TW202241946A - 針對整合素α１１β１之抗體 - Google Patents

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Abstract

本揭露包括特異性結合整合素α11β1之抗體，以及製造及使用此類抗體之方法。

Description

針對整合素α11β1之抗體
相關申請案之交互參照
本申請案主張2020年12月18日申請之美國臨時申請案第63/127,849號及2021年6月23日申請之美國臨時專利申請案第63/213,973號之優先權，該等臨時申請案出於所有目的，全文以引用方式併入本文中。
序列表
本申請案含有序列表，其已經以ASCII格式藉由電子方式提交且其全文以引用方式併入本文中。該ASCII副本（建立於2021年11月19日）係經命名為MPI6002SL.txt且檔案大小為440,570位元組。
纖維化係一種本身表現於身體中許多組織的結疤過程，其一般為發炎或組織損傷之結果。胞外基質的產生量增加，會導致器官衰竭，且通常導致死亡。在工業化國家的所有死亡人數中，大約45%歸因於與纖維化相關聯之疾病(Wynn, T. A., 2008, J Pathol.214:199-210)。一種此類疾病係全身性硬化症(Systemic Sclerosis, SSc)。SSc係一種複雜自體免疫疾病，其具有長期進展性過程與高度患者間變異性。其特徵在於發炎、血管功能異常、及纖維化。皮膚及內臟器官的纖維化導致不可逆的結疤，最終導致器官衰竭，而造成高死亡率。目前尚無經核准之可能改善疾病的標靶療法。
本揭露提供針對第I型膠原蛋白受體整合素α11β1的新穎性功能阻斷抗體。本揭露亦提供此類抗體用於治療纖維化病症及/或癌症之用途。
在一個態樣中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含選自由SEQ ID NO: 103至443所組成之群組之胺基酸序列。在另一態樣中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於下列中任一者之內之CDR序列：SEQ ID NO: 103至207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至443。在另一態樣中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於SEQ ID NO: 103至206、或413至435中任一者之內之CDR1、CDR2、及CDR3。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段包含選自由SEQ ID NO: 103至114、207至311、及312至443所組成之群組之胺基酸序列。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於下列中任一者之內之CDR序列：SEQ ID NO: 103至114、207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至443。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段包含涵蓋於SEQ ID NO: 103至114、或413至434中任一者之內之一或多種CDR序列。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段其包含涵蓋於SEQ ID NO: 103至114、或413至434中任一者之內之CDR1、CDR2、及CDR3。
在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段係人源化抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段減少人類α11β1表現性細胞中α11β1與膠原蛋白的交互作用。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段與本文中所述之抗體或其抗原結合片段競爭。
在另一態樣中，本揭露提供一種核酸，其包含本文中所述之編碼抗體或其抗原結合片段之核酸序列。在一些實施例中，核酸序列包含選自由SEQ ID NO: 1至102所組成之群組之序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種載體，其包含本文中所述之核酸。
在另一態樣中，本揭露提供一種宿主細胞，其包含本文中所述之核酸或本文中所述之載體。
在另一態樣中，本揭露提供一種產生抗體或其抗原結合片段之方法，其包含在適用於表現該抗體或其抗原結合片段的條件下培養本文中所述之宿主細胞。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療患有慢性腎病或具慢性腎病風險的對象之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的本文中所述之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，慢性腎病係或包含原發性腎絲球疾病（包括但不限於IgA腎病變及局部區段性(segmental)腎絲球硬化）、繼發性腎絲球疾病（包括但不限於狼瘡性腎炎）、血栓性微血管病、腎小管間質性(Tubulointerstitial)疾病（包括但不限於阻塞性尿路病變）、糖尿病腎病變、高血壓腎病變、缺血性腎病變、CKD之心腎性症候群、遺傳性腎絲球病症（包括但不限於Alport症候群）、腎囊腫病（包括但不限於多囊性腎病）、或遺傳性腎小管病症。在一些實施例中，投予治療有效量的抗體或其抗原結合片段導致測量標記、徵象、及/或症狀相對於對照組降低了至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%。在一些實施例中，對照組包含投予抗體前對象中測量標記、徵象、及/或症狀的水平。在一些實施例中，對照組包含患有該腎相關病症的對象中測量標記、徵象、及/或症狀的水平。在一些實施例中，對照組包含患有腎相關病症的對象群中測量標記、徵象、及/或症狀的平均水平。在一些實施例中，測量標記、徵象、及/或症狀係或包含：COL1A1、纖連蛋白素(Fibronectin)、PAI-1、IL-11、CXCL1、MCP-1、IL-6、TIMP-1、玻尿酸、TGFβ、CTGF、PDGF、MMP9、或其組合。
本揭露係部分基於新穎抗體的發現，該等新穎抗體選擇性結合至α11β1。本揭露亦係關於編碼該等抗體之核酸、及用於治療纖維化及包含纖維化部分之疾病之方法。 纖維化與疾病
纖維化係一種本身表現於身體中許多組織的結疤過程，其一般為發炎或組織損傷之結果。胞外基質的產生量增加，會導致器官衰竭，且通常導致死亡。在工業化國家的所有死亡人數中，大約45%歸因於與纖維化相關聯之疾病(Wynn, T. A., 2008, J Pathol.214:199-210)。一種此類疾病係全身性硬化症(Systemic Sclerosis, SSc)。SSc係一種複雜自體免疫疾病，其具有長期進展性過程與高度患者間變異性。其特徵在於發炎、血管功能異常、及纖維化。皮膚及內臟器官的纖維化導致不可逆的結疤，最終導致器官衰竭，而造成高死亡率。目前尚無經核准之可能改善疾病的標靶療法。
負責產生胞外基質(ECM)以用於組織修復（且進行於纖維化中）之細胞係一種特化類型的纖維母細胞，稱為肌纖維母細胞(MF)。儘管纖維化之機制已經過廣泛研究，此複雜程序遠遠無法獲得充分理解。為了著重於最重要的纖維化驅動者，使用自行開發的衍生新穎數據分析方法，調查已公開之患者衍生資料集（SSc患者數據與正常對照組）。因此分析將第I型膠原蛋白結合整合素α11β1識別為用於調節纖維化之首要目標之一。
迄今為止，並無真正針對纖維化的疾病改善治療。兩種經核准用於特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)之療法（尼達尼布(nintedanib)及吡非尼酮(pirfenidone)）作用不佳而不會改善疾病，且至今並沒有經核准用於全身性硬化症(SSc)之療法。在一些實施例中，纖維化病症係或包含特發性肺纖維化(IPF)、慢性腎病、糖尿病心肌病變、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)、非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD/NASH)、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、或全身性硬化症(SSc)。在一些實施例中，纖維化病症係或包含心房纖維化、心肌內膜纖維化、關節纖維化(arthrofibrosis)、縱隔纖維化(mediastinal fibrosis)、骨髓纖維化(myelofibrosis)、進展性大塊纖維化(progressive massive fibrosis)、腹膜後纖維化(retroperitoneal fibrosis)、或骨骼肌纖維化。
腫瘤微環境之一項臨床特徵係腫瘤與基質之間的交互作用，其主要仰賴於各種整合素，該等整合素與ECM組分以及生長因子交互作用。此類交互作用可影響腫瘤存活、進展、及最終轉移。經過報導，α11β1會過度表現於轉移性腫瘤之癌症相關纖維母細胞(cancer-associated fibroblast, CAF)中，而且其表現與患者中的進展性腫瘤相關。例如，整合素α11係過度表現於大部分頭頸鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinomas, HNSCC)之基質中，且與α平滑肌肌動蛋白表現呈正相關(Parajuli et al., J. Oral Pathol.Med.46:267-275 (2017))。整合素α11亦由胰管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC)基質中之CAF過度表現(Schnittert et al., FASEB J. 33:6609-6621 (2019))。此外，腫瘤基質中的整合素α11β1過度表現已與非小細胞肺癌(non–small cell lung cancer, NSCLC)的腫瘤生長與轉移可能性相關聯，而且ITGA11（人類中編碼整合素α11之基因）的高度表現係與所有NSCLC患者中較低的無再發存活期相關聯；相同研究顯示，肺癌細胞系中的α11過度表現導致增加遷移及侵襲(Ando et al., Cancer Sci.111:200-208 (2020))。 整合素
整合素係大家族第I型跨膜異二聚體醣蛋白受體，並以用於細胞黏著之主要受體作用。整合素之受體家族在調節信號轉導路徑上扮演關鍵角色，該等信號轉導路徑控制細胞黏著、遷移、增生、分化、及細胞凋亡。存在18種α與8種β次單元，其等組合會形成24種整合素異二聚體。各整合素受體包含兩種非共價結合之次單元（α及β）。整合素α1β1、α2β1、α10β1、及α11β1係主要膠原蛋白受體。α及β次單元係跨膜蛋白，其具有大模塊胞外域、單次跨膜螺旋、及短胞質區（其介導細胞骨架交互作用）。整合素之胞外域通常係大約80至150 kDa的大型結構。可看出胞外域包含：頭段(headpiece)，其連接至兩個腿部(leg)（參見圖1的膠原蛋白結合整合素的結構）。膠原蛋白結合整合素含有I域，該I域作為配體結合部位。αI域含有保留的「金屬離子依賴性黏著部位(metal-ion-dependent adhesion site)」(MIDAS)，其結合二價金屬陽離子(Mg2+)，而在配體結合中扮演重要角色。
整合素可以三種不同構形存在：1)靜止的低親和力狀態（彎曲構形， 圖 1，圖A），其中含有配體結合部位之頭段係轉向膜；2)伸展的中間親和力狀態，其中整合素伸展，但頭段保持「閉合」（ 圖 1，圖B）；3)伸展的高親和力狀態，其中整合素係完全活化且易於結合配體。不同整合素狀態之複雜度允許以異位與配體阻斷方式抑制整合素功能。如圖1中的星形標記，一種用以阻斷整合素功能之異位方式係產生單株抗體，該單株抗體預防整合素自伸展的中間構形達到完全伸展的構形。另一種異位選項係以整合素的彎曲/非活性構形結合該整合素，並防止其伸展成兩種其他狀態中任一者。抑制整合素功能之非異位方式係結合至I域，預防整合素接附至膠原蛋白。與配體結合部位的結合直接冒著風險產生整合素功能之重組活化劑。
作為細胞表面受體，整合素感測到周圍基質的硬度，觸發細胞以進一步產生並重塑結締組織，該結締組織可使纖維化表型持續存在。許多整合素係過度表現於纖維化中，但不清楚哪種α次單元足以發生纖維化。α11β1整合素係特異性表現於一子集之纖維母細胞及肌纖維母細胞（即最終疤痕產生細胞）。近期文獻已提供強烈證據證明，α11β1係心臟組織、肝、肺、及腎中纖維化表型的主要驅動者之一(Romaine, A. et. al.Overexpression of integrin alpha 11 induces cardiac fibrosis in mice. Acta Physiol Feb 2018, 222(2); Bansal, R.  et. al. Integrin alpha 11 in the regulation of the myofibroblast phenotype: implications for fibrotic diseases. Exp Mol Med. 2017 Nov 17:49(11))。阻斷α11β1功能可抑制肌纖維母細胞分化及胞外基質沉積（亦即，在疤痕形成中之主要事件），而且阻斷α11β1功能可提供纖維化中局部損傷針對性減少之機制，該機制基本上可改變纖維化微環境並改善具有纖維化部分之所有疾病中疾病進展。
在一些實施例中，本揭露之抗α11β1抗體或其抗原結合片段減少人類α11β1表現性細胞中α11β1與膠原蛋白的交互作用。在一些實施例中，減少人類α11β1表現性細胞中α11β1與膠原蛋白的交互作用，其包含與α11β1交互作用的抗α11β1抗體或其抗原結合片段，該α11β1係處於靜止的低親和力狀態（彎曲構形）。在一些實施例中，減少人類α11β1表現性細胞中α11β1與膠原蛋白的交互作用，其包含與α11β1交互作用的抗α11β1抗體或其抗原結合片段，該α11β1係處於伸展的中間親和力狀態。在一些實施例中，減少人類α11β1表現性細胞中α11β1與膠原蛋白的交互作用，其包含與α11β1交互作用的抗α11β1抗體或其抗原結合片段，該α11β1係處於伸展的高親和力狀態。 抗體
用語「抗體(antibody)」係以最廣泛的意義使用於本文中並涵蓋各種抗體結構，該等抗體結構包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（例如雙特異性抗體）及/或抗體片段（較佳的是展現所欲抗原結合活性之該等片段）。本文中所述之抗體可係免疫球蛋白、重鏈抗體、輕鏈抗體、基於LRR之抗體、或其他具有抗體樣性質的蛋白質支架，以及所屬技術領域中已知的其他免疫結合部分，其包括例如Fab、Fab'、Fab'2、Fab2、Fab3、F(ab')2、Fd、Fv、Feb、scFv、SMIP、抗體、雙價抗體(diabody)、三價抗體(triabody)、四價抗體(tetrabody)、微抗體(minibody)、大抗體(maxibody)、tandab、DVD、BiTe、TandAb、或類似者、或其任何組合。不同類別抗體之次單元結構及三維構形係所屬技術領域中已知的。
「單株抗體(monoclonal antibody)」或「mAb」係指一種抗體，其係獲自實質上均質抗體之群，即包含該群之個別抗體係相同且/或結合相同表位，例外的是可能的變體抗體（例如，含有自然發生的突變，或者在產生單株抗體製劑期間產生），此類變體通常少量存在。多株抗體製劑一般包括針對不同決定位（表位）的不同抗體，相比之下，單株抗體製劑之單株抗體各自針對抗原上之單一決定位。
「抗原結合片段(antigen-binding fragment)」係指完整抗體之一部分，其結合該完整抗體所結合之抗原。抗體之抗原結合片段包括任何自然發生的、酶促可獲得的、合成的、或經基因工程改造之多肽或醣蛋白，其特異性結合抗原以形成複合物。例示性抗體片段包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；雙價抗體(diabody)；線性抗體；單鏈抗體分子（例如，僅scFv或VHH或VH或VL域）；及自抗體片段形成之多特異性抗體。在一些實施例中，本文中所述之抗體之抗原結合片段係scFv。如同完整抗體分子，抗原結合片段可為單特異性或多特異性（例如，雙特異性）。抗體之多特異性抗原結合片段可包含至少兩個不同可變域，其中各可變域能夠特異性結合至不同抗原或相同抗原之不同表位。
「多特異性抗體(multispecific antibody)」係指包含至少兩個不同抗原結合域之抗體，其識別並特異性結合至至少兩種不同抗原。「雙特異性抗體(bispecific antibody)」係一種類型的多特異性抗體，且係指包含至少兩個不同抗原結合域之抗體，其識別並特異性結合至至少兩種不同抗原。
「不同抗原(different antigen)」可指不同及/或有區別的蛋白質、多肽、或分子；以及不同及/或有區別的表位，該等表位可含在一種蛋白質、多肽或其他分子內。
用語「表位(epitope)」係指一種抗原決定位，其與抗體分子之可變區中之特異性抗原結合部位（稱為互補位）交互作用。單一抗原可具有多於一種表位。因此，不同抗體可結合至抗原之不同區域，且可具有不同生物效應。用語「表位(epitope)」亦指一種抗原部位，B及/或T細胞對其有反應。其亦係指抗體所結合之的抗原之區域。表位可定義為結構性或功能性。功能性表位通常係結構性表位之子集，且具有直接促成交互作用之親和力的該等殘基。表位亦可為構形性，亦即，由非線型胺基酸構成。在某些實施例中，表位可包括：決定位，其係屬化學活性表面分類的分子，諸如胺基酸、糖側鏈、磷醯基(phosphoryl group)、或磺醯基，而且在某些實施例中，可具有特異性三維結構特徵、及/或特異性電荷特徵。
如本文所使用，「選擇性結合(selective binding)」、「選擇性結合(selectively bind)」、或「特異性結合(specific binding)」、或「特異性結合(specifically bind)」係指就抗原結合部分與抗原目標而言，抗原結合部分與抗原目標（而不是非抗原目標之實體）的優先締合。某程度的非特異性結合可發生在抗原結合部分與非目標之間。在一些實施例中，若相較於抗原結合部分與非目標的結合，在抗原結合部分與抗原目標之間的結合係大於2倍、大於5倍、大於10倍、或大於100倍，則抗原結合部分選擇性結合抗原目標。在一些實施例中，若結合親和力係小於約10 -5M、小於約10 -6M、小於約10 -7M、小於約10 -8M、或、小於約10 -9M，則抗原結合部分選擇性結合抗原目標。
在一些實施例中，選擇性結合至相同表位或重疊表位之抗體或其片段通常會交叉競爭結合至抗原。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種抗體或其片段，其與本文中所揭示之例示性抗體或其片段交叉競爭。在一些實施例中，「交叉競爭(cross-compete)」、「競爭(compete)」、「交叉競爭(cross-competition)」、或「競爭(competition)」意指抗體或其片段針對相同表位或目標上結合部位進行競爭。此類競爭可經由檢定判定，該檢定中的參考抗體或其片段預防或抑制測試抗體或其片段的特異性結合，且反之亦然。可使用許多類型的競爭性結合檢定來判定測試分子是否與參考分子競爭結合。可採用之分析之實例包括固相直接或間接放射免疫檢定(RIA)、固相直接或間接酶免疫檢定(EIA)、三明治競爭檢定（參見例如Stahli et al.(1983) Methods in Enzymology 9:242-253）、固相直接生物素-卵白素EIA（參見例如Kirkland et al., (1986) J.  Immunol. 137:3614-9）、固相直接標示檢定、固相直接標示三明治檢定、Luminex (Jia et al.「A novel method of Multiplexed Competitive Antibody Binning for the characterization of monoclonal antibodies」J. Immunological Methods (2004) 288, 91-98)、及表面電漿共振(Song et al.「Epitope Mapping of Ibalizumab, a Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody with Anti-HIV-1 Activity in Infected Patients」J. Virol.(2010) 84, 6935-42)。通常，當競爭抗體或其片段存在過量時，其會將參考抗體或其片段與共同抗原的結合抑制至少50%、55%、60%、65%、70%、或75%。在一些情況下，結合係經抑制至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或更多。
抗體可係具有四條多肽鏈之免疫球蛋白分子，該等多肽鏈係例如兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈。在一些實施例中，輕鏈係λ輕鏈。在一些實施例中，輕鏈係κ輕鏈。重鏈可包括重鏈可變域及重鏈恆定域。重鏈恆定域可包括CH1區、鉸鏈區、CH2區、CH3區、及在一些情況下的CH4區。重鏈可包括輕鏈可變域及輕鏈恆定域。輕鏈恆定域可包括CL。
重鏈之重鏈可變域及輕鏈之輕鏈可變域一般可進一步細分成稱為互補決定區(CDR)之變異區，該等互補決定區穿插稱為架構區(FR)之較保留區域。此類重鏈及輕鏈可變域可各自包括三個CDR及四個架構區，其自胺基端至羧基端以下列順序配置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4，其中一或多者可經工程改造（如本文中所述）。重鏈中之CDR係分別指稱為「CDRH1」、「CDRH2」、及「CDRH3」，且輕鏈中之CDR係指稱為「CDRL1」、「CDRL2」、及「CDRL3」。
抗體有五大類：IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，且此等類別中的數種可進一步分成「子類別」（同型），例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及IgA2。對應於不同免疫球蛋白類別之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ、及µ。 例示性抗體
本揭露提供抗體，其可包括本文中所述之各種重鏈及輕鏈。在一些實施例中，抗體包含兩個重鏈及輕鏈。在一些實施例中，本揭露涵蓋包括下列之抗體：至少一個重鏈及/或輕鏈（如本文中所揭示）、至少一個重鏈及/或輕鏈架構域（如本文中所揭示）、至少一個重鏈及/或輕鏈CDR域（如本文中所揭示）、及/或任何重鏈及/或輕鏈恆定域（如本文中所揭示）。
在一些實施例中，本文中所揭示之抗體係同二聚體單株抗體。在一些實施例中，本文中所揭示之抗體係異二聚體抗體。在一些實施例中，抗體係例如一般抗體或雙價抗體、三價抗體、四價抗體、微抗體、大抗體、tandab、DVD、BiTe、scFv、TandAb scFv、Fab、Fab2、Fab3、F(ab')2、或類似者、或其任何組合。
本揭露提供（除其他物外）抗整合素α11β1抗體、或其抗原結合片段。在一些實施例中，α11β1抗體或其抗原結合片段包含選自由SEQ ID NO: 103至443所組成之群組之胺基酸序列。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於下列中任一者之內之CDR序列：SEQ ID NO: 103至207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至435。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段包含涵蓋於SEQ ID NO: 103至206、或413至443中任一者之內之CDR1、CDR2、及CDR3。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段包含選自由SEQ ID NO: 103至114、207至311、及312至443所組成之群組之胺基酸序列。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於下列中任一者之內之CDR序列：SEQ ID NO: 103至114、207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至443。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段包含涵蓋於SEQ ID NO: 103至114、或413至434中任一者之內之一或多種CDR序列。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段包含涵蓋於SEQ ID NO: 103至114、或413至434中任一者之內之CDR1、CDR2、及CDR3。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段係人源化抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段減少人類α11β1表現性細胞中α11β1與膠原蛋白的交互作用。在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其與下列競爭：抗體或其抗原結合片段，其包含選自由SEQ ID NO: 103至443所組成之群組之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其與下列競爭：抗體或其抗原結合片段，其包含選自由SEQ ID NO: 103至443所組成之群組之胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含本文中所提供之重鏈及本文中所提供之輕鏈。在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含本文中所提供之重鏈可變域及本文中所提供之輕鏈可變域。在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變域及輕鏈可變域之特異性組合。例如，在一些實施例中，抗α11β1抗體或其抗原結合片段包含選自 表 1的重鏈可變域及輕鏈可變域之組合。 表1. 16E10 變體重鏈可變區及輕鏈可變區之組合
輕鏈可變區 重鏈可變區 說明
16E10_VL ( SEQ ID NO: 428) 16E10_VH ( SEQ ID NO: 421) 親本輕鏈可變區；親本重鏈可變區
16E10_VL_1 ( SEQ ID NO: 429) 16E10_VH_1 ( SEQ ID NO: 422) 保守性人源化輕鏈可變區；保守性人源化重鏈可變區
16E10_VL_2 ( SEQ ID NO: 430) 16E10_VH_2 ( SEQ ID NO: 423) 人源化輕鏈可變區；人源化重鏈可變區
16E10_VL_3 ( SEQ ID NO: 431) 16E10_VH_1 ( SEQ ID NO: 422) 去免疫化保守性人源化輕鏈可變區；保守性人源化重鏈可變區
16E10_VL_4 ( SEQ ID NO: 432) 16E10_VH_2 ( SEQ ID NO: 423) 去免疫化人源化輕鏈可變區；人源化重鏈可變區
16E10_VL_1 ( SEQ ID NO: 429) 16E10_VH_3 ( SEQ ID NO: 424) 保守性人源化輕鏈可變區；去免疫化保守性人源化重鏈可變區
16E10_VL_2 ( SEQ ID NO: 430) 16E10_VH_4 ( SEQ ID NO: 425) 人源化輕鏈可變區；去免疫化人源化重鏈可變區
16E10_VL_3 ( SEQ ID NO: 431) 16E10_VH_3 ( SEQ ID NO: 424) 去免疫化保守性人源化輕鏈可變區；去免疫化保守性人源化重鏈可變區
16E10_VL_4 ( SEQ ID NO: 432) 16E10_VH_4 ( SEQ ID NO: 425) 去免疫化人源化輕鏈可變區；去免疫化人源化重鏈可變區
16E10_VL_5 ( SEQ ID NO: 433) 16E10_VH_3 ( SEQ ID NO: 424) 去風險化去免疫化保守性人源化輕鏈可變區；去免疫化保守性人源化重鏈可變區
16E10_VL_6 ( SEQ ID NO: 434) 16E10_VH_4 ( SEQ ID NO: 425) 去風險化去免疫化人源化輕鏈可變區；去免疫化人源化重鏈可變區
16E10_VL_3 ( SEQ ID NO: 431) 16E10_VH_5 ( SEQ ID NO: 426) 去免疫化保守性人源化輕鏈可變區；去風險化去免疫化保守性人源化重鏈可變區
16E10_VL_4 ( SEQ ID NO: 432) 16E10_VH_6 ( SEQ ID NO: 427) 去免疫化人源化輕鏈可變區；去風險化去免疫化人源化重鏈可變區
16E10_VL_5 ( SEQ ID NO: 433) 16E10_VH_5 ( SEQ ID NO: 426) 去風險化去免疫化保守性人源化輕鏈可變區；去風險化去免疫化保守性人源化重鏈可變區
16E10_VL_6 ( SEQ ID NO: 434) 16E10_VH_6 ( SEQ ID NO: 427) 去風險化去免疫化人源化輕鏈可變區；去風險化去免疫化人源化重鏈可變區
在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其在相對於一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段下包含介於1與30之間（例如，1、2、3、4、5、10、或更多）處的添加、缺失、或取代，其中該抗α11β1抗體包含選自由SEQ ID NO: 103至158、413、414、及421至434所組成之群組之胺基酸序列，且例如該抗體或片段選擇性結合α11β1。在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其在相對於一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段下包含介於1與30之間處的添加、缺失、或取代，其中該抗α11β1抗體包含選自由SEQ ID NO: 103至114、413、414、及421至434所組成之群組之胺基酸序列，且例如該抗體或片段選擇性結合α11β1。在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含與選自由SEQ ID NO: 103至158、413、414、及421至434所組成之群組之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的胺基酸序列，且例如該抗體或片段選擇性結合α11β1。在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含與選自由SEQ ID NO: 103至114、413、414、及421至434所組成之群組之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的胺基酸序列，且例如該抗體或片段選擇性結合α11β1。
在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其在相對於一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段下包含介於1與90之間（例如，介於1與50之間，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多）處的添加、缺失、或取代，其中該抗α11β1抗體或其抗原結合片段包含選自由SEQ ID NO: 159至206及415至420所組成之群組之胺基酸序列，且例如該抗體或片段選擇性結合α11β1。在一些實施例中，本揭露提供一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含與選自由SEQ ID NO: 159至206及415至420所組成之群組之胺基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性的胺基酸序列，且例如該抗體或片段選擇性結合α11β1。
在一些實施例中，本揭露提供一種抗體或其片段，其選擇性結合α11β1，其中該抗體或片段包含本文中所提供之例示性序列之列表所示之一或多種CDR序列。例如，在一些實施例中，抗體或其片段包含來自SEQ ID NO: 103至114之一或多個CDR。在一些實施例中，本揭露提供一種抗體或其片段，其選擇性結合α11β1，其中該抗體或片段包含與來自SEQ ID NO: 103至114之一或多個CDR至少95%、96%、97%、98%、或99%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，一種抗體或片段包含與SEQ ID NO: 103至114之一者具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性的胺基酸序列，其中該抗體包含SEQ ID NO: 103至114之一者所示之一或多個CDR。例如，抗體或片段包含與SEQ ID NO: 103具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性的胺基酸序列，其中該抗體包含SEQ ID NO: 103所示之一或多個CDR（例如，1、2、或3個CDR）。
在一些實施例中，本揭露提供一種抗體或其片段，其選擇性結合α11β1，其中該抗體或片段包含本文中所提供之例示性序列之列表所示之一或多種CDR序列。例如，在一些實施例中，一種抗體或其片段包含來自下列之一或多個CDR：SEQ ID NO: 103至207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至443。在一些實施例中，本揭露提供一種抗體或其片段，其選擇性結合α11β1，其中該抗體或片段包含與來自下列之一或多個CDR至少95%、96%、97%、98%、或99%同一的胺基酸序列：SEQ ID NO: 103至207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至443。在一些實施例中，抗體或其片段包含與下列之一者具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 103至207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至443，其中該抗體包含下列之一者所示之一或多個CDR：SEQ ID NO: 103至207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至443。例如，抗體或片段包含與SEQ ID NO: 103具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性的胺基酸序列，其中該抗體包含SEQ ID NO: 103所示之一或多個CDR（例如，1、2、或3個CDR）。
本揭露提供（除其他物外）製造抗α11β1抗體或其抗原結合片段之方法。製造抗體之方法係所屬技術領域中已知的。在一些實施例中，本揭露提供產生抗體或其抗原結合片段之方法，其包含在適用於表現該抗體或其抗原結合片段的條件下培養宿主細胞，該宿主細胞包含包含下列之核酸：選自由SEQ ID NO: 1至102所組成之群組之核酸序列。 例示性核苷酸序列
本揭露包括核苷酸序列，其編碼一或多個重鏈、重鏈可變域、重鏈架構區、重鏈CDR、重鏈恆定域、輕鏈、輕鏈可變域、輕鏈架構區、輕鏈CDR、輕鏈恆定域、或其他免疫球蛋白樣序列、抗體、或結合分子（揭示於本文中）。在一些實施例中，此類核苷酸序列可存在於載體中。在一些實施例中，此類核苷酸可存在於細胞之基因體中，該細胞係例如有治療需要之對象之細胞、或用於產生抗體之細胞（例如，用於產生抗體之哺乳動物細胞）。
在一些實施例中，本揭露提供一種核酸，其包含：編碼抗體或其抗原結合片段之核酸序列，其包含選自由SEQ ID NO: 103至206所組成之群組之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭露提供一種核酸，其包含：編碼抗體或其抗原結合片段之核酸序列，其包含選自由SEQ ID NO: 103至114所組成之群組之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭露提供一種核酸，其包含選自由SEQ ID NO: 1至102所組成之群組之核酸序列。在一些實施例中，本揭露提供一種載體，其包含包含下列之核酸：選自由SEQ ID NO: 1至102所組成之群組之核酸序列。在一些實施例中，本揭露提供一種宿主細胞，其包含包含下列之核酸：選自由SEQ ID NO: 1至102所組成之群組之核酸序列。在一些實施例中，本揭露提供一種載體，其包含包含下列之核酸：選自由SEQ ID NO: 1至102所組成之群組之核酸序列。
在一些實施例中，本揭露提供一種核酸，其包含與選自由SEQ ID NO: 1至102所組成之群組之核酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的核酸序列。 測量抗體與 α11β1 的交互作用
本文中所述之抗體對α11β1的結合性質可藉由所屬技術領域中已知的方法來測量，例如下列方法之一者：BIACORE分析、酶聯免疫吸附檢定(ELISA)、X射線結晶學、序列分析、及掃描式誘變(scanning mutagenesis)。可使用表面電漿共振(SPR)，來分析抗體與α11β1的結合交互作用。SPR或生物分子交互作用分析(Biomolecular Interaction Analysis, BIA)偵測即時的生物特異性交互作用，而沒有標示任何交互作用物。BIA晶片之結合表面處質量變化（指示結合事件）會導致表面附近的光折射率改變。折射率變化產生可偵測信號，其經測量以指示在生物分子之間的即時反應。使用SPR的方法係描述於例如美國專利第5,641,640號；Raether (1988) Surface Plasmons Springer Verlag；Sjolander and Urbaniczky (1991) Anal. Chem. 63:2338-2345；Szabo et al.(1995) Curr. Opin. Struct. Biol. 5:699-705；以及由BIAcore International AB (Uppsala, Sweden)所提供之線上資源。此外，亦可使用KinExA®（動力學排除檢定）檢定，其可購自Sapidyne Instruments (Boise, Id.)。
可使用來自SPR之資訊以提供下列之準確定量指標：針對抗體與α11β1的結合之平衡解離常數(K D)、及動力學參數（包括K on及K off）。此類數據可用於比較不同分子。可使用來自SPR之資訊，以發展結構活性關係(structure-activity relationship, SAR)。可識別在給定位置處的變體胺基酸，其與特定結合參數（例如高親和力）相關。
在某些實施例中，本文中所述之抗體展現結合α11β1之高親和力。在各種實施例中，如本文中所述之抗體對α11β1的K D係小於約10 -4、10 -5、10 -6、10 -7、10 -8、10 -9、10 -10、10 -11、10 -12、10 -13、10 -14、或10 -15M。在某些情況下，如本文中所述之抗體對α11β1的K D係介於0.001與1 nM之間，例如0.001 nM、0.005 nM、0.01 nM、0.05 nM、0.1 nM、0.5 nM、或1 nM。 治療方法
在一些實施例中，本文中所述之一或多種抗α11β1抗體係用於治療本文中所述之一或多種病症（例如，一或多種纖維化病症及/或一或多種癌症）之方法。在一些實施例中，該方法包含向有需要之對象投予治療有效量的本文中所述之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，纖維化病症係或包含特發性肺纖維化(IPF)、慢性腎病、糖尿病心肌病變、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD/NASH)、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、或全身性硬化症。
在一些實施例中，纖維化病症係或包含心房纖維化、心肌內膜纖維化、關節纖維化(arthrofibrosis)、縱隔纖維化(mediastinal fibrosis)、骨髓纖維化(myelofibrosis)、進展性大塊纖維化(progressive massive fibrosis)、腹膜後纖維化(retroperitoneal fibrosis)、或骨骼肌纖維化。
在一些實施例中，本文中所述之一或多種抗α11β1抗體係用於治療癌症之方法，該癌症係諸如下列中之一或多者：頭頸鱗狀細胞癌、胰管腺癌、非小細胞肺癌、腎上腺皮質癌、急性骨髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、侵襲性乳癌、子宮頸鱗狀細胞癌、膽管癌、結腸直腸腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝細胞癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、皮膚黑色素瘤、間皮瘤、卵巢漿液性囊腺癌(ovarian serous cystadenocarcinoma)、嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤、前列腺癌、肉瘤、胃腺癌、睪丸生殖細胞腫瘤、胸腺瘤、甲狀腺癌、子宮體子宮內膜癌、子宮癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)、腎透明細胞癌、腎難染性(chromophobe)、及腎乳突細胞癌。
在一些實施例中，本文中所述之一或多種抗α11β1抗體係用於治療患有慢性腎病(CKD)或具慢性腎病風險的對象，該慢性腎病係例如與纖維化相關聯之CKD。CKD係所屬技術領域中已知的（參見例如Brenner, Barry M. (ed) Brenner & Rector's The Kidney, 11 thedition 2019）。CKD包括例如原發性腎絲球疾病（包括但不限於IgA腎病變及局部區段性(segmental)腎絲球硬化）、繼發性腎絲球疾病（包括但不限於狼瘡性腎炎）、血栓性微血管病、腎小管間質性(Tubulointerstitial)疾病（包括但不限於阻塞性尿路病變）、糖尿病腎病變、高血壓腎病變、缺血性腎病變、CKD之心腎性症候群、遺傳性腎絲球病症（包括但不限於Alport症候群）、腎囊腫病（包括但不限於多囊性腎病）、及遺傳性腎小管病症(Brenner, Barry M. (ed) Brenner & Rector's The Kidney, 11 thedition 2019)。
在一些實施例中，本文中所述之抗α11β1抗體在投予至對象後，降低本文中所述之腎相關病症之一或多種標記、徵象、及/或症狀。腎相關病症之標記、徵象、及/或症狀包括例如COL1A1、IL-6、TIMP-1、玻尿酸、TGFβ、CTGF、PDGF、及MMP9。在一些實施例中，在投予至對象後，抗α11β1抗體在相對於對照組（例如，投予該抗體前該對象中測量標記、徵象、及/或症狀的水平；患有腎相關病症的對象中測量標記、徵象、及/或症狀的水平；及/或患有腎相關病症的對象群中測量標記、徵象、及/或症狀的平均水平）下，可將測量標記、徵象、及/或症狀降低至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%。
在一些實施例中，如在腎相關病症之模型（例如，人類精密切割腎切片(PCKS)、ReninAAV Unx db/db小鼠模型、或5/6腎切除術模型）中所測量，本文中所述之抗α11β1抗體在相對於對照組下，將COL1A1、IL-6、TIMP-1、玻尿酸、TGFβ、CTGF、PDGF、MMP9、或其組合的水平降低至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%。在一些實施例中，腎相關病症之標記、徵象、及/或症狀可藉由測量蛋白質水平、RNA水平、DNA水平、或其組合來判定。在一些實施例中，腎相關病症之標記、徵象、及/或症狀可藉由使用下列來判定：ELISA、PCR、RNAseq、生物化學檢定（例如，用以偵測及定量細胞過程（例如細胞凋亡、細胞傳訊）或代謝反應之分析程序）、細胞學、免疫組織化學、或其組合。
在一些實施例中，腎相關病症之標記、徵象及/或症狀可藉由測試來自對象之生物樣本來判定。合適生物樣本之實例包括但不限於血清、血漿、腦脊髓液、尿液、循環血球（例如周邊血液單核細胞）、以及活檢樣品。在一些實施例中，樣本包含細胞或組織。在一些實施例中，所提供之方法進一步包含溶解細胞或進行組織活檢之步驟，且一或多種標記包括一或多種細胞內標記。適用於本揭露之生物樣本可係自對象收集之新鮮或冷凍樣本，或具有已知診斷、治療、及/或結果史之庫存樣本。生物樣本可藉由任何侵入性或非侵入性手段來收集，諸如例如藉由自對象抽取CSF或血液、或使用細針穿刺(fine needle aspiration)或穿刺活檢(needle biopsy)，或者藉由手術活檢。在一些實施例中，可在樣本未經過或經過有限處理下，使用生物樣本。 組合療法
在一些實施例中，本文中所述之抗α11β1抗體係與下列組合投予：一或多種額外治療劑，諸如化學治療劑、或溶瘤治療劑。如本文中所使用，「組合療法(combination therapy)」係指其中有下列條件之該等情況：二或更多種不同藥劑係以重疊方案投予，使得對象同時暴露於兩種藥劑。當在組合療法中使用時，二或更多種不同藥劑可同時或分開投予。組合投予可包括相同劑型中二或更多種藥劑的同時投予、分開劑型中同時投予、及分開投予。亦即，二或更多種藥劑可共同配製於相同劑型中並同時投予。替代地，二或更多種藥劑可同時投予，其中該等藥劑係存在於分開配方中。在另一替代者中，可投予第一藥劑，緊接著投予一或多種額外藥劑。在分開投予規程中，二或更多種藥劑可相隔幾分鐘、或相隔幾小時、或相隔幾天投予。
如本文所使用，用語「化學治療劑(chemotherapeutic agent)」或「溶瘤治療劑(oncolytic therapeutic agent)」（例如抗癌藥物，例如抗癌療法，例如免疫細胞療法）具有其所屬技術領域理解的意義，係指一或多種促細胞凋亡劑、細胞生長抑制劑、及/或細胞毒性劑、及/或荷爾蒙劑，例如特別包括用於及/或建議用於治療與非所欲之細胞增生相關聯的一或多種疾病、病症、或病況之藥劑。在一些實施例中，化學治療劑及/或溶瘤治療劑可係或包含鉑化合物（例如，順鉑、卡鉑、及奧沙利鉑）、烷化劑（例如環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥苯丁酸、氮芥子氣、噻替哌(thiotepa)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、達卡巴仁(dacarbazine)、及苯達莫司汀(bendamustine)）、抗腫瘤抗生素（例如道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C、普卡黴素(plicamycin)、及放線菌素）、紫杉烷(taxane)（例如紫杉醇(paclitaxel)及歐洲紫杉醇(docetaxel)）、抗代謝物(antimetabolite)（例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(cytarabine)、培美曲塞(premetrexed)、硫鳥嘌呤、氟尿苷、卡培他濱(capecitabine)、及胺甲喋呤(methotrexate)）、核苷類似物（例如氟達拉濱(fludarabine)、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin)、及耐拉濱(nelarabine)）、拓樸異構酶抑制劑（例如拓撲替康(topotecan)、及愛萊諾迪肯(irinotecan)）、低甲基化劑(hypomethylating agent)（例如阿扎胞苷(azacitidine)、及地西他濱(decitabine)）、蛋白酶體抑制劑（例如硼替佐米(bortezomib)）、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)（例如依託泊苷(etoposide)、及替尼泊苷(teniposide)）、DNA合成抑制劑（例如羥基脲）、長春花生物鹼類(vinca alkaloid)（例如長春新鹼(vicristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、及長春鹼(vinblastine)）、酪胺酸激酶抑制劑（例如伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、及舒尼替尼(sunitinib)）、亞硝基脲(nitrosourea)（例如卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)、及洛莫司汀(lomustine)）、六甲基三聚氰胺、米托坦(mitotane)、血管生成抑制劑（例如沙立度邁(thalidomide)及來那度胺(lenalidomide)）、類固醇（例如強體松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、及普賴蘇濃(prednisolone)）、荷爾蒙劑（例如他莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、亮丙瑞林(leuprolide)、比卡魯胺(bicaluatmide)、格拉司瓊(granisetron)、及氟他胺(flutamide)）、芳香酶抑制劑（例如來曲唑(letrozole)及安美達錠(anastrozole)）、三氧化二砷、維A酸(tretinoin)、非選擇性環氧化酶抑制劑（例如非類固醇消炎劑、水楊酸鹽、阿司匹靈、吡羅昔康(piroxicam)、伊布洛芬、吲哚美洒辛、萘普生(naprosyn)、雙氯芬酸(diclofenac)、托美丁(tolmetin)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)、及奧沙普嗪(oxaprozin)）、選擇性環氧化酶2 (COX-2)抑制劑、或其任何組合。
在某些實施例中，用於抗癌治療之化學治療劑及/或溶瘤治療劑包含生物製劑，諸如腫瘤浸潤淋巴球、CAR-T細胞、抗體、抗原、治療疫苗（例如，由患者自身之腫瘤細胞或諸如藉由某些腫瘤所產生之抗原的其他物質製成）、免疫調節劑（例如細胞介素，例如免疫調節藥物或生物反應調節劑）、檢查點抑制劑、或其他免疫藥劑。在某些實施例中，免疫藥劑包括免疫球蛋白、免疫刺激劑（例如，細菌疫苗、群落刺激因子、干擾素、介白素、治療疫苗、疫苗組合、病毒疫苗）及/或免疫抑制劑（例如，鈣調磷酸酶(calcineurin)抑制劑、介白素抑制劑、TNFα抑制劑）。在某些實施例中，荷爾蒙劑包括用於抗雄性素療法之藥劑（例如，酮康唑(Ketoconazole)、阿比特龍(ABiraterone)、TAK-700、TOK-OOl、比卡魯胺(Bicalutamide)、尼魯米特(Nilutamide)、氟他胺(Flutamide)、恩雜魯胺(Enzalutamide)、ARN-509）。
額外化學治療劑及/或溶瘤治療劑包括免疫檢查點治療劑（例如，派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、或西米普利單抗(cemiplimab)）、其他單株抗體（例如，利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panetumumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿來組單抗(alemtuzumab)、吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、貝伐單抗(bevacizumab)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、德諾單抗(denosumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、蘭洛珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、BMS-936559、RG7446/MPDL3280A、MEDI4736）、抗體-藥物接合物（例如，本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin) (ADCETRIS®、Seattle Genetics)；阿多-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine) (KADCYLA®, Roche)；吉妥單抗奧佐米星(Gemtuzumab ozogamicin) (Wyeth)；CMC-544；SAR3419；CDX-011；PSMA-ADC；BT-062；及IMGN901（參見例如Sassoon et al., Methods Mol. Biol. 1045:1-27 (2013)；Bouchard et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 24: 5357-5363 (2014)）、或其任何組合。
在一些實施例中，抗α11β1抗體及額外治療劑之組合投予導致癌症改善至大於僅抗α11β1抗體或額外治療劑所產生者之程度。組合效應與僅各藥劑之效應之間的差異可係統計上顯著的差異。在一些實施例中，組合效應可係協同效應。在一些實施例中，相較於標準給藥方案（例如，經核准之額外治療劑的給藥方案），抗α11β1抗體及該額外治療劑之組合投予允許該額外治療劑以減少的劑量、以減少的劑數、及/或以減少的劑量頻率投予。
在一些實施例中，本文中所述之治療方法係對具有下列條件的對象進行：醫療病況的其他治療已失敗；或已透過其他手段治療而不太成功。此外，本文中所述之治療方法可連同醫療病況的一或多種額外治療進行。例如，該方法可包含在投予本文中所述之抗α11β1抗體或其組成物之前、實質上同時、或之後投予癌症方案，例如非骨髓清除式(non-myeloablative)化療、手術、荷爾蒙療法、及/或輻射。 配方與投予
在各種實施例中，本文中所述之抗體可摻入醫藥組成物中。此類醫藥組成物可用於例如預防及/或治療疾病，例如纖維化病症。醫藥組成物配製，可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法（諸如Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1985)中所述）。
在一些實施例中，醫藥組成物可經配製以包括醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。醫藥上可接受之載劑之實例包括（不限於）任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及生理上相容的類似者。本發明之組成物可包括醫藥上可接受之鹽，例如酸加成鹽或鹼加成鹽。
在一些實施例中，可根據習知醫藥實務，使用用於注射之蒸餾水作為媒劑，配製包括如本文中所述之抗體之組成物，例如用於注射之無菌配方。例如，可使用生理食鹽水或含有葡萄糖及其他補充劑（諸如D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇、及氯化鈉）之等張溶液，作為用於注射之水溶液，其可任選地與下列組合：合適助溶劑，諸如例如醇，諸如乙醇及/或多元醇（諸如丙二醇或聚乙二醇）；及/或非離子性界面活性劑，諸如聚山梨醇酯80™ (polysorbate 80™)或HCO-50。
如本文中所揭示，醫藥組成物可呈所屬技術領域中已知的任何形式。此類形式包括例如液體、半固體、及固體劑型，諸如液體溶液（例如可注射及可輸注溶液）、分散液或懸浮液、錠劑、粉劑、脂質體、及栓劑。
任何特定形式之選擇或使用可部分取決於意欲投予模式及治療應用。例如，含有意欲用於全身性或局部遞送之組成之組成物可呈可注射或可輸注溶液的形式。因此，組成物可經配製以用於經由腸胃外模式（例如，靜脈內、皮下、腹膜內、或肌內）投予。如本文中所使用，腸胃外投予係指腸內及局部投予以外通常經由注射的投予模式，且包含（不限於）靜脈內、鼻內、眼內、肺部、肌內、動脈內、鞘內(intrathecal)、囊內(intracapsular)、眶內(intraorbital)、心內、皮內、肺內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下(subcuticular)、關節內、囊下(subcapsular)、蜘蛛膜下、脊椎內、硬膜外、大腦內、顱內、頸動脈內、及胸骨內注射與輸注。在一些實施例中，組成物可靶向腎。在一些實施例中，組成物可靶向腎細胞。
投予途徑可係腸胃外的，例如經由注射之投予、經鼻投予、經肺投予或經皮投予。投予可係全身性或局部投予，其經由靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射、或皮下注射。在一些實施例中，投予途徑係或包含透析。在一些實施例中，投予途徑係或包含血液透析。在一些實施例中，投予途徑係或包含腹膜透析。
在一些實施例中，本發明之醫藥組成物可配製為溶液、微乳液、分散液、脂質體、或其他有序結構（適用於在高濃度下穩定儲存）。無菌的可注射溶液可藉由將所需量的本文中所述之組成物與上文所列舉之成分之一者或組合（視需要）一起摻入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將本文中所述之組成物摻入無菌媒劑中來製備，該無菌媒劑含有基本分散介質及來自以上所列舉者之必需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，產生本文中所述之組成物加上其先前無菌過濾溶液之任何額外所欲成分（參見下文）的粉劑。溶液的適當流動性可例如藉由使用塗層（諸如卵磷脂）、在分散液的情況下藉由維持所需粒徑、且藉由使用界面活性劑來維持。可注射組成物之延長吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之試劑（例如，單硬脂酸鹽及明膠）來實現。
醫藥組成物可呈可注射配方的形式而經腸胃外投予，該可注射配方包含無菌溶液或懸浮液（於水中）或另一種醫藥上可接受之液體。例如，醫藥組成物可藉由下列來配製：適當地組合治療分子與醫藥上可接受之媒劑或介質，諸如無菌水及生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、穩定劑、調味賦形劑、稀釋劑、媒劑、保存劑、黏合劑；接著以一般公認醫藥實務上所需的單位劑型混合。醫藥製劑中所包括之活性成分的量係使得指定範圍內的合適劑量獲得提供。油性液體之非限制性實例包括芝麻油及大豆油，且可與苯甲酸苄酯或苄醇組合作為助溶劑。可包括之其他物係緩衝液（諸如磷酸鹽緩衝液、或乙酸鈉緩衝液）、舒緩劑(soothing agent)（諸如普羅卡因鹽酸鹽）、穩定劑（諸如苄醇或酚）、及抗氧化劑。經配製之注射劑可包裝於合適的安瓿中。
在各種實施例中，皮下投予可藉由裝置之構件來達成，該裝置係諸如注射器、預填注射器、自動注射器(auto-injector)（例如，拋棄式或可重複使用式）、筆型注射器、貼片注射器(patch injector)、可穿戴式注射器、採皮下輸注組之移動式注射器輸注泵、或其他裝置（用於組合抗體藥物以用於皮下注射）。
本揭露之注射系統可採用如美國專利第5,308,341號所述之遞送筆(delivery pen)。筆型裝置（最常用於自行向糖尿病患者遞送胰島素）係所屬技術領域中所熟知的。一般而言，此類裝置可包含至少一個注射針頭（例如，約5至8 mm長的31號(gauge)針頭）預填了一或多次治療單位劑量的治療溶液，而係有用於在盡可能減少疼痛下快速遞送溶液至對象。一種藥物遞送筆包括：一小瓶固定架，其可接收小瓶治療劑或其他藥物於其中。該筆可係完全機械裝置，或者其可與電子電路組合，以準確地設定且/或指示注射至使用者中之藥物的劑量。參見例如美國專利第6,192,891號。在一些實施例中，筆型裝置之針頭為拋棄式，而且套組包括一或多個拋棄式置換針頭。適用於遞送本案主要組成物中任一者的筆型裝置亦描述於例如美國專利第6,277,099號；第6,200,296號；及第6,146,361號，其等之各者之揭露全文以引用方式併入本文中。基於微針之筆型裝置係描述於例如美國專利第7,556,615號，其揭露全文以引用方式併入本文中。亦參見精密筆型注射器(Precision Pen Injector, PPI)裝置MOLLY™（由Scandinavian Health Ltd所製造）。
在一些實施例中，本文中所述之組成物可經由局部投予之方式，在治療上遞送至對象。如本文中所使用，「局部投予(local administration)」或「局部遞送(local delivery)」可指不依賴下列的遞送：組成物或藥劑經由血管系統輸送至其意欲目標組織或部位。例如，組成物可藉由下列來遞送：注射或植入組成物或藥劑；或注射或植入含有組成物或藥劑之裝置。在某些實施例中，在目標組織或部位的鄰近處局部投予後，組成物或藥劑、或其一或多種組分可擴散至非投予部位的意欲目標組織或部位。
在一些實施例中，組成物可經配製以儲存於低於0℃（例如，-20℃或-80℃）的溫度下。在一些實施例中，組成物可經配製以儲存於2至8℃（例如，4℃）下達至多2年（例如，一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、10個月、11個月、1年、11/2年、或2年）。因此，在一些實施例中，本文中所述之組成物穩定儲存於2至8℃（例如，4℃）下達至少1年。
在一些實施例中，醫藥組成物可經配製為溶液。在一些實施例中，組成物可經配製為例如濃度適合儲存於2至8℃（例如，4℃）下的緩衝溶液。
包括如本文中所述之一或多種抗體之組成物可經配製於免疫脂質體組成物中。此類配方可藉由所屬技術領域中已知的方法來製備。循環時間增強的脂質體係揭示於例如美國專利第5,013,556號。
在某些實施例中，組成物可與載劑一起配製，該載劑將防止化合物快速釋放，諸如控制釋放型配方（包括植入物及微膠囊化遞送系統）。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯(polyorthoester)及聚乳酸。許多用於製備此類配方之方法係所屬技術領域中已知的。參見例如J. R. Robinson (1978)「Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,」Marcel Dekker, Inc., New York。
在一些實施例中，向對象投予編碼抗體之核酸，以達成如本文中所述之抗體投予。可將編碼本文中所述之治療抗體之核酸併入基因建構體以用於作為基因療法規程之一部分，以遞送可用於在細胞內表現並產生抗體的核酸。此類組分之表現建構體可經投予於任何治療有效載劑，例如任何能夠在體內將組分基因有效遞送至細胞的配方或組成物。方法包括在病毒載體中插入對象基因，該等病毒載體包括重組反轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、慢病毒、及第1型單純皰疹病毒(herpes simplex virus-1, HSV-1)、或重組細菌或真核生物的質體。病毒載體可直接轉染細胞；質體DNA可在下列的協助下遞送：例如，陽離子脂質體（脂染素(lipofectin)）或衍生化聚離胺酸接合物、短桿菌素S、人工病毒套膜、或其他此類細胞內載劑，以及直接注射基因建構體或CaPO 4沈澱（參見例如WO04/060407）。合適的反轉錄病毒之實例包括pLJ、pZIP、pWE、及pEM，其等係所屬技術領域中具有通常知識者已知的（參見例如Eglitis et al. (1985) Science 230:1395-1398；Danos and Mulligan (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:6460-6464；Wilson et al. (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:3014-3018；Armentano et al. (1990) Proc Natl Acad Sci USA 87:6141-6145；Huber et al. (1991) Proc Natl Acad Sci USA 88:8039-8043；Ferry et al. (1991) Proc Natl Acad Sci USA 88:8377-8381；Chowdhury et al. (1991) Science 254:1802-1805；van Beusechem et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:7640-7644；Kay et al. (1992) Human Gene Therapy 3:641-647；Dai et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:10892-10895；Hwu et al. (1993) J Immunol 150:4104-4115；美國專利第4,868,116號及第4,980,286號；及PCT公開案第WO89/07136號、第WO89/02468號、第WO89/05345號、及第WO92/07573號）。另一種病毒基因遞送系統利用腺病毒衍生載體（參見例如Berkner et al. (1988) BioTechniques 6:616；Rosenfeld et al. (1991) Science 252:431-434；及Rosenfeld et al. (1992) Cell 68:143-155）。衍生自腺病毒品系Ad第5型dl324或其他腺病毒品系（例如Ad2、Ad3、Ad7等）的合適腺病毒載體係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。有用於遞送對象基因之又另一腫病毒載體系統係腺相關病毒(adeno-associated virus, AAV)。參見例如Flotte et al. (1992) Am J Respir Cell Mol Biol 7:349-356；Samulski et al. (1989) J Virol 63:3822-3828；及McLaughlin et al. (1989) J Virol 62:1963-1973。
在一些實施例中，本文中所提供之組成物係以單位劑型存在，該單位劑型可適於自行投予。此類單位劑型可提供於容器內，一般例如小瓶、匣、預填充注射器、或拋棄式筆。例如，劑量器（諸如美國專利第6,302,855號所描述之劑量器裝置）亦可與本文中所述之注射系統一起使用。
本文中所述之組成物的合適劑量（該劑量能夠治療或預防對象之病症）可取決於各種因素，包括例如待治療對象的年齡、性別、及體重，以及所使用的特定抑制劑化合物。例如，可能需要不同劑量的包括如本文中所述之抗體之一種組成物來治療患有纖維化病症的對象（相較於該抗體之不同配方之劑量）。影響向對象投予之劑量的其他因素，包括例如病症之類型或嚴重性。其他因素可包括例如同時或先前影響對象之其他醫療病症、對象整體健康、對象的遺傳傾向(genetic disposition)、飲食、投予時間、排出率、藥物組合、以及任何其他向對象投予的額外治療劑。亦應理解，亦可基於治療醫師的判斷，為任何特定對象調整特定劑量與治療方案。
本文中所述之組成物可以固定劑量投予，或以毫克/公斤(mg/kg)劑量投予。在一些實施例中，亦可選擇劑量，以減少或避免針對組成物中抗原結合分子中之一或多者的抗體或其他宿主免疫反應的產生。抗體（諸如本文中所述之組成物）的例示性劑量包括例如0.0001至100 mg/kg、0.01至5 mg/kg、1至1000 mg/kg、1至100 mg/kg、0.5至50 mg/kg、0.1至100 mg/kg、0.5至25 mg/kg、1至20 mg/kg、及1至10 mg/kg的對象體重。例如，劑量可係0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、10 mg/kg、或20 mg/kg體重，或在1至20 mg/kg體重的範圍內。例示性治療方案需要每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每個月一次、每3個月一次、或每三至6個月一次的投予，或者在開始時為短投予間隔（諸如每週一次至每三週一次），然後為延長間隔（諸如每個月一次至每三至6個月一次）。
醫藥溶液可包括治療有效量的本文中所述之組成物。所屬技術領域中具有通常知識者部分基於投予組成物的效應、或組成物及一或多種額外活性劑之組合效應，可易於判定此類有效量。本文中所述之組成物的治療有效量亦可根據諸如下列之因子改變：個體的疾病狀態、年齡、性別、及體重，以及組成物（及一或多種額外活性劑）引起個體中所欲反應（例如改善至少一種病況參數，例如改善纖維化病症之至少一種症狀）的能力。例如，本文中所述之組成物的治療有效量可抑制（減輕嚴重性或消除發生）且/或預防特定病症及/或所屬技術領域中已知或本文中所述之特定病症之任一種症狀。治療有效量亦係治療有益效果超過組成物的任何毒性或有害效應之量。
本文中所述之任何組成物的合適人類劑量可經進一步評估於例如第I期劑量增加研究。參見例如van Gurp et al. (2008) Am J Transplantation 8(8):1711-1718；Hanouska et al. (2007) Clin Cancer Res 13 (2, part 1):523-531；及Hetherington et al. (2006) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50 (10): 3499-3500。
可藉由細胞培養或實驗動物（例如，本文中所述之任何纖維化病症的動物模型）中的已知醫藥程序，判定組成物的毒性及治療功效。可使用此等程序，例如用於判定LD 50（對群體中50%致命的劑量）及ED 50（群體中50%為治療有效的劑量）。毒性及治療效應之間的劑量比率係治療指數，其可以比率LD 50/ED 50表示。展現高治療指數的本文中所述之組成物係較佳者。雖然可使用展現毒性副作用的組成物，但是應謹慎設計使此類化合物靶向受影響組織之部位的遞送系統，並將潛在損傷最小化至正常細胞程度，從而減少副作用。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解，自細胞培養檢定及動物研究獲得的數據可用於制定用於人類的劑量範圍。本文中所述之組成物的適當劑量通常落在組成物的循環濃度之範圍內，其包括少有或沒有毒性的ED 50。視所採用的劑型與所利用的投予途徑而定，劑量可在此範圍內改變。針對本文中所述之組成物，最初可自細胞培養檢定評估治療有效劑量。可在動物模型中制定劑量，以達到循環血漿濃度範圍，包括如細胞培養物中所判定之IC 50（即達到症狀之最大半抑制的抗體濃度）。此類資訊可用於更準確地判定人類中的有用劑量。例如，可藉由高效液相層析來測量血漿中的水平。在一些實施例中，例如欲局部投予（例如，至眼睛或關節）時，細胞培養物或動物模型化可用於判定達到局部部位內治療有效濃度所需的劑量。
本文所提及之所有出版物、專利申請案、專利、及其他參考文獻，其全文均以引用方式併入。此外，材料、方法、及實例僅具說明性，不意欲具限制性。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與此發明所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。雖然類似或等效於本文中所述者之方法及材料可用於本發明之實務或測試中，本文中描述了合適的方法及材料。
本揭露進一步藉由以下實例說明。實例僅為說明性目的提供。其不應解讀為以任何方式限制本揭露之範疇或內容。 實例 方法 產生針對 α11β1 之新穎抗體 大鼠免疫化
用重組人類α11β1蛋白，使韋斯大鼠(Wistar rat)免疫化。使用酶聯免疫吸附檢定(ELISA)來測試針對目標人類蛋白及小鼠蛋白的免疫反應。隨後，用產生良好免疫反應的動物，進行細胞融合（藉由電融合）。將所有融合細胞接種於96孔盤中，並藉由針對可溶人類及小鼠α11β1的ELISA篩選上清液。陽性殖株係經過針對人類α1β1、α2β1、及α10β1的反向篩選(counter-screened)。特異性結合至人類及小鼠α11β1而未結合至α1β1、α2β1及α10β1的殖株係經選擇、次選殖、擴增、及凍存。接著，自經選擇的殖株產生純化抗體，並且自各純化抗體獲得重鏈及輕鏈可變域序列。 兔免疫化
採用基於細胞之單株抗體平台，使兔免疫化。用重組人類α11β1蛋白，使兩隻兔免疫化。對來自免疫化兔之脾細胞分選，並針對人類β1進行選擇，以減少β1特異性B細胞殖株。接著，將經分選之脾細胞培養大約1週，並針對與人類α11β1的結合篩選培養物上清液。將頂部結果定序，隨後使用HEK細胞系統以重組方式產生兔抗體。 小鼠免疫化
用人類α11β1、小鼠α11β1、及耐受性破壞蛋白之適當混合物，使來自5種不同品系的10隻小鼠免疫化。藉由針對人類及小鼠α11β1之混合物的ELISA，評估血漿效價。收集膕的、腹股溝的、及髂骨的淋巴結。將ELISA陽性抗人類/小鼠α11β1融合瘤擴增，且使其進行針對人類及小鼠α11β1（對照HIS蛋白）的二級篩選，並針對人類α11β1、α2β1、及α10β1進行反向篩選。上清液IgG濃度係足以用於功能性篩選。選殖滿足所有標準的所選融合瘤，且藉由針對人類及小鼠α11β1的ELISA確認殖株性融合瘤，隨後將其擴展，並純化IgG。接著，將所選融合瘤之重鏈及輕鏈可變區定序。 噬菌體庫展示
採用噬菌體庫展示，以產生完整的人類抗α11β1抗體。使用噬菌體（噬菌體展示庫）所展示之單鏈片段可變(single chain fragment variable, scFv)抗原結合片段，發現完整的人類抗α11β1抗體。對純化的人類及小鼠α11β1抗原上進行三輪選擇，而且針對α10β1進行淘汰(deselection)，以富集α11次單元特異性抗體。隨後，將最佳群次選殖至細菌可溶表現載體中，誘導重組抗體表現，並經由ELISA檢定針對結合來篩選上清液。將具有適當結合概況的抗體定序，隨後自scFv轉換為IgG。 ELISA
將0.25 µg/mL的目標抗原（重組人類或小鼠α11β1）接種於96孔盤（在4℃下整夜）。洗滌（PBS，具有0.1% Tween-20）盤，將其在室溫下阻斷（PBS，具有2% BSA及0.05% Tween-20）1小時，並在室溫下以一系列抗體濃度培養1小時。隨後，洗滌盤，並將其用生物素化抗兔/小鼠/人類IgG（於1:1000稀釋緩衝液中）培育，且在室溫下培養1小時。在洗滌盤之後，添加鏈黴親和素HRP（以1:200於稀釋緩衝液中），並在室溫下培養1小時。添加Ultra TMB ELISA受質溶液，並將盤在盤振盪機上培養5分鐘。將終止溶液添加至各孔以終止反應，然後在450 nm下讀取盤。 FACS 結合至CHO-K1的抗體
將200,000個細胞（野生型CHO-K1細胞、或表現人類α11的CHO-K1細胞）以各抗體（為所欲濃度，於FACS緩衝液中）在4℃下培養30 min。接著，將細胞用FACS緩衝液洗滌，並用二級抗體（以1:100稀釋）在4℃下培養30分鐘。接著，洗滌細胞，並將其用1% PFA（於PBS中）在室溫下固定20分鐘；再次洗滌，並於FACS緩衝液中在細胞測量儀上讀取。 結合至HPF/MF的抗體
在完全纖維母細胞生長培養基(ScienCell)中培養人類肺纖維母細胞(ScienCell)，直到T-150培養瓶中有80%長滿量。洗滌細胞，並使用Accutase採集。將細胞以7,500個細胞/cm 2（於完全FGF中）接種至T-150培養瓶中，並培養72小時。接著，洗滌細胞，並使其於血清減少培養基(serum reduced medium)中饑餓24小時。經過饑餓後，將細胞用TGFβ-1 (R&D Systems)處理72小時。使用Accutase採集細胞，並將其接種於96孔錐形底盤中。將細胞用熱失活胎牛血清(Gibco)在4℃下阻斷30分鐘。接著，將細胞以抗α11抗體（為各圖中所描述之劑量）在4 o下培養30分鐘。將人類抗α11抗體(Creative BioLabs)係經包括而作為陽性對照組，以及適當的IgG同型陰性對照組。將細胞洗滌兩次，並用對IgG類的受測抗α11抗體具特異性的PE接合二級抗體，在4℃下培養30分鐘。將細胞洗滌兩次，並於1% PFA中固定30分鐘。以各抗體的FACS Verse (Benton Dickson)結合，取得細胞。在各樣本的PE通道中，對單一細胞進行圈選(gating)，並判定幾何平均螢光強度(geometric Mean Fluorescence Intensity, gMFI)，以分析數據。 表面電漿共振 (SPR)
藉由表面電漿共振(SPR)，測量抗體對人類α11β1的親和力。用Biacore T200儀器，在pH 7.6與25℃下測量親和力。使用EDC/NHS共價附接，在SPR感測器表面上將抗HIS抗體固定化。在感測器表面上捕捉HIS標記人類α11β1，並使用單循環動力學檢定。在感測器結合之α11β1上，連續注射增加濃度的測試抗體。監測解離1000秒。使用僅有抗HIS抗體與一系列空白注射劑的感測器表面以在雙參考下減去數據。將1:1朗繆耳模型擬合至數據，以評估動力學締合及解離常數。交互作用之親和力（平衡解離常數）的計算係將動力學解離常數除以動力學締合常數。在注射循環之間，α11β1與結合抗體係經注射10 mM甘胺酸（在pH 1.5下）而移除。 細胞黏著抑制
將0.6 × 10 6個細胞/mL以各抗體（為一系列濃度）在37℃下培養20分鐘。將經100 ng/mL第I型膠原蛋白或PBS在室溫下塗佈整夜之E-Plate VIEW 96 PET盤，以3% BSA在室溫下阻斷1小時。用PBS洗滌盤後，將細胞與抗體混合物添加至孔中，並將該盤放置在xCelligence機器中。在6小時期間記錄細胞黏著。使用最大細胞黏著的時間點，以進行相對於對照組的比較。 纖維母細胞至肌纖維母細胞轉變 (FMT)
在完全纖維母細胞生長培養基(ScienCell)中培養人類肺纖維母細胞(ScienCell)，直到有80%長滿量。洗滌細胞，並使用Accutase採集。將細胞以20,000個細胞/孔（於完全纖維母細胞生長培養基中）接種組織培養處理(tissue culture-treated)的96孔盤上。24小時後，洗滌細胞，並使其於血清減少培養基中饑餓額外24小時。經過饑餓後，將細胞用TGFβ-1 (R&D Systems)處理（在有或沒有抗α11抗體下）。使用多株兔抗人類α11抗體作為陽性對照組。亦包括適當IgG同型對照組。48小時後，對細胞進行採集、固定、透化，並用AlexaFluor488標示抗αSMA（α-平滑肌肌動蛋白）(Invitrogen)染色。以FACS Verse (Benton Dickson)取得細胞，以判定αSMA的表現水平。在各樣本的FITC通道中，對單一細胞進行圈選，並判定幾何平均螢光強度(gMFI)，以分析數據。將各樣本的gMFI在相對於未處理對照組下標準化，並以抑制%呈現。 膠原蛋白凝膠收縮檢定
將24孔盤用2% BSA（於BSA中）在37℃下阻斷整夜。第二天，在用於檢定前，將盤用PBS洗滌3次。採集表現α11之人類CHO細胞，並將其以1.25 × 10 6個再懸浮於ExpiCHO表現培養基（Gibco™目錄號A2910002）中。將3 mg/mL儲備膠原蛋白第I型（Gibco™膠原蛋白I大鼠蛋白，尾巴目錄號A1048301）稀釋至1 mg/mL於含有CHO細胞的培養基中，以製備膠原蛋白凝膠溶液。將氫氧化鈉添加至溶液以中和pH，並將400 µL的膠原蛋白溶液添加至24孔盤之各孔。在孔中，膠原蛋白凝膠溶液中包括抗體，CHO細胞係以2.5 × 10 6個製備，而抗體係以2x最終濃度（於ExpiCHO培養基中）製備。細胞與抗體係接著以1:1組合，然後添加儲備膠原蛋白第1型。允許凝膠在37℃下聚合60分鐘。將抗體添加至ExpiCHO培養基中，該ExpiCHO培養基接著在聚合凝膠（400 µL/孔）之頂部上分層。將凝膠在37℃下培養6天，然後對凝膠收縮進行定量。使用影像J來分析各孔的影像，並以佔初始凝膠面積的百分比來判定凝膠收縮。 腫瘤異種移植模型
將五十六隻雌性C.B-17 SCID小鼠用A549細胞（5 × 10 6個細胞/小鼠）以皮下接種於腹脇部中。一旦腫瘤體積達到~100 mm 3，將動物隨機分組於7組（每組8隻小鼠）之中。接著，小鼠進行下列之腹膜內治療：同型對照組或新穎mAb 79E3E3、16E10、及9G04（2及20 mg/kg），每3天一次，總計7劑；或歐洲紫杉醇（在10 mg/kg下），每4天一次，總計6劑。每週兩次記錄腫瘤體積及體重，其中兩次測量之間的間隔為2至3天，直到觀察到下列所定義條件中任一者：體重減輕了20%或更多；抑制正常生理功能（諸如飲食與行動）之腫瘤；潰瘍性腫瘤；腫瘤大小大於2000 mm 3，且在臨床上觀察到虛脫(prostration)、麻痺、癲癇、及出血。 精密切割肝切片 (PCLS)
自切除之肝組織製備精密切割肝切片(PCLS)，並使其靜置24小時，以允許在開始實驗前待切片後應力期過去。在下列條件下培養PCLS：沒有外源挑激（第1組）；具有100 µg/mL對照抗體（第2及3組：小鼠IgG2a或兔IgG）；或具有TGF-β1 (3 ng/mL)與PDGF-ββ (50 ng/mL)的組合（第2至10組）。在存在或不存在作為陽性對照組的10 µM Alk5i（第4組）或2種增量劑量（10及100 µg/mL）的新穎抑制劑（16E10、79E3E3、及9G05）（在第5至10組中）下，培養PCLS。10組之各者包括n=6個自單一人類肝製備之人類PCLS。以24小時間隔再新並收集PCLS培養基（包括所有刺激與化合物）。每24小時收集細胞培養物上清液（n=2/3對孔），且將其快速冷凍以定量可溶輸出。以96小時採集所有PCLS。
在所有時間點上，對所有PCLS定量肝損傷之標記（乳酸脫氫酶(LDH)及天冬胺酸轉胺酶(AST)）的組織培養物水平與肝細胞功能/存活性（白蛋白）。藉由ELISA定量白蛋白分泌作為PCLS完整性與功能之標記。使用R&D Duoset ELISA套組，定量細胞培養物上清液中的膠原蛋白1a1、IL-6、玻尿酸、Timp-1的水平。
對所有樣本進行PCLS之總RNA萃取。使用RNeasy Mini kits (Qiagen)萃取RNA。RNA係經反轉錄為cDNA，並用於qPCR以測量Col1a1、αSMA、TIMP-1、TGF-β1、IL-6、及β-肌動蛋白/GAPDH的轉錄本水平。 精密切割腎切片 (PCKS)
自外植纖維化人類腎組織製備PCKS，並使其靜置24小時，以允許在開始實驗前待切片後應力期過去。以TGF-β1 (3 ng/mL)及PDGFββ (50 ng/mL)，在存在或不存在Alk5i（10 µM，陽性對照組）、三種劑量（1、10、及50 µg/mL）的測試抗α11β1抗體，或在存在IgG對照抗體（為單次高劑量）下，培養PCKS。每24小時（總計3個時間點）採集PCKS培養基。使用R&D Duoset ELISA套組，定量組織培養物上清液中的膠原蛋白第I型α1 (col1a1)的水平。使用二因子ANOVA，接以鄧奈特(Dunnett)多重比較檢定，來進行統計。 實例1. 產生針對α11β1 之新穎單株抗體並判定結合親和力
用重組人類α11β1使大鼠及兔免疫化，並用人類及小鼠α11β1兩者使小鼠免疫化，以進行抗體發現。產生51種新穎抗人類α11β1單株抗體（24隻兔、7隻大鼠、及20隻小鼠）。判定小鼠及大鼠抗體之重鏈及輕鏈可變區序列，同時判定兔抗體之完整重鏈及輕鏈序列。
繪示所選小鼠單株抗體與重組人類α11β1的例示性結合之ELISA結果，係顯示於 圖 2A中。三種該等mAb亦結合至小鼠α11β1，如 圖 2B所示。
亦收集數據以判定所關注抗體是否結合至α11β1之I域。使用自行產生的α11β1之I域。大鼠殖株79E3E3、8H8E9、及6E5C11分別展現高、中、及低度結合（如ELISA所判定）。亦測試小鼠抗體10-F23、10-L15、7-O8、6-A12、9-G05、及9-E16、及兔抗體7-H12及2-D3針對自行產生之α11β1 I域的結合。 圖 3A及 圖 3B顯示圖繪示來自例示性mAb的結合數據。
α11β1屬於膠原蛋白受體之家族，並與該等膠原蛋白受體具有高度同源性。因此，本發明之新穎抗體經過針對α1β1、α2β1、及/或α10β1的反向篩選。 表 2包括與其他受體的交叉反應性結果。 表2. 測試單株抗體的數據彙總
殖株 ID 人類α 11β 1 ELISA 鼠類α 11β 1 ELISA 偏離 目標 (Off Target) I 域 結合 CHO-K1 FACS HPF FACS MF FACS CHO-K1 對 膠原蛋 白的黏 著之 抑制 FMT 之抑制 CHO-K1 凝膠 收縮之 抑制
小鼠 10-L15 是 是 否 是 否 否 否 否 否
8-I14 是 是 否 否 是 否 是 否 是 否
3-G5 是 是/低 否 否 否 否 否 否 否
2-A3 是 是/低 否 否 否 否 否 否 否
8-G15 是 否 否 否 是 否 是 是 是
8-P20 是 否 否 否 是 否 是 否 否
10-F23 是 是/低 否 是 是 否 是 是 否
7-O8 是 是/低 是 (α10β1) 是 是 否 是 否 否
8-J17 是 否 是 （在高 劑量 下） 否 是 否 是 否 是
9-E16 是 是 否 是 是 低 是 是 是
9-G05 是 是 否 是 是 否 是 是 是 是
10-K10 是 是/低 否 否 否 否 是 否 否
6-O12 是 否 否 否 否 否 否 否 否
6-A15 是 是/低 否 否 否 否 否 否 否
6-B21 是 是/低 否 否 否 否 否 否 否
6-A12 是 是/低 否 是 是 否 是 是 否
6-M8 是 否 否 否 否 否 否 否 否
6-P20 是 否 否 否 是 否 否 否 否
6-O17 是 是/低 否 否 是 否 是 否 否
9-B11 是 否 否 是 是 否 是 是 是 否
7-H14 是 是/低 否 否 是 否 是 否 否
大鼠 24E4G6 是 否/低 否 否 是 否 是 否 是 是
40G10 H11 是 是 是 （全部） 否 是 N/A N/A 是 是
18E10 F10 是 否 否 否 是 N/A N/A 是 是
8H8E9 是 否 否 否 是 N/A N/A 是 是
6E5C11 是 否 否 否 是 N/A N/A 否 是
7D8B10 是 否 否 否 是 否 是 否 是
79E3E3 是 是 否 是 是 否 是 是 否 是
兔 16E10 是 否 否 否 是 否 是 是 是 是
6F9 是 否 否 否 是 否 是 是 否
6G4 是 否 否 否 是 否 是 是 否
4E1 是 否 否 否 是 否 是 是 否
6C7 是 否 否 否 是 否 是 是 否
5D7 是 否 否 否 是 否 是 是 否
5A7 是 否 否 否 是 否 是 是 否
3B1 是 否 否 否 是 否 是 是 否
16G7 是 是 否 否 是 否 是 否 是 否
N/A =未測試
由於整合素係以不同構形存在的大型跨膜受體，因此進行實驗以確認新穎抗體亦結合由細胞表現之α11β1。內源性表現高水平β1次單元的CHO-K1細胞系係經工程改造，以穩定表現人類α11 (CHO-K1 hu α11)。
圖4A及 圖 4B顯示所選大鼠及小鼠mAb，其結合人類α11β1（如ELISA所測試），亦展示對CHO-K1細胞表面上所表現之α11β1的結合能力。 圖 11A及 圖 11B顯示所選兔、大鼠、小鼠、及人類mAb，其展示對CHO細胞表面上所表現之α11β1的結合能力。此外， 圖 14顯示所選完整人類mAb，其展示對CHO細胞表面上所表現之α11β1的結合能力。然而，如 表 1所示，有數種mAb經由ELISA顯示結合α11β1，但未結合由細胞表現之α11β1。
使用對CHO-K1 hu α11β1細胞進行螢光活化細胞分選(FACS)而得出的數據，評估結合EC 50。結果係顯示於 表 3中。在六種測試mAb中，四種具有低奈莫耳的EC 50結果（8-P20、8-G15、8-J17、8-l14），而剩餘兩種mAb並未如此有效（9-G05及9-E16；兩者皆為I域結合體）。 表3. 針對小鼠mAb 評估的CHO-K1 結合EC50
mAb 濃度 (µg/mL) 莫耳濃度 (nM)
9-G05 21.03 140.2
8-P20 0.12 0.8
8-G15 0.22 1.5
8-J17 0.33 2.2
8-I14 1.22 8.1
9-E16 42.80 285.3
如 圖 9所示，當對抗體16E10、79E3E3、9G05、及1994_01_C07經由表面電漿共振(SPR)測試彼等對人類α11β1的親和力時，彼等分別展現48 pM、10pM、2.85 nM、及0.77 nM的KD。有趣的是，16E10及1994_01_C07不會結合α11β1之I域或頭段域，其指示兩者可能結合至配體結合域，但仍抑制α11β1功能，而以異位抑制劑作用。9G05及79E3E3不會結合至I域（配體結合域），而因此可直接抑制配體結合部位。抗體對於α11β1頭段及α11β1 I域的親和力（如SPR所測量）係分別顯示於 圖 10A及 圖 10B中。
亦測試對生理上相關之初代人類細胞類型的結合。使用人類肺纖維母細胞(HPF)與TGFβ處理來誘導纖維母細胞至肌纖維母細胞轉變(FMT)，而產生肌纖維母細胞(MF)。雖然HPF不表現α11β1，但MF展現α11β1的顯著表現。此外，HPF表現α1β1及α2β1（其他膠原蛋白結合受體），其意味著HPF可用以測試所關注抗體的交叉反應性。評估所選mAb對HPF及MF的結合，而如 圖 5 、圖12、及 圖 13所示，顯而易見的是，測試抗體強力結合MF，而未結合HPF（但以9-E16為例外），其顯示一些HPF結合（指示偏離目標的結合）。 實例2. 新穎單株抗體針對α11β1 的生物活性
肌纖維母細胞負責分泌纖維化基質，因此阻斷且/或減少MF累積係用於治療及/或預防纖維化之重要步驟。此可藉由使用抗α11β1抗體以抑制纖維母細胞至肌纖維母細胞轉變來達成。受體的一般功能性抑制劑阻斷配體結合，而雖然預防α11β1與第I型膠原蛋白的結合係抗α11β1抗體的所欲特徵，但其對治療功效而言可能沒有必要。不同於許多其他受體，整合素能夠進行「由外而內」（典型配體介導）傳訊，並亦進行「由內而外」傳訊。因此，抗體可能以下列方式結合α11β1：以預防由內而外傳訊與FMT的方式影響α11β1的結構，但不影響α11β1結合第I型膠原蛋白的能力。因此，此等研究包括了阻斷配體結合的mAb與不阻斷配體結合的mAb兩者。
使用CHO-K1 hu α11細胞系，評估mAb阻斷α11β1介導結合至第I型膠原蛋白的能力。如 圖 6A所示，在三種測試大鼠mAb中，兩種顯著抑制經CHO-K1 hu α11細胞對第I型膠原蛋白塗佈之盤的黏著。在「未處理」條件下，將細胞接種在第I型膠原蛋白上，但沒有添加抗體，而在「未塗佈」條件下，將細胞接種於經BSA塗佈之孔（未含有第I型膠原蛋白）。使用單因子ANOVA，接以鄧奈特(Dunnett)多重比較檢定，來進行統計。79E3E3（其係I域結合體）能夠阻斷細胞黏著，其中IC50為9.4 nM。然而，40G10H11強力抑制細胞黏著，僅管其確實與其他膠原蛋白受體交叉反應（α1β1、α2β1、及α10β1），但未經發現為I域結合體。24E4G6並未結合至I域，亦未抑制細胞對膠原蛋白的黏著。當測試兔mAb時，九種mAb中有八種強力且顯著抑制細胞黏著，而且此等mAb皆未經發現為I域結合體（ 圖 6B）。因此，此等mAb可能結合在α11β1域上，使整合素保持於低或中間親和力狀態。 圖 6C顯示所選小鼠mAb的活性。六種mAb中有三種顯著阻斷細胞黏著，而且此等mAb中有兩種係經發現為I域結合體（9-G05及9-E16）。然而，8-G15係細胞黏著的強力阻斷劑，但未經發現會結合I域。8-P20、8-J17、及8-I14未阻斷細胞對第I型膠原蛋白的黏著。亦對九種人類mAb測試其抑制人類CHO-α11細胞與第I型膠原蛋白結合之能力。如 圖 15A及 圖 15B所示，相對於對照組，所有人類Ab皆抑制細胞黏著，其中1994-01-C07具有3.3 nM之IC50。如此等數據所說明（及 表 1所彙總），一些抗α11β1 mAb係經發現會強力結合人類α11β1（當經由ELISA及FACS測試時），但並非所有此等抗體皆能夠阻斷配體交互作用。此外，對I域（α11β1上的配體結合域）的結合係經發現對阻斷α11β1與第I型膠原蛋白的交互作用而言沒有必要。
除上述結合能力外，抗α11β1抗體抑制纖維母細胞至肌纖維母細胞轉變(FMT)的情形係重要。現理解，肌纖維母細胞係異質細胞群，以不同活化狀態存在，主要功能為產生及收縮膠原蛋白胞外基質(ECM)。FMT係多步驟事件，其在經歷修復之組織中受機械環境變化控制。TGFβ係使此過程成為可能的一種有效因子，而α平滑肌肌動蛋白(αSMA)係在纖維母細胞經歷轉變而變成肌纖維母細胞時變得過度表現的一種主要標記。αSMA的存在增強纖維母細胞收縮並引導肌纖維母細胞活化（透過細胞內反饋環路）。因為αSMA係肌纖維母細胞之主要分子標記，所以測試新穎抗α11β1 mAb抑制αSMA表現於TGFβ所誘導FMT中的能力。
如 圖 7A所示，相較於對照阻，兩種大鼠mAb（40G10H11及24E4G6）顯著抑制αSMA表現，但該等抗體皆未經發現為I域結合體。使用單因子ANOVA，接以鄧奈特(Dunnett)多重比較檢定，來進行統計。此外，僅40G10H11抑制細胞對第I型膠原蛋白的黏著。有趣的是，79E3E3 mAb係經發現為I域結合體，而且其強力抑制細胞對膠原蛋白的黏著，但無法降低αSMA表現（針對肌纖維母細胞產生的替代者）。如 圖 7B所示，相較於對照阻，兩種大鼠mAb顯著抑制αSMA表現，但該等抗體皆未經發現為I域結合體。16E10係經發現會抑制配體結合與FMT（αSMA上調之抑制%），但16G7係經發現會抑制FMT，但未影響細胞對膠原蛋白的黏著。最後，如 圖 7C所示，相對於對照組，六種測試小鼠mAb中有五種顯著抑制αSMA表現。三種FMT抑制劑（9-G05、8-G15、9-E16）亦經發現會降低細胞對膠原蛋白的黏著，而且其中兩種（9-G05、9-E16）亦結合I域。小鼠抗體8-J17及8-I14僅抑制FMT，而對配體結合具有影響。 實例3. 所選抗體抑制細胞介導膠原蛋白凝膠收縮的能力
細胞介導CD膠原蛋白I凝膠收縮係前文顯示為α11β1介導的過程，而且更近期研究顯示α11β1介導下游傳訊對凝膠收縮發生而言係不可或缺的。測試所選例示性抗體抑制細胞介導3D凝膠收縮的能力（因為此能力與例示性抗體的功能性有直接關係）。
如 圖 8中可見，大鼠79E3E3、小鼠9E16、9G05、及8I14、兔16E10、及人類1994_01_C07、2004_04_B03、2004_04_C12、及1994_01_D12抗體皆抑制CHO-hu α11介導膠原蛋白凝膠收縮。值得注意的是，CHO-hu α11細胞能夠在沒有添加TGFβ下使膠原蛋白凝膠收縮，如UT（未處理）條件所示。在未處理條件下，將細胞埋置於膠原蛋白凝膠中，但未添加抗體。使用單因子ANOVA，接以鄧奈特多重比較檢定，來進行統計；將各處理條件與未處理條件進行比較。星號指示統計顯著性，且「ns」指示差異不具統計顯著性。 實例4. 評估所選抗體對腫瘤異種移植物生長的影響
先前研究已顯示，相較於野生型小鼠，α11剔除SCID小鼠中的A549細胞異種移植物生長會受到顯著阻礙。在此實例中，進行研究以判定，用mAb抑制α11β1功能是否導致異種移植物生長抑制。如 圖 16及 表 4所示，阻斷小鼠CAF上的α11β1阻礙了SCID小鼠中的異種移植物生長。具體而言，相較於同型對照組，79E3E3（一種與小鼠α11β1交叉反應的無效應mAb）顯著抑制腫瘤生長，而16E10（一種不會抑制小鼠α11β1的mAb）未顯示腫瘤生長的顯著抑制。由於16E10未顯示任何效應，腫瘤所表現α11β1的抑制未影響腫瘤生長。 表4. 用mAb 治療之後達體積倍增的天數
治療 達體積倍增的天數（平均值， 95% CI ）
小鼠IgG2a 7.6 (7.3, 8.0)
歐洲紫杉醇 11.0 (10.0, 12.0)
79E3E3 2mpk 8.5 (8.0, 9.0)
79E3E3 20mpk 8.5 (8.0, 9.0)
16E10 2mpk 7.9 (7.5, 8.3)
16E10 20mpk 7.9 (7.5, 8.3)
實例5. 抗α11β1 抗體對人類精密切割肝切片(PCLS) 的影響
來自人類肝組織之精密切割肝切片(PCLS)係生理上及組織上代表組織構造，而且測試人類PCLS中的治療目標允許評估其有效性以及與臨床情況的相關性，而克服體內囓齒動物模型及體外2D細胞培養方法的限制。組織生物反應器技術使來自人類肝組織之PCLS在體外維持存活性及功能性達至少6天。
如 圖 17A 至圖17C所示，所有經過測試的抗α11-β1抗體皆以劑量依賴性方式或在最高測試劑量下，對可溶原纖維性標記（COL1A1、玻尿酸、及TIMP1）提供部分抑制。在用任何抗體治療後，未觀察到毒性（亦即，ALT、AST、或白蛋白未升高；數據未顯示）。 實例6. 抗α11β1 抗體對人類精密切割腎切片(PCKS) 的影響
自具有中度纖維化的人類腎組織，製備人類精密切割腎切片(PCKS)。在靜置24小時之後，將PCKS以新穎抗α11β1單株抗體，在不同劑量且隨時間經過下進行培養。在各時間點上，收集PCKS培養基。在採集時間點上，收集培養基，隨後自各組織切片萃取RNA。在培養基中，一系列的原纖維化介質(profibrotic mediator)係經測量為分泌蛋白（包括但不限於COL1A1、纖連蛋白素(Fibronectin)、PAI-1、IL-11、CXCL1、MCP-1、IL-6、TIMP-1、玻尿酸、TGFβ、CTGF、PDGF、及MMP9），且亦處於轉錄水平（包括但不限於COL1A1、IL-6、TIMP-1、玻尿酸、TGFβ、CTGF、aSMA、及ITGA11）。
如上文方法的說明，自外植纖維化人類腎組織製備PCKS，並使其靜置24小時，以允許在開始實驗前待切片後應力期過去。以TGF-β1 (3 ng/mL)及PDGFββ (50 ng/mL)，在存在或不存在Alk5i（10 µM，陽性對照組）、三種劑量（1、10、及50 µg/mL）的測試抗α11β1抗體，或在存在IgG對照抗體（為單次高劑量）下，培養PCKS。每24小時（總計3個時間點）採集PCKS培養基。使用R&D Duoset ELISA套組，定量組織培養物上清液中的膠原蛋白第I型α1 (col1a1)的水平。使用二因子ANOVA，接以鄧奈特(Dunnett)多重比較檢定，來進行統計。
如 圖 18A 至圖18C所示，各抗α11-β1抗體均在至少一種劑量下於至少一個時間點上，提供對col1a1分泌的顯著抑制。1994_01_C07新穎mAb在各測試劑量下於72及96小時時間點上，有顯著抑制col1a1分泌。此係重要發現，其係因為膠原蛋白第I型沉積係纖維化組織的主要成因。 實例7. 抗α11β1 抗體對體內腎纖維化模型的影響
採用兩種不同腎纖維化模型，即5/6腎切除術模型及ReninAAV Unx db/db小鼠模型。此等兩種模型的特徵在於可測量到腎功能降低的顯著腎纖維化。在該等模型中測試抗α11β1 mAb，並且測量抗α11β1 mAb對腎形態（纖維化）以及腎功能（GFR與白蛋白尿）的影響。 例示性序列 抗α11β1 單株抗體的DNA 序列 大鼠 mAb 序列信號序列-FR1- CDR1-FR2- CDR2-FR3- CDR3-FR4 79E3E3重鏈可變區 信號序列-FR1- CDR1-FR2- CDR2-FR3- CDR3-FR4 ATGGATTGGTTGTGGAACTTGCTATTCCTGATGGTAGTTGCCCAAAGTGCTCAAGCACAGATCCAGTTGGTACAGTCTGGACCTGAAGTAAAGAAGCCTGGAGAGTCAGTGAAGATCTCCTGCAAGGCCTCTGGGTATACCTTCACA GACTATGCAATGAACTGGGTGAAACAGGCTCCAGGAAATGGCCTGAAGTGGATGGGC TGGATCAACACCCAAACTGGAAAGCCAACATATGCGGATGATTTCAAACAACGGTTTGTCTTCTCTTTGGAAACTTCTGCCAGAACTACATATTTGCAGATCAACAACCTCAATATTGAAGACACAGCTACATATTTCTGTACGAGA TTGGGTACAGGTAATACGAAGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACTGTCTCTTCA ( SEQ ID NO: 1) 79E3E3輕鏈可變區 ATGGAATCACAGACGCATGTCCTCATTTCCCTTCTGCTCTGTGTATCAGGTACCTGTGGGGACATTTTGATAAACCAGTCTCCAGCCTCTCTGACTGTGTCAGCAGGAGAGAGGGTCACTATGAGCTGC AAGTCCAGTCAGAGTCTTCTATACAGTGAAAACAACCAGGACTATTTGGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGTTTCCTAAATTGCTTATCTAT GGGGCATCCAACCGGCACACTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTGACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCTGATTATTATTGT GAGCAGACCTACAGATATCCATTCACGTTCGGCTCAGGGACGAAGTTGGAAATAAAA ( SEQ ID NO: 2) 24E4G6重鏈可變區 ATGGAGTTGGAATTGAGCTTAATTTTTATTTTTTCTCTTTTAAAAGATGTCCAGTGTGAAGTACAGCTGGTGGAGTCTGGAGGAAGCTTGGTTCAACCTGGGGGTTCTCTGAAACTCTCCTGTGTAGCCTCAGGATACACTTTCAGT AACTACTGGATGGACTGGGTTCGGCAGTCTCCTGGAAAGTCCCTGGAATGGATTGGA GAGATTAACACGGATGGCAGAAGGACCAACTATGCACCATCCATAAAGGATCGATTCACAATCTCCAGAGACAATGCCAAGAGCACCCTGTATCTGCAGATGAGCAATGTGAAATCAGATGACACAGCCATTTATTACTGTACCATA CTACGGGTATACCCCCACTACTTTGATTACTGGGGCCAAGGAGTCATGGTCACAGTCTCCTCA ( SEQ ID NO: 3) 24E4G6輕鏈可變區 ATGATGAGTCCTGCCCAGTTCCTGTTTCTGCTAATGCTCTGGATCCAGGAAGCCCGCGGAGATGTTGTGATGACCCAGACACCACCGTCTTTGTCGGTTGCCATTGGACAATCAGTCTCCATCTCTTGC AAGTCAAGTCAGAGCCTCGTATATAGTGATGGAGAGACATATTTGCATTGGTTTTTACAGAGTCCTGGCAGGTCTCCGAAGCGCCTAATTTAT CACGTGTCTAATCTGGGCTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCACTGGATCACTGACAGATTTTACACTTAGAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTACTGC GCGCAAACTACACATTTTCCTCCCACGTTTGGAGCTGGGACCAAGCTGGAACTGAAA ( SEQ ID NO: 4) 8H8E9重鏈可變區 ATGGCTGTCCTGGTGCTGTTGCTCTGCCTGGTGACATTTCCAAGCTGTGCCCTGTCCCAGGTGCAGTTGAAGGAGTCAGGACCTGGTCTGGTGCAGCCCTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGGTTCTCATTAACC AGCAATAGTGTTAGCTGGGTTCGCCAGGCTCCGGGAAAGGGTCTGGAGTGGATGGGA GCAATATGGAGTGGTGGAAGCACAGATTATAATTCAGCTCTCAAATCCCGACTGAGCATCAGCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGAAGACACAGCCATTTACTTCTGTACCAGA TCTCACTGGGAGCCCTTTGATTACTGGGGCCAAGGAGTCATGGTCACAGTCTCCTCA ( SEQ ID NO: 5) 8H8E9輕鏈可變區 ATGGAATCACAAACTCAGGCCCTCATATCCCTGCTGCTCTGGGTATATGGTACCTGTGGGGACATTGTGATGACCCAGTCTCCATTCTCCCTGGCTGTGTCAGAAGGAGAGATGGTCACTATAAACTGC AAGTCCAGTCAGGGTCTTTTATCCAGTGGAAACCAAAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAGACCAGGGCAGTCTCCTAAACTACTGATCTAC TATGCATCCACTAGGCAATCAGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCGGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTGACCATCAGCGATGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGATTATTACTGC CTGCAGCATTACAGCTATCCTCCCACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGATCAAA ( SEQ ID NO: 6) 6E5C11重鏈可變區 ATGGCTGTCCTGGTGCTGTTGCTCTGCCTGGTGACATTTCCAAGCTGTGCCCTGTCCCAGGTGCAGCTGAGGGAGTCAGGACCTGGTCTGGTGCAGCCCTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGGTTCTCATTGACC AGCAATAGTGTGACCTGGGTTCGCCAGCCTCCGGGAAAGGGTCTGGAGTGGATGGGA GCGATATGGAGTGATGGAAGCACAGATTATAATTCAACTCTCAAATCCCGACTGAGCATCAGTAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAGCAGTCTGCAAACTGAAGACACAGCCATTTACTTCTGTACCAGA TCCCACTGGGAGCCCTTTGATTACTGGGGCCAAGGAGTCATGGTCACAGTCTCCTCA ( SEQ ID NO: 7) 6E5C11輕鏈可變區 ATGGAATCACAAACTCAGGCCCTCATATCCCTGCTGCTCTGGGTATATGGTACCTGTGGGGACATTGTGATGACCCAGTCTCCACTCTCCCTGGCTGTGTCAGAAGGAGAGACGGTCACTATGAACTGC AAGTCCAGTCAGAGTCTTTTTTCCAGTGGAAATCAAAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTACTGATCTAC TATGCATCCACTAGGCAATCAGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTGACCATCAGCGATGTGCAGACTGAAGACCTGGCAGATTATTACTGC CTGCAGCATTACAACTATCCTCCCACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGA ( SEQ ID NO: 8) 7D8B10重鏈可變區 ATGGACTTGCGACTGACTTATGTCTTTATTGTTGCTATTTTAAAAGGTGTCTTGTGTGAGGTGAAACTGGAGGAATCTGGGGGAGGTTTGGTGCAACCTGGAATGTCCGTGAAACTCTCTTGTGCAACCTCTGGATTCATTTTCAGT GACTACTGGATGGAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTAGAATGGGTAGCC GAAATTAGAAACAAAGCTAATAATTATGCAACATACTATGGGAAGTCTATGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCCAAAAGTATAGTCTACCTACAAGTGAACAGCATAAGATCTGAAGATACTGCTATTTATTACTGTGCACCG AATTTTGATTACTGGGGCCAAGGAGTCATGGTCACGGTCTCCTCA ( SEQ ID NO: 9) 7D8B10輕鏈可變區 ATGAGTCCTGTCCAGTCCCTGTTTTTGCTATTGCTTTGGATTCTGGGAACCCATGGTGATGTTGTGCTGACCCAGACTCCACCCACTTTATCGGCTACCATTGGACAATCAGTCTCTATCTCTTGC AGGTCAAGTCAGAGTCTCTTACATAGTACTGGAAACACCTATTTAAATTGGTTGCTACAGAGGCCAGGCCAACCTCCGCAACTTCTAATTTAT TTGGTTTCCAGACTGGAATCTGGGGTCCCCAACAGGTTCAGTGCCAGTGGGTCAGGAACTGATTTCACACTCAAAATCAGTGGAATAGAGGCTGAGGATTTGGGGGTTTATTACTGC GTGCAAAGTTCCCATACTCCGTACACGTTTGGGACTGGGACCAAGCTGGAACTGAAA ( SEQ ID NO: 10) 18E10F10重鏈可變區 ATGGACATCAGGCTCAGCTTGGTTTTCCTTGTCCTTTTTATGAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCTGGAAGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCACGATTCACTTTTAGT GACTATAACATGGCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAAAGAAGGGTCTGGAGTGGGTCGCA ACCATTTATCATGATGATAGTGGTTCTTACTATCGAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAAATAATGCAAAAAGCACTCTGTACCTGCAGATGGACAGTCTGAGGTCTGAGGACATGGCCACTTATTACTGTGCAAGA CATAACAATGGCTTTGATTACTGGGGCCAAGGAGTCATGGTCACAGTCGCCTCA ( SEQ ID NO: 11) 18E10F10輕鏈可變區 ATGAAGTGGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGTTCTTCTGGATTCCTGCTTCCGGGGGTGATGTTGTGATGACACAAACTCCAGTCTCCCTGCCTGTCCGCCTTGGAGGTCAAGCCTCTATCTCTTGC CGGTCAAGTCAGAGCCTGGTACACAGTAATGGAAACACCTACTTGCATTGGTACCTACAGAAGCCAGGCCAGTCTCCACAGCTCCTCATCAAT CGGGTTTCCAACAGATTTTCTGGGGTGCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGGACAGATTTCACCCTCAAGATCAACAGAGTAGAGCCTGAGGACTTGGGAGATTATTACTGC TTACAAAGTACACATTTTCCACTCACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGACCAAA ( SEQ ID NO: 12) 40G10H11重鏈可變區 ATGGACATCAGGCTCAGCTTGGGTTTCCTTGTCCTTTTCATAAAAGGTGACCAGTGTGCGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCTGGAAGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCAAGAATCACTTTCACT GACTATTACATGGCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAACGAAGGGTCTGGAGTGGGTCGCA ACCATTAGTTCTGATGGTGGTGACACTTTCTATCGAGACTCCGTGAAGGGCCGATTTACTATCTCCAGAGACAATGCAAAAAGCACCCTATATTTGCAAATGGTCAGTCTGAGGTCTGAGGACACGGCCACTTATTACTGTTCAACA GATCGGGGAGCTCAGTTTGGTTACTGGGGCCAAGGCACTCTGGTCACTGTCTCTTCA ( SEQ ID NO: 13) 40G10H11輕鏈可變區 ATGGCTCCAGTCCAGCTCTTAGGGCTGCTGCTGATTTGGCTCCCAGCCATGAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCATTCCTGTCTGCATCTGTGGGAGACAGAGTCTCTATCAACTGC AAAGCAAGTCAGAATGTTCACGAGAACCTAAACTGGTATCAGCAAAAGCTTGGAGAAGCTCCCAAACGCCTGATATAT AATACAAACAATTTGCAAACAGGCATCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGTGCAGATTACACACTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCCACATATTTCTGT TTGCAGCATAATGCTTTTCCGTACACGTTTGGACCTGGGACGAAGCTGGAACTGAAA ( SEQ ID NO: 14) 小鼠 mAb 序列9-G05重鏈可變區 GAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATACCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCCCTGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGATATATTAATCCTGACAATGGTGGTACTATCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATTAGACAGCTCAGGCTACGGTTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA ( SEQ ID NO: 15) 9-G05輕鏈可變區 GACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAGAGCCAGCGAAAGTGTTGATAATTATGGCATTAGTTTTATGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCGTGCATCCAACCTAGACTCTGAGATCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGACTGATGATGTTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTTATAAGGATCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA ( SEQ ID NO: 16) 8-P20重鏈可變區 AAAGTGATGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGCCTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACTATGCCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAACCATTAGTAGTGGTGGTTATTACACTTACTATCCAGACAGTGTGAAGGGTCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAGGAACACCCTGTTCCTGCAAATGAGCAGTCTGAGGTCTGAGGACACGGCCATGTTTTACTGTGCAAGAGAGGATGATTACGGAAGATATTCCTATACTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA ( SEQ ID NO: 17) 8-P20輕鏈可變區 GATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGTCTCCATCTCTTGCAGATGTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTACAAAATTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCGAGCTGGAAATAAAA ( SEQ ID NO: 18) 8-G15重鏈可變區 GAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTAAAGCCTGGGGCTTCAGTGAGGATATCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTGACTACTACATACACTGGGTGAAGCAGAAGCCTGGGCAGGGCCTTGAATGCATTGGAGAGATTTATCCTGGAACTGATAATACTTACTACAGTAAAAAATTCAGGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCGACACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTTCTGTGCAAGAGGAGACTACTATAGGGGGTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA ( SEQ ID NO: 19) 8-G15輕鏈可變區 GATGTTGTGATGACTCAGACCTCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTACATAGTAATGGAAAGACATATTTGAATTGGTTATTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGTTCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGAATCTGGAGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGGGTTTATTACTGCTTGCAATCTACACATTTTCCTTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA ( SEQ ID NO: 20) 8-I14重鏈可變區 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GTAAATAG ( SEQ ID NO: 55) A11B1_16G7輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTACTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCTGACATTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGAGCATTGGCAATGCATTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATACTGCAGCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAAGCTATTATTTTACTAGTGTTAGTAGTTATGGCAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 56) A11B1_16E10重鏈 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( SEQ ID NO: 71) A11B1_10F9輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTACTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCTGACATTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTAGCTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAGGACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTATTGTCAAAGCTATGCTTATAGTAGTAGTAGCAGTTATGGTAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 72) A11B1_7H12重鏈 ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCACAGGCTCTGGAATCGACTTCAGTAGCAGCTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATCGATGGTAGTGATGGTAACACTTACTACGCGAGCTGGGCGAGAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGGCCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTACGAGAGATCTCAGGTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGGCAACCTAAGGCTCCATCAGTCTTCCCACTGGCCCCCTGCTGCGGGGACACACCCAGCTCCACGGTGACCCTGGGCTGCCTGGTCAAAGGCTACCTCCCGGAGCCAGTGACCGTGACCTGGAACTCGGGCACCCTCACCAATGGGGTACGCACCTTCCCGTCCGTCCGGCAGTCCTCAGGCCTCTACTCGCTGAGCAGCGTGGTGAGCGTGACCTCAAGCAGCCAGCCCGTCACCTGCAACGTGGCCCACCCAGCCACCAACACCAAAGTGGACAAGACCGTTGCGCCCTCGACATGCAGCAAGCCCATGTGCCCACCCCCTGAACTCCCGGGGGGACCGTCTGTCTTCATCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCACGCACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGATGACCCCGAGGTGCAGTTCACATGGTACATAAACAACGAGCAGGTGCGCACCGCCCGGCCGCCGCTACGGGAGCAGCAGTTCAACAGCACGATCCGCGTGGTCAGCACCCTCCCCATCGCGCACCAGGACTGGCTGAGGGGCAAGGAGTTCAAGTGCAAAGTCCACAACAAGGCACTCCCGGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAGAGGGCAGCCCCTGGAGCCGAAGGTCTACACCATGGGCCCTCCCCGGGAGGAGCTGAGCAGCAGGTCGGTCAGCCTGACCTGCATGATCAACGGCTTCTACCCTTCCGACATCTCGGTGGAGTGGGAGAAGAACGGGAAGGCAGAGGACAACTACAAGACCACGCCGACCGTGCTGGACAGCGACGGCTCCTACTTCCTCTACAGCAAGCTCTCAGTGCCCACGAGTGAGTGGCAGCGGGGCGACGTCTTCACCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCTTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCATCTCCCGCTCTCCGGGTAAATAG ( SEQ ID NO: 73) A11B1_7H12輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCTGACATTGTGCTGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTATAGTAACAATGCCTTAGCCTGGCATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAACCTCCTGATCTACAAGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTTACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGAATTTAGTTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 74) A11B1_7G12重鏈 ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCATGGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGCGGCTACGGCATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGACTGGAGTATATCGGATACATTGATACTGGTGATGATAACACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGTCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAAAGGGGGCGCCATAGACCTCTGGGGCCCAGGGACCCTCGTCACCGTCTCTTCAGGGCAACCTAAGGCTCCATCAGTCTTCCCACTGGCCCCCTGCTGCGGGGACACACCCAGCTCCACGGTGACCCTGGGCTGCCTGGTCAAAGGCTACCTCCCGGAGCCAGTGACCGTGACCTGGAACTCGGGCACCCTCACCAATGGGGTACGCACCTTCCCGTCCGTCCGGCAGTCCTCAGGCCTCTACTCGCTGAGCAGCGTGGTGAGCGTGACCTCAAGCAGCCAGCCCGTCACCTGCAACGTGGCCCACCCAGCCACCAACACCAAAGTGGACAAGACCGTTGCGCCCTCGACATGCAGCAAGCCCATGTGCCCACCCCCTGAACTCCCGGGGGGACCGTCTGTCTTCATCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCACGCACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGATGACCCCGAGGTGCAGTTCACATGGTACATAAACAACGAGCAGGTGCGCACCGCCCGGCCGCCGCTACGGGAGCAGCAGTTCAACAGCACGATCCGCGTGGTCAGCACCCTCCCCATCGCGCACCAGGACTGGCTGAGGGGCAAGGAGTTCAAGTGCAAAGTCCACAACAAGGCACTCCCGGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAGAGGGCAGCCCCTGGAGCCGAAGGTCTACACCATGGGCCCTCCCCGGGAGGAGCTGAGCAGCAGGTCGGTCAGCCTGACCTGCATGATCAACGGCTTCTACCCTTCCGACATCTCGGTGGAGTGGGAGAAGAACGGGAAGGCAGAGGACAACTACAAGACCACGCCGACCGTGCTGGACAGCGACGGCTCCTACTTCCTCTACAGCAAGCTCTCAGTGCCCACGAGTGAGTGGCAGCGGGGCGACGTCTTCACCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCTTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCATCTCCCGCTCTCCGGGTAAATAG ( SEQ ID NO: 75) A11B1_7G12輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGACTCCTACTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCTGACATTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTAGTTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTACAGGGCATCCACTCTAAAATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTATTATTGTCAAGCGTATTATCTTAGTAGTAGTATCAGTTATGGTAATACTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 76) A11B1_6G4重鏈 ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGCAGCAGCTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGAACCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGAGTCGCCCTCAATCCCTACTACTATATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCGTGGATGCTGATAGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGAATCGGTTGACTATAGTTCTGTTGGTATTGGCTATGTACATGGTACGGATGGCTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGGCAACCTAAGGCTCCATCAGTCTTCCCACTGGCCCCCTGCTGCGGGGACACACCCAGCTCCACGGTGACCCTGGGCTGCCTGGTCAAAGGCTACCTCCCGGAGCCAGTGACCGTGACCTGGAACTCGGGCACCCTCACCAATGGGGTACGCACCTTCCCGTCCGTCCGGCAGTCCTCAGGCCTCTACTCGCTGAGCAGCGTGGTGAGCGTGACCTCAAGCAGCCAGCCCGTCACCTGCAACGTGGCCCACCCAGCCACCAACACCAAAGTGGACAAGACCGTTGCGCCCTCGACATGCAGCAAGCCCATGTGCCCACCCCCTGAACTCCCGGGGGGACCGTCTGTCTTCATCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCACGCACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGATGACCCCGAGGTGCAGTTCACATGGTACATAAACAACGAGCAGGTGCGCACCGCCCGGCCGCCGCTACGGGAGCAGCAGTTCAACAGCACGATCCGCGTGGTCAGCACCCTCCCCATCGCGCACCAGGACTGGCTGAGGGGCAAGGAGTTCAAGTGCAAAGTCCACAACAAGGCACTCCCGGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAGAGGGCAGCCCCTGGAGCCGAAGGTCTACACCATGGGCCCTCCCCGGGAGGAGCTGAGCAGCAGGTCGGTCAGCCTGACCTGCATGATCAACGGCTTCTACCCTTCCGACATCTCGGTGGAGTGGGAGAAGAACGGGAAGGCAGAGGACAACTACAAGACCACGCCGACCGTGCTGGACAGCGACGGCTCCTACTTCCTCTACAGCAAGCTCTCAGTGCCCACGAGTGAGTGGCAGCGGGGCGACGTCTTCACCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCTTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCATCTCCCGCTCTCCGGGTAAATAG ( SEQ ID NO: 77) A11B1_6G4輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCGACATCGTGGTGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGCAACTACTTTTCTTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAGGGCGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAATGCACTTACGGTAGAAGTAATAGTAATTTTTTTTATGGTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 78) A11B1_6F9重鏈 ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCCGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCCTCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATCCTCCTTCAGTAGTACCTACTGGAACTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTAATGCTGGTAGTGGTACCACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTACGAGAGATAGTGATGGTCGTTTTAGTAGTGGCTACTATTTTAACTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGGCAACCTAAGGCTCCATCAGTCTTCCCACTGGCCCCCTGCTGCGGGGACACACCCAGCTCCACGGTGACCCTGGGCTGCCTGGTCAAAGGCTACCTCCCGGAGCCAGTGACCGTGACCTGGAACTCGGGCACCCTCACCAATGGGGTACGCACCTTCCCGTCCGTCCGGCAGTCCTCAGGCCTCTACTCGCTGAGCAGCGTGGTGAGCGTGACCTCAAGCAGCCAGCCCGTCACCTGCAACGTGGCCCACCCAGCCACCAACACCAAAGTGGACAAGACCGTTGCGCCCTCGACATGCAGCAAGCCCATGTGCCCACCCCCTGAACTCCCGGGGGGACCGTCTGTCTTCATCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCACGCACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGATGACCCCGAGGTGCAGTTCACATGGTACATAAACAACGAGCAGGTGCGCACCGCCCGGCCGCCGCTACGGGAGCAGCAGTTCAACAGCACGATCCGCGTGGTCAGCACCCTCCCCATCGCGCACCAGGACTGGCTGAGGGGCAAGGAGTTCAAGTGCAAAGTCCACAACAAGGCACTCCCGGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAGAGGGCAGCCCCTGGAGCCGAAGGTCTACACCATGGGCCCTCCCCGGGAGGAGCTGAGCAGCAGGTCGGTCAGCCTGACCTGCATGATCAACGGCTTCTACCCTTCCGACATCTCGGTGGAGTGGGAGAAGAACGGGAAGGCAGAGGACAACTACAAGACCACGCCGACCGTGCTGGACAGCGACGGCTCCTACTTCCTCTACAGCAAGCTCTCAGTGCCCACGAGTGAGTGGCAGCGGGGCGACGTCTTCACCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCTTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCATCTCCCGCTCTCCGGGTAAATAG ( SEQ ID NO: 79) A11B1_6F9輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCTGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGTCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTGGTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGCAGCCTCCCAAACTCTTGATCGACGATGCATCCAAATTGACATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACGCAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCGCTTATTATAGTAGTGGTTGGTACTGGGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 80) A11B1_6C7重鏈 ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGCAGCAGCTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGAACCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGCTACTACTACATGTGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTTGATCGTATGTATTTATACTAGTAGTGGTGGCACATGGTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGACTCACCATCTCCAGAAGCACCAGCCTAAACACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGTTTATTCTGGTAGTAGTGATTATCCAACTCGGTTGGATCTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTTAGGGCAACCTAAGGCTCCATCAGTCTTCCCACTGGCCCCCTGCTGCGGGGACACACCCAGCTCCACGGTGACCCTGGGCTGCCTGGTCAAAGGCTACCTCCCGGAGCCAGTGACCGTGACCTGGAACTCGGGCACCCTCACCAATGGGGTACGCACCTTCCCGTCCGTCCGGCAGTCCTCAGGCCTCTACTCGCTGAGCAGCGTGGTGAGCGTGACCTCAAGCAGCCAGCCCGTCACCTGCAACGTGGCCCACCCAGCCACCAACACCAAAGTGGACAAGACCGTTGCGCCCTCGACATGCAGCAAGCCCATGTGCCCACCCCCTGAACTCCCGGGGGGACCGTCTGTCTTCATCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCACGCACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGATGACCCCGAGGTGCAGTTCACATGGTACATAAACAACGAGCAGGTGCGCACCGCCCGGCCGCCGCTACGGGAGCAGCAGTTCAACAGCACGATCCGCGTGGTCAGCACCCTCCCCATCGCGCACCAGGACTGGCTGAGGGGCAAGGAGTTCAAGTGCAAAGTCCACAACAAGGCACTCCCGGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAGAGGGCAGCCCCTGGAGCCGAAGGTCTACACCATGGGCCCTCCCCGGGAGGAGCTGAGCAGCAGGTCGGTCAGCCTGACCTGCATGATCAACGGCTTCTACCCTTCCGACATCTCGGTGGAGTGGGAGAAGAACGGGAAGGCAGAGGACAACTACAAGACCACGCCGACCGTGCTGGACAGCGACGGCTCCTACTTCCTCTACAGCAAGCTCTCAGTGCCCACGAGTGAGTGGCAGCGGGGCGACGTCTTCACCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCTTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCATCTCCCGCTCTCCGGGTAAATAG ( SEQ ID NO: 81) A11B1_6C7輕鏈 ATGGACACGAGCACCTCCACTGCGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCACAGGTGCCAGATGTGCCATCGAGATGACCCAGTCTCCACCCTCCCTGTCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCAGGATTAGGTGCCTGGCCAGTGAGGACATTTACAGTGGTATATCCTGGTACCAACAGAAGCCAGAGAAACCTCCTACACTCCTGATCTCTGGTGCATCCAATTTAGAATCTGGGGTCCCACCACGGTTCAGTGGCGGTGGATCCGGGACAGATTACACCCTCACCATCGGCGGCGTGCAGGCTGAAGATGTTGCCACCTACTACTGTCTAGGCGGTTATAGTTTCAGTAGTACCGGTTTGACTTTTGGAGCTGGCACCAAGGTGGAAATCAAACGTGATCCAGTTGCGCCTTCTGTCCTCCTCTTCCCACCATCTAAGGAGGAGCTGACAACTGGAACAGCCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 82) A11B1_6B6重鏈 ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGCAACATCTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTCACTACCGGCTATCACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGTTTTGGTGTTTATACTAGTACCACTACCTACGCGAGCTGGGCGAAAGGTCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTACAAATGACCAGTCTAACAGTCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAATCAGTGCTGAAGATGGTGGGGACTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGGCAACCTAAGGCTCCATCAGTCTTCCCACTGGCCCCCTGCTGCGGGGACACACCCAGCTCCACGGTGACCCTGGGCTGCCTGGTCAAAGGCTACCTCCCGGAGCCAGTGACCGTGACCTGGAACTCGGGCACCCTCACCAATGGGGTACGCACCTTCCCGTCCGTCCGGCAGTCCTCAGGCCTCTACTCGCTGAGCAGCGTGGTGAGCGTGACCTCAAGCAGCCAGCCCGTCACCTGCAACGTGGCCCACCCAGCCACCAACACCAAAGTGGACAAGACCGTTGCGCCCTCGACATGCAGCAAGCCCATGTGCCCACCCCCTGAACTCCCGGGGGGACCGTCTGTCTTCATCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCACGCACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGATGACCCCGAGGTGCAGTTCACATGGTACATAAACAACGAGCAGGTGCGCACCGCCCGGCCGCCGCTACGGGAGCAGCAGTTCAACAGCACGATCCGCGTGGTCAGCACCCTCCCCATCGCGCACCAGGACTGGCTGAGGGGCAAGGAGTTCAAGTGCAAAGTCCACAACAAGGCACTCCCGGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAGAGGGCAGCCCCTGGAGCCGAAGGTCTACACCATGGGCCCTCCCCGGGAGGAGCTGAGCAGCAGGTCGGTCAGCCTGACCTGCATGATCAACGGCTTCTACCCTTCCGACATCTCGGTGGAGTGGGAGAAGAACGGGAAGGCAGAGGACAACTACAAGACCACGCCGACCGTGCTGGACAGCGACGGCTCCTACTTCCTCTACAGCAAGCTCTCAGTGCCCACGAGTGAGTGGCAGCGGGGCGACGTCTTCACCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCTTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCATCTCCCGCTCTCCGGGTAAATAG ( SEQ ID NO: 83) A11B1_6B6輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCACGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGCAACTACTTTTCTTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAGGGCGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATTCTGCCACTTACGCCTGTCAGTGCACTTATGGTAGTAGTAGTACTGGTTTTGGTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 84) A11B1_5F7重鏈 ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGTTACTTCTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGAGCGCATGCATCTATGGTGATAGTAGTGGTAGTAGTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGTTATGGTAGTAGTAGTTATTACTACTCTAATTTATGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGGCAACCTAAGGCTCCATCAGTCTTCCCACTGGCCCCCTGCTGCGGGGACACACCCAGCTCCACGGTGACCCTGGGCTGCCTGGTCAAAGGCTACCTCCCGGAGCCAGTGACCGTGACCTGGAACTCGGGCACCCTCACCAATGGGGTACGCACCTTCCCGTCCGTCCGGCAGTCCTCAGGCCTCTACTCGCTGAGCAGCGTGGTGAGCGTGACCTCAAGCAGCCAGCCCGTCACCTGCAACGTGGCCCACCCAGCCACCAACACCAAAGTGGACAAGACCGTTGCGCCCTCGACATGCAGCAAGCCCATGTGCCCACCCCCTGAACTCCCGGGGGGACCGTCTGTCTTCATCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCACGCACCCCCGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGATGACCCCGAGGTGCAGTTCACATGGTACATAAACAACGAGCAGGTGCGCACCGCCCGGCCGCCGCTACGGGAGCAGCAGTTCAACAGCACGATCCGCGTGGTCAGCACCCTCCCCATCGCGCACCAGGACTGGCTGAGGGGCAAGGAGTTCAAGTGCAAAGTCCACAACAAGGCACTCCCGGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAGAGGGCAGCCCCTGGAGCCGAAGGTCTACACCATGGGCCCTCCCCGGGAGGAGCTGAGCAGCAGGTCGGTCAGCCTGACCTGCATGATCAACGGCTTCTACCCTTCCGACATCTCGGTGGAGTGGGAGAAGAACGGGAAGGCAGAGGACAACTACAAGACCACGCCGACCGTGCTGGACAGCGACGGCTCCTACTTCCTCTACAGCAAGCTCTCAGTGCCCACGAGTGAGTGGCAGCGGGGCGACGTCTTCACCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCTTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCATCTCCCGCTCTCCGGGTAAATAG ( SEQ ID NO: 85) A11B1_5F7輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCATATGTGACCCTGTGATGACCCAGACTCCATCTTCCACGTCTGCGGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACAACTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAACGCCTGATCTACGAATCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGAGGCAGTGGATCTGGGGCACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGCATATTATACTACTCTTGATTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAGAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 86) A11B1_5D7重鏈 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( SEQ ID NO: 87) A11B1_5D7輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGCCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAGTCTTTATAGTCCCAAGAATTTAGCCTGGTATCAGCAGACACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCGAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCAATTTACTACTGTCAAGGCGAATTTAGTTGTACTACTGCTGCTTGTTTTGCTTTTGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 88) A11B1_5A7重鏈 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( SEQ ID NO: 101) A11B1_2A7輕鏈 ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACTCCGGCTTCCACGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGTCAGTCCAGTCAGAGCGTGTATCGTAGCAACTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGATGTATTTAATTTGGCATCTGGGGTCCCATCCCGGTTCAAGGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCAGTTATTATAGTGGTAATTGGTACAGTGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAGGTGATCCAGTTGCACCTACTGTCCTCATCTTCCCACCAGCTGCTGATCAGGTGGCAACTGGAACAGTCACCATCGTGTGTGTGGCGAATAAATACTTTCCCGATGTCACCGTCACCTGGGAGGTGGATGGCACCACCCAAACAACTGGCATCGAGAACAGTAAAACACCGCAGAATTCTGCAGATTGTACCTACAACCTCAGCAGCACTCTGACACTGACCAGCACACAGTACAACAGCCACAAAGAGTACACCTGCAAGGTGACCCAGGGCACGACCTCAGTCGTCCAGAGCTTCAATAGGGGTGACTGTTAG ( SEQ ID NO: 102) 抗α11β1 單株抗體的蛋白質序列 大鼠 mAb 序列信號肽-FR1- CDR1-FR2- CDR2-FR3- CDR3-FR4 79E3E3重鏈可變區 MDWLWNLLFLMVVAQSAQAQIQLVQSGPEVKKPGESVKISCKASGYTFT DYAMNWVKQAPGNGLKWMG WINTQTGKPTYADDFKQRFVFSLETSARTTYLQINNLNIEDTATYFCTR LGTGNTKGFAYWGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 145) 79E3E3輕鏈可變區 MESQTHVLISLLLCVSGTCGDILINQSPASLTVSAGERVTMSC KSSQSLLYSENNQDYLAWYQQKPGQFPKLLIY GASNRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYYC EQTYRYPFTFGSGTKLEIK ( SEQ ID NO: 146) 24E4G6重鏈可變區 MELELSLIFIFSLLKDVQCEVQLVESGGSLVQPGGSLKLSCVASGYTFS NYWMDWVRQSPGKSLEWIG EINTDGRRTNYAPSIKDRFTISRDNAKSTLYLQMSNVKSDDTAIYYCTI LRVYPHYFDYWGQGVMVTVSS ( SEQ ID NO: 147) 24E4G6輕鏈可變區 MMSPAQFLFLLMLWIQEARGDVVMTQTPPSLSVAIGQSVSISC KSSQSLVYSDGETYLHWFLQSPGRSPKRLIY HVSNLGSGVPDRFSGTGSLTDFTLRISRVEAEDLGVYYC AQTTHFPPTFGAGTKLELK ( SEQ ID NO: 148) 8H8E9重鏈可變區 MAVLVLLLCLVTFPSCALSQVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLT SNSVSWVRQAPGKGLEWMG AIWSGGSTDYNSALKSRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTEDTAIYFCTR SHWEPFDYWGQGVMVTVSS ( SEQ ID NO: 149) 8H8E9輕鏈可變區 MESQTQALISLLLWVYGTCGDIVMTQSPFSLAVSEGEMVTINC KSSQGLLSSGNQKNYLAWYQQRPGQSPKLLIY YASTRQSGVPDRFIGGGSGTDFTLTISDVQAEDLADYYC LQHYSYPPTFGSGTKLEIK ( SEQ ID NO: 150) 6E5C11重鏈可變區 MAVLVLLLCLVTFPSCALSQVQLRESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLT SNSVTWVRQPPGKGLEWMG AIWSDGSTDYNSTLKSRLSISRDTSKSQVFLKMSSLQTEDTAIYFCTR SHWEPFDYWGQGVMVTVSS ( SEQ ID NO: 151) 6E5C11輕鏈可變區 MESQTQALISLLLWVYGTCGDIVMTQSPLSLAVSEGETVTMNC KSSQSLFSSGNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIY YASTRQSGVPDRFIGSGSGTDFTLTISDVQTEDLADYYC LQHYNYPPTFGSGTKLEIK ( SEQ ID NO: 152) 7D8B10重鏈可變區 MDLRLTYVFIVAILKGVLCEVKLEESGGGLVQPGMSVKLSCATSGFIFS DYWMEWVRQAPGKGLEWVA EIRNKANNYATYYGKSMKGRFTISRDDSKSIVYLQVNSIRSEDTAIYYCAP NFDYWGQGVMVTVSS ( SEQ ID NO: 153) 7D8B10輕鏈可變區 MSPVQSLFLLLLWILGTHGDVVLTQTPPTLSATIGQSVSISC RSSQSLLHSTGNTYLNWLLQRPGQPPQLLIY LVSRLESGVPNRFSASGSGTDFTLKISGIEAEDLGVYYC VQSSHTPYTFGTGTKLELK ( SEQ ID NO: 154) 18E10F10重鏈可變區 MDIRLSLVFLVLFMKGVQCEVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASRFTFS DYNMAWVRQAPKKGLEWVA TIYHDDSGSYYRDSVKGRFTISRNNAKSTLYLQMDSLRSEDMATYYCAR HNNGFDYWGQGVMVTVAS ( SEQ ID NO: 155) 18E10F10輕鏈可變區 MKWPVRLLVLFFWIPASGGDVVMTQTPVSLPVRLGGQASISC RSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIN RVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKINRVEPEDLGDYYC LQSTHFPLTFGSGTKLETK ( SEQ ID NO: 156) 40G10H11重鏈可變區 MDIRLSLGFLVLFIKGDQCAVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASRITFT DYYMAWVRQAPTKGLEWVA TISSDGGDTFYRDSVKGRFTISRDNAKSTLYLQMVSLRSEDTATYYCST DRGAQFGYWGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 157) 40G10H11輕鏈可變區 MAPVQLLGLLLIWLPAMRCDIQMTQSPSFLSASVGDRVSINC KASQNVHENLNWYQQKLGEAPKRLIY NTNNLQTGIPSRFSGSGSGADYTLTISSLQPEDFATYFC LQHNAFPYTFGPGTKLELK ( SEQ ID NO: 158) 小鼠 mAb 序列FR1- CDR1-FR2- CDR2-FR3- CDR3-FR4 9-G05重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVKIPCKAS GYTFPDYNMDWVKQSHGKSLEWIGYI NPDNGGTIYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDTAVYYCAR LDSSGYGYYAMDYWGQGTSVTVSS ( SEQ ID NO: 103) 9-G05輕鏈可變區 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC RASESVDNYGISFMHWYQQKPGQPPKLLIY RASNLDSEIPARFSGSGSRTDFTLTIDPVETDDVATYYC QQSYKDPRTFGGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 104) 8-P20重鏈可變區 KVMLVESGGALVKPGGSLKLSCVAS GFTFSNYAMSWVRQTPEKRLEWVATI SSGGYYTYYPDSVKGRFTISRDNARNTLFLQMSSLRSEDTAMFYCAR EDDYGRYSYTMDYWGQGTSVTVSS ( SEQ ID NO: 105) 8-P20輕鏈可變區 DVVMTQTPLSLPVSLGDQVSISC RCSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIY KISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC SQSTHVPYTFGGGTELEIK ( SEQ ID NO: 106) 8-G15重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVRISCKAS GYTFTDYYIHWVKQKPGQGLECIGEI YPGTDNTYYSKKFRGKATLTADKSSDTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAR GDYYRGYFDVWGAGTTVTVSS ( SEQ ID NO: 107) 8-G15輕鏈可變區 DVVMTQTSLTLSVTIGQPASISC KSSQSLLHSNGKTYLNWLLQRPGQSPKFLIY LVSKLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYC LQSTHFPWTFGGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 108) 8-I14重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVKKSCKAS GYTFTDYYMHWVKQKPGQGLEWIGKI YPGSGNTHYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAT NYYGYRAMNYWGQGSSVTVSS ( SEQ ID NO: 109) 8-I14輕鏈可變區 DIHLTQSPSSLSASLGERISLTC RASQDIYISLNWFQQKPDGTIKLLIY GTSSLDSGVPKRFSGSRSGSDYSLTISSLESEDFADYYC LQYASSPYTFGGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 110) 9-E16重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKAS GYTFTDYYMHWVKQKPGQGLEWIGEI YPGSGNPYYNEKFKGKATLTADKSSSSAYMQLSSLTSEDSAVYFCAR TSYGRVGTGFAYWGQGTLVTVSA ( SEQ ID NO: 111) 9-E16輕鏈可變區 NFVMTQTPLSLPVSLGDQASISC RSSQSLLHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIY KVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKINRVETEDLGIYFC SQSSHVPTFGAGTKLELK ( SEQ ID NO: 112) 8-J17重鏈可變區 QVQLQQSGAELAKPGASVKMSCKAS GYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGY INPNNGYTEYNQRFKDKATLTADRSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARSDIITTDYWGQGTTLTVSS ( SEQ ID NO: 113) 8-J17輕鏈可變區 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSS QSLVYSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIY KVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC SQSTHVPWTFGGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 114) 9-B11重鏈可變區 QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKAS GYTFTSYWMHWVQQRPGQGLEWIGV IDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDTSSSSAYMQLSSLTSEDSAVYYC ARDDVAMDYWGQGTSVTVSS ( SEQ ID NO: 115) 9-B11輕鏈可變區 DIVVTQSPASLAVSLGQRATISCRAS ESVDSYGNSFIHWYQQKPGQPPKLLIY RASNLKSGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYYC QQSNEDPYTFGGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 116)
在SEQ ID NO: 117至144中， CDR3 係以粗體及底線表示。 6-O12重鏈可變區 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQSPEAGLEWVAEIRNKAHNPATYYAESVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTGIYY CTLVAPDAMDYW GQGTSVTVSS ( SEQ ID NO: 117) 6-O12輕鏈可變區 DIVMSLSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSRNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRASGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYY CQQYYSYPYTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 118) 10-L15重鏈可變區 QVQLQQSGPELVRPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIDPSNSETWLNQKFKDKATLNVDKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYY CARYDGYYDYW GQGTTLTVSS ( SEQ ID NO: 119) 10-L15輕鏈可變區 NIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNVESGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEADDAATYY CQQNNEDPWTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 120) 7-H14重鏈可變區 QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKPSGYTFTSYWMNWVKQRPGQGLEWIGMIDPSDSETHYNQMFKDKATLTVDKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYY CAQIYYAYDKAYW GQGTLVTVSA ( SEQ ID NO: 121) 7-H14輕鏈可變區 DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSHQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFSLTISSVKAEDLAVYY CQEYYSWTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 122) 6-B21重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPHNGGTSFIQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYY CAPLGRKEGFAYW GQGTLVTVSA ( SEQ ID NO: 123) 6-B21輕鏈可變區 DTVLTQSPASLVVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSYMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTAFTLNIHPVEEEDAATYY CQHSRELPYTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 124) 10-F23重鏈可變區 QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTFAMGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDDDKYYNPALKSRLTISKDTSKNHVFLKIANVDTADTATYY CARMPLTFYFDYW GQGTTLTVSS ( SEQ ID NO: 125) 10-F23輕鏈可變區 DVLLTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGHTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYY CFQGSHVPFTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 126) 6-A12重鏈可變區 QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLRTFAMGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDDDKYYNPALKSRLTISKDTSKNQVFLKIANVDTADTATYY CARMPLTFYFDYW GQGTTLTVSS ( SEQ ID NO: 127) 6-A12輕鏈可變區 DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSTRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYY CFQGSHVPFTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 128) 6-M8重鏈可變區 QVQLQQPGAELVMPGASVKLSCKASGYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYY CTRQGSTYAW GQGTSVTVSS ( SEQ ID NO: 129) 6-M8輕鏈可變區 DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYY CAQNLELPPTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 130) 2-A3重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMMWVKQSHGKSLEWIGDINPYNGGSSYNPKFKGRATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYY CARGTYW GQGTLVTVSA ( SEQ ID NO: 131) 2-A3輕鏈可變區 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSAGKTYLNWLLQRPGQSPKRLMYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYY CWQGTHFPYTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 132) 6-O17重鏈可變區 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGEINPSNGGSNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYH CKSRGYW GQGTTLTVSS ( SEQ ID NO: 133) 6-O17輕鏈可變區 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSYGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYY CWQGTHFPHTF GSGTKLEIK ( SEQ ID NO: 134) 3-G5重鏈可變區 QVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGYTFTSYGISWVKQRTGQGLEWIGEIFPRSSNTYYNEKFKGKATLTADKSSSTVYMEFRSLTSEDSAVYF CAREGGLAWFAYW GQGTLVTVSA ( SEQ ID NO: 135) 3-G5輕鏈可變區 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYTNGNTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGIPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDLGVYY CLQSTHFPFTF GSGTKLEIK ( SEQ ID NO: 136) 6-A15重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTITDYYMMWLKQSHGKSLEWIGDINPYTGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYLQLHSLTSEDSAVYY CARGAYW GQGTTLTVSS ( SEQ ID NO: 137) 6-A15輕鏈可變區 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYY CWQGTHFPYTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 138) 10-K10重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTITDYYMMWLKQSHGKSLEWIGDINPYTGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYY CARGAYW GQGTTLTVSS ( SEQ ID NO: 139) 10-K10輕鏈可變區 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYY CWQGTHFPYTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 140) 6-P20重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYYMNWVKQSHGRSLELIGDINPNNGGSNFNQKFRGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAIYY CARMGYW GQGTLVTVSA ( SEQ ID NO: 141) 6-P20輕鏈可變區 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSDGKTYLNWMFQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPYRFTGGGSGTDFTLQISRVETEDLGVYY CWQGTHFPRTF GGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 142) 7-O8重鏈可變區 EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYIHWVKQKPGQGLEYIGEIYPGSGNTYYNGKFRGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYF CGSGYFDYW GQGTTLTVSS ( SEQ ID NO: 143) 7-O8輕鏈可變區 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQSPGQSPKLLIYLVSKLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKLSRVEAEDLGVYY CVQGTHFPFTF GSGTKLEIK ( SEQ ID NO: 144) 兔 mAb 序列A11B1_16G7重鏈 METGLRWLLLVAVFKGVQCQEQLVESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFNKNYWMCWVRQAPGKGLEWIGCIYNGDGNTYYASWVNGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTVADTAIYFCARLLNMWGPGTLVTVSSGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPMCPPPELPGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPIAHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPTVLDSDGSYFLYSKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK* ( SEQ ID NO: 159) A11B1_16G7輕鏈 MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCADIVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASESIGNALAWYQQKPGQPPKLLIYTAATLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCDDAATYYCQSYYFTSVSSYGNAFGGGTEVVVKGDPVAPTVLIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADCTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCKVTQGTTSVVQSFNRGDC* ( SEQ ID NO: 160) A11B1_16E10重鏈 METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCRVSGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWIACIGTTRGSTYYATWAKGRFTISKISSTTVTLQMTSLTDADTATYFCARDATGYRINTIGLYFNLWGPGTLVTVSSGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPMCPPPELPGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPIAHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPTVLDSDGSYFLYSKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK* ( SEQ ID NO: 161) A11B1_16E10輕鏈 MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPSSVEAAVGGTPTIKCQASQTIYSYLSWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISDLECADAATYYCQSYHGTASTEYNTFGGGTEVVVRGDPVAPTVLIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADCTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCKVTQGTTSVVQSFNRGDC* ( SEQ ID NO: 162) A11B1_15G10重鏈 METGLRWLLLVAVLKGVQCQQQLVESGGGLVKPGAALTFTCTASGFSFSGNYWICWVRQAPGKGLEWIACIGTITSRTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGAVVSSGNAPYYFTLWGPGTLVTVSSGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPMCPPPELPGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPIAHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPTVLDSDGSYFLYSKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK* ( SEQ ID NO: 163) A11B1_15G10輕鏈 MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASQSISSYLSWYQQKPGQPPKLLIYRASTLESGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYFCQSYYGVTFSGFAFGGGTEVVVKGDPVAPTVLIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADCTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCKVTQGTTSVVQSFNRGDC* ( SEQ ID NO: 164) A11B1_14H1重鏈 METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCKASGIDFNNYWITWVRQAPGKGLEWIACIYVGITGRTWYANWAKGRFTISKASSTVDLKMTSLTAADTATYFCARNGDGGIYALNLWGPGTLVTVSSGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPMCPPPELPGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPIAHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPTVLDSDGSYFLYSKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK* ( SEQ ID NO: 165) A11B1_14H1輕鏈 MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASSVSAAVGGTVTISCQSSQSVYNNNWLAWYQQKPGQPPKLLIYRASTLTSGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGGYSGNIYVNDFGGGTEVVVKGDPVAPTVLIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADCTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCKVTQGTTSVVQSFNRGDC* ( SEQ ID NO: 166) A11B1_13G4重鏈 METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLEESGGDLVKPGGSLTLTCKASGFSFSNTYWACWVRQAPGKGLEWIACMNPASSGSSYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLHMPSLTAADTATYFCAKWDTAFDVWGPGTLVTVSSGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPMCPPPELPGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPIAHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPTVLDSDGSYFLYSKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK* ( SEQ ID NO: 167) A11B1_13G4輕鏈 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ID NO: 170) A11B1_12F2重鏈 METGLRWLLLVAVLKGVQCQQQLVESGGGLVKPGASLTLTCTASGFSFSSGYHMCWVRQAPGKGLEWIACFGVYTGTTTYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTVADTATYFCARISAENGGDLWGPGTLVTVSSGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPMCPPPELPGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPIAHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPTVLDSDGSYFLYSKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK* ( SEQ ID NO: 171) A11B1_12F2輕鏈 MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSISNYFSWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADSATYYCQCTYGSSSTGFGFGGGTEVVVKGDPVAPTVPIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADCTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCKVTQGTTSVVQSFNRGDC* ( SEQ ID NO: 172) A11B1_11D10重鏈 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重鏈FR1 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 208)
重鏈CDR1 GFTFSNYG ( SEQ ID NO: 209)
重鏈FR2 MNWVRQAPGKGLEWVSY ( SEQ ID NO: 210)
重鏈CDR2 ISSSGSTV ( SEQ ID NO: 211)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCAS ( SEQ ID NO: 212)
重鏈CDR3 GQLDTSDAFDI ( SEQ ID NO: 213)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
重鏈V 基因區段 IGHV3-48
輕鏈FR1 DIEMTQSPSSPSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 215)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 217)
輕鏈CDR2 AAS ( SEQ ID NO: 218)
輕鏈FR3 SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 219)
輕鏈CDR3 QQSYSTPLT ( SEQ ID NO: 220)
輕鏈FR4 FGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 221)
輕鏈V 基因區段 IGKV1-39; IGKV1D-39
輕鏈基因座 κ
2004_05_A06
重鏈FR1 EVQLLESGGGVVQSGRSLRVSCAAS ( SEQ ID NO: 222)
重鏈CDR1 GFSFSSYG ( SEQ ID NO: 223)
重鏈FR2 MHWVRQAPGKGLEWVSY ( SEQ ID NO: 224)
重鏈CDR2 ISSSGSTI ( SEQ ID NO: 225)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNAENSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 226)
重鏈CDR3 DLGHFDSGSSYFDY ( SEQ ID NO: 442)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
重鏈V 基因區段 IGHV3-48
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 227)
輕鏈CDR1 QGISNY ( SEQ ID NO: 228)
輕鏈FR2 LAWYQQKPGKVPKLLIY ( SEQ ID NO: 229)
輕鏈CDR2 AAS ( SEQ ID NO: 218)
輕鏈FR3 TLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 230)
輕鏈CDR3 QQSYSTPLT ( SEQ ID NO: 220)
輕鏈FR4 FGGGTKVEVK ( SEQ ID NO: 231)
輕鏈V 基因區段 IGKV1-27
輕鏈基因座 κ
2004_04_C12
重鏈FR1 EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 232)
重鏈CDR1 GFTFSNYG ( SEQ ID NO: 209)
重鏈FR2 MNWVRQAPGKGLEWVSY ( SEQ ID NO: 210)
重鏈CDR2 ISSSSSTI ( SEQ ID NO: 233)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCAS ( SEQ ID NO: 212)
重鏈CDR3 GQXDXSDAFDI ( SEQ ID NO: 234)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
重鏈V 基因區段 IGHV3OR16-8
輕鏈FR1 DIEMTQSPSSPSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 215)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNXYQQKPGKAPKLLXY ( SEQ ID NO: 235)
輕鏈CDR2 XAS ( SEQ ID NO: 236)
輕鏈FR3 SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDXATYYC ( SEQ ID NO: 237)
輕鏈CDR3 QQSYSTPLT ( SEQ ID NO: 220)
輕鏈FR4 FGGGXKXEIK ( SEQ ID NO: 238)
輕鏈V 基因區段 IGKV1-39; IGKV1D-39
輕鏈基因座 κ
2002_02_B07
重鏈FR1 EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 232)
重鏈CDR1 GFTFSTYG ( SEQ ID NO: 436)
重鏈FR2 MHWVRQAPGKGLEWVSY ( SEQ ID NO: 224)
重鏈CDR2 ISSSGSTI ( SEQ ID NO: 225)
重鏈FR3 YYADSVKGRFAISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCAK ( SEQ ID NO: 239)
重鏈CDR3 ATRYDILTGYSDGVDYFDY ( SEQ ID NO: 240)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
重鏈V 基因區段 IGHV3-48
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 227)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 217)
輕鏈CDR2 AAS ( SEQ ID NO: 218)
輕鏈FR3 SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 219)
輕鏈CDR3 HQSYSTPYT ( SEQ ID NO: 241)
輕鏈FR4 FGQGTKLEIK ( SEQ ID NO: 242)
輕鏈V 基因區段 IGKV1-39; IGKV1D-39
輕鏈基因座 κ
2004_05_B04
重鏈FR1 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 243)
重鏈CDR1 GFTFSSYW ( SEQ ID NO: 437)
重鏈FR2 MSWVRQAPGKGLEWVAN ( SEQ ID NO: 244)
重鏈CDR2 IKQDGSEK ( SEQ ID NO: 245)
重鏈FR3 YYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 246)
重鏈CDR3 VTSPHAFDI ( SEQ ID NO: 247)
重鏈FR4 WGRGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 248)
重鏈V 基因區段 IGHV3-7
輕鏈FR1 DIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 249)
輕鏈CDR1 QGISNY ( SEQ ID NO: 228)
輕鏈FR2 LAWFQQKPGKVPKRLIY ( SEQ ID NO: 250)
輕鏈CDR2 AAS ( SEQ ID NO: 218)
輕鏈FR3 SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 219)
輕鏈CDR3 QQSYSTPLT ( SEQ ID NO: 220)
輕鏈FR4 FGGGTKVEVK ( SEQ ID NO: 231)
輕鏈V 基因區段 IGKV1-39; IGKV1D-17; IGKV1D-39
輕鏈基因座 κ
2003_03_E12
重鏈FR1 QVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 251)
重鏈CDR1 GFTFDDYG ( SEQ ID NO: 438)
重鏈FR2 MSWVRQAPGKGLEWVSG ( SEQ ID NO: 252)
重鏈CDR2 INWNGGST ( SEQ ID NO: 253)
重鏈FR3 GYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRGEDTAVYYCVT ( SEQ ID NO: 254)
重鏈CDR3 QGSAFDI ( SEQ ID NO: 255)
重鏈FR4 WGRGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 248)
重鏈V 基因區段 IGHV3-20
輕鏈FR1 SYELTQPPSLSVSPGQTARITCSGD ( SEQ ID NO: 256)
輕鏈CDR1 ALAKQY ( SEQ ID NO: 257)
輕鏈FR2 AYWYQQTPGQAPVLVIY ( SEQ ID NO: 258)
輕鏈CDR2 KDT ( SEQ ID NO: 259)
輕鏈FR3 ERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEVDYYC ( SEQ ID NO: 260)
輕鏈CDR3 QSTDSSGTYQV ( SEQ ID NO: 261)
輕鏈FR4 FGGGTKLTVL ( SEQ ID NO: 262)
輕鏈V 基因區段 IGLV3-25
輕鏈基因座 λ
1994_01_C07
重鏈FR1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS ( SEQ ID NO: 263)
重鏈CDR1 GYTFTSYG ( SEQ ID NO: 439)
重鏈FR2 ISWVRQAPGQGLEWMGW ( SEQ ID NO: 264)
重鏈CDR2 ISAYNGNT ( SEQ ID NO: 265)
重鏈FR3 NYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAAYYCAR ( SEQ ID NO: 266)
重鏈CDR3 VTGITGTTIDP ( SEQ ID NO: 267)
重鏈FR4 WGQGTMVTVSS ( SEQ ID NO: 268)
重鏈V 基因區段 IGHV1-18
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 227)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 217)
輕鏈CDR2 DAS ( SEQ ID NO: 269)
輕鏈FR3 SLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAVYYC ( SEQ ID NO: 270)
輕鏈CDR3 QQYNNWPQT ( SEQ ID NO: 271)
輕鏈FR4 FGQGTKVEIK ( SEQ ID NO: 272)
輕鏈V 基因區段 IGKV1-13; IGKV1D-13
輕鏈基因座 κ
1995_01_G07
重鏈FR1 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 273)
重鏈CDR1 GFTFSSYA ( SEQ ID NO: 440)
重鏈FR2 MSWVRQAPGKGLEWVSA ( SEQ ID NO: 274)
重鏈CDR2 ISGSGGST ( SEQ ID NO: 275)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 276)
重鏈CDR3 DYGGYDGVYFDY ( SEQ ID NO: 277)
重鏈FR4 WGRGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 248)
重鏈V 基因區段 IGHV3-23
輕鏈FR1 SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGD ( SEQ ID NO: 278)
輕鏈CDR1 SLRSYY ( SEQ ID NO: 279)
輕鏈FR2 ASWYQQKPGQAPVLVIY ( SEQ ID NO: 280)
輕鏈CDR2 GKN ( SEQ ID NO: 281)
輕鏈FR3 NRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYC ( SEQ ID NO: 282)
輕鏈CDR3 NSRDSSGNHVV ( SEQ ID NO: 283)
輕鏈FR4 FGGGTKVTVL ( SEQ ID NO: 284)
輕鏈V 基因區段 IGLV3-19
輕鏈基因座 λ
1995_01_G05
重鏈FR1 EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 285)
重鏈CDR1 GFTFSSYA ( SEQ ID NO: 440)
重鏈FR2 MHWVRQAPGKGLEWVAV ( SEQ ID NO: 286)
重鏈CDR2 ISYDGSNK ( SEQ ID NO: 287)
重鏈FR3 YYADSVKGRFAISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 288)
重鏈CDR3 DRDVGPTYYYYGMDV ( SEQ ID NO: 289)
重鏈FR4 WGQGTMVTVSS ( SEQ ID NO: 268)
重鏈V 基因區段 IGHV3-30
輕鏈FR1 SYELTQPPSLSVSPGQTARITCSGH ( SEQ ID NO: 290)
輕鏈CDR1 ALPKQY ( SEQ ID NO: 291)
輕鏈FR2 AYWYQQTPGQAPVLVIY ( SEQ ID NO: 258)
輕鏈CDR2 KDT ( SEQ ID NO: 259)
輕鏈FR3 ERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYC ( SEQ ID NO: 292)
輕鏈CDR3 QSADSSGPYQV ( SEQ ID NO: 293)
輕鏈FR4 FGGGTQLTVL ( SEQ ID NO: 294)
輕鏈V 基因區段 IGLV3-25
輕鏈基因座 λ
2004_03_G10
重鏈FR1 EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 232)
重鏈CDR1 GFTFSSYA ( SEQ ID NO: 440)
重鏈FR2 MSWVRQAPGKGLEWVSA ( SEQ ID NO: 274)
重鏈CDR2 ISGSGGST ( SEQ ID NO: 275)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK ( SEQ ID NO: 295)
重鏈CDR3 DREYIAVAADY ( SEQ ID NO: 296)
重鏈FR4 WGQGTTVTVSS ( SEQ ID NO: 297)
重鏈V 基因區段 IGHV3-23
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDTISITCRAS ( SEQ ID NO: 298)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 217)
輕鏈CDR2 AAS ( SEQ ID NO: 218)
輕鏈FR3 SLQSGVPSRFSGSGSRTDFTLTISSVQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 299)
輕鏈CDR3 QQSYSTPFT ( SEQ ID NO: 300)
輕鏈FR4 FGPGTKVEIK ( SEQ ID NO: 301)
輕鏈V 基因區段 IGKV1-39; IGKV1D-39
輕鏈基因座 κ
2002_02_B05
重鏈FR1 EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 232)
重鏈CDR1 GFTFSTYG ( SEQ ID NO: 436)
重鏈FR2 MHWVRQAPGKGLEWVSY ( SEQ ID NO: 224)
重鏈CDR2 ISSSGSTI ( SEQ ID NO: 225)
重鏈FR3 YYADSVKGRFAISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCAK ( SEQ ID NO: 239)
重鏈CDR3 ATRYDILTGYSDGVDYFDY ( SEQ ID NO: 240)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
重鏈V 基因區段 IGHV3-48
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 227)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 217)
輕鏈CDR2 AAS ( SEQ ID NO: 218)
輕鏈FR3 SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 219)
輕鏈CDR3 QQSYSTPFT ( SEQ ID NO: 300)
輕鏈FR4 FGPGTKVEIK ( SEQ ID NO: 301)
輕鏈V 基因區段 IGKV1-39; IGKV1D-39
輕鏈基因座 κ
2003_03_F05
重鏈FR1 EVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKAS ( SEQ ID NO: 302)
重鏈CDR1 GYTFTRYY ( SEQ ID NO: 441)
重鏈FR2 MHWVRQAPGQGLEWMGI ( SEQ ID NO: 303)
重鏈CDR2 INPSGGST ( SEQ ID NO: 304)
重鏈FR3 IYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 305)
重鏈CDR3 SLRDGYNYIGSLGY ( SEQ ID NO: 306)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
重鏈V 基因區段 IGHV1-46
輕鏈FR1 QSELTQPPSASGTPGQRVTISCSGS ( SEQ ID NO: 307)
輕鏈CDR1 SSNIGSNY ( SEQ ID NO: 308)
輕鏈FR2 VYWYQQLPGTAPKLLIY ( SEQ ID NO: 309)
輕鏈CDR2 RNN ( SEQ ID NO: 310)
輕鏈FR3 QRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAIRGLQSEDEAGYYC ( SEQ ID NO: 311)
輕鏈CDR3 AAWDDSLNGLNWV ( SEQ ID NO: 207)
輕鏈FR4 FGGGTQLTVL ( SEQ ID NO: 294)
輕鏈V 基因區段 IGLV1-44; IGLV1-47
輕鏈基因座 λ
1994_01_A07
重鏈FR1 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 243)
重鏈CDR1 GFTFDDYA ( SEQ ID NO: 312)
重鏈FR2 MHWVRQAPGKGLEWVSG ( SEQ ID NO: 313)
重鏈CDR2 ISWNSGST ( SEQ ID NO: 314)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAG ( SEQ ID NO: 315)
重鏈CDR3 GSRRYDSSGYYYESFDY ( SEQ ID NO: 316)
重鏈FR4 WGQGTTVTVSS ( SEQ ID NO: 297)
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 227)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 217)
輕鏈CDR2 DAS ( SEQ ID NO: 269)
輕鏈FR3 NLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 317)
輕鏈CDR3 QQSYHTPYT ( SEQ ID NO: 318)
輕鏈FR4 FGQGTKVEIK ( SEQ ID NO: 272)
輕鏈基因座 κ
1994_01_A09
重鏈FR1 QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS ( SEQ ID NO: 319)
重鏈CDR1 GGTFSSYA ( SEQ ID NO: 320)
重鏈FR2 ISWVRQAPGQGLEWMGR ( SEQ ID NO: 321)
重鏈CDR2 IIPILGIA ( SEQ ID NO: 322)
重鏈FR3 NYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 323)
重鏈CDR3 DINRYNWNFRAFDI ( SEQ ID NO: 324)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSS ( SEQ ID NO: 435)
輕鏈CDR1 QSVLYSSNNKNY ( SEQ ID NO: 325)
輕鏈FR2 LAWYQQKPRQPPKLLIY ( SEQ ID NO: 326)
輕鏈CDR2 WAS ( SEQ ID NO: 327)
輕鏈FR3 TRESGVPDRFSGNGSGTDFTLTISSLQAEDVAAYYC ( SEQ ID NO: 328)
輕鏈CDR3 QQHYSTPLT ( SEQ ID NO: 329)
輕鏈FR4 FGPGTKVEIK ( SEQ ID NO: 301)
輕鏈基因座 κ
1994_01_D12
重鏈FR1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS ( SEQ ID NO: 330)
重鏈CDR1 GYTFTSYG ( SEQ ID NO: 439)
重鏈FR2 ISWVRQAPGQGLEWMGW ( SEQ ID NO: 264)
重鏈CDR2 ISAYNGNT ( SEQ ID NO: 265)
重鏈FR3 NYAQKLQGRVTMTTNTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 331)
重鏈CDR3 VTGITGTTIDP ( SEQ ID NO: 267)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 227)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNWYRQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 332)
輕鏈CDR2 AAS ( SEQ ID NO: 218)
輕鏈FR3 SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC ( SEQ ID NO: 333)
輕鏈CDR3 QQYDSQSGT ( SEQ ID NO: 334)
輕鏈FR4 FGQGTKLEIK ( SEQ ID NO: 242)
輕鏈基因座 κ
1995_01_F05
重鏈FR1 EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 335)
重鏈CDR1 GFTFSSYA ( SEQ ID NO: 440)
重鏈FR2 MHWVRQAPGKGLEWVAV ( SEQ ID NO: 286)
重鏈CDR2 ISYDGVKK ( SEQ ID NO: 336)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNSKSTLYLQMNSLRVDDTAVYYCAK ( SEQ ID NO: 337)
重鏈CDR3 DLGWQNDY ( SEQ ID NO: 338)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 QSVLTQPASVSGSPGQSITISCTGT DLGWQNDY ( SEQ ID NO: 339)
輕鏈CDR1 SSDVGGHNY ( SEQ ID NO: 340)
輕鏈FR2 VSWYQQHPGKAPKLMIY ( SEQ ID NO: 341)
輕鏈CDR2 DVS ( SEQ ID NO: 342)
輕鏈FR3 NRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC ( SEQ ID NO: 343)
輕鏈CDR3 SSYTSSSPWV ( SEQ ID NO: 344)
輕鏈FR4 FGGGTKLTVLG ( SEQ ID NO: 345)
輕鏈基因座 λ
1995_01_F09
重鏈FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 346)
重鏈CDR1 GFTFSSYA ( SEQ ID NO: 440)
重鏈FR2 MSWVRQAPGKGLEWVSA ( SEQ ID NO: 274)
重鏈CDR2 ISGSGGST ( SEQ ID NO: 275)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNSKNALYLQMNSLRAEDTAVYYCRG ( SEQ ID NO: 347)
重鏈CDR3 YCSSTSCYGRRGAFDI ( SEQ ID NO: 348)
重鏈FR4 SGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 349)
輕鏈FR1 QAVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGR ( SEQ ID NO: 350)
輕鏈CDR1 NSNIGSNN ( SEQ ID NO: 351)
輕鏈FR2 VNWYQHLPGTAPKLLIY ( SEQ ID NO: 352)
輕鏈CDR2 SNN ( SEQ ID NO: 353)
輕鏈FR3 QRPSGVPDRFSASKSGTSASLAISGLQSEDEADYYC ( SEQ ID NO: 354)
輕鏈CDR3 AAWDDRMNGPV ( SEQ ID NO: 355)
輕鏈FR4 IGGGTKVTVLG ( SEQ ID NO: 356)
輕鏈基因座 λ
1996_01_H07
重鏈FR1 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 243)
重鏈CDR1 GFTFSSYW ( SEQ ID NO: 437)
重鏈FR2 MHWVRQAPAKGLVWVSR ( SEQ ID NO: 357)
重鏈CDR2 INSDGSST ( SEQ ID NO: 358)
重鏈FR3 SYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 359)
重鏈CDR3 DFWSGRPYYYYMDV ( SEQ ID NO: 360)
重鏈FR4 WGQGTTVTVSS ( SEQ ID NO: 297)
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 227)
輕鏈CDR1 QDIGDD ( SEQ ID NO: 361)
輕鏈FR2 LAWFQQKPGKAPKRLIY ( SEQ ID NO: 362)
輕鏈CDR2 AAS ( SEQ ID NO: 218)
輕鏈FR3 TLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 363)
輕鏈CDR3 QQSYSTPRT ( SEQ ID NO: 364)
輕鏈FR4 FGPGTKVEIK ( SEQ ID NO: 301)
輕鏈基因座 κ
1997_02_B01
重鏈FR1 EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 335)
重鏈CDR1 GFTFSSYA ( SEQ ID NO: 440)
重鏈FR2 MHWVRQAPGKGLEWVAV ( SEQ ID NO: 286)
重鏈CDR2 ISYDGSNK ( SEQ ID NO: 287)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSRRAEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 365)
重鏈CDR3 WGIVAARPNYYYGMDV ( SEQ ID NO: 366)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGT ( SEQ ID NO: 367)
輕鏈CDR1 SSDVGGYNY ( SEQ ID NO: 368)
輕鏈FR2 VSWYQQHPGKAPKLMIY ( SEQ ID NO: 341)
輕鏈CDR2 DVS ( SEQ ID NO: 342)
輕鏈FR3 KRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYHC ( SEQ ID NO: 443)
輕鏈CDR3 SSYANNSPWV ( SEQ ID NO: 369)
輕鏈FR4 FGGGTKVTVLG ( SEQ ID NO: 370)
輕鏈基因座 λ
2002_02_E01
重鏈FR1 QVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKAS ( SEQ ID NO: 371)
重鏈CDR1 GYTFTSYG ( SEQ ID NO: 439)
重鏈FR2 ISWVRQAPGQGLEWMGW ( SEQ ID NO: 264)
重鏈CDR2 ISAYNGNT ( SEQ ID NO: 265)
重鏈FR3 NYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 372)
重鏈CDR3 VTGITGTTIDP ( SEQ ID NO: 267)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQAS ( SEQ ID NO: 373)
輕鏈CDR1 QDISNY ( SEQ ID NO: 374)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 217)
輕鏈CDR2 DAS ( SEQ ID NO: 269)
輕鏈FR3 NLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC ( SEQ ID NO: 375)
輕鏈CDR3 QQYANLPLT ( SEQ ID NO: 376)
輕鏈FR4 FGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 221)
輕鏈基因座 κ
2002_02_G11
重鏈FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 346)
重鏈CDR1 GFTVSSNY ( SEQ ID NO: 377)
重鏈FR2 MSWVRQAPGKGLEWVSV ( SEQ ID NO: 378)
重鏈CDR2 IYSGGST ( SEQ ID NO: 379)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 276)
重鏈CDR3 GGLTGDDAFDI ( SEQ ID NO: 380)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 227)
輕鏈CDR1 QSISSF ( SEQ ID NO: 381)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGTAPKLLIY ( SEQ ID NO: 382)
輕鏈CDR2 TTS ( SEQ ID NO: 383)
輕鏈FR3 SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 219)
輕鏈CDR3 QQGNSLPLT ( SEQ ID NO: 384)
輕鏈FR4 FGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 221)
輕鏈基因座 κ
2003_03_A09
重鏈FR1 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 208)
重鏈CDR1 GFTFSSYA ( SEQ ID NO: 440)
重鏈FR2 MHWVRQAPGKGLEWVAV ( SEQ ID NO: 286)
重鏈CDR2 ISYDGSNK ( SEQ ID NO: 287)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 276)
重鏈CDR3 DKELSY ( SEQ ID NO: 385)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 QSGLTQPASVSGSPGQSITISCTGT ( SEQ ID NO: 386)
輕鏈CDR1 SSDVGGYNY ( SEQ ID NO: 368)
輕鏈FR2 VSWYQQHPGKAPKLMIY ( SEQ ID NO: 341)
輕鏈CDR2 EVS ( SEQ ID NO: 387)
輕鏈FR3 NRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC ( SEQ ID NO: 388)
輕鏈CDR3 SSYTSSSPWV ( SEQ ID NO: 344)
輕鏈FR4 FGGGTKLTVLG ( SEQ ID NO: 345)
輕鏈基因座 λ
2004_04_D03
重鏈FR1 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 208)
重鏈CDR1 GFTFSNYG ( SEQ ID NO: 209)
重鏈FR2 MNWVRQAPGKGLEWVSY ( SEQ ID NO: 210)
重鏈CDR2 ISSSSSTI ( SEQ ID NO: 233)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCAS ( SEQ ID NO: 212)
重鏈CDR3 GQLDTSDAFDI ( SEQ ID NO: 213)
重鏈FR4 WGQGTTVTVSS ( SEQ ID NO: 297)
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 227)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 217)
輕鏈CDR2 KTS ( SEQ ID NO: 389)
輕鏈FR3 NLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 390)
輕鏈CDR3 QQSYSTPLT ( SEQ ID NO: 220)
輕鏈FR4 FGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 221)
輕鏈基因座 κ
2004_04_F01
重鏈FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS ( SEQ ID NO: 346)
重鏈CDR1 GFTFSSYA ( SEQ ID NO: 440)
重鏈FR2 MSWVRQAPAKGLEWVSA ( SEQ ID NO: 391)
重鏈CDR2 ISGSGGST ( SEQ ID NO: 275)
重鏈FR3 YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK ( SEQ ID NO: 295)
重鏈CDR3 DRPYSYGKNDAFDI ( SEQ ID NO: 392)
重鏈FR4 WGQGTTVTVSS ( SEQ ID NO: 297)
輕鏈FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQAS ( SEQ ID NO: 373)
輕鏈CDR1 QDVSNY ( SEQ ID NO: 393)
輕鏈FR2 LNWYRQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 332)
輕鏈CDR2 AAS ( SEQ ID NO: 218)
輕鏈FR3 SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 219)
輕鏈CDR3 QQSYSTPLT ( SEQ ID NO: 220)
輕鏈FR4 FGGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 394)
輕鏈基因座 κ
2005_05_E05
重鏈FR1 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS ( SEQ ID NO: 395)
重鏈CDR1 GYTFTSYY ( SEQ ID NO: 396)
重鏈FR2 MHWVRQAPGQGLEWMGI ( SEQ ID NO: 303)
重鏈CDR2 INPSGGST ( SEQ ID NO: 304)
重鏈FR3 SYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 397)
重鏈CDR3 SPWLITFGGVIAMGY ( SEQ ID NO: 402)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGS ( SEQ ID NO: 403)
輕鏈CDR1 SSNIGSNY ( SEQ ID NO: 308)
輕鏈FR2 VYWYQQLPGTAPKLLIY ( SEQ ID NO: 309)
輕鏈CDR2 RNN ( SEQ ID NO: 310)
輕鏈FR3 QRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC ( SEQ ID NO: 404)
輕鏈CDR3 AAWDDSLSGVV ( SEQ ID NO: 405)
輕鏈FR4 FGGGTQLTVLG ( SEQ ID NO: 406)
輕鏈基因座 λ
1994_01_D04
重鏈FR1 QVQLVQSGAEVRKPGASVKVSCKAS ( SEQ ID NO: 371)
重鏈CDR1 GYTFTSYG ( SEQ ID NO: 439)
重鏈FR2 ISWVRQAPGQGLEWMGW ( SEQ ID NO: 264)
重鏈CDR2 ISAYNGNT ( SEQ ID NO: 265)
重鏈FR3 NYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 372)
重鏈CDR3 VTGITGTTIDP ( SEQ ID NO: 267)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS ( SEQ ID NO: 407)
輕鏈CDR1 QSISSY ( SEQ ID NO: 216)
輕鏈FR2 LNWYQQKPGKAPKLLIY ( SEQ ID NO: 217)
輕鏈CDR2 DAS ( SEQ ID NO: 269)
輕鏈FR3 NLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC ( SEQ ID NO: 317)
輕鏈CDR3 QQFNNYPLT ( SEQ ID NO: 408)
輕鏈FR4 FGGGTKLEIK ( SEQ ID NO: 394)
輕鏈基因座 κ
1997_02_B03
重鏈FR1 QVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKAS ( SEQ ID NO: 409)
重鏈CDR1 GYTFTSYY ( SEQ ID NO: 396)
重鏈FR2 MHWVRQAPGQGLEWMGI ( SEQ ID NO: 303)
重鏈CDR2 INPSGGST ( SEQ ID NO: 304)
重鏈FR3 SYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR ( SEQ ID NO: 397)
重鏈CDR3 AGGYYYYYMDV ( SEQ ID NO: 398)
重鏈FR4 WGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 214)
輕鏈FR1 QSGLTQPPSASGTPGQRVTISCSGS ( SEQ ID NO: 399)
輕鏈CDR1 GPNIGNNY ( SEQ ID NO: 400)
輕鏈FR2 VYWYQQLPGTAPKLLMY ( SEQ ID NO: 401)
輕鏈CDR2 RNN ( SEQ ID NO: 310)
輕鏈FR3 QRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYC ( SEQ ID NO: 410)
輕鏈CDR3 AAWDDSLNGYV ( SEQ ID NO: 411)
輕鏈FR4 FGTGTKLTVLG ( SEQ ID NO: 412)
輕鏈基因座 λ
人源化 mAb 序列人源化79E3E3重鏈可變區 QIQLVQSGAEVKKPGESLKISCKASGYTFTDYAIGWVRQMPGKGLEWMGIINTQTGKPKYSPSFQGQFIFSLDTSINTTYLQWSSLKASDTAIYFCTRLGTGNTKGFAYWGQGTTVTVSS ( SEQ ID NO: 413) 人源化79E3E3輕鏈可變區 DIQITQSPSSLSASLGDKVTITCRSSQSLLYSENNQDYLAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLQSGVPSRFSGRGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCEQTYRYPFTFGPGTKVDIKR ( SEQ ID NO: 414) 人源化9-G05重鏈VH_1 前導序列-VH- hIgG1CH- 終止密碼子* MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYNMDWVRQAPGQRLEWMGYINPDNGGTIYNQKFKGRVTLTVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLDSSGYGYYAMDYWGQGTSVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK* (SEQ ID NO: 415)人源化9-G05重鏈VH_2 前導序列-VH- hIgG1CH- 終止密碼子* MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYNMDWVRQAPGQRLEWIGYINPDNGGTIYNQKFKGRVTLTVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLDSSGYGYYAMDYWGQGTSVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK* (SEQ ID NO: 416)人源化9-G05重鏈VH_3 前導序列-VH- hIgG1CH- 終止密碼子* MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYNMDWVRQAPGQRLEWMGYINPDNGGTIYNQKFKGRATLTVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLDSSGYGYYAMDYWGQGTSVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK* (SEQ ID NO: 417)人源化9-G05重鏈VH_4 前導序列-VH- hIgG1CH- 終止密碼子* MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFPDYNMDWVRQAPGQSLEWIGYINPDNGGTIYNQKFKGRATLTVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLDSSGYGYYAMDYWGQGTSVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK* (SEQ ID NO: 418)人源化9-G05輕鏈VL_1 前導序列-VL- hIgKCL- 終止密碼子* MGWSCIILFLVATATGVHS DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVDNYGISFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVATYYCQQSYKDPRTFGGGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC* (SEQ ID NO: 419)人源化9-G05輕鏈VL_2 前導序列-VL- hIgKCL- 終止密碼子* MGWSCIILFLVATATGVHS DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVDNYGISFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLDSEVPARFSGSGSRTDFTLTINPVEANDTATYYCQQSYKDPRTFGGGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC* (SEQ ID NO: 420)16E10重鏈可變區 QSLEESGGDLVKPGASLTLTCRVSGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWIACIGTTRGSTYYATWAKGRFTISKISSTTVTLQMTSLTDADTATYFCARDATGYRINTIGLYFNLWGPGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 421) 人源化16E10重鏈可變區VH_1 QSLLESGGGLVKPGGSLRLSCAVSGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWVSCIGTTRGSTYYADSAKGRFTISKISKNTVYLQMTSLRAEDTAVYFCARDATGYRINTIGLYFNLWGPGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 422) 人源化16E10重鏈可變區VH_2 EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAVSGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWVSCIGTTRGSTYYADSAKGRFTISKDNSKNTVYLQMTSLRAEDTAVYFCARDATGYRINTIGLYFNLWGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 423) 人源化16E10重鏈可變區VH_3 QSLLESGGGLVKPGGSLRLSCAVSGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWVSCIGTTRGSTYYADSAKGRFTISKESKNTVYLQMSSLRAEDTAVYFCARDATGYRINTIGLYFNLWGPGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 424) 人源化16E10重鏈可變區VH_4 EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAVSGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWVSCIGTTRGSTYYADSAKGRFTISKDNSKNTVYLQMSSLRAEDTAVYFCARDATGYRINTIGLYFNLWGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 425) 人源化16E10重鏈可變區VH_5 QSLLESGGGLVKPGGSLRLSCAVSGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWVSCIGTTRGSTYYADSAKGRFTISKESKNTVYLQMSSLRAEDTAVYFCARDATGYRIQTIGLYFNLWGPGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 426) 人源化16E10重鏈可變區VH_6 EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAVSGFSFSSSYYMCWVRQAPGKGLEWVSCIGTTRGSTYYADSAKGRFTISKDNSKNTVYLQMSSLRAEDTAVYFCARDATGYRIQTIGLYFNLWGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 427) 16E10輕鏈可變區 ELTQTPSSVEAAVGGTPTIKCQASQTIYSYLSWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISDLECADAATYYCQSYHGTASTEYNTFGGGTEVVVK ( SEQ ID NO: 428) 人源化16E10輕鏈可變區VL_1 QLTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQTIYSYLSWYQQKPGKPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQSYHGTASTEYNTFGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 429) 人源化16E10輕鏈可變區VL_2 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQTIYSYLSWYQQKPGKPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQSYHGTASTEYNTFGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 430) 人源化16E10輕鏈可變區VL_3 QLTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQTIYSYLSWYQQKPGKPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDTATYYCQSYHGTASTEYNTFGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 431) 人源化16E10輕鏈可變區VL_4 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQTIYSYLSWYQQKPGKPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDTATYYCQSYHGTASTEYNTFGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 432) 人源化16E10輕鏈可變區VL_5 QLTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQTIYSYLSWYQQKPGKPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDTATYYCQSYHGTASTEYQTFGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 433) 人源化16E10輕鏈可變區VL_6 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQTIYSYLSWYQQKPGKPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDTATYYCQSYHGTASTEYQTFGGGTKVEIK ( SEQ ID NO: 434) 等效
應了解雖然本發明已連同其實施方式闡明，上述說明僅意欲用於闡釋而非限制本發明之範疇，本發明之範疇係依所附之申請專利範圍之範疇所界定。其他態樣、優點及修改均落於以下申請專利範圍的範疇內。
在與隨附圖式一起閱讀時，本文中所述之本案教示將透過下文對各種說明性實施例的描述，獲得更充分理解。應理解，下文所描述之圖式僅為說明目的，而非意欲以任何方式限制本案教示之範疇。 ［ 圖1］顯示整合素結構圖。各圖繪示膠原蛋白結合整合素的結構，以及整合素可存在於細胞表面上的三種不同構形。 ［ 圖 2A］顯示圖繪示例示性小鼠單株抗體與人類α11β1的結合之ELISA分析。 ［ 圖 2B］顯示圖繪示小鼠單株抗體與小鼠α11β1的結合之例示性ELISA分析。 ［ 圖 3A］顯示圖繪示例示性大鼠單株抗體與人類α11β1 I域的結合之ELISA分析。 ［ 圖 3B］顯示圖繪示例示性小鼠單株抗體與人類α11β1 I域的結合之ELISA分析。 ［ 圖 4A］顯示圖繪示例示性大鼠單株抗體與表現人類α11β1之CHO-K1細胞的結合之FACS分析。 ［ 圖 4B］顯示圖繪示例示性小鼠單株抗體與表現人類α11β之CHO-K1細胞的結合之FACS分析。 ［ 圖 5］顯示圖繪示例示性小鼠單株抗體對人類肺纖維母細胞(human pulmonary fibroblast, HPF)及肌纖維母細胞(myofibroblast, MF)的結合之FACS分析。 ［ 圖 6A］顯示圖繪示例示性大鼠單株抗體抑制表現人類α11之CHO-K1細胞黏著至大鼠尾巴第I型膠原蛋白的能力。 ［ 圖 6B］顯示圖繪示例示性兔單株抗體抑制表現人類α11之CHO-K1細胞黏著至大鼠尾巴第I型膠原蛋白的能力。 ［ 圖 6C］顯示圖繪示例示性小鼠單株抗體抑制表現人類α11之CHO-K1細胞黏著至大鼠尾巴第I型膠原蛋白的能力。 ［ 圖 7A］顯示圖繪示例示性大鼠單株抗體抑制纖維母細胞至肌纖維母細胞轉變(Fibroblast-to-Myofibroblast Transition, FMT)的能力，該能力係以αSMA上調的抑制百分比測量。 ［ 圖 7B］顯示圖繪示例示性兔單株抗體抑制纖維母細胞至肌纖維母細胞轉變(FMT)的能力，該能力係以αSMA上調的抑制百分比測量。 ［ 圖 7C］顯示圖繪示例示性小鼠單株抗體抑制纖維母細胞至肌纖維母細胞轉變(FMT)的能力，該能力係以αSMA上調的抑制百分比測量。 ［ 圖 8］顯示圖繪示例示性單株抗體抑制CHO-K1人類α11介導之大鼠尾巴第I型膠原蛋白凝膠收縮的能力。 ［ 圖 9］顯示圖繪示經由表面電漿共振(surface plasmon resonance, SPR)之例示性單株抗體對於人類α11β1的親和力。 ［ 圖 10A及 圖 10B］顯示圖繪示經由表面電漿共振(SPR)之例示性單株抗體對於人類α11β1的親和力。 ［ 圖 11A及 圖 11B］顯示圖繪示所選兔、大鼠、小鼠、及人類單株抗體對CHO細胞表面上所表現α11β1的結合親和力。 ［ 圖 12］顯示圖繪示例示性單株抗體對人類肺纖維母細胞(HPF)及肌纖維母細胞(MF)的結合之FACS分析。 ［ 圖 13］顯示圖表繪示例示性單株抗體與人類肌纖維母細胞(MF)的結合之FACS分析。 ［ 圖 14］顯示圖繪示所選單株抗體與CHO細胞表面上所表現α11β1的結合親和力。 ［ 圖 15A及 圖 15B］顯示圖繪示例示性單株抗體抑制表現人類α11之CHO細胞黏著至大鼠尾巴第I型膠原蛋白的能力。 ［ 圖 16］顯示圖繪示例示性單株抗體對在SCID小鼠中異種移植物生長的影響。 ［ 圖 17A、 圖 17B、及 圖 17C］繪示例示性單株抗體對來自精密切割肝切片(Precision-Cut Liver Slices, PCLS)之可溶原纖維性(pro-fibrogenic)標記的影響。 ［ 圖 18A 、圖18B、及 圖 18C］繪示例示性單株抗體對來自精密切割腎切片(Precision-Cut Kidney Slices, PCKS)之可溶原纖維性標記Col1a1的影響。
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Claims (23)

  1. 一種抗整合素α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含選自由SEQ ID NO: 103至443所組成之群組之胺基酸序列。
  2. 一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於下列中任一者之內之CDR序列：SEQ ID NO: 103至207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至443。
  3. 一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於SEQ ID NO: 103至206、或413至435中任一者之內之CDR1、CDR2、及CDR3。
  4. 如請求項1所述之抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含選自由SEQ ID NO: 103至114、207至311、及312至443所組成之群組之胺基酸序列。
  5. 如請求項2所述之抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於下列中任一者之內之CDR序列：SEQ ID NO: 103至114、207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411、或413至443。
  6. 如請求項2所述之抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於SEQ ID NO: 103至114、或413至434中任一者之內之一或多種CDR序列。
  7. 如請求項3所述之抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其包含涵蓋於SEQ ID NO: 103至114、或413至434中任一者之內之CDR1、CDR2、及CDR3。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其抗原結合片段。
  9. 如請求項1至7中任一項所述之抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係人源化抗體或其抗原結合片段。
  10. 如請求項1至7中任一項所述之抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段減少人類α11β1表現性細胞中α11β1與膠原蛋白的交互作用。
  11. 一種抗α11β1抗體或其抗原結合片段，其與如請求項1至10中任一項所述之抗體或其抗原結合片段競爭。
  12. 一種核酸，其包含編碼如請求項1至11中任一項所述之抗體或其抗原結合片段之核酸序列。
  13. 如請求項12之核酸，其中該核酸序列包含選自由SEQ ID NO: 1至102所組成之群組之序列。
  14. 一種載體，其包含如請求項12或13所述之核酸。
  15. 一種宿主細胞，其包含如請求項12或13所述之核酸或如請求項14所述之載體。
  16. 一種產生抗體或其抗原結合片段之方法，其包含在適用於表現該抗體或其抗原結合片段的條件下培養如請求項14所述之宿主細胞。
  17. 一種如請求項1至11中任一項所述之抗體或其抗原結合片段用於製備治療患有慢性腎病或具慢性腎病風險的對象的藥劑之用途。
  18. 如請求項17所述之用途，其中該慢性腎病係或包含原發性腎絲球疾病（包括但不限於IgA腎病變及局部區段性(segmental)腎絲球硬化）、繼發性腎絲球疾病（包括但不限於狼瘡性腎炎）、血栓性微血管病、腎小管間質性(Tubulointerstitial)疾病（包括但不限於阻塞性尿路病變）、糖尿病腎病變、高血壓腎病變、缺血性腎病變、CKD之心腎性症候群、遺傳性腎絲球病症（包括但不限於Alport症候群）、腎囊腫病（包括但不限於多囊性腎病）、或遺傳性腎小管病症。
  19. 如請求項17或18所述之用途，其中投予該治療有效量的該抗體或其抗原結合片段導致所測量標記、徵象、及/或症狀相對於對照組降低了至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%。
  20. 如請求項19所述之用途，其中該對照組包含投予該抗體前該對象中所測量標記、徵象、及/或症狀的水平。
  21. 如請求項19所述之用途，其中該對照組包含患有該腎相關病症的對象中所測量標記、徵象、及/或症狀的水平。
  22. 如請求項19所述之用途，其中該對照組包含患有該腎相關病症的對象群中所測量標記、徵象、及/或症狀的平均水平。
  23. 如請求項17或18所述之用途，其中該所測量標記、徵象、及/或症狀係或包含：COL1A1、纖連蛋白素(Fibronectin)、PAI-1、IL-11、CXCL1、MCP-1、IL-6、TIMP-1、玻尿酸、TGFβ、CTGF、PDGF、MMP9、或其組合。
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