1-34中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者是例如与不接受所述抗LINGO-1抗体分子的受试者相比显示出如图26A和26B所示的约-1.5至-2的使用9孔柱测试(9HPT)改善的治疗结果的MS患者。
36.如权利要求1-34中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者是例如与不接受所述抗LINGO-1抗体分子的受试者相比显示出如图27所示小于1的使用T25FW测试改善的治疗结果的MS患者。
37.如权利要求1-34中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者具有或被鉴定为具有以下中的1、2、3、4或5种：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35、例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线磁化传递率(MTR)；
(ii)在T2病变中小于或等于0nMTRu的归一化MTR；
(iii)小于或等于约15年至约35年的疾病持续时间；例如小于或等于约20年；
(iv)在T2病变中小于或等于约0.9x10-3mm2/s至1.0x10-3mm2/s、例如小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)；或
(v)值小于或等于1.2x10-3mm2/s的DTI-RD。
38.如权利要求1-34中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中受试者具有或被鉴定为具有以下一个、两个或所有：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至-.35、例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线磁化传递率(MTR)或在T2病变小于或等于0nMTRu的归一化MTR；
(ii)在T2病变中小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)或值小于或等于1.2x10-3mm2/s的DTI-RD；或
(iii)小于或等于约15年至约35年的疾病持续时间；例如小于或等于约20年。
39.如权利要求1-34中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中受试者具有或被鉴定为具有以下一个或两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35、例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线MTR；或
(ii)小于或等于约10年至约15年的疾病持续时间；例如小于或等于约12年。
40.如权利要求1-31或33-39中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体与选自以下一种或多种的免疫调节剂组合施用：
IFN-β1分子；
皮质类固醇；
谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸与酪氨酸的聚合物或格拉默；
针对α-4整合素的抗体或其片段或那他珠单抗；
蒽二酮分子或米托蒽醌；
芬戈莫德或FTY720或其它SIP1功能性调节剂；
富马酸二甲酯；
针对T细胞的IL-2受体的α亚基(CD25)的抗体或达珠单抗；
针对CD52的抗体或阿仑珠单抗；
针对CD20的抗体；或
二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂或特立氟胺。
41.如权利要求1-40中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子是针对人LINGO-1的单克隆抗体。
42.如权利要求1-40中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子是针对人LINGO-1的人、人源化、CDR移植的、或体外生成的抗体。
43.如权利要求1-42中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子是免疫球蛋白G亚类1(IgG1)。
44.如权利要求1-43中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含无糖基(IgG1)框架。
45.如权利要求1-43中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中与野生型IgG1相比，所述抗LINGO-1抗体分子被修饰以降低效应细胞和补体功能。
46.如权利要求1-45中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含重链可变结构域的一个、两个或三个CDR，其包含SEQ ID NO:6、7或8、或SEQ ID NO:2、3或30的氨基酸序列、或大体上与此相同的序列。
47.如权利要求1-45中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含轻链可变结构域的一个、两个或三个CDR，其包含SEQ ID NO:14、15或16、或SEQ ID NO:10、11或12的氨基酸序列、或大体上与此相同的序列。
48.如权利要求1-45中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:66的氨基酸序列、或与此至少90％相同的序列。
49.如权利要求1-45中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域含有SEQ ID NO:13或SEQID NO:9的氨基酸序列、或与此至少90％相同的序列。
50.如权利要求1-39中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:275的氨基酸序列、或与此至少90％相同的序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:276的氨基酸序列、或与此至少90％相同的序列。
51.如权利要求50所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子为奥匹奴单抗，其作为组合疗法以在如下范围内的量施用：约3至100mg/kg、50至50mg/kg、10至30mg/kg、20至30mg/kg，或3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、或100mg/kg；约150mg至约7500mg、约100mg至约7000mg、约200mg至约3500mg、约250mg至约3000mg、约300mg至约2000mg、约350mg至约1500mg、约500mg至约1000mg、约700mg至约900mg、约200mg至约350mg，或约7000mg、约5000mg、约2000mg、约750mg、约700mg、约500mg、约350mg、或约200mg。
52.如权利要求1-51中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述免疫调节剂是IFN-β1分子，其包括以下中的一种或多种：IFN-β1a或IFN-β1b多肽、其变体、同源物、片段或聚乙二醇化变体。
53.如权利要求52所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述IFN-β1分子包含选自以下的IFNβ试剂：IFN-β1a分子、IFN-β1b分子、或IFN-β1a分子或IFN-β1b分子的聚乙二醇化变体。
54.如权利要求52或53所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述IFN-β1a分子为或且所述IFNβ-1b分子为或或
55.如权利要求1-16或18-54中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:66的氨基酸序列；和轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:9的氨基酸序列；并且所述免疫调节剂为
56.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子与所述免疫调节剂是同时施用的。
57.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子与所述免疫调节剂是依次施用的。
58.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述抗LINGO-1抗体分子与所述免疫调节剂的施用是彼此部分重叠的。
59.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述免疫调节剂与所述抗LINGO-1抗体分子的施用是同时发生的。
60.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中在开始所述抗LINGO-1抗体分子的治疗之前施用所述免疫调节剂。
61.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中在开始所述免疫调节剂的治疗之前施用所述抗LINGO-1抗体分子。
62.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中在停止施用所述抗LINGO-1抗体分子之后继续所述免疫调节剂的施用。
63.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中在停止施用所述免疫调节剂之后继续所述抗LINGO-1抗体分子的施用。
64.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述免疫调节剂是静脉内、皮下或肌内施用的IFN-β1分子。
65.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述IFN-β1分子以如下一种或多种施用：
(i)每周一次以20-45微克，经由肌内注射；
(ii)每周三次以20-30微克，或每周三次以40-50微克，经由皮下注射；
(iii)以介于10与50μg之间的量，肌内，每周三次或每5至10天，每周一次；
(iv)如果所述IFN-β1是聚乙二醇化分子，那么其是以如下的量每隔一周皮下施用一次：50μg至200μg，例如，50μg至60μg(例如63μg)、90μg至100μg(例如94μg)或120μg至130μg(例如125μg)。
66.如权利要求1-16或18-55中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中：
所述抗LINGO-1抗体分子以一种或多种以下剂量方案施用：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共8个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量；
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量；
并且
所述免疫调节剂是IFN-β1且以如下一种或多种施用：
(i)每周一次以20-45微克，经由肌内注射；
(ii)每周一次或三次以20-30微克，或每周一次或三次以40-50微克，经由皮下注射；
(iii)以介于10与50μg之间的量，肌内，例如，每周三次或每5至10天；或
(iv)如果所述IFN-β1是聚乙二醇化分子，那么其是以如下的量每隔一周皮下施用一次：50μg至200μg，例如，50μg至60μg(例如63μg)、90μg至100μg(例如94μg)或120μg至130μg(例如125μg)。
67.如权利要求1-66中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者已经或正在通过以下一个或多个进行评估：
进行神经学检查；
获取所述受试者关于扩展的残疾状态量表(EDSS)的状态；
获取所述受试者关于多发性硬化症功能复合指标(MSFC)的状态；
获取所述受试者关于总响应评分(ORS)的状态；
检测所述受试者的病变状态；
获取上肢和/或下肢功能的测量；
获取短距离行走功能的测量；
获取长距离行走功能的测量；
获取认知功能的测量；或
获取视觉功能的测量。
68.如权利要求1-66中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，还包括以下中的一个或多个：
获取所述受试者关于所述MSFC的状态；
获取所述受试者关于所述ORS的状态；
进行神经学检查；
获取所述受试者关于扩展残疾状态量表(EDSS)的状态；
检测所述受试者的病变状态；
获取上肢和/或下肢功能的测量；
获取短距离行走功能的测量；
获取长距离行走功能的测量；
获取认知功能的测量；或
获取视觉功能的测量。
69.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中使用9HPT获取所述上肢功能的测量。
70.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中使用25英尺计时步行(T25FW)获取所述短距离行走功能的测量。
71.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述认知功能的测量包括学习测试、记忆测试和/或注意力/处理速度测试的评估。
72.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者是使用EDSS评价和选自以下一种、两种、三种或所有评价的行走功能评价来评估的：短距离行走功能、长距离行走功能、上肢功能或下肢功能。
73.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中在四肢和/或行走功能的测量中至少10％、15％、20％、25％或更多的提高表示所述受试者中的疾病进展；且在四肢和/或行走功能的测量中至少10％、15％、20％、25％或更多的降低表示所述受试者中的结果改善。
74.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述认知功能的测量包括以下一项或多项的评估：听觉记忆、言语学习和/或记住言语信息(例如，选择性提醒测试(SRT))；用于评估听觉/言语记忆的测试(例如，加州言语学习测试第二版(CVLT2)、Rey听觉言语学习测试(RAVLT))；用于评估视觉/空间记忆的测试(例如，简易视觉空间记忆测试修订版(BVMTR))；认知测试，例如PASAT、SDMT；以及患者报告结果测量(例如，MSWS-12、MSIS-29、ABILHAND、MSNQ和/或SF-36)。
75.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述认知功能的测量使用包括以下的MS认知终点的复合指标进行：SDMT、PASAT-3和-3、SRT-总体学习(SRT-TL)、SRT延迟回忆(SRT-DR)、及BVMTR延迟回忆(BVMTR-DR)。
76.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述认知功能的测量包括MS-COG。
77.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述受试者中的改善通过以下一个或多个来定义：
a.在EDSS中较之≤6.0的基线评分，≥1.0分的降低；
b.在T25FW中较之基线，≥15％的改善；
c.在9HPT中较之基线，≥15％的改善；或
d.在PASAT或SDMT中较之基线，≥15％的改善，
例如，其中较之基线的变化是在3个月或更后来被证实。
78.如权利要求67或68所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中使用磁共振成像评估所述受试者的病变状态。
79.如权利要求78所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述磁共振成像包括磁化传递和/或扩散张量成像。
80.如权利要求1-79中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述用途或方法还包括选择适合用所述抗LINGO-1抗体分子治疗的受试者，其中所述适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有以下中的1、2、3、4或5种：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35、例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线磁化传递率(MTR)；
(ii)在T2病变中小于或等于0nMTRu的归一化MTR；
(iii)小于或等于约15年至约35年的疾病持续时间；例如小于或等于约20年；
(iv)在T2病变中小于或等于约0.9x10-3mm2/s至1.0x10-3mm2/s、例如小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)；或
(v)值小于或等于1.2x10-3mm2/s的DTI-RD。
81.如权利要求1-79中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述用途或方法还包括选择适合用所述抗LINGO-1抗体分子治疗的受试者，其中所述适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有以下一个、两个或所有：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至-.35、例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线磁化传递率(MTR)或在T2病变小于或等于0nMTRu的归一化MTR；
(ii)在T2病变中小于或等于约0.95x10-3mm2/s的基线扩散张量成像-径向扩散率(DTI-RD)或值小于或等于1.2x10-3mm2/s的DTI-RD；或
(iii)小于或等于约15年至约35年的疾病持续时间；例如小于或等于约20年。
82.如权利要求1-34中任一项所述使用的抗LINGO-1抗体分子或所述的方法，其中所述用途或方法还包括选择适合用所述抗LINGO-1抗体分子治疗的受试者，其中所述适合治疗的受试者具有或被鉴定为具有以下一个或两个：
(i)在T2病变中小于或等于约-.25至约-.35、例如小于或等于约-0.31nMTRu的基线MTR；或
(ii)小于或等于约10年至约15年的疾病持续时间；例如小于或等于约12年。
83.一种试剂盒，其包括针对人LINGO-1的抗体分子和治疗多发性硬化症的使用说明书，其中指导所述抗体分子以一种或多种以下剂量方案施用：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共7个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量；
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
84.如权利要求83所述的试剂盒，其中所述抗体与IFN-β1分子、例如聚乙二醇化IFN-β1或未聚乙二醇化IFN-β1组合施用。
85.一种包装的组合物，其包括针对人LINGO-1的抗体分子和治疗多发性硬化症的使用说明书，其中指导所述抗体分子以选自一种或多种以下剂量方案中的一种、两种或所有的时间间隔施用：
(i)单次剂量100mg/kg或7000mg，例如，静脉内施用；
(ii)一个剂量30mg/kg或2000mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共3个剂量；
(iii)一个剂量10mg/kg、700mg或750mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共7个剂量；
(iv)一个剂量3mg/kg或200mg，例如，每四周静脉内施用，直至总共18个剂量；
(v)一个剂量3-5mg/kg或200-350mg，例如，每四周皮下施用，直至总共18个剂量；
(vi)一个剂量10mg/kg或750mg，例如，每12周静脉内施用，直至总共8个剂量；或
(vii)一个剂量30mg/kg，例如，每24周静脉内施用，直至总共4个剂量。
86.如权利要求85所述的包装的组合物，其中所述抗体与IFN-β1分子组合施用。
87.一种包含针对人LINGO-1的抗体分子的组合物，其用于治疗根据如权利要求1-86中任一项所述的MS。
88.针对人LINGO-1的抗体分子在制造用于治疗根据权利要求1-87中任一项所述的MS的药剂中的用途。
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