KR20240008298A - 항 il-13 항체를 사용한 아토피성 피부염을 치료하는 방법 - Google Patents

항 il-13 항체를 사용한 아토피성 피부염을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240008298A
KR20240008298A KR1020237035371A KR20237035371A KR20240008298A KR 20240008298 A KR20240008298 A KR 20240008298A KR 1020237035371 A KR1020237035371 A KR 1020237035371A KR 20237035371 A KR20237035371 A KR 20237035371A KR 20240008298 A KR20240008298 A KR 20240008298A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cdr
seq
residues
antibody
atopic dermatitis
Prior art date
Application number
KR1020237035371A
Other languages
English (en)
Inventor
사라 해리스
에린 밥콕
크리스티안 로드리게스
Original Assignee
리셉토스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리셉토스 엘엘씨 filed Critical 리셉토스 엘엘씨
Publication of KR20240008298A publication Critical patent/KR20240008298A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001103—Receptors for growth factors
    • A61K39/001104—Epidermal growth factor receptors [EGFR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본원의 개시내용은 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 대상체에서 아토피성 피부염을 치료하는 단계를 포함하는 아토피성 피부염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

항 IL-13 항체를 사용한 아토피성 피부염을 치료하는 방법
본원 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 아토피성 피부염을 치료하기 위한 항-IL-13 항체의 용도에 관한 것이다.
아토피성 피부염(AD)은 광범위한 인구통계에 영향을 미치는 흔한 만성 염증성 피부 장애로, 전 세계적으로 유병률이 증가하고 있다. AD의 보고된 유병률은 다양하지만, AD는 미국 인구의 3-10%에 영향을 미치는 것으로 추정되며, 전 세계적으로 AD는 어린이의 최대 20% 및 성인의 3%에 영향을 미치는 것으로 추정된다(문헌참조: Sacotte et al., Clin. Dermatol. 36:595-605 (2018)). 영향을 받은 사람들 중 약 40%는 중등도 내지 중증의 질환을 앓고 있으며 이는 높은 질환 부담과 일치하며 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 초래한다(문헌참조: Chiesa et al., J. Invest. Dermatol. 139:583-90 (2019)). AD는 증가된 불안, 우울증, 수면 장애, 생산성 감소 및 활동 장애와 연관되어 있고, 이는 모두 건선에서 관찰되는 것과 거의 동일한 규모이다(문헌참조: Eckert et al., J. Am. Acad. Dermatol. 78:54-61 (2017)). 미국에서 수행된 최근 연구는 두필루맙(항-IL-4R 모노클로날 항체), 전신 코르티코스테로이드, 전신 면역억제제 및 광선치료요법과 같은 보다 진보된 치료요법과 관련된 비용 및 치료 패턴에 중점을 두었다. 본 연구는 전신 면역억제제를 시작한 중등도 내지 중증 AD 환자의 거의 3분의 2와 두필루맙을 시작한 환자의 4분의 1이 6개월 이내에 치료를 중단한 것으로 추정하였다. 이들 환자들은 의료 시스템에 상당한 부담을 안겨주고, 미국에서는 연간 환자당 비용이 대략 $20,000에 달한다(문헌참조: Eichenfield et al., Dermatol. Ther. (Heidelb.) 10:791-806 (2020)). 이와 같이 중등도 내지 중증 AD 환자의 복잡한 의학적 및 사회적 요구를 해결하기 위한 치료 옵션의 추가적인 발전을 위한 분명한 미충족 요구가 남아 있다.
상피 장벽 결함, 선천성 면역 반응의 조절 장애 및 2형 면역 변화를 포함한 다양한 요인이 AD의 발병에 연루되어 있고, 이는 여러 세포 유형, 사이토킨 및 케모킨을 포함하는 일련의 복잡한 염증 반응으로 정점에 이른다. 2형 T 헬퍼(Th2)형 환경을 초래하는 손상된 피부 장벽을 통한 증진된 알레르겐/항원 침투는 AD 환자의 1차 장벽 결함과 Th2 극성화 사이의 중요한 연결고리로 제안되었다(문헌참조: Boguniewicz et al., Immunol. Rev. 242:233-46 (2011)). 순수 CD4+ T 세포의 Th2 분화는 AD에서 우세하여 인터류킨(IL), 주로 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생성을 증가시키고, 이로 인해 면역글로불린 E(IgE)의 수준이 증가한다(문헌참조: Alexander et al., F1000Res. 8:F1000 Faculty Rev-132 (2019)). IL-4와 IL-13은 둘다 2형 염증 병태와 관련된 주요 사이토킨이지만; IL-13을 AD와 관련된 주요 사이토킨으로 뒷받침하는 증거가 계속 나타나고 있다(문헌참조: Bieber, Allergy 75:54-62 (2020)).
최근까지 중등도 또는 중증 AD 치료에는 피부 수분 공급 및/또는 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 비스테로이드성 포스포디에스테라제 4 억제제, 타르, 비타민 D 또는 희석 표백제와 같은 국소 치료제 적용이 포함된다. 중등도 내지 중증 AD의 1차 치료요법은 국소 코르티코스테로이드(TCS)를 사용한 치료이다. 국소 칼시뉴린 억제제(TCI)는 일반적으로 제2선 요법으로 사용되거나 TCS 불내성 환자를 위한 대체 치료요법으로 사용된다. 국소 치료요법이 AD 치료의 주류로 남아 있지만, 이러한 치료법은 계속해서 제한된 효능과 관련되어 있다. 또한 TCS를 장기간 적용하면 여드름성 발진, 색소 침착 이상, 피부 위축 및 전신 흡수와 관련된 위험과 같은 부작용의 위험이 있다(문헌참조: Sidbury et al., J. Am. Acad. Dermatol. 71:327-49 (2014)).
국소 치료로 적절하게 제어되지 않는 중등도 또는 중증 AD 사례는 일반적으로 광선치료요법 또는 기타 전신 치료(예를 들어, 경구 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 및 아자티오프린)로 치료된다. 대부분의 환자에게 이러한 제제를 사용한 장기 치료는 중간 정도의 효능만을 제공하며 기관 독성과 같은 심각한 안전 문제 및 장기간 합병증이 발생할 가능성이 있다(문헌참조: Schneider et al.; Simpson et al., Semin. Cutan. Med. Surg. 36:124-30 (2017)).
보다 최근에는 생물학적 및 소분자 치료요법이 AD에 대한 유망한 연구 치료법임이 입증되었다. 특히 최근 유럽의약품청(European Medicines Agency)과 미국 식품의약국(FDA)의 두필루맙 승인은 AD 환자에 대한 유의적인 치료 발전을 의미한다(문헌참조: Ariens et al., Ther. Adv. Chronic Dis. 9:159-70 (2018)). 그럼에도 불구하고, AD는 생물학적 및 임상적 이종성을 나타내고(문헌참조: Muraro et al., J. Allergy Clin. Immunol. 137:1347-58 (2016), Czarnowicki et al., J. Allergy Clin. Immunol. 143:1-11 (2019)), 여기서, 두필루맙과 같은 신규 치료학적 제제도 중등도 내지 중증 AD를 갖는 대상체에서 다양한 효능 반응을 나타냈다. 두필루맙의 단계 3 등록 프로그램(SOLO 1 및 SOLO 2)으로부터의 결과는 중등도 내지 중증 AD 환자 치료에 효능을 입증하였다. 그러나 핵심 연구에 등록한 대상체 중 절반 미만(각각 38% 내지 36%)이 16주 치료 후 연구자 종합 평가(IGA)가 1(거의 깨끗함) 또는 0(깨끗함)으로 감소한 경험을 하였다. 이들 데이터는 두필루맙과 같은 첨단 치료제를 사용하더라도 대다수의 환자가 질환을 적절하게 제어하지 못하기 때문에 의사가 중등도 내지 중증 질환을 앓고 있는 환자를 치료할 때 직면하는 일부 난제를 강조한다. 이와 같이, 환자 결과를 개선하고, 질환 부담을 줄이며, 질환이 더 진행된 AD 환자에게 가용한 현재 치료 패러다임을 더욱 확장하기 위한 새로운 표적화된 치료요법에 대한 충족되지 않은 요구가 여전히 높다. (문헌참조: Simpson et al. (2017); Simpson et al., N. Eng. J. Med. 375:2335-48 (2016)).
발명의 개요
하나의 양상은 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 대상체에서 아토피성 피부염을 치료하는 단계를 포함하는 아토피성 피부염의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 6개의 CDR로서 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 항-IL-13 항체는 하기 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1; (b) 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2; (c) 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3; (d) 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1; (e) 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2; 또는 (f) 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 잔기 24-34을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97를 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 센다키맙이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중증 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이다.
또 다른 양상은 아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 6개의 CDR로서 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 항-IL-13 항체는 하기 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1; (b) 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2; (c) 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3; (d) 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1; (e) 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2; 또는 (f) 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 잔기 24-34을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97를 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 센다키맙이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중증 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이다.
추가의 양상은 아토피성 피부염의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 6개의 CDR로서 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 항-IL-13 항체는 하기 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1; (b) 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2; (c) 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3; (d) 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1; (e) 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2; 또는 (f) 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 잔기 24-34을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97를 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 센다키맙이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 피하 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중증 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이다.
추가의 양상은 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 대상체에서 아토피성 피부염의 발생률을 감소시키는 단계를 포함하는 아토피성 피부염의 발생률을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 6개의 CDR로서 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 항-IL-13 항체는 하기 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1; (b) 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2; (c) 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3; (d) 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1; (e) 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2; 또는 (f) 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 잔기 24-34을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97를 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 센다키맙이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중증 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이다.
또 다른 양상은 IL-13Rα1 및 IL-13Rα2와 IL-13의 상호작용을 방지하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 아토피성 피부염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 일부 구현예에서 항-IL-13 항체는 6개의 CDR로서 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 항-IL-13 항체는 하기 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1; (b) 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2; (c) 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3; (d) 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1; (e) 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2; 또는 (f) 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 잔기 24-34을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97를 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 센다키맙이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중증 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이다.
추가의 양상은 (a) 대상체에게 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 대상체에서 아토피성 피부염을 치료하는 단계; 및 (b) 단계 (a)의 투여 전 대상체에서 말초 혈액 호산구, IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, TARC 및/또는 PARC의 기준선 수준으로부터 IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, TARC 및/또는 PARC 중 하나 이상의 수준이 증가 또는 감소하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 아토피성 피부염을 치료하는 효과를 결정하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 6개의 CDR로서 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 항-IL-13 항체는 하기 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1; (b) 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2; (c) 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3; (d) 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1; (e) 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2; 또는 (f) 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 잔기 24-34을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97를 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 센다키맙이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중증 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이다.
추가의 양상은 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 대상체에서 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선함을 포함하는 아토피성 피부염의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 개선하는 방법에 대한 것이고, 여기서 적어도 하나의 증상은 소양증; 건조한 피부; 가려움증; 피부에 빨간색에서 갈색 회색 반점; 긁으면 액체와 껍질이 새어 나오는 작고 솟아오른 돌기; 두꺼워진 피부; 갈라진 피부; 인설 피부; 까진 피부; 피부 민감성; 또는 팽윤된 피부이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 6개의 CDR로서 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 항-IL-13 항체는 하기 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1; (b) 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2; (c) 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3; (d) 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1; (e) 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2; 또는 (f) 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 잔기 24-34을 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97를 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 센다키맙이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중증 아토피성 피부염이다. 일부 구현예에서, 아토피성 피부염은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이다.
다른 목적 및 이점은 하기에 이어지는 상세한 설명을 참조시 당업자에게 자명하게 될 것이다.
출원인은 진술된 문제점을 해결하였다. 센다키맙은 재조합 사람화된 고친화성 중화(면역글로불린 G1 카파[IgG1κ]) 모노클로날 항체(mAb)이다. 센다키맙은 사람 IL-13에 대해 매우 선택적이고 설치류 항-사람 IL-13 mAb의 사람화에 의해 생성되었고, 이는 사람 Q110 변이체 재조합 IL-13으로 마우스를 면역화하여 하이브리도마 기술을 사용하여 동정되었다. 센다키맙의 단편, 결정화 가능(Fc) 영역은 중쇄 힌지/CH2 영역의 잔기 L240A 및 L241A로 돌연변이되어 문헌 보고에서 제안된 바와 같이 이펙터 기능을 감소시킨다(문헌참조: Hezareh et al., J. Virol. 75:12161-68 (2001)). 센다키맙은 포유동물 세포 발현에 의해 생산된다.
IL-13은 대부분의 백혈구, 비만 세포, 상피 세포, 섬유아세포 및 평활근 세포를 비롯한 수많은 세포 유형에서 발현되는 사이토킨이다(문헌참조: Brightling et al., Clin. Exp. Allergy 40:42-49 (2010)). 센다키맙은 야생형 IL-13과 IL-13의 일반적인 변이체인 Q110에 대해 높은 친화성을 갖고 있고, 상기 변이체는 사람 알레르기 염증과 관련이 있고 이를 증진시킨다(문헌참조: Vladich et al., J. Clin. Invest. 115:747-54 (2005)). 센다키맙은 나선 A와 나선 D의 잔기로 구성된 IL-13 에피토프에 결합한다. 이어서 이러한 결합은 IL-13이 IL-13 수용체 알파 1(IL-13Rα1) 및 IL-13 수용체 알파 2(IL-13Rα2) 둘다에 결합하는 것을 방지한다(문헌참조: Ying et al., American Thoracic Society Conference, Abstract 6644 (2010)).
IL-13, IL-13Rα1, 및 IL-13 Rα2는 AD의 병변 피부에서 과발현된다(문헌참조: Tsoi et al., J. Invest. Dermatol. 139:1480-89 (2019)), Esaki et al., J. Allergy Clin. Immunol. 135:153-63 (2015)). 또한 IL-13 자체뿐만 아니라 물리적 스크래칭도 IL-13 Rα2 발현을 상향 조절한다(문헌참조: Ulzii et al., Int. J. Mol. Sci. 20:3324 (2019)). 스크래치로 인한 IL-13 Rα2 상향 조절은 IL-13 매개 상피 장벽 기능 장애 및 피부 섬유증을 약화시킬 수 있다.
출원인은 항-IL-13 항체가 AD 환자에게 효과적인 치료 옵션이라는 것을 발견하였다. 항-IL-13 항체 사용과 같은 AD에 대한 새로운 치료요법은 잠재적으로 효능을 최적화할 수 있는 독특한 기회를 제공한다.
정의
본원 개시내용에서, 다수의 용어 및 약어가 사용된다. 하기의 정의가 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “약” 또는 “대략적으로”는 소정의 값 또는 범위의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 이하 이내를 의미한다.
용어 “포함하는”은 용어 “로 필수적으로 이루어진” 및 “로 이루어진”에 의해 포괄되는 구현예를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 용어 “로 필수적으로 이루어진”은 용어 “로 이루어진”에 의해 포괄되는 구현예를 포함하는 것으로 의도된다.
본원 명세서 및 청구항에서 본원에 사용된 바와 같은 부정 관사 “a” 및 “an”은 달리 명백하게 지적되지 않는 경우 “적어도 하나”를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
명세서 및 청구항에서 본원에 사용된 바와 같은 용어 “및/또는”은 이와같이 상호 연결된 요소들, 즉, 일부 경우에 결합되어 존재하고 다른 경우에 분리되어 존재하는 요소들 중 “하나 또는 둘다”를 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. 다른 요소들은 달리 명백하게 지적되지 않는 경우 구체적으로 동정된 요소들과 관련되는지 또는 관련되지 않는지에 상관 없이 임의로 용어 “및/또는”에 의해 구체적으로 동정된 요소들 외에 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방형 용어와 함께 사용되는 경우 "A 및/또는 B"에 대한 언급은 하나의 구현예에서 B가 없는 A(B 이외의 요소를 임의로 포함); 또 다른 구현예에서, A 없이 B로 (임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시예에서, A와 B 둘다(임의로 다른 요소들을 포함함) 등을 언급할 수 있다.
본원 명세서 및 청구항에서 사용된 바와 같은, "또는"은 상기 정의된 바와 같은 “및/또는”과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야만 한다. 예를 들어, 목록에서 항목들을 분리하는 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적, 즉, 적어도 하나의 내포, 또한 다수의 요소들 또는 목록 중 하나 초과 및 임의로 열거되지 않은 추가의 용어들을 포함하는 것으로 해석된다. 단지 용어가 명백히 다르게 지적되지 않은 경우, 예를 들어, “이 중 단지 하나” 또는 정확하게 이의 하나" 또는 청구항에사용되는 경우, "로 이루어진"은 다수의 요소들 또는 목록의 정확하게 하나의 요소의 내포를 언급한다. 일반적으로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 용어 "또는"은 단지 “어느 하나”, “이중 하나”, “이중 단지 하나” 또는 “이중 정확히 하나”의 용어에 선행하는 경우 배타적 대안 (즉, “하나 또는 다른 하나이지만 둘다는 아닌”)을 지적하는 것으로서 해석된다. 청구항에 사용되는 경우 "필수적으로 이루어진"은 특허법 분야에서 사용된 바와 같은 통상의 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "IL-13" 및 "IL-13 야생형"에는 T 헬퍼 2 세포에 의해 주로 분비되는 사이토킨이 포함된다. 용어 “IL- 13” 및 “IL-13 야생형”은 13 kDa 폴리펩타이드의 단량체의 단백질을 포함한다. IL-13의 구조는 추가로 예를 들어, 문헌(참조: Moy et al., J. Mol. Biol. 310:219-30 (2001))에 기재된다. IL-13이라는 용어는 표준 재조합 발현 방법에 의해 제조될 수 있는 재조합 사람 IL-13(rh IL-13)을 포함하도록 의도된다. 추가적으로, 상기 용어는 다른 종, 예를 들어 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 닭 등의 IL-13의 동원체/상동체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 IL-13 폴리펩타이드 표적은 사람 IL-13 단백질(이의 변이체, 단편, 이소형 및 동족체를 포함함)을 포함한다. 사람 IL-13의 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있고, 서열번호 1에 도시되어 있다(NCBI 승인 번호 AF043334.1 (ver. 1, 2010년 3월 10일자 업데이트됨); UNIPROT 승인 번호 P35225 (ver. 170; 2016년 3월 16일자에 검토됨)).
사람 IL-13 야생형의 서열(서열번호 1):
MALLLTTVIALTCLGGFASPGPVPPSTALRELIEELVNITQNQKAPLCNGSMVWSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFN
본원에 사용된 바와 같은 용어 “IL-13 변이체” (본원에서 IL-13v로서 약칭됨)는 임의의 IL-13의 변이체를 포함한다. 사람 IL-13 변이체의 예는 서열번호 1의 아미노산 잔기 130이 아르기닌에서 글루타민(R130Q)으로 변화된 것이다. 이러한 특정 사람 IL-13 변이체 서열은 당업계에 공지되어 있다(NCBI 승인 번호 AAH96141.2(ver 2, 2014년 9월 23일자 업데이트됨)).
IL-13 리간드/수용체 시스템의 수용체 부분은 IL-4 수용체(IL-4Rα)의 알파 쇄와 2개의 공지된 IL-13 특이적 결합 쇄 중 적어도 하나를 포함하는 다량체 막관통 수용체를 포함한다(문헌참조: Wynn et al., Annu. Rev. Immunol. 21:425-56 (2003)). 효과는 주로 전사 인자, 신호 변환기 및 전사 6 활성화 인자(STAT6)를 통해 매개된다.
특히, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IL-13 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하여 IL-13 리간드와 이의 동족 수용체의 결합을 감소시키거나 중화시킨다. 동시에, IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 IL-13 리간드/수용체 시스템의 생물학적 활성을 억제 및/또는 중화시킬 수 있다.
본원에서 사용된 "생물학적 활성"은 사이토킨의 모든 고유한 생물학적 성질을 언급한다. IL-13의 생물학적 성질은 염증을 유발하기 위한 IL-13 수용체 결합, 케모킨의 분비 증진, 알레르기 이펙터 세포의 이동 증가, GI 관 점막을 둘러싸는 상피 조직에서의 화생 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항체, 단백질 또는 펩타이드와 제2 화학종의 상호작용과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는"은 상호작용이 상기 화학종 상의 특정 구조(예를 들어, 항원 결정자 또는 에피토프)의 존재에 의존한다는 것을 의미하고; 예를 들어, 항체는 일반적으로 단백질이 아닌 특정 단백질 구조를 인지하고 결합한다. 항체가 에피토프 "A"에 특이적인 경우, 표지된 "A" 및 항체를 포함하는 반응 중에서 에피토프 "A" (또는 유리된 비표지된 "A")를 포함하는 분자의 존재는 항체에 결합되는 표지된 A의 양을 감소시킬 것이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 4개의 폴리펩타이드 쇄, 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)로 구성된 임의의 면역글로불린(Ig) 분자, 또는 Ig 분자의 필수 에피토프 결합 특성을 보유하는, 임의의 기능적 단편, 돌연변이체, 변이체 또는 유도체를 광범위하게 지칭한다. 상기 돌연변이체, 변이체 또는 유도체 항체 포맷은 당업계에 공지되어 있다. 이의 비제한적인 구현예는 본원에서 논의된다. 하나의 구현예에서, 본원 개시내용의 조성물 및 방법에 사용되는 항체는 항-IL-13 항체 센다키맙이다.
전장의 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, CL로 구성된다. 상기 VH 및 VL 영역은 골격 영역 (FR)이라 호칭되는 보다 보존된 영역과 교차배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 호칭되는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 하기의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FRl, CDRl, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 면역글로불린 분자는 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 임의의 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 임의의 하위 부류일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항-IL-13 항체는 서열번호 2에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 (VH)을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 서열번호 3에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 영역을 갖는다.
중쇄 가변 영역 (서열번호 2)
EVTLRESGPGLVKPTQTLTLTCTLYGFSLSTSDMGVDWIRQPPGKGLEWLAHIWWDDVKRYNPALKSRLTISKDTSKNQVVLKLTSVDPVDTATYYCARTVSSGYIYYAMDYWGQGTLVTVSS
경쇄 가변 영역 (서열번호 3)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIFYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDIATYYCQQGNTLPLTFGGGTKVEIK
본원에 사용된 항체의 "항원 결합 부분” (또는 단순히 “항체 부분”)이라는 용어는 항원(예를 들어, IL-13)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 항체 구현예는 또한 이특이적, 이중 특이적 또는 다중특이적 포맷일 수 있고; 이들은 2개 이상의 서로 다른 항원에 특이적으로 결합한다. 항체의 “항원 결합 부분”에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CHI 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CHI 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) 단일 가변 도메인을 포함하는 dAb 단편(문헌참조: Ward et al., Nature 341:544-46 (1989);WO90/05144) 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 더욱이, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL과 VH는 별도의 유전자에 의해 코딩되지만 재조합 방법을 사용하여 합성 링커에 의해 연결될 수 있어 이들이 단일 단백질로서 제조될 수 있게 하고, 상기 단백질에서 VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 1가 분자(단일쇄 Fv (scFv)로서 공지된; 예를 들어, 문헌(Bird et al., Science 242:423-26 (1988); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-83 (1988))을 참조한다)를 형성한다. 상기 단일쇄 항체는 또한 항체의 용어 “항원 결합 부분” 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 디아바디와 같은 단일쇄 항체의 다른 형태가 또한 포괄된다. 디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄상에서 발현되지만 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 간에 쌍을 형성하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써 도메인이 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍을 형성하도록 하여 2개의 항원 결합 부위를 생성하는 2가의 이특이적 항체이다(문헌참조: 예를 들어, Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48 (1993); Poljak et al., Structure 2:1121-23 (1994)). 상기 항체 결합 부분은 당업계에 공지되어 있다(문헌참조: Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York. 790 pp. (ISBN 3-540-41354-5)).
본원에 사용된 용어 "항체 작제물"은 링커 폴리펩티드 또는 면역글로불린 불변 도메인에 연결된 본원 개시내용의 항원 결합 부분을 하나 이상 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 링커 폴리펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고 하나 이상의 항원 결합 부분을 연결하는 데 사용된다. 상기 링커 폴리펩타이드는 당업계에 널리 공지되어 있다(문헌참조: 예를 들어, Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48 (1993); Poljak et al., Structure 2: 1121-23 (1994)). 면역글로불린 불변 도메인은 중쇄 또는 경쇄 불변 도메인을 지칭한다. 사람 IgG 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있고 하기 표에 기재되어 있다.
표 1- 사람 IgG 중쇄 불변 도메인 및 경쇄 불변 도메인의 서열
여전히 추가로, 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 항체 또는 항체 부분과 하나 이상의 다른 단백질 또는 펩타이드의 공유 또는 비공유 결합에 의해 형성된 더 큰 면역접착 분자의 일부일 수 있다. 상기 면역접착 분자의 예는 4량체 scFv 분자를 제조하기 위한 스트렙타비딘 코어 영역의 용도(문헌참조: Kipriyanov et al., Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101 (1995)) 및 2가 및 비오티닐화된 scFv 분자를 제조하기 위한 시스테인 잔기, 마커 펩타이드 및 C-말단 폴리히스티딘 태그의 용도(문헌참조: Kipriyanov et al., Mol. Immunol. 31:1047-58 (1994))를 포함한다. Fab 및 F(ab')2 단편과 같은 항체 부분은 각각 전체 항체의 파파인 또는 펩신 분해와 같은 기존 기술을 사용하여 전체 항체로부터 제조될 수 있다. 또한, 항체, 항체 부분 및 면역접착 분자는 본원에 기재된 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "단리된 항체"는, 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하기 위해 의도된다(예를 들어, IL-13에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IL-13 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). IL-13에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 그러나 다른 종 기원의 IL-13 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본원에 사용된 "사람 항체"라는 용어는 사람 생식세포 계열의 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원 개시내용의 사람 항체는 예를 들어, CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식세포 계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되어 있지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 “사람 항체”는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식세포 계열로부터 유래된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상으로 접목된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “재조합 사람 항체”는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나 생성되거나 단리된 모든 사람 항체, 예를 들어, 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합의 조합 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(문헌참조: Hoogenboom et al., TIB Tech. 15:62-70 (1994); Azzazy et al., Clin. Biochem. 35:425-45 (2002); Gavilondo et al., BioTechniques 29:128-45 (2002); Hoogenboom et al., Immunol. Today 21:371-78 (2000)), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(문헌참조: 예를 들어, Taylor et al., Nucleic Acids Res. 20:6287-95 (1992); Kellermann et al., Curr. Opin. Biotechnol. 13:593-97 (2002); Little et al., Immunol. Today 21:364-70 (2002)) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나 생성되거나 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 재조합 사람 항체는 사람 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 구현예에서, 그러나, 상기 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식세포 계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 천연적으로 생체내 사람 항체 생식세포 계열 레퍼토리내에 존재하지 않을 수 있는 서열이다. 하나의 구현예는 이에 제한되지 않지만 문헌(WO2005/007699)에 기재된 것과 같은 사람 Ig 파아지 라이브러리를 사용하는 것과 같이 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 생성될 수 있는 사람 IL-13에 결합할 수 있는 완전 사람 항체를 제공한다.
"키메라 항체"라는 용어는 하나의 종 기원의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 다른 종 기원의 불변 영역 서열을 포함하는 항체, 예를 들어 사람 불변 영역에 연결된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 문헌(Morrison, Science 229:1202-07 (1985); Oi et al., BioTechniques 4:214-21 (1986); Gillies et al., J. Immunol. Methods 125: 91-202 (1989); U.S. Pat. Nos. 5,807,715; 4,816,567; and 4,816,397)을 참조하고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 추가로, “키메라 항체”는 당업계에 공지된 기술에 의해 생성될 수 있다. 문헌(Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:851-55 (1984); Neuberger et al., Nature 312:604-08 (1984); Takeda et al., Nature 314:452-54 (1985))을 참조한다.
하나의 구현예에서, 본원 개시내용의 조성물 및/또는 방법에 사용하기 위한 키메라 항체는 섹션 1에 기재된 뮤린 모노클로날 항 사람 IL-13 항체의 중쇄 불변 영역을 사람 IgG1 불변 영역으로 대체함으로써 생성된다.
"CDR 접목된 항체"라는 용어는 하나의 종 기원의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만 VH 및/또는 VL의 하나 이상의 CDR 영역 서열이 다른 종 기원의 CDR 서열로 대체된 항체, 예를 들어, 하나 이상의 뮤린 CDR(예를 들어, CDR3)이 사람 CDR 서열로 대체된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
"사람화된 항체"라는 용어는 비사람 종(예를 들어, 마우스) 기원의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만 VH 및/또는 VL 서열의 적어도 일부가 변경되어 보다 "사람 유사"인. 즉, 사람 생식세포 계열 가변 서열과 보다 유사한 항체를 지칭한다. 사람화된 항체의 하나의 유형은 CDR 접복된 항체이고, 여기서 사람 CDR 서열은 비사람 VH 및 VL 서열에 도입되어 상응하는 비사람 CDR 서열을 대체한다. 하나의 구현예에서, 사람화된 항 사람 IL-13 항체 및 항원 결합 부분이 제공된다. 이러한 항체는 통상적인 하이브리도마 기술을 사용한 뮤린 항-IL-13 모노클로날 항체를 수득하고 이어서 WO 2005/123126에 기재된 것과 같은 시험관 내 유전자 공학을 사용하여 사람화하여 생성되었다. 사람 Ig 서열은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983))을 참조하고, 전문이 본원에 참조로 인용된다. 이러한 도입된 서열은 당업계에 공지된 바와 같이 면역원성을 감소시키거나 결합, 친화성, 온-레이트, 오프-레이트, 결합력, 특이성, 반감기 또는 임의의 다른 적합한 특징을 감소시키거나, 증진시키거나 변형시키는 데 사용될 수 있다.
사람 프레임워크 영역 내 프레임워크 잔기는 CDR 공여자 항체 기원의 상응하는 잔기로 치환되어 항원 결합을 변경하고, 일부 구현예에서는 개선할 수 있다. 이들 프레임워크 치환은 당업계에 널리 공지된 방법, 예를 들어 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 CDR과 프레임워크 잔기의 상호작용의 모델링 및 특정 위치에서 특이한 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 서열 비교에 의해 확인된다. (문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제5,585,089호; Riechmann et al., Nature 332:323-27 (1988), 이들의 전문이 본원에 참조로 인용됨) 3차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 이용 가능하고 당업자에게 친숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 형태 구조를 예시하고 나타내는 컴퓨터 프로그램이 가용하다. 이들 디스플레이를 검사하면 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서 잔기의 역할 가능성을 분석할 수 있고, 즉, 후보 면역글로불린이 항원에 결합하는 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석이 가능하다. 이러한 방식으로, 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화성과 같은 목적하는 항체 특징이 달성되도록 컨센서스 및 도입 서열로부터 FR 잔기를 선택하고 조합할 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적으로 및 대부분 실질적으로 항원 결합에 영향을 미치는데 관여한다. 항체는 당업계에 공지된 다양한 기술, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 문헌(참조: Jones et al., Nature 321:522-25 (1986); Verhoeyen et al., Science 239:1534-36 (1988); Sims et al., J. Immunol. 151:2296-2308 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-17 (1987); Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285-89 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151:2623-32 (1993); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-98 (1991); Studnicka et al., Protein Eng. 7:805-14 (1994); Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:969-73 (1994); WO91/09967; PCT/US98/16280; PCT/US96/18978; PCT/US91/09630; PCT/US91/05939; PCT/US94/01234; PCT/GB89/01334; PCT/GB91/01134; PCT/GB92/01755; WO90/14443; WO90/14424; WO90/14430; EP 229246; EP 592,106; EP 519,596; EP 239,400; U.S. Pat. Nos. 5,565,332, 5,723,323, 5,976,862, 5,824,514, 5,817,483, 5,814,476, 5,763,192, 5,723,323, 5,766886, 5,714,352, 6,204,023, 6,180,370, 5,693,762, 5,530,101, 5,585,089, 5,225,539, 4,816,567, 이의 각각은 본원에 참조로 인용되고 본원에 인용된 문헌을 포함)에 기재된 기술을 사용하여 사람화될 수 있다.
다른 유형의 라이브러리는 항원에 결합하는 클론에 대해 명시적으로 편향되지 않은 유전자 공급원으로부터의 항체 단편으로 구성될 수 있다. 따라서 "나이브 항체" 또는 "천연 항체" 라이브러리는 천연의 면역화되지 않은 재배열된 V 유전자로부터 유래한다.
"합성 항체" 라이브러리는 하나 이상의 V 유전자의 CDR에 완전하거나 맞춤화된 축퇴성 영역을 도입하는 시험관내 방법으로 완전하게 구성된다. "반합성 라이브러리"는 자연적 다양성과 합성적 다양성을 조합하고, 목적하는 수준의 기능적 다양성을 유지하면서 자연적 다양성을 증가시키기 위해 생성되는 경우가 많다. 따라서, 이러한 라이브러리는 예를 들어 천연 CDR 영역을 셔플링함으로써(문헌참조: Soderlind et al., Nat. Biotechnol. 18:852-56 (2000)), 또는 사람 B 세포로부터 자연적으로 재배열된 CDR 서열을 합성 CDR1과 CDR2 다양성을 조합함으로써 생성될 수 있다(문헌참조: Hoet et al., Nat. Biotechnol. 23:344-38 (2005)). 본원의 개시내용은 나이브/천연, 합성 및 반합성 항체 라이브러리 또는 이의 임의의 조합의 사용을 포괄한다.
용어 “캐뱃 넘버링”, “캐뱃 정의”, 및 “캐뱃 표지화”는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 당업계에서 인지되는 이들 용어는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 또는 이의 항원 결합 부분의 다른 아미노산 잔기보다 더 가변적인(즉, 초가변) 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 지칭한다(문헌참조: Kabat et al., Ann. NY Acad. Sci. 190:382-91 (1971); Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91 -3242(1991)). 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체의 중쇄 가변 영역의 경우, 초가변 영역은 CDR1의 경우 서열번호 2의 아미노산 위치 31 내지 37, CDR2의 경우 서열번호 2의 아미노산 위치 52 내지 67 및 CDR3의 경우 서열번호 2의 아미노산 위치 100 내지 112의 범위이다. 일부 구현예에서, 항-IL-13 항체의 경쇄 가변 영역의 경우, 초가변 영역은 CDR1의 경우 서열번호 3의 아미노산 위치 24 내지 34, CDR2의 경우 서열번호 3의 아미노산 위치 50 내지 56 및 CDR3의 경우 서열번호 2의 아미노산 위치 89 내지 97의 범위이다.
본원에 사용된 용어 "수용체" 및 "수용체 항체"는 하나 이상의 프레임워크 영역의 아미노산 서열의 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91% 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 제공하거나 암호화하는 항체 또는 핵산 서열을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "수용체"는 불변 영역(들)을 제공하거나 암호화하는 항체 아미노산 또는 핵산 서열을 지칭한다. 여전히 또 다른 구현예에서, 용어 “수용체”는 프레임워크 영역 및 불변 영역(들)의 하나 이상을 제공하거나 암호화하는 항체 아미노산 또는 핵산 서열을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "수용체"는 하나 이상의 프레임워크 영역의 아미노산 서열의 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91% 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 제공하거나 암호화하는 사람 항체 아미노산 또는 핵산 서열을 지칭한다. 상기 구현예에 따르면, 수용체는 사람 항체의 하나 이상의 특정 위치에 존재하지 않는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 10개의 아미노산 잔기를 함유할 수 있다. 수용체 프레임워크 영역 및/또는 수용체 불변 영역(들)은 예를 들어 생식세포 계열 항체 유전자, 성숙한 항체 유전자, 기능성 항체(예를 들어, 당업계에 널리 공지된 항체, 개발 중인 항체, 또는 상업적으로 이용 가능한 항체)로부터 유래되거나 수득될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “CDR”은 항체 가변 서열 내 상보성 결정 영역을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 각각에는 3개의 CDR이 있고, 이는 가변 영역의 각각에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지정된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “CDR 세트”는 항원에 결합할 수 있는 단일 가변 영역에 존재하는 3개의 CDR 그룹을 지칭한다. 이들 CDR의 정확한 경계선은 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되었다. 캐뱃에 의해 기재된 시스템(문헌참조: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991))은 항체의 임의의 가변 영역에 적용될 수 있는 명확한 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 한정하는 정확한 잔기 경계를 제공한다. 이들 CDR은 캐뱃 CDR로서 언급될 수 있다. 초티아 및 동료(Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-17 (1987); Chothia et al., Nature 342:877-83 (1989))는 캐뱃 CDR 내의 특정 서브 부분이 아미노산 서열의 수준에서 큰 다양성을 가지고 있음에도 불구하고 거의 동일한 펩타이드 백본 형태를 채택한다. 이들 서브 부분은 L1, L2, 및 L3 또는 H1, H2, 및 H3으로서 지정되고, 여기서, "L" 및 "H"는 각각 경쇄 및 중쇄 영역을 지정한다. 이들 영역은 캐뱃 CDR과 중첩되는 경계를 갖는 초티아 CDR로 지칭될 수 있다. 캐뱃 CDR과 중첩되는 CDR을 한정하는 다른 경계는 문헌(참조: Padlan, FASEB J. 9:133-39 (1995), and MacCallum, J. Mol. Biol. 262:732-45 (1996))에 의해 기재되었다. 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 시스템 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만 그럼에도 불구하고 캐뱃 CDR과 중첩되지만. 이들은 특정 잔기나 잔기 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 큰 영향을 미치지 않는 예측이나 실험적 발견에 비추어 단축되거나 길어질 수 있다. 본원에 사용된 방법은 이들 시스템 중 어느 하나에 따라 정의된 CDR을 사용할 수 있지만, 일부 구현예는 캐뱃 또는 초티아를 사용한다.
본원에 사용된 용어 “카노니칼” 잔기는 문헌(참조: Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-07 (1987); Chothia et al., J. Mol. Biol. 227:799-817 (1992), 둘다 본원에 참조로 인용됨)에 정의된 바와 같이 특정 카노니칼 CDR 구조를 한정하는 CDR 또는 프레임워크 내 잔기를 지칭한다. 초티아 등(Chothia et al.)에 따르면, 많은 항체의 CDR의 중요한 부분은 아미노산 서열 수준의 큰 다양성에도 불구하고 거의 동일한 펩타이드 백본 형태를 갖고 있다. 각 카노니칼 구조는 주로 루프를 형성하는 아미노산 잔기의 연속 분절에 대한 일련의 펩타이드 백본 비틀림 각도를 지정한다.
본원에 사용된 용어 "공여자" 및 "공여자 항체"는 하나 이상의 CDR을 제공하는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 공여자 항체는 프레임워크 영역이 수득되거나 유래되는 항체와 상이한 종 기원의 항체이다. 사람화된 항체와 관련하여, "공여자 항체"라는 용어는 하나 이상의 CDR을 제공하는 비사람 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "프레임워크" 또는 '프레임워크 서열"은 CDR을 제외한 가변 영역의 나머지 서열을 지칭한다. CDR 서열의 정확한 정의는 다양한 시스템에 의해 결정될 수 있기 때문에 프레임워크 서열의 의미는 그에 따라 다르게 해석된다. 6개의 CDR(경쇄의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3과 중쇄의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)도 경쇄와 중쇄 상의 프레임워크 영역을 각각의 쇄 상에서 4개의 서브 영역(FR1, FR2, FR3 및 Fr4)으로 나누고, 여기서 CDR1은 FR1과 FR2 사이, CDR2는 FR2와 FR3 사이, 및 CDR3은 FR3과 FR4 사이에 위치한다. 특정 서브 영역을 FR1, FR2, FR3 또는 FR4로서 특정하는 것 없이, 다른 것에 의해 언급되는 프레임워크 영역은 천연적으로 존재하는 단일 면역글로불린 쇄의 가변 영역 내 조합된 FR을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, FR은 4개의 서브 영역 중 하나를 나타내고, FR은 프레임워크 영역을 구성하는 4개의 서브 영역 중 2개 이상을 나타낸다.
사람 중쇄 및 경쇄 수용체 서열은 당업계에 공지되어 있다. 본원 개시내용의 하나의 구현예에서, 사람 중쇄 및 경쇄 수용체 서열은 미국 특허 제7,915,388호에 기재된 표 3 및 표 4에 기재된 서열로부터 선택되고, 이의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본원에 사용된 용어 "생식세포 계열 항체 유전자" 또는 "유전자 단편"은 특정 면역글로불린의 발현을 위한 유전자 재배열 및 돌연변이를 유도하는 성숙 과정을 거치지 않은 비림프성 세포에 의해 암호화된 면역글로불린 서열을 지칭한다(문헌참조: 예를 들어, Shapiro et al., Crit. Rev. Immunol. 22:183-200 (2002); Marchalonis et al., Adv. Exp. Med. Biol. 484:13-30 (2001)). 본원 개시내용의 다양한 구현예에 의해 제공되는 이점 중 하나는 생식세포 계열 항체 유전자가 성숙한 항체 유전자보다 종 내 개체의 특징적인 필수 아미노산 서열 구조를 보존할 가능성이 더 높으므로, 해당 종에서 치료학적으로 사용되는 경우 외부 공급원 기원으로서 인지될 가능성이 적다.
본원에 사용된 용어 "핵심" 잔기는 항체, 특히 사람화된 항체의 결합 특이성 및/또는 친화성에 더 많은 영향을 미치는 가변 영역 내의 특정 잔기를 지칭한다. 핵심 잔기는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: CDR에 인접한 잔기, 잠재적 글리코실화 부위(N- 또는 O-글리코실화 부위일 수 있음), 희귀 잔기, 항원과 상호작용할 수 있는 잔기, CDR과 상호작용할 수 있는 잔기, 카노니칼 잔기, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 사이의 접촉 잔기, 버니어 영역 내의 잔기, 가변 중쇄 CDR1의 초티아 정의 및 제1 중쇄 프레임워크의 캐뱃 정의 사이에 중첩되는 영역 내 잔기.
본원에 사용된 용어 "사람화된 항체"는 관심 항원에 면역특이적으로 결합하고 실질적으로 사람 항체의 아미노산 서열을 갖는 프레임워크(FR) 영역 및 실질적으로 비사람 항체의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 항체 또는 이의 변이체, 유도체, 유사체 또는 단편이다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로"는 CDR과 관련하여 아미노산 서열이 비사람 항체 CDR의 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91% 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 CDR을 지칭한다. 사람화된 항체는 실질적으로 적어도 1개, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인(Fab, Fab', F(ab')2 , FabC, Fv)을 모두 포함하고, 여기서 CDR 영역 모두 또는 실질적으로 모두는 비-사람 면역글로불린(즉, 공여자 항체)의 것에 상응하고, 프레임워크 영역 모두 또는 실질적으로 모두는 사람 면역글로불린 컨센서스 서열의 것들이다. 일부 구현예에서, 사람화된 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 사람 면역글로불린의 영역의 적어도 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 사람화된 항체는 경쇄, 및 중쇄의 적어도 가변 도메인 둘다를 포함한다. 항체는 또한 중쇄의 CHI, 힌지, CH2, CH3, 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 사람화된 항체는 단지 사람화된 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 사람화된 항체는 단지 사람화된 중쇄를 포함한다. 특정 구현예에서, 사람화된 항체는 경쇄 및/또는 사람화된 중쇄의 사람화된 가변 도메인만을 포함한다.
사람화된 항체는 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 포함하는 임의의 부류의 면역글로불린 및 제한 없이 IgG 1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는 임의의 이소타입으로부터 선택될 수 있다. 사람화된 항체는 하나 이상의 부류 또는 이소타입으로부터의 서열을 포함할 수 있고, 특정 불변 도메인은 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 목적하는 이펙터 기능을 최적화하도록 선택될 수 있다.
사람화된 항체의 프레임워크 및 CDR 영역은 모 서열과 정확하게 상응할 필요는 없고, 예를 들어 공여자 항체 CDR 또는 컨센서스 프레임워크는 적어도 하나의 아미노산 잔기의 치환, 삽입 및/또는 결실에 의해 돌연변이되어 CDR이 또는 해당 부위의 프레임워크 잔기가 공여자 항체 또는 컨센서스 프레임워크 중 어느 하나에 상응하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 돌연변이는 그러나 광범위하지 않다. 일반적으로, 사람화된 항체 잔기의 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91% 92%, 93%, 94%, 95% 이상은 모 FR 및 CDR 서열의 잔기들에 상응한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “컨센서스 프레임워크”는 컨센서스 면역글로불린 서열 내 프레임워크 영역을 지칭한다. 본원 사용된 용어 "컨센서스 면역글로불린 서열"은 관련 면역글로불린 서열 계열에서 가장 빈번하게 존재하는 아미노산(또는 뉴클레오타이드)로부터 형성된 서열을 지칭한다(문헌참조: 예를 들어, Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987). 면역글로불린 계열에서 컨센서스 서열내 각각의 위치는 계열 내 해당 위치에서 가장 빈번하게 존재하는 아미노산이 차지한다. 2개의 아미노산이 동일하게 빈번하게 존재하는 경우 둘 중 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-IL-13 항체는 중쇄 힌지/CH2 영역의 잔기(들) L240A 및/또는 L241A에서 돌연변이된다.
일부 구현예에서, 사람화된 항-IL-13 항체는 센다키맙이다. 센다키맙은 서열번호 2(중쇄 가변 영역) 및 서열번호 3(경쇄 가변 영역)의 서열을 갖는다. 센다키맙은 인터류킨 13(IL-13)의 나선 A 및 D에 높은 친화성으로 결합하는 사람화된 항체이다(미국 특허 공개 번호 2014/0341913 참조). 센다키맙은 중쇄 힌지/CH2 영역에서 잔기 L240A 및 L241A에 돌연변이를 포함한다.
"활성"이라는 용어는 항원에 대한 항체, 예를 들어, IL-13 항원에 결합하는 항-IL-13 항체의 결합 특이성/친화성 및/또는 항체, 예를 들어, IL-13에 대한 결합이 IL-13의 생물학적 활성을 억제하는 항-IL-13 항체의 중화 효능과 같은 활성을 포함한다.
용어 “에피토프”는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는, 임의의 폴리펩타이드 결정인자를 포함한다. 특정 구현예에서, 에피토프 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 그룹, 또는 설포닐과 같은 분자의 화학적 활성인 표면 그룹을 포함하고, 특정 구현예에서, 특이적인 3차원 구조적 특징 및/또는 특이적인 전하 특징을 가질 수도 있다. 에피토프는 항체에 의해 결합되는 항원 영역이다. 특정 구현예에서, 항체는 이것이 단백질 및/또는 거대분자의 복합 혼합물에서 이의 표적 항원을 우선적으로 인지하는 경우 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 일컬어진다.
임의의 공지된 방법을 사용하여 항체-항원 상호작용을 검출할 수 있다. 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명(SPR)은 예를 들어 BIACORE 시스템(Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도의 변경을 검출함으로써 생특이적 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상이다. 문헌(Jonsson et al., Ann. Biol. Clin. 51:19-26 (1993); Jonsson et al., Biotechniques 11:620-27 (1991); Johnsson et al., J. Mol. Recognit. 8:125-31 (1995); and Johnnson et al., Anal. Biochem. 198:268-77 (1991))을 참조한다.
본원 개시내용의 방법과 관련하여 사용되는 항-IL-13 항체는 pH-의존성 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원 개시내용의 방법에 사용하기 위한 항-IL-13 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-13으로의 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본원 개시내용의 항-IL-13 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 이의 항원으로의 증진된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5,9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 경우에, "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-13으로의 감소된 결합"은 중성 pH에서 IL-13으로의 항체 결합의 KD 값에 대한 산성 pH에서 IL-13으로의 항체 결합의 KD 값의 비율로 나타낸다(또는 그 역으로). 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비율을 나타내는 경우, 본원 개시내용의 목적을 위해 “중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-13으로의 감소된 결합”을 나타내는 것으로서 간주될 수 있다. 특정 예시적 구현예에서, 본원 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비율은 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0. 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 이상일 수 있다.
pH-의존성 결합 특징을 갖는 항체는 예를 들어, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 특정 항원으로의 감소된 (또는 증진된) 결합에 대해 항체 집단을 스크리닝함에 의해 수득될 수 있다. 추가로, 아미노산 수준에서 항원 결합 도메인의 변형은 pH-의존성 특징을 갖는 항체를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함에 의해, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 감소된 항원 결합을 갖는 항체가 수득될 수 있다.
상기 언급된 항체는 다른 모이어티 및/또는 제제에 접합되어 목적하는 성질, 예를 들어, 생리학적 안정성, 증가된 반감기, 증가된 생체이용률 등을 성취할 수 있다. "항체 접합체"라는 용어는 치료제 또는 세포독성제와 같은 제2 화학적 모이어티에 화학적으로 연결된 항체와 같은 결합 단백질을 지칭한다. 다른 경우에, 화학적 모이어티는 진단제, 예를 들어, 방사성 리간드일 수 있다. 본원에서 용어 "제제"는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자, 또는 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 나타내기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 치료제 또는 세포독성제는 백일해 독소, 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 시스플라틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 코이키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데하이드로 테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 및 푸로마이신 및 이의 유사체 또는 동족체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "조절한다" 및 "조정한다"는 상호교환적으로 사용되고, 본원에서 사용된 바와 같이 관심 대상의 분자의 활성(예를 들어 IL-13의 생물학적 활성)의 변화 또는 변경을 지칭한다. 조정은 관심 대상의 분자의 특정 활성 또는 기능 규모의 증가 또는 감소일 수 있다. 분자의 예시적인 활성 및 기능은 결합 특징, 효소 활성, 세포 수용체 활성화 및 신호 전달을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
상응하게, 본원에서 사용된 용어 "조정제"는 관심 대상의 분자의 활성 또는 기능(예를 들어, IL-13의 생물학적 활성)을 변화시키거나 변경시킬 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 조정제는 조정제의 부재하에 관찰되는 활성 또는 기능의 규모와 비교하여 분자의 특정 활성 또는 기능의 규모를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 조정제는 억제제이고 이는 분자의 적어도 하나의 활성 또는 기능의 규모를 감소시킨다. 예시적인 억제제는 단백질, 펩타이드, 항체, 펩티바디, 탄수화물 또는 작은 유기 분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 펩티바디는 예를 들어 WO 01/83525에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "효능제"는 관심 대상의 분자와 접촉할 때 효능제의 부재하에 관찰된 활성 또는 기능의 규모와 비교하여 분자의 특정 활성 또는 기능의 규모를 증가시키는 조정제를 지칭한다. 특정 관심 대상의 효능제는 IL-13 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드, 핵산, 탄수화물, 또는 IL-13에 결합하는 임의의 다른 분자를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "길항제” 또는 “억제제”는 관심 대상의 분자와 접촉할 때 길항제의 부재하에 관찰된 활성 또는 기능의 규모와 비교하여 분자의 특정 활성 또는 기능의 규모를 감소시키는 조정제를 지칭한다. 특정 관심 대상의 길항제는 IL-13 및/또는 IL-13v의 생물학적 또는 면역학적 활성을 차단하거나 조정하는 것들을 포함한다. IL-13 및/또는 IL-13v의 길항제 및 억제제는 IL-13 또는 IL-13v에 결합하는, 단백질; 핵산, 탄수화물 또는 기타 분자를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
"수용체에 대한 결합을 억제한다"라는 용어는 IL-13이 이의 하나 이상의 수용체에 결합하는 것을 방지하는 결합 단백질의 능력을 지칭한다. 수용체에 대한 결합의 이러한 억제는 IL-13이 이의 수용체 또는 수용체들에 결합함에 의해 매개되는 생물학적 활성을 감소시키거나 폐지시키는 결과를 초래할 것이다.
본원에 사용된 용어 “유효량” 또는 “치료학적 유효량”은 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 중증도 및/또는 지속 기간을 감소 또는 개선시키거나, 장애의 진전을 방지하거나, 장애의 퇴행을 유발하거나, 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 재발, 진행 또는 발병을 방지하거나, 또 다른 치료요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 예방 또는 치료 효과(들)을 증진 또는 개선시키기에 충분한 양을 지칭한다.
약제학적 조성물
본원의 개시내용은 대상체에게 IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 여함을 포함하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 약제학적 조성물 내에 함유된다. 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 적합한 이동, 전달, 내성 등을 제공하는 다른 제제와 함께 제형화될 수 있다. 다수의 적당한 제형은 모든 약제학적 화학자에게 공지된 처방에서 발견될 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 이들 제형은 예를 들어, 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포(예를 들어 LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 ), 반-고체 겔, 및 카보 왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한 문헌(Powell et al., J. Pharm. Sci. Technol. 52:238-311 (1998))을 참조한다.
다양한 전달 시스템은 공지되어 있고 이를 사용하여 약제학적 조성물을 투여할 수 있고, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도시토시스(문헌참조: 예를 들어, Wu et al., J. Biol. Chem. 262: 4429-32 (1987)). 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 간편한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기로 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 추가로, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 약제학적 조성물을 전달하는데 적용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 1회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 대체가능한 카트릿지를 사용한다. 일단 카트릿지 내 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트릿지가 속 빈 상태가 되면, 속 빈 카트릿지는 용이하게 처분될 수 있고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트릿지로 대체될 수 있다. 그렇게 한 후, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 1회용 펜 전달 장치에서는 대체가능한 카트릿지가 없다. 차라리, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장소에 유지되는 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 일단 저장소에 약제학적 조성물이 비워지면 전체 장치를 버린다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프를 사용할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있고; 문헌(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla)을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 인접하게 위치할 수 있고 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(문헌참조, 예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 다른 제어 방출 시스템은 문헌 (참조: Langer, 1990, Science 249:1527-33(1990))에 의한 검토에서 논의된다.
주사가능한 제제들은 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어,, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 오일 매질 중에 상기된 바와 같은 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시킴에 의해 제조될 수 있다. 주사용 수성 배지로서는, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장성 용액 등을 들 수 있으며, 이들은 적절한 가용화제, 예컨대 알콜 (예를 들어, 에탄올), 다가알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소 첨가 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용할 수도 있다. 유성 배지로서는, 예를 들어, 참기름, 대두유 등을 사용하며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용할 수도 있다. 이렇게 제조된 주사제는 일부 구현예에서 적절한 앰푸울에 충전시킨다.
상기된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞도록 적합화된 유닛 용량 중 투여형으로 제조된다. 이러한 유닛 용량의 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰푸울), 좌제 등을 포함한다.
본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL-13 항체를 포함하는 예시적 약제학적 조성물은 예를 들어, 미국 특허 출원 2012/0097565에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 명백하게 본원에 참조로 인용된다.
본원의 개시내용은 상기 언급된 IL-13 항체 및 이의 항원 결합 부분 중 하나 이상, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가로, 관련 구현예에서, 본원 개시내용은 상기 언급된 IL-13 항체 및 이의 항원 결합 부분, 및 진단 시험을 위한 다수의 시약, 완충제 및 담체를 포함하는 진단 조성물을 제공한다. 이러한 양상에 따라, 약제학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 복강내 투여 또는 근육내 투여용으로 제형화될 수 있다. 여전히 추가로 상기 양상에 따라, 약제학적 조성물은 미세바늘 패치로서 피하 투여용으로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 볼러스 주사에 의한 또는 시간 경과에 따른 점진적 관류에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 진단 조성물은 시험관내, 생체내 또는 생체외 적용을 위해 제형화될 수 있다.
상기 언급된 IL-13 항체 및 이의 항원 결합 부분을 약제학적 조성물 및/또는 진단 조성물로 제형화하는 데 사용되는 예시적인 제제는 미국 특허 출원 제2014/0341913호에 제공되고, 이는 본원에 참조로 인용된다. 구체적으로, 상기 언급된 IL-13 항체 및 이의 항원 결합 부분을 AD 치료를 위한 약제학적 조성물로 제형화하는 데 사용되는 예시적인 제제는 미국 특허 출원 제2015/0017176호에 제공되고, 이는 본원에 참조로 인용된다.
용량 및 투여
본 발명의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900, mg 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg 이상일 수 있다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분 약 100 mg 내지 약 1100 mg, 약 120 mg 내지 약 1100 mg, 약 140 mg 내지 약 1100 mg, 약 160 mg 내지 약 1100 mg, 약 180 mg 내지 약 1100 mg, 약 200 mg 내지 약 1100 mg, 약 220 mg 내지 약 1100 mg, 약 240 mg 내지 약 1100 mg, 약 260 mg 내지 약 1100 mg, 약 280 mg 내지 약 1100 mg, 약 300 mg 내지 약 1100 mg, 약 320 mg 내지 약 1100 mg, 약 340 mg 내지 약 1100 mg, 약 360 mg 내지 약 1100 mg, 약 380 mg 내지 약 1100 mg, 약 400 mg 내지 약 1100 mg, 약 420 mg 내지 약 1100 mg, 약 440 mg 내지 약 1100 mg, 약 460 mg 내지 약 1100 mg, 약 480 mg 내지 약 1100 mg, 약 500 mg 내지 약 1100 mg, 약 520 mg 내지 약 1100 mg, 약 540 mg 내지 약 1100 mg, 약 560 mg 내지 약 1100 mg, 약 580 mg 내지 약 1100 mg, 약 600 mg 내지 약 1100 mg, 약 620 mg 내지 약 1100 mg, 약 640 mg 내지 약 1100 mg, 약 660 mg 내지 약 1100 mg, 약 680 mg 내지 약 1100 mg, 약 700 mg 내지 약 1100 mg, 약 720 mg 내지 약 1100 mg, 약 740 mg 내지 약 1100 mg, 약 760 mg 내지 약 1100 mg, 약 780 mg 내지 약 1100 mg, 약 800 mg 내지 약 1100 mg, 약 820 mg 내지 약 1100 mg, 약 840 mg 내지 약 1100 mg, 약 860 mg 내지 약 1100 mg, 약 880 mg 내지 약 1100 mg, 약 900 mg 내지 약 1100 mg, 약 920 mg 내지 약 1100 mg, 약 940 mg 내지 약 1100 mg, 약 960 mg 내지 약 1100 mg, 약 980 mg 내지 약 1100 mg, 약 1000 mg 내지 약 1100 mg, 약 1020 mg 내지 약 1100 mg, 약 1040 mg 내지 약 1100 mg, 약 1060 mg 내지 약 1100 mg, 약 1080 mg 내지 약 1100 mg, 약 100 mg 내지 약 1080 mg, 약 120 mg 내지 약 1080 mg, 약 140 mg 내지 약 1080 mg, 약 160 mg 내지 약 1080 mg, 약 180 mg 내지 약 1080 mg, 약 200 mg 내지 약 1080 mg, 약 220 mg 내지 약 1080 mg, 약 240 mg 내지 약 1080 mg, 약 260 mg 내지 약 1080 mg, 약 280 mg 내지 약 1080 mg, 약 300 mg 내지 약 1080 mg, 약 320 mg 내지 약 1080 mg, 약 340 mg 내지 약 1080 mg, 약 360 mg 내지 약 1080 mg, 약 380 mg 내지 약 1080 mg, 약 400 mg 내지 약 1080 mg, 약 420 mg 내지 약 1080 mg, 약 440 mg 내지 약 1080 mg, 약 460 mg 내지 약 1080 mg, 약 480 mg 내지 약 1080 mg, 약 500 mg 내지 약 1080 mg, 약 520 mg 내지 약 1080 mg, 약 540 mg 내지 약 1080 mg, 약 560 mg 내지 약 1080 mg, 약 580 mg 내지 약 1080 mg, 약 600 mg 내지 약 1080 mg, 약 620 mg 내지 약 1080 mg, 약 640 mg 내지 약 1080 mg, 약 660 mg 내지 약 1080 mg, 약 680 mg 내지 약 1080 mg, 약 700 mg 내지 약 1080 mg, 약 720 mg 내지 약 1080 mg, 약 740 mg 내지 약 1080 mg, 약 760 mg 내지 약 1080 mg, 약 780 mg 내지 약 1080 mg, 약 800 mg 내지 약 1080 mg, 약 820 mg 내지 약 1080 mg, 약 840 mg 내지 약 1080 mg, 약 860 mg 내지 약 1080 mg, 약 880 mg 내지 약 1080 mg, 약 900 mg 내지 약 1080 mg, 약 920 mg 내지 약 1080 mg, 약 940 mg 내지 약 1080 mg, 약 960 mg 내지 약 1080 mg, 약 980 mg 내지 약 1080 mg, 약 1000 mg 내지 약 1080 mg, 약 1020 mg 내지 약 1080 mg, 약 1040 mg 내지 약 1080 mg, 약 1060 mg 내지 약 1080 mg, 약 100 mg 내지 약 1060 mg, 약 120 mg 내지 약 1060 mg, 약 140 mg 내지 약 1060 mg, 약 160 mg 내지 약 1060 mg, 약 180 mg 내지 약 1060 mg, 약 200 mg 내지 약 1060 mg, 약 220 mg 내지 약 1060 mg, 약 240 mg 내지 약 1060 mg, 약 260 mg 내지 약 1060 mg, 약 280 mg 내지 약 1060 mg, 약 300 mg 내지 약 1060 mg, 약 320 mg 내지 약 1060 mg, 약 340 mg 내지 약 1060 mg, 약 360 mg 내지 약 1060 mg, 약 380 mg 내지 약 1060 mg, 약 400 mg 내지 약 1060 mg, 약 420 mg 내지 약 1060 mg, 약 440 mg 내지 약 1060 mg, 약 460 mg 내지 약 1060 mg, 약 480 mg 내지 약 1060 mg, 약 500 mg 내지 약 1060 mg, 약 520 mg 내지 약 1060 mg, 약 540 mg 내지 약 1060 mg, 약 560 mg 내지 약 1060 mg, 약 580 mg 내지 약 1060 mg, 약 600 mg 내지 약 1060 mg, 약 620 mg 내지 약 1060 mg, 약 640 mg 내지 약 1060 mg, 약 660 mg 내지 약 1060 mg, 약 680 mg 내지 약 1060 mg, 약 700 mg 내지 약 1060 mg, 약 720 mg 내지 약 1060 mg, 약 740 mg 내지 약 1060 mg, 약 760 mg 내지 약 1060 mg, 약 780 mg 내지 약 1060 mg, 약 800 mg 내지 약 1060 mg, 약 820 mg 내지 약 1060 mg, 약 840 mg 내지 약 1060 mg, 약 860 mg 내지 약 1060 mg, 약 880 mg 내지 약 1060 mg, 약 900 mg 내지 약 1060 mg, 약 920 mg 내지 약 1060 mg, 약 940 mg 내지 약 1060 mg, 약 960 mg 내지 약 1060 mg, 약 980 mg 내지 약 1060 mg, 약 1000 mg 내지 약 1060 mg, 약 1020 mg 내지 약 1060 mg, 약 1040 mg 내지 약 1060 mg, 약 100 mg 내지 약 1040 mg, 약 120 mg 내지 약 1040 mg, 약 140 mg 내지 약 1040 mg, 약 160 mg 내지 약 1040 mg, 약 180 mg 내지 약 1040 mg, 약 200 mg 내지 약 1040 mg, 약 220 mg 내지 약 1040 mg, 약 240 mg 내지 약 1040 mg, 약 260 mg 내지 약 1040 mg, 약 280 mg 내지 약 1040 mg, 약 300 mg 내지 약 1040 mg, 약 320 mg 내지 약 1040 mg, 약 340 mg 내지 약 1040 mg, 약 360 mg 내지 약 1040 mg, 약 380 mg 내지 약 1040 mg, 약 400 mg 내지 약 1040 mg, 약 420 mg 내지 약 1040 mg, 약 440 mg 내지 약 1040 mg, 약 460 mg 내지 약 1040 mg, 약 480 mg 내지 약 1040 mg, 약 500 mg 내지 약 1040 mg, 약 520 mg 내지 약 1040 mg, 약 540 mg 내지 약 1040 mg, 약 560 mg 내지 약 1040 mg, 약 580 mg 내지 약 1040 mg, 약 600 mg 내지 약 1040 mg, 약 620 mg 내지 약 1040 mg, 약 640 mg 내지 약 1040 mg, 약 660 mg 내지 약 1040 mg, 약 680 mg 내지 약 1040 mg, 약 700 mg 내지 약 1040 mg, 약 720 mg 내지 약 1040 mg, 약 740 mg 내지 약 1040 mg, 약 760 mg 내지 약 1040 mg, 약 780 mg 내지 약 1040 mg, 약 800 mg 내지 약 1040 mg, 약 820 mg 내지 약 1040 mg, 약 840 mg 내지 약 1040 mg, 약 860 mg 내지 약 1040 mg, 약 880 mg 내지 약 1040 mg, 약 900 mg 내지 약 1040 mg, 약 920 mg 내지 약 1040 mg, 약 940 mg 내지 약 1040 mg, 약 960 mg 내지 약 1040 mg, 약 980 mg 내지 약 1040 mg, 약 1000 mg 내지 약 1040 mg, 약 1020 mg 내지 약 1040 mg, 약 100 mg 내지 약 1020 mg, 약 120 mg 내지 약 1020 mg, 약 140 mg 내지 약 1020 mg, 약 160 mg 내지 약 1020 mg, 약 180 mg 내지 약 1020 mg, 약 200 mg 내지 약 1020 mg, 약 220 mg 내지 약 1020 mg, 약 240 mg 내지 약 1020 mg, 약 260 mg 내지 약 1020 mg, 약 280 mg 내지 약 1020 mg, 약 300 mg 내지 약 1020 mg, 약 320 mg 내지 약 1020 mg, 약 340 mg 내지 약 1020 mg, 약 360 mg 내지 약 1020 mg, 약 380 mg 내지 약 1020 mg, 약 400 mg 내지 약 1020 mg, 약 420 mg 내지 약 1020 mg, 약 440 mg 내지 약 1020 mg, 약 460 mg 내지 약 1020 mg, 약 480 mg 내지 약 1020 mg, 약 500 mg 내지 약 1020 mg, 약 520 mg 내지 약 1020 mg, 약 540 mg 내지 약 1020 mg, 약 560 mg 내지 약 1020 mg, 약 580 mg 내지 약 1020 mg, 약 600 mg 내지 약 1020 mg, 약 620 mg 내지 약 1020 mg, 약 640 mg 내지 약 1020 mg, 약 660 mg 내지 약 1020 mg, 약 680 mg 내지 약 1020 mg, 약 700 mg 내지 약 1020 mg, 약 720 mg 내지 약 1020 mg, 약 740 mg 내지 약 1020 mg, 약 760 mg 내지 약 1020 mg, 약 780 mg 내지 약 1020 mg, 약 800 mg 내지 약 1020 mg, 약 820 mg 내지 약 1020 mg, 약 840 mg 내지 약 1020 mg, 약 860 mg 내지 약 1020 mg, 약 880 mg 내지 약 1020 mg, 약 900 mg 내지 약 1020 mg, 약 920 mg 내지 약 1020 mg, 약 940 mg 내지 약 1020 mg, 약 960 mg 내지 약 1020 mg, 약 980 mg 내지 약 1020 mg, 약 1000 mg 내지 약 1020 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 120 mg 내지 약 1000 mg, 약 140 mg 내지 약 1000 mg, 약 160 mg 내지 약 1000 mg, 약 180 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 220 mg 내지 약 1000 mg, 약 240 mg 내지 약 1000 mg, 약 260 mg 내지 약 1000 mg, 약 280 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 320 mg 내지 약 1000 mg, 약 340 mg 내지 약 1000 mg, 약 360 mg 내지 약 1000 mg, 약 380 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 420 mg 내지 약 1000 mg, 약 440 mg 내지 약 1000 mg, 약 460 mg 내지 약 1000 mg, 약 480 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 520 mg 내지 약 1000 mg, 약 540 mg 내지 약 1000 mg, 약 560 mg 내지 약 1000 mg, 약 580 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 620 mg 내지 약 1000 mg, 약 640 mg 내지 약 1000 mg, 약 660 mg 내지 약 1000 mg, 약 680 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 1000 mg, 약 720 mg 내지 약 1000 mg, 약 740 mg 내지 약 1000 mg, 약 760 mg 내지 약 1000 mg, 약 780 mg 내지 약 1000 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 820 mg 내지 약 1000 mg, 약 840 mg 내지 약 1000 mg, 약 860 mg 내지 약 1000 mg, 약 880 mg 내지 약 1000 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 920 mg 내지 약 1000 mg, 약 940 mg 내지 약 1000 mg, 약 960 mg 내지 약 1000 mg, 약 980 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 980 mg, 약 120 mg 내지 약 980 mg, 약 140 mg 내지 약 980 mg, 약 160 mg 내지 약 980 mg, 약 180 mg 내지 약 980 mg, 약 200 mg 내지 약 980 mg, 약 220 mg 내지 약 980 mg, 약 240 mg 내지 약 980 mg, 약 260 mg 내지 약 980 mg, 약 280 mg 내지 약 980 mg, 약 300 mg 내지 약 980 mg, 약 320 mg 내지 약 980 mg, 약 340 mg 내지 약 980 mg, 약 360 mg 내지 약 980 mg, 약 380 mg 내지 약 980 mg, 약 400 mg 내지 약 980 mg, 약 420 mg 내지 약 980 mg, 약 440 mg 내지 약 980 mg, 약 460 mg 내지 약 980 mg, 약 480 mg 내지 약 980 mg, 약 500 mg 내지 약 980 mg, 약 520 mg 내지 약 980 mg, 약 540 mg 내지 약 980 mg, 약 560 mg 내지 약 980 mg, 약 580 mg 내지 약 980 mg, 약 600 mg 내지 약 980 mg, 약 620 mg 내지 약 980 mg, 약 640 mg 내지 약 980 mg, 약 660 mg 내지 약 980 mg, 약 680 mg 내지 약 980 mg, 약 700 mg 내지 약 980 mg, 약 720 mg 내지 약 980 mg, 약 740 mg 내지 약 980 mg, 약 760 mg 내지 약 980 mg, 약 780 mg 내지 약 980 mg, 약 800 mg 내지 약 980 mg, 약 820 mg 내지 약 980 mg, 약 840 mg 내지 약 980 mg, 약 860 mg 내지 약 980 mg, 약 880 mg 내지 약 980 mg, 약 900 mg 내지 약 980 mg, 약 920 mg 내지 약 980 mg, 약 940 mg 내지 약 980 mg, 약 960 mg 내지 약 980 mg, 약 100 mg 내지 약 960 mg, 약 120 mg 내지 약 960 mg, 약 140 mg 내지 약 960 mg, 약 160 mg 내지 약 960 mg, 약 180 mg 내지 약 960 mg, 약 200 mg 내지 약 960 mg, 약 220 mg 내지 약 960 mg, 약 240 mg 내지 약 960 mg, 약 260 mg 내지 약 960 mg, 약 280 mg 내지 약 960 mg, 약 300 mg 내지 약 960 mg, 약 320 mg 내지 약 960 mg, 약 340 mg 내지 약 960 mg, 약 360 mg 내지 약 960 mg, 약 380 mg 내지 약 960 mg, 약 400 mg 내지 약 960 mg, 약 420 mg 내지 약 960 mg, 약 440 mg 내지 약 960 mg, 약 460 mg 내지 약 960 mg, 약 480 mg 내지 약 960 mg, 약 500 mg 내지 약 960 mg, 약 520 mg 내지 약 960 mg, 약 540 mg 내지 약 960 mg, 약 560 mg 내지 약 960 mg, 약 580 mg 내지 약 960 mg, 약 600 mg 내지 약 960 mg, 약 620 mg 내지 약 960 mg, 약 640 mg 내지 약 960 mg, 약 660 mg 내지 약 960 mg, 약 680 mg 내지 약 960 mg, 약 700 mg 내지 약 960 mg, 약 720 mg 내지 약 960 mg, 약 740 mg 내지 약 960 mg, 약 760 mg 내지 약 960 mg, 약 780 mg 내지 약 960 mg, 약 800 mg 내지 약 960 mg, 약 820 mg 내지 약 960 mg, 약 840 mg 내지 약 960 mg, 약 860 mg 내지 약 960 mg, 약 880 mg 내지 약 960 mg, 약 900 mg 내지 약 960 mg, 약 920 mg 내지 약 960 mg, 약 940 mg 내지 약 960 mg, 약 100 mg 내지 약 940 mg, 약 120 mg 내지 약 940 mg, 약 140 mg 내지 약 940 mg, 약 160 mg 내지 약 940 mg, 약 180 mg 내지 약 940 mg, 약 200 mg 내지 약 940 mg, 약 220 mg 내지 약 940 mg, 약 240 mg 내지 약 940 mg, 약 260 mg 내지 약 940 mg, 약 280 mg 내지 약 940 mg, 약 300 mg 내지 약 940 mg, 약 320 mg 내지 약 940 mg, 약 340 mg 내지 약 940 mg, 약 360 mg 내지 약 940 mg, 약 380 mg 내지 약 940 mg, 약 400 mg 내지 약 940 mg, 약 420 mg 내지 약 940 mg, 약 440 mg 내지 약 940 mg, 약 460 mg 내지 약 940 mg, 약 480 mg 내지 약 940 mg, 약 500 mg 내지 약 940 mg, 약 520 mg 내지 약 940 mg, 약 540 mg 내지 약 940 mg, 약 560 mg 내지 약 940 mg, 약 580 mg 내지 약 940 mg, 약 600 mg 내지 약 940 mg, 약 620 mg 내지 약 940 mg, 약 640 mg 내지 약 940 mg, 약 660 mg 내지 약 940 mg, 약 680 mg 내지 약 940 mg, 약 700 mg 내지 약 940 mg, 약 720 mg 내지 약 940 mg, 약 740 mg 내지 약 940 mg, 약 760 mg 내지 약 940 mg, 약 780 mg 내지 약 940 mg, 약 800 mg 내지 약 940 mg, 약 820 mg 내지 약 940 mg, 약 840 mg 내지 약 940 mg, 약 860 mg 내지 약 940 mg, 약 880 mg 내지 약 940 mg, 약 900 mg 내지 약 940 mg, 약 920 mg 내지 약 940 mg, 약 100 mg 내지 약 920 mg, 약 120 mg 내지 약 920 mg, 약 140 mg 내지 약 920 mg, 약 160 mg 내지 약 920 mg, 약 180 mg 내지 약 920 mg, 약 200 mg 내지 약 920 mg, 약 220 mg 내지 약 920 mg, 약 240 mg 내지 약 920 mg, 약 260 mg 내지 약 920 mg, 약 280 mg 내지 약 920 mg, 약 300 mg 내지 약 920 mg, 약 320 mg 내지 약 920 mg, 약 340 mg 내지 약 920 mg, 약 360 mg 내지 약 920 mg, 약 380 mg 내지 약 920 mg, 약 400 mg 내지 약 920 mg, 약 420 mg 내지 약 920 mg, 약 440 mg 내지 약 920 mg, 약 460 mg 내지 약 920 mg, 약 480 mg 내지 약 920 mg, 약 500 mg 내지 약 920 mg, 약 520 mg 내지 약 920 mg, 약 540 mg 내지 약 920 mg, 약 560 mg 내지 약 920 mg, 약 580 mg 내지 약 920 mg, 약 600 mg 내지 약 920 mg, 약 620 mg 내지 약 920 mg, 약 640 mg 내지 약 920 mg, 약 660 mg 내지 약 920 mg, 약 680 mg 내지 약 920 mg, 약 700 mg 내지 약 920 mg, 약 720 mg 내지 약 920 mg, 약 740 mg 내지 약 920 mg, 약 760 mg 내지 약 920 mg, 약 780 mg 내지 약 920 mg, 약 800 mg 내지 약 920 mg, 약 820 mg 내지 약 920 mg, 약 840 mg 내지 약 920 mg, 약 860 mg 내지 약 920 mg, 약 880 mg 내지 약 920 mg, 약 900 mg 내지 약 920 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 120 mg 내지 약 900 mg, 약 140 mg 내지 약 900 mg, 약 160 mg 내지 약 900 mg, 약 180 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 220 mg 내지 약 900 mg, 약 240 mg 내지 약 900 mg, 약 260 mg 내지 약 900 mg, 약 280 mg 내지 약 900 mg, 약 300 mg 내지 약 900 mg, 약 320 mg 내지 약 900 mg, 약 340 mg 내지 약 900 mg, 약 360 mg 내지 약 900 mg, 약 380 mg 내지 약 900 mg, 약 400 mg 내지 약 900 mg, 약 420 mg 내지 약 900 mg, 약 440 mg 내지 약 900 mg, 약 460 mg 내지 약 900 mg, 약 480 mg 내지 약 900 mg, 약 500 mg 내지 약 900 mg, 약 520 mg 내지 약 900 mg, 약 540 mg 내지 약 900 mg, 약 560 mg 내지 약 900 mg, 약 580 mg 내지 약 900 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 620 mg 내지 약 900 mg, 약 640 mg 내지 약 900 mg, 약 660 mg 내지 약 900 mg, 약 680 mg 내지 약 900 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 720 mg 내지 약 900 mg, 약 740 mg 내지 약 900 mg, 약 760 mg 내지 약 900 mg, 약 780 mg 내지 약 900 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 약 820 mg 내지 약 900 mg, 약 840 mg 내지 약 900 mg, 약 860 mg 내지 약 900 mg, 약 880 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 880 mg, 약 120 mg 내지 약 880 mg, 약 140 mg 내지 약 880 mg, 약 160 mg 내지 약 880 mg, 약 180 mg 내지 약 880 mg, 약 200 mg 내지 약 880 mg, 약 220 mg 내지 약 880 mg, 약 240 mg 내지 약 880 mg, 약 260 mg 내지 약 880 mg, 약 280 mg 내지 약 880 mg, 약 300 mg 내지 약 880 mg, 약 320 mg 내지 약 880 mg, 약 340 mg 내지 약 880 mg, 약 360 mg 내지 약 880 mg, 약 380 mg 내지 약 880 mg, 약 400 mg 내지 약 880 mg, 약 420 mg 내지 약 880 mg, 약 440 mg 내지 약 880 mg, 약 460 mg 내지 약 880 mg, 약 480 mg 내지 약 880 mg, 약 500 mg 내지 약 880 mg, 약 520 mg 내지 약 880 mg, 약 540 mg 내지 약 880 mg, 약 560 mg 내지 약 880 mg, 약 580 mg 내지 약 880 mg, 약 600 mg 내지 약 880 mg, 약 620 mg 내지 약 880 mg, 약 640 mg 내지 약 880 mg, 약 660 mg 내지 약 880 mg, 약 680 mg 내지 약 880 mg, 약 700 mg 내지 약 880 mg, 약 720 mg 내지 약 880 mg, 약 740 mg 내지 약 880 mg, 약 760 mg 내지 약 880 mg, 약 780 mg 내지 약 880 mg, 약 800 mg 내지 약 880 mg, 약 820 mg 내지 약 880 mg, 약 840 mg 내지 약 880 mg, 약 860 mg 내지 약 880 mg, 약 100 mg 내지 약 860 mg, 약 120 mg 내지 약 860 mg, 약 140 mg 내지 약 860 mg, 약 160 mg 내지 약 860 mg, 약 180 mg 내지 약 860 mg, 약 200 mg 내지 약 860 mg, 약 220 mg 내지 약 860 mg, 약 240 mg 내지 약 860 mg, 약 260 mg 내지 약 860 mg, 약 280 mg 내지 약 860 mg, 약 300 mg 내지 약 860 mg, 약 320 mg 내지 약 860 mg, 약 340 mg 내지 약 860 mg, 약 360 mg 내지 약 860 mg, 약 380 mg 내지 약 860 mg, 약 400 mg 내지 약 860 mg, 약 420 mg 내지 약 860 mg, 약 440 mg 내지 약 860 mg, 약 460 mg 내지 약 860 mg, 약 480 mg 내지 약 860 mg, 약 500 mg 내지 약 860 mg, 약 520 mg 내지 약 860 mg, 약 540 mg 내지 약 860 mg, 약 560 mg 내지 약 860 mg, 약 580 mg 내지 약 860 mg, 약 600 mg 내지 약 860 mg, 약 620 mg 내지 약 860 mg, 약 640 mg 내지 약 860 mg, 약 660 mg 내지 약 860 mg, 약 680 mg 내지 약 860 mg, 약 700 mg 내지 약 860 mg, 약 720 mg 내지 약 860 mg, 약 740 mg 내지 약 860 mg, 약 760 mg 내지 약 860 mg, 약 780 mg 내지 약 860 mg, 약 800 mg 내지 약 860 mg, 약 820 mg 내지 약 860 mg, 약 840 mg 내지 약 860 mg, 약 100 mg 내지 약 840 mg, 약 120 mg 내지 약 840 mg, 약 140 mg 내지 약 840 mg, 약 160 mg 내지 약 840 mg, 약 180 mg 내지 약 840 mg, 약 200 mg 내지 약 840 mg, 약 220 mg 내지 약 840 mg, 약 240 mg 내지 약 840 mg, 약 260 mg 내지 약 840 mg, 약 280 mg 내지 약 840 mg, 약 300 mg 내지 약 840 mg, 약 320 mg 내지 약 840 mg, 약 340 mg 내지 약 840 mg, 약 360 mg 내지 약 840 mg, 약 380 mg 내지 약 840 mg, 약 400 mg 내지 약 840 mg, 약 420 mg 내지 약 840 mg, 약 440 mg 내지 약 840 mg, 약 460 mg 내지 약 840 mg, 약 480 mg 내지 약 840 mg, 약 500 mg 내지 약 840 mg, 약 520 mg 내지 약 840 mg, 약 540 mg 내지 약 840 mg, 약 560 mg 내지 약 840 mg, 약 580 mg 내지 약 840 mg, 약 600 mg 내지 약 840 mg, 약 620 mg 내지 약 840 mg, 약 640 mg 내지 약 840 mg, 약 660 mg 내지 약 840 mg, 약 680 mg 내지 약 840 mg, 약 700 mg 내지 약 840 mg, 약 720 mg 내지 약 840 mg, 약 740 mg 내지 약 840 mg, 약 760 mg 내지 약 840 mg, 약 780 mg 내지 약 840 mg, 약 800 mg 내지 약 840 mg, 약 820 mg 내지 약 840 mg, 약 100 mg 내지 약 820 mg, 약 120 mg 내지 약 820 mg, 약 140 mg 내지 약 820 mg, 약 160 mg 내지 약 820 mg, 약 180 mg 내지 약 820 mg, 약 200 mg 내지 약 820 mg, 약 220 mg 내지 약 820 mg, 약 240 mg 내지 약 820 mg, 약 260 mg 내지 약 820 mg, 약 280 mg 내지 약 820 mg, 약 300 mg 내지 약 820 mg, 약 320 mg 내지 약 820 mg, 약 340 mg 내지 약 820 mg, 약 360 mg 내지 약 820 mg, 약 380 mg 내지 약 820 mg, 약 400 mg 내지 약 820 mg, 약 420 mg 내지 약 820 mg, 약 440 mg 내지 약 820 mg, 약 460 mg 내지 약 820 mg, 약 480 mg 내지 약 820 mg, 약 500 mg 내지 약 820 mg, 약 520 mg 내지 약 820 mg, 약 540 mg 내지 약 820 mg, 약 560 mg 내지 약 820 mg, 약 580 mg 내지 약 820 mg, 약 600 mg 내지 약 820 mg, 약 620 mg 내지 약 820 mg, 약 640 mg 내지 약 820 mg, 약 660 mg 내지 약 820 mg, 약 680 mg 내지 약 820 mg, 약 700 mg 내지 약 820 mg, 약 720 mg 내지 약 820 mg, 약 740 mg 내지 약 820 mg, 약 760 mg 내지 약 820 mg, 약 780 mg 내지 약 820 mg, 약 800 mg 내지 약 820 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 120 mg 내지 약 800 mg, 약 140 mg 내지 약 800 mg, 약 160 mg 내지 약 800 mg, 약 180 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 220 mg 내지 약 800 mg, 약 240 mg 내지 약 800 mg, 약 260 mg 내지 약 800 mg, 약 280 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 320 mg 내지 약 800 mg, 약 340 mg 내지 약 800 mg, 약 360 mg 내지 약 800 mg, 약 380 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 420 mg 내지 약 800 mg, 약 440 mg 내지 약 800 mg, 약 460 mg 내지 약 800 mg, 약 480 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 520 mg 내지 약 800 mg, 약 540 mg 내지 약 800 mg, 약 560 mg 내지 약 800 mg, 약 580 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 620 mg 내지 약 800 mg, 약 640 mg 내지 약 800 mg, 약 660 mg 내지 약 800 mg, 약 680 mg 내지 약 800 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 720 mg 내지 약 800 mg, 약 740 mg 내지 약 800 mg, 약 760 mg 내지 약 800 mg, 약 780 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 780 mg, 약 120 mg 내지 약 780 mg, 약 140 mg 내지 약 780 mg, 약 160 mg 내지 약 780 mg, 약 180 mg 내지 약 780 mg, 약 200 mg 내지 약 780 mg, 약 220 mg 내지 약 780 mg, 약 240 mg 내지 약 780 mg, 약 260 mg 내지 약 780 mg, 약 280 mg 내지 약 780 mg, 약 300 mg 내지 약 780 mg, 약 320 mg 내지 약 780 mg, 약 340 mg 내지 약 780 mg, 약 360 mg 내지 약 780 mg, 약 380 mg 내지 약 780 mg, 약 400 mg 내지 약 780 mg, 약 420 mg 내지 약 780 mg, 약 440 mg 내지 약 780 mg, 약 460 mg 내지 약 780 mg, 약 480 mg 내지 약 780 mg, 약 500 mg 내지 약 780 mg, 약 520 mg 내지 약 780 mg, 약 540 mg 내지 약 780 mg, 약 560 mg 내지 약 780 mg, 약 580 mg 내지 약 780 mg, 약 600 mg 내지 약 780 mg, 약 620 mg 내지 약 780 mg, 약 640 mg 내지 약 780 mg, 약 660 mg 내지 약 780 mg, 약 680 mg 내지 약 780 mg, 약 700 mg 내지 약 780 mg, 약 720 mg 내지 약 780 mg, 약 740 mg 내지 약 780 mg, 약 760 mg 내지 약 780 mg, 약 100 mg 내지 약 760 mg, 약 120 mg 내지 약 760 mg, 약 140 mg 내지 약 760 mg, 약 160 mg 내지 약 760 mg, 약 180 mg 내지 약 760 mg, 약 200 mg 내지 약 760 mg, 약 220 mg 내지 약 760 mg, 약 240 mg 내지 약 760 mg, 약 260 mg 내지 약 760 mg, 약 280 mg 내지 약 760 mg, 약 300 mg 내지 약 760 mg, 약 320 mg 내지 약 760 mg, 약 340 mg 내지 약 760 mg, 약 360 mg 내지 약 760 mg, 약 380 mg 내지 약 760 mg, 약 400 mg 내지 약 760 mg, 약 420 mg 내지 약 760 mg, 약 440 mg 내지 약 760 mg, 약 460 mg 내지 약 760 mg, 약 480 mg 내지 약 760 mg, 약 500 mg 내지 약 760 mg, 약 520 mg 내지 약 760 mg, 약 540 mg 내지 약 760 mg, 약 560 mg 내지 약 760 mg, 약 580 mg 내지 약 760 mg, 약 600 mg 내지 약 760 mg, 약 620 mg 내지 약 760 mg, 약 640 mg 내지 약 760 mg, 약 660 mg 내지 약 760 mg, 약 680 mg 내지 약 760 mg, 약 700 mg 내지 약 760 mg, 약 720 mg 내지 약 760 mg, 약 740 mg 내지 약 760 mg, 약 100 mg 내지 약 740 mg, 약 120 mg 내지 약 740 mg, 약 140 mg 내지 약 740 mg, 약 160 mg 내지 약 740 mg, 약 180 mg 내지 약 740 mg, 약 200 mg 내지 약 740 mg, 약 220 mg 내지 약 740 mg, 약 240 mg 내지 약 740 mg, 약 260 mg 내지 약 740 mg, 약 280 mg 내지 약 740 mg, 약 300 mg 내지 약 740 mg, 약 320 mg 내지 약 740 mg, 약 340 mg 내지 약 740 mg, 약 360 mg 내지 약 740 mg, 약 380 mg 내지 약 740 mg, 약 400 mg 내지 약 740 mg, 약 420 mg 내지 약 740 mg, 약 440 mg 내지 약 740 mg, 약 460 mg 내지 약 740 mg, 약 480 mg 내지 약 740 mg, 약 500 mg 내지 약 740 mg, 약 520 mg 내지 약 740 mg, 약 540 mg 내지 약 740 mg, 약 560 mg 내지 약 740 mg, 약 580 mg 내지 약 740 mg, 약 600 mg 내지 약 740 mg, 약 620 mg 내지 약 740 mg, 약 640 mg 내지 약 740 mg, 약 660 mg 내지 약 740 mg, 약 680 mg 내지 약 740 mg, 약 700 mg 내지 약 740 mg, 약 720 mg 내지 약 740 mg, 약 100 mg 내지 약 720 mg, 약 120 mg 내지 약 720 mg, 약 140 mg 내지 약 720 mg, 약 160 mg 내지 약 720 mg, 약 180 mg 내지 약 720 mg, 약 200 mg 내지 약 720 mg, 약 220 mg 내지 약 720 mg, 약 240 mg 내지 약 720 mg, 약 260 mg 내지 약 720 mg, 약 280 mg 내지 약 720 mg, 약 300 mg 내지 약 720 mg, 약 320 mg 내지 약 720 mg, 약 340 mg 내지 약 720 mg, 약 360 mg 내지 약 720 mg, 약 380 mg 내지 약 720 mg, 약 400 mg 내지 약 720 mg, 약 420 mg 내지 약 720 mg, 약 440 mg 내지 약 720 mg, 약 460 mg 내지 약 720 mg, 약 480 mg 내지 약 720 mg, 약 500 mg 내지 약 720 mg, 약 520 mg 내지 약 720 mg, 약 540 mg 내지 약 720 mg, 약 560 mg 내지 약 720 mg, 약 580 mg 내지 약 720 mg, 약 600 mg 내지 약 720 mg, 약 620 mg 내지 약 720 mg, 약 640 mg 내지 약 720 mg, 약 660 mg 내지 약 720 mg, 약 680 mg 내지 약 720 mg, 약 700 mg 내지 약 720 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 120 mg 내지 약 700 mg, 약 140 mg 내지 약 700 mg, 약 160 mg 내지 약 700 mg, 약 180 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 220 mg 내지 약 700 mg, 약 240 mg 내지 약 700 mg, 약 260 mg 내지 약 700 mg, 약 280 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 320 mg 내지 약 700 mg, 약 340 mg 내지 약 700 mg, 약 360 mg 내지 약 700 mg, 약 380 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 420 mg 내지 약 700 mg, 약 440 mg 내지 약 700 mg, 약 460 mg 내지 약 700 mg, 약 480 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 520 mg 내지 약 700 mg, 약 540 mg 내지 약 700 mg, 약 560 mg 내지 약 700 mg, 약 580 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 620 mg 내지 약 700 mg, 약 640 mg 내지 약 700 mg, 약 660 mg 내지 약 700 mg, 약 680 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 680 mg, 약 120 mg 내지 약 680 mg, 약 140 mg 내지 약 680 mg, 약 160 mg 내지 약 680 mg, 약 180 mg 내지 약 680 mg, 약 200 mg 내지 약 680 mg, 약 220 mg 내지 약 680 mg, 약 240 mg 내지 약 680 mg, 약 260 mg 내지 약 680 mg, 약 280 mg 내지 약 680 mg, 약 300 mg 내지 약 680 mg, 약 320 mg 내지 약 680 mg, 약 340 mg 내지 약 680 mg, 약 360 mg 내지 약 680 mg, 약 380 mg 내지 약 680 mg, 약 400 mg 내지 약 680 mg, 약 420 mg 내지 약 680 mg, 약 440 mg 내지 약 680 mg, 약 460 mg 내지 약 680 mg, 약 480 mg 내지 약 680 mg, 약 500 mg 내지 약 680 mg, 약 520 mg 내지 약 680 mg, 약 540 mg 내지 약 680 mg, 약 560 mg 내지 약 680 mg, 약 580 mg 내지 약 680 mg, 약 600 mg 내지 약 680 mg, 약 620 mg 내지 약 680 mg, 약 640 mg 내지 약 680 mg, 약 660 mg 내지 약 680 mg, 약 100 mg 내지 약 660 mg, 약 120 mg 내지 약 660 mg, 약 140 mg 내지 약 660 mg, 약 160 mg 내지 약 660 mg, 약 180 mg 내지 약 660 mg, 약 200 mg 내지 약 660 mg, 약 220 mg 내지 약 660 mg, 약 240 mg 내지 약 660 mg, 약 260 mg 내지 약 660 mg, 약 280 mg 내지 약 660 mg, 약 300 mg 내지 약 660 mg, 약 320 mg 내지 약 660 mg, 약 340 mg 내지 약 660 mg, 약 360 mg 내지 약 660 mg, 약 380 mg 내지 약 660 mg, 약 400 mg 내지 약 660 mg, 약 420 mg 내지 약 660 mg, 약 440 mg 내지 약 660 mg, 약 460 mg 내지 약 660 mg, 약 480 mg 내지 약 660 mg, 약 500 mg 내지 약 660 mg, 약 520 mg 내지 약 660 mg, 약 540 mg 내지 약 660 mg, 약 560 mg 내지 약 660 mg, 약 580 mg 내지 약 660 mg, 약 600 mg 내지 약 660 mg, 약 620 mg 내지 약 660 mg, 약 640 mg 내지 약 660 mg, 약 100 mg 내지 약 640 mg, 약 120 mg 내지 약 640 mg, 약 140 mg 내지 약 640 mg, 약 160 mg 내지 약 640 mg, 약 180 mg 내지 약 640 mg, 약 200 mg 내지 약 640 mg, 약 220 mg 내지 약 640 mg, 약 240 mg 내지 약 640 mg, 약 260 mg 내지 약 640 mg, 약 280 mg 내지 약 640 mg, 약 300 mg 내지 약 640 mg, 약 320 mg 내지 약 640 mg, 약 340 mg 내지 약 640 mg, 약 360 mg 내지 약 640 mg, 약 380 mg 내지 약 640 mg, 약 400 mg 내지 약 640 mg, 약 420 mg 내지 약 640 mg, 약 440 mg 내지 약 640 mg, 약 460 mg 내지 약 640 mg, 약 480 mg 내지 약 640 mg, 약 500 mg 내지 약 640 mg, 약 520 mg 내지 약 640 mg, 약 540 mg 내지 약 640 mg, 약 560 mg 내지 약 640 mg, 약 580 mg 내지 약 640 mg, 약 600 mg 내지 약 640 mg, 약 620 mg 내지 약 640 mg, 약 100 mg 내지 약 620 mg, 약 120 mg 내지 약 620 mg, 약 140 mg 내지 약 620 mg, 약 160 mg 내지 약 620 mg, 약 180 mg 내지 약 620 mg, 약 200 mg 내지 약 620 mg, 약 220 mg 내지 약 620 mg, 약 240 mg 내지 약 620 mg, 약 260 mg 내지 약 620 mg, 약 280 mg 내지 약 620 mg, 약 300 mg 내지 약 620 mg, 약 320 mg 내지 약 620 mg, 약 340 mg 내지 약 620 mg, 약 360 mg 내지 약 620 mg, 약 380 mg 내지 약 620 mg, 약 400 mg 내지 약 620 mg, 약 420 mg 내지 약 620 mg, 약 440 mg 내지 약 620 mg, 약 460 mg 내지 약 620 mg, 약 480 mg 내지 약 620 mg, 약 500 mg 내지 약 620 mg, 약 520 mg 내지 약 620 mg, 약 540 mg 내지 약 620 mg, 약 560 mg 내지 약 620 mg, 약 580 mg 내지 약 620 mg, 약 600 mg 내지 약 620 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 120 mg 내지 약 600 mg, 약 140 mg 내지 약 600 mg, 약 160 mg 내지 약 600 mg, 약 180 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 220 mg 내지 약 600 mg, 약 240 mg 내지 약 600 mg, 약 260 mg 내지 약 600 mg, 약 280 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 320 mg 내지 약 600 mg, 약 340 mg 내지 약 600 mg, 약 360 mg 내지 약 600 mg, 약 380 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 420 mg 내지 약 600 mg, 약 440 mg 내지 약 600 mg, 약 460 mg 내지 약 600 mg, 약 480 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 520 mg 내지 약 600 mg, 약 540 mg 내지 약 600 mg, 약 560 mg 내지 약 600 mg, 약 580 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 580 mg, 약 120 mg 내지 약 580 mg, 약 140 mg 내지 약 580 mg, 약 160 mg 내지 약 580 mg, 약 180 mg 내지 약 580 mg, 약 200 mg 내지 약 580 mg, 약 220 mg 내지 약 580 mg, 약 240 mg 내지 약 580 mg, 약 260 mg 내지 약 580 mg, 약 280 mg 내지 약 580 mg, 약 300 mg 내지 약 580 mg, 약 320 mg 내지 약 580 mg, 약 340 mg 내지 약 580 mg, 약 360 mg 내지 약 580 mg, 약 380 mg 내지 약 580 mg, 약 400 mg 내지 약 580 mg, 약 420 mg 내지 약 580 mg, 약 440 mg 내지 약 580 mg, 약 460 mg 내지 약 580 mg, 약 480 mg 내지 약 580 mg, 약 500 mg 내지 약 580 mg, 약 520 mg 내지 약 580 mg, 약 540 mg 내지 약 580 mg, 약 560 mg 내지 약 580 mg, 약 100 mg 내지 약 560 mg, 약 120 mg 내지 약 560 mg, 약 140 mg 내지 약 560 mg, 약 160 mg 내지 약 560 mg, 약 180 mg 내지 약 560 mg, 약 200 mg 내지 약 560 mg, 약 220 mg 내지 약 560 mg, 약 240 mg 내지 약 560 mg, 약 260 mg 내지 약 560 mg, 약 280 mg 내지 약 560 mg, 약 300 mg 내지 약 560 mg, 약 320 mg 내지 약 560 mg, 약 340 mg 내지 약 560 mg, 약 360 mg 내지 약 560 mg, 약 380 mg 내지 약 560 mg, 약 400 mg 내지 약 560 mg, 약 420 mg 내지 약 560 mg, 약 440 mg 내지 약 560 mg, 약 460 mg 내지 약 560 mg, 약 480 mg 내지 약 560 mg, 약 500 mg 내지 약 560 mg, 약 520 mg 내지 약 560 mg, 약 540 mg 내지 약 560 mg, 약 100 mg 내지 약 540 mg, 약 120 mg 내지 약 540 mg, 약 140 mg 내지 약 540 mg, 약 160 mg 내지 약 540 mg, 약 180 mg 내지 약 540 mg, 약 200 mg 내지 약 540 mg, 약 220 mg 내지 약 540 mg, 약 240 mg 내지 약 540 mg, 약 260 mg 내지 약 540 mg, 약 280 mg 내지 약 540 mg, 약 300 mg 내지 약 540 mg, 약 320 mg 내지 약 540 mg, 약 340 mg 내지 약 540 mg, 약 360 mg 내지 약 540 mg, 약 380 mg 내지 약 540 mg, 약 400 mg 내지 약 540 mg, 약 420 mg 내지 약 540 mg, 약 440 mg 내지 약 540 mg, 약 460 mg 내지 약 540 mg, 약 480 mg 내지 약 540 mg, 약 500 mg 내지 약 540 mg, 약 520 mg 내지 약 540 mg, 약 100 mg 내지 약 520 mg, 약 120 mg 내지 약 520 mg, 약 140 mg 내지 약 520 mg, 약 160 mg 내지 약 520 mg, 약 180 mg 내지 약 520 mg, 약 200 mg 내지 약 520 mg, 약 220 mg 내지 약 520 mg, 약 240 mg 내지 약 520 mg, 약 260 mg 내지 약 520 mg, 약 280 mg 내지 약 520 mg, 약 300 mg 내지 약 520 mg, 약 320 mg 내지 약 520 mg, 약 340 mg 내지 약 520 mg, 약 360 mg 내지 약 520 mg, 약 380 mg 내지 약 520 mg, 약 400 mg 내지 약 520 mg, 약 420 mg 내지 약 520 mg, 약 440 mg 내지 약 520 mg, 약 460 mg 내지 약 520 mg, 약 480 mg 내지 약 520 mg, 약 500 mg 내지 약 520 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 120 mg 내지 약 500 mg, 약 140 mg 내지 약 500 mg, 약 160 mg 내지 약 500 mg, 약 180 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 220 mg 내지 약 500 mg, 약 240 mg 내지 약 500 mg, 약 260 mg 내지 약 500 mg, 약 280 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 320 mg 내지 약 500 mg, 약 340 mg 내지 약 500 mg, 약 360 mg 내지 약 500 mg, 약 380 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 420 mg 내지 약 500 mg, 약 440 mg 내지 약 500 mg, 약 460 mg 내지 약 500 mg, 약 480 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 480 mg, 약 120 mg 내지 약 480 mg, 약 140 mg 내지 약 480 mg, 약 160 mg 내지 약 480 mg, 약 180 mg 내지 약 480 mg, 약 200 mg 내지 약 480 mg, 약 220 mg 내지 약 480 mg, 약 240 mg 내지 약 480 mg, 약 260 mg 내지 약 480 mg, 약 280 mg 내지 약 480 mg, 약 300 mg 내지 약 480 mg, 약 320 mg 내지 약 480 mg, 약 340 mg 내지 약 480 mg, 약 360 mg 내지 약 480 mg, 약 380 mg 내지 약 480 mg, 약 400 mg 내지 약 480 mg, 약 420 mg 내지 약 480 mg, 약 440 mg 내지 약 480 mg, 약 460 mg 내지 약 480 mg, 약 100 mg 내지 약 460 mg, 약 120 mg 내지 약 460 mg, 약 140 mg 내지 약 460 mg, 약 160 mg 내지 약 460 mg, 약 180 mg 내지 약 460 mg, 약 200 mg 내지 약 460 mg, 약 220 mg 내지 약 460 mg, 약 240 mg 내지 약 460 mg, 약 260 mg 내지 약 460 mg, 약 280 mg 내지 약 460 mg, 약 300 mg 내지 약 460 mg, 약 320 mg 내지 약 460 mg, 약 340 mg 내지 약 460 mg, 약 360 mg 내지 약 460 mg, 약 380 mg 내지 약 460 mg, 약 400 mg 내지 약 460 mg, 약 420 mg 내지 약 460 mg, 약 440 mg 내지 약 460 mg, 약 100 mg 내지 약 440 mg, 약 120 mg 내지 약 440 mg, 약 140 mg 내지 약 440 mg, 약 160 mg 내지 약 440 mg, 약 180 mg 내지 약 440 mg, 약 200 mg 내지 약 440 mg, 약 220 mg 내지 약 440 mg, 약 240 mg 내지 약 440 mg, 약 260 mg 내지 약 440 mg, 약 280 mg 내지 약 440 mg, 약 300 mg 내지 약 440 mg, 약 320 mg 내지 약 440 mg, 약 340 mg 내지 약 440 mg, 약 360 mg 내지 약 440 mg, 약 380 mg 내지 약 440 mg, 약 400 mg 내지 약 440 mg, 약 420 mg 내지 약 440 mg, 약 100 mg 내지 약 420 mg, 약 120 mg 내지 약 420 mg, 약 140 mg 내지 약 420 mg, 약 160 mg 내지 약 420 mg, 약 180 mg 내지 약 420 mg, 약 200 mg 내지 약 420 mg, 약 220 mg 내지 약 420 mg, 약 240 mg 내지 약 420 mg, 약 260 mg 내지 약 420 mg, 약 280 mg 내지 약 420 mg, 약 300 mg 내지 약 420 mg, 약 320 mg 내지 약 420 mg, 약 340 mg 내지 약 420 mg, 약 360 mg 내지 약 420 mg, 약 380 mg 내지 약 420 mg, 약 400 mg 내지 약 420 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 120 mg 내지 약 400 mg, 약 140 mg 내지 약 400 mg, 약 160 mg 내지 약 400 mg, 약 180 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 220 mg 내지 약 400 mg, 약 240 mg 내지 약 400 mg, 약 260 mg 내지 약 400 mg, 약 280 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 320 mg 내지 약 400 mg, 약 340 mg 내지 약 400 mg, 약 360 mg 내지 약 400 mg, 약 380 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 380 mg, 약 120 mg 내지 약 380 mg, 약 140 mg 내지 약 380 mg, 약 160 mg 내지 약 380 mg, 약 180 mg 내지 약 380 mg, 약 200 mg 내지 약 380 mg, 약 220 mg 내지 약 380 mg, 약 240 mg 내지 약 380 mg, 약 260 mg 내지 약 380 mg, 약 280 mg 내지 약 380 mg, 약 300 mg 내지 약 380 mg, 약 320 mg 내지 약 380 mg, 약 340 mg 내지 약 380 mg, 약 360 mg 내지 약 380 mg, 약 100 mg 내지 약 360 mg, 약 120 mg 내지 약 360 mg, 약 140 mg 내지 약 360 mg, 약 160 mg 내지 약 360 mg, 약 180 mg 내지 약 360 mg, 약 200 mg 내지 약 360 mg, 약 220 mg 내지 약 360 mg, 약 240 mg 내지 약 360 mg, 약 260 mg 내지 약 360 mg, 약 280 mg 내지 약 360 mg, 약 300 mg 내지 약 360 mg, 약 320 mg 내지 약 360 mg, 약 340 mg 내지 약 360 mg, 약 100 mg 내지 약 340 mg, 약 120 mg 내지 약 340 mg, 약 140 mg 내지 약 340 mg, 약 160 mg 내지 약 340 mg, 약 180 mg 내지 약 340 mg, 약 200 mg 내지 약 340 mg, 약 220 mg 내지 약 340 mg, 약 240 mg 내지 약 340 mg, 약 260 mg 내지 약 340 mg, 약 280 mg 내지 약 340 mg, 약 300 mg 내지 약 340 mg, 약 320 mg 내지 약 340 mg, 약 100 mg 내지 약 320 mg, 약 120 mg 내지 약 320 mg, 약 140 mg 내지 약 320 mg, 약 160 mg 내지 약 320 mg, 약 180 mg 내지 약 320 mg, 약 200 mg 내지 약 320 mg, 약 220 mg 내지 약 320 mg, 약 240 mg 내지 약 320 mg, 약 260 mg 내지 약 320 mg, 약 280 mg 내지 약 320 mg, 약 300 mg 내지 약 320 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 120 mg 내지 약 300 mg, 약 140 mg 내지 약 300 mg, 약 160 mg 내지 약 300 mg, 약 180 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 220 mg 내지 약 300 mg, 약 240 mg 내지 약 300 mg, 약 260 mg 내지 약 300 mg, 약 280 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 280 mg, 약 120 mg 내지 약 280 mg, 약 140 mg 내지 약 280 mg, 약 160 mg 내지 약 280 mg, 약 180 mg 내지 약 280 mg, 약 200 mg 내지 약 280 mg, 약 220 mg 내지 약 280 mg, 약 240 mg 내지 약 280 mg, 약 260 mg 내지 약 280 mg, 약 100 mg 내지 약 260 mg, 약 120 mg 내지 약 260 mg, 약 140 mg 내지 약 260 mg, 약 160 mg 내지 약 260 mg, 약 180 mg 내지 약 260 mg, 약 200 mg 내지 약 260 mg, 약 220 mg 내지 약 260 mg, 약 240 mg 내지 약 260 mg, 약 100 mg 내지 약 240 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg, 약 140 mg 내지 약 240 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 180 mg 내지 약 240 mg, 약 200 mg 내지 약 240 mg, 약 220 mg 내지 약 240 mg, 약 100 mg 내지 약 220 mg, 약 120 mg 내지 약 220 mg, 약 140 mg 내지 약 220 mg, 약 160 mg 내지 약 220 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 200 mg 내지 약 220 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 120 mg 내지 약 200 mg, 약 140 mg 내지 약 200 mg, 약 160 mg 내지 약 200 mg, 약 180 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 180 mg, 약 120 mg 내지 약 180 mg, 약 140 mg 내지 약 180 mg, 약 160 mg 내지 약 180 mg, 약 100 mg 내지 약 160 mg, 약 120 mg 내지 약 160 mg, 약 140 mg 내지 약 160 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 120 mg 내지 약 140 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 120 mg일 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원 개시내용의 조성물은 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 주마다 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 2주동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 3주 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월 수개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 10년, 질환이 지속되는 동안 또는 대상체의 일생 동안 투여된다. 하나의 구현예에서, 조성물은 피하로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 정맥내 투여된다. 하나의 구현예에서, 조성물은 1회 투여 동안 정맥내로 투여된 후 매주 피하 투여된다.
약제학적 조성물의 용량은 수용자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 동시 치료의 종류(존재하는 경우), 치료 빈도 및 목적하는 효과의 성질에 따라 변경될 수 있다. 전임상 및 임상 치료제 또는 임상 진단에 사용되는 제형은 당업자에 의해 허용되는 진단 및 치료 원칙을 사용하여 생산될 수 있다. 조성물의 용량 범위는 목적하는 효과를 생성하기에 충분히 클 수 있다. 마찬가지로, 진단 조성물의 용량은 진단의 성질, 예를 들어 시험관내 적용 대 생체내 적용에 따라 변경될 수 있다. IL-13 항체 및 이의 항원 결합 부분을 진단제로 제형화하는 방법, 예를 들어 방사성 표지, 비색 모이어티, 형광성 모이어티, 화학발광 모이어티, 효소 모이어티 및 면역원성 모이어티로부터 선택된 진단제에 항체를 킬레이팅화하는 방법는 당업계에 공지되어 있다.
상기 언급된 조성물 및 약제학적 제제는 키트 형태로 팩키징될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "키트"는 AD 치료를 위해 본원 개시내용의 항-IL-13 항체를 투여하기 위한 성분을 포함하는 팩키징된 생성물을 지칭한다. 일부 구현예에서 키트는 키트의 성분을 유지하는 박스 또는 컨테이너를 포함한다. 박스나 컨테이너에는 표지 또는 식품의약국(FDA)에서 승인된 프로토콜이 부착되어 있다. 박스 또는 컨테이너는 일부 구현예에서 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 또는 프로필렌 용기 내에 포함된 본원 개시 내용의 성분을 유지한다. 용기는 캡핑된 튜브 또는 병일 수 있다. 키트는 항-IL-13 항체를 투여하기 위한 지침을 포함할 수 있다.
조합 치료요법
본원에 사용된 용어 "조합 치료요법"은 2개 이상의 치료학적 물질, 예를 들어 항-IL-13 항체 및 또 다른 제제의 투여를 지칭한다. 다른 약물(들)은 항-IL-13 항체의 투여와 동시에, 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다. 특히, 추가 제제는 피부염 장애의 진단 및/또는 치료요법에 유용한 제제이다.
"제2 제제와 조합된 제1 제제"라는 문구에서와 같이 용어 "조합"은 제1 제제와 제2 제제의 공동 투여를 포함하고, 이는 예를 들어 동일한 약제학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 상호 혼합될 수 있거나 1차 제제를 투여한 후 2차 제제를 투여하거나, 2차 제제를 투여한 후 1차 제제를 투여하는 경우이다. 따라서, 본원 개시내용은 조합 치료학적 치료 방법 및 조합 약제학적 조성물을 포함한다.
어구 "동시 치료학적 치료”에서와 같이 용어 “동시”는 제2 제제의 존재 하에 제제를 투여하는 것을 포함한다. 동시 치료학적 치료 방법은 제1, 제2, 제3 또는 추가의 제제를 동시 투여하는 방법을 포함한다. 동시 치료학적 치료 방법은 제1 제제 또는 추가의 제제가 제2 제제 또는 추가의 제제 존재 하에 투여되는 방법도 포함하고, 여기서 상기 제2 제제 또는 추가의 제제는 예를 들어, 이전에 투여되었을 수도 있다. 동시 치료학적 치료 방법은 서로 다른 행위자에 의해 단계적으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 한 행위자가 제1 제제를 대상체에 투여할 수 있고, 두번째 행위자가 제2 제제를 대상체에 투여할 수 있으며, 상기 투여 단계는 제2 제제 (및 추가의 제제)의 존재 하에 제1 제제 (및 추가의 제제)의 투여를 하는 한, 동시에, 또는 거의 동시에, 또는 다른 시간에 수행될 수 있다. 상기 행위자와 대상체는 동일한 실체 (예를 들어, 사람)일 수 있다.
아토피성 피부염
본원에 사용된 "아토피성 피부염", "AD" 또는 "습진"은 피부의 만성 염증을 특징으로 하는 염증성 질환을 지칭한다. AD의 증상에는 소양증(가려운 피부 및/또는 가려운 느낌), 건조한 피부, 특히 밤에 심할 수 있는 가려움증, 특히 손, 발의 피부에 적색에서 갈색 회색 반점, 발목, 손목, 목, 가슴 윗부분, 눈꺼풀, 팔꿈치와 무릎의 굴곡 안쪽, 유아의 경우 얼굴과 두피, 긁을 때 체액과 딱지가 새어 나올 수 있는 작고 융기된 돌기, 피부가 두꺼워짐, 갈라진 피부, 비늘이 있는 피부, 생기 없는 피부, 피부 민감성, 팽윤된 피부, 수면 방해 및/또는 상실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. AD는 대부분 5세 이전에 시작되어 청소년기와 성인기까지 지속될 수 있다. 일부 환자의 경우 AD는 주기적으로 발적 상승(flare up)한 후 몇 년 동안 지속될 수 있는 제거율 기간이 뒤따른다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 “치료한다”, “치료하는” 등은 일시적 또는 영구적 기반으로 증상을 완화시키거나, 증상의 원인을 제거하거나, AD의 증상 출현을 예방하거나 서행시키는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 본원의 방법은 AD와 관련된 증상 또는 징후의 발생률을 감소시키는데 유용하다. 본원 개시내용의 특정 구현예는 AD와 관련된 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 방법은 AD의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 개선하는 데 유용하다. 본원 구현예에 따라 치료가능한 AD와 관련된 증상 또는 징후에는 소양증; 건조한 피부; 가려움증; 피부에 적색에서 갈색 회색 반점; 긁을 때 액체 및 딱지가 새어나올 수 있는 작고 돌출된 돌기; 두꺼워진 피부; 갈라진 피부; 비늘 모양의 피부; 생기 없는 피부; 피부 민감성; 및 팽윤된 피부를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
AD 치료요법에 관한 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 AD-관련 마커의 수준이 상승된 대상체를 치료하는 것을 포함한다. AD-관련 마커의 예는 예를 들어 말초 혈액 호산구, 면역글로불린 E(IgE), 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, 케모킨(C-C 모티프) 리간드 17(CCL17)/흉선- 및 활성화-조절 케모킨(TARC), 및 케모킨(CC 모티프) 리간드 18(CCL18)/폐 및 활성화 조절 케모킨(PARC)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 대상체 또는 환자는 동물이고, 일부 실시예에서는 포유류 또는 조류이다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람, 개, 고양이, 돼지, 소, 버팔로 및 말로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 대상체는 사람 대상체이다.
일부 구현예에서, 본원의 상기 방법을 사용하여 3세 연령 미만인 어린이 대상체에서 EoE를 치료할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 미만 또는 12개월 미만인 유아 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 3세 이상, 4세 이상, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세 이상, 12세, 13세, 14세 또는 15세 이상(그 사이의 모든 연령 포함)인 어린이를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
관련 구현예에서, 본원의 방법을 사용하여 성인 대상체에서 AD를 치료할 수 있다. "성인"이란 대상체가 16세 이상임을 의미하고, 여기에는 예를 들어 16세, 17세, 18세, 19세, 20세, 25세, 30세, 40세, 50세, 60세, 70세, 80세, 90세 이상(그 사이의 모든 연령 포함)인 대상체가 포함된다.
일부 구현예에서, 먼저 AD와 관련된 적어도 하나의 증상을 나타내는 대상체를 선택하고, 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 AD의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선시키는 방법이 본원에 기재되어 있다.
대상체의 선택
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 먼저 AD를 갖는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 먼저 AD로 진단된 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 제2 단계는 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 본원 개시내용의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본원 구현예의 맥락에서, 선택 단계는 호산구성 장애에 더 취약할 수 있는 집단의 서브세트를 동정하기 위해 사용될 수 있다. 이들 구현예에서, 대상체는 호산구성 장애와 연관된 특정 특성 또는 병태를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체는 AD를 앓고 있는 대상체를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 선택 단계는 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 사용한 치료법으로부터 이득을 얻을 가능성이 보다 높은 집단의 서브세트를 동정하는 데 사용될 수 있다. 이러한 집단의 서브세트의 예는 적어도 4주 동안 국소 약물 치료에 불내성 또는 부적절한 반응을 보이거나 AD를 제어하기 위해 적어도 하나의 전신 치료요법이 필요한 AD 환자이다.
감수성 대상체 집단의 선택을 추가로 포함하는 치료학적 구현예에서, 방법은 AD와 연관된 질환 특이적 마커를 검출하기 위한 하나 이상의 시약 및/또는 도구를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, AD 관련 마커는 상승되거나 감소된 IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, TARC 또는 PARC와 같은 단백질 마커를 포함할 수 있다. 상기 언급된 마커, 예를 들어 바이오마커 및 생리학적 마커의 조합도 사용될 수 있다.
본원 개시내용의 구현예는 이전에 치료받은 대상체 뿐만 아니라 치료 나이브의 치료에 관한 것이다. 대상체는 반응자, 비반응자, 불응성 또는 재발된 대상체를 포함할 수 있다.
용어 “치료-나이브”는 AD에 대해 능동적으로 치료받은 대상체를 포함하는 것으로 의미된다. AD 치료요법의 기존 방식은 예를 들어 국소 치료요법(예를 들어, 코르티코스테로이드, 하이드로코르티손 또는 항히스타민 크림 사용, 또는 국소 코르티코스테로이드 및 젖은 붕대로 환부를 감싸기) 또는 광선치료요법(예를 들어, 제어된 양의 천연 햇빛 또는 인공 자외선 A(UVA) 및 협대역 자외선 B(UVB) 단독으로 또는 약물과 함께 이에 대한 피부 노출)을 포함한다. 특히, 상기 구현예 하에 이전에 국소 치료를 받은 적이 있는 AD를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 본원의 개시내용의 구현예는 이전에 AD에 대한 치료요법을 받았고 이에 반응하지 않거나 AD 치료요법으로부터 검안되거나 재발된 것으로 간주되는 대상체에서 AD의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료, 발병률 감소, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 일부 구현예에서 AD와 관련된 적어도 하나의 증상 또는 징후를 나타내는 사람 대상체이다.
치료 효능의 결정
본원 개시내용의 다른 양상에 따르면, AD 치료 방법은 치료 효과의 결정과 연결된다. 이러한 구현예 하에서, 대상체에게는 치료학적 유효량의 항-IL-13 길항제를 포함하는 조성물이 투여되고, AD-관련 마커의 변화가 치료요법 전 및/또는 후에 모니터링된다. 상기 치료요법은 적어도 하나의 AD 관련 마커(예를 들어, 말초혈액 호산구, IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, TARC 및 PARC 등)가 투여 전 대상체의 마커 수준과 비교하여 조성물의 투여 후 시점에서 감소하는 경우 효과적인 것으로 간주된다. 상기 구현예 하에, 조성물을 사용한 치료 (또는 위약을 사용한 치료) 전 마커의 수준과 비교하여 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 조성물을 사용한 치료 후 마커의 수준이 적어도 약 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67% 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 감소하면 치료가 효과적임을 의미한다.
또 다른 구현예에서, 질환 중증도의 대상체의 종합 평가가 결정된다.
또 다른 구현예에서, 질환 중증도의 임상의의 종합 평가가 결정된다. 또 다른 구현예에서, 질환 중증도에 대한 대상체의 종합적 평가와 질환 중증도에 대한 임상의의 종합적 평가의 조합이 결정된다.
또 다른 구현예에서, 대상체의 질환 중증도 평가를 결정하는 것은 항체 또는 이의 항원 결합 부분(기준선)의 투여 전 및 투여 후(치료 후) 둘다 대상체에서 결정되고, 수행되고, 여기서 기준선과 비교한 질환 중증도에 대한 대상체의 평가의 감소는 치료 효능을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 임상의의 질환 중증도 평가를 결정하는 것은 항체 또는 이의 항원 결합 부분(기준선)의 투여 전 및 투여 후(치료 후) 둘다 대상체에서 결정되고, 수행되고, 여기서 기준선과 비교한 질환 중증도에 대한 임상의의 평가의 감소는 치료 효능을 나타낸다.
관련 구현예에서, 조성물의 투여 전(기준선 수준) 및 조성물 투여 후(치료 후 수준) 대상체의 스코어와 임상의의 스코어의 복합(복합 스코어)이 결정되고, 여기서 기준선과 비교하여 치료 후 복합 스코어에서의 감소는 치료의 효능을 나타낸다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, AD-관련 바이오마커에서의 증가 또는 감소는 (i) 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 조성물의 투여 후 한정된 시점에서 대상체에서 측정되는 바이오마커의 수준을 (ii) 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 조성물의 투여 전 에 환자에서 측정(즉, “기준선 측정”)된 바이오마커의 수준을 비교함에 의해 결정될 수 있다. 바이오마커가 측정되는 한정된 시점은 예를 들어, 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 조성물의 투여 후 약 4시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 15일, 20일, 35일, 40일, 50일, 55일, 60일, 65일, 70일, 75일, 80일, 85일 이상에 있을 수 있다.
본원 개시내용의 특정 구현예에 따르면, 대상체는 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 조성물의 투여 후 말초혈 호산구, IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, TARC 및/또는 PARC 중 하나 이상의 수준의 증가 또는 감소를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 항-IL-13 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 조성물의 1차, 2차, 3차 또는 4차 용량의 투여 후 약 1일, 4일, 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일 또는 85일에, 본원 개시내용에 따른 대상체는 기준선으로부터 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%의 젖산염 탈수소효소, IL-13, IL-22, TARC 및/또는 PARC , 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27 %, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60% , 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67% 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77% , 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91% 92%, 93%, 94% , 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상(여기서 "기준선"은 첫번째 투여 직전에 대상체에서 말초 혈액 호산구, IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, TARC 및 /또는 PARC의 수준으로서 정의된다)의 말초혈 호산구, IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, TARC 및/또는 PARC의 증가 또는 감소를 나타낼 수 있다.
본원 개시내용은 또한 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 조성물을 사용한 치료요법에 대상체가 적합한지의 여부를 결정하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 조성물을 투여받기 전에 개체가 질환 상태를 의미하는 AD-관련 바이오마커의 수준을 나타내는 경우, 상기 개체는 따라서 본원 개시내용의 조성물 (항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 조성물)의 투여가 이로운 적합한 환자로서 동정된다. 관련 구현예에서, 본원의 개시내용은 적합한 대상체를 치료하기 위한 방법을 포함하고, 여기서, 적합한 대상체는 AD에 보다 민감할 수 있다.
다른 구현예에서, 진단 방법은 유전자 발현 검정의 힘에 의해 도움을 받을 수 있다.
일부 구현예에서, 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로 치료받은 대상체는 다수의 특이적 및 종합 마커를 사용하여 다양한 시점에서 평가된다. 특정 마커는 이전에 기재된 바이오마커 또는 생리학적 마커일 수 있다.
추가로, 본원 개시내용의 관련 구현예는 치료요법 전 및 후에 파라미터를 결정하는 것을 포함하는 AD에 대한 치료요법을 받고 있는 대상체를 모니터링하기 위한 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 파라미터는 대상체의 질환 중증도의 종합 평가; 질환 중증도에 대한 임상의의 종합 평가; 대상체의 종합 인상(예를 들어, 웰빙 스코어 기준); 질환의 조직학 등급 및 단계 조정 스코어; 치료로 인한 부작용(TEAE)의 수 및 중증도(총칭하여 "거시적 평가"라고 호칭됨)로부터 선택된다.
거시적 평가를 기초로 한 AD의 치료요법의 모니터링에 관한 상기 언급된 구현예에서, 치료 전 수준과 비교하여 질환 중증도, 조직학/단계 스코어 또는 TEAE 수의 대상체/임상의의 평가에서 적어도 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67% 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91% 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 치료 후 감소는 효과적인 치료요법을 지적한다. 마찬가지로, 치료 전 수득된 것들과 비교하여 양호함 및/또는 웰빙 스코어에서 적어도 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67% 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90% 이상 또는 적어도 1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.5배, 적어도 1.8배, 적어도 2.0배, 적어도 2.5배, 적어도 3.0배 이상의 치료 후 증가는 효과적인 치료요법을 지적한다.
출원인은 본원 개시내용에서 모든 인용된 참조문헌의 전체 내용을 구체적으로 제시한다. 추가로, 양, 농도 또는 다른 값 또는 파라미터가 상한값 및 하한값의 범위 또는 목록으로서 주어진 경우, 이것은 범위가 별도로 기재되는 것과 상관없이 임의의 상한 범위의 제한치 또는 값 및 임의의 하한 범위 제한치 또는 값으로부터 형성된 모든 범위를 구체적으로 기재하는 것으로서 이해되어야만한다. 수치 값의 범위가 본원에 인용된 경우, 달리 진술되지 않는 경우, 상기 범위는 이의 평가변수, 및 상기 범위 내 모든 정수 및 분수를 포함하는 것으로 의도된다. 본원 개시내용의 범위가 범위를 한정하는 경우 인용된 특정 값으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
이는 중등도 내지 중증 AD가 있는 성인 대상체에서 센다키맙의 효능과 안전성을 평가하기 위한 종합, 멀티센터, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 제어, 병행 그룹, 용량 범위 지정, 단계 2 연구이다. 연구에 참여하는 대상체는 또한 적어도 4주 동안 국소 약물 치료에 대한 불내성 또는 부적절한 반응을 보이거나 이전에 질환을 제어하기 위해 전신 치료요법이 필요한 것으로 정의된 전신 치료요법의 후보자여야 한다.
최대 4주간의 스크리닝 기간이 완료된 후 대략 200명의 적격 대상체(아암당 50명의 대상체)는 무작위로(1:1:1:1) 센다키맙(720mg QW, 720mg Q2W 또는 360mg Q2W) 또는 위약을 투여받게 된다. 치료 할당은 지리적 지역(일본 대 나머지 지역)별로 계층화하고; 나머지 세계 지역에서만 무작위 배정은 또한 기준선 vIGA-AD 스코어(3[중등도] 또는 4[심각한])를 기준으로 질환 중증도에 따라 계층화된다. 무작위 배정은 상호작용 반응 기술(IRT) 시스템을 사용하여 1일차(기준선)에 이루어진다.
센다키맙 720mg SC QW 용량의 전반적인 이익/위험 프로필은 상기 연구에서 처음에 탐구될 것이다. 이는 보다 높은 누적 노출에서 센다키맙의 안전성과 효능 프로필을 추가로 평가하는 최초의 임상 연구가 될 것이기 때문에 현장 방문 빈도 증가, 연구 데이터에 대한 지속적인 맹검 안전성 검토, 내부 안전성 관리팀(SMT)의 감독 및 외부 독립 데이터 모니터링 위원회 (DMC)의 감독과 같이 실시예 2.6에 추가로 기재된과 같은 추가의 안전성 평가는 상기 연구 동안에 수행되어 대상체의 안전성이 적절하게 모니터링되도록 보장한다.
임상 연구실 검사, 활력 징후, 신체 검사(키 및 체중 포함), 임신 시험, 임상 증상 평가, 대상체 보고 결과, 혈청 센다키맙 농도, 센다키맙에 대한 혈청 항체(면역원성 평가), 동시 약물 처리 및 AE 평가가 수행된다. 말초혈 호산구, IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, CCL17(TARC) 및 CCL18(PARC)을 포함하되 이에 제한되지 않는 관련 바이오마커가 치료 전 및 후에 측정된다.
AD 증상을 완화하기 위한 배경 치료요법과의 동시 치료는 연구의 치료 및 후속 기간 동안 금지되지만, 실시예 4.4에 기재된 구제 약물의 사용은 무작위화 후 불내성 AD 증상을 경험하는 대상체를 위해 사용될 수 있다.
본 연구에 대상체가 참여하는 최대 기간은 대략 36주이다.
대상체는 스크리닝 기간에 최대 4주까지 참여한다. 대상체는 최대 4주 동안 지속되는 스크리닝 기간에 참여한다. 치료 기간 동안 대상체는 1일차/0주차에 시작하여 15주차에 끝나는 총 16회 용량의 IP를 매주 1회 투여받게 된다. 16주차에 대상체는 안전성 및 효능 평가를 위해 치료 종료 방문을 위해 다시 방문하게 된다. 16주차 치료 종료 방문 후, 대상체는 16주 후속 기간에 들어가고 안전성, 임상 상태, PK/PD 및 센다키맙에 대한 혈청 항체를 평가하기 위해 2회 추가 방문을 위해 다시 방문할 것이다. 초기 후속 방문은 치료 종료 방문(24주차) 후 8주에 수행될 것이며, 최종 후속 조치/연구 종료 방문은 치료 종료 방문(32주차) 후 16주 후에 수행될 것이다.
모든 대상체가 16주차/치료 종료 방문 평가를 완료한 후 개시될 것으로 예상되는 1차 분석 데이터베이스 잠금이 완료될 때까지 진행 중인 연구 수행에 책임이 있는 사람에 대해 맹검을 유지해야 한다. 맹검 사람은 하기를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다: 임상 연구 의사, 임상 연구 과학자, 임상 시험 관리자, 연구 통계학자, 데이터 관리자, 프로그래머, 임상 연구 동료.
본 연구는 인체 사용을 위한 의약품 등록/우수 임상 관리 기준(GCP)에 대한 기술 요구 사항에 대한 국제 조화 협의회(ICH) 및 해당 규제 요구 사항을 준수하여 수행된다.
1.1 - 대상체를 위한 연구 지속기간
본 연구에 대상체가 참여하는 최대 기간은 대략 36주이다.
대상체는 스크리닝 기간에 최대 4주까지 참여한다. 무작위 배정 시, 대상체는 연구의 치료 단계에 들어가고 1일차(기준선)부터 개시하여 15주차까지 끝나는 총 16회 IP 용량을 투여 받게 된다.
16주차에 대상체는 안전성 및 효능 평가를 위해 치료 종료 방문을 위해 다시 방문하게 된다. 16주차 치료 종료 방문 후, 대상체는 16주 추적 관찰 기간에 들어가고 안전성, 임상 상태, PK/PD 및 센다키맙에 대한 혈청 항체를 평가하기 위해 2회 추가 방문을 위해 다시 방문할 것이다. 초기 후속 방문은 치료 종료 방문(24주차) 후 8주에 수행될 것이며, 최종 후속 조치/연구 종료 방문은 치료 종료 방문(32주차) 후 16주 후에 수행될 것이다.
시험 종료
시험 종료는 치료 후 후속 처리를 완료하기 위해 마지막 대상체가 마지막으로 방문한 날짜 또는 프로토콜에 이미 특정된 바와 같은 1차, 2차 및/또는 탐구 분석에 요구되는 마지막 대상체로부터의 마지막 데이터 포인트를 받은 날짜 또는 언제든 이후 날짜로서 정의된다.
1.2 - 연구 집단
1.2.1 - 대상체의 수
중등도 내지 중증 AD를 앓고 있는 대략 200명의 성인 대상체(18세 내지 75세 연령)가 전 세계적으로 무작위 배정될 것이다.
1.2.2 - 포함 기준
대상체는 연구에 등록하려면 다음 기준을 충족해야 한다.
대상체는 사전 동의서 형태(ICF)에 서명할 당시 ≥18세 및 ≤75세 이어야 하고 체중이 ≥40kg(88.2lb)이어야 한다. 일본에서 대상체는 ICF 서명 당시 법적 동의 연령(≥ 20세)이어야 한다.
대상체는 기준선 방문(1일차) 전 ≥1년 동안 존재하였던 만성 AD를 갖고, 이는 문헌(참조: 예를 들어, Tada, Japan Med. Assoc. J. 45:460-65 (2002))에 정의된 바와 같다.
대상체는 기준선 방문일(1일차)에 다음 기준을 모두 충족함으로써 정의되는 중등도 내지 중증의 활동성 및 증상성 AD를 갖는다.
BSA ≥ 10%, 및
EASI 스코어 ≥ 16, 및
vIGA-AD ≥ 3, 및
소양증 NRS 중증도 스코어 ≥4
국소 치료가 달리 의학적으로 권장되지 않거나(예를 들어, 중요한 부작용, 안전 위험 및/또는 이전의 불내성으로 인해) 질환 제어를 위해 전신 치료가 필요한 경우를 제외하고 대상체는 적어도 4주 동안 국소 약물 치료에 부적절한 반응이 보고된 병력을 가져야 한다.
부적당한 반응은 다음 중 하나 또는 둘 다로 정의된다:
적어도 4주(28일) 동안 또는 제품 처방 정보에서 권장하는 최대 기간 중 더 짧은 기간 동안 중간 내지 보다 높은 효능의 TCS(적절한 경우 ± TCI)의 일일 용법을 적용한 치료에도 불구하고 IGA 0[깨끗함] 내지 2[약함]에 필적하는 질환 활성 상태를 달성 및/또는 유지하지 못하는 경우
질환을 제어하기 위한 전신 치료요법의 필요성.
대상체는 기준선 방문 전 ≥7일 동안 하루 2회 안정한 용량의 국소 연화제(일반 보습제)를 기꺼이 적용하고 연구 기간 내내 적용을 계속할 의지가 있어야 한다. 연구 전반에 걸쳐 국소 완화제 적용과 관련된 추가 요건에 대해서는 실시예 4.3을 참조한다.
대상체는 연구 중에 햇빛에 장기간 노출되는 것을 피하고 선탠 부스, 태양 램프 또는 기타 자외선 광원을 사용하지 않기로 해야 한다.
현재 AD 이외의 어떠한 이유로 흡입용 코르티코스테로이드, 류코트리엔 수용체 길항제(예를 들어, 몬테루카스트) 또는 천식용 비만세포 안정화제(예를 들어, 크로몰린 나트륨)와 같은 약물을 동시 투여받는 중인 대상체는 1일 전 및 연구 치료 기간 동안 7일 또는 5일 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 새로운 약물을 시작하지 않거나, 용량을 변경하거나 중단하지 않는 것으로서 정의되는 안정적인 처방을 받아야 한다.
가임기 여성 대상체는 매우 효과적인 피임 방법을 실행하는 데 동의해야 한다. 매우 효과적인 피임 방법은 단독으로 또는 조합하여 일관되고 올바르게 사용했을 때 Pearl 지수의 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법이다. 가임기 여성(FCBP)은 다음과 같은 여성이다. 1) 특정 시점에 초경에 도달했거나, 2) 자궁절제술이나 양측 난소절제술을 받지 않았거나, 3) 적어도 24개월 연속으로 자연적으로 폐경 후(암 치료요법 후 무월경이 가임 가능성을 배제하지 않음) 상태가 아니었던 여성(즉, 지난 24개월 연속 월경 중 언제든지 월경이 있었던 경우) 및 다음 사항을 충족해야 하는 여성:
연구 치료요법을 시작하기 전에 연구자가 확인한 대로 두 가지 임신 시험 음성 판정을 받아야 한다. 여성은 연구 과정과 최종 후속 방문을 통해 지속적인 임신 시험에 동의해야 한다. 이는 대상체가 이성애 접촉을 실제로 금욕*하는 경우에도 적용된다.
이성애 접촉을 금욕*하겠다고 약속하거나(매월 검토하고 출처를 문서화해야 함), 연구 기간 동안 그리고 IP의 마지막 투여 후 5개월 동안 중단 없이 매우 효과적인 피임법을 사용하고 준수할 수 있다는 데 동의해야 한다.
본 연구에서 허용되는 피임 방법은 다음과 같다:
a. 경구, 질내 또는 경피일수 있는 복합 호르몬(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 피임법. 주지 사항: 질내 및 경피 복합 호르몬 피임은 일본 보건 당국의 승인을 받지 않았으므로 상기 지역에 등록된 대상체에게는 허용되는 피임 방법이 아니다.
b. 경구, 주사 또는 이식이 가능한, 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임법. 주지사항: 프로게스토겐 단독 호르몬 피임은 일본 보건 당국의 승인을 받지 않았으므로 상기 지역에 등록된 대상체에게는 허용되는 피임 방법이 아니다.
c. 자궁내 장치(IUD) 배치
d. 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS) 배치
e. 양측 난관 폐쇄
f. 정관 수술을 받은 파트너
g. 성적 금욕
대상체는 연구 기간 동안 기꺼이 매주 SC 주사를 받는다. 대상체는 연구 관련 평가/절차가 수행되기 전에 ICF를 이해하고 자발적으로 서명해야 한다. 대상체는 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 기꺼이 준수할 수 있다.
*진정한 금욕은 대상체가 선호하고 일반적인 생활 방식일 때 허용된다. 주기적인 금욕(예를 들어, 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법), 금단(성교 중단) 및 수유기 무월경 방법은 허용되는 피임 방법이 아니다.
1.2.3 - 배제 기준
다음 중 하나라도 해당되면 대상체는 등록에서 제외된다.
연구자 또는 대상체 주도의 AD 평가를 방해할 수 있는 활동 및/또는 동시 염증성 피부 병태(예를 들어, 지루성 피부염, 건선, 급성 알레르기성 접촉 피부염 등)의 증거
스크리닝과 기준선/무작위화 사이의 급성 AD 발적의 증거(예를 들어, 스크리닝과 기준선 사이의 EASI 스코어 2배)
1일차 방문 후 7일 이내에 AD 평가에 영향을 미칠 수 있는 국소 치료제(예를 들어, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 타르, 항생제 크림, 국소 항히스타민제)를 사용한다.
기준선 방문 전 4주 이내에 광선치료요법 협대역 UVB(NB-UVB) 또는 광대역 광선치료요법을 받았다.
면역억제의 증거, 대상체는 기준선 방문 전 4주 이내에 전신성 면역억제 또는 면역조절 약물(예를 들어, 아자티오프린, 사이클로스포린, 전신 코르티코스테로이드, IFN-γ, 야누스 키나제 억제제, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트-모페틸 등)를 받고 있거나 받은 적이 있다.
면역조절 생물학적 제제를 사용한 치료는 다음과 같다:
a. 기준선 방문 후 3개월 이내 두필루맙.
b. 기준선 방문 전 6개월 이내에 리툭시맙을 포함한 세포 고갈 생물학적 제제
c. 5 반감기(알려진 경우) 또는 기준선 방문 전 16주 중 더 긴 기간 이내의 기타 면역조절 생물학적 제제.
d. COVID-19에 대한 중재적 임상시험에 참여하는 것을 포함하여 다른 IP를 이용한 동시 치료. 예비 대상체는 동시 IP 연구에 참여할 수 없거나 이 연구를 위해 ICF에 서명하기 전 5 약물 반감기 이내에 IP를 받을 수 있다. 추가로, 첫 번째 스크리닝 방문 이전에 임상 시험의 일부로 연구용 COVID-19 백신을 투여받은 대상체의 경우, 연구자와 임상 시험 의사간의 논의에 따라 결정된 바와 같이 백신의 생물학적 영향이 안정화될 때까지 등록을 연기해야 한다.
e. 첫 번째 스크리닝 방문 전 1개월 이내에 약독화 생백신을 접종받았거나 연구 기간 동안 약독화 생백신을 접종받을 필요가 있을 것으로 예상된다. 최종 후속 방문을 통해 연구 기간 동안 약독화 생백신의 투여는 금지된다.
f. 이전에 센다키맙 치료 (이전에 RPC4046 및 ABT-308로서 공지된)를 받았다.
g. 간 기능 손상 또는 정상 상한치(ULN)의 2배 이상이거나 총 빌리루빈 ULN의 1.5배인, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/혈청 글루타민 옥살로아세트산 트랜스아미나제(AST/SGOT) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제/혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제(ALT/SGPT)의 지속적인 상승. 길버트 증후군과 관련된 총 빌리루빈 수치가 임상적으로 유의적이지 않게 상승한 대상체가 참여할 수 있다.
h. 1일 전 2주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 항원충제 또는 항진균제 치료가 필요한 활성 만성 또는 급성 피부 감염 또는 1일 전 1주 이내에 표재성 피부 감염.
i. 활성 기생충/연충 감염 또는 의심되는 기생충/연충 감염. 감염이 의심되는 대상체는 무작위 배정 전에 임상 및/또는 실험실 평가에서 활동성 감염을 배제하는 경우 참여할 수 있다.
j. 진행 중인 감염(B형 또는 C형 간염, 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 표준 의료 지침에 정의되고 스크리닝 동안에 제외할 검사가 필요한 실시예 3.1에 설명된 결핵을 포함하되 이에 제한되지 않음).
k. 스크리닝 전 4주 이내에 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염 이력이 있는 자. 증상은 완전히 해결되어야 하고, 임상 시험 의사와 상담한 연구자의 평가에 따라 참가자가 연구 치료를 받을 위험이 더 높아지는 후유증이 없어야 한다. 스크리닝 동안에 SARS-CoV-2 시험과 관련된 추가 지침은 실시예 3.1.3을 참조한다.
l. 임신 중이거나 수유 중이다.
m. 면역글로불린 G(IgG) 함유 제제에 대한 특발성 아나필락시스 또는 주요 면역학적 반응(예를 들어, 아나필락시성 반응, 아나필락시양 반응 또는 혈청병)의 병력 . 연구용 제품(IP)의 모든 성분에 대해 알려진 과민증도 배제된다.
n. 스크리닝 5년 이내에 성공적으로 치료된 비전이성 피부 편평 세포 또는 기저 세포 암종 또는 적절하게 치료된 상피내 자궁 경부 암종을 제외한 암 또는 림프구 증식성 질환의 병력.
o. 스크리닝 개시 전 5년 이내에 알코올 또는 약물 남용의 병력.
P. 대상체가 연구에 참여하는 것을 방해하는 모든 유의적인 의학적 병태, 실험실 이상 또는 정신 장애.
q. 대상체가 연구에 참여할 경우 대상체를 허용할 수 없는 위험에 빠뜨리는 실험실 이상 존재를 포함한 모든 병태.
r. 연구 데이터를 해석하는 능력을 혼란스럽게 하는 기타 모든 병태.
실시예 2 - 절차
연구 평가 및 절차는 본원에 기재되어 있다. IP의 제1 용량의 투여일은 1일(기준선/용량 전)로서 정의된다.
연구 방문은 오전에 예약하는 것이 추천된다. 가능할 때마다 평가 순서 서열은 일정하게 유지되어야 하고 연구 전반에 걸쳐 대략 동일한 시간에 수행되어야 한다.
2.1 - 스크리닝 기간
연구 적격성을 결정하기 위해 모든 대상체에 대해 스크리닝 평가를 수행한다. 이들 평가는 아래에 달리 명시되지 않는 한 IP의 제1 용량을 투여받기 전 28일(4주) 이내에 완료되어야 한다. 본 연구를 수행하는 동안 어떤 상황에서도 프로토콜에 대한 면제가 허용되지 않는다.
연구 적격성을 결정하기 위해 모든 대상체에 대해 스크리닝 절차를 수행한다. 모든 스크리닝 절차는 IP의 제1 용량을 투여받기 전 4주 이내에 완료되어야 한다.
휴대용 장치의 전자 환자 보고 결과(ePRO) 기기는 스크리닝 방문 시 대상체에게 배포된다. 트레이닝 모듈 완료 후, 소양증 NRS는 스크리닝 기간(1일 전) 동안 적어도 마지막 주(7일) 동안 대상체에 의해 매일 완료되되지만; 함 기준을 평가하는 가치는 1일차(기준선/용량 전)에 평가된다.
안전 실험실 분석과 모든 평가가 수행된다. 스크리닝 연구는 대상체 적격을 입증해야 하지만; 필요한 경우 스크리닝 윈도우 내에서 분석물을 반복(및 중앙 연구실에서 분석)할 수 있다.
임의의 연구 관련 절차를 수행하기 전에 주 연구자 또는 피지명인은 대상체로부터 서면, 서명 및 날짜가 명시된 사전 동의를 얻어야 한다. 서명된 통지된 동의서 사본은 기록을 위해 대상체에게 제공되어야 한다.
통지된 동의/승인을 얻은 후 스크리닝 시 다음 평가가 수행된다.
· 포함/배제 기준의 평가
· 인구통계 및 기준선 특징
· 아토피 상태(AD 병력, 기타 아토피 병태, 과거 AD 및 기타 아토피 병태에 대한 약물 치료요법에 대한 문서화) 및 AD 또는 기타 아토피 병태를 치료하기 위한 이전 치료요법이나 절차에 대한 세부 사항을 포함한 병력. 이전 치료요법 및 동시 치료요법(스크리닝 전 ≤ 28일 이내에 발생한 모든 절차 포함).
· 부작용 평가는 대상체가 통지된 동의/승인 양식에 서명할때 개시한다. 연구 과정 전반에 걸쳐 가능한 AE 또는 심각한 AE(SAE)에 대해 주의를 기울이기 위해 모든 노력을 해야 한다. 대상체가 동의하면 각 연구 방문 시 AE/SAE가 기록된다. AE/SAE의 정의, 모니터링 및 보고에 대해서는 실시예 6을 참조한다.
· 혈액학, 화학, 응고 패널 및 소변 검사(중앙 연구실). 센다키맙의 안전성 프로필을 평가하기 위해 다음과 같은 안전성 실험실 시험을 수행한다.
o 혈액학: 적혈구(RBC) 수, 총 및 차등 백혈구(WBC) 수(호염기구, 호산구, 림프구, 단핵구 및 호중구), 혈소판 수, 헤모글로빈(hgb), 적혈구용적률(hct), 평균 미립자 용적(MCV) , 평균 미립자 헤모글로빈(MCH) 및 평균 미립자 헤모글로빈 농도(MCHC)
o 혈액 화학: 모든 필수 화학 시점에 포함된 지수는 나트륨, 칼륨, 염화물, 칼슘, 마그네슘, 포스페이트, 혈액 요소 질소, 글루코스(무작위, 단식이 필요하지 않은 시점에), 알부민, 알칼린 포스파타제, 크레아티닌, 크레아틴 포스포키나제(CPK), ALT/ SGPT, AST/SGOT, 감마 글루타밀트랜스퍼라제(GGT), 아밀라제, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈 및 C 반응성 단백질(CRP); 또한, 공복 지질 패널(총 콜레스테롤, 트리글리세리드, 고밀도 지질단백질, 저밀도 지질단백질) 및 공복 글루코스(무작위 글루코스 대신)은 1일차 및 6주차/EOT/ET에서만 수행된다.
o 응고: 프로트롬빈 시간 (PT), 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT), 및 국제 정규화된 비율(INR)
o 소변 검사: 백혈구, 비중, 빌리루빈, 혈액, 글루코스, 케톤, pH, 단백질 및 유로빌리노겐
· B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 및 HIV(중앙 연구실)에 대한 시험은 스크리닝에서만 수행된다.
o HBV: B형 간염 표면 항원(HBsAg) 스크리닝 시험 및 B형 간염 코어 항체(HBcAb) 시험을 수행한다. HBsAg 양성 반응을 보인 대상체는 연구에서 제외된다. HBcAb에만 양성 반응을 보인 대상체의 경우 HBV 데옥시리보핵산(DNA) 시험을 실시해야 한다. HBV DNA 검사가 양성인 경우 대상체는 연구에서 제외된다. HBV DNA 시험이 음성이고(항바이러스 치료요법 없이) ALT 및 AST가 ≤ULN인 경우, 대상체는 본 연구에 적격일 수 있다.
o HCV: HCV 항체(항-HCV IgG) 시험을 수행한다. HCV 항체에 대해 양성 반응을 보이고 확증 시험(HCV 리보핵산[RNA])이 양성인 대상체는 연구에서 제외된다. HCV 감염이 해소되었다는 증거가 있는 대상체(예를 들어, HCV RNA에 음성인 HCV 항체 양성 대상체)와 적어도 12주 동안 항-HCV 치료요법을 받지 않은 대상체는 참여할 자격이 있다.
o HIV: HIV 항체 시험이 수행된다. HIV(효소 결합 면역흡착 검정[ELISA] 시험 결과, 웨스턴 블롯으로 확인) 양성 반응을 보인 대상체는 연구에서 제외된다.
· 결핵(TB) 시험은 스크리닝에서만 수행된다. 활성 TB는 현지 의료 관행에 따라 배제되어야 한다. TB는 TB 피부 시험, QuantiFERON Gold 시험 또는 기타 인터페론 감마 방출 검정(IGRA)(예를 들어, T-SPOT)을 통해 평가해야 한다. 잠복성 TB가 있는 대상체는 현지 표준 치료에 따라 예방적 치료가 완료되었다는 기록 문서를 가지고 있어야 한다. 임의의 IGRA 시험을 사용하여 시험 결과가 불확실한 대상체는 후원자의 의료 모니터 또는 지정인이 사례별로 적격성을 논의해야 한다. 부분적으로만 치료를 받았거나 현재 예방적 치료를 받고 있는 잠복 Tb를 갖는 환자는 무작위 배정에 적격이지 않다.
· 혈청 임신 시험(FCBP에 대해서만). 혈청 사람 융모막 성선 자극 호르몬(β-hCG)의 β-서브유닛에 대한 시험은 가임기 여성의 스크리닝에서 수행되어야 한다. 소변(또는 혈청) β-hCG는 1일차와 이후 시점에 수행된다. 소변 시험에서 양성인 경우에는 대상체에게 투여되지 않아야 하고, 혈청 임신 시험을 사용한 확증을 수행하여야 한다. 스크리닝에서 및 각 후속 연구 방문에서 연구자는 연구 기간 동안 임신 주의사항에 대해 FCBP 대상체에게 조언할 것이다.
· 신체 검사; 완전한 신체 검사(심장, 폐, 두경부, 복부, 신경학적 평가 및 사지 평가 포함)가 수행된다.
· 키와 체중
· 활력 징후: 방문할 때마다 심박수, 혈압(수축기 및 확장기), 호흡수 및 체온을 평가한다. 혈압과 맥박은 앉은 자세와 대상체가 휴식을 취한 후에 평가된다. 가능한 경우 자동으로 검증된 장치를 사용할 수 있다.
· 심전도(ECG): 단일 12-리드 ECG는 대성체가 휴식하고 있을때 스크리닝 방문에서만 수행되고 임의의 비정상적인 결과를 확인하기 위해 반복될 수 있다.
· AD 질환 활성 평가:
o vIGA-AD
o EASI
o BSA
o 소양증 NRS
2.1.1 - 안전 연구소 평가에 관한 추가 정보
샘플 분석은 중앙 연구소에서 수행된다. 샘플 수거, 샘플 배송, 결과 보고, 연구소 참조 범위 및 비정상적인 값 경고에 관한 세부 사항은 연구 실험실 매뉴얼을 통해 현장 시작 전에 현장에 제공된다. 분석 결과는 중앙 연구소를 통해 각 현장에 제공된다.
추가 및 반복 연구소 안전 시험은 조사자의 재량에 따라 현지에서 수행될 수 있다. 현지 연구소 데이터는 전자 증례 보고 양식(eCRF)으로 수집되지 않으므로 가능하다면 샘플을 중앙 연구소에도 보내야 한다. 또한, AE를 추가로 평가하기 위해 안전성 연구소 샘플을 수집하는 경우, 가능한 경우 ADA 및 PK를 평가하기 위한 혈청 샘플도 수집하여 중앙 연구소로 보내는 것이 권장된다. 연구 적격성을 확인하는 데 필요한 연구소 샘플(예를 들어, 간 기능 시험, 혈청학 패널 등)은 스크리닝 중에 재시험이 필요한 경우 중앙 연구소에서 수행해야 한다. 적격성을 확인하기 위해 특정 연구소 파라미터를 재시험하는 것은 스크리닝 동안에 한 번만 허용된다. 재시험시에도 대상체가 여전히 적격성 기준을 충족하지 못하는 경우, 대상체는 스크리닝에 실패해야 한다.
2.1.2 - 스크리닝 실패 및 잠재적인 대상체의 재스크리닝
스크리닝 실패는 사전 통지된 동의/승인을 제공하고 포함 및/또는 배제 기준을 충족하지 못한 대상체로서 정의된다. 처음에 포함/배제 기준을 충족하지 못한 대상체는 연구자의 평가에 따라 재스크리닝될 수 있다. 재스크리닝된 대상체는 재동의를 받아야 하며 필요한 모든 스크리닝 방문 절차를 수행해야 한다. 대상체는 의료 모니터와의 사전 협의 없이 연구를 위해 추가로 한 번만 재스크리닝될 수 있다.
2.1.3 - 스크리닝 기간 중 COVID-19가 발병한 대상체의 재스크리닝
상기 연구에서는 무증상 CPVOD-19 감염에 대한 분자 시험이 필요하지 않다. 그러나 현지 요구 사항이나 제도적 관행이 더 제한적인 경우, 현재 현지 지침을 준수하는지 확인하기 위해 무증상 COVID-19 스크리닝을 현지에서 수행할 수 있다. 추가로, 일부 대상체는 의심되거나 확증된 무증상 COVID-19 감염을 발병할 수 있거나, 대상체는 스크리닝 기간 동안에 무증상 COVID-19 감염을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러한 경우, 대상체는 활성 감염과 관련된 모든 포함/배제 기준을 충족하고 다음 기준을 충족한 후 연구에 적격한 것으로 간주될 수 있다.
· 증상이 처음 나타났거나 시험 결과가 양성인 날로부터 적어도 10일(중증/위독한 질병의 경우 20일)이 경과하였고,
· 해열제를 사용하지 않고 마지막 발열이 발생한 후 적어도 24시간이 경과했으며,
· 증상(예를 들어, 기침 및 숨가쁨)이 해결되었고, 연구자의 견해에 따르면 대상체가 연구 치료를 받을 위험이 더 높은 COVID-19 후유증이 없고,
· 기관, 지역 또는 지역 지침에 따른 COVID-19에 대한 음성 후속 분자 시험
2.2 - 치료 기간
1일차에 무작위 배정에 앞서 기준선 평가(연구소 평가 및 선택적 피부 생검 포함)가 연구용 제품 투여 전에 완료된다. 연구자는 대상체 적격성을 확인하기 위해 이용 가능한 모든 정보를 검토할 것이다.
· 스크리닝 연구실 시험은 1일차 시험 결과로 확인해야할 필요가 있는 임신 시험을 제외하고 무작위 배정 자격을 결정하기 위해 사용된다.
· 모든 가임기 여성은 1일차에 소변(또는 혈청) 임신 시험을 실시해야 하며 무작위 배정 전에 결과를 검토해야 한다. 무작위 배정 전에 임신 시험 음성 결과를 받아야 한다. 소변 임신 시험 결과가 양성이지만 위양성으로 사료되는 경우, 현지 실험실에서 혈청 임신 시험을 실시하여 임신 상태를 확인해야 한다.
· 후속 시험과의 비교를 위해 1일차에 기준선 연구실 시험을 실시한다. 그러나 이들 시험 결과는 1일차 무작위 배정 전에는 가용하지 않다.
· 대상체 적격성을 평가하기 위해 1일차에 수행한 기준선 vIGA-AD, EASI, BSA 및 대상체가 보고한 소양증 NRS가 사용되고, 무작위 배정을 위해 vIGA-AD 스코어에 대한 계층화 데이터 포인트가 제공된다.
적경성이 확인되고 기준선 평가가 완료된 후 적격 대상체는 1일차에 무작위 배정되어 치료를 받게된다. 후속 방문, 평가 및 절차가 실시된다.
· 적격성을 확인하기 위한 (단지 1일차) 포함/배제 기준의 평가
· 동시 치료요법
· AE/SAE의 평가. 또한 1일차부터 시작하여 장치(즉, 사전 충전된 주사기) 고장 또는 오작동을포착해야 하고 장치 관련 AE도 수집해야 한다.
· 혈액학, 화학, 공복 지질 패널 및 소변 분석
· 소변 임신 시험(FCBP에 대해서만)
· 신체 검사(완전한 신체 검사(심장, 폐, 두경부, 복부, 신경학적 평가 및 사지 평가 포함) 또는 약식(중간/간단) 신체 검사(이전에 이상 소견이 있었거나 대상체의 임의의 새로운 불만과 관련된 부위 포함))가 실시된다.
· 체중
· 활력 징후
· 센다키맙에 대한 혈청 항체
· 혈청 센다키맙 PK 평가
· 전혈 및 혈청 바이오마커 평가
· SARS-CoV-2 혈청학 평가
· 약물유전학적 평가는 정부 및 현지 규정에 따라 해당되는 경우 1일차에 한 번 수집한다(후속 방문 시에도 샘플을 수득할 수 있음).
· 임의의 피부 생검
· AD 질환 활성 및 효능 평가:
o vIGA-AD
o EASI
o BSA
o SCORAD
o 소양증 NRS
o PROMIS 수면 장애 SF
o DLQI
o HADS
o IP 투여
연구 전반에 걸쳐 수행된 효능 평가 및 결과 측정에 대한 자세한 설명은 실시예 2.5를 참조한다.
2.2.1 - 치료 종료 또는 조기 중단
연구의 치료 단계를 완료하거나(16주차) 어떤 이유로든 조기에 연구를 중단한 대상체(즉, 16주차를 완료하지 않은 대상체)의 경우 EOT/ET 방문이 수행된다. 연구를 조기에 중단한 대상체의 경우, 연구 중단 시점에 가능한 한 가깝게 수행된 ET 방문에 자세히 설명된 평가를 완료하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 정기적인 일정의 방문에서 연구 중단이 발생하는 경우, ET 방문 및 해당하는 모든 ET 방문 절차를 수행해야 한다. 또한 이들 대상체는 후속 방문을 위해 다시 방문해야 한다.
2.3 - 후속 기간
모든 대상체는 AE 보고를 위해 EOT/ET 방문 후 16주 동안 추적 관찰될 뿐만 아니라 실시예 6.1에 기재된 대로 IP와 관련된 것으로 의심되는 SAE는 이후 언제든지 연구자에게 알려진다. 대상체는 EOT/ET 방문 완료 후 각각 8주와 16주에 초기(24주) 및 최종(32주) 후속 방문을 위해 다시 방문하게 된다. 연구를 조기에 중단한 대상체의 경우, 16주 후속 기간은 연구의 치료 단계에서 마지막으로 연구 방문한 날짜(예를 들어 ET 방문)를 기준으로 해야 하며, 따라서 24주차 및 32주차보다 일찍 수행될 수 있다.
2.4 - 효능 평가
연구자가 완료한 다음 효능 평가에는 아토피성 피부염에 대한 검증된 연구자 종합 평가, 습진 면적 및 중증도 지수, 체표면적(BSA) % 및 스코어링(SCORing) 아토피성 피부염 지수가 포함된다. 아토피성 피부염에 대한 임상 효능 평가는 AD 임상시험 수행 경험이 있는 숙련되고 자격을 갖춘 의료 전문가가 수행한다.
모든 효능 평가자는 평가를 수행하기 전에 프로토콜에 따라 구체적이고 적용 가능한 효능 평가 스케일 트레이닝을 받고 문서화해야 한다. 일관성을 보장하고 가변성을 줄이기 위해 가능할때마다 동일한 평가자가 연구 전반에 걸쳐 임의의 개별 대상체에 대한 모든 피부과 임상 평가를 평가해야 하고; 지정된 평가자가 평가를 수행할 수 없는 드문 경우에만 경험이 풍부하고 자격을 갖춘 프로토콜 트레이닝된 예비 평가자가 평가하는 것이 허용된다. 동일한 평가자가 특정 대상체에 대한 모든 연구 방문에서 평가를 수행하도록 모든 노력을 기울여야 한다.
2.4.1 - 검증된 연구자 종합 평가
vIGA-AD는 홍반, 경결/구진, 삼출/딱지(태선화 제외)를 포함하여 AD의 주요 급성 임상 징후의 전체적인 중증도를 평가하도록 의도된 검증된 5 포인트 평가입이다. 깨끗해짐(0), 거의 깨끗해짐(1), 경미함(2), 중등증 (3) 및 중증(4)의 등급은 실시예 1에 지정된 예정된 방문에서 평가된다. vIGA-AD는 EASI 평가 전에 수행되어야 한다. IGA는 이전 방문 시 수득된 스코어와 상관없이 수행되는 정적 평가이다.
2.4.2 - 습진 면적 중증도 지수
EASI는 4가지 신체 부위(두경부, 상지, 하지, 몸통) 각각이 AD에 영향을 받는 비율과 4가지 주요 AD 징후(예를 들어, 홍반, 경결/구진, 박탈, 태선화)의 강도를 기준으로 연구자가 평가하는 복합 스코어어링 시스템이고, 0(없음), 1(경증), 2(중등증), 3(중증)의 4 포인트 스케일에 기반한다. 네 가지 주요 임상 징후에 대한 평가는 두경부, 상지, 몸통(겨드랑이, 사타구니 포함), 하지(엉덩이 포함)의 4가지 신체 영역에 대해 개별적으로 수행된다. 총 EASI 스코어는 0 내지 72의 범위이고, 보다 높은 스코어는 보다 중증의 질환을 지적한다.
2.4.3 - 체표면적
체표면적 침범은 신체 영역에서 아토피성 피부염에 걸린 피부의 손자국 수를 합산하여 계산된다. 신체 영역에서 아토피성 피부염에 걸린 피부의 손자국 수를 사용하여 신체 영역이 AD에 걸린 정도(%)를 결정할 수 있다. 측정 시 손자국 유닛은 손가락을 닫은 상태에서 각 개별 대상체의 손 크기를 지칭한다. BSA는 조사자 또는 자격을 갖춘 지정인이 1% 손자국 규칙을 사용하여 계산하며, 여기서 다섯 자리 숫자를 모두 합친 손바닥으로 표시되는 면적이 대상체의 BSA의 대략 1%이다.
2.4.4 - 스코어링 아토피성 피부염 지수
SCORAD는 아토피성 피부염에 대한 검증된 스코어링 지수로 소양증과 수면부족을 기준으로 정도(0 내지 100), 중증도(0 내지 18), 자각 증상(0 내지 20)을 조합해 각각 0 내지 10점으로 스코어링한다. 대상체는 평가의 자각 증상(가려움증 및 불면증) 부분을 평가한다.
2.5 - 대상체가 보고한 효능 평가 및 결과 측정
AD와 관련된 대상체 보고된 효능 평가 및 결과 측정에는 다음 평가가 포함된다:
· 소양증 수치 평가 스케일
· PROMIS 수면 장애 약식 8a
· 환자 지향 습진 측정:
· 피부과 삶의 질 지수
· 병원 불안증 및 우울증 스케일
2.5.1 - 소양증 수치 평가 스케일
소양증은 가려움증 중증도에 대한 환자 보고 결과(PRO)의 단일 항목으로 개발 및 검증된 소양증 NRS를 사용하여 대상체에 의해 평가된다. 임상 반응은 최대 소양증 NRS 스코어가 기준선에서 ≥2-4 포인트 변화로 지적된다. 소양증의 강도는 검증된 11 포인트 NRS를 사용하여 지난 24시간을 기준으로 0(“소양증 없음”)부터 10(“상상할 수 있는 최악의 소양증”) 범위로 평가된다. 대상체는 4주차까지 매일, 그리고 이후 16주차 방문까지 매주(예를 들어, 연구 방문/연구 약물 투여일) 소양증의 강도를 기록하는 전자 일기를 작성할 것이다.
2.5.2 - PROMIS 수면 장애 약식
PROMIS 수면 장애 약식 8a는 지난 주 동안 수면의 질, 수면 깊이 및 수면과 관련된 회복에 대한 대상체의 인식을 포착하도록 디자인된 8개의 질문으로 구성된 주제 설문지이다. 설문지는 다음에 의해 스코어링된다: [항목의 합 x 8) ÷ 응답된 항목 수]. 총 스코어가 높을 수록 증상은 보다 중증이다. 총 스코어가 24 미만이면 수면 장애가 전혀 없거나 약간 있음을 의미하고, 24~28은 가벼운 수면 장애, 29~38은 중간 정도의 수면 장애, 38점 이상이면 심각한 수면 장애를 시사한다.
대상체는 연구 방문 시 현장에서 설문지를 작성한다.
2.5.3 - 환자 지향 습진 측정
POEM은 아토피 습진 중증도를 모니터링하기 위해 사용되는 검증된 도구이다. 이는 지난 주 동안 습진의 중증도를 평가하기 위해 대상체가 작성한 7-항목 설문지이다. 7개의 질문은 각각 동일한 비중을 갖고 응답은 0 내지 4로 스코어링되고 총 스코어 범위는 0-28이다. 현재까지 발표된 2개 연구에서는 POEM의 최소 중요한 변화(MIC)가 3포인트라는 점에 광범위하게 동의하였다(문헌참조: Howells, 2018).
대상체는 연구 방문 시 현장에서 설문지를 작성한다.
2.5.4 - 피부과 삶의 질 지수
DLQI는 연구 방문시 대상체가 작성한다. 이는 지난 주 동안 피부 질환이 QOL의 상이한 양상에 미치는 영향에 대한 대상체의 인식과 관련된 10개의 질문으로 이루어진 사용하기 쉬운 자가 관리형 피부과별 삶의 질(QOL) 설문지이다. 질문은 0부터 3까지 스코어링되고 가능한 총 스코어 범위는 0(피부 질환이 삶의 질에 영향을 주지 않음을 의미)에서 30(삶의 질에 대한 최대 영향을 의미)까지이다.
2.5.5 - 병원 불안증 및 우울증 스케일 (HADS)
HADS는 비-정신과 집단의 불안증과 우울증을 평가하는 대상체가 작성한 설문지이다. HADS는 2개의 서브스케일(우울증 및 불안증)을 갖고 둘다는 7개 질문을 갖는다. 응답은 지난 주 증상의 상대적 빈도를 기반으로 하고 0(전혀 아님)에서 3(매우 자주) 범위의 4 포인트 스케일을 사용한다. HADS는 연구 방문에서 대상체가 작성한다.
2.6 - 안전성 평가
본 연구에서 평가될 실시예 1에 명시된 안전성 파라미터는 이전에 또는 현재 수행된 센다키맙의 임상 연구에서 사용된 것과 유사하다. 후원자의 의료 모니터링과 연구자 모두에 의한 임상 및 연구실 결과에 대한 주의 깊은 안전성 모니터링이 상기 프로토콜에서 구현되었다. 이는 보다 높은 누적 노출에서 센다키맙의 안전성과 효능 프로필을 추가로 탐구하기 위한 최초의 임상 연구가 될 것이기 때문에, 현장 방문 빈도 증가, 연구 데이터에 대한 지속적인 맹검 안전성 검토, 내부 안전성 관리팀(SMT)의 감독 및 외부 독립 데이터 모니터링 위원회 (DMC)의 감독과 같이 추가의 위험 최소화 대책은 상기 2단계 연구 전반에 걸쳐 수행되어 대상체의 안전성이 적절하게 모니터링되도록 보장한다. 연구를 위한 추가 안전성 감독 조치에 대한 개요는 하기에 요약되어 있다.
2.6.1 - 현장 방문 빈도
모든 대상체는 일상적인 안전성 모니터링, IP 관리 및 30분의 IP 관리 후 관찰 기간을 위해 처음 3주 동안 매주 현장으로 내원한다. 대상체는 16주 치료 기간에 걸쳐 매주 클리닉에 내원하거나, 3주차부터 격주로 클리닉에 내원하여 IP 투여를 받고 방문 가정 간호사가 집에서 격주로 주사를 투여하는 옵션을 선택할 수 있다.
가정 방문 간호사 옵션을 이용하는 대상체는 최소 2주마다(예를 들어, 4주차[방문 5/29일], 6주차[방문 7/43일], 8주차[방문 9/57일], 10주차[방문 11/71일], 12주차[방문 13/85일], 14주차[방문 15/99일], 16주차[방문 17/ 113일]) 현장에 다시 내원하여 안전 실험실 샘플 수집과 같은 추가적인 안전성 평가와 연구자 및 현장 담당자의 현장 평가를 수행할 수 있도록 해야 한다. 방문 시 가정 건강 서비스 옵션을 이용하는 대상체는 연구자와 현장 직원이 수행 중인 안전성 감독의 연속성을 보장하기 위해 수반되는 약물 사용의 변화를 평가하고 부작용을 평가하도록 현장 직원에게 (24시간 이내)에 연락한다.
2.6.2 - 맹검 안전성 데이터 검토
연구 개시(첫 번째 대사체 무작위 배정으로서 정의되는)부터 맹검 안전성 검토는 내부 연구팀/맹검 데이터 검토 팀원이 지속적으로 수행한다. 또한 안전성 데이터는 또한 SMT에 의해 정기적으로 평가되고, SMT의 특정 구성원이 진행 중인 연구 데이터 검토 관련 활동에 참여할 수도 있다. 이들 계획된 검토의 예상 빈도는 아래에 요약되어 있다:
· 또한 처음 8명의 대상체가 적어도 4주 동안 IP 치료를 받은 후 내부 연구팀과 SMT가 참여하는 예비 중간 맹검 안전성 검토가 수행된다. 처음 8명의 일본인 대상체가 적어도 4주의 치료를 받은 후 유사한 검토가 개시된다. 이들 예비 중간 검토의 목적은 연구 수행 초기에 임상적으로 유의적인 잠재적 안전성 결과를 평가하기 위해 맹검 방식으로 데이터를 종합적으로 검토하는 것이다.
· 연구 개시 시점(첫 번째 대상체 무작위 배정으로 정의되는)부터 대략 한 달에 한 번씩 내부 연구팀/데이터 검토팀원에 의해 지속적인 맹검 안전성 검토가 수행된다. 필요한 경우 임시로 더 자주 검토를 수행할 수 있다.
2.6.3 - 내부 안전성 관리팀
연구자 및 연구 담당자가 수행하는 지속적인 안전성 모니터링 외에도, 누적 및 간격별 맹검 AE, AESI, SAE, AE로 인한 시험 중단 및 비정상적인 연구실 소견은 후원자 안전성 관리팀(SMT)에서 내부적으로 검토된다. SMT는 센다키맙 개발 프로그램에 참여하고 있는 여러 후원자 부서의 수석 대표들로 구성된다. 범위, 행위, 프로세스 및 책임은 후원자 표준 작동 절차(SOP)에 명시되어 있다.
대상체 또는 연구 수준 안전성 평가와 SMT가 제공하는 모든 후속 연구 수행 관련 권장 사항 및/또는 조치는 단지 맹검 데이터로부터 만들어진다. DMC는 SMT가 내린 관련 과제 또는 연구 수준 결정에 대해 통보받는다.
2.6.4 - 데이터 모니터링 위원회 안전성 감독
연구팀 및 SMT와는 무관한 DMC는 안전성 감독의 추가 수준을 제공하기 위해 확립되었다. DMC는 안전성 데이터에 대한 독립적인 평가를 바탕으로 연구팀과 SMT에 권고 사항을 제시하는 자문 역할을 수행한다. 내부 연구팀/데이터 검토팀 또는 SMT의 구성원은 연구 수행동안에 발생할 수 있는 관련 안전성 결과(예를 들어, AESI, SAE, 대상체 중단과 관련된 결과 등)에 대해 논의하기 위해 연구 기간 전반에 걸쳐 임시로 DMC와 협의할 수 있다.
2.7 - 항-약물 항체 평가
센다키맙에 대한 항체의 혈중 수준을 평가하기 위한 혈청 샘플은 투여 전, EOT/ET 방문 및 다양한 시점의 후속 방문에서 채취한다.
샘플 수집, 처리, 보관, 배송 및 시험에 따라야 할 절차에 대한 세부 사항은 별도의 연구 실험실 매뉴얼에 문서화된다.
면역원성이 센다키맙의 안전성, PK 및 효능에 미치는 영향을 평가하기 위해 센다키맙에 대한 혈청 항체의 발생을 모니터링한다. 면역원성의 영향은 PK, 약력학 및 면역원성 데이터의 결과를 종합적으로 고려하여 평가한다. 샘플은 필요한 경우 추가 분석을 위해 저장될 수 있다.
ADA에 대해 양성인 샘플에 대한 추가의 분석이 수행될 수 있고 이는 필요한 경우 중화 항체의 평가를 포함한다. 샘플은 연구 완료 후 최대 5년 동안 저장된다.
2.8 - 약동학
센다키맙 농도를 평가하기 위한 혈청 샘플은 연구 방문 시, EOT/ET 방문 시, 그리고 다양한 시점의 후속 방문 시 투여 전 수득된다.
샘플 수집, 처리, 보관, 배송 및 시험에 따라야 할 절차에 대한 세부 사항은 별도의 연구 실험실 매뉴얼에 문서화된다.
2.9 - 바이오마커, 약력학, 약물유전학
2.9.1 - 전혈 및 혈청 바이오마커 평가
말초혈액 호산구, IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, CCL17(TARC), CCL18(PARC) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전혈 및 혈청 내 다양한 바이오마커 수준을 평가하고 다양한 시점에 SARS-CoV-2 혈청학적 상태를 평가하기 위해 EOT/ET 방문과 후속 방문 시 혈액 샘플을 채취한다. 국가 및 현지 규정에 따라 SARS-CoV-2 혈청학(항-SARS-CoV-2 총합 또는 IgG) 측정을 위해 혈청을 채취한다. 참고로, 혈청은 1일차(기준선), EOT/ET 방문, 그리고 해당되는 경우 SARS-CoV-2 감염이 문서화되거나 의심된 지 대략 4주 후에 SARS-CoV-2 혈청 검사를 위해 채취한다.
약물유전체학 샘플은 IL-13 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP) 특징 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는 바이오마커 평가를 위해 1일차(실시예 1 참조)에 한 시점에만 채취된다. 필요한 정부 및 지역 승인을 받은 경우 대상체로부터 약물유전체 샘플을 채취한다. 필요한 경우, 약물유전체 샘플은 연구 중 어느 후속 시점에 채취할 수 있다.
이들 샘플은 분석을 위해 중앙 연구실로 배송된다. 샘플 채취, 처리, 보관 및 배송에 따라야 할 절차에 대한 세부 사항은 별도의 연구 연구실 매뉴얼에 문서화된다.
2.9.2 - 조직 바이오마커 평가
피부 펀치 생검은 선택 사항이지만 AD 환자의 이들 치료요법에 대한 반응을 완전히 이해하는 데 중요하다. 향후 연구를 위해 가능한 한 많은 피부 샘플을 확보하면 어떤 조직 측정에 실행가능한 혈액/혈청 대용물이 있는지, 생검을 통해서만 정확하게 평가할 수 있는 것은 무엇인지 더 잘 이해할 수 있다. 동일한 AD 병변 부위의 피부 펀치 생검은 기준선, EOT/ET 및 최종 후속 방문 시 실시한다. 비교를 위해 기준선에 인접한 비병변 피부의 생검을 실시하여 기준점을 제공한다. 샘플은 동결시키거나 포르말린에 보관하거나 해당 물질의 실험적 최종 용도에 따라 적절한 균등한 공정(예를 들어, RNA 추출을 위한 별도 처리)으로 보내진다. 생검 절차에 대한 세부 사항은 연구실 매뉴얼에 제공된다.
실시예 3 - 연구 치료의 기재
3.1 - 연구 제품(들)의 기재
센다키맙의 활성 성분은 사람 IL-13을 표적으로 하는 재조합 사람화 IgG1 모노클로날 항체이다. 연구용 제품(주사용 센다키맙 및 위약 용액)은 2 내지 8°C에서 보관해야 한다. IP는 동결되지 말아야 한다. 표지화는 GCP 및 임의의 기타 현지 규제 요건을 따른다. 연구 동안, IP는 후원자가 제공한 사전 충전형 주사기(PFS)에 분배된다.
주사용 센다키맙 용액(또는 위약)은 180 mg/mL의 농도로 PFS (또는 위약)에서 멸균 액체로서 제공되고, 2.0 mL 충전물이 연구에 사용되고, IP는 상자 당 팩키징 (상자 당 2개 PFS)된다.
IP 취급, 제조, 분배 및 투여와 관련된 추가 지침은 별도의 연구 약물 매뉴얼에서 제공된다.
3.2 - 치료 투여 스케줄
센다키맙 180 mg/ml(활성 IP) 또는 이에 상응하는 위약의 PFS를 사용하여 매주 1회 2mL 용량으로 2회 주사가 투여된다. 맹검을 유지하기 위해 모든 대상체는 치료 할당에 관계없이 활성 IP, 위약 또는 이 두 가지를 조합한 주사를 2회 투여받는다. 대상체는 1:1:1:1로 하기 치료 아암 중 하나에 무작위 배정된다:
· 16주 동안 매주 1회씩 센다키맙 720mg SC를 투여하고, 매주 2회 활성 IP 주사를 통해 투여된다.
· 센다키맙 720 mg SC는 16주동안 격주로 투여된다. 기준선 방문에서 개시하여 2회의 활성 IP 주사를 투여한다. 격주로 위약 주사를 2회 투여한다.
· 센다키맙 360 mg SC는 16주동안 격주로 투여된다. 기준선 방문에서 시작하여 1회의 활성 IP 및 해당하는 위약의 1회 주사를 투여받는다. 격주로 위약 주사를 매주 2회씩 투여하여 맹검을 유지한다.
· 16주 동안 매주 1회씩 해당 위약 SC를 투여하고, 매주 위약의 2회 주사를 통해 투여된다.
처음 3회 용량의 IP는 클리닉에서 투여되어야 한다. 처음 3회의 투여 방문의 경우, 대상체는 추가 관찰을 위해 적어도 30분 동안 클리닉에 머물러야 한다. 연구자의 재량에 따라 클리닉에서 투여되는 주사 횟수 및 주사 후 관찰 기간은 현지 요건을 준수하기 위해 필요에 따라 연장될 수 있다.
이후 15주차 방문까지 매주 두 번의 SC 주사를 통한 IP 투여를 계속한다. 3주차(방문 4일/22일)에 시작하여, 대상체는 격주로 클리닉에 내원하여 IP 투여를 받고, 면허를 소지한 가정 방문 의료 서비스 제공자가 집에서 격주로 주사를 투여하도록 하기 위한 옵션을 갖는다. 가정 방문 의료 서비스를 이용하는 대상체는 예정된 실험실 채취 및 추가 안전성 및 효능 평가를 위해 연구 치료 단계 동안 최소 2주마다(예를 들어, 4주차[방문 5/29일], 6주차[방문 7/43일], 8주차[방문 9/57일], 10주차[방문 11/71일], 12주차[방문 13/85일], 14주차[방문 15/99일], 및 16주차[방문 17/ 113일]) 현장에 다시 내원해야 한다. 또한 클리닉에서 IP를 투여하지 않는 주에는 현장 직원이 대상체에게 연락하여(24시간 이내) 동시 약물 사용의 변화를 평가하고 부작용을 평가한다.
해당 지역에서 가정 방문 의료 제공자 서비스를 이용할 수 없거나 서비스를 이용하지 않기로 선택한 대상체는 매주 클리닉에 내원하여 모든 IP 주사를 투여받아야 한다.
임의의 혈관, 두꺼워지거나 부드러워진 피부, 흉터, 섬유조직, 튼살, 타박상, 발적, 모반 또는 기타 피부 결점을 피하여 복부 또는 허벅지나 팔뚝 뒤쪽 등 적절한 대체 부위에 두 번의 SC를 각각 다른 위치에 투여해야 한다(매번 주사 부위를 바꿔가면서).
3.2.1 - 방문 가정 의료 서비스 제공자의 관리
3주차에 시작하여, 대상체는 격주로 클리닉에 내원하여 IP 투여를 받고, 가정 방문 의료 서비스 제공자가 집에서 격주로 주사를 투여하도록 하기 위한 옵션을 가질 수 있다. 가정 방문 간호사 옵션을 이용하는 대상체는 최소 2주마다(예를 들어, 4주차[방문 5일/29일]) 현장을 다시 방문해야 한다. 6주차[방문 7/43일], 8주차[방문 9/57일], 10주차[방문 11/71일], 12주차[방문 13/85일], 14주차[방문 15/99일], 16주차[방문 17/113일])에 예정된 연구실 채취 및 추가 안전성 및 효능 평가를 위한 치료 단계 동안이다. 가정 의료 서비스 제공자는 교육을 받고 투여 시 주사 부위 반응을 모니터링할 수 있다. 가정 의료 서비스 제공자 방문 후 24시간 이내에 현장 담당자가 대상체에게 연락하여 동시 약물 및/또는 부작용의 임의의 변화를 평가한다. 해당 지역에서 가정 방문 간호사 서비스를 이용할 수 없거나 방문 가정 방문 간호사 서비스 옵션을 이용하지 않기로 선택한 대상체는 주사를 맞기 위해 매주 클리닉에 방문해야 한다.
3.2.2 - 누락된 용량(들)
대상체가 일반적으로 예정된 날짜에 접종할 수 없는 경우:
· 이들은 정상 투여일로부터 ±3일 이내에 용량을 투여받고 다음 주에도 이들의 정기 일자에 계속 용량을 투여받을 수 있다.
· 정상 투여일로부터 ±3일 이내에 복용할 수 없는 경우, 다음 주 정기 투여일에 다음 용량을 복용할 때까지 대기해야 한다.
임의의 누락된 용량은 연구 기록에 포착된다. 3회 이상 연속으로 투여를 놓치면 대상체는 IP 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
3.2.3 - 과다 용량
과다 용량은 대상체에게 제공되거나 대상체가 프로토콜에 기재된 용량을 초과하여 복용하는 임의의 IP 용량이다. 센다키맙의 과다 용량에 대한 정보는 없다. 관련 AE가 있든 없든 모든 과다 용량은 즉시 의료 모니터링자에게 보고해야 한다(실시예 6.1 참조). 실시예 3.2.2에 추가로 기재된 방문 윈도우에 따라 허용된 용량 투여 간격인 최소 3일보다 더 자주 투여된 IP 용량은 과다 용량으로 보고해야 한다.
3.2.4 - 용량 조정
상기 연구에서는 용량 조정에 대한 규정이 없다. 연구자가 결정한 바에 따라 할당된 IP 용량을 견딜 수 없는 대상체들은 IP 투여를 영구적으로 중단하게 된다.
3.2.5 - 용량 투여 일시 중단에 대한 지침
다음 중 어느 하나라도 발생하면 대상체에 대한 용량 투여를 중단(일시적 IP 투여 중단)해야 한다:
· 대상체는 연구자가 결정하기에 연구 치료 지속으로 인해 대상체에게 불합리한 위험을 초래할 수 있는 임의의 AE, 동반 의학적 병태 또는 대수술을 경험한다.
· 대상체는 한 가지 또는 여러 가지 중증의 연구실 이상을 경험한다. 이상 징후가 처음 관찰된 시점으로부터 48~72시간 이내에, 현실적으로 가능한 경우, 검정을 위해 연구실 시험을 반복해야 한다.
· 대상체는 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제 또는 항원충제로 비경구 치료를 받아야 하는 감염을 경험한다.
· 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제 또는 항원충제 약물로 2주 이상 경구 치료를 받아야 하는 감염의 경우, IP 투여 중단은 필요하지 않지만, 연구자는 투여 중단이 대상체에게 최선의 이득이 되는지 결정해야 한다.
· 지역 감염 및 재발 감염의 경우, 연구자는 IP 중단과 관련된 적절한 조치를 결정해야 한다. 감염의 중증도에 따라 연구자는 의료 모니터링자에게 연락하여 IP 중단과 같은 추가 조치가 대상체에게 최선의 이익이 될지 결정해야 한다.
· 의심되거나 검증된 증상이 있는 COVID-19 감염을 발병할 수 있거나, 대상체는 치료 기간 동안에 무증상 COVID-19 감염을 갖는 것으로 밝혀졌다. 다음 조건이 충족될 때까지 IP를 일시적으로 중단해야 한다:
증상이 있는 대상체의 경우:
· 증상이 처음 나타났거나 시험 결과가 양성인 날로부터 적어도 10일(중증/위독한 질병의 경우 20일)이 경과하였고,
· 해열제를 사용하지 않고 마지막 발열이 발생한 후 적어도 24시간이 경과했으며,
· 증상(예를 들어, 기침, 숨가쁨)이 해결되었고,
· 연구자의 견해에 따르면 대상체가 연구 치료를 받을 위험이 더 높은 COVID-19 후유증이 없고,
· 기관, 지역 또는 지역 지침 및/또는 요건에 따른 COVID-19에 대한 음성 후속 분자 시험
증상이 없는 대상체의 경우:
· 시험 결과 양성 판정 후 적어도 7일(시험 결과 제공일이 아닌 채취일 기준)이 경과하였다.
· 기관, 지역 또는 지역 지침 및/또는 요건에 따른 COVID-19에 대한 음성 후속 분자 시험
IP 투여 중단 결정은 치료 의사의 책임이다. 그러나 투여를 중단하기 전에 연구자는 의료 모니터링자에게 연락할 수 있다. 연구실 이상이 안정화되거나 병태가 해결되면 연구자의 재량에 따라, 바람직하게는 다음 예정된 방문 시점에 IP 투여를 재개할 수 있다. 또한 의료 모니터링자와 상의하여 IP 재도입 시기와 적절성에 대해 논의할 수 있다. 연속 3회 이상 투여를 놓친 경우, 대상체는 실시예 3.2.6에 정의된 대로 IP 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
3.2.6 - 투여 중단을 위한 기준
대상체가 IP 개시 후 하기 나열된 이벤트 중 하나라도 경험하는 경우 대상체에 대한 투여를 영구적으로 중단(치료 중단)해야 한다.
· SAE는 IP와 관련된 것으로 의심되고 연구자 또는 후원자가 판단하기에 연구 치료 지속이 대상체에게 불합리한 위험을 제공할 수 있다.
· IP와 관련된 것으로 의심되는 다음과 같은 중증의 연구실 이상을 경험한다. 이상 징후가 처음 관찰된 시점으로부터 또는 실용적으로 가능한 시점으로부터 48 내지 72시간 이내에, 영구적 IP 중단 이전에 검증을 위해 연구실 시험을 반복해야 한다.
o 호중구 수 ≤ 0.5 × 103/μL
o 혈소판 수 ≤ 50 × 103/μL
o ALT 및/또는 AST 값 > 3 × ULN 및 총 빌리루빈 > 2 × ULN 또는 INR > 1.5, 검증된 길버트 증후군 및 치료학적 항응고 제외
o 2주 초과의 지속 기간 동안 ALT 및/또는 AST >5x ULN
o ALT 또는 AST > 8x ULN
· 중증 또는 심각한 (연구자 평가에 따라) 기회감염(대상체의 면역력이 저하되었음을 시사하는)을 경험한 경우
· 국소 절제술로 성공적으로 치료할 수 있는 경우 자궁경부 상피내암 또는 피부 편평상피암 또는 기저세포암을 제외한 악성 종양 진단을 받은 경우
· 연구자 또는 후원자가 IP와 관련된 것으로 의심되는 아나필락시스 반응 또는 기타 중증의 전신 반응(예를들어, 과민증, 알레르기 또는 자가면역)을 경험하는 경우
· 24시간 이상 지속되는 중증 주사 부위 반응(ISR)을 별도로 2회 이상 경험한 경우.
· 중증 ISR은 중증 불편감/통증을 유발하는 증상, 의학적/외과적 치료/중재가 필요한 증상, 일상적인 사회 활동 및 기능적 활동 수행 불가(예를 들어, 결근 및/또는 침상 안정)를 포함한 일상 생활 활동(ADL) 방해, 약물 치료요법이 필요한 경우로 나타나는 ISR로서 정의되는 경우
· 임신하게된 경우
· 금지된 전신 면역억제 또는 면역조절 약물을 사용하는 경우
· 전신 구제 치료요법을 사용하는 경우
· 3회 이상의 연속 투여를 놓친 경우
이들 대상체는 연구에 계속 참여하여 연구의 치료 기간 및 후속 기간에 남아 있는 모든 필수 연구 평가(IP 투여 제외)를 완료하도록 고무시킨다. 데이터 누락을 방지하기 위해 현장 직원은 연구자와 연락이 계속 닿지 않는 대상체에게 전화 또는 이메일로 연락이 되도록 확실하게 시도한다. 조기에 연구를 중단하는 모든 대상체는 ET 방문과 초기 및 최종 후속 방문을 완료해야 한다.
3.3 - 팩키징 및 표지화
IP에 대한 표지에는 후원자 이름, 주소 및 전화번호, 프로토콜 번호, IP 명칭, 투여 형태 및 강도(해당되는 경우), 컨테이너당 IP 양, 로트 번호, 만료일(해당되는 경우), 의약품 식별/키트 번호, 투여 지침, 보관 조건, 요구되는 주의 문구 및/또는 해당되는 경우 규제 문구가 포함되어야 한다. 현지 규정에 따라 표지에 추가 정보가 포함될 수 있다.
센다키맙과 위약 용액은 물리적 외관이 약간 상이하며, 바이알에 제공될 경우 IP의 미세한 색상 차이를 완전히 가릴 수는 없다. 따라서 PFS의 경우 맹검을 유지하기 위해 활성 및 위약 주사기의 표지 커버(팩키징/표지화 시 적용)를 사용한다.
3.4 - 연구 제품 책임 및 폐기
신청자(또는 피지명인)는 연구자 및 관련 현장 직원과 함께 현장 대 신청자(또는 피지명자)의 책임을 포함하여 IP 반환, 폐기 및/또는 파기 공정을 검토한다.
IP와 위약의 모든 공급은 GCP에 따라 회계 처리된다. 각 대상체에 대한 개별 IP 책임 기록이 있을 것이며, 연구자는 연구 동안 수령한 IP 공급과 관련된 정확한 기록을 유지해야 한다. 이들 기록에는 연구 현장 또는 가정 의료 서비스에 의해 대상체에게 수령, 분배 및 투여되거나 지정된 연구 현장 직원 또는 가정 방문 의료 서비스에 의해 반환하여 후원자에게 반환한 약물 공급의 양 및 날짜가 포함되어야 한다. 임상 약물 공급 배송에 오류 또는 손상이 발생한 경우, 연구자는 즉시 IP 공급업체 및 연구 모니터링자에게 연락해야 한다. IP 책임 기록의 사본은 데이터베이스 잠금 후 시험 마스터 파일에 포함될 수 있도록 각 연구자가 제공한다. 임상 모니터링자는 연구자 또는 약사가 보유한 IP의 공급을 주기적으로 점검하여 사용된 모든 IP의 책임을 확인한다.
신청자는 본 연구 프로토콜에 기재된 절차에 따라 본 연구의 동정된 대상체에게만 IP를 제공한다. 연구 종료 후, 연구 모니터링자는 적절한 문서가 제공되는 한 미사용 IP와 해당되는 경우 모든 의약품 컨테이너를 현장에서 확실히 폐기할 수 있도록 한다. 현장 폐기가 불가능한 경우, 해당되는 경우 미사용 의약품 및 컨테이너는 후원자 또는 지정인에게 반환된다. 연구 모니터링자는 최종 책임을 지고, 팩키지, 봉인 및 배송 준비를 수행한다. 임상 연구 기관(CRO)은 연구자 시험 마스터 파일에 약물 책임에 대한 최종 보고서가 작성되고 유지되는지 확인한다.
3.5 - 연구 제품 규정 준수
신청자는 IP가 프로토콜에 따라서만 사용되도록 하고 대상체에게 IP 복용 방법에 대한 정확한 지침을 제공하며 각 대상체가 이들의 할당된 투여 용법을 완전히 준수하도록 해야 한다. 연구 제품 비준수는 전체 연구 동안 IP 용량의 80% 미만 또는 120% 이상을 복용하는 것으로 정의된다. 연구 동안 사용된 IP와 방문 간격에 대한 기록이 보관된다. 현장 모니터링자는 현장 방문 동안과 연구 종료 시 약물 책임에 대해 주지된다. IP는 연구자에 의해 또는 신청자의 감독하에 자격을 갖춘 개체에 의해 분배되어야 한다. 최신 치료 재고/분배 기록을 유지해야 한다.
실시예 4 - 동시 약물 처리 및 절차
대상체가 첫 번째 스크리닝 방문 전 4주(28일) 이내 또는 연구 동안 임의의 시점에 사용한 모든 치료(처방 및 일반(over the counter[OTC]. 약초 및 식이 보조제 포함)는 이전 또는 동시 치료로 간주되며, eCRF의 해당 섹션에 문서화되어야 한다. 또한 이전에 AD로 치료받은 이력이 문서화된다.
첫 번째 스크리닝 방문 28일 전부터 최종 안전성 후속 방문 또는 최종 연구 방문까지 사용한 혈액 및 혈액 생성물을 포함한 모든 동시 치료는 eCRF에 보고해야 한다.
4.1 - 허용된 동시 약물 처리 및 절차
연구 기간 동안 다음과 같은 동시 약물 처리가 허용된다:
· 경구용 항히스타민제는 허용되지만, 용량과 용법은 1일차(기준선) 16주차, EOT/ ET 방문일 적어도 2주 전부터 안정적으로 유지해야 한다. 대상체는 연구 방문 전 24시간 이내에 약물 투여를 자제해야 한다.
· 대상체는 흡입용 코르티코스테로이드, 류코트리엔 수용체 길항제(예를 들어, 몬테루카스트) 또는 비만세포 안정화제(예를 들어, 크로몰린 나트륨)를 천식 등 AD 이외의 적응증에 사용할 수 있고, 첫 번째 스크리닝 방문 전 적어도 4주 동안 안정적인 용량/용법으로 투여하고 연구 치료 기간 전반에 걸쳐 용법이 안정적으로 유지되어야 한다. 이들 약물 처리 중 하나를 최근에 중단한 경우, 첫번째 스크리닝 방문 적어도 4주 전에 중단했어야만 한다.
· 의학적으로 필요한 용량 조정(예를 들어, 예상치 못한 악화 치료 등)은 허용되지만, 변화는 현지 치료 지침과 일치해야 한다. 또한 의료 모니터링자와 상의하여 약물 변화의 잠재적 영향에 대해 논의해야 한다.
· 안과용 코르티코스테로이드는 알레르기성 결막염 치료를 위해 안정한 용량을 투여받는 대상체에게 허용된다.
금지되지 않는 한, 대상체는 연구자가 필요하다고 판단하는 경우 동시 의학적 병태 또는 부작용 치료에 필요한 임의의 다른 약물을 투여받을 수 있다. 1일차 이후, 동시 약물을 추가하거나 용량의 임의의 변화는 의학적으로 필요하다고 간주되는 경우로 제한되어야 한다.
4.2 - 금지된 동시 약물 처리 및 절차
연구 기간 동안 AD에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 의학적 병태에 대한 약물 또는 치료요법(예를 들어, 전신 코르티코스테로이드, 마이코페놀레이트-모페틸, 인터페론 감마(IFN-y), 야누스 키나제 억제제, 생물학적 치료요법, TCS(구제 치료요법을 위해 투여하는 경우 제외), TCI, 사이클로스포린, 아자치오프린, 메토트렉세이트, 광치료요법 등)의 도입은 허용되지 않는다.
연구 기간 동안 금지되는 동시 약물 및 절차와 관련된 추가 세부 사항은 처음에 배제 기준(실시예 5.3)에서 확인되고 하기에 요약된다.
· 1일차 방문 후 7일 이내 및 연구 기간 전반에 걸쳐 AD 평가에 영향을 미칠 수 있는 국소 치료제(예를 들어, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 타르, 항생제 크림, 국소 항히스타민제).
· 1일 전 2주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 항원충제 또는 항진균제 치료를 받았으나, 연구 동안 감염 관련 부작용을 치료하기 위해 사용이 허용된다.
· 기준선 방문 전 4주이내 및 연구 기간 전반에 걸친 광선 치료요법 협대역 UVB(NB-UVB) 또는 광대역 광선 치료요법.
· 기준선 방문전 4주 이내 및 연구 기간 전반에 걸쳐 전신 면역 억제제 또는 면역 조절 약물(예를 들어, 아자티오프린, 사이클로스포린, 전신 코르티코스테로이드, IFN-γ, 야누스 키나제 억제제, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트-모페틸 등).
· 다음과 같고 연구 기간 전반에 걸친 면역조절 생물학적 제제를 사용한 치료:
o 기준서 방문 3개월 이내 두필루맙.
o 기준선 방문 전 6개월 이내에 리툭시맙을 포함한 세포 고갈 생물학적 제제
o 반감기 5일 이내(공지된 경우) 또는 기준선 방문 16주 전 중 더 긴 기간 동안의 다른 면역조절 생물학적 제제
· 경구용 항히스타민제를 제외하고, AD에 영향을 줄 수 있는 모든 추가 약물 및/또는 치료법도 연구 기간 동안 금지된다.
· 자외선 노출이 AD에 영향을 미칠 가능성이 있기 때문에 대상체는 장시간 햇빛에 노출되는 것을 피하고 연구 동안 태닝 부스, 태양 램프 또는 기타 자외선 광원을 사용하지 않아야 한다.
· 연구 기간 동안 COVID-19에 대한 중재적 시험 참여를 포함하여 다른 IP와의 동시 치료는 금지된다. 예비 대상체는 동시 IP 연구에 참여할 수 없거나 상기 연구를 위해 ICF에 서명하기 전 5 약물 반감기 이내에 IP를 투여받을 수 있다. 추가로, 첫 번째 스크리닝 방문 이전에 임상 시험의 일부로 연구용 COVID-19 백신을 투여받은 대상체의 경우, 연구자와 임상 시험 의사간의 논의에 따라 결정된 바와 같이 백신의 생물학적 영향이 안정화될 때까지 등록을 연기해야 한다.
· 약독화 생백신은 첫번째 스크리닝 방문 전 1개월 이내와 연구 기간 전반에 걸쳐 금지된다.
금지되지 않는 한, 대상체는 연구자가 필요하다고 판단하는 경우 동시 의학적 병태 또는 부작용 치료에 필요한 임의의 다른 약물을 투여받을 수 있다. 1일차 이후, 동시 약물을 추가하거나 용량의 임의의 변화는 의학적으로 필요하다고 간주되는 경우로 제한되어야 한다.
4.3 - 요구되는 동시 약물 처리 및 절차
비약물 처리된 국소 연화제는 기준선/1일차전 ≥7일 동안 매일 2회 도포해야 하고, 연구 전반에 걸쳐 (동일한 하루 2회 빈도로) 계속 도포해야 한다. 연구 방문일에는 대상체는 방문 전에 보습화하거나 완화제를 도포하지 않아야 한다. 마지막 도포 완화제는 계획된 연구 방문 전날 밤에 도포해야 한다. 방문이 완료된 후에는 비약물 처리된 완화제가 허용되고, 연구 기간 전반에 걸쳐 동일한 유형의 완화제가 사용되어야 한다.
4.4 - 구제 약물 처리
대상체에게 구제 치료요법이 필요한 불내성 AD 증상이 발병하는 경우, TCS 사용과 같이 금지된 약물 처리와 관련된 예외가 허용된다. 시험 치료 단계 전반에 걸쳐 구제 치료요법의 사용을 권장하지 않고, AD 발적과 관련된 중증의 증상에만 사용해야 한다. 이러한 경우 대상체는 연구에 계속 참여하면서 동시 구제 치료요법 사용을 계속할 수 있지만, 투여되는 구제 치료요법의 유형에 따라 IP 투여를 중단해야 할 수도 있다.
· 구제 치료요법을 필요로 하는 대상체는 전신 치료를 고려하기 전에 TCS의 추가를 고려해야 한다. TCS 구조 치료요법 치료가 필요한 대상체는 가능한 한 간략한 기간(예를 들어, 7일 미만) 동안 TCS를 지속하면서 IP 치료를 계속하고 연구 방문 일정을 유지하도록 고무된다.
· 연구의 치료 단계 동안에 AD 치료를 위해 전신 구제 치료요법이 필요한 임의의 대상체는 IP 투여가 중단되며, IP 투여 없이 연구에 계속 참여하도록 고무된다. 더 이상의 연구 참여를 거부하는 대상체는 조기 종료 방문 및 후속 방문 평가를 진행해야 한다. 연구의 후속 기간 동안 전신 구제 치료요법이 필요한 대상체는 계획된 바와 같이 연구 방문을 계속해야 한다. 연구 참여 과정에서 발생하는 모든 구제 치료요법 투여 사례는 eCRF의 공급원 문서에 적절히 포착된다.
구제 치료요법의 영향은 또한 16주차 이전에 구제 치료요법을 개시한 대상체에 대해 이러한 평가변수가 누락된 것으로 정의하고 실시예 5에 기재된 방법에 따라 분석함에 의해 평가한다.
실시예 5 - 통계학적 고려
5.1 - 개요
이것은 중등도에서 중증의 AD를 갖는 성인 대상체에서 센다키맙의 안전성과 효능을 평가하기 위한 2상, 다기관, 종합, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 제어, 병렬 그룹 연구이다. 대상체는 무작위로 배정되어 16주 동안 연구 약물을 투여받도록 무작위 배정되고, 무작위 배정은 지리적 지역(일본 대 나머지 지역)에 따라 계층화되며, RoW 영역 내에서만 기준선 v-IGA-AD 스코어(3[중등도] 또는 4[중증])를 기준으로 질환 중증도에 의해 계층화된다. 독립적인 DMC가 연구 기간 동안 안전성 데이터를 정기적으로 검토하는 데 사용된다.
5.2 - 연구 집단 정의
하기의 분석 집단은 통계학적 분석에 사용된다:
변형된 치료 의도(mITT) 집단
모든 무작위 배정된 참여자는 연구 제품 (IP)의 적어도 1회 용량을 투여받았다.
mITT 집단은 모든 효능 파라미터의 1차 집단으로서 사용된다. 어떤 이유로든 시험을 조기에 철회하고 어떤 이유로든 평가가 수행되지 않은 대상체는 여전히 mITT 집단에 포함된다. 대상체는 이들이 무작위 배정된 치료 그룹에 포함된다. 잘못 보고된 계층으로 무작위 배정된 대상체는 본래의 (잘못 보고된) 계층에 따라 분류된다.
안전성 집단
안전성 집단은 IP의 적어도 1회 용량을 투여받은 모든 대상체로 이루어진다. 상기 집단은 모든 안전성 데이터 요약에 사용된다. 위약에 무작위 배정된 대상체 중 임의의 센다키맙 용량을 투여받은 대상체는 센다키맙 그룹에 요약된다. 센다키맙에 무작위 배정된 대상체 중 위약만 투여받은 대상체는 위약 그룹에 요약되고, 그렇지 않은 대상체는 센다키맙 그룹에 요약된다.
약동학적 집단:
적어도 1회 용량의 활성 약물을 투여받고 적어도 1개의 측정 가능한 농도 데이터를 갖는 모든 대상체.
바이오마커
임의의 연구 치료를 받고 임의의 바이오마커 측정이 가능한 모든 참가자.
5.3 - 샘플 크기 및 검정력 고려 사항
상기 단계 2 용량 범위 연구에는 대략 200명의 대상체가 무작위 배정된다. 위약, 300mg Q2W, 720mg Q2W, 및 720mg QW의 4개의 용량 그룹(그룹당 대략 50명의 대상체)에 동일하게 무작위 배정된다. 탈락률이 10%라고 가정하면, 그룹당 대상체 45명의 샘플 크기는 16주차에 EASI 스코어의 기준선으로부터의 퍼센트 변화의 1차 평가변수와 관련하여 위약 대비 치료 차이(평균의 차이) 35%를 검출하는 대략 90% 검정력을 제공한다. 이들 검정력 계산에서 특정 용량 그룹에 대한 위약 대비 우월성은 치료 차이에 대한 (2개의 측면) 95% 신뢰 구간(z-스코어)의 하한이 0을 초과(다중성에 대해 조정됨)하면 충족된다.
샘플 크기 계산은 위약 대비 16주차 EASI 스코어의 기준선으로부터의 평균 퍼센트 변화를 비교하기 위해 다음과 같은 고려 사항을 기반으로 한다. 특히, 최근 두필루맙에 대한 단계 2b 연구는 위약의 관찰된 평균이 18.1%였으며, 300mg Q2W와 300mg QW 용량에서 각각 50.1%(표준 오차[SE=6.7%])와 55.7%(SE=6.7%)의 치료 차이가 있었다고 보고하였다(Thaci, 2016). 센다키맙을 평가하는 본 연구는 위약 대비 35%의 (실제) 치료 차이를 검출하도록 디자인되었다. 신청자는 위약의 (실제) 평균을 20%로 가정하고, 활성 용량 그룹의 평균은 치료 차이에 해당하는 25%(300mg Q2W), 30%(720mg Q2W), 35%(720mg QW)이고, 공통 표준편차(SD)는 50%로 가정한다. 신청자는 16주차에 EASI 스코어의 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 대한 일반적인 SD 가정인 50%가 두필루맙 단계 2b 연구 디자인에서도 가정되었다는 점에 주목한다(문헌참조: Thaci et al., Lancet 387:40-52 (2016)). 이들 가정 하에, 본 연구는 그룹당 45명의 대상체의 샘플 크기와 함께 계층적 시험 접근법을 사용하여 α = 0.05(양측면)의 전체 유형 1 오차에서 적어도 1회 용량에 대해 위약 대비 우월성을 검출하는 데 대략 90%의 검정력을 제공하는 것으로 추정된다(720mg QW 대 위약, 720mg Q2W 대 위약, 300mg Q2W 대 위약의 순서로).
추가로, 상기 연구는 16주차에 IGA 반응(0-깨끗함, 1-거의 깨끗함)의 주요 2차 평가변수와 관련하여 적어도 1회 용량에 대해 위약 대비 우월성을 검출하기 위한 90% 초과의 검정력을 제공할 것이고, 실제 비율을 2%(위약), 15%(300mg Q2W), 25%(720mg Q2W), 25%(720mg QW)로 가정한다. 신청자는 단계 2 두필루맙 연구에서 300mg Q2W 및 300mg QW 용량에 대해 각각 30% 및 33%의 비율을 보고했다는 점에 주목한다(문헌참조: Thaci et al. (2016)). 1차 평가변수에 사용된 계층적 시험 접근법은 IGA 반응 평가변수에 대한 전체 유형 1 오차를 α = 0.05(양측면)로 유지하기 위해 활용되었다. 그러나 다중성 조정은 평가변수 간에 공동으로 구현되지 않는다(예를 들어, 1차 및 주요 2차 평가변수 둘다에 대해 동시에).
5.4 - 배경 및 인구 통계학적 특징
치료 그룹별 mITT 집단에 대한 인구 통계, 기준선 특징, 병력, 이전 약물 처리, 프로토콜 편차에 대한 요약이 제공된다. 안전 집단에 대해서는 치료 그룹별로 동시 약물이 제공된다. 안전 집단을 위한 동시 의료 절차를 포함하여 개별 목록도 제공된다.
5.5 - 대상체 성향
대상체의 성향은 등록된 모든 대상체에 대해 치료 그룹별 수치와 퍼센트로 요약된다. 요약은 다음 범주의 대상체 수와 퍼센트를 포함한다:
· 무작위 배정, 투약(적어도 1회의 연구 치료), IP 영구적 중단, 연구 중단, IP 중단 및 후속 연구 및 연구 완료.
· 연구 중단에 대한 1차 이유
5.6 - 효능 분석
5.6.1 - 16주차에 EASI 스코어에서 기준선으로부터의 퍼센트 변화
1차 효능 평가변수인 16주차 EASI 스코어의 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 대한 분석은 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 분석되고, 치료 그룹 지표는 기준선 EASI 스코어를 조정하는 주요 효과로, vIGA-AD 스코어(3[중등도] 또는 4[중증])와 지역(일본 대 RoW)의 계층화 요인을 공변량으로 하여 변형된 치료 의도(mITT) 집단을 기반으로하여 분석한다. 각 활성 치료 아암에 대해 기준선으로부터의 조정된 평균 퍼센트 변화와 16주차에 위약 대비 EASI 스코어의 상응하는 차이를 95% 월트(Wald) 신뢰 구간(CI) 및 p-값과 함께 추정한다(최소제곱평균 기반).
16주차에 누락된 EASI 스코어(예를 들어, 연구 중도 탈락 또는 기타 평가 부족 사유로 인해)는 무작위 누락(MAR) 가정 하에 다중 대입(MI) 접근법(문헌참조: Berglund, SAS Institute, Paper 2018-2015)을 사용하여 취급된다. 속편에서 신청자는 이를 MI 접근법으로서 언급한다.
다중성을 조정하기 위해 표준 계층적 접근법을 사용하여 720mg QW 대 위약, 720mg Q2W 대 위약, 360mg Q2W 대 위약의 순서로 각각 2개의 측면 0.05 알파 수준(앞서 언급한 조정된 p-값 기준)에서 비교를 수행한다.
민감성 분석은 대안적 누락 데이터 접근법을 활용하고 구제 치료요법의 영향을 평가함에 의해 1차 분석을 지원하기 위해 수행된다. 1차 민감성 분석에서는 16주차에 누락된 EASI 스코어에 대한 MI 접근법을 LOCF(마지막 관측치 이월)에 의한 대입으로 대체한다. 구제 치료요법의 영향은 구제 치료요법 개시 후(16주차 이전) EASI 스코어를 누락된 것으로 정의하여 평가한다. 1차 민감성 분석은 구제로 인한 누락 정도를 추가(추가 정도)하여 MI 접근법을 적용한다. 3차 민감성 분석은 2차 민감성 분석의 MI 접근법을 LOCF로 대체하여 1차와 2차 민감성 분석을 조합한다.
5.6.2 - 1차 평가변수의 서브그룹 분석
치료 효과가 다양한 그룹에 걸쳐 일관되게 나타나는지 평가하기 위해 16주차에 1차 평가변수에 대한 서브그룹 분석이 수행된다. 치료 차이 및 2개 측면 95% CI는 하기 열거된 각각의 서브그룹에 대해 제공된다. 서브그룹에 의한 치료 차이에 대한 포레스트(Forest) 플롯도 제공된다.
1. 비고령 성인[<65세] 대 고령 성인[≥65세])
2. vIGA-AD 기준선 스코어 (4 대 3)
3. 성별 (여성 대 남성)
4. 지역(일본 대비 나머지 지역)
5. 인종(백인 대 비-백인)
6. 전신 면역억제 약물과 함께 이전 경험
각 서브그룹 및 치료 범주에서 대상체가 충분하지 않은 경우(예를 들어, 관찰된 사례 기준 mITT 집단 < 8%), 상응하는 서브그룹 분석은 수행되지 않고 대신 요약 통계가 제공된다.
5.6.3 - 분석 방법
제1 주요 2차 평가변수인 vIGA-AD 스코어가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)이고 16주차에 기준선으로부터의 v-IGA-AD 스코어가 2이상 감소한 대상체의 비율은 mITT 집단을 기준으로 2개 측면 5% 유의성 수준에서 계층화된 CMH 시험을 사용하여 분석된다. 무작위 배정 계층화 수준은 다음과 같다: (1) 일본 지역, (2) RoW 지역 및 vIGA-AD 스코어 3, (3) RoW 지역 및 vIGA-AD 스코어 4. 각 치료 그룹 대 위약 간의 비율 차이에 대한 추정치와 관련 95% 신뢰 구간이 p-값과 함께 제공된다. 누락된 평가변수 값(예를 들어, 연구 중도 탈락 또는 기타 평가 부족 사유로 인해)은 비응답자로 간주된다. 민감성 분석은 (16주차 이전에) 구제 치료요법을 개시한 대상체를 누락된 것으로 정의하고 비응답자로 처리하여 수행된다.
제2 주요 2차 평가변수인 16주차에 EASI(EASI-75)에서 기준선으로부터 75% 개선된 대상체의 비율은 상기한 바와 동일한 방식으로 분석된다.
이들 주요 2차 평가변수 각각에 대한 3개의 활성 용량과 관련하여 다중성을 조정하기 위해 1차 평가변수에 사용된 계층적 시험 접근법을 활용한다. 그러나 다중성 조정은 1차 및 2개의 주요 2차 평가변수에 걸쳐 동시에 구현되지 않는다.
다음 평가변수는 주요 2차 평가변수와 동일한 방식으로 분석되지만, 단, p값이 제공되지 않는다:
· 2차 평가변수는 16주차에 소양증 NRS가 기준선으로부터의 ≥ 4의 변화한 대상체의 비율이다.
· 2차 평가변수는 16주차에 EASI에서 기준선으로부터의 90% 개선된 대상체의 비율(EASI-90)이다.
다음 평가변수는 주요 1차 평가변수와 동일한 방식으로 분석되지만, 단, p값이 제공되지 않는다:
· 2차 평가변수는 16주차에 소양증 NRS에서 기준선으로부터의 퍼센트 변화이다
· 2차 평가변수는 16주차에 기준선으로부터의 SCORAD 스코어의 퍼센트 변화이다.
· 2차 평가변수는 16주차에 기준선으로부터의 AD와 관련된 체표면적(BSA)에서 평균 퍼센트 변화이다
2차 평가변수인 치료 처음 치료 16주 동안 소양증의 중증도 NRS 스케일이 적어도 4 포인트 개선되는 데 걸리는 시간의 경우, 카플란-마이어(K-M) 및 로그-랭크 접근법을 기준으로 4포인트 개선이 처음 발생하기까지 걸린 시간의 분포를 비교한다. 위약과의 비교는 각 용량 그룹에 대해 개별적으로 계층화된 log-순위 시험을 기반으로 하고 관련 p-값이 제공된다. 계층화 수준은 다음과 같다: (1) 일본 지역, (2) RoW 지역 및 IGA 스코어 3, 및 (3) RoW 지역 및 vIGA-AD 스코어 4. 특정 시점별로 4 포인트 개선을 달성한 대상체의 누적 비율에 대한 K-M 추정치는 용량 그룹별로 위약과의 차이 및 관련 95% 신뢰 구간과 함께 제공된다. 이들은 다양한 시점에 보고된다(예를 들어, 1일차부터 28일차까지, 이후 주간 평가).
5.7 - 안전성 분석
안전성 데이터의 모든 분석은 전체 연구 기간인 32주 동안 치료에 의해 안전성 집단을 사용하여 수행된다. 안전성 평가에는 AE, SAE, 연구치료 중단으로 이어지는 AE, 연구 중단으로 이어지는 AE; 연구실 값 및 활력징후의 기준선으로부터의 변화, 연구실, 활력징후 및 신체검사 이상 발생률 및 유형이 포함된다. 개별 데이터 목록도 제공된다.
시험 기간 동안 부작용이 모니터링되고, 데이터는 최악의 중증도 등급별로 요약된다. 치료로 인해 발생하는 AE에 중점을 둔 부작용은 MedDRA 시스템 장기 등급 및 선호 용어별로 요약된다. 연구 제품 관련 부작용, 사망 또는 치료 중단으로 이어진 부작용, 중등도 또는 중증으로 평가된 부작용, IP 관련 부작용, 심각한 부작용 및 관심 대상 부작용.
연구실 평가는 중앙 연구실에서 수행된다. 모든 요약은 중앙 연구실에서 제공하는 표준 국제 유닛 시스템(SI)를 기준으로 한다. 각 대상체의 혈액학, 혈액 화학 및 소변 검사 수치는 중앙 연구실의 정상 범위와 비교하여 "낮음", "정상" 또는 "높음"으로 표시된다.
활력 징후의 실제 값과 기준선으로부터의 변화에 대한 요약 통계가 방문별로 제공된다.
5.8 - 기타 주제
5.8.1 - 탐구적 평가변수 분석
탐구적 효능 평가변수는 치료 그룹별 설명적 통계를 사용하여 요약된다. 연속형 평가변수의 경우 대상체의 수(n), 평균, SD, SE, 중앙값, 최소값 및 최대값이 제공된다. 2진법 평가변수는 숫자와 퍼센트별로 요약된다.
5.8.2 - 약동학, 약력학 및 노출 반응
센다키맙의 혈청 최저 농도(Ctrough)는 치료 및 방문별 설명 통계와 함께 요약된다. 적절한 경우 추가 분석이 수행될 수 있다(예를 들어, ADA 상태별).
비선형 혼합 효과 모델링을 사용하여 집단 PK 분석을 수행하여 센다키맙의 집단 PK를 특징분석하고 주요 공변량 효과(예를 들어, 면역원성, 내인성 및 외인성 인자)를 동정한다. 적절한 경우 다른 연구의 데이터도 포함될 수 있다. 효능, 안전성 및 바이오마커 평가변수에 대한 노출-반응 및 약력학 관계 연구가 수행된다. 연구 및 방법론에 대한 자세한 내용은 별도의 PK 분석 계획에 요약되어 있고, 결과는 임상 연구 보고서와 별도로 독립적인 보고서로 발행된다.
5.8.3 - 데이터 모니터링 위원회
추가적인 안전성 모니터링은 외부의 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)에 의해 수행된다. 2형 염증성 질환을 앓고 있는 대상체를 치료한 경험이 있는 의사와 연구 수행에 관여하지 않고 이해 상충이 확인되지 않은 통계학자가 포함된 DMC가 소집될 것이다.
연구 기간 동안 DMC는 이득-위험 평가 및 연구 지속 여부 결정을 위해 선택된 데이터(DMC 헌장에 명시됨)를 정기적으로 검토한다. 독립적인 제3자가 각 예정된 회의의 DMC 회원을 위해 적절한 경우 집계 데이터 요약 보고서와 개별 주제 데이터 목록을 준비한다. 연구 수행에 관여하는 모든 인력이 데이터 검토 결과를 알 수 없도록 하는 맹검 계획 등 DMC의 운영 세부 사항도 DMC 헌장에 기재되어 있다. DMC는 안전성 데이터에 대한 독립적인 평가를 기준으로 권고 사항을 제시하는 자문 역할을 수행한다. 맹검 처리되지 않은 안전성 데이터는 필요에 따라 DMC에서 정기적 또는 임시로 검토하여 IP의 위험/이득에 대한 지속적인 평가를 추가로 증진시킬 수 있다.
실시예 6 - 부작용
6.1 - 부작용의 모니터링, 기록 및 보고
AE는 연구 진행 중 대상체에서 나타나거나 악화될 수 있는 유해하거나 의도하지 않았거나 예기치 않은 의학적 발생이다. 이는 병인에 관계없이 새로운 동시 발생 질병, 악화되는 동시 질환, 부상 또는 연구실 시험 값(실시예 6.3의 기준에 명시된 대로)을 포함한 임의의 대상체의 건강 장애일 수 있다. 임의의 악화(즉, 기존 병태의 빈도 또는 강도에서 임의의 임상적으로 유의적인 부작용 변화)는 AE로 간주되어야 한다. 진단 또는 증후군은 진단 또는 증후군의 개별 징후나 증상보다는 CRF의 AE 페이지에 기록해야 한다.
연구 제품에 대한 남용, 금단, 민감성 또는 독성은 AE로서 보고해야 한다. 우발적이든 의도적이든 과다 복용은 AE와 관련이 있는지 여부와 관계없이 과다 복용 CRF에 보고해야 한다(과다 복용의 정의는 실시예 3.2를 참조한다). 연구 제품의 우발적 또는 의도적 과다 복용으로 인한 후유증이 부작용의 정의에 부합하는 경우, CRF에 AE로 보고해야 한다. 과다 복용의 후유증이 심각한 기준을 충족하는 경우 CRF에 심각한 것으로 표시해야 한다. 과다 복용 자체를 AE로서 보고해서는 안된다.
과다 복용이 발생한 경우, 대상체를 적절히 모니터링하고 필요에 따라 지원 조치를 받아야 한다. 센다키맙 과다 복용에 대한 특정 해독제는 알려져 있지 않다. 실제 치료는 임상 상황의 심각성과 치료 의사의 판단 및 경험에 의존해야 한다.
모든 대상체는 연구 기간 동안 AE에 대한 모니터링을 받게된다. 평가에는 다음 파라미터 중 일부 또는 전부에 대한 모니터링을 포함할 수 있다: 대상체의 임상 증상, 연구실, 병리, 방사선 또는 수술 소견, 신체 검사 소견 또는 기타 시험 및/또는 절차에서 얻은 소견.
모든 AE는 대상체가 사전 동의서에 서명한 시점부터 마지막 IP 투여 후 16주 또는 마지막 후속 방문 중 더 긴 기간까지, 그리고 그 이후 언제든지 연구자에게 알려진 SAE 중 IP와 관련된 것으로 의심되는 모든 SAE를 기록한다. 모든 부작용(심각/비심각)은 CRF와 대상체의 원본 문서에 기록한다. SAE를 의약품 안전국에 보고하는 방법에 대한 지침은 실시예 6.5를 참조한다.
6.2 - 부작용의 평가
자격을 갖춘 연구자는 모든 부작용에 대해 평가한다:
6.2.1 - 심각함
SAE는 하기와 같은 임의의 용량에서 발생하는 임의의 AE이다:
· 사망을 초래함;
· 생명 위협(즉, 연구자의 의견으로, 대상체는 AE로 인한 사망의 즉각적인 위험에 있다);
· 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요한 경우(입원은 입원 기간에 관계없이 입원 환자로 정의됨);
· 지속적이거나 유의적인 장애/능력 상실(대상자의 정상적인 생활 기능 수행 능력에 상당한 지장)을 초래함;
· 선천적 기형/선천적 결함.
· 중요한 의료 이벤트에 해당.
중대한 의료 이벤트는 즉시 생명을 위협하거나 사망, 입원 또는 장애를 초래하지는 않지만 대상체를 위태롭게 하거나 위에 나열된 다른 결과 중 하나를 예방하기 위해 의료 또는 수술적 개입이 필요한 사건으로 정의된다. 이러한 AE를 심각한 것으로 간주해야 하는지의 여부를 결정할 때는 의학적, 과학적 판단을 내려야 한다.
SAE로 간주되지 않는 이벤트는 하기의 이유로 인한 입원이다:
· 계획된 절차(즉, 연구 치료 시작 전에 계획된 절차)로, 원본 문서와 CRF에 문서화되어야 한다. 합병증으로 인한 입원 또는 장기 입원은 여전히 보고 대상 SAE이다.
· 연구 대상 적응증과 무관한 기존 병태에 대한 선택적 치료 또는 선택적 절차로, 기준선으로부터의 악화되지 않은 경우.
· 위의 다른 심각함 기준을 충족하지 않는 한, 입원으로 이어지지 않는 응급 외래 치료 또는 관찰.
연구자는 각 AE에 대해 중증도, 시작 및 종료 날짜, IP와의 관계, IP에 대해 취한 조치 및 결과에 대한 정보를 제공한다.
6.2.2 - 중증도/강도
각 AE에 대해 연구자는 이벤트의 중증도/강도를 평가해야 한다.
중증도/강도를 평가할 때는 다음 등급 스케일을 사용해야 한다:
경증
· 무증상 또는 경미한 증상; 임상적 또는 진단적 관찰에만 해당되는 경우
· 지적되지 않은 개입
· 일상 생활 활동(ADL)에 최소한의 영향을 미치거나 영향을 받지 않음
· 개입/치료요법이 필요하지 않거나 최소화될 수 있다.
중등도
· 중등도의 불편함을 유발하는 증상
· 지적된 국소 또는 비침습적 개입
· 일상 사회 생활 수행 능력에 최소 초과의 간섭을 주지만 일상적인 사회 및 기능적 활동을 수행할 수 있음.
· 약물 치료요법이 요구될 수 있다
중증 (심각하지 않거나 심각할 수 있음)
· 중증 불편함/통증을 유발하는 증상
· 의료/수술적 치료/개입이 필요한 증상
· 일상적인 사회적 및 기능적 활동 수행 불능(예를 들어, 결근 및/또는 침상 휴식)을 포함한 ADL 방해
· 약물 치료요법이 요구된다
"중증"이라는 용어는 종종 (경증, 중등도 또는 중증 심근경색에서와 같이) 특정 이벤트의 강도를 기재하는데 사용되지만, 이벤트 자체는 비교적 경미한 의학적 유의성(예를 들어, 중증의 두통)일 수 있다. 상기 기준은 대상체의 생명 또는 기능에 위협이 되는 이벤트와 관련된 대상체/이벤트 결과 또는 조치 기준을 기반으로 하는 '심각한'과는 동일하지 않다.
중증도가 아닌 심각함은 규제 의무를 정의하기 위한 가이드로서 작용한다.
6.2.3 - 인과 관계
신청자는 아래 정의된 바와 같이 IP 관리와 AE 발생 간의 관계를 의심되지 않음 또는 의심됨으로 판단한다:
의심되지 않음: IP 투여와 부작용의 인과 관계가 가능하지 않거나 희박하거나 다른 약물, 치료학적 개입 또는 기저 병태가 관찰된 이벤트에 대한 충분한 설명을 제공하는 경우.
의심됨: IP 관리가 부작용을 유발했을 합리적인 가능성이 있다. '합리적 가능성'이란 IP와 부작용 사이의 인과 관계를 시사하는 증거가 있음을 의미한다.
인과관계를 평가하고 현재 이용 가능한 정보를 토대로 각 AE에 대해 제공해야 한다. 인과관계는 추가 정보가 입수되는 대로 재평가하여 제공되어야 한다.
6.2.4 - 지속 기간
신청자는 각 AE에 대해 이벤트 시작 및 종료 날짜에 대한 기록을 제공한다.
6.2.5 - 취한 조치
신청자는 각 AE의 결과로 IP에 대해 취한 조치(예를 들어, 적절한 경우 IP의 투여 중단, 방해 또는 용량 감소)를 보고하고 해당 부작용에 대해 동시 및/또는 추가 치료가 제공되었는지 보고한다.
6.2.6 - 결과
신청자는 각 AE에 대한 이벤트 결과를 보고한다.
대상체의 연구 참여 중단 시 해결되지 않은 모든 SAE는 회복(기준선으로의 복귀), 후유증으로 회복 또는 사망(SAE로 인한 사망)할 때까지 추적 관찰해야 한다.
6.3 - 비정상적인 연구실 값
비정상적인 연구실 값은 이상이 있는 경우 Ae인 것으로 간주된다:
· 연구 참여가 중단됨;
· 치료, IP 투여량 변형/중단 또는 기타 치료학적 개입이 필요한 경우; 또는
· 예를 들어, 새로운 질환 과정 및/또는 기관 독성을 나타내거나 기존 병태의 격화 또는 악화를 나타내는 것으로 임상적으로 중요하다고 판단되는 경우.
중증도 등급에 관계없이 심각한 부작용으로서 심각도 기준을 충족하는 연구실 이상 징후만 심각한 부작용으로 문서화할 필요가 있다.
실험실 이상이 진단 또는 증후군의 한 구성 요소인 경우, 해당 진단 또는 증후군만 부작용으로 기록해야 한다. 이상이 진단 또는 증후군의 일부가 아닌 경우, 연구실 이상은 AE로 기록해야 한다. 가능하면 연구실 이상은 단순히 비정상적인 연구실 결과가 아닌 의학 용어로 기록해야 한다(예를 들어, 혈소판 감소가 아닌 혈소판 감소증으로 기록).
6.4 - 임신
가임기 여성 대상체 또는 남성 대상체의 가임기 배우자에서 발생하는 모든 임신 또는 임신 의심은 즉시 보고해야 하는 이벤트이다.
6.5 - 가임기의 여성
대상체가 IP를 투여하는 동안 또는 대상체의 마지막 IP 투여 후 5개월 이내에 발생한 임신 및 임신 의심(질환 병태에 관계없이 가임기 여성 대상체의 β-hCG 상승 또는 임신 시험 양성 포함)은 즉시 보고해야 하는 이벤트로 간주한다. 연구 생성물은 즉시 판매 중단된다. 임신, 임신 의심 또는 임신 시험 양성 판정은 임신 초기 보고 양식 또는 승인된 동등한 양식을 사용하여 이메일, 전화 또는 팩스 또는 기타 적절한 방법을 통해 즉시 신청자의 의약품 안전성에 보고해야 한다.
여성 대상체는 추가 평가를 위해 산부인과 전문의 또는 기타 적절한 의료 전문가에게 의뢰될 수 있다.
신청자는 임신이 완료될 때까지 여성 대상체를 추적 관찰하고 임신 결과(정상 또는 비정상 결과)에 대해 임신 추적 보고 양식 또는 승인된 동등한 양식을 사용하여 즉시 신청자 의약 안전국에 알려야 한다.
임신 결과가 비정상적인 경우(예를 들어, 자연유산), 신청자는 비정상적인 결과를 AE로 보고한다. 비정상적인 결과가 임의의 심각한 기준을 충족하는 경우, 신청자가 해당 이벤트를 인지한 후 24시간 이내에 SAE로 신청자 약물 안전에 보고해야 한다.
생후 28일 이내에 발생하는 모든 신생아 사망은 인과관계와 관계없이 SAE로 보고해야 한다. 또한 연구자가 자궁 내 IP 노출과 관련이 있다고 의심하는 28일 이후의 영아 사망도 SAE로 보고해야 한다.
6.5 - 심각한 부작용 보고
임의의 심각한 기준을 충족하는 모든 AE는 연구자가 이벤트를 인지한 후 24시간 이내에 SAE로서 보고해야 한다. 상기 지침은 초기 SAE 보고서 및 모든 후속 보고서와 관련이 있다.
상기 요건은 연구 중(대상체가 사전 동의서에 서명한 시점부터 마지막 IP 투여 후 16주 또는 마지막 추적 관찰 방문 중 더 긴 시점까지) 발생하는 모든 SAE(IP와의 관계에 상관없이) 또는 그 이후 언제라도 연구자에게 알려진 이상반응 중 IP와 관련이 있는 것으로 의심되는 모든 SAE에 적용된다. 치료 전(ICF 서명 후)에 발생한 심각한 부작용은 CRF에 기록해야 하지만, 신청자 의약품 안전국에 보고할 필요는 없다.
현지 법률에서 요구하는 경우, 신청자는 기관심사위원회/윤리위원회(IRB/EC)에 SAE를 알리고 이벤트에 대한 모든 관련 초기 및 후속 정보를 제공할 책임이 있다. 신청자는 신청자 및 IRB/EC와의 서신을 포함하여 모든 SAE 정보의 사본을 파일에 보관한다.
SAE는 CRF 내에 기록되며 데이터는 전자적으로 신청자 의약품 안전국에 전송된다. 전자 전송이 불가능한 경우, 종이 SAE 보고서 양식을 작성하여 신청자 의약품 안전국에 직접 전송하여 CRF에도 이벤트가 기록되도록 한다.
6.6 - 특정 관심 대상의 부작용
상기 단계 2 연구에서 심각한 감염의 위험은 낮을 것으로 예상되지만, 연구자에게 추가적인 안전 모니터링 지침을 제공하기 위해 특정 관심 부작용(AESI)이 확인되었다. AESI는 두필루맙, 레브리키주맙, 기타 센다키맙 임상 연구에서 관찰된 안전성 및 IL-4 수용체 길항제 및 항 IL-13 항체의 잠재적인 약리학적 효과를 기준으로 여러 범주로 나뉜다. 신청자는 특정 관심 대상 부작용(AESI)에 대해 하기의 기준을 충족하는 AE를 동정한다. 모든 AESI는 신청자가 해당 사건을 인지한 후 24시간 이내에 보고해야 한다. 이들은 하기를 포함한다:
· 아나필락시스 반응
· 전신 또는 중증의 과민성 반응
· 24시간 이상 지속되는 중증 주사 부위 반응(ISR)
o 중증 ISR은 심각한 불편감/통증을 유발하는 증상; 의학적/외과적 치료/중재가 필요한 증상; 일상적인 사회적 및 기능적 활동 수행 불가(예를 들어, 결근 및/또는 침상 안정)를 포함한 일상 생활 활동 장애; 약물 치료요법이 필요한 경우로 나타나는 ISR을 정의한다.
· 자궁경부의 상피내암종 또는 피부의 비전이성 편평상피세포암종 또는 기저세포암종을 제외한 악성 종양
· 연충 또는 기생충 감염
· 기회 감염
· 임의의 중증 감염; 비경구 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제 치료가 필요한 감염; 경구 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제로 2주 이상 치료가 필요한 감염
6.7 - 부작용에 대한 신속한 보고
규제 보고를 위해, 신청자 의약품 안전국은 연구자 브로셔를 기반으로 센다키맙과 관련된 것으로 의심되는 이벤트의 예상 가능성을 결정한다.
실시예 7 - 중단
7.1 - 치료 중단
다음 이벤트는 IP에서 대상체를 영구 중단할 수 있는 충분한 사유로 간주된다:
· 부작용
· 의사 결정
· 효능 부재
· 프로토콜 편차
· 대상체 철회
· 사망
· 후속 조치에 실패
· IP 미준수
· 기타(eCRF에 명시)
IP 투여가 영구적으로 중단된 대상체는 효능 평가를 포함한 모든 나머지 모든 필수 연구 평가를 완료하기 위해 IP 투여 없이 연구에 계속 참여하도록 고무된다. 연구에 추가 참여를 거부하는 대상체는 조기 종료 방문을 완료하고 후속 방문 평가를 받아야 한다.
치료 중단 사유는 CRF와 원본 문서에 기록해야 한다.
대상체의 치료 중단 결정은 치료 의사의 책임이고, 후원자가 이를 지연하거나 거부할 수 없다. 그러나 대상체를 중단하기 전에 연구자는 의료 모니터링자에게 연락하여 검토 및 논의를 위해 적절한 지원 서류를 전달할 수 있다.
7.2 - 연구 중단
다음 이벤트는 대상체를 연구로부터 중단할 수 있는 충분한 사유로 간주된다:
· 스크리닝 실패
· 부작용
· 의사 결정
· 대상체에 의한 철회
· 사망
· 후속 조치에 실패
· 기타(eCRF에 명시)
연구 중단 사유는 eCRF와 원본 문서에 기록해야 한다. 연구를 조기에 중단한 대상체에 대한 후속 조치는 특히 중요하므로, 중단한 대상체에 대한 모든 최종 데이터 또는 특정 최종 데이터를 수집하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Receptos LLC Harris, Sarah Babcock, Erin Rodriguez, Cristian <120> Methods of Treating Atopic Dermatitis <130> 127754-05800 <150> 63/162,101 <151> 2021-03-17 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 132 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Leu Leu Leu Thr Thr Val Ile Ala Leu Thr Cys Leu Gly Gly 1 5 10 15 Phe Ala Ser Pro Gly Pro Val Pro Pro Ser Thr Ala Leu Arg Glu Leu 20 25 30 Ile Glu Glu Leu Val Asn Ile Thr Gln Asn Gln Lys Ala Pro Leu Cys 35 40 45 Asn Gly Ser Met Val Trp Ser Ile Asn Leu Thr Ala Gly Met Tyr Cys 50 55 60 Ala Ala Leu Glu Ser Leu Ile Asn Val Ser Gly Cys Ser Ala Ile Glu 65 70 75 80 Lys Thr Gln Arg Met Leu Ser Gly Phe Cys Pro His Lys Val Ser Ala 85 90 95 Gly Gln Phe Ser Ser Leu His Val Arg Asp Thr Lys Ile Glu Val Ala 100 105 110 Gln Phe Val Lys Asp Leu Leu Leu His Leu Lys Lys Leu Phe Arg Glu 115 120 125 Gly Arg Phe Asn 130 <210> 2 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 4 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Phe Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 5 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 6 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 1 5 10 15 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 20 25 30 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 35 40 45 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 50 55 60 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 65 70 75 80 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 85 90 95 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 7 <211> 105 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 1 5 10 15 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 35 40 45 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 50 55 60 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 65 70 75 80 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 85 90 95 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 100 105

Claims (141)

  1. 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 대상체에서 아토피성 피부염을 치료하는 단계를 포함하는 아토피성 피부염을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 6개의 CDR: CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 상기 항-IL-13 항체가 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법:
    (a) 서열번호 2의 잔기 31 내지 37을 포함하는 CDR-H1;
    (b) 서열번호 2의 잔기 52 내지 67을 포함하는 CDR-H2;
    (c) 서열번호 2의 잔기 100 내지 112를 포함하는 CDR-H3;
    (d) 서열번호 3의 잔기 24 내지 34를 포함하는 CDR-L1;
    (e) 서열번호 3의 잔기 50 내지 56을 포함하는 CDR-L2; 또는
    (f) 서열번호 3의 잔기 89 내지 97을 포함하는 CDR-L3.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 센다키맙인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 피하 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인, 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인, 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 내지 중증 아토피성 피부염인, 방법.
  21. 아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  22. 제21항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 6개의 CDR: CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 상기 항-IL-13 항체가 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 항-IL-13 항체:
    (a) 서열번호 2의 잔기 31 내지 37을 포함하는 CDR-H1;
    (b) 서열번호 2의 잔기 52 내지 67을 포함하는 CDR-H2;
    (c) 서열번호 2의 잔기 100 내지 112를 포함하는 CDR-H3;
    (d) 서열번호 3의 잔기 24 내지 34를 포함하는 CDR-L1;
    (e) 서열번호 3의 잔기 50 내지 56을 포함하는 CDR-L2; 또는
    (f) 서열번호 3의 잔기 89 내지 97을 포함하는 CDR-L3.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 항-IL-13 항체.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1; 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항-IL-13 항체.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항-IL-13 항체.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 항-IL-13 항체.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항-IL-13 항체.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항-IL-13 항체.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이를 포함하는, 항-IL-13 항체.
  30. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L241A 돌연변이를 포함하는, 항-IL-13 항체.
  31. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함하는, 항-IL-13 항체.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 센다키맙인, 항-IL-13 항체.
  33. 제21항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 피하 투여용으로 제형화되는, 항-IL-13 항체.
  34. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 제형화되는, 항-IL-13 항체.
  35. 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 제형화되는, 항-IL-13 항체.
  36. 제21항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 대상체에 대해 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 제형화되는, 항-IL-13 항체.
  37. 제21항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 대상체에 대해 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 제형화되는, 항-IL-13 항체.
  38. 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인, 항-IL-13 항체.
  39. 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인, 항-IL-13 항체.
  40. 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 내지 중증 아토피성 피부염인, 항-IL-13 항체.
  41. 아토피성 피부염의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
  42. 제41항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 6개의 CDR: CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 상기 항-IL-13 항체가 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 용도:
    (a) 서열번호 2의 잔기 31 내지 37을 포함하는 CDR-H1;
    (b) 서열번호 2의 잔기 52 내지 67을 포함하는 CDR-H2;
    (c) 서열번호 2의 잔기 100 내지 112를 포함하는 CDR-H3;
    (d) 서열번호 3의 잔기 24 내지 34를 포함하는 CDR-L1;
    (e) 서열번호 3의 잔기 50 내지 56을 포함하는 CDR-L2; 또는
    (f) 서열번호 3의 잔기 89 내지 97을 포함하는 CDR-L3.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 용도.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 용도.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 용도.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 용도.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 용도.
  48. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 용도.
  49. 제41항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이를 포함하는, 용도.
  50. 제41항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L241A 돌연변이를 포함하는, 용도.
  51. 제41항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함하는, 용도.
  52. 제41항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 센다키맙인, 용도.
  53. 제41항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 피하 투여용으로 제형화되는, 용도.
  54. 제41항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 제형화되는, 용도.
  55. 제41항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 제형화되는, 용도.
  56. 제41항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 제형화되는, 용도.
  57. 제41항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 대상체에 대해 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 제형화되는, 용도.
  58. 제41항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인, 용도.
  59. 제41항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인, 용도.
  60. 제41항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 내지 중증 아토피성 피부염인, 용도.
  61. 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 대상체에서 아토피성 피부염의 발생률을 감소시키는 단계를 포함하는 아토피성 피부염의 발생률을 감소시키는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 6개의 CDR: CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 상기 항-IL-13 항체가 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법:
    (a) 서열번호 2의 잔기 31 내지 37을 포함하는 CDR-H1;
    (b) 서열번호 2의 잔기 52 내지 67을 포함하는 CDR-H2;
    (c) 서열번호 2의 잔기 100 내지 112를 포함하는 CDR-H3;
    (d) 서열번호 3의 잔기 24 내지 34를 포함하는 CDR-L1;
    (e) 서열번호 3의 잔기 50 내지 56을 포함하는 CDR-L2; 또는
    (f) 서열번호 3의 잔기 89 내지 97을 포함하는 CDR-L3.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 방법.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  66. 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  69. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  70. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  71. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  72. 제61항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 센다키맙인, 방법.
  73. 제61항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 피하 투여되는, 방법.
  74. 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  75. 제61항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  76. 제61항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  77. 제61항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  78. 제61항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인, 방법.
  79. 제61항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인, 방법.
  80. 제61항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 내지 중증 아토피성 피부염인, 방법.
  81. IL-13Rα1 및 IL-13Rα2와 IL-13의 상호작용을 방지하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 아토피성 피부염을 치료하는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 6개의 CDR: CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 상기 항-IL-13 항체가 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법:
    (a) 서열번호 2의 잔기 31 내지 37을 포함하는 CDR-H1;
    (b) 서열번호 2의 잔기 52 내지 67을 포함하는 CDR-H2;
    (c) 서열번호 2의 잔기 100 내지 112를 포함하는 CDR-H3;
    (d) 서열번호 3의 잔기 24 내지 34를 포함하는 CDR-L1;
    (e) 서열번호 3의 잔기 50 내지 56을 포함하는 CDR-L2; 또는
    (f) 서열번호 3의 잔기 89 내지 97을 포함하는 CDR-L3.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 방법.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  87. 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  88. 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  89. 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  90. 제82항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  91. 제82항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  92. 제82항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  93. 제82항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 센다키맙인, 방법.
  94. 제82항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 피하 투여되는, 방법.
  95. 제82항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  96. 제82항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  97. 제82항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  98. 제82항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  99. 제82항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인, 방법.
  100. 제82항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인, 방법.
  101. 제82항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 내지 중증 아토피성 피부염인, 방법.
  102. 아토피성 피부염을 치료하는 효과를 이를 필요로 하는 대상체에서 결정하는 방법으로서, 상기 방법이
    (a) 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하여 대상체에서 아토피성 피부염을 치료하는 단계; 및
    (b) 대상체가 단계 (a)의 투여 전 대상체의 말초혈액 호산구, IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, TARC 및/또는 PARC의 기준선으로부터 말초혈액 호산구, IgE, 락테이트 데하이드로게나제, IL-13, IL-22, TARC 및/또는 PARC 중 하나 이상의 수준이 증가 또는 감소를 나타내는 지의 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 6개의 CDR: CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 상기 항-IL-13 항체가 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법:
    (a) 서열번호 2의 잔기 31 내지 37을 포함하는 CDR-H1;
    (b) 서열번호 2의 잔기 52 내지 67을 포함하는 CDR-H2;
    (c) 서열번호 2의 잔기 100 내지 112를 포함하는 CDR-H3;
    (d) 서열번호 3의 잔기 24 내지 34를 포함하는 CDR-L1;
    (e) 서열번호 3의 잔기 50 내지 56을 포함하는 CDR-L2; 또는
    (f) 서열번호 3의 잔기 89 내지 97을 포함하는 CDR-L3.
  104. 제102항 또는 제103항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 방법.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  106. 제102항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  107. 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  108. 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  109. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  110. 제102항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  111. 제102항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  112. 제102항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  113. 제102항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 센다키맙인, 방법.
  114. 제102항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 피하 투여되는, 방법.
  115. 제102항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  116. 제102항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  117. 제102항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  118. 제102항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  119. 제102항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인, 방법.
  120. 제102항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인, 방법.
  121. 제102항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 내지 중증 아토피성 피부염인, 방법.
  122. 치료학적 유효량의 항-IL-13 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 대상체에서 적어도 하나의 증상을 치료하거나 개선함을 포함하는 아토피성 피부염의 적어도 하나의 증상 또는 징후를 치료하거나 개선하는 방법으로서, 여기서 적어도 하나의 증상은 소양증; 건조한 피부; 가려움증; 피부에 빨간색에서 갈색 회색 반점; 긁으면 액체와 껍질이 새어 나오는 작고 솟아오른 돌기; 두꺼워진 피부; 갈라진 피부; 인설 피부; 까진 피부; 피부 민감성; 또는 팽윤된 피부인, 방법.
  123. 제122항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 6개의 CDR: CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함하고, 여기서 상기 항-IL-13 항체가 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법:
    (a) 서열번호 2의 잔기 31 내지 37을 포함하는 CDR-H1;
    (b) 서열번호 2의 잔기 52 내지 67을 포함하는 CDR-H2;
    (c) 서열번호 2의 잔기 100 내지 112를 포함하는 CDR-H3;
    (d) 서열번호 3의 잔기 24 내지 34를 포함하는 CDR-L1;
    (e) 서열번호 3의 잔기 50 내지 56을 포함하는 CDR-L2; 또는
    (f) 서열번호 3의 잔기 89 내지 97을 포함하는 CDR-L3.
  124. 제122항 또는 제123항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 및 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 방법.
  125. 제122항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  126. 제122항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 잔기 31-37을 포함하는 CDR-H1, 서열번호 2의 잔기 52-67을 포함하는 CDR-H2, 서열번호 2의 잔기 100-112를 포함하는 CDR-H3, 서열번호 3의 잔기 24-34를 포함하는 CDR-L1, 서열번호 3의 잔기 50-56을 포함하는 CDR-L2, 및 서열번호 3의 잔기 89-97을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  127. 제122항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  128. 제122항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  129. 제122항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  130. 제122항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  131. 제122항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  132. 제122항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 L240A 돌연변이 및 L241A 돌연변이를 포함하는, 방법.
  133. 제122항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 센다키맙인, 방법.
  134. 제122항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 피하 투여되는, 방법.
  135. 제122항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  136. 제122항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 200 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  137. 제122항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 300 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  138. 제122항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-13 항체가 약 360 mg 내지 약 720 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  139. 제122항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 아토피성 피부염인, 방법.
  140. 제122항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중증 아토피성 피부염인, 방법.
  141. 제122항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아토피성 피부염이 중등도 내지 중증 아토피성 피부염인, 방법.
KR1020237035371A 2021-03-17 2022-03-16 항 il-13 항체를 사용한 아토피성 피부염을 치료하는 방법 KR20240008298A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163162101P 2021-03-17 2021-03-17
US63/162,101 2021-03-17
PCT/US2022/020518 WO2022197782A1 (en) 2021-03-17 2022-03-16 Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240008298A true KR20240008298A (ko) 2024-01-18

Family

ID=81326386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237035371A KR20240008298A (ko) 2021-03-17 2022-03-16 항 il-13 항체를 사용한 아토피성 피부염을 치료하는 방법

Country Status (11)

Country Link
US (3) US11964005B2 (ko)
EP (1) EP4308603A1 (ko)
JP (1) JP2024511078A (ko)
KR (1) KR20240008298A (ko)
CN (1) CN117203232A (ko)
AU (1) AU2022238849A1 (ko)
BR (1) BR112023017490A2 (ko)
CA (1) CA3208011A1 (ko)
IL (1) IL305901A (ko)
MX (1) MX2023010837A (ko)
WO (1) WO2022197782A1 (ko)

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
DE229046T1 (de) 1985-03-30 1987-12-17 Marc Genf/Geneve Ballivet Verfahren zum erhalten von dns, rns, peptiden, polypeptiden oder proteinen durch dns-rekombinant-verfahren.
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
WO1990005144A1 (en) 1988-11-11 1990-05-17 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
GB8826530D0 (en) 1988-11-12 1988-12-14 Ped Capacitors Ltd Electrical capacitors
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
AU652539B2 (en) 1989-05-16 1994-09-01 Medical Research Council Co-expression of heteromeric receptors
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DE69130647T2 (de) 1990-08-24 1999-05-06 Ixsys, Inc., San Diego, Calif. Verfahren zur herstellung von oligonukleotiden mit regellosen codonen
WO1992011272A1 (en) 1990-12-20 1992-07-09 Ixsys, Inc. Optimization of binding proteins
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
DE69229477T2 (de) 1991-09-23 1999-12-09 Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper
DE69233204T2 (de) 1991-12-13 2004-07-15 Xoma Corp., Berkeley Verfahren und materialien zur herstellung von modifizierten variablen antikörperdomänen und ihre therapeutische verwendung
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
AU6132994A (en) 1993-02-02 1994-08-29 Scripps Research Institute, The Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
US6331431B1 (en) 1995-11-28 2001-12-18 Ixsys, Inc. Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
WO1999006834A2 (en) 1997-08-04 1999-02-11 Ixsys, Incorporated Methods for identifying ligand specific binding molecules
US6737056B1 (en) * 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
JP2003533187A (ja) 2000-05-03 2003-11-11 アムジエン・インコーポレーテツド 治療薬としてのＦｃドメインを含む修飾ペプチド
GB0407315D0 (en) 2003-07-15 2004-05-05 Cambridge Antibody Tech Human antibody molecules
AR049390A1 (es) 2004-06-09 2006-07-26 Wyeth Corp Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos
KR101544108B1 (ko) 2006-09-08 2015-08-13 애브비 바하마스 리미티드 인터루킨-13 결합 단백질
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
PL2624865T3 (pl) 2010-10-06 2018-11-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny-4 (IL-4R)
JP2014520847A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１３抗体を使用して喘息を治療するための方法および組成物
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
WO2015191760A2 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
RU2752785C2 (ru) 2016-09-23 2021-08-04 Дженентек, Инк. Применение антагонистов il-13 для лечения атопического дерматита
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor

Also Published As

Publication number Publication date
IL305901A (en) 2023-11-01
CN117203232A (zh) 2023-12-08
EP4308603A1 (en) 2024-01-24
US11964005B2 (en) 2024-04-23
US20240269249A1 (en) 2024-08-15
JP2024511078A (ja) 2024-03-12
CA3208011A1 (en) 2022-09-22
WO2022197782A1 (en) 2022-09-22
US20220305104A1 (en) 2022-09-29
AU2022238849A1 (en) 2023-08-31
MX2023010837A (es) 2023-09-29
US20240261380A1 (en) 2024-08-08
BR112023017490A2 (pt) 2023-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190040146A1 (en) Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist
KR20210010518A (ko) Il-4r 억제제를 투여하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법
JP6871948B2 (ja) 抗ｉｌ−１３抗体を使用する、ｉｌ−１３活性が有害である疾患の治療方法
US11491222B2 (en) Method of treating lower back pain
US20220041708A1 (en) Pharmaceutical Composition for Safe and Effective Treatment of Knee and/or Hip Pain
US20230183362A1 (en) Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist
JP2024532263A (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによってアトピー性皮膚炎を治療する方法
US11964005B2 (en) Methods of treating atopic dermatitis
IL310362A (en) Methods for the treatment of chronic spontaneous urticaria by administration of an IL-4R antagonist
RU2801204C2 (ru) Способ лечения атопического дерматита посредством введения ингибитора ил-4r
TWI707694B (zh) Ｉｌ-４ｒ拮抗劑用於製造治療鼻息肉症的藥物之用途
EA044062B1 (ru) Фармацевтическая композиция для предотвращения опиоидной зависимости