CN109641053A - 给药方案 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了：药物组合物，其包含特异性结合制瘤素M(OSM)特别是人OSM(hOSM)并且抑制OSM与gp130受体结合的抗原结合蛋白；所述药物组合物的新治疗方案；和施用所述药物组合物治疗炎性或自身免疫性障碍特别是治疗系统性硬化症的方法。

Description

给药方案
技术领域
本发明涉及药物组合物，其包含特异性结合制瘤素M(OSM)并且特别是人OSM(hOSM)的抗原结合蛋白；所述药物组合物的新治疗方案；和施用所述药物组合物治疗炎性或自身免疫性障碍特别是治疗系统性硬化症的方法。
背景技术
制瘤素M是28kDa的糖蛋白，其属于细胞因子的白细胞介素6(IL-6)家族，该家族包括IL-6、白血病抑制因子(LIF)、睫状神经营养因子(CNTF)、心肌营养素-1(CT-1)和心肌营养素-1样细胞因子(参见Kishimoto T等人，(1995)Blood 86:1243-1254)，其共享gp130跨膜信号传导受体(参见Taga T和Kishimoto T(1997)Annu.Rev.Immunol.15:797-819)。OSM最初由于其抑制黑素瘤细胞系A375生长的能力而被发现(参见Malik N(1989)等人，MolCell Biol 9:2847-2853)。随后，发现了更多的作用，并且发现它像IL-6家族的其他成员一样是多功能介质。OSM在多种细胞类型中产生，包括巨噬细胞、活化T细胞(参见Zarling JM(1986)PNAS(USA)83:9739-9743)、多形核中性粒细胞(参见Grenier A等人，(1999)Blood93:1413-1421)、嗜酸性粒细胞(参见Tamura S等人，(2002)Dev.Dyn.225:327-31)和树突状细胞(参见Suda T等人，(2002)Cytokine 17:335-340)。其还在胰脏、肾、睾丸、脾、胃和脑(参见Znoyko I等人，(2005)Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 283:182-186)以及骨髓(参见Psenak O等人，(2003)Acta Haematol 109:68-75)中表达。其主要生物学作用包括活化内皮(参见Brown TJ等人，(1993)Blood 82:33-7)、活化急性期反应(参见Benigni F等人，(1996)Blood 87:1851-1854)、诱导细胞增殖或分化、调节炎性介质释放、血细胞生成(参见Tanaka M等人，(2003)102:3154-3162)、骨骼重塑(参见de Hooge ASK(2002)Am JPathol 160:1733-1743)、促进血管生成(参见Vasse M等人，(1999)Arterioscler ThrombVasc Biol 19:1835-1842)和伤口愈合。
OSM的受体(OSM受体、OSM受体β、“OSMRβ”)在多种细胞上表达，所述细胞包括上皮细胞、软骨细胞、成纤维细胞(参见Langdon C等人，(2003)J Immunol 170:548-555)，以及来自神经元平滑肌、淋巴结、骨骼、心脏、小肠、肺和肾的细胞(参见Tamura S等人，(2002)Mech Dev 115:127-131)。若干证据表明内皮细胞是OSM的主要靶标。这些细胞在OSM刺激后表达10至20倍更高数目的OSM的高和低亲和力受体且呈现深远和长期的表型改变(参见Modur V等人，(1997)J Clin Invest 100:158-168)。此外，OSM是卡波氏肉瘤细胞的主要自分泌生长因子，卡波氏肉瘤细胞被认为是内皮细胞来源的(参见Murakami-Mori K等人，(1995)J Clin Invest 96:1319-1327)。
与其他IL-6家族细胞因子相同，OSM与跨膜信号传递糖蛋白gp130结合。gp130细胞因子的一个关键特征是形成包含gp130和一种或多种共受体(取决于配体)的寡聚受体复合物(综述于Heinrich PC等人，(2003)Biochem J.374:1-20)。结果是，取决于形成的受体复合物的组成，这些细胞因子可以在体外和体内介导共有和独特的生物学活性。人OSM(hOSM)与其他IL-6细胞因子的不同之处在于其可以与gp130和两种共受体(LIFR或制瘤素受体(OSMR))中任一种形成复合物。
已经解析了hOSM的晶体结构且显示其包含具有两个潜在糖基化位点的四α螺旋束。已经通过hOSM分子上的定点诱变鉴定了两个独立的配体结合位点(参见Deller MC等人，(2000)Structural Fold Des.8:863-874)。称为位点II(有时称为“位点2”)的第一位点与gp130相互作用，且在OSM分子相对末端处的称为位点III(有时称为“位点3”)的第二位点与LIFR或OSMR相互作用。诱变实验已经显示LIFR和OSMR的结合位点几乎相同，但单一氨基酸突变可以区分两者。
越来越多的证据支持下列假设：调节OSM-gp130相互作用可以有益于治疗炎性疾病和障碍，诸如系统性硬化症、类风湿性关节炎、骨关节炎、特发性肺纤维化、疼痛、炎性肺病、心血管疾病和牛皮癣。
因此，本发明的一个目的是提供治疗例如系统性硬化症、溃疡性结肠炎、炎性肠病或类风湿性关节炎的治疗方法。还需治疗慢性炎性疾病和障碍，诸如骨关节炎、特发性肺纤维化、癌症、哮喘、疼痛、心血管疾病和牛皮癣。特别地，本发明的一个目的是提供抗原结合蛋白，其特异性结合OSM(例如hOSM，特别是其位点II)并调节(即抑制或阻断)OSM与gp130之间相互作用，其用于治疗对该相互作用的调节有反应的疾病和障碍。
系统性硬化症(SSc)是一种多系统自身免疫性疾病，其中炎症、纤维化和微血管损伤的相互关联过程导致具有高死亡率和发病率的基于器官的并发症的复杂模式。症状包括硬化、疤痕和发疱。还没有被批准用于治疗SSc的药物，且因此，它仍然是一个医疗需求亟待满足的领域[Denton,2013]。
发明内容
本发明提供了用抗OSM抗体治疗炎性或自身免疫性障碍或疾病(诸如系统性硬化症或类风湿性关节炎)的新给药方案。
本发明公开了一种药物组合物，其包含能够结合OSM并抑制OSM与gp130受体结合的抗原结合蛋白，并且其中所述药物组合物的有效剂量包含50-300mg所述抗原结合蛋白。
本发明还包括通过向患有炎性或自身免疫性疾病的人类患者施用所述药物组合物来治疗所述患者的方法。
本发明进一步提供了施用药物组合物的方法，所述药物组合物包含能够结合OSM的抗原结合蛋白，例如其特异性结合人OSM(hOSM)并且抑制OSM与人的gp130受体的结合。
本发明提供了包含抗原结合蛋白的药物组合物，所述抗原结合蛋白能够结合OSM，例如其特异性结合人OSM(hOSM)并且抑制OSM与gp130受体的结合，并且其中所述药物组合物的有效剂量包含50-300mg的所述抗原结合蛋白。
附图说明
图1显示了在不同剂量水平下的平均总OSM的观察值相对于预测值。
图2是TMDD模型，用于推导平均(95％CI)靶标接合率(％TE)。
图3显示了基于单隔室PK-TE模型，在重复给药期间mAb 1的模拟靶标接合曲线。
图4和5显示了在血浆和水疱液中如表4所示单次施用更大浓度。
图6和7显示了在血浆和水疱液中的靶标接合率。
图8显示了剂量相关的血小板数量减少距基线的百分比和平均变化。
图9显示了在所述FTIH mab1研究中3mg/kg(SC)剂量产生35％的减少且6mg/kg(SC)剂量产生60％的减少。
具体实施方案
本发明提供了一种药物组合物，其包含能够结合OSM例如特异性结合人OSM(hOSM)、并且抑制OSM与gp130受体结合的抗原结合蛋白，并且其中所述药物组合物的有效剂量包含50-300mg的所述抗原结合蛋白。例如，在一个实施方案中，所述药物组合物的有效剂量包含100mg或150mg或200mg或300mg的所述抗原结合蛋白。
本发明还提供用于治疗炎性或自身免疫性障碍或疾病(诸如系统性硬化症)的药物组合物，其中所述药物组合物包含约50mg至约300mg的抗原结合蛋白，其能够结合OSM，例如特异性结合hOSM并且抑制OSM与gp130受体结合，其中该药物组合物用于每周一次或每隔一周一次施用。例如，在一个实施方案中，药物组合物包含100mg或150mg或200mg或300mg的所述抗原结合蛋白。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者的自身免疫性或炎性疾病(例如系统性硬化症、溃疡性结肠炎或炎性肠病)的方法，包括向患者施用OSM结合蛋白(例如抗OSM抗体)，施用剂量为50-300mg的所述抗原结合蛋白，其特异性结合hOSM并抑制OSM与gp130受体结合。例如，在一个实施方案中，所述药物组合物的有效剂量包含50mg、或100mg或150mg或200mg或300mg的所述抗原结合蛋白。例如，在一个实施方案中，所述药物组合物的有效剂量包含100mg的所述抗原结合蛋白。例如，在一个实施方案中，所述药物组合物的有效剂量包含150mg的所述抗原结合蛋白。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以每天、每隔一天、每周、每隔一周、每4周或每月一次施用于人。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以每周向人施用一次。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以每隔一周向人施用一次。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以每天一次、每隔一天一次、每七天一次、每十四天一次、每4周一次或每月一次向人施用。
在进一步的实施方案中，该药物组合物每7天施用一次。
在进一步的实施方案中，该药物组合物每14天施用一次。
在另一个实施方案中，提供了用于向人施用至少一种特异性结合hOSM的抗原结合蛋白的方法，包括向人施用本发明的药物组合物。在一个实施方案中，皮下施用该药物组合物。药物组合物可以通过皮下注射至少1.0mL注射溶液来施用。在一个实施方案中，抗原结合蛋白以两次或三次注射施用，所述注射可以是相同剂量或不同剂量的相同药物组合物。药物组合物可以在相同或不同的注射部位施用。本发明的皮下注射可以作为单次注射施用，其中整个剂量作为单次注量施用，其中该注量的全部体积一次全部施用。单次注量注射可以多次施用。单次注量不同于连续或滴定的施用，例如输注，其中该施用可以在数分钟、数小时或数天内进行。
在一个实施方案中，药物组合物作为单一疗法施用。在另一个实施方案中，药物组合物与标准护理药物共同施用，诸如例如皮质类固醇、泼尼松或甲氨喋呤。
如本领域所理解的，可以采用各种方法来收集、测量和评估血液、血浆和/或其他组织中的药代动力学和药效学数据。在一个实施方案中，从水疱液测量。可以在血液和/或皮肤中测量纤维化、炎症和血管病变的机理生物标志物，以提供调节涉及系统性硬化症发病机制的关键生物途径的证据。
在本发明的一个方面中，提供了治疗患有炎性疾病或障碍的人类患者的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的药物组合物的步骤。在进一步的实施方案中，如本发明所述的药物组合物用于治疗系统性硬化症。在进一步的实施方案中，如本发明所述的药物组合物用于治疗溃疡性结肠炎或炎性肠病。
在一个实施方案中，提供了如本发明所述的抗原结合蛋白在制备用于治疗炎性或自身免疫性障碍或疾病的药物中的用途。在进一步的实施方案中，如本发明所述的药物组合物用于治疗系统性硬化症。在另一个实施方案中，如本发明所述的药物组合物用于治疗溃疡性结肠炎或炎性肠病。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗炎性或自身免疫性障碍或疾病的药物组合物。
治疗的剂量和持续时间与本发明的抗原结合蛋白在人体循环中的相对持续时间、所治疗的病症和患者的总体健康情况有关。可需要在延长的时间段(例如，2至6个月)内重复给药以实现最大治疗功效。在一个实施方案中，长期施用该药物组合物。
抗原结合蛋白，特别是抗OSM抗体的最佳剂量和施用将取决于抗原结合蛋白的特征和性质。抗体的亲和力通常对于确定靶标是否被成功阻断或中和是重要的。然而，尽管抗体在体外结合并阻断靶标，但通常情况是抗体在临床中未能满足必要的体内终点。本发明所述的示例性给药方案和施用计划是使用水疱液分析而不是简单的血浆分析来确定的，从而可以更准确地指示身体相关隔室中OSM和抗原结合蛋白的水平，并因此指示对疾病管理的影响。
在本发明的另一方面，提供了一种套装试剂盒，其包含根据本发明所述的本发明的抗原结合蛋白或药物组合物以及使用说明。
在一个实施方案中，所述疾病或障碍选自系统性硬化症、溃疡性结肠炎或炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、特发性肺纤维化或多发性硬化症。在一个实施方案中，疾病或障碍选自：系统性硬化症、溃疡性结肠炎或炎性肠病。
在又一个实施方案中，药物组合物包含乙酸钠、EDTA、精氨酸、氯化钠和聚山梨酯80(PS80)并且pH为5.5。在又一个实施方案中，药物组合物包含浓度为100mg/ml的抗原结合蛋白、50mM乙酸钠、0.05mM EDTA、1.0％精氨酸、51mM氯化钠和0.02％PS80，pH为5.5。在另一个实施方案中，药物组合物包含浓度为150mg/ml的抗原结合蛋白、50mM乙酸钠、0.05mMEDTA、1.0％精氨酸、51mM氯化钠和0.02％聚山梨酯80，pH为5.5。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含如本发明所述的抗原结合蛋白和药学上可接受的载体。
可以冻干本发明所述的抗原结合蛋白以用于保存，并在使用前在适合的载体中重构。已经显示，这种技术对于常规的抗原结合蛋白是有效的，且可以采用本领域已知的冻干法和重构技术。
本发明的抗原结合蛋白涉及或衍生自鼠单克隆抗体(mab)10G8。10G8鼠重链可变区由SEQ ID NO:7编码，且10G8鼠轻链可变区由SEQ ID NO:9编码。
10G8鼠重链可变区由SEQ ID NO:8提供，且10G8鼠轻链可变区由SEQ ID NO:10提供。
在本发明的一个实施方案中，抗原结合蛋白是人、人源化或嵌合的抗体。在另一个实施方案中，抗体是人源化的。在一个实施方案中，抗体是单克隆抗体。
抗原结合蛋白的重链可变区(VH)可以包含以下CDR或这些CDR的变体，如Kabat所定义(Kabat等人；Sequences of proteins of Immunological Interest NIH,1987)：
SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:43的CDRH1
SEQ ID NO:2的CDRH2
SEQ ID NO:3的CDRH3。
本发明的轻链可变区(VL)可以包含以下CDR或这些CDR的变体，如Kabat所定义(Kabat等人；Sequences of proteins of Immunological Interest NIH,1987)：
SEQ ID NO:4的CDRL1
SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:44的CDRL2
SEQ ID NO:6的CDRL3。
在本发明的进一步的实施方案中，抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:4的CDRL1和SEQ.ID.NO:6的CDRL3，并可以进一步包含SEQ.ID.NO:1或SEQ ID NO:43的CDRH1和SEQ.ID.NO:5或SEQ ID NO:44的CDRL2。
在另一实施方案中，抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:4的CDRL1、SEQ.ID.NO:5的CDRL2和SEQ.ID.NO:6的CDRL3。
在又一实施方案中，抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:1的CDRH1、SEQ.ID.NO:4的CDRL1、SEQ.ID.NO:5的CDRL2和SEQ.ID.NO:6的CDRL3。
在又一实施方案中，抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:1的CDRH1、SEQ.ID.NO:4的CDRL1、SEQ.ID.NO:44的CDRL2和SEQ.ID.NO:6的CDRL3。
在又一实施方案中，抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:43的CDRH1、SEQ.ID.NO:4的CDRL1、SEQ.ID.NO:5的CDRL2和SEQ.ID.NO:6的CDRL3。
在又一实施方案中，抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:43的CDRH1、SEQ.ID.NO:4的CDRL1、SEQ.ID.NO:44的CDRL2和SEQ.ID.NO:6的CDRL3。
在一个实施方案中，抗原结合蛋白不直接经由CDRH1或CDRL2与OSM相互作用。
在本发明的进一步的实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含SEQ ID NO:19的分离的重链可变结构域和SEQ ID NO:27的分离的轻链可变结构域。
在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含由SEQ.ID.NO:20编码的重链可变区和由SEQ.ID.NO:28编码的轻链可变区。
在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含由SEQ.ID.NO:41编码的重链和由SEQ.ID.NO:37编码的轻链可变区。
在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:42的重链和SEQ.ID.NO:38的轻链可变区。
定义
术语“抗原结合蛋白”和“OSM结合蛋白”互换使用，且如本发明所使用是指抗体、抗体片段(例如结构域抗体(dAb))、ScFv、FAb、FAb2、和其他蛋白构建体。例如，抗原结合蛋白或OSM结合蛋白能够结合OSM。例如，具体地，抗原结合蛋白或OSM结合蛋白结合OSM并抑制OSM与gp130受体的结合。抗原结合分子可包含至少一个Ig可变结构域，例如抗体、结构域抗体(dAb)、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、ScFv、双抗体、mAbdAb、亲和体(affibody)、异源缀合抗体或双特异性抗体。在一个实施方案中，抗原结合分子是抗体。在另一个实施方案中，抗原结合分子是dAb，即免疫球蛋白单可变结构域，诸如VH、VHH或VL，其独立于不同的V区或结构域特异性地结合抗原或表位。抗原结合分子可结合两种靶标，即它们可以是双靶向蛋白。抗原结合分子可以是抗体和抗原结合片段的组合，诸如例如，与单克隆抗体相连的一个或多个结构域抗体和/或一个或多个ScFv。抗原结合分子也可以包含非-Ig结构域，例如作为选自以下的支架的衍生物的结构域：CTLA-4(Evibody)；脂质运载蛋白(lipocalin)；源自蛋白A的分子诸如蛋白A的Z-结构域(亲和体、SpA)、A-结构域(Avimer/Maxibody)；热休克蛋白诸如GroEl和GroES；转铁蛋白(穿膜抗体)；锚蛋白重复蛋白(DARPin)；肽适体；C-型凝集素结构域(四连接素)；人γ-晶体蛋白和人泛素(affilin)；PDZ结构域；人蛋白酶抑制剂的蝎毒素库尼(kunitz)型结构域；和纤连蛋白(adnectin)；它们已经过蛋白工程改造，以实现与OSM的结合。本发明中所用的“抗原结合蛋白”能够拮抗和/或中和人OSM。另外，抗原结合蛋白可以如下抑制和或阻断OSM活性：通过结合OSM并阻止其结合和/或激活gp130受体。
术语Fv、Fc、Fd、Fab或F(ab)2以其标准含义(参见例如Harlow等人，Antibodies ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,(1988))使用。
术语“抗体”以最广义的意义用于本发明，具体涵盖了单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体和多特异性抗体(例如，双特异性抗体)。
本发明中所用的术语“单克隆抗体”是指由基本上同源抗体群所获得的抗体，即构成群体的单个抗体除了可少量存在的可能的天然发生的突变外是相同的。单克隆抗体针对单一抗原结合位点具有高度特异性。此外，与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比，各单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。
“嵌合抗体”是指被工程改造的抗体类型，其中重链和/或轻链的部分与源自特定供体抗体类型或子类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与源自另一物种或属于另一抗体类型或子类的抗体以及所述抗体的片段中的相应序列相同或同源，只要它们呈现所需生物活性(美国专利号4,816,567和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855)(1984))。
“人源化抗体”是指工程改造的抗体类型，其具有源自非人供体免疫球蛋白的CDR，所述分子剩余的源自免疫球蛋白的部分源自一个(或多个)人免疫球蛋白。另外，可改变框架支持残基以保留结合亲和力(参见例如，Queen等人，Proc.Natl Acad Sci USA,86:10029-10032(1989),Hodgson等人，Bio/Technology,9:421(1991))。合适的人受体抗体可以是通过与供体抗体的核苷酸及氨基酸序列的同源性选自以下常规数据库的抗体：例如KABAT数据库、Los Alamos数据库和Swiss Protein数据库。特征为与供体抗体框架区的同源性(基于氨基酸)的人抗体可适于提供重链恒定区和/或重链可变框架区以用于插入供体CDR。可以相似的方式选择能够贡献轻链恒定区或可变框架区的合适的受体抗体。应注意到，受体抗体重链和轻链不必源自相同受体抗体。现有技术描述了产生所述人源化抗体的几种方式，参见例如EP-A-0239400和EP-A-054951。
整个本发明的说明书和所附权利要求书中，术语“包含(comprising和comprises)”包括“由……组成(consisting of和consists of)”。也就是说，“包含(comprising和comprises)”旨在表达可包括上下文所允许而未特别列出的其他要素或整体。
在整个本发明说明书中所用的与本发明的抗原结合蛋白相关的术语“特异性结合”是指抗原结合蛋白结合人OSM(hOSM)而不结合或不明显结合其他人蛋白。然而，所述术语不排除本发明的抗原结合蛋白也可与OSM的其他形式例如灵长类OSM交叉反应的事实。
在整个本发明说明书中所用的与本发明的抗原结合蛋白相关的术语“直接相互作用”是指当抗原结合蛋白与人OSM(hOSM)结合时，抗原结合蛋白上的该特异性残基在hOSM上特异性残基的以内。
在整个本发明说明书中所用的与本发明的抗原结合蛋白相关的术语“抑制”是指与不存在这种抗原结合蛋白的情况下OSM的活性相比，在存在本发明的抗原结合蛋白的情况下的OSM生物活性降低。抑制可以是由于但不限于以下一种或多种：阻断OSM和受体结合、防止OSM激活受体、下调OSM或影响效应子功能。本发明的抗体可以中和OSM。
“CDR”定义为抗体的互补性决定区氨基酸序列，其为免疫球蛋白重和轻链的高可变结构域。在免疫球蛋白的可变部分中，存在三个重链和三个轻链CDR。因此，本发明所用的“CDR”可以是指所有三个重链CDR，或所有三个轻链CDR(适当时，或指所有重链和所有轻链CDR)。
CDR提供了用于使抗体与抗原或表位结合的大部分接触残基。本发明中感兴趣的CDR源自供体抗体可变的重链和轻链序列，且包括天然存在的CDR的类似物，例如，鼠10G8CDR的类似物(SEQ ID NO:1-6)，该类似物还具有或保持着与它们所来源的供体抗体(例如，10G8)相同的抗原结合特异性和/或中和能力。
可通过Kabat编号系统(Kabat等人；Sequences of proteins of ImmunologicalInterest NIH,1987)确定抗体CDR序列，或用以下来确定抗体CDR序列：Chothia编号系统(Al-Lazikani等人,(1997)JMB 273,927-948)、接触定义方法(contact definitionmethod)(MacCallum R.M.和Martin A.C.R.和Thornton J.M,(1996),Journal ofMolecular Biology,262(5),732-745)或本领域技术人员已知的用于给抗体残基编号和确定CDR的任何其他确立的方法。
技术人员可获得的用于CDR序列的其他编号规则包括“AbM”(University ofBath)和“接触”(University College London)方法。用Kabat、Chothia、AbM和接触方法中的至少两种可确定最小重叠区，以提供"最小结合单元"。最小结合单元可以是CDR的亚部分。
下表1代表使用每种编号规则对每个CDR或结合单元的一种定义。表1中用Kabat编号模式来给可变结构域氨基酸序列编号。应注意到，一些CDR定义可根据所用的单个出版物而变化。
Kabat CDR Chothia CDR AbM CDR 接触CDR 最小结合单元
H1 31-35/35A/35B 26-32/33/34 26-35/35A/35B 30-35/35A/35B 31-32
H2 50-65 52-56 50-58 47-58 52-56
H3 95-102 95-102 95-102 93-101 95-101
L1 24-34 24-34 24-34 30-36 30-34
L2 50-56 50-56 50-56 46-55 50-55
L3 89-97 89-97 89-97 89-96 89-96
在整个本说明书中，根据Kabat模式对抗体序列中的氨基酸残基编号。类似地，术语“CDR”、“CDRL1”、“CDRL2”、“CDRL3”、“CDRH1”、“CDRH2”、“CDRH3”遵循如Kabat等人；Sequences of Proteins of Immunological Interest NIH,1987中所述的Kabat编号系统。
术语“VH”和“VL”在本发明中分别用于指抗体的重链可变结构域和轻链可变结构域。
本发明中所用的术语"结构域"是指具有独立于蛋白的剩余部分的三级结构的折叠蛋白结构。结构域通常负责蛋白的不连续的功能性质，在很多情况下可将其加入、移除或转移到其他蛋白而不损失蛋白的剩余部分和/或结构域的功能。“抗体单可变结构域”是折叠的多肽结构域，其包含作为抗体可变结构域特征的序列。因此，其包括完全抗体可变结构域和经修饰的可变结构域，例如，其中一个或多个环被以下序列取代：不作为抗体可变结构域特征的，或抗体可变结构域已经被截短或包含N-或C-末端延伸的，以及保留至少全长结构域的结合活性和特异性的可变结构域的折叠片段。
短语“免疫球蛋白单可变结构域”是指抗体可变结构域(VH、VHH、VL)，其独立于不同的可变区或结构域而特异性结合抗原或表位。
如本发明所用的术语“效应子功能”意指抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性、补体依赖性细胞毒性(CDC)活性、Fc介导的吞噬作用和经由FcRn受体的抗体再循环中的一种或多种。
现在仅通过举例的方式描述本发明。
实施例
以下实施例说明了本发明的各种非限制性方面。对于以下实施例，除非另有说明，否则抗原结合蛋白是具有根据SED ID NO:42的重链和根据SEQ ID NO:38的轻链的抗体，并且在下文中称为“mab 1”。在这些实施例中，将mab 1配制为1.2mL，用100mg/mL的1mL抽取体积填充，其中含有50mM乙酸钠、0.05mM EDTA、1.0％精氨酸、51mM氯化钠和0.02％聚山梨酯80，pH为5.5。
实施例1：mab 1II期临床试验方案
在该预示性实施例中，将进行安慰剂对照、重复剂量、机制研究证明以评估安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及探索mab 1在患有弥漫性皮肤系统性硬化症的参与者中的功效。
患有弥漫性皮肤系统性硬化症(dcSSc)且有活跃疾病和疾病持续时间≤60个月的参与者将被招募。筛查时由至少一种以下标准定义的活跃疾病：
·C反应蛋白(CRP)≥6mg/l(0.6mg/dL)，研究者认为归因于SSc。
·筛查时疾病持续时间≤18个月，定义为第一次非雷诺现象表现的时间。
·与过去6个月内进行的评估相比，增加≥3mRSS单位。
·与过去6个月内进行的评估相比，涉及一个新的身体区域并增加≥2mRSS单位。
·在过去6个月内涉及两个新的身体区域。
参与者将每隔周一次以两种剂量水平之一被皮下给药mab 1或安慰剂达至少10周。所有参与者的研究持续时间(包括筛查)大约为32周。总共至少24名参与者和最多40名参与者将招募在两个组中。如果组1或组2的参与者已经接受了至少4剂量的mab 1或安慰剂并且在第1天和第85天(第12周)评估时都进行了活组织检查，则认为该组1或组2的参与者可用于研究终点评价。其他参与者可以由主办者自行决定随机进入研究，总共最多40名参与者。
因为这是患有SSc的参与者中的第一次mab 1研究，以及第一次重复剂量研究，主要终点是mab1的安全性和耐受性。此外，该研究还将包括对mab1的药代动力学、靶标接合和下游药理学的评估。这将通过评估皮肤活组织检查中血液和皮肤水疱液中的mab1和OSM水平以及mab1药理学的mRNA标记来实现。强调使用皮肤是因为它易于研究，对dcSSc患者的发病率有实质性的贡献，并例示了该病症所涉及的三个主要病理过程。通常测量mab 1和OSM的血浆水平用于这种评估。然而，已经设计了允许监测水疱液中水平的技术。该方法允许在组织中进行更精确的分析，并且由于水疱液中的mab 1产率通常比在血液中测量的低20-30％，因此可以更好地预测剂量效力。
还将进行血液和皮肤活组织检查中纤维化、炎症和血管病变的生物标志物的评估，并且由于这个原因，该群体存在很多早期活跃疾病。将评估这些参数的变化及其相互关联性以及其与临床疗效的初步测量的关联性。该数据旨在提供证据表明mab1对SSc发病机制中涉及的关键途径有影响。
组1的目的是评估以药理学活性剂量(但为次最大剂量)重复给药的mab 1的安全性和耐受性，然后升高至更高剂量。
治疗期的持续时间基于有效治疗应该在大约10-12周的这个时间点引起机理参数的变化的预期。
mab1半衰期(t1/2)在19至25天之间，与最后一次施用mab1后约16周的可溶性细胞因子的典型单克隆抗体半衰期一致。
安慰剂组需要对归因于mab1治疗的不良事件相对于独立于mab1治疗的不良事件进行有效评估。安慰剂参与者还将作为生物标志物和功效评估的阴性对照。
参与者将分别以3:1的比例随机分配至mab1和安慰剂。这种不平衡的分配比例意味着在用mab1给药后，更多的参与者可用于在参与者内评估生物标志物的变化，并允许更多的参与者接受mab1。
参与者将被允许继续进行一些背景治疗，包括霉酚酸酯和低剂量口服皮质类固醇，以避免排除这种罕见疾病的潜在参与者。其他免疫抑制治疗将被排除在外，以便最小化这项小型试验中的参与者间差异。
本研究的剂量水平是基于PK/PD预测、人类研究中首次使用mab1的数据和临床前数据(详见实施例2)选择的。基于血清和皮肤隔室中预测的靶标接合选择了两个剂量水平(100mg和300mg)。用150mg进行的进一步计划的剂量研究也将用于每周或每隔一周一次的给药方案中。
根据首次人体(FTIH)数据估计体内亲和力约为0.6nM。典型的mab 1表观分布体积为11.5l(95％CI:10.2-13.1)，和典型的表观系统清除率为14.1ml/小时(95％CI:12.7-15.6)。
表2
实施例2：mab 1剂量选择
基于PK/PD预测和来自FTIH研究的临床前数据选择Mab 1剂量水平(其总结于表2中)，其中使用0.1、0.3、0.6、1.0、3.0和6.0mg/kg的剂量。
“最小预期生物效应水平”(MABEL)，遵循识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略的指南[CHMP，2007]，被用于定义起始剂量，并被定义为预测导致血浆中最大抑制在20-40％范围内的剂量水平。先前的抗OSM抗体(mab 2)在健康志愿者和类风湿性关节炎患者中具有良好的安全性和耐受性，其剂量达到了高达90％的靶标接合率(TE)。
根据最佳病例情况中的人PK/PD预测，将0.1mg/kg剂量的mab 1指定为MABEL剂量，因为最大的预测PD抑制为41％。
预计6mg/kg的mab 1的最高计划剂量可提供持续14至40天的血浆中完全TE(定义为>90％)，预计在包括皮肤在内的组织隔室中实现较低的TE水平(<90％)。
用于药理学和毒理学的非临床评估的mab 1食蟹猴研究提供了合理的保证，即在本研究中使用的剂量水平下，首次对人类施用mab 1没有不适当或未预见的风险。预计最高计划暴露量(Cmax 33.3μg/mL,AUC(0-∞)＝23534μg*h/mL)几乎比毒理学研究提供的安全裕度(见表3)低100倍。
表3 mAb 1剂量、预测暴露和安全裕度
通过测量游离和总OSM水平来评估药效学，以表征单次递增剂量FTIH研究中的靶标接合。开发了使用单隔室PK模型以及药物和靶标的结合动力学的靶标介导的药物处置(TMDD)模型，以评估mAb 1对血清中OSM的体内亲和力。在该研究中，游离OSM水平低于药物施用后的定量限，表明实质上的OSM抑制。
估算的体内亲和力为0.568nM(95CI:0.455-0.710)。游离OSM的估算降解(靶标逆转)率为2.05小时-1(1.62-2.59)。在单次SC施用6mg/kg的mab 1后，估算血清中约90％的靶标接合。
评估了血浆mab 1浓度与血清OSM之间的关系以及靶标接合率。此外，评估了血浆mab 1浓度与血小板计数之间的关系，结果显示对血小板减少症和贫血症的潜在影响。水平在所需的安全裕度内。确定安全有效的单剂量后，必须确定所需TE的重复给药水平是多少。
图3示出了基于单隔室PK-TE模型在重复给药期间模拟的mAb1TE曲线。根据该模型，预计每隔一周SC施用一次100mg的剂量以达到亚最大TE(在稳态谷值水平时约80％)，且预计每隔一周SC施用一次300mg以达到超过90％的TE。因此，在表4中的单次更高浓度的施用中，预期150mg的剂量能实现必要的靶标接合，参见图4和5。
表4
当每周施用时，预计150mg剂量达到所需的TE。然而，每2周施用150mg剂量可达到亚最佳TE，但对于血小板减少症和贫血症可以更好地耐受。
实施例3：mab 2 FTIH I期研究
之前使用mab2的临床研究旨在评估甲氨喋呤(MTX)背景下活跃RA患者的单次(A部分)和3次重复(B部分)静脉输注的安全性、耐受性、功效、药代动力学和药效学。
Mab 2具有SEQ ID NO:47的重链序列和SEQ ID NO:48的轻链序列。
C部分是单次剂量、随机、单盲、安慰剂对照的研究，以评估向在MTX背景下的活跃RA患者皮下施用mab 2。
组1至6中患者接受0.03mg/kg、0.3mg/kg、3mg/kg(在此剂量水平招募2个组的患者)、10mg/kg和30mg/kg mab 2；剂量递增施用。在前一组中的最后一名患者给药后，向组2至6给药至少三周。组7和8同时招募，患者接受10mg/kg或20mg/kg的mab 2。
B部分是随机、双盲、安慰剂对照的重复给药研究，其基于疾病活跃度评分28(DAS28)和A部分PK的变化。在施用第一剂量之前，符合条件的患者(n＝54)以2：1的比例随机化以接受mab 2(n＝37)或安慰剂(n＝17)。对于每位患者，间隔约四周施用剂量。
在A部分和B部分中，通过缓慢IV输注两小时施用mab 2或安慰剂。
该研究的主要终点是在A部分的第28天以及在B部分和C部分的第56天DAS28的平均变化。接受至少一次mab 2剂量的所有患者都包括在安全性分析中。在A部分中，于第56、84和91天在3mg/kg和安慰剂的DAS28之间存在统计学显著差异。与安慰剂相比，于第84天，在0.3mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的DAS28之间也存在统计学显著差异。尽管这些变化很小并且发生较晚，但它们支持进展到B部分和C部分以确定mab 2的治疗潜力。对于B部分，在6mg/kg和安慰剂之间未观察到显著差异。对于C部分，与安慰剂相比，500mg皮下组于第40天、第84天和第100天观察到DAS28的统计学显著差异。以欧洲抗风湿病联盟(EULAR)反应标准，ACR20、ACR50或ACR70，在任何时间点均未观察到显著发现。临床、药代动力学和药效学数据的探索性分析表明，与较高亲和力的OSM受体相比，mab 2的结合亲和力和快速解离速率可导效力的缺乏，导致了蛋白质载体效应，延长了OSM的半衰期，这可归因于在血清和滑液中OSM/抗体复合物的累积。
我们的数据强调了mAb的结合亲和力和解离速率效应对于完全中和靶标的重要性以及这可如何影响其功效并可能恶化疾病活跃度。
10G8抗体和衍生自10G8的人源化mab 1的改善的亲和力导致，相对于mab 2，在较低剂量下产生类似的血小板效应(药理学证据)。
表5
AE，不良事件；IV，静脉注射患者；SC，皮下注射患者。
存在剂量相关的血小板数量减少。表5和图8分别详述了距基线的百分比和平均变化。
血小板计数的这种减少与mab 2的药理学一致，并且似乎与剂量成正比，血小板在较长时间内显示距基线的更多下降。
从表5可知，在50％的受试者中，3mg/kg的剂量导致减少了28％至35％，这意味着平均效果明显低于50％，大约在10-20％之间。图8显示了类似的百分比变化。10mg/kg的剂量显示减少20-30％，20mg/kg的剂量减少50-60％，以及30mg/kg的剂量减少60-70％。Mab 2的所有剂量均使用IV施用途径进行。
相比之下，遵循实施例1中概述的试验方案(非预测数据)，在最近的FTIH研究中评估了mab 1的血小板减少。图9显示在所述FTIH mab 1研究中3mg/kg(SC)剂量产生35％的减少和6mg/kg(SC)剂量减少60％。假设80％的生物利用度，在mab 1和mab 2之间存在5至6倍的比例效力(基于血小板效应)。我们的数据强调了mAb的结合亲和力和解离速率效应对完全中和靶标的重要性，并且据此，给药方案会如何影响其功效。
序列汇总(表A)

Claims (18)

1.一种药物组合物，包含能够结合OSM并抑制OSM与gp130受体结合的抗原结合蛋白，并且其中所述药物组合物的有效剂量包含50-300mg所述抗原结合蛋白。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含100mg或150mg或200mg或300mg的所述抗原结合蛋白。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含100mg或150mg或300mg的所述抗原结合蛋白。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:3的CDRH3、SEQ.ID.NO:2的CDRH2、SEQ.ID.NO:4的CDRL1和SEQ.ID.NO:6的CDRL3，且任选地进一步包含SEQ.ID.NO:1或SEQ ID NO:43的CDRH1和SEQ.ID.NO:5或SEQ ID NO:44的CDRL2。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ.ID.NO:20或SEQ.ID.NO:40的重链可变区和SEQ.ID.NO:28的轻链可变区。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合蛋白包含根据SEQ.ID.NO:42的重链和根据SEQ.ID.NO:38的轻链。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合蛋白包含由SEQ.ID.NO:41编码的重链和由SEQ.ID.NO:37编码的轻链。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中在所述药物组合物中的抗原结合蛋白的浓度为150mg/ml。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含乙酸钠、EDTA、精氨酸、氯化钠、聚山梨酯80，并具有5.5的pH。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含50mM乙酸钠、0.05mMEDTA、1.0％精氨酸、51mM氯化钠、0.02％聚山梨酯80，并具有5.5的pH。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被施用于人类患者。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物每周一次或每隔一周一次或每月一次施用。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物每周一次施用。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被皮下施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于治疗炎性或自身免疫性障碍或疾病。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其用于治疗系统性硬化症。
17.一种治疗患有炎性或自身免疫性障碍或疾病的人类患者的方法，该方法包括向所述患者施用根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物的步骤。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗炎性或自身免疫性障碍或疾病的药物中的用途。
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