CN110072549A - 防范阿片样物质成瘾的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了在患者中防范阿片样物质成瘾的药物组合物。该组合物可以用于患有中度至重度腰痛(LBP)的患者中。该组合物可用于诊断患有腰痛的患者中，并且包含治疗有效量的与神经生长因子(NGF)特异性结合的抗体或其抗原结合片段；并且在无阿片样物质的情况下用于缓解疼痛并在患者中防范阿片样物质成瘾。
Description
技术领域
本发明涉及在具有疼痛缓解不充分史或不耐受标准镇痛疗法(analgesic therapy)的患者中治疗或预防腰痛(low back pain,LBP)。更具体地，本发明涉及施用NGF拮抗剂、尤其神经生长因子(NGF)抗体，以在有需要的患者中减少慢性腰痛。
背景技术
尽管多种类型的镇痛药物目前可用，但许多急性和慢性疼痛患者没有得到充分的疼痛缓解，原因在于药物并非在全部患者中均有效，或在于这些的药物的用途受毒性或不耐受性限制。目前可用的镇痛疗法的局限性包括中枢神经系统不良作用、恶心和呕吐、便秘、胃肠道出血与溃疡、心血管事件、肾毒性和可能滥用。疼痛缓解不充分对全球百万人的生活质量产生深远影响，同时给社会带来相关的巨大费用(包括卫生保健费用)和生产力损失。
神经营养因子是在神经元细胞和非神经元细胞发育、分化、存活和死亡中发挥作用的肽生长因子家族(Chao,M.等人,(2006),ClinSci(Lond)；110:167)。神经生长因子(NGF)是待鉴定的首个神经营养因子，并且充分表征了其在神经系统发育期间外周和中央神经元的发育和存活中的作用(Smeyne,R.J.等人,(1994),Nature 368:166-169；Crowley,C.等人,(1994),76:1001-1011)。在成人中，NGF不需要作为存活因子，而充当敏化神经元的疼痛介质(Pezet,S.等人,(2006),Ann Rev Neurosci 29:507-518)。神经生长因子活性由2种不同的膜结合受体介导：高亲和力酪氨酸激酶类型1(TrkA)和低亲和力p75神经营养因子受体。
已经证实NGF的施用在啮齿类(Lewin,G.R.等人,(1994),Eur.J.Neurosci 6:1903-1912)和人类(McArthur,J.C.等人,(2000),Neurology 54:1080-1088)中均激发疼痛，同时已经证实NGF拮抗剂在神经病理性疼痛和慢性炎性疼痛的动物模型中阻止痛觉过敏和异常性疼痛(Ramer,M.S.等人,Eur J Neurosci 11:837-846)。已经鉴定到在TrkA(遗传性感觉和自主神经病IV)或NGF(遗传性感觉和自主神经病V)中具有突变的人，伴随深部疼痛知觉丧失(Indo,Y.等人,(1996),Nature Genetics,13:485-488)；Einarsdottir,E.,等人,(2004),Human Molecular Genetics 13:799-805)。此外，已知NGF在类风湿性关节炎和其他类型关节炎患者的滑液中升高(Aloe,L.等人,(1992),Arthritis Rheum 35:351-355；Halliday,D.A.,(1998),Neurochem Res.23:919-922)，并在在多种病状如膀胱炎、前列腺炎和慢性头痛中受伤和发炎的组织中上调(Lowe,E.M.等人,(1997),Br.J.Urol.79:572-577；Miller,L.J.等人,(2002),Urology 59:603-608；Sarchielli,P.等人,(2001),Neurology 57:132-134)。
对减轻具有疼痛缓解不充分史或不耐受标准镇痛疗法的个体中疼痛的药剂存在未满足的需求。Fasinumab是针对NGF的全人高亲和力单克隆抗体。通过选择性阻断NGF，fasinumab具有在没有其他镇痛药物(如阿片样物质和非类固醇抗炎药(NSAID))的某些不良副作用情况下有效调节NGF相关疼痛的潜力。
发明简述
公开了一种在患者中防范阿片样物质成瘾的药物组合物。该组合物可用于治疗患有中度至重度腰痛(LBP)的患者。该组合物可用于诊断患有腰痛的患者使用，并且包含治疗有效量的与神经生长因子(NGF)或其抗原结合片段特异性结合的抗体；并且在无阿片样物质的情况下用于缓解疼痛并在患者中防范阿片样物质成瘾。
在本发明的一个方面，抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NO:4、6和8的重链互补决定区(HCDR)序列(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和三个分别包含SEQ ID NO:12、14和16的轻链互补决定区(LCDR)序列(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
在本发明的另一个方面，抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:2/10的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)氨基酸序列对。
在又一个方面本发明的，患者经诊断患有慢性、非放射状背痛(non-radicular backpain)。
本发明的一个方面是药物组合物治疗患有中度至重度腰痛(LBP)的患者的用途，其中用标准镇痛疗法未充分控制腰痛，药物组合物包含治疗有效量的与神经生长因子(NGF)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或抗原结合片段包含在SEQ ID NO:2/10的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)氨基酸序列对内部包含的三个重链互补决定区(HCDR)和三个轻链互补决定区(LCDR)。
在本发明的另一个方面，在患有腰痛的患者中使用，其中腰痛是慢性、非放射状背痛。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中患者展示标准镇痛疗法所致疼痛缓解不充分史或对其抵抗、响应不充分或不耐受。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一用途，其中患者不愿意采用标准镇痛疗法或无法接受标准镇痛疗法。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一用途，其中不可建议向患者施用标准镇痛疗法的情况，原因在于患者的安全性和健康风险和/或伴随有次优疗效。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一用途，其中不可建议向患者施用标准镇痛疗法的情况，原因在于原因在于选自以下的状况：医疗禁忌症、对标准镇痛疗法或辅料有超敏反应、使用伴随标准镇痛疗法禁用的共同给药(concomitant medication)、肾损害风险升高、肝损伤风险升高、胃肠道出血风险升高，过敏反应风险升高和形成药物依赖性的风险升高。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中标准镇痛疗法选自扑热息痛/对乙酰氨基酚、非类固醇抗炎(NSAID)和阿片样物质。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中阿片样物质选自氢可酮、羟考酮、盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚片剂、吗啡、麦啶、氢吗啡酮、芬太尼和美沙酮。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中与NGF特异性结合的抗体或其抗原结合片段是按约6mg的剂量或约9mg的剂量以约每4周(Q4W)或每8周(Q8W)的频率施用至患者。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中其中与NGF特异性结合的抗体或其抗原结合片段是按约6mg的剂量以约每4周(Q4W)的频率施用至患者。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中其中配制与NGF特异性结合的抗体或其抗原结合片段，用于按约9mg的剂量以约每8周(Q8W)的频率施用至患者。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中皮下(SC)或静脉内(IV)施用抗体或抗原结合片段。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中抗体是fasinumab。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中抗体包含三个分别包含SEQID NO:4、6和8的重链互补决定区(HCDR)序列(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和三个分别包含SEQ IDNO:12、14和16的轻链互补决定区(LCDR)序列(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中抗体包含了具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCVR。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中抗体包含了具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCVR。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中在施用药物组合物后，患者经诊断在选自以下的一个或多个疼痛相关参数方面改善：(a)第16周每日平均腰痛强度(LBPI)数值评定量表(NRS)评分距基线变化；(b)第16周Roland Morris失能问卷(RMDQ)总分距基线变化；(c)第16周患者腰痛(LBP)全面评估(PGA)评分距基线变化；和(d)第2、4、8和12周每日平均LBPI NRS评分距基线变化。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中疼痛相关参数改善还包括e)第16周患者百分数距基线变化，所述患者是如依据以下一项或多项降低30％或降低50％定义的反应者：i)每日平均LBPI NRS评分；ii)RMDQ总分；和iii)LBP PGA评分。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中疼痛相关参数改善还包含f)第16周医学结局研究(MOP)睡眠分量表评分距基线变化；g)第16周简短形式健康调查(SF-36)分量表评分距基线变化；h)第16周EQ-5D-5L距基线变化；和i)第16周使用LBP急救药物的患者的百分数距基线变化。
本发明的一个方面是组合物在患有中度至重度腰痛(LBP)的患者中改善一个或多个疼痛相关参数的用途，其中基于展示疼痛缓解不充分史或不耐受标准镇痛疗法和/或当不可建议标准镇痛疗法时选择患者，其中用途包括向患者依次施用单个初始剂量的包含特异性结合NGF的NGF抗体或其抗原结合片段的药物组合物，随后施用一个或多个第二剂量的包含所述NGF抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中抗体或抗原结合片段包含在SEQ IDNO:2/10的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)氨基酸序列对内部包含的三个重链互补决定区(HCDR)和三个轻链互补决定区(LCDR)。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中腰痛是慢性、非放射状背痛。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一用途，其中患者不愿意采用标准镇痛疗法或无法接受标准镇痛疗法。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一用途，其中不可建议标准镇痛疗法，原因在于患者的安全性和健康风险和/或伴随有次优疗效。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中不可建议标准镇痛疗法，原因在于选自以下的状况：医疗禁忌症、对标准镇痛疗法或辅料有超敏反应、使用伴随标准镇痛疗法禁用的共同给药、肾损害风险升高、肝损伤风险升高、胃肠道出血风险升高，过敏反应风险升高和形成药物依赖性的风险升高。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中标准镇痛疗法选自扑热息痛/对乙酰氨基酚、非类固醇抗炎(NSAID)和阿片样物质。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中阿片样物质选自氢可酮、羟考酮、盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚片剂(percocet)、吗啡、麦啶、氢吗啡酮、芬太尼和美沙酮。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中抗体是fasinumab。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中抗体包含三个分别包含SEQID NO:4、6和8的重链互补决定区(HCDR)序列(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和三个分别包含SEQ IDNO:12、14和16的轻链互补决定区(LCDR)序列(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中抗体包含了具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCVR。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中抗体包含了具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCVR。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中药物组合物的初始剂量是等同于施用至患者的抗NGF抗体第二剂量约两倍的剂量。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中初始剂量和一个或多个第二剂量的包含NGF抗体的药物组合物各自包含约6.0mg至约9.0mg NGF抗体，其中NGF抗体包含了具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCVR。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中皮下或静脉内施用初始剂量和一个或多个第二剂量。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中在初始剂量后每四周、每八周或每12周施用一个或多个第二剂量的NGF抗体。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中在初始剂量后每四周、每八周施用一个或多个第二剂量的NGF拮抗剂。
在本发明的另一个方面，用途包括前述任一种用途，其中一个或多个疼痛相关参数选自：(a)第16周距基线变化在中的每日平均腰部疼痛强度(LBPI)数值评定量表(NRS)评分；(b)第16周Roland Morris失能问卷(RMDQ)总分距基线变化；(c)第16周患者LBP全面评估(PGA)评分距基线变化；和(d)第2、4、8和12周每日平均LBPI NRS评分距基线变化；e)第16周患者百分数距基线变化，所述患者是如依据以下一项或多项降低30％或降低50％定义的反应者：(i)每日平均LBPI NRS评分；(ii)RMDQ总分；和(iii)LBP PGA评分；f)第16周医学结局研究(MOP)睡眠分量表评分距基线变化；g)第16周简短形式健康调查(SF-36)分量表评分距基线变化；h)第16周EQ-5D-5L距基线变化；和i)第16周使用LBP急救药物的患者的百分数距基线变化。
本发明的上述每个方面也在本文中公开和描述为相应的治疗方法。
附图简述
图1A、图1B、图1C和图1D：提供在本文实施例2中描述的研究的第16周的筛选期间的事件时间表的概述。
图2A和图2B：提供本文实施例2中所述研究的从第20周至第36周随访阶段期间事件时间表的概述。
图3是随访本文实施例2中所述研究中接受全关节置换手术的患者的事件时间表的概述。
图4显示患有慢性腰痛患者的II/III期研究的结果：依据访视的腰痛强度(LBPI)NRS评分距基线变化(评分范围：0至10)：最小二乘均数(+/-SE)(MITT)。
图5显示依据访视的至第16周RMDQ总分距基线变化：最小二乘均数(+/-SE)(MITT)。
图6显示依据访视的至第16周的LBP PGA距基线变化：最小二乘均数(+/-SE)(MITT)。
发明详述
在描述本发明之前，应该理解本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为这样的方法和条件可以变化。还应该理解的是，文中使用的术语仅仅是为了描述特定实施方案的目的，而不是为了限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求来限制。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如本文所使用的，术语“约”在用于提及特定的所述数值时意指该值可以不超过1％地与所述值不同。例如，如在此使用的，表述“约100”包括99和101以及之间的所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，术语“治疗”、“治疗着”等意指缓解症状，暂时或永久消除症状的原因，或预防或减缓所述症状或病症的症状的出现。
虽然在本发明的实施中可以使用与本文中所述相似或等价的任何方法和材料，现在描述了优选的方法和材料。本文中提到的全部专利、申请和非专利出版物均通过引用方式完整并入本文。
治疗选择的患者群体中慢性腰痛的方法
本发明包括用于治疗具有标准疗法不耐受史或标准疗法所致疼痛缓解不充分的中度至重度慢性非放射状腰痛患者的方法和组合物，所述标准疗法包括扑热息痛/对乙酰氨基酚、口服NSAID和阿片样物质疗法。这个慢性LBP患者亚组代表医疗需求尚未满足的可以从NGF拮抗剂(如fasinumab)治疗中获益的患者群体，所述拮抗剂可以证明是有效的并且可以提供比其他标准疗法更好的安全性特征。
如本文所述的，“腰痛”，本文有时也称作“腰部疼痛”，是涉及背部肌肉和骨骼的常见病症，并且特征为局限于肋缘以下和下臀沟以上的疼痛、肌肉紧张或僵硬。腰痛可以依据持续时间划分为“急性”(疼痛持续小于6周)、“亚慢性”(6至12周)或“慢性”(多于12周)。“慢性”腰痛可以源自身体不同解剖结构(包括骨、肌肉、韧带、关节、神经或脊髓)上的损伤、疾病或应力。疼痛类型可以大幅度变动并且可以感觉为骨痛、神经痛或肌肉痛。疼痛感觉也可以变动。例如，疼痛可以是持续钝痛、烧灼感、戳刺感或刺痛，明确或钝性，和充分限定或模糊不定。强度可以范围从轻度至重度。
根据本发明的某些实施方案，可以基于表现为(非放射状病理性)慢性中度至重度LBP长于或等于三个月的临床诊断，选择患者接受fasinumab治疗。在某些实施方案中，患者遭遇的主要疼痛位于第12胸椎和下臀沟之间。患者在筛选访视和随机化访视时应当表现出先前24小时范围内大于或等于4的LBPI NRS评分。在筛选访视时，LBP PGA必须尚可、不良或非常差
根据某些实施方案，患者具有常规镇痛用药史，如NSAID、COX-2抑制剂、阿片类物质、对乙酰氨基酚或其组合。
根据某些实施方案，患者具有如下所定义的疼痛缓解不充分史或不耐受用于慢性LBP的镇痛药：不耐受乙酰氨基酚或其所致疼痛缓解不充分，和不耐受至少一种口服NSAID或其所致疼痛缓解不充分和不耐受至少一种阿片样物质或其所致疼痛缓解不充分，不愿意采用阿片样物质疗法或无法接受阿片样物质治疗。
腰痛可以基于体征和症状分类。伴有脊神经根损伤的腰痛通常与神经系统体征或症状有关，并被描述为神经根病。通常存在脊神经根受椎间盘或关节炎骨刺压迫的病理学迹象，但是其他椎管内病变可能存在并且经常表现在腰骶部脊柱的MRI扫描上。因此，沿腿向下放射低于膝部、位于一侧(在椎间盘突出的情况下)或双侧(在椎管狭窄时)并且在严重程度上响应于某些位置或移动而变动的疼痛是“放射状”的，构成7％病例(Manusov EG,(2012),Prim.Care 39(3):471–9)。
不响应于特定移动而变化并且局限于腰部，同时并未超出臀部放射的弥散性疼痛划分为“非特异性”或“非放射状”，最常见的分类(Manusov EG,(2012),Prim.Care 39(3):471–9)。“非特异性”或“非放射状”腰痛与神经系统症状或体征不相关。通常，这种疼痛局限于脊椎区或脊椎旁区(或两者)并且不放射入腿中。通常，非特异性腰痛与脊神经根压迫不相关。非特异性腰痛可能与磁共振成像(MRI)上的明显病理学相关或可能与之不相关，并且经常是单纯软组织病(如紧张)的结果，但是它也可以由骨脊柱区、脑膜旁区或腹膜后区中发生的严重医学病症引起。
本发明包括这样的方法，它们包括向有需求的受试者施用包含NGF拮抗剂的治疗性组合物。如本文所用，表述“有需求的受试者”意指显示腰痛的人。在某些实施方案中，“有需求的受试者”指患有慢性、非放射状腰痛的患者。在某些实施方案中，“有需求的受试者”指患有慢性腰痛的患者，其具有疼痛缓解不充分史或不耐受标准镇痛疗法。在某些实施方案中，本发明的方法可以用来治疗显示一个或多个疼痛相关参数(本文他处描述)水平升高的患者。
在本发明的上下文中，“有需求的受试者”还可以例如包括在治疗之前显示出(或已经显示出)一个或多个疼痛相关参数的受试者，所述疼痛相关参数在本发明的抗NGF抗体治疗后改善。
在一个实施方案中，该患者在施用包含fasinumab的药物组合物后显示选自以下的一个或多个疼痛相关参数改善：(a)第16周每日平均腰部疼痛强度(LBPI)数值评定量表(NRS)评分距基线变化；(b)第16周Roland Morris失能问卷(RMDQ)总分距基线变化；(c)第16周患者腰部疼痛(LBP)全面评估(PGA)评分距基线变化；(d)第2、4、8和12周每日平均LBPI NRS评分距基线变化；e)第16周患者百分数距基线变化，所述患者是如依据下述降低30％或降低50％定义的反应者：(i)每日平均LBPI NRS评分；(ii)RMDQ总分；和(iii)LBP PGA评分；f)第16周医学结局研究(MOP)睡眠分量表评分距基线变化；g)第16周简短形式健康调查(SF-36)分量表评分距基线变化；h)第16周EQ-5D-5L距基线变化；和i)第16周使用LBP急救药物的患者的百分数距基线变化。
使用本领域技术人员已知的标准方法，评估疼痛的严重程度。例如，使用多种方法，包括本文所述的那些方法，如腰痛强度(LBPI)数值评定量表(NRS)评分；Roland Morris失能问卷(RMDQ)总分；或患者腰痛(LBP)全面评估(PGA)评分(参见Mannion,AF,NatureClinical Practice Rheumatology(2007)3:610-618)。
已经开发各种仪器评价疼痛强度(某人疼到什么程度)和疼痛影响(某人忍受多大程度)。三个方法传统上已经用来测量疼痛强度：直观模拟量表(VAS)、口头评定量表(VRS)和数值评定量表(NRS)。参见Von Korff M等人(2000),Spine 25:3140–3151；Zanoli G等人(2000),Spine 25:3178–3185；Haefeli M和Elfering A(2006),Eur Spine J 15(Suppl1):S17–S24；McGuire DB(1999),Instruments for Health-Care Research 528–561(编者Frank-Stromborg M和Olsen S)Boston:Jones and Bartlett；Ogon M等人(1996),Pain64:425–428； O等人(2003),Eur Spine J 12:12–20；Jensen MP等人(1986),Pain27:117–126)。
直观模拟量表(VAS)由通常长100mm的线条组成，其末端标记为极限('无疼痛'和'疼得无可救药')；线条的其余是空白。要求患者在线上做出标记，提示其疼痛强度(当前、过去这周期间或过去2周期间等)。测量标记和起点之间的距离以获得患者的评分。有时，随量表一并提供描述性术语，如'轻度'、'中等'和'重度'以便指导，其中“中等”落在量表的中间范围内并且该量表随后称作图形化评定量表。
口头评定量表(VRS)由一系列描述疼痛强度不同水平的形容词组成。疼痛VRS包括反映极限(例如，'无疼痛'至'疼得无可救药')的形容词和采集两者之间逐渐变化的程度形容词。VRS是最频繁的五分或六分量表。要求患者在调查问卷中选择或口头陈述最佳描述其疼痛强度水平的形容词。在行为评定量表中，不同疼痛水平由包含行为参数的句子描述。
数值评定量表(NRS)涉及要求患者通过填写调查问卷或口头陈述数值水平，选择量表上0–10(11-分量表)、0–20(21-分量表)或0–100(101-分量表)的数字，评定其疼痛强度。例如，零(0)将意味“无疼痛”并且一百(100)将意味“疼得无可救药”。要求患者仅写出一个数字。例如，使用0-10NRS，展示“中等LBP”的患者可以对“中等疼痛”录入4-6之间的数字并对“重度疼痛”录入7-10之间的数字。参见以下示例性表格。
| 评定 | 疼痛水平 |
| 0 | 无疼痛 |
| 1–3 | 轻微疼痛(不断困扰、烦恼、略微干扰日常生活活动(ADL) |
| 4–6 | 中等疼痛(显著干扰ADL) |
| 7–10 | 重度疼痛(失能；不能进行ADL) |
当患者对标准镇痛药治疗(如对乙酰氨基酚或NSAID)或本领域已知治疗腰痛的任何其他常用治疗剂抵抗或耐受时，也可以称患者患有中度至重度腰痛。
如上文所示，本发明包括在展示疼痛缓解不充分史或不耐受标准镇痛疗法的患者或对标准镇痛药治疗抵抗、无响应或对其响应不充分的患者中治疗慢性腰痛的方法。术语“疼痛缓解不充分”指用标准镇痛药治疗后，受试者体验到的疼痛缓解水平不可接受，所述患者可以发现他们不能从事正常日常活动实施，原因在于疼痛水平指数。
术语“不耐受标准镇痛疗法”指例如对标准镇痛药过敏或在标准镇痛药治疗后显示不良事件的受试者或患者。如本文所用，术语“对标准镇痛药抵抗、无响应或对其响应不充分”，指已经用例如NSAID治疗并且其中NSAID没有治疗作用的LBP受试者或患者。在一些实施方案中，该术语指为减弱、减轻或减少LBP症状所施用的镇痛药的患者依从性降低和/或毒性和副作用和/或无效。在一些实施方案中，该术语指耐受标准镇痛药治疗的患有中度至重度LBP的患者。在一些实施方案中，“对标准镇痛药抵抗、无响应或对其响应不充分”的患者可以不显示一个或多个疼痛相关参数改善。本文他处描述疼痛相关参数的例子。例如，用标准镇痛药治疗可以导致LBPI NRS评分无变化，或Roland Morris失能问卷(RMDQ)总分无变化。在一些实施方案中，本发明包括在已经用镇痛药早期治疗过(例如持续≥1个月)并且显示一个或多个疼痛相关参数无变化(例如下降)的患者中治疗中度至重度LBP的方法。
虽然在本发明的实施中可以使用与本文中所述相似或等价的任何方法和材料，现在描述了优选的方法和材料。本文中提到的全部出版物均通过描述其完整性的引用方式并入本文。
用于改善疼痛相关参数的方法：疗效量值
本发明包括在有需求的受试者中改善一个或多个疼痛相关参数的方法，其中该方法包括向受试者施用包含NGF拮抗剂(例如，本发明的抗NGF抗体)的药物组合物。
“疼痛相关参数”的例子包括：(a)腰痛强度(LBPI)数值评定量表(NRS)评分；(b)RolandMorris失能问卷(RMDQ)总分；(c)患者全面评估(PGA)腰痛(LBP)评分；(d)医学结局研究(MOP)睡眠分量表评分；(e)简短形式健康调查(SF-36)分量表评分；(f)EQ-5D-5L；和(g)使用LBP急救药物的患者的百分数。
此外，“疼痛相关参数改善”意指以下一个或多个距基线显著变化：(a)第16周每日平均腰部疼痛强度(LBPI)数值评定量表(NRS)评分距基线变化；(b)第16周Roland Morris失能问卷(RMDQ)总分距基线变化；(c)第16周患者腰部疼痛(LBP)全面评估(PGA)评分距基线变化；或(d)第2、4、8和12周每日平均LBPI NRS评分距基线变化。此外，“疼痛相关参数改善”意指以下一个或多个距基线显著变化：(e)第16周患者百分数距基线变化，所述患者是如依据下述降低30％或降低50％定义的反应者：(i)每日平均LBPI NRS评分；(i)每日平均LBPINRS评分；(ii)RMDQ总分；和(iii)LBP PGA评分；或(f)第16周医学结局研究(MOP)睡眠分量表评分距基线变化；或(g)第16周简短形式健康调查(SF-36)分量表评分距基线变化；或(h)第16周EQ-5D-5L距基线变化；或i)第16周使用LBP急救药物的患者的百分数距基线变化。
如本文所用，就疼痛相关参数而言，术语“基线”意指在本发明的施用药物组合物之前或之时受试者的疼痛相关参数的数值。
为了确定某疼痛相关参数是否已经“改善”，将该参数在基线时和在施用本发明的药物组合物后的一个或多个时间点定量。例如，可以在施用fasinumab后的多个时间点测量疼痛相关参数，例如，在本发明的药物组合物初始治疗后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第12天、第18天、第22天、第36天、第50天、第57天、第64天、第78天、第85天、第92天、第106天、第113天、第120天；或在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周或更长时间结束时测量。在启动治疗后的特定时间点处参数的值和基线时参数的值之间的差异用来确立是否已经存在疼痛相关参数“改善”(例如，下降)。
腰痛强度数值评定量表：腰痛强度(LBPI)数值评定量表(NRS)涉及要求患者通过填写调查问卷或口头陈述数值水平，选择量表上0–10(11-分量表)、0–20(21-分量表)或0–100(101-分量表)的数字，评定其疼痛强度。例如：“请在下方线条上指出0和100之间最佳描述您疼痛的数字。零(0)将意味'无疼痛'并且一百(100)将意味'疼得无可救药'。请仅写出一个数字。”提供空白框或线条以便录入相应数字。NRS的轻微变异形式是框量表，其中每个数字(例如0–10)写在字框中并且询问患者：“”如果这个0–10的量表上零(0)意味'无疼痛'并且十(10)意味'疼得无可救药'，您的疼痛水平是多少？对这个数字划“X””。根据本发明的某些实施方案，向患者施用NGF拮抗剂导致LBPI NRS评分下降。例如，本发明包括这样的治疗方法，它们在施用NGF拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗NGF抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周或更晚时，导致LBPI NRS评分距基线减少至少约10％、20％、30％、40％、50％或更多。
RolandMorris失能问卷：RMDQ是自我执行、广泛使用的LBP健康状态度量(Roland MO,Morris RW,Spine 1983；8:141-144)。使用描述可能由LBP引起的日常生活局限性的24项，它测量疼痛和功能。RMDQ评分是所检查项的总数–即从最小0至最大24。通过从疾病影响概况(SIP)选择陈述构成Roland–Morris失能问卷，所述疾病影响概况是136项涵盖一系列关于躯体和精神功能的日常生活方面的健康状态度量。该量表由24个具体涉及躯体功能以特别评估LBP所致失能的是/否项组成。考虑的躯体功能包括行走、弯腰、就坐、躺下、穿衣、睡眠、自我护理和日常活动。询问患者该陈述是否当天(即最后24小时)适用于他们。在该量表中，对每项给一分。可以通过加总检查的项数获得RDQ评分。最终评分为0(无失能)至24(重度失能)。根据本发明的某些实施方案，向患者施用NGF拮抗剂导致RMDQ评分下降。例如，本发明包括这样的治疗方法，它们在施用NGF拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗NGF抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周或更晚时，导致RMDQ评分距基线减少至少约2至5分(中等改善)和大于5分(视为巨大或明显改善)。
患者腰痛全面评估：LBP PGA是患者依据5分李克特量表(1＝非常好；2＝好；3＝尚可；4＝不良；和5＝非常差)评定的其当前疾病状态评估。根据本发明的某些实施方案，向患者施用NGF拮抗剂导致LBP PGA评分下降。例如，本发明包括这样的治疗方法，它们在施用NGF拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗NGF抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周或更晚时，导致LBP PGA评分距基线减少至少约1分、或2分或3分或更多。
简短形式(36)健康调查：SF-36是自我执行的总体健康状况调查。它测量8个健康领域：躯体功能、躯体健康所致的角色受限、身躯疼痛、总体健康状况感知、活力、社交功能、情绪问题所致角色受限和心理卫生。它产生这8个健康领域各自的量表评分，及身体健康和心理健康的2项测量总结：身体分量总结和精神分量总结。基于每个问题具有相等权重的假设，将每个分数直接转化成0-100分数。评分越低，失能越多。评分越高，失能越少，即，评分零等同于最大失能并且评分100等同于无失能。根据本发明的某些实施方案，向患者施用NGF拮抗剂导致SF-36评分增加。例如，本发明包括这样的治疗方法，它们在施用NGF拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗NGF抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周或更晚时，导致SF-36评分距基线增加至少约10％、20％、30％、40％、50％或更多。
医学结局研究睡眠调查：MOS睡眠调查是自我执行的12问题睡眠习惯调查(Hays RD,Stewart AL(1992)Sleep measures.引自A.L.Stewart和J.E.Ware(编著),Measuringfunctioning and well-being:The Medical Outcomes Study approach(第235-259页),Durham,NC:Duke University Press)。根据本发明的某些实施方案，向患者施用NGF拮抗剂导致MOS睡眠调查距基线改善。例如，本发明包括这样的治疗方法，它们在施用NGF拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗NGF抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周或更晚时，导致MOS睡眠调查距基线变化。
EQ-5D-5L：EQ-5D-5L是EuroQol集团开发的标准化健康状况测量方法，用于为临床和经济评估提供简单，通用的健康指标。EQ-5D-5L，作为健康相关的生活质量的测量，从5个尺度定义健康：活动性、自理、寻常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁。每尺度具有3个严重程度定序水平：“没问题”(1)，“有点问题”(2)，“严重问题”(3)。总体上，健康状态定义为5位数字数值。由5维分类定义的健康状态可以转化成对健康状态定量的相应指数评分，其中-0.594代表“严重问题”并且1代表“无问题”。根据本发明的某些实施方案，向患者施用NGF拮抗剂导致EQ-5D-5L距基线改善。例如，本发明包括这样的治疗方法，它们在施用NGF拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗NGF抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周或更晚时，导致EQ-5D-5L距基线变化。
NGF拮抗剂
如上文细节公开，本发明包括这样的方法，它们包括向有需求的受试者施用包含NGF拮抗剂的治疗性组合物。如本文所用，“NGF拮抗剂”是当NGF在体外或体内细胞上表达时，与NGF结合或相互作用并且抑制NGF的正常生物学功能的任何物质。NGF拮抗剂级别的非限制性例子包括特异性结合人NGF的小分子NGF拮抗剂、抗NGF适配体、基于肽的NGF拮抗剂(例如，“肽体(peptibody)”分子)和抗体或抗原结合片段抗体。
如本文所用，术语“NGF”、“hNGF”等意指神经生长因子，并且尤其指人神经生长因子，其氨基酸序列显示为SEQ ID NO:18并且由显示为SEQ ID NO:17的核酸序列编码。除非特别指定为来自非人类物种，否则本文所用的术语“NGF”应理解为人NGF。
如本文所用的，术语“抗体”意图是指免疫球蛋白分子以及其多聚体(例如IgM)，所述免疫球蛋白分子包含通过二硫键相互连接的四条多肽链、两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分成称为互补决定区(CDR)的高变区，其中散布有较保守的区，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明的不同实施方案中，抗NGF抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或可以经天然或人工修饰。可以基于并排分析两个或更多个CDR限定氨基酸共有序列。
如本文所用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等等包括任何天然存在的、酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白，其特异性结合抗原以形成复合物。使用任何合适的标准技术如蛋白水解消化或重组基因工程技术，包括操作和表达编码抗体可变和任选恒定结构域的DNA，抗体的抗原结合片段可以来源于例如完整抗体分子。这样的DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体抗体文库)获得，或者可以合成。可以对所述DNA测序并化学地或通过使用分子生物学技术操作，例如以将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适布局，或以引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性例子包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，独立的互补性决定区(CDR)如CDR3肽)或受约束的FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化的分子，如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失的抗体、嵌合抗体、CDR接枝抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小的模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域，也包括在本文所用的表述“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以是任何大小或氨基酸组成，并且通常将包含至少一个CDR，其与一个或多个框架序列相邻或在相同阅读框内(in frame)。在具有VH结构域和相关的VL结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以以任何合适的排列相对于彼此进行定位。例如，可变区可以是二聚体并含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可含有单体VH或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在本发明抗体的抗原结合片段内发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在包括上面列出的任何示例性构型的可变结构域和恒定结构域的任何构型中，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。铰链区可由至少2个(例如5、10、15、20、40、60个或更多个)氨基酸组成，其导致在单个多肽分子中相邻可变和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本发明抗体的抗原结合片段可以包含上面列出的任何可变和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，彼此非共价(例如通过二硫键)结合和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价(例如通过二硫键)结合。
与完整抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性的或多特异性的(例如双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段通常将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或在相同抗原上结合不同的表位。可以使用本领域可获得的例行技术，改编任何多特异性抗体样式用于本发明抗体的抗原结合片段的情景中。
抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖的细胞毒性的能力中重要。因此，抗体的同种型可以基于抗体是否需要它介导细胞毒性来选择。
如本文所用，术语“人抗体”意在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。然而，本发明的人抗体可以包括，例如在CDR和尤其CDR3中包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变导入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不意在包括其中已经将从另一个哺乳动物物种(如小鼠)的种系衍生的CDR序列移植到人构架序列上的抗体。
如本文所用，术语“人抗体”意在包括非天然存在的人抗体。该术语包括在非人类哺乳动物中或非人类哺乳动物的细胞中重组产生的抗体。该术语不意在包括从人类受试者分离或在其中生成的抗体。
如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如使用转染至宿主细胞的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组、组合人抗体文库中分离的抗体(下文进一步描述)、从人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如小鼠)中分离的抗体(参见例如Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)、或通过任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体，所述任何其他手段包括将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列。此类重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，体外诱变这样的重组人抗体(或者当使用人Ig序列转基因的动物时，体内体细胞诱变)，因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，其虽然来自人种系VH和VL序列并且与人种系VH和VL序列相关，但可能不是人抗体种系库内在体内天然存在的序列。
人抗体可以按照与铰链异质性相关的两种形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含约150-160kDa的稳定的四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键连接在一起。在第二种形式中，二聚体不通过链间二硫键连接，其是由共价偶联的轻链和重链组成的约75-80kDa的分子(半抗体)。甚至在亲和纯化之后，这些形式也极难分离。
多种完整IgG同种型中出现第二形式的频率归因于，但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构性差异。人IgG4铰链的铰链区中的单个氨基酸取代可以将第二种形式(Angal等人(1993)Molecular Immunology30:105)的出现显著降低至通常使用人IgG1铰链观察到的水平。本发明包括在铰链、CH2或CH3区具有一个或多个突变的抗体，例如，期望其在生产中改善所需抗体形式的产量。
本文使用的“分离的抗体”是指已经鉴定并从其天然环境的至少一种组分中分离和/或回收的抗体。例如，已经从生物体的至少一种组分或从天然存在抗体或天然产生抗体的组织或细胞中分离或移出的抗体，是用于本发明目的的“分离抗体”。分离的抗体还包括重组细胞内原位的抗体。分离的抗体是经历至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与生理条件下相对稳定的抗原形成复合物。用于确定抗体是否与抗原特异性结合的方法是本领域熟知的并且例如包括平衡透析法、表面等离子体共振法等。例如，如本发明背景下所用，“特异性结合”NGF的抗体包括以小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于0.1nM、小于1.0pM或小于0.5pM的KD结合NGF或其部分的抗体，如表面等离子体共振测定法中所测量。然而，特异性结合人NGF的分离的抗体可以对来自其他(非人)物种的其他抗原(如NGF分子)具有交叉反应性。
如与衍生抗体的相应种系序列相比，可用于本发明方法的抗NGF抗体可以在重链可变结构域和轻链可变结构域的框架区和/或CDR区包含一个或多个氨基酸置换、插入和/或缺失。可以通过比较本文公开的氨基酸序列与例如从抗体序列公共数据库可获得的种系序列，容易地确定这类突变。本发明包括涉及抗体及其抗原结合片段的用途的方法，所述抗体及其抗原结合片段从本文公开的任一个氨基酸序列衍生，其中一个或多个框架区和/或CDR区内部的一个或多个氨基酸突变成衍生抗体的种系序列的相应残基，或突变成另一个人类种系序列的相应残基，或突变成相应种系残基的保守性氨基酸置换(这类序列变化在本文统称为“种系突变”)。始于本文公开的重链可变区序列和轻链可变区序列，本领域普通技术人员可以容易地产生包含一个或多个独立种系突变或其组合的众多抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，VH和/或VL结构域内部的全部构架残基和/或CDR残基均回复突变成衍生所述抗体的原始种系序列中存在的残基。在其他实施方案中，仅某些残基回复突变成原始种系序列，例如，突变的残基仅存在于FR1的前8个氨基酸内或FR4的最后8个氨基酸内或突变的残基仅存在于CDR1、CDR2或CDR3内。在其他实施方案中，一个或多个构架残基和/或CDR残基突变成不同种系序列(即，与最初衍生抗体的种系序列不同的种系序列)的相应残基。另外，本发明的抗体可以在框架区和/或CDR区内部含有两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些独立残基突变成特定种系序列的相应残基，而与最初种系序列不同的某些其他残基维持或突变成不同种系序列的相应残基。一旦获得，则可以对含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段容易地测试一种或多种所需特性，如，改善的结合特异性，增加的结合亲和力、改善或增强的拮抗性或激动性生物学特性(根据具体情况而定)、降低的免疫原性等。本发明内部涵盖以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段的用途。
本发明还包括涉及抗NGF抗体用途的方法，所述抗体包含本文公开的具有一个或多个保守性置换的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中任一者的变体。例如，本发明包括具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗NGF抗体的用途，相对于本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中任一者，所述氨基酸序列例如具有10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等的保守性氨基酸置换。
如本文所用，术语“表面等离子体共振”指允许例如使用BIAcoreTM系统(Biacore LifeSciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)，通过检测生物传感器基质内部蛋白质浓度的改变来分析实时相互作用的光学现象。
如本文所用，术语“KD”旨在表示特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“表位”是指与称为互补位的抗体分子可变区中的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单个抗原可以具有多于一个的表位。因此，不同抗体可以与抗原上的不同区域结合并且可以具有不同的生物学效应。表位可以是构象的或线性的。构象表位由来自线性多肽链不同区段的空间并列的氨基酸产生。线性表位是由多肽链中相邻氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可以包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基的部分。
制备人抗体
转基因小鼠中产生人抗体的方法是本领域已知的。任何这类已知方法可以在本发明的背景下用来产生特异性结合人NGF的人抗体。
使用VELOCIMMUNETM技术(例如，参见US 6,596,541,Regeneron Pharmaceuticals)或用于产生单克隆抗体的任何其他已知方法，最初分离了针对NGF的高亲和力嵌合抗体，其具有人类可变区和小鼠恒定区。技术包括产生转基因小鼠，所述转基因小鼠具有包含与内源性小鼠恒定区基因座可操作连接的人重链和轻链可变区的基因组，使得所述小鼠产生响应于抗原刺激的包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。分离编码抗体重链和轻链可变区的DNA并有效连接到编码人重链和轻链恒定区的DNA上。然后在能够表达完整人抗体的细胞中表达DNA。
通常，用感兴趣的抗原攻击小鼠，从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(如B细胞)。可以将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生的杂交瘤细胞系，筛选和选择这些杂交瘤细胞系以鉴定产生对感兴趣的抗原特异的抗体的杂交瘤细胞系。分离编码重链和轻链可变区的DNA并连接到期望的重链和轻链同种型恒定区。这样的抗体蛋白可以在细胞如CHO细胞中产生。或者，可以直接从抗原特异性淋巴细胞中分离编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链的可变结构域的DNA。
起初，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。使用本领域技术人员已知的标准方法对所述抗体进行表征和选择期望的特征，包括亲和力、选择性、表位等。然后用期望的人恒定区置换小鼠恒定区以产生本发明的完整人抗体，例如野生型或修饰的IgG1或IgG4。虽然所选恒定区可根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。
通常，通过与固相上固定或在溶液相中的抗原结合所测量时，如上文所述，可以在本发明方法中使用的抗体拥有高亲和力。将小鼠恒定区替换为所需的人类恒定区以产生本发明的全人抗体。虽然所选恒定区可根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区中。
可以在本发明方法的上下文中使用的特异性结合NGF的人抗体或抗体的抗原结合片段的具体例子包括这样的任何抗体或抗原结合片段，其包含三个包含于重链可变区(HCVR)内部的重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述重链可变区具有由SEQ ID NO:2组成的氨基酸序列。抗体或抗原结合片段可以包含三个包含于轻链可变区(LCVR)内部的轻链CDR(LCVR1，LCVR2，LCVR3)，所述链可变区具有由SEQ ID NO:10组成的氨基酸序列。在HCVR和LCVR氨基酸序列内部鉴定CDR的方法和技术是本领域熟知的并且可以用来鉴定本文公开的指定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内部的CDR。可以用来鉴定CDR边界的示例性惯例例如包括Kabat定义、Chothia定义和AbM定义。概括地，Kabat定义基于序列变异性，Chothia定义基于结构性环区域的位置，并且AbM定义是Kabat方案和Chothia方案之间的折中。例如，参见Kabat,"Sequences of Proteins of Immunological Interest,"National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani等人,J.Mol.Biol.273:927-948(1997)；和Martin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:9268-9272(1989)。公共数据库还可用于鉴定抗体内部的CDR序列。
在本发明的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含六个来自SEQ ID NO:2/10的重链和轻链可变区氨基酸序列对(HCVR/LCVR)的CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在本发明的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含六个具有由SEQ ID NO:4/6/8/12/14/16组成的氨基酸序列的CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)。
在本发明的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含由SEQ ID NO:2/10组成的HCVR/LCVR氨基酸序列对。
药物组合物
本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者施用NGF拮抗剂，其中NGF拮抗剂包含于药物组合物内部。本发明的药物组合物与合适的载体、赋形剂和提供合适的转运、递送、耐受性等的其他试剂一起配制。在所有药物化学家已知的处方集中可以找到许多合适的制剂：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。这些配制物例如包括粉末、糊状物、软膏、胶浆、蜡、油、脂质、含有小泡的(阳离子或阴离子)脂质(如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊状物、水包油和油包水乳液、卡巴蜡乳液(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡巴蜡的半固体混合物。也参见Powell等人,"Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA(1998)J Pharm SciTechnol 52:238-311。
根据本发明方法施用至患者的抗体的剂量可以根据患者年龄和体格、症状、病状、施用途径等变动。一般根据体重或体表面积计算剂量。取决于病状的严重程度，可以调节治疗的频率和持续时间。可以经验地确定用于施用包含抗NGF抗体的药物组合物的有效剂量和方案；例如，可以通过定期评估监测患者进程，并且因此调整剂量。另外，可以使用本领域熟知的方法，进行剂量的物种间放大(例如，Mordenti等人,1991,Pharmaceut.Res.8:1351)。本文他处公开了可以在本发明背景下使用的抗IL4R抗体的具体示例性剂量和涉及该抗体的施用方案。
各种递送系统是已知的并且可以用于施用本发明的药物组合物，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊中、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用(参见例如Wu等人,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可以通过任何方便的途径施用组合物，例如通过输注或推注、通过上皮或粘膜皮肤内层(mucocutaneous linings)(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)的吸收，并且可以与其他生物学活性剂一起施用。
可以用标准的针头和注射器皮下或静脉内递送本发明的药物组合物。此外，相对于皮下递送，笔递送装置容易地应用于递送本发明的药物组合物。这种笔递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔递送装置通常使用含有药物组合物的可更换的药筒。一旦药筒内的所有药物组合物被施用并且药筒是空的，则可以容易地丢弃空药筒并用含有药物组合物的新药筒替换。然后可以重新使用笔递送装置。在一次性笔递送装置中，没有可替换的药筒。相反，一次性笔递送装置预装有容纳在装置内储存器中的药物组合物。一旦储存器中的药物组合物清空，就丢弃整个装置。
许多可重复使用的笔和自动注射器递送装置应用于皮下递送本发明的药物组合物中。例子包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,瑞士)、HUMALOG MIX 75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly and Co.,印第安纳波利斯,IN)、NOVOPENTMI,II和III(NovoNordisk,哥本哈根,丹麦)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,哥本哈根,丹麦)、BDTM笔(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis,法兰克福,德国)，仅举几个例子。应用于皮下递送本发明药物组合物的一次性笔递送装置的例子包括但不限于SOLOSTARTM笔(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,德国)、EPIPEN(Dey,L.P.)和HUMIRATM Pen(Abbott Labs,Abbott Park IL)，仅举几个例子。
在某些情况下，可以在控释系统中输送药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，同上；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见Medical Applications of Controlled Release,Langerand Wise(编著),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又一个实施方案中，可以将控释系统放置在组合物的靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,增刊,第2卷,第115-138页)。其他控释系统在Langer,1990,Science 249:1527-1533的综述中进行了讨论。
可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可以通过已知的方法制备。例如，可以通过将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为注射用水性介质，例如有生理盐水、含有葡萄糖的等渗溶液和其他助剂等，其可以与适当的增溶剂如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质，例如使用芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。由此制备的注射剂可以灌装在合适的安瓿中。
有利地，将上述用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适于装配活性成分剂量的单位剂量的剂型。这种单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂等。
例如在美国专利申请公开号2012/0097565中公开了可以在本发明背景下使用的包含抗NGF抗体的示例性药物组合物。
剂量
根据本发明的方法施用至受试者的NGF拮抗剂(例如，抗NGF抗体)的量通常是治疗有效量。如本文所用，短语“治疗有效量”意指导致以下一种或多种情况的NGF拮抗剂数量：(a)一个或多个疼痛相关参数(如本文他处定义)改善；和/或(b)一种或多种疼痛症状或指标的可检测改善。“治疗有效量”还包括NGF拮抗剂的抑制、防止、减弱或延迟受试者中疼痛进展的量。
在抗NGF抗体的情况下，治疗有效量可以是约0.05mg至约600mg，例如，约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约6.0mg、约9.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg的抗NGF抗体。在某些实施方案中，将6mg或9mg抗NGF抗体施用至受试者。
含于各个剂量内部的NGF拮抗剂的量可以用毫克抗体/千克患者体重(即，mg/kg)表述。例如，NGF拮抗剂可以按约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量施用至患者。
组合疗法
根据某些实施方案，本发明的方法包括向受试者施用与NGF拮抗剂组合的一种或多种额外治疗药。如本文所用，表达“与……组合”意指额外治疗药在包含NGF拮抗剂的药物组合物之前、之后或与之同时施用。术语“与……组合”还包括依次或同时施用NGF拮抗剂和第二治疗药。
例如，在包含NGF拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，额外的治疗药可以在施用包含NGF拮抗剂的药物组合物之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟，约15分钟或约10分钟施用。在包含NGF拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，额外的治疗药可以在施用包含NGF拮抗剂的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时施用。与包含NGF拮抗剂的药物组合物“同时”施用意指，额外的治疗药以单独剂型在施用包含NGF拮抗剂的药物组合物不足5分钟内(之前、之后或同时)施用至受试者或作为包含额外治疗药和NGF拮抗剂的单一联合剂型施用至受试者。
额外的治疗药可以例如是另一种NGF拮抗剂(例如参见US7449616中描述的NGF抗体(他尼珠单抗(tanezumab))；US7569364；US7655232；US8088384；WO2011049758(fulranumab))、IL-1拮抗剂(例如，包括如US 6,927,044中所述的IL-1拮抗剂)、IL-6拮抗剂、IL-6R拮抗剂(例如包括如US 7,582,298中所述的抗IL-6R抗体)、阿片样物质、对乙酰氨基酚、局麻药、NMDA调节物、大麻素受体激动剂、P2X家族调节物、VR1拮抗剂、P物质拮抗剂、Nav1.7拮抗剂、细胞因子或细胞因子受体拮抗剂、抗癫痫药物、类固醇、其他炎性抑制剂，如胱天蛋白酶-1、p38、IKK1/2、CTLA-4Ig和皮质类固醇的抑制剂。
施用方案
本发明包括这样的方法，所述方法包括将包含NGF拮抗剂的药物组合物按照约一周四次、一周两次、一周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次，每五周一次，每六周一次，每八周一次、每十二周一次的给药频率或更低频率地施用至受试者，只要实现治疗反应即可。在涉及施用包含NGF抗体(如fasinumab)的药物组合物的某些实施方案中，可以使用每4周一次按约3、6或9mg的量给药。在涉及施用包含NGF抗体(如fasinumab)的药物组合物的某些实施方案中，可以使用每8周一次按约3、6或9mg的量给药。在涉及施用包含NGF抗体(如fasinumab)的药物组合物的某些实施方案中，可以使用每12周一次按约3、6或9mg的量给药。
根据本发明的某些实施方案，多剂NGF拮抗剂可以历经限定的时间过程施用至受试者。根据本发明的这个方面，这些方法包括向受试者依次施用多剂NGF拮抗剂。如本文所用，“依次施用”意指在不同时间点，例如，在预定间隔(例如，数小时，数天、数周或数月)分隔的不同天向受试者施用每剂NGF拮抗剂。本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者依次施用单一初始剂量的NGF拮抗剂，随后施用一个或多个第二剂量的NGF拮抗剂，并且任选地随后施用一个或多个第三剂量的NGF拮抗剂。
术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”是指施用NGF拮抗剂的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”)；“第二剂量”是在初始剂量之后施用的剂量；“第三剂量”是在第二剂量之后施用的剂量。初始、二级和第三剂量都可以含有相同量的NGF拮抗剂，但通常在施用频率方面可能彼此不同。然而，在某些实施方案中，在治疗过程中初始、二级和/或第三剂量中所含的NGF拮抗剂的量彼此不同(例如适当地调高或调低)。在某些实施方案中，一个或多个(例如，1、2、3、4或5)剂量在治疗方案开始时作为“负荷剂”施用，之后基于较低频率施用的第二剂量(例如，”维持剂量”)。例如，NGF拮抗剂可以按照等同于2倍维持剂量的负荷剂量施用至腰痛患者。因此，如果维持剂量是3mg，负荷剂量将是6mg。如果维持剂量是6mg，负荷剂量是12mg。如果维持剂量是9mg，负荷剂量是18mg。因此，构思一个约6mg、12mg或18mg的负荷剂量，随后分别是一个、两个或更多个约3mg、6mg或9mg维持剂量，可能足以实现至少一个疼痛参数的距基线变化，如本文中指出。
在本发明的一个示例性实施方案中，每个第二剂量和/或第三剂量在紧邻前剂后1至16(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、15、151/2、16或更多)周施用。在本发明的一个示例性实施方案中，每个第二剂量和/或第三剂量在紧邻前剂后每4周、每8周或每12周施用。如本文所用，短语“紧接前剂”是指在多次施用的顺序中，在施用顺序中没有间隔剂量的紧邻下一个剂量之前向患者施用的NGF拮抗剂的剂量。
根据本发明这个方面，这些方法可以包括向患者施用任何数目的NGF拮抗剂第二剂量和/或第三剂量。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单次第二剂量。在其他实施方案中，向患者施用两次或更多次(例如2、3、4、5、6、7、8次或更多次)第二剂量。同样地，在某些实施方案中，仅向患者施用单次第三剂量。在其他实施方案中，向患者施用两次或更多次(例如2、3、4、5、6、7、8或更多次)第三剂量。
在包括多次第二剂量的实施方案中，每个第二剂量可以与其他第二剂量以相同的频率施用。例如，每个第二剂量可以在紧邻前剂后1至2周或在紧邻前剂后4至8周施用至患者。相似地，在包括多次第三剂量的实施方案中，每个第三剂量可以与其他第三剂量以相同的频率施用。例如，每个第三剂量可以在紧邻前剂后2至4周施用至患者。备选地，第二和/或第三剂量施用至患者的频率可以在治疗方案期间变动。也可以在治疗过程中由医生根据临床检查后个体患者的需要调整施用的频率。
本发明包括这样的方法，它们包括向患者依次施用NGF拮抗剂和第二治疗药，以治疗慢性腰痛。在一些实施方案中，本发明方法包括施用一剂或多剂NGF拮抗剂，随后是一剂或多剂第二治疗药。例如，可以施用一剂或多剂约1mg至约20mg NGF拮抗剂，此后可以施用一剂或多剂第二治疗药(例如，对乙酰氨基酚，或阿片样物质或任何其他治疗剂，如本文他处描述)，以治疗、减轻、减弱或改善一种或多种慢性腰痛症状。在一些实施方案中，按一剂或多剂施用NGF拮抗剂，导致一个或多个疼痛相关参数改善，随后施用第二治疗药以防止至少一个腰痛症状复发。本发明的备选实施方案涉及同时施用NGF拮抗剂和第二治疗药。例如，施用一剂或多剂NGF拮抗剂并且第二治疗药按独立剂量以相对于NGF拮抗剂而言相似或不同的频率施用。在一些实施方案中，第二治疗药在NGF拮抗剂之前、之后或与之同时施用。
实施例
提供以下实施例从而为本领域普通技术人员提供如何产生和使用本发明方法和组合物的完整公开和描述，并且不意图限制本发明人视为其发明的范围。已经作出努力以确保所用数字(例如量、温度等)方面的准确度，但是应当考虑一些实验性误差和偏差。除非另外指明，否则份数是以重量计的份数，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，并且压力是在大气压或接近大气压。
实施例1.产生针对人NGF的人抗体
如美国专利号7,988,967中所述产生人抗NGF抗体。以下实施例中所用的示例性NGF拮抗剂是人抗NGF抗体，命名为“REGN475”，又称作“fasinumab”。Fasinumab具有以下氨基酸序列特征：包含SEQ ID NO:2的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:10的轻链可变结构域(LCVR)；包含SEQ ID NO:4的重链互补决定区1(HCDR1)、包含SEQ ID NO:6的HCDR2、包含SEQID NO:8的HCDR3、包含SEQ ID NO:12的轻链互补决定区1(LCDR1)、包含SEQ ID NO:14的LCDR2和包含SEQ ID NO:16的LCDR3。参见表1。通过表1B中所示的序列标识符例举编码fasinumab的HCVR、LCVR、HCDR和LCDR的核酸。
表1A
表1B
实施例2：评估Fasinumab在中度至重度慢性腰痛患者(LBP)中疗效和安全性的随机分配、双盲、多剂量、安慰剂对照的II/III期研究
研究目的
该研究的主要目标是与安慰剂相比，评价fasinumab减少LBP的疗效，如依据第16周每日平均腰部疼痛强度(LBPI)数值评定评分(NRS)距基线变化所测量。
该研究的次要目的是与安慰剂相比，评价fasinuma治疗LBP的疗效，如依据以下所测量：(a)第16周RMDQ总分距基线变化；(b)第16周LBP PGA评分距基线变化；(c)第2、4、8和12周每日平均LBPI NRS评分距基线变化。
该研究的安全性目标是：(a)与安慰剂相比，通过评价以下项，评估fasinumab在LBP患者中的安全性和耐受性：(i)报告TEAE的患者的百分数；(ii)出现在生命体征、体检、实验室安全性检验和心电图(ECG)方面有临床意义变化的患者的百分数；(iii)评估抗fasinumab抗体形成的发生率。
该研究的其他探索性目标包括：(a)与安慰剂相比，评估fasinumab的疗效，如依据作为反应者的患者的百分数所测量，所述反应者依据从基线至第16周下述项降低30％或降低50％所定义：(i)每日平均LBPI NRS评分；(ii)RMDQ总分；(iii)LBP PGA评分。
该研究的进一步探索性目标包括：(a)与安慰剂相比，评估fasinumab的疗效，如依据第16周医学结局研究(MOS)睡眠分量表(subscale)评分距基线变化所测量；(b)与安慰剂相比，评估fasinumab的疗效，如依据第16周简短形式(36)健康调查(SF-36)分量表评分距基线变化所测量；(c)与安慰剂相比，评估fasinumab的疗效，如依据第16周EuroQol 5维度5水平问卷(EQ-5D-5L)距基线变化所测量；(d)与安慰剂相比，评估fasinumab的疗效，如依据第16周时使用LBP急救药物的患者的百分数所测量；(e)fasinumab PK特征的表征。
研究设计
该研究是一项旨在中度至重度慢性非放射状LBP患者评价fasinumab的安全性和疗效的随机分配、双盲、多剂量、安慰剂对照研究，所述患者具有不耐受标准镇痛药(如扑热息痛/对乙酰氨基酚、口服NSAID和阿片样物质疗法)或其所致疼痛缓解不充分史。
该研究由长达30天(第-37天至第-8天)的筛选阶段、7天随机分配前阶段(第-7天至第-1天)、16周随机分配、双盲、安慰剂对照治疗阶段(至第113天)和20周随访阶段组成。大约563位患者按1:1:1:1比率随机分配至以下4个治疗组之一：(a)Fasinumab 6mg SC每4周(Q4W)和安慰剂9mg IV每8周(Q8W)；(b)Fasinumab 9mg SC Q4W和安慰剂9mg IV Q8W；(c)Fasinumab 9mg IV Q8W和安慰剂9mg SC Q4W；(d)安慰剂6mg或9mg SC Q4W和安慰剂9mg IVQ8W。
随机分配依据筛选时基线LBPI NRS评分(<7、≥7)、慢性背痛持续时间(<5年、≥5年)和任何膝部或髋关节处最大Kellgren-Lawrence(K-L)评分(≤2、>2)分层。
筛选阶段(随机分配前访视之前长达30天)：在签署知情同意书后，基于研究合格性标准，就入选合格性筛选患者。在筛选阶段期间，患者可以继续采用其当前LBP治疗方案。
随机分配前阶段(在随机分配/基线访视[第1天]之前7天)：教授如筛选阶段期间评估的符合初步合格性标准的患者使用电子日记(EDiary)记录每日急救药物使用情况和使用NRS时的LBPI评分。
嘱咐患者在随机分配前访视时停止使用全部禁用药物。患者接受扑热息痛/对乙酰氨基酚作为研究提供的急救药物待使用。在LBP缓解不充分的情况下，根据本地护理标准，根据需要服用扑热息痛/对乙酰氨基酚至最大总剂量2600mg/天，始于随机分配前访视直至第16周。
在随机分配前阶段期间，患者具有≥4的每日平均LBPI NRS评分，旨在符合研究参与资格。患者应不在计划内研究访视开始之前48小时或在研究访视期间使用扑热息痛/对乙酰氨基酚，旨在最大限度减少急救药物对疗效测量的混淆性影响。
在患者随机分配之前必须已经收到以下确认：腰部MRI或关节的任何臀部或膝部MRI上不存在排除性结果，同时K-L评分>3。
治疗阶段(第1天直至第16周)：治疗阶段始于随机化访视(基线/第1天)并持续直至第16周访视。符合研究进入标准的患者随机分配并在第1天访视接受基线评估。对于随机分配接受SC施用的患者，在第1天施用等同于2倍维持剂量的负荷剂量。
随机分配接受6mg或9mg fasinumab SC Q4W和安慰剂IV 9mg Q8W的患者接受4次fasinumab SC注射(在第1天[SC负荷剂量])和在第4、8和12周)和2剂量对等性安慰剂IV(第1天和第8周)。
随机分配接受9mg fasinumab IV Q8W和安慰剂9mg SC Q4W的患者接受2次fasinumab输注(第1天和第8周)和4剂与fasinumab SC(第1天[SC负荷剂量])和第4、8和12周)对等的安慰剂。
随机分配接受安慰剂6mg或9mg SC Q4W和安慰剂9mg IV Q8W的患者接受4剂与fasinumab SC(第1天[SC负荷剂量]和第4、8和12周)对等的安慰剂和2剂对等性安慰剂(第1天和第8周)
在研究中心施用研究药物(fasinumab或安慰剂)。在门诊，在IV施用研究药物后观察患者的超敏反应迹象大约2小时及SC给药后观察1小时。
如前述，在LBP缓解不充分的情况下，服用扑热息痛/对乙酰氨基酚作为急救药物。在每个计划内研究访视开始之前禁用扑热息痛/对乙酰氨基酚48小时，旨在最大限度减少急救药物对研究测量的混淆性影响。
每天，患者在EDiary中报告其使用NRS时的LBPI评分及其每天使用LBP急救药物的情况。
如概述那样进行疗效评估和安全性评估。研究期间，通过正在恶化的关节痛的临床体征和症状(例如，使用关节痛调查问卷和成像)，监测潜在的破坏性关节病事件。整个研究期间，通过自主症状调查表监测潜在的交感神经系统功能紊乱事件。
随访阶段(第20周通过第36周访视)：随访阶段在第16周访视后启动并且持续直至第36周访视。
在随访阶段期间，进行安全性评估和疗效评估。如前述监测潜在的破坏性关节病和交感神经功能障碍事件。
针对2个特殊意义不良事件(AESI)实施全面风险管理方案：破坏性关节病和交感神经系统功能紊乱。
为了监测破坏性关节病潜在病例的结局，如果研究期间患者必须接受全关节置换(TJR)手术，则要求他们尽可能在手术之前完成提前终止访视并返回接受术后随访。
患者选择
该研究在4个治疗组的每一个中招募了大约141名患者，在美国、加拿大和欧洲的研究中心随机分配总计大约563位患者。
符合这项研究资格的患者是年龄≥35的慢性LBP男性和女性，其具有疼痛缓解不充分史或不耐受当前镇痛疗法。
纳入标准：患者必须符合以下标准才有资格纳入本研究：(1)筛选访视时年龄≥35的男性或女性；(2)提供签名的知情同意书；(3)体质指数≤39；(4)如依据(a)魁北克特别小组类别1(疼痛不伴放射)或类别2(疼痛伴膝部以上近端放射)所评估，临床诊断(非放射状病理性)慢性中度至重度LBP持续≥3月(筛选访视之前)，(b)主要疼痛位置在第12th胸椎和下臀沟，(c)在筛选访视和随机分配访视时，先前24小时范围内LBPI NRS评分≥4，(d)在随机分配前阶段期间，每日平均LBPI评分≥4，(e)在筛选访视时，LBP PGA尚可、不良或非常差；(5)常规镇痛用药史，如NSAID、COX-2抑制剂、阿片类物质、扑热息痛/对乙酰氨基酚或其组合，并且包括(a)在筛选之前当月服药>每周4天，(b)愿意停用当前阿片样物质镇痛药物，始于随机分配前访视直至第16周研究访视，(c)愿意停用当前NSAID疼痛药物(口服或局部用)，始于随机分配前访视直至末剂研究药物后16周，(6)以下所定义的疼痛缓解不充分或不耐受用于慢性LBP的镇痛药史：(a)不耐受扑热息痛/对乙酰氨基酚或前者所致疼痛缓解不充分，和(b)不耐受至少1次口服NSAID或前者所致疼痛缓解不充分，和(c)不耐受至少1次阿片样物质或前者所致疼痛缓解不充分，不愿意接受阿片样物质疗法或无法接受阿片样物质疗法；(7)愿意并能够遵守门诊访视和研究相关程序；(8)能够理解并完成研究相关的调查问卷。
排除标准：从本研究排除符合以下标准任一者的患者：(1)在随机分配前阶段期间错过四次或更多次连续LBPI NRS数据录入；(2)筛选访视之前过去2年内魁北克特别小组分类>2(疼痛伴膝部以上近端放射)腰骶神经根病变史：(3)基线腰脊磁共振成像(MRI)(或腰椎X光片，如果需要)上中度至重度椎管狭窄、椎间盘突出伴明显神经侵入、新近骨折、活跃破坏性过程或明显节段不稳定(分别如骨髓水肿或Modic I型改变所示)迹象；(4)在筛选访视之前过去6月内严重外伤或背部手术史；(5)以下病史：类风湿性关节炎、多发性硬化、血清阴性脊柱关节病、脊柱、骨盆或股骨Paget病、纤维肌痛或肿瘤或脊髓感染；(6)在筛选访视之前3个月内用过缓释阿片样物质或长效阿片样物质，如羟考酮控释剂、羟吗啡酮缓释剂、氢吗啡酮、透皮性芬太尼或美沙酮；(7)在筛选访视之前4周内使用单胺再吸收抑制剂、三环状抗忧郁药、选择性血清素再摄取抑制剂和血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂治疗疼痛；(8)在筛选访视之前30天内接受过全身性(即，口服或肌内)皮质类固醇或关节内皮质类固醇注射；(9)在筛选访视之前3月内接受过硬膜外类固醇注射；(10)在筛选访视之前6个月内因LBP接受Botox注射；(11)软骨下机能不全性骨折史或存在前述骨折或X光片或MRI上其他的破坏性关节病迹象；(12)研究阶段期间安排了关节置换手术；(13)自主神经病、糖尿病性神经病或其他外周神经病变史或筛选访视时存在前述疾病；(14)筛选访视时自主神经病迹象，如自主症状调查中所限定；(15)筛选访视时糖尿病控制不良(HbA1c>9.0％)；(16)已知人免疫缺陷病毒感染史；(17)筛选访视、随机分配前访视或随机分配访视时，静息心率<每分钟心跳次数50(bpm)；(18)2级或3级心脏传导阻滞、1级心传导阻滞伴异常QRS或双束支传导阻滞史或筛选访视时依据ECG存在前述病状；(19)梨状肌综合征史或存在前述病状；(20)直立性低血压史或筛选访视或基线访视存在前述病状；(21)高血压控制不良：(a)筛选访视时收缩压≥180mm Hg或舒张压≥110mm Hg；(b)筛选访视时收缩压160mm Hg至179mm Hg或舒张压100mm Hg至109mm Hg，和终末器官损伤史(包括左心室肥厚、心力衰竭、咽峡炎、心肌梗死、中风、一过性脑缺血发作(TIA)、外周动脉病和中度至晚期视网膜病变[出血或渗出物、视乳头水肿])；(22)NY心脏协会分级3期或4期充血性心力衰竭；(23)在筛选访视之前过去12月内心肌梗死、冠急性冠脉综合征、TIA或脑血管意外；(24)按照研究者观点，将不利影响患者参与研究的重大伴发疾病，包括但不限于精神疾病、心脏疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、神经系统疾病、内分泌疾病、代谢疾病、或淋巴疾病；(25)在筛选访视之前内2个月诊断的新发重大疾病；(26)已知乙型肝炎病毒感染史。如果具备以下情况，则具有乙型肝炎史的患者符合资格：存在乙型肝炎表面抗原阴性试验和乙型肝炎病毒表面抗原阳性试验抗体的记录；(27)已知丙型肝炎病毒感染史。如果存在以下情况，则具有丙型肝炎史的患者符合资格：存在丙型肝炎病毒RNA试验阴性的记录；(28)在筛选之前最近5年内恶性肿瘤史或存在恶性肿瘤，例外是成功治疗、未复发>1年的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌或原位宫颈癌患者；(29)已知对多西环素或相关化合物或单克隆抗体过敏或敏感；(30)(在筛选访视之前5年内)当前酒精中毒、酒精滥用、物质滥用或处方止痛药滥用史；(31)在筛选访视之前过去6个月内使用大麻治疗疼痛史；(32)在5年内因抑郁或企图自杀而入院史或筛选时活动性、重度重性抑郁症；(33)与LBP相关的当前或待定劳工赔偿、诉讼、失能或任何其他金钱和解；(34)正在参与一项评价另一个研究用药物的临床研究或已经在30天或5个半寿期内(以较长者为准)接受另一种研究用产品；(35)在筛选访视之前6个月以内暴露于抗NGF抗体或已知对抗NGF抗体敏感或不耐受；(36)怀孕或正在哺乳的女性；(37)具有妊娠试验阳性结果或在基线时尚未获得其妊娠试验结果的育龄女性；(38)不愿意在研究期间和末剂研究药物后持续20周使用可接受的避孕方法的育龄女性。可接受的避孕方法包括与排卵抑制相关的(口服、阴道内或经皮)联合(含有雌激素和孕酮的)激素避孕；与排卵抑制相关的(口服、可注射或可植入)仅有孕酮的激素避孕；子宫内避孕器；子宫内激素释放系统；双侧输卵管阻塞；切除输精管配偶体；禁欲；或与避孕帽、阴道隔膜或含杀精剂的海绵组合的避孕套(双重屏障式避孕)。
研究治疗
患者随机分配至以下4个治疗组之一：
(a)Fasinumab 6mg SC Q4W(每4周)和安慰剂9mg IV Q8W(每8周)；(b)Fasinumab 9mgSC Q4W和安慰剂9mg IV Q8W；(c)Fasinumab9mg IV Q8W和安慰剂9mg SC Q4W；(d)安慰剂6mg或9mg SC Q4W和安慰剂9mg IV Q8W。
随机分配至治疗组1或2(6mg或9mg fasinumab)的患者在第1天和在第4、8和12周接受fasinumab SC注射，总计4剂。这些患者还在第1天和在第8周接受对等性安慰剂IV。对于随机分配接受SC施用的患者，在第1天SC施用等同于2倍维持剂量的负荷剂量。
随机分配至治疗组3或4的患者接受与fasinumab SC(包括在第1天的负荷剂量)对等的安慰剂。
随机分配至治疗组3的患者在第1天和第8周接受fasinumab(9mg)IV输注，总计2剂。随机分配至治疗组1、2或4的患者接受与fasinumab IV对等的安慰剂。
在全部研究访视程序后完成，在研究中心施用研究药物(fasinumab或安慰剂)。全部SC注射在腹部或大腿进行。在第1天访视和第8周访视时，患者首先接受SC注射，随后IV输注。在IV施用研究药物后，在门诊中观察患者的超敏反应迹象大约2小时，并且在SC给药后观察1小时。药剂手册中提供研究药物施用说明。在距计划内给药日期的±7天内给予研究药物的剂量。如果错过窗口，则该剂量不施用。下一个剂量在下一个计划内给药日期施用。
挽救治疗：研究提供的扑热息痛/对乙酰氨基酚是研究期间从随机分配前访视直至治疗结束(第16周)时唯一可允许的LBP急救药物。
治疗分组方法
根据所生成并通过交互式语音应答系统(IVRS)提供至研究中心人员的预定中央随机化方案，将大约563位患者1:1:1:1比率随机分配至4个治疗组之一。随机分配依据筛选时基线LBPI NRS评分、慢性LBP持续时间和任何膝部或髋关节处最大K-L评分分层。
除非因医学紧急情况或因任何其他重大医疗事件(例如妊娠)需要破盲，否则整个研究期间，研究患者、主要研究者和研究中心人员对全部随机化分配保持盲态。
分析群体
修订的意向治疗(MITT)集包括接受任何研究药物的全部随机分配的患者。基于MITT的分析包括纳入该分析集的患者直至末剂研究药物后5周的数据。使用MITT集分析疗效终点。
全分析集(FAS)包括全部随机分配的患者并且它基于分配(如随机分配)的治疗。还使用FAS分析疗效终点。
安全分析集(SAF)包括接受任何研究药物的全部随机分配的患者并且它基于接受(如治疗)的治疗。使用SAF分析治疗依从性/施用和全部临床安全性变量。
伴同治疗
从筛选直至研究结束(第36周)所施用的任何治疗视为伴同用药。这包括在研究之前启动和在研究期间正在进行的用药。
允许的治疗：接受长期药物疗法的患者必须已经在筛选访视之前采用这类药物的稳定剂量至少30天。单胺再吸收抑制剂允许用于非疼痛相关治疗，三环类抗抑郁药物、选择性血清素再摄取抑制剂和血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂也是如此。患者必须在筛选访视之前和整个计划的患者参与研究持续时间期间已经接受疗法至少连续8周并且接受稳定剂量至少4周。
还允许心脏预防作用的小剂量阿司匹林(直至100mg/天)。还允许紧急服用以治疗非LBP的扑热息痛/对乙酰氨基酚。为非LBP缓解所服用的扑热息痛/对乙酰氨基酚报告为伴同用药。其他允许的药物是氨基葡萄糖、硫酸软骨素和急救药物。也允许局部用类固醇和局部用非NSAID镇痛药。
如果物理疗法和按摩或替代疗法(如针灸)的使用在筛选访视之前的月份稳定并且预期在研究期间保持稳定。则允许它们。
禁用疗法：患者筛选访视时符合初步合格性标准的患者要求停用其当前NSAID(口服或局部用；例外是高达100mg/天阿司匹林，允许其以预防心脏病)和阿片类镇痛药药物，始于随机分配前访视。
禁用阿片类镇痛药物(包括曲马多)直至第16周研究访视。指令患者不服用含有NSAID(口服或局部用；例外是高达100mg/天阿司匹林，允许其以预防心脏病)的共同给药直至末剂研究药物后至少16周。研究参考手册中提供含有NSAID的药物的清单。
排除的其他药物是：任何其他研究性药物；环孢菌素；硫唑嘌呤；医用大麻；肿瘤坏死因子拮抗剂；皮质类固醇(允许局部用和吸入型制剂)；托珠单抗(tocilizumab)；阿巴西普(abatacept)；环苯扎林、卡立普多、奥芬那君、替扎尼定；肌肉松弛药。
研究流程
依照图1和2中的研究阶段和访视展示研究评估和程序。图3中显示研究期间TJR手术的随访安排。下文显示仅在筛选访视、随机分配前访视或基线/随机分配访视时进行的程序。
知情同意书：在进行任何研究程序之前，全部患者均必须已经签署机构审查委员会(IRB)批准的或伦理委员会(EC)批准的知情同意书(ICF)并标注日期。
医疗史：研究者或指定人员获取了完整的病史，其中包括有关并发医疗状况的信息以及未解决的每种病症的严重程度。
用药史：研究者或指定人员向患者询问他们服用的药物(用药史)，包括关于其药物耐受能力的信息，并且在eCRF上出于这个目的记录信息。
生育可能性评估：评价每位女性患者的生育可能性。除非以下情况，否则女性视为能育：她们绝经，或她们接受过输卵管结扎、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除或子宫切除术。在年龄≥59岁的女性中，绝经定义为连续至少12个月自发闭经。在年龄≤59岁的女性中，绝经定义为连续至少12个月自发闭经，同时血清滤泡刺激激素(FSH)水平>40IU/L和血清雌二醇水平<5ng/dL。
EDiary训练：在筛选阶段期间已经确定患者初步合格性时，患者返回研究中心接受随机分配前访视。在这次访视时，嘱咐患者利用NRS评定其LBP疼痛，并且培训他们在EDiary上报告其LBP NRS评分及其因LB疼痛而每日使用扑热息痛/对乙酰氨基酚的情况。
评估外周疼痛与中枢性疼痛：患者在某些时间点完成评估外周疼痛与中枢性疼痛(一份自我报告调查)，以评价其疼痛的外周性质与中枢性质。
评估神经病理性与伤害感受性疼痛：患者在指示的时间点完成疼痛DETECT调查问卷以评价其疼痛的神经病理性质和伤害感受性质。该调查问卷为自我执行并由组成7个表述神经病理性疼痛症状之性质的问题。前5个问题按6分李克特量表(0＝从未感觉到；1＝难以注意到；2＝略微有点；3＝轻度；4＝强烈；5＝非常强烈)询问疼痛等级。问题6询问疼痛过程样式(从-1至2打分)，并且问题7询问放射状疼痛，回答‘有或无’(分别作为0或2打分)。
疗效程序
每日腰痛强度数值评定评分(LBPINRS)：在筛选访视和随机分配前访视时，研究者或指定人员基于患者的报告，将过去24小时范围内提示疼痛的LBP NRS评分录入电子病例报告表(eCRF)。一旦确认初步合格性，从预随机分配访视至第16周研究访视，患者每天在大约下午6点报告LBPI NRS评分至EDiary。研究参考手册中提供评估结果副本。
RolandMorris失能问卷(RMDQ)：RMDQ是自我执行、广泛使用的LBP健康状态度量(Roland,M.O.等人,(1983),Spine 8:141-144)。使用描述可能由LBP引起的日常生活局限性的24项，它测量疼痛和功能。RMDQ评分是所检查项的总数–即从最小0至最大24。患者在指示的时间点完成问卷。
患者腰痛全面评估(LBPPGA)：LBP PGA是患者依据5分李克特量表(1＝非常好；2＝好；3＝尚可；4＝不良；和5＝非常差)评定的其当前疾病状态评估。患者在指示的时间点完成评估量表。
简短形式(36)健康调查(SF-36)：SF-36是自我执行的总体健康状况调查。它测量8个健康领域：躯体功能、躯体健康所致的角色受限、身躯疼痛、总体健康状况感知、活力、社交功能、情绪问题所致角色受限和心理卫生。它产生这8个健康领域各自的量表评分，及身体健康和心理健康的2项测量总结：身体分量总结和精神分量总结。患者在指示的时间点完成调查。
医学结局研究睡眠调查(MOS)：MOS睡眠调查是自我执行的12问题睡眠习惯调查(Hays,R.D.(1992),Sleep Measures.引自A.L.Stewart和J.E.Ware(编著),Measuringfunctioning and well being:The Medical Outcomes Study approach(第235-259页),Durham,NC:Duke University Press)。患者在指示的时间点完成问卷。
EQ-5D-5L：EQ-5D-5L是由EuroQol集团为临床和经济评估提供简单、类属性健康测量所开发的标准化健康状态测量。EQ-5D-5L，作为健康相关的生活质量的测量，从5个尺度定义健康：活动性、自理、寻常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁。每尺度具有3个严重程度定序水平：“没问题”(1)，“有点问题”(2)，“严重问题”(3)。总体上，健康状态定义为5位数字数值。由5维分类定义的健康状态可以转化成对健康状态定量的相应指数评分，其中-0.594代表“严重问题”并且1代表“无问题”。患者在指示的时间点完成问卷。
安全性程序
体检：患者在指示的时间点接受彻底和全面的体检，包括检查双膝、双髋和双肩。谨慎检查并评估如患者医疗史所提示的可能存在的任何异常。在指示的时间点记录患者身高和体重的量值。
生命体征：在指示的时间点采集生命体征，包括体温、坐姿血压、脉搏和呼吸速率。测量脉搏1分钟时间。在施用研究药物的访视时，施用研究药物之前测量生命体征。如果脉搏小于45bpm，获得节律纸带(rhythm strip)的ECG以确认心率和节律。
心电图：在指示的时间点进行标准12导联ECG。从心室率记录心率，并且记录PR间期、QRS和QT间期、QTc间期。ECG数据由中央读数中心读取。
关节痛问卷：关节痛调查问卷由患者在指示的时间点完成。对于每个膝、髋和肩关节，提示患者标明他们是否已经体验到疼痛。
自主症状调查：在指示的时间点由研究者评估自主功能障碍的体征和症状。
直立位血压评估：在指示的时间点实施直立位血压评估。体位性低血压定义为，与来自仰卧位的血压比较时，在站立3分钟内收缩压下降20mm Hg或舒张压下降10mm Hg(Kaufmann,H.(1996),Clin Auton Res6125-6126)。
神经系统评价：在指示的时间点进行完整或简洁神经系统检查。医疗史中记录未排除的基线时神经系统结果。后续访视时的结果由研究者评估，以确定这些结果是否应当作为AE记录。涵盖以下领域：运动、感觉、脑神经、反射和协调/平衡的神经系统检查由任何临床医务人员在有资格如此检查的研究中心。每当有可能，实施基线神经系统检查的相同临床医务人员继续对患者实施检查。如果临床上适用，研究者将神经系统症状持久或正在恶化的患者转诊以进行神经学会诊。
成像：使用标准方法在指示的时间点拍摄大关节(双膝、双髋和双肩)的放射照片。对筛选时基线K-L评分≥3的任何髋关节或膝关节实施MRI。此外，在报告任何关节中有临床意义的疼痛正在恶化或加重后，对该关节进行放射摄影和/或MRI。
放射摄影：实施双膝半屈曲位置负重(站立)后-前位放射摄影和双髋和双肩前-后位放射摄影。双膝、双髋和双肩放射照片发送至中心读片师，并接受评价以确认无破坏性关节病、软骨下机能不全性骨折或股骨头坏死迹象。
MRI：在指示的时间点使用标准采集顺序拍摄腰椎MRI以评估以下迹象：椎间盘退变或突出、椎间盘信号和高度丢失、Modic终板改变、骨髓水肿、中间型关节下或椎孔狭窄、脊椎前移、峡部裂和小关节病。如果MRI提示破坏性或不稳定性脊突，则要求屈曲/伸展位放射摄影。在指示的时间点对基线K-L评分≥3的任何髋关节或膝关节取得MRI。在受试者随机分配之前，MRI发送至中心读片师，并接受评价以确认无破坏性关节病或其他排除性特征。
仅在全关节置换(TJR)手术情况下才进行的程序
在研究期间患者不得不接受TJR手术的情况下，患者完成提前终止访视(如略述的第16周或第36周评估和TJR手术随访的事件时间表中略述的程序)。如可能，提前终止访视应在TJR手术之前完成。患者报告的全部疼痛结果均应当已经在体检之前完成。
在提前终止访视未术前进行的情况下，获得接受TJR的关节的医护标准术前图像并提交至中心成像供应商。若未术前完成，则在首次TJR随访研究访视时，根据提前终止访视程序，术后完成全部其他关节成像。
膝部Society评分：膝部Society评分是研究者完成的调查问卷，其用来客观测量患者在全膝关节成形术之前和之后履行功能的能力(Insall,J.N.等人,(1989)Clin OrthoRelat Res Nov(24*):13-14)。
Harris髋部评分：Harris髋部评分是研究者完成的调查问卷，其用来客观测量患者在全髋关节成形术之前和之后履行功能的能力(Harris,W.H.等人,(1969),J Bone JointSurg Am Jun；51(4):737-755)。
实验室检验：中心实验室针对血液化学、血液学、HbA1c、尿分析和血清妊娠分析全部筛选和参与研究的实验室样品。在研究中心使用中心实验室提供的试剂盒进行尿妊娠检验。
其他实验室检验：从育龄女性采集妊娠检验用血清样品和尿样。在给药研究访视时，在施用研究药物之前进行尿妊娠检验。在尿妊娠检验结果阳性的情况下，患者将接受血清妊娠检验，阴性结果者继续参与研究。
为了评估年龄≤59岁女性的绝经状态，采集检验FSH水平和雌二醇水平的血清样品以便在中心实验室分析。
异常实验室值和实验室不良事件：全部实验室值均由研究者或授权的指定人员审查。重复进行显著异常的试验以确认异常的性质和程度。
在所研究疾病的背景范围内异常检查值的临床意义由研究者确定。
药代动力学和抗体程序
药物浓度和抗药物抗体量值：采集测量药物浓度的血清样品和血浆样品并且任何未使用的为测量药物浓度收集的样品用于探索性生物标记物研究或用来研究非预期AE。对样品检验抗药物抗体量值。
安全性评估
整个研究期间通过监测不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)评估安全性。
不良事件是施用研究药物的患者中的任何不利医学事件，它可以与研究药物具有或没有因果关系。因此，AE可以在时间上与使用研究药物相关的任何不利和非预期体征(包括异常的实验室结果)、症状或疾病，无论是否认定为与研究药物相关。
AE还包括：预存病状在时间上与使用研究药物相关的任何恶化(即，频率和/或强度的任何临床显著变化)。
严重不良事件是在任何剂量导致死亡；正在危及生命；需要入院患者住院或延长现有住院；导致持久或明显致残/失能；作为先天畸形/出生缺陷；或作为重大医疗事件的意外医学事件。全部SAE均在24小时以内报告至申办方。
此外，整个研究期间测量实验室安全性变量、生命体征变量、12导联心电图(ECG)变量和体检变量。已经上文指出这些内容。
监测特殊意义不良事件
破坏性关节病：在研究的过程期间，通过新发或正在恶化的关节痛的临床体征和症状(例如，通过使用关节痛调查问卷、体检和成像)，监测潜在的破坏性关节病事件。这项研究期间有临床意义的新发或正在恶化的关节痛定义为尽管用镇痛药治疗和，任何关节中疼痛正在恶化并持续至少2周(或更短时间，根据研究者的决定)。如果患者报告任何关节中这种疼痛增加，则暂停研究药物施用并且患者由主要研究者评价。进行受累关节的成像，以及为了解疼痛恶化原因而认定为适宜的任何附加成像。对结果提示破坏性关节病的患者停止用药并转诊进行矫形会诊。
交感神经系统功能紊乱：整个研究期间通过自主症状调查表监测交感神经功能紊乱)。由研究者评价自主功能紊乱的体征和症状的新发作或正在恶化。在新发或正在恶化的症状为中度至重度或在临床上有意义并且未消退或返回基线在2周内(或更短时间，根据研究者的决定)的情况下，暂停研究药物并且将患者转诊至专科医生。研究药物因以下任一情况而永久停用：(a)按专科医生观点存在交感神经功能障碍迹象；(b)确认心率低于45bpm；(c)新发作的心脏传导阻滞；(d)不存在明显病因学的晕厥；(e)体位性低血压。
研究变量
基线特征包括标准人口统计学(例如，年龄、人种、体重、身高等)、疾病特征，包括LBPINRS基线评分、慢性背痛持续时间，筛选时任何膝部或髋关节处的最大K-L评分、随机分配前阶段期间扑热息痛/对乙酰氨基酚作为急救药物的使用情况、每位患者的医疗史和用药史。
主要终点和次要终点：本研究中的主要终点是第16周每日平均LBPI NRS评分距基线变化。
次要终点：次要终点是(1)第16周RMDQ总分距基线变；(2)第16周LBP PGA评分距基线变化；(3)第2、4、8和12周LBPI NRS评分距基线变化。
安全性终点：(1)报告TEAE的患者的百分数；(2)抗fasinumab抗体形成的发生率。
探索性终点：第16周患者百分数距基线变化，所述患者是依据下述降低30％或降低50％定义的反应者：(1)每日平均LBPI NRS评分；(2)RMDQ总分；(3)LBP PGA评分；(4)第16周MOS睡眠分量表评分距基线变化；(5)第16周SF-36分量表评分距基线变化；(6)第16周EQ-5D-5L距基线变化；(7)第16周因LBP而使用急救药物的患者的百分数距基线变化。
药代动力学变量：PK变量可以包括但不限于预定时间点处fasinumab的血清浓度。
抗药物抗体变量：在基线访视和后续研究访视时采集ADA评估用样品。
疗效分析
主要疗效分析：统计检验按0.05显著性水平双侧进行。使用混合-效应模型重复测量(MMRM)法，分析主要疗效变量。该模型包括随机化分层、相关基线、治疗、访视和治疗x访视交互作用。从MMRM模型提供从基线至第16周平均变化的最小二乘平均评估值以及fasinumab各剂和安慰剂之间评估值的差异，连同它们的相应标准误、p-值和相关的95％置信区间。使用PPS，按照与主要重点和选定次要终相同的方式进行灵敏度分析。
次要疗效分析：按双侧、5％显著性水平无重复度调整的情况下进行检验。对于次要终点中连续变量的分析，分析方法与主要变量相同。对于次要终点中分类变量的分析，使用按随机化层次分层的Cochran-Mantel-Haenszel方案。
安全性分析
安全性分析基于报告的AE、临床实验室评价结果和生命体征。检测任何事件或异常的时间间隔在输注研究药物和研究结束之间。从计算描述性统计量和识别实验室评估结果和生命体征异常中排除这个间隔之外采集的数据。
不良事件：治疗期间发生的不良事件(TEAE)定义为基线时未表现或代表在治疗阶段期间预存的病状加重的那些事件。这项研究中报告的全部AE均使用目前可用版本的药事管理医学术语集编码。编码针对最低层级术语。列出逐字翻译文本、首选术语(PT)和主要系统器官类型(SOC)。
生命体征：依据基线和距基线变化，针对每个计划内评估时间用描述性统计量总结(体温、脉搏、血压和呼吸速率)。
实验室检验结果：依据基线和距基线变化，针对每个计划内评估时间用描述性统计量总结。
结果
受试者清点
表2总结分析过的数据集。五位随机分配的患者未接受任何研究药物并且从使用MITT分析集的安全性分析和疗效分析中排除。
表2：数据集分析
| 患者群体 | 安慰剂 | 6mgSC | 9mg SC | 9mg IV | 全部R475 | 总计 |
| 全分析集(FAS) | 141 | 141 | 140 | 141 | 422 | 563 |
| 修订的意向治疗分析集(MITT) | 140 | 139 | 139 | 140 | 418 | 558 |
| 安全分析集(SAF) | 140 | 139 | 139 | 140 | 418 | 558 |
研究处置
在这项分析时，大约30％(166/563)随机分配的患者已经完成治疗阶段的最后访视(第16周访视)。在这些患者当中，6位患者已经因不良事件(3位患者)、医师决定(2位患者)和受试者退出(1位患者)而提前停止研究治疗。表3总结受试者处置。
表3：受试者处置的总结–FAS
Fasinumab
剂量和持续时间
表4暴露于SC研究药物施用和IV药物施用的持续时间总结。
表4：治疗持续时间总结-FAS
表4：治疗持续时间总结-FAS
暴露于SC研究药物施用和IV药物施用的持续时间在安慰剂组和
fasinumab治疗组之间相似。
·基线特征
患者具有13年的慢性腰痛平均持续时间和6.53的基线腰痛强度数值评定评分。大部分患者具有1或2的最大Kellgren-Lawrence评分。随机分层因素和基线疾病特征在各治疗组之间总体上均衡。表5中显示基线特征总结。
表5基线特征总结–FAS
功效结果
主要疗效终点
表6总结主要功效终点的结果。还在图4中显示主要终点结果。
表6：第8周和第16周LBPI NRS评分距基线变化的总结(评分范围：0至10)–MITT(修订的意向治疗集)
次要疗效终点
下文在表7和表8中和在图5和图6中分别总结了基于Roland Morris失能问卷(RMDQ)和患者全面评估(PGA)评分的次要功效终点。与安慰剂相比，在第16周对全部fasinumab剂量均观察到更大的RMDQ总分改善。与安慰剂相比，在早至第2周对全部剂量均观察到更大的改善并治疗差异在16周治疗阶段自始至终维持。与安慰剂相比，在全部时间点对PGA的全部剂量观察到相似结果。
表7：依据访视的至第16周的RMDQ总分距基线变化的总结–(MITT)
表8：依据访视的至第16周的LBP PGA距基线变化的总结–(MITT)
探索性疗效终点
表9使用多种反应者标准，依据治疗组总结了缓解率(response rate)。通常，fasinumab组中的患者更可能比安慰剂组患者作出反应。
表9：在第16周的缓解率总结–FAS
总结和结论
在第16周，与安慰剂相比，伴随fasinumab全部剂量的LBPI NRS评分改善更大。结果类似于来自计划外中期分析的结果。
与安慰剂相比，在早至第2周至第16周对全部fasinumab剂量均观察到更大的LBPI NRS评分改善。
与安慰剂相比，在早至第2周对全部fasinumab剂量均观察到更大的RMDQ和PGA改善并在16周治疗阶段自始至终维持。
在16周治疗阶段期间fasinumab组中最常见的TEAE(在任何fasinumab给药组中≥3％)是关节痛、鼻咽炎、头痛、感觉异常、头晕和感觉减退。
无治疗期间发生的SAE出现在多于一位患者中。在治疗期间发生的SAE的发生率方面也未观察到剂量依存关系。
Claims (23)
1.一种用于防范患有中度至重度腰痛(LBP)的患者中阿片样物质成瘾的药物组合物，其中患者已经诊断患有腰痛，包含：
治疗有效量的与神经生长因子(NGF)或其抗原结合片段特异性结合的抗体；并且
因而药物组合物减少腰痛并防范患者中阿片样物质成瘾。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQID NO:4、6和8的重链互补决定区(HCDR)序列(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和三个分别包含SEQ IDNO:12、14和16的轻链互补决定区(LCDR)序列(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:2/10的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)氨基酸序列对。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中患者已经诊断患有非放射状背痛，并具有来自标准镇痛疗法的疼痛缓解不充分史，或对标准镇痛疗法抵抗、响应不充分或不耐受。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中患者已经诊断具有阿片样物质成瘾史。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中已经确定不宜用标准镇痛疗法治疗患者，原因在于患者的安全性和健康风险和/或伴随有次优功效。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中已经确定不可建议向患者施用标准镇痛疗法，原因在于选自以下的状况：医疗禁忌症、对标准镇痛疗法或辅料有超敏反应、使用伴随标准镇痛疗法禁用的共同给药、肾损害风险升高、肝损伤风险升高、胃肠道出血风险升高，过敏反应风险升高和形成药物依赖性的风险升高。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中阿片样物质选自氢可酮、羟考酮、盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚片剂、吗啡、麦啶、氢吗啡酮、芬太尼和美沙酮，并且
其中与NGF特异性结合的抗体或其抗原结合片段是按约6mg的剂量或约9mg的剂量以约每4周(Q4W)或每8周(Q8W)的频率施用至患者。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中配制与NGF特异性结合的抗体或其抗原结合片段以按约6mg的剂量以约每4周(Q4W)的频率使用。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中配制与NGF特异性结合的抗体或其抗原结合片段以按约9mg的剂量以约每8周(Q8W)的频率使用。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中配制抗体或其抗原结合片段以皮下(SC)或静脉内(IV)使用，并且其中抗体是fasinumab。
12.在患有中度至重度腰痛(LBP)的患者中改善疼痛相关参数的药物组合物，其中患者已经诊断具有疼痛缓解不充分史或不耐受标准镇痛疗法，和/或此时不可建议标准镇痛疗法；
其中药物组合物是包含特异性结合NGF的NGF抗体或其抗原结合片段的药物组合物的单个初始剂量，随后是包含所述NGF抗体或其抗原结合片段的药物组合物的一个或多个第二剂量，其中抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NO:4、6和8的重链互补决定区(HCDR)序列(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和三个分别包含SEQ ID NO:12、14和16的轻链互补决定区(LCDR)序列(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
因而药物组合物在患有中度至重度LBP的患者中改善疼痛相关参数，其中疼痛相关参数选自：(a)第16周每日平均腰痛强度(LBPI)数值评定量表(NRS)评分距基线变化；(b)第16周Roland Morris失能问卷(RMDQ)总分距基线变化；(c)第16周患者腰痛(LBP)全面评估(PGA)评分距基线变化；和(d)第2、4、8和12周每日平均LBPI NRS评分距基线变化。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中疼痛相关参数改善还包括e)第16周患者百分数距基线变化，所述患者是如依据以下一项或多项降低30％或降低50％定义的反应者：i)每日平均LBPINRS评分；ii)RMDQ总分；和iii)LBP PGA评分。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中疼痛相关参数改善还包含f)第16周医学结局研究(MOP)睡眠分量表评分距基线变化；g)第16周简短形式健康调查(SF-36)分量表评分距基线变化；h)第16周EQ-5D-5L距基线变化；和i)第16周使用LBP急救药物的患者的百分数距基线变化。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的药物组合物，其中抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:2/10的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)氨基酸序列对。
16.根据权利要求12-14中任一项所述的药物组合物，其中患者已经诊断患有非放射状背痛并且抗体是fasinumab。
17.根据权利要求12-14中任一项所述的药物组合物，其中不建议标准镇痛疗法，原因在于选自以下的状况：医疗禁忌症、对标准镇痛疗法或辅料有超敏反应、使用伴随标准镇痛疗法禁用的共同给药、肾损害风险升高、肝损伤风险升高、胃肠道出血风险升高，过敏反应风险升高和形成药物依赖性的风险升高。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中标准镇痛疗法选自扑热息痛/对乙酰氨基酚、非类固醇抗炎(NSAID)和阿片样物质。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中阿片样物质选自氢可酮、羟考酮、盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚片剂、吗啡、麦啶、氢吗啡酮、芬太尼和美沙酮。
20.根据权利要求12所述的药物组合物，其中药物组合物的初始剂量是等同于施用至患者的抗NGF抗体第二剂量约两倍的剂量。
21.根据权利要求12所述的药物组合物，其中包含NGF抗体的药物组合物的初始剂量和一个或多个第二剂量各自包含约6.0mg至约9.0mg NGF抗体，其中NGF抗体包含了具有SEQID NO:2的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCVR。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中皮下或静脉内施用初始剂量和一个或多个第二剂量，并且其中在初始剂量后，每四周、每八周或每12周施用一个或多个第二剂量的NGF抗体。
23.根据权利要求所述22的药物组合物，其中在初始剂量后每四周，或每八周施用一个或多个第二剂量的NGF拮抗剂。
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