CN117203232A - 用抗il-13抗体治疗特应性皮炎的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及治疗特应性皮炎的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的抗IL‑13抗体或其抗原结合片段，由此治疗受试者中的特应性皮炎。

Description

用抗IL-13抗体治疗特应性皮炎的方法
技术领域
本公开内容涉及抗IL-13抗体治疗需要其的受试者中的特应性皮炎的用途。
背景技术
特应性皮炎(AD)是一种常见和慢性的炎症性皮肤病症，其影响广泛的人群，具有全球范围的患病率增加。尽管报告的AD患病率不同，但估计AD影响了3-10％的美国人口，以及在全球范围内，AD影响了高达20％的儿童和3％的成人(Sacotte等人，Clin.Dermatol.36:595-605(2018))。在受影响的那些人中，约40％患有中度至重度疾病，与高疾病负担一致，导致对患者的生活质量的重大影响(Chiesa等人，J.Invest.Dermatol.139:583-90(2019))。AD与增加的焦虑、抑郁、睡眠障碍、降低的生产力和受损的活动相关，所有这些与银屑病中观察到的量级大致相等(Eckert等人，J.Am.Acad.Dermatol.78:54-61(2017))。在美国执行的一项最近研究聚焦于与更先进疗法相关的成本和治疗模式，所述更先进疗法例如度匹鲁单抗(dupilumab)(抗IL-4R单克隆抗体)、全身性皮质类固醇、全身性免疫抑制剂和光疗法。这项研究估计，近三分之二的开始全身性免疫抑制剂的中度至重度AD患者和四分之一的开始度匹鲁单抗的患者，在6个月内中止治疗。这些患者代表对于医疗保健系统的巨大负担，具有在美国代表着每个患者每年大约$20,000的成本(Eichenfield等人，Dermatol.Ther.(Heidelb.)10:791-806(2020))。因此，对于治疗选项中解决中度至重度AD患者的复杂的医学和社会需要的另外改进，仍然存在明显未满足的需要。
在AD的发病机制中牵涉多种因素，包括表皮屏障缺陷、先天免疫应答的失调和改变的2型免疫，最终导致涉及多种细胞类型、细胞因子和趋化因子的一系列复杂的炎症应答。已提出了导致2型T辅助细胞(Th2)型环境的过敏原/抗原通过受损皮肤屏障的渗透增强为AD患者中的初级屏障缺陷和Th2极化之间的关键联系(Boguniewicz等人，Immunol.Rev.242:233-46(2011))。幼稚CD4+T细胞的Th2分化在AD中占优势，引起白细胞介素(IL)(主要是IL-4、IL-5和IL-13)的产生增加，其随后导致免疫球蛋白E(IgE)的水平增加(Alexander等人，F1000Res.8:F1000FacultyRev-132(2019))。IL-4和IL-13两者都是2型炎症状况中所涉及的关键细胞因子；然而，不断出现支持IL-13作为AD中所涉及的主要细胞因子的证据(Bieber，Allergy 75:54-62(2020))。
直到最近，用于中度或重度AD的治疗涉及皮肤水合和/或施加局部治疗，例如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、非甾体磷酸二酯酶4抑制剂、焦油、维生素D或稀释漂白剂。用于中度至重度AD的一线治疗是用局部皮质类固醇(TCS)的治疗。局部钙调磷酸酶抑制剂(TCI)通常被用作二线治疗，或作为用于具有TCS不耐受的患者的替代疗法。尽管局部疗法仍然是AD治疗中的支柱，但这些疗法仍然与有限的功效相关。另外，TCS的长期施加带来副作用的风险，例如痤疮样发疹(acneiform eruption)、色素沉着异常、皮肤萎缩以及与全身吸收相关的风险(Sidbury等人，J.Am.Acad.Dermatol.71:327-49(2014))。
无法通过局部治疗充分控制的中度或重度AD病例通常用光疗法或其它全身治疗(例如口服皮质类固醇、环孢素、氨甲蝶呤、霉酚酸酯和硫唑嘌呤)进行治疗。对于大多数患者，用这些药剂的长期治疗仅提供适度的功效，并且带来关于严重的安全性问题和长期并发症例如器官毒性的可能性(Schneider等人；Simpson等人，Semin.Cutan.Med.Surg.36:124-30(2017))。
最近以来，生物学和小分子疗法已被证明为用于AD的有前途的研究性治疗。特别地，欧洲药品管理局(European Medicines Agency)和美国食品和药物管理局(U.S.Foodand Drug Administration)对度匹鲁单抗的最近批准代表了AD患者的重大治疗进展(等人，Ther.Adv.Chronic Dis.9:159-70(2018))。然而，AD显示出生物和临床异质性(Muraro等人，J.Allergy Clin.Immunol.137:1347-58(2016)，Czarnowicki等人，J.Allergy Clin.Immunol.143:1-11(2019))，其中即使是新型治疗试剂，例如度匹鲁单抗，也已在中度至重度AD受试者中展示变化的功效应答。来自度匹鲁单抗的3期注册项目(SOLO1和SOLO 2)的结果证实了在治疗中度至重度AD患者中的功效。然而，在治疗16周后，不到一半的入选关键研究的受试者(分别为38％至36％)经历了研究者的整体评价(Investigators’Global Assessment)(IGA)降低至1(几乎清除)或0(清除)。这些数据突出显示了医生在治疗中度至重度疾病患者时面临的一些挑战，因为即使用先进治疗试剂，例如度匹鲁单抗，大多数患者也并未充分控制其疾病。因此，对于新型靶向疗法改进患者结果、减轻疾病负担并进一步扩大可用于患有更晚期疾病的AD患者的当前治疗范例，仍存在高度未满足的需要。(Simpson等人(2017)；Simpson等人，N.Eng.J.Med.375:2335-48(2016))。
发明内容
一个方面是治疗特应性皮炎的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合片段，由此治疗受试者中的特应性皮炎。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ IDNO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是申达奇单抗(cendakimab)。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是皮下施用的。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是重度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
另一个方面是用于治疗特应性皮炎的抗IL-13抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：(a)包含SEQ IDNO:2的残基31-37的CDR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；(c)包含SEQ IDNO:2的残基100-112的CDR-H3；(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；(e)包含SEQ IDNO:3的残基50-56的CDR-L2；或(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ IDNO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是申达奇单抗。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是皮下施用的。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是重度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
进一步方面是抗IL-13抗体或其抗原结合片段用于制造用于治疗特应性皮炎的药剂的用途。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ IDNO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是申达奇单抗。在一些实施方案中，抗IL-13抗体被配制用于皮下施用。在一些实施方案中，抗IL-13抗体被配制用于约100mg至约1000mg的剂量。在一些实施方案中，抗IL-13抗体被配制用于约200mg至约900mg的剂量。在一些实施方案中，抗IL-13抗体被配制用于约300mg至约800mg的剂量。在一些实施方案中，抗IL-13抗体被配制用于约360mg至约720mg的剂量。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是重度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
另外的方面是降低特应性皮炎的发病率的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合片段，由此降低受试者中的特应性皮炎的发病率。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是申达奇单抗。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是皮下施用的。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是重度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
另一个方面是治疗特应性皮炎的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的阻止IL-13与IL-13Rα1和IL-13Rα2的相互作用的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含抗IL-13抗体或其抗原结合片段，并且在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ IDNO:2的残基100-112的CDR-H3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ IDNO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是申达奇单抗。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是皮下施用的。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是重度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
进一步方面是确定治疗需要其的受试者中的特应性皮炎的有效性的方法，其包括(a)向受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合片段，由此治疗受试者中的特应性皮炎；并且(b)确定受试者在外周血嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、TARC和/或PARC中的一种或多种的水平中是否显示出距离在步骤(a)的施用之前受试者中的外周血嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、TARC和/或PARC的基线水平的增加或减少。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是申达奇单抗。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是皮下施用的。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是重度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
另外的方面是治疗或改善特应性皮炎的至少一种症状或适应症的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合片段，由此治疗或改善受试者中的至少一种症状，其中所述至少一种症状是瘙痒；皮肤干燥；发痒；皮肤的红色至棕灰色斑块；在抓挠时渗出流体并结痂的小的、凸起的肿块；皮肤增厚；皮肤皲裂；鳞状皮肤；皮肤粗糙；皮肤敏感；或皮肤肿胀。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或(f)包含SEQ IDNO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ IDNO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是申达奇单抗。在一些实施方案中，抗IL-13抗体是皮下施用的。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是重度特应性皮炎。在一些实施方案中，特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
在参考下文的详细描述后，其它目的和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。
具体实施方式
申请人已解决了所述问题。申达奇单抗是一种重组的、人源化的、高亲和力的中和性(免疫球蛋白G1 kappa[IgG1κ])单克隆抗体(mAb)。申达奇单抗对于人IL-13是高度选择性的，并且通过啮齿类动物抗人IL-13mAb的人源化而产生，所述抗人IL-13mAb使用通过用人Q110变体重组IL-13免疫小鼠的杂交瘤技术进行鉴定。申达奇单抗的片段，可结晶(Fc)区在重链铰链/CH2区中的残基L240A和L241A处突变，以降低效应子功能，如通过文献报道所提示的(Hezareh等人，J.Virol.75:12161-68(2001))。申达奇单抗由哺乳动物细胞表达产生。
IL-13是由大量细胞类型表达的细胞因子，所述细胞类型包括大多数白细胞、肥大细胞、上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞(Brightling等人，Clin.Exp.Allergy40:42-49(2010))。申达奇单抗对于野生型IL-13和IL-13的常见变体Q110具有高亲和力，所述Q110与人过敏性炎症相关并增强人过敏性炎症(Vladich等人，J.Clin.Invest.115:747-54(2005))。申达奇单抗结合由螺旋A和螺旋D中的残基构成的IL-13表位。这种结合依次又阻止IL-13与IL-13受体α1(IL-13Rα1)和IL-13受体α2(IL-13Rα2)两者的结合(Ying等人，American Thoracic Society Conference，Abstract 6644(2010))。
IL-13、IL-13Rα1和IL-13Rα2在AD的病变皮肤中是过表达的(Tsoi等人，J.Invest.Dermatol.139:1480-89(2019)，Esaki等人，J.Allergy Clin.Immunol.135:153-63(2015))。另外，机械抓挠以及IL-13本身也上调IL-13Rα2表达(Ulzii等人，Int.J.Mol.Sci.20:3324(2019))。抓挠诱导的IL-13Rα2上调可能减弱IL-13介导的表皮屏障功能障碍和真皮纤维化。
申请人已发现抗IL-13抗体是用于AD受试者的有效治疗选项。用于AD的新疗法，如抗IL-13抗体的使用，提供了潜在地优化功效的独特机会。
定义
在本公开内容中，使用了许多术语和缩写。提供了以下定义。
如本文使用的，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或更少内。
术语“包含”预期包括由术语“基本上由……组成”和“由……组成”所涵盖的实施方案。类似地，术语“基本上由……组成”预期包括由术语“由……组成”所涵盖的实施方案。
如本文在说明书和权利要求中使用的，除非明确地相反指示，否则不定冠词“一个(a)”和“一种(an)”应被理解为意指“至少一个/种”。
如本文在说明书和权利要求中使用的，短语“和/或”应被理解为意指如此连结的元素中的“任一或两者”，即在一些情况下连结地存在而在其它情况下分离地存在的元素。除非明确地相反指示，否则除由“和/或”子句具体鉴定的元素外，可以任选地存在其它元素，无论是与具体鉴定的那些元素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言例如“包含”结合使用时，对“A和/或B”的提及在一个实施方案中可以指不含B的A(任选地包括除B外的元素)；在另一个实施方案中，可以指不含A的B(任选地包括除A外的元素)；在又一个实施方案中，可以指A和B两者(任选地包括其它元素)；等。
如本文在说明书和权利要求中使用的，“或”应被理解为具有与如上文定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项目分开时，“或”或“和/或”应被解释为包含性的，即包括多个元素或元素列表中的至少一个，但还包括多于一个元素，以及任选的另外未列出的项目。只有明确地相反指示的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或者当在权利要求中使用时的“由……组成”，才将是指包括多个元素或元素列表中的恰好一个元素。一般而言，只有当前面为排他性术语“任一”、“之一”、“仅一个”、“恰好一个”时，应将如本文使用的术语“或”解释为指示排他性替代方案(即“一个或另一个但并非两者”)。当在权利要求中使用时，“基本上由……组成”应具有其如在专利法领域中使用的普通含义。
如本文使用的，术语“IL-13”和“IL-13野生型”包括主要由T辅助2细胞分泌的细胞因子。术语“IL-13”和“IL-13野生型”包括13kDa多肽的单体蛋白质。IL-13的结构在例如Moy等人，J.Mol.Biol.310:219-30(2001)中进一步描述。术语IL-13预期包括重组人IL-13(rhIL-13)，其可以通过标准重组表达方法进行制备。另外，该术语可以包括IL-13在其它物种例如犬、猫、牛、马、猪、鸡等中的直向同源物/同源物。
在一些实施方案中，本公开内容的IL-13多肽靶包括人IL-13蛋白，包括其变体、片段、同工型和同类物。人IL-13的氨基酸序列是本领域已知的，并且在SEQ ID NO:1(NCBI登录号AF043334.1(版本1，2010年3月10日更新)；UNIPROT登录号P35225(版本170；2016年3月16日审查))中进行描述。
人IL-13野生型的序列(SEQ ID NO:1)：
MALLLTTVIALTCLGGFASPGPVPPSTALRELIEELVNITQNQKAPLCNGSMVWSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFN
如本文使用的，术语“IL-13变体”(本文缩写为IL-13v)包括IL-13的任何变体。人IL-13变体的实例是其中SEQ ID NO:1的氨基酸残基130从精氨酸改变为谷氨酰胺(R130Q)。该特定的人IL-13变体序列是本领域已知的(NCBI登录号AAH96141.2(版本2，2014年9月23日更新)。
IL-13配体/受体系统的受体部分包含多聚体跨膜受体，其包括IL-4受体的α链(IL-4Rα)和两条已知IL-13特异性结合链中的至少一条(Wynn等人，Annu.Rev.Immunol.21:425-56(2003))。这些效应主要经由转录因子信号转导及转录激活蛋白6(STAT6)介导。
特别地，抗体或其抗原结合片段特异性地结合IL-13多肽，由此缩减或中和IL-13配体与其同源受体的结合。伴随地，IL-13抗体或其抗原结合部分可以导致IL-13配体/受体系统的生物活性的抑制和/或中和。
如本文使用的，“生物活性”指细胞因子的所有固有的生物学特性。IL-13的生物学特性包括但不限于，在GI道的粘膜周围的上皮组织中，结合IL-13受体引发炎症、趋化因子的分泌增强、过敏性效应细胞的迁移增加、化生等。
如本文使用的，在提及抗体、蛋白质或肽与第二化学种类的相互作用时，术语“特异性结合”或“特异性地结合”意指相互作用取决于化学种类上的特定结构(例如抗原决定簇或表位)的存在；例如，抗体一般识别并结合特定的蛋白质结构，而不是蛋白质。如果抗体对于表位“A”是特异性的，则在含有标记的“A”和抗体的反应中，含有表位A(或游离、未标记的A)的分子的存在将降低与抗体结合的标记的A的量。
如本文使用的，术语“抗体”广泛地指由四条多肽链，两条重(H)链和两条轻(L)链，构成的任何免疫球蛋白(Ig)分子，或者其任何功能性片段、突变体、变体或衍生物，其保留了Ig分子的基本表位结合特征。此类突变体、变体或衍生抗体形式是本领域已知的。本文讨论了其非限制性实施方案。在一个实施方案中，在本公开内容的组合物和方法中使用的抗体是抗IL-13抗体申达奇单抗。
在全长抗体中，每条重链由重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区构成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3构成。每条轻链由轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域CL构成。VH和VL区可以进一步细分成被称为互补决定区(CDR)的高变区，散布有被称为框架区(FR)的更保守区域。每个VH和VL由从氨基末端到羧基末端按下述次序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。在一些实施方案中，抗IL-13抗体具有如SEQ ID NO:2中所示的重链可变区。在一些实施方案中，抗IL-13抗体具有如SEQ ID NO:3中所示的轻链可变区。
重链可变区(SEQ ID NO:2)
EVTLRESGPGLVKPTQTLTLTCTLYGFSLSTSDMGVDWIRQPPGKGLEWLAHIWWDDVKRYNPALKSRLTISKDTSKNQVVLKLTSVDPVDTATYYCARTVSSGYIYYAMDYWGQGTLVTVSS
轻链可变区(SEQ ID NO:3)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIFYTSKLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDIATYYCQ QGNTLPLTFGGGTKVEIK
如本文使用的，术语抗体的“抗原结合部分”(或简单地“抗体部分”)指保留特异性地结合抗原(例如IL-13)的能力的抗体的一个或多个片段。已显示了抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。此类抗体实施方案还可以是双特异性、双重特异性或多特异性形式；特异性地结合两种或更多种不同的抗原。涵盖于术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含通过在铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)包含单个可变结构域的dAb片段(Ward等人，Nature 341:544-46(1989)；WO90/05144)；以及(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但它们可以使用重组方法通过合成接头进行连接，所述合成接头使得它们能够被制备为其中VL和VH区配对以形成单价分子的单条蛋白链(被称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人，Science 242:423-26(1988)；Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-83(1988))。此类单链抗体也预期被涵盖于术语抗体的“抗原结合部分”内。还涵盖了其它形式的单链抗体，例如双链抗体(diabody)。双链抗体是二价双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单条多肽链上表达，但使用的接头太短而不允许同一链上的两个结构域之间的配对，由此迫使结构域与另一条链的互补结构域配对，并产生两个抗原结合位点(参见例如Holliger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-48(1993)；Poljak等人，Structure2:1121-23(1994))。此类抗体结合部分是本领域已知的(Kontermann和Dubel编辑，Antibody Engineering(2001)Springer-Verlag.NewYork.第790页(ISBN 3-540-41354-5))。
如本文使用的，术语“抗体构建体”指包含与接头多肽或免疫球蛋白恒定结构域连接的本公开内容的一个或多个抗原结合部分的多肽。接头多肽包含通过肽键连接的两个或更多个氨基酸残基，并且被用于连接一个或多个抗原结合部分。此类接头多肽是本领域众所周知的(参见例如Holliger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-48(1993)；Poljak等人，Structure 2:1121-23(1994))。免疫球蛋白恒定结构域是指重链或轻链恒定结构域。人IgG重链和轻链恒定结构域氨基酸序列是本领域已知并且如下表所述的。
表1-人IgG重链恒定结构域和轻链恒定结构域的序列
再进一步地，抗体或其抗原结合部分可以是较大免疫粘附分子的部分，其通过抗体或抗体部分与一种或多种其它蛋白质或肽的共价或非共价结合而形成。此类免疫粘附分子的实例包括使用链霉亲和素蛋白核心区来制备四聚体scFv分子(Kipriyanov等人，HumanAntibodies and Hybridomas 6:93-101(1995))，以及使用半胱氨酸残基、标记物肽和C末端多组氨酸标签来制备二价和生物素化的scFv分子(Kipriyanov等人，Mol.Immunol.31:1047-58(1994))。可以使用常规技术例如完整抗体的分别的木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化，由完整抗体制备抗体部分例如Fab和F(ab')2片段。此外，抗体、抗体部分和免疫粘附分子可以使用标准重组DNA技术来获得，如本文所述的。
如本文使用的，“分离的抗体”预期指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体(例如特异性地结合IL-13的分离的抗体基本上不含特异性地结合除IL-13外的抗原的抗体)。然而，特异性地结合IL-13的分离的抗体可能与其它抗原例如来自其它物种的IL-13分子具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其它细胞材料和/或化学制品。
如本文使用的，术语“人抗体”预期包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本公开内容的人抗体可以例如在CDR且特别是CDR3中包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机或位点特异性诱变或者通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文使用的，术语“人抗体”并不预期包括其中衍生自另一个哺乳动物物种例如小鼠的种系的CDR序列已移植到人框架序列内的抗体。
如本文使用的，术语“重组人抗体”预期包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，例如使用转染到宿主细胞内的重组表达载体表达的抗体，从重组的组合人抗体文库中分离的抗体(Hoogenboom等人，TIB Tech.15:62-70(1994)；Azzazy等人，Clin.Biochem.35:425-45(2002)；Gavilondo等人，BioTechniques 29:128-45(2002)；Hoogenboom等人，Immunol.Today 21:371-78(2000))，从对于人免疫球蛋白基因是转基因的动物(例如小鼠)中分离的抗体(参见例如，Taylor等人，Nucleic Acids Res.20:6287-95(1992)；Kellermann等人，Curr.Opin.Biotechnol.13:593-97(2002)；Little等人，Immunol.Today 21:364-70(2002))，或者通过涉及人免疫球蛋白基因序列与其它DNA序列的剪接的任何其它手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，此类重组人抗体经受体外诱变(或者当使用对于人Ig序列是转基因的动物时为体内体细胞诱变)，并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列抗体是这样的序列，其虽然衍生自人种系VH和VL序列并与之有关，但可能在体内并不天然存在于人抗体种系储库内。一个实施方案提供了能够结合人IL-13的完全人抗体，其可以使用本领域众所周知的技术生成，例如但不限于使用人Ig噬菌体文库，例如(WO2005/007699)中公开的那些。
术语“嵌合抗体”指包含来自一个物种的重链和轻链可变区序列以及来自另一个物种的恒定区序列的抗体，例如具有与人恒定区连接的鼠重链和轻链可变区的抗体。参见例如，Morrison，Science 229:1202-07(1985)；Oi等人，BioTechniques 4:214-21(1986)；Gillies等人，J.Immunol.Methods 125:91-202(1989)；美国专利号5,807,715；4,816,567；和4,816,397，其通过引用以其整体并入本文。另外，“嵌合抗体”可以通过领域已知的技术来产生。参见Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:851-55(1984)；Neuberger等人，Nature312:604-08(1984)；Takeda等人，Nature 314:452-54(1985)。
在一个实施方案中，用于本公开内容的组合物和/或方法中的嵌合抗体通过用人IgG1恒定区替换节段1中所述的鼠单克隆抗人IL-13抗体的重链恒定区来产生。
术语“CDR移植抗体”指这样的抗体，其包含来自一个物种的重链和轻链可变区序列，但其中VH和/或VL的一个或多个CDR区的序列由另一个物种的CDR序列替换，所述抗体例如具有鼠重链和轻链可变区的抗体，其中一个或多个鼠CDR(例如CDR3)已由人CDR序列替换。
术语“人源化抗体”指这样的抗体，其包含来自非人物种(例如小鼠)的重链和轻链可变区序列，但其中VH和/或VL序列的至少一部分已被改变为更“像人的”，即更类似于人种系可变序列。一种类型的人源化抗体是CDR移植抗体，其中将人CDR序列引入非人VH和VL序列内，以替换相应的非人CDR序列。在一个实施方案中，提供了人源化的抗人IL-13抗体和抗原结合部分。通过使用传统杂交瘤技术获得鼠抗IL-13单克隆抗体，随后为使用体外遗传工程的人源化，例如WO 2005/123126中公开的那些，来生成此类抗体。人Ig序列是本领域已知的。参见例如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，U.S.Dept.Health(1983)，其通过引用整体并入本文。此类输入的序列可以被用于降低免疫原性，或者降低、增强或修饰结合、亲和力、结合速率、解离速率、亲合力、特异性、半衰期或任何其它合适的特性，如本领域已知的。
人框架区中的框架残基可以由来自CDR供体抗体的相应残基取代，以改变且在一些实施方案中改进抗原结合。这些框架取代通过本领域众所周知的方法进行鉴定，例如通过CDR和框架残基的相互作用的建模以鉴定对于抗原结合重要的框架残基，以及通过序列比较以鉴定在特定位置处的罕见框架残基。(参见例如美国专利号5,585,089；Riechmann等人，Nature 332:323-27(1988)，其通过引用以其整体并入本文)。三维免疫球蛋白模型是本领域技术人员通常可获得且熟悉的。说明且展示所选候选免疫球蛋白序列的可能的三维构象结构的计算机程序是可获得的。对这些展示的检查允许分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能发挥中的可能作用，即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。以这种方式，可以从共有序列和输入序列中选择并组合FR残基，使得实现所期望的抗体特性，例如对于靶抗原的亲和力增加。一般而言，CDR残基直接且最基本地涉及影响抗原结合。抗体可以使用本领域已知的各种技术进行人源化，所述技术例如但不限于以下中描述的那些技术：Jones等人，Nature 321:522-25(1986)；Verhoeyen等人，Science 239:1534-36(1988)；Sims等人，J.Immunol.151:2296-2308(1993)；Chothia等人，J.Mol.Biol.196:901-17(1987)；Carter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285-89(1992)；Presta等人，J.Immunol.151:2623-32(1993)；Padlan，Mol.Immunol.28:489-98(1991)；Studnicka等人，Protein Eng.7:805-14(1994)；Roguska等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:969-73(1994)；WO91/09967；PCT/US98/16280；PCT/US96/18978；PCT/US91/09630；PCT/US91/05939；PCT/US94/01234；PCT/GB89/01334；PCT/GB91/01134；PCT/GB92/01755；WO90/14443；WO90/14424；WO90/14430；EP 229246；EP 592,106；EP 519,596；EP 239,400；美国专利号5,565,332、5,723,323、5,976,862、5,824,514、5,817,483、5,814,476、5,763,192、5,723,323、5,766886、5,714,352、6,204,023、6,180,370、5,693,762、5,530,101、5,585,089、5,225,539、4,816,567，其各自包括其中引用的参考文献通过引用整体并入本文。
其它类型的文库可能由来自并不明确地偏向与抗原结合的克隆的基因来源的抗体片段构成。因此，“幼稚(naive)抗体”或“天然抗体”文库衍生自天然的、未免疫的、重排的V基因。
“合成抗体”文库完全地通过体外方法进行构建，将具有完全或定制的简并性的区域引入一个或多个V基因的CDR内。“半合成文库”组合了天然和合成多样性，并且经常被创建以增加天然多样性，同时维持所期望水平的功能多样性。因此，此类文库可以例如通过改组天然CDR区域来创建(Soderlind等人，Nat.Biotechnol.18:852-56(2000))，或通过将来自人B细胞的天然重排的CDR序列与合成的CDR1和CDR2多样性组合来创建(Hoet等人，Nat.Biotechnol.23:344-38(2005))。本公开内容涵盖了幼稚/天然、合成和半合成抗体文库或其任何组合的使用。
术语“Kabat编号”、“Kabat定义”和“Kabat标记”在本文中可互换使用。本领域公认的这些术语是指比抗体或其抗原结合部分的重链和轻链可变区中的其它氨基酸残基更可变(即高变)的氨基酸残基的编号系统(Kabat等人，Ann.NY Acad.Sci.190:382-91(1971)；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH公开号91-3242(1991))。在一些实施方案中，对于抗IL-13抗体的重链可变区，高变区范围对于CDR1为SEQ ID NO:2的氨基酸位置31至37、对于CDR2我SEQ ID NO:2的氨基酸位置52至67以及对于CDR3为SEQ ID NO:2的氨基酸位置100至112。在一些实施方案中，对于抗IL-13抗体的轻链可变区，高变区范围对于CDR1为SEQ ID NO:3的氨基酸位置24至34、对于CDR2为SEQ ID NO:3的氨基酸位置50至56以及对于CDR3为SEQ ID NO:2的氨基酸位置89至97。
如本文使用的，术语“受体”和“受体抗体”指这样的抗体或核酸序列，其提供或编码一个或多个框架区的氨基酸序列的至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。在一些实施方案中，术语“受体”指提供或编码恒定区的抗体氨基酸或核酸序列。在再另一个实施方案中，术语“受体”指提供或编码一个或多个框架区和恒定区的抗体氨基酸或核酸序列。在一个具体实施方案中，术语“受体”指这样的人抗体氨基酸或核酸序列，其提供或编码一个或多个框架区的氨基酸序列的至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。根据这个实施方案，受体可以含有在人抗体的一个或多个特定位置处并未出现的至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少10个氨基酸残基。受体框架区和/或受体恒定区可以例如衍生自或获得自种系抗体基因、成熟抗体基因、功能性抗体(例如本领域众所周知的抗体、开发中的抗体或商购可得的抗体)。
如本文使用的，术语“CDR”指在抗体可变序列内的互补决定区。在重链和轻链的可变区各自中存在三个CDR，其对于各个可变区被指定为CDR1、CDR2和CDR3。如本文使用的，术语“CDR组”指在能够结合抗原的单个可变区中出现的一组三个CDR。这些CDR的确切边界已根据不同的系统不同地进行限定。由Kabat描述的系统(Kabat等人，Sequences ofProteins of Immunological Interest(National Institutes of Health，Bethesda，Md.(1987)和(1991))不仅提供了适用于抗体的任何可变区的明确残基编号系统，而且还提供了限定三个CDR的精确残基边界。这些CDR可以被称为Kabat CDR。Chothia和同事(Chothia等人，J.Mol.Biol.196:901-17(1987)；Chothia等人，Nature342:877-83(1989))发现了在Kabat CDR内的某些子部分采用几乎一致的肽骨架构象，尽管在氨基酸序列的水平上具有极大的多样性。这些子部分被指定为L1、L2和L3或H1、H2和H3，其中“L”和“H”分别指定轻链和重链区域。这些区域可以被称为Chothia CDR，其具有与Kabat CDR重叠的边界。限定与Kabat CDR重叠的CDR的其它边界已通过Padlan，FASEB J.9:133-39(1995)以及MacCallum，J.Mol.Biol.262:732-45(1996)进行描述。仍然其它的CDR边界定义可能并不严格地遵循上文系统之一，但仍然与Kabat CDR重叠，尽管鉴于特定残基或残基组或甚至整个CDR并不显著影响抗原结合的预测或实验发现，它们可能缩短或延长。本文使用的方法可以利用根据这些系统中的任一个限定的CDR，尽管一些实施方案使用Kabat或Chothia。
如本文使用的，术语“规范(canonical)”残基指限定特定规范CDR结构的CDR或框架中的残基，所述特定规范CDR结构如通过Chothia等人，J.Mol.Biol.196:901-07(1987)；Chothia等人，J.Mol.Biol.227:799-817(1992)限定的，两者均通过引用并入本文。根据Chothia等人，尽管在氨基酸序列水平上的极大多样性，但许多抗体的CDR的关键部分具有几乎一致的肽骨架确认。每个规范结构主要指定关于形成环的氨基酸残基的接连区段的一组肽骨架扭转角。
如本文使用的，术语“供体”和“供体抗体”指提供一个或多个CDR的抗体。在一些实施方案中，供体抗体是来自与框架区获得或衍生自其的抗体不同的物种的抗体。在人源化抗体的上下文中，术语“供体抗体”指提供一个或多个CDR的非人抗体。
如本文使用的，术语“框架”或“框架序列”指可变区减去CDR的剩余序列。由于CDR序列的确切定义可以由不同的系统确定，因此框架序列的含义相应地经受不同的解释。6个CDR(轻链的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，以及重链的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)也将轻链和重链上的框架区划分成每条链上的四个亚区(FR1、FR2、FR3和FR4)，其中CDR1置于FR1和FR2之间，CDR2置于FR2和FR3之间，以及CDR3置于FR3和FR4之间。在没有将特定的亚区指定为FR1、FR2、FR3或FR4的情况下，如由其它人提及的，框架区代表单条天然存在的免疫球蛋白链的可变区内的组合FR。如本文使用的，FR代表四个子区之一，并且FRs代表构成框架区的四个子区中的两个或更多个。
人重链和轻链受体序列是本领域已知的。在本公开内容的一个实施方案中，人重链和轻链受体序列选自美国专利号7,915,388中公开的表3和表4中描述的序列，所述专利的内容通过引用并入本文。
如本文使用的，术语“种系抗体基因”或“基因片段”指由非淋巴样细胞编码的免疫球蛋白序列，所述非淋巴样细胞并未经历导致用于特定免疫球蛋白表达的基因重排和突变的成熟过程(参见例如Shapiro等人，Crit.Rev.Immunol.22:183-200(2002)；Marchalonis等人，Adv.Exp.Med.Biol.484:13-30(2001))。由本公开内容的各种实施方案提供的优点之一源于以下认知：种系抗体基因比成熟抗体基因更有可能保存物种中的个体特有的必需氨基酸序列结构，因此当在该物种中在治疗上使用时更不太可能被识别为来自外来来源。
如本文使用的，术语“关键”残基指在可变区内的某些残基，其对抗体特别是人源化抗体的结合特异性和/或亲和力具有更多的影响。关键残基包括但不限于下述中的一种或多种：与CDR相邻的残基、潜在的糖基化位点(可以是N-或O-糖基化位点)、稀有残基、能够与抗原相互作用的残基、能够与CDR相互作用的残基、规范残基、重链可变区和轻链可变区之间的接触残基、在Vernier区内的残基以及在可变重链CDR1的Chothia定义和第一重链框架的Kabat定义之间重叠的区域中的残基。
如本文使用的，术语“人源化抗体”是抗体或者其变体、衍生物、类似物或片段，其免疫特异性地结合感兴趣的抗原，并且包含基本上具有人抗体的氨基酸序列的框架(FR)区和基本上具有非人抗体的氨基酸序列的互补决定区(CDR)。如本文使用的，在CDR的上下文中的术语“基本上”指具有与非人抗体CDR的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多同一性的氨基酸序列的CDR。人源化抗体包含至少一个且通常为两个可变结构域(Fab、Fab'、F(ab')2、FabC、Fv)的基本上全部，其中CDR区的全部或基本上全部对应于非人免疫球蛋白(即供体抗体)的那些CDR区，并且框架区的全部或基本上全部是人免疫球蛋白共有序列的那些框架区。在一些实施方案中，人源化抗体还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常为人免疫球蛋白的恒定区。在一些实施方案中，人源化抗体含有轻链以及至少重链的可变结构域。抗体还可以包括重链的CH1、铰链、CH2、CH3和CH4区。在一些实施方案中，人源化抗体仅含有人源化轻链。在一些实施方案中，人源化抗体仅含有人源化重链。在具体实施方案中，人源化抗体仅含有轻链的人源化可变结构域和/或人源化重链。
人源化抗体可以选自任何类别的免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，以及任何同工型，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。人源化抗体可以包含来自多于一个类型或同工型的序列，并且可以选择特定的恒定结构域，以使用本领域众所周知的技术优化所期望的效应子功能。
人源化抗体的框架区和CDR区无需精确对应于亲本序列，例如，供体抗体CDR或共有框架可以通过至少一个氨基酸残基的取代、插入和/或缺失进行诱变，使得在该位点处的CDR或框架残基并不对应于供体抗体或共有框架。然而，在一些实施方案中，此类突变并非广泛的。通常，至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％92％、93％、94％、95％或更多的人源化抗体残基将对应于亲本FR和CDR序列的那些残基。如本文使用的，术语“共有框架”指共有免疫球蛋白序列中的框架区。如本文使用的，术语“共有免疫球蛋白序列”指由有关免疫球蛋白序列家族中最频繁出现的氨基酸(或核苷酸)形成的序列(参见例如Winnaker，From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft，Weinheim，Germany 1987)。在免疫球蛋白家族中，共有序列中的每个位置都由该家族中在该位置处最频繁出现的氨基酸占据。如果两个氨基酸同等频繁地出现，则任一可以包括在共有序列中。
在一些实施方案中，抗IL-13抗体在重链铰链/CH2区中的残基L240A和/或L241A处是突变的。
在一些实施方案中，人源化抗IL-13抗体是申达奇单抗。申达奇单抗具有序列SEQID NO:2(重链可变区)和SEQ ID NO:3(轻链可变区)。申达奇单抗是一种人源化抗体，其以极大的亲和力结合白细胞介素13(IL-13)的螺旋A和D(参见美国专利公开号2014/0341913)。申达奇单抗包含在重链铰链/CH2区中的残基L240A和L241A处的突变。
术语“活性”包括诸如以下的活性：抗体对于抗原的结合特异性/亲和力，例如结合IL-13抗原的抗IL-13抗体，和/或抗体的中和效力，例如其与IL-13的结合抑制IL-13的生物活性的抗IL-13抗体。
术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或T细胞受体的任何多肽决定簇。在某些实施方案中，表位决定簇包括分子的化学活性表面群集，例如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，并且在某些实施方案中，可以具有特定的三维结构特征和/或比电荷特征。表位是由抗体结合的抗原区域。在某些实施方案中，当抗体在蛋白质和/或大分子的复杂混合物中优先识别其靶抗原时，它被说成是特异性地结合抗原。
可以采用任何已知的方法来检测抗体-抗原相互作用。例如，表面等离子共振(SPR)是一种光学现象，其允许通过例如使用BIACORE系统(Pharmacia Biosensor，Piscataway，N.J.)来检测生物传感器基质内的蛋白质浓度的改变来分析生物特异性相互作用。参见Jonsson等人，Ann.Biol.Clin.51:19-26(1993)；Jonsson等人，Biotechniques11:620-27(1991)；Johnsson等人，J.Mol.Recognit.8:125-31(1995)；以及Johnnson等人，Anal.Biochem.198:268-77(1991)。
在本公开内容的方法的上下文中使用的抗IL-13抗体可以具有pH依赖性结合特征。例如，用于本公开内容的方法中的抗IL-13抗体可以显示出在酸性pH下与IL-13的结合与中性pH相比降低。可替代地，本公开内容的抗IL-13抗体可以显示出在酸性pH下与其抗原的结合与中性pH相比增强。表述“酸性pH”包括小于约6.2，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小的pH值。如本文使用的，表述“中性pH”意指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情况下，“在酸性pH下与IL-13的结合与中性pH相比降低”依据在酸性pH下抗体与IL-13结合的KD值对在中性pH下抗体与IL-13结合的KD值的比率(或反之亦然)来表示。例如，如果抗体或其抗原结合片段显示出约3.0或更大的酸性/中性KD比率，则为了本公开内容的目的，该抗体或其抗原结合片段可以被视为显示出“在酸性pH下与IL-13的结合与中性pH相比降低”。在某些示例性实施方案中，本公开内容的抗体或抗原结合片段的酸性/中性KD比率可以是约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
具有pH依赖性结合特征的抗体可以例如通过对抗体群体筛选在酸性pH下与特定抗原的结合与中性pH相比降低(或增强)来获得。另外，抗原结合结构域在氨基酸水平上的修饰可能产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域(例如CDR内)的一个或多个氨基酸，可以获得具有在酸性pH下相对于中性pH降低的抗原结合的抗体。
前述抗体可以缀合至其它部分和/或试剂，以实现所期望特性，例如生理稳定性、增加的半衰期、增加的生物利用度等。术语“抗体缀合物”指与第二化学部分例如治疗试剂或细胞毒性剂化学连接的结合蛋白，例如抗体。在其它情况下，化学部分可以是诊断剂，例如放射性配体。术语“试剂”在本文中被用于表示化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子或由生物材料制备的提取物。
在一些实施方案中，治疗试剂或细胞毒性剂包括但不限于百日咳毒素、紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙啶、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙素、多柔比星、柔红霉素、二羟基蒽二酮(dihydroxy anthracene dione)、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素及其类似物或同源物。术语“调控”和“调节”可互换使用，并且如本文使用的，是指感兴趣分子的活性(例如IL-13的生物活性)的变化或更改。调节可以是感兴趣分子的某种活性或功能的量级的增加或减少。分子的示例性活性和功能包括但不限于结合特征、酶促活性、细胞受体激活和信号转导。
相应地，如本文使用的，术语“调节剂”是能够改变或更改感兴趣分子的活性或功能(例如IL-13的生物活性)的化合物。例如，与在调节剂的不存在下观察到的活性或功能的量级相比，调节剂可以引起分子的某种活性或功能的量级的增加或减少。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其减少分子的至少一种活性或功能的量级。示例性的抑制剂包括但不限于蛋白质、肽、抗体、肽体(peptibody)、碳水化合物或有机小分子。肽体例如在WO 01/83525中进行描述。
如本文使用的，术语“激动剂”指这样的调节剂，其在与感兴趣的分子接触时，与在激动剂的不存在下观察到的活性或功能的量级相比，引起该分子的某种活性或功能的量级增加。特定的感兴趣的激动剂可以包括但不限于IL-13多肽或者与IL-13结合的多肽、核酸、碳水化合物或任何其它分子。
如本文使用的，术语“拮抗剂”或“抑制剂”指这样的调节剂，其在与感兴趣的分子接触时，与在拮抗剂的不存在下观察到的活性或功能的量级相比，引起该分子的某种活性或功能的量级减少。特定的感兴趣的拮抗剂包括阻断或调节IL-13和/或IL-13v的生物或免疫活性的那些拮抗剂。IL-13和/或IL-13v的拮抗剂和抑制剂可以包括但不限于与IL-13或IL-13v结合的蛋白质、核酸、碳水化合物或任何其它分子。
术语“抑制与受体的结合”指结合蛋白阻止IL-13与其一种或多种受体结合的能力。此类对与受体结合的抑制将导致缩减或消除由IL-13与其一种或多种受体的结合介导的生物活性。
如本文使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”指抗体或其抗原结合部分的量，其足以降低或改善病症或者其一种或多种症状的严重程度和/或持续时间，预防病症的进展，导致病症的消退，预防与病症相关的一种或多种症状的复发、发展、发作或进展，检测病症，或者增强或改进另一种疗法(例如预防试剂或治疗试剂)的预防或治疗效应。
药物组合物
本公开内容包括包含向受试者施用IL-13抗体或其抗原结合部分的方法，其中所述IL-13抗体或其抗原结合部分被包含在药物组合物内。药物组合物可以与合适的载体、赋形剂和提供合适的转移、递送、耐受性等等的其它试剂一起进行配制。许多适当的制剂可在所有药物化学家已知的处方集中找到：Remington's Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa。这些制剂包括例如粉末、糊剂、软膏剂、胶冻剂、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(例如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳剂聚乙二醇碳蜡(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶剂和含有聚乙二醇碳蜡的半固体混合物。还参见Powell等人，J.Pharm.Sci.Technol.52:238-311(1998)。
各种递送系统是已知的，并且可以被用于施用药物组合物，例如封装于脂质体、微粒、微胶囊、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的内吞作用(参见例如Wu等人，J.Biol.Chem.262:4429-32(1987))。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何方便的途径进行施用，例如通过输注或团注、通过经由上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以连同其它生物活性剂一起施用。
药物组合物可以用标准针和注射器进行皮下或静脉内递送。另外，关于皮下递送，笔式递送装置容易地具有在递送药物组合物中的应用。此类笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置一般利用含有药物组合物的可替换药液筒。一旦药液筒内的所有药物组合物已被施用并且药液筒是空的，空药液筒就可以容易地丢弃并替换为含有药物组合物的新药液筒。然后可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，不存在可替换的药液筒。相反，一次性笔式递送装置预先填充有药物组合物，所述药物组合物保存在装置内的储库中。一旦储库排空药物组合物，整个装置就被丢弃。
在某些情形下，药物组合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料；参见Medical Applications of ControlledRelease，Langer和Wise(编辑)，1974，CRC Pres.，Boca Raton，Fla。在再另一个实施方案中，控释系统可以被置于组合物的靶附近，因此仅需要全身剂量的一小部分(参见例如Goodson，1984，in Medical Applications of Controlled Release，上文，第2卷，第115-138页)。其它控释系统在由Langer，Science249:1527-33(1990)的综述中进行讨论。
可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射，点滴输注等的剂型。这些可注射制剂可以通过已知的方法进行制备。例如，可注射制剂可以例如通过将上述抗体或其盐在常规上用于注射的无菌水性介质或油性介质中溶解、悬浮或乳化来制备。作为用于注射的水性介质，存在例如生理盐水、含有葡萄糖和其它助剂的等渗溶液等，其可以与适当的增溶剂如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50摩尔)加合物)]等组合使用。作为油性介质，可以采用芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。在一些实施方案中，将由此制备的注射剂填充到适当的安瓿中。
将上述用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成呈适合于配合活性成分的剂量的单位剂量的剂型。呈单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂等。
可以在本公开内容的上下文中使用的包含抗IL-13抗体的示例性药物组合物公开于例如美国专利申请号2012/0097565中，所述美国专利申请的全部内容通过引用明确并入本文。
本公开内容提供了药物组合物，其包含一种或多种前述IL-13抗体及其抗原结合部分，以及药学上可接受的载体。另外，在有关实施方案中，本公开内容提供了诊断组合物，其包含一种或多种前述IL-13抗体及其抗原结合部分，以及用于诊断测试的多种试剂、缓冲剂和载剂。根据这个方面，药物组合物可以被配制用于静脉内施用、皮下施用、腹膜内施用或肌内施用。仍然进一步根据这个方面，药物组合物可以被配制为微针贴片用于皮下施用。药物组合物可以被配制用于通过团注或通过随着时间推移的逐步灌注的肠胃外施用。诊断组合物可以被配制用于体外、体内或离体应用。
在美国专利申请号2014/0341913中提供了用于将前述IL-13抗体及其抗原结合部分配制成药物组合物和/或诊断组合物的示例性试剂，所述美国专利申请通过引用并入本文。具体地，在美国专利申请号2015/0017176中提供了用于将前述IL-13抗体及其抗原结合部分配制成用于治疗AD的药物组合物的示例性试剂，所述美国专利申请通过引用并入本文。
剂量和施用
根据本公开内容的方法施用于受试者的IL-13抗体或其抗原结合部分的量一般是治疗有效量。
在一些实施方案中，治疗有效量可以是约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1010mg、约1020mg、约1030mg、约1040mg、约1050mg、约1060mg、约1070mg、约1080mg、约1090mg、约1100mg或更多的抗IL-13抗体或其抗原结合部分。
在一些实施方案中，治疗有效量可以是约100mg至约1100mg、约120mg至约1100mg、约140mg至约1100mg、约160mg至约1100mg、约180mg至约1100mg、约200mg至约1100mg、约220mg至约1100mg、约240mg至约1100mg、约260mg至约1100mg、约280mg至约1100mg、约300mg至约1100mg、约320mg至约1100mg、约340mg至约1100mg、约360mg至约1100mg、约380mg至约1100mg、约400mg至约1100mg、约420mg至约1100mg、约440mg至约1100mg、约460mg至约1100mg、约480mg至约1100mg、约500mg至约1100mg、约520mg至约1100mg、约540mg至约1100mg、约560mg至约1100mg、约580mg至约1100mg、约600mg至约1100mg、约620mg至约1100mg、约640mg至约1100mg、约660mg至约1100mg、约680mg至约1100mg、约700mg至约1100mg、约720mg至约1100mg、约740mg至约1100mg、约760mg至约1100mg、约780mg至约1100mg、约800mg至约1100mg、约820mg至约1100mg、约840mg至约1100mg、约860mg至约1100mg、约880mg至约1100mg、约900mg至约1100mg、约920mg至约1100mg、约940mg至约1100mg、约960mg至约1100mg、约980mg至约1100mg、约1000mg至约1100mg、约1020mg至约1100mg、约1040mg至约1100mg、约1060mg至约1100mg、约1080mg至约1100mg、约100mg至约1080mg、约120mg至约1080mg、约140mg至约1080mg、约160mg至约1080mg、约180mg至约1080mg、约200mg至约1080mg、约220mg至约1080mg、约240mg至约1080mg、约260mg至约1080mg、约280mg至约1080mg、约300mg至约1080mg、约320mg至约1080mg、约340mg至约1080mg、约360mg至约1080mg、约380mg至约1080mg、约400mg至约1080mg、约420mg至约1080mg、约440mg至约1080mg、约460mg至约1080mg、约480mg至约1080mg、约500mg至约1080mg、约520mg至约1080mg、约540mg至约1080mg、约560mg至约1080mg、约580mg至约1080mg、约600mg至约1080mg、约620mg至约1080mg、约640mg至约1080mg、约660mg至约1080mg、约680mg至约1080mg、约700mg至约1080mg、约720mg至约1080mg、约740mg至约1080mg、约760mg至约1080mg、约780mg至约1080mg、约800mg至约1080mg、约820mg至约1080mg、约840mg至约1080mg、约860mg至约1080mg、约880mg至约1080mg、约900mg至约1080mg、约920mg至约1080mg、约940mg至约1080mg、约960mg至约1080mg、约980mg至约1080mg、约1000mg至约1080mg、约1020mg至约1080mg、约1040mg至约1080mg、约1060mg至约1080mg、约100mg至约1060mg、约120mg至约1060mg、约140mg至约1060mg、约160mg至约1060mg、约180mg至约1060mg、约200mg至约1060mg、约220mg至约1060mg、约240mg至约1060mg、约260mg至约1060mg、约280mg至约1060mg、约300mg至约1060mg、约320mg至约1060mg、约340mg至约1060mg、约360mg至约1060mg、约380mg至约1060mg、约400mg至约1060mg、约420mg至约1060mg、约440mg至约1060mg、约460mg至约1060mg、约480mg至约1060mg、约500mg至约1060mg、约520mg至约1060mg、约540mg至约1060mg、约560mg至约1060mg、约580mg至约1060mg、约600mg至约1060mg、约620mg至约1060mg、约640mg至约1060mg、约660mg至约1060mg、约680mg至约1060mg、约700mg至约1060mg、约720mg至约1060mg、约740mg至约1060mg、约760mg至约1060mg、约780mg至约1060mg、约800mg至约1060mg、约820mg至约1060mg、约840mg至约1060mg、约860mg至约1060mg、约880mg至约1060mg、约900mg至约1060mg、约920mg至约1060mg、约940mg至约1060mg、约960mg至约1060mg、约980mg至约1060mg、约1000mg至约1060mg、约1020mg至约1060mg、约1040mg至约1060mg、约100mg至约1040mg、约120mg至约1040mg、约140mg至约1040mg、约160mg至约1040mg、约180mg至约1040mg、约200mg至约1040mg、约220mg至约1040mg、约240mg至约1040mg、约260mg至约1040mg、约280mg至约1040mg、约300mg至约1040mg、约320mg至约1040mg、约340mg至约1040mg、约360mg至约1040mg、约380mg至约1040mg、约400mg至约1040mg、约420mg至约1040mg、约440mg至约1040mg、约460mg至约1040mg、约480mg至约1040mg、约500mg至约1040mg、约520mg至约1040mg、约540mg至约1040mg、约560mg至约1040mg、约580mg至约1040mg、约600mg至约1040mg、约620mg至约1040mg、约640mg至约1040mg、约660mg至约1040mg、约680mg至约1040mg、约700mg至约1040mg、约720mg至约1040mg、约740mg至约1040mg、约760mg至约1040mg、约780mg至约1040mg、约800mg至约1040mg、约820mg至约1040mg、约840mg至约1040mg、约860mg至约1040mg、约880mg至约1040mg、约900mg至约1040mg、约920mg至约1040mg、约940mg至约1040mg、约960mg至约1040mg、约980mg至约1040mg、约1000mg至约1040mg、约1020mg至约1040mg、约100mg至约1020mg、约120mg至约1020mg、约140mg至约1020mg、约160mg至约1020mg、约180mg至约1020mg、约200mg至约1020mg、约220mg至约1020mg、约240mg至约1020mg、约260mg至约1020mg、约280mg至约1020mg、约300mg至约1020mg、约320mg至约1020mg、约340mg至约1020mg、约360mg至约1020mg、约380mg至约1020mg、约400mg至约1020mg、约420mg至约1020mg、约440mg至约1020mg、约460mg至约1020mg、约480mg至约1020mg、约500mg至约1020mg、约520mg至约1020mg、约540mg至约1020mg、约560mg至约1020mg、约580mg至约1020mg、约600mg至约1020mg、约620mg至约1020mg、约640mg至约1020mg、约660mg至约1020mg、约680mg至约1020mg、约700mg至约1020mg、约720mg至约1020mg、约740mg至约1020mg、约760mg至约1020mg、约780mg至约1020mg、约800mg至约1020mg、约820mg至约1020mg、约840mg至约1020mg、约860mg至约1020mg、约880mg至约1020mg、约900mg至约1020mg、约920mg至约1020mg、约940mg至约1020mg、约960mg至约1020mg、约980mg至约1020mg、约1000mg至约1020mg、约100mg至约1000mg、约120mg至约1000mg、约140mg至约1000mg、约160mg至约1000mg、约180mg至约1000mg、约200mg至约1000mg、约220mg至约1000mg、约240mg至约1000mg、约260mg至约1000mg、约280mg至约1000mg、约300mg至约1000mg、约320mg至约1000mg、约340mg至约1000mg、约360mg至约1000mg、约380mg至约1000mg、约400mg至约1000mg、约420mg至约1000mg、约440mg至约1000mg、约460mg至约1000mg、约480mg至约1000mg、约500mg至约1000mg、约520mg至约1000mg、约540mg至约1000mg、约560mg至约1000mg、约580mg至约1000mg、约600mg至约1000mg、约620mg至约1000mg、约640mg至约1000mg、约660mg至约1000mg、约680mg至约1000mg、约700mg至约1000mg、约720mg至约1000mg、约740mg至约1000mg、约760mg至约1000mg、约780mg至约1000mg、约800mg至约1000mg、约820mg至约1000mg、约840mg至约1000mg、约860mg至约1000mg、约880mg至约1000mg、约900mg至约1000mg、约920mg至约1000mg、约940mg至约1000mg、约960mg至约1000mg、约980mg至约1000mg、约100mg至约980mg、约120mg至约980mg、约140mg至约980mg、约160mg至约980mg、约180mg至约980mg、约200mg至约980mg、约220mg至约980mg、约240mg至约980mg、约260mg至约980mg、约280mg至约980mg、约300mg至约980mg、约320mg至约980mg、约340mg至约980mg、约360mg至约980mg、约380mg至约980mg、约400mg至约980mg、约420mg至约980mg、约440mg至约980mg、约460mg至约980mg、约480mg至约980mg、约500mg至约980mg、约520mg至约980mg、约540mg至约980mg、约560mg至约980mg、约580mg至约980mg、约600mg至约980mg、约620mg至约980mg、约640mg至约980mg、约660mg至约980mg、约680mg至约980mg、约700mg至约980mg、约720mg至约980mg、约740mg至约980mg、约760mg至约980mg、约780mg至约980mg、约800mg至约980mg、约820mg至约980mg、约840mg至约980mg、约860mg至约980mg、约880mg至约980mg、约900mg至约980mg、约920mg至约980mg、约940mg至约980mg、约960mg至约980mg、约100mg至约960mg、约120mg至约960mg、约140mg至约960mg、约160mg至约960mg、约180mg至约960mg、约200mg至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在一个实施方案中，本公开内容的组合物施用一次。在另一个实施方案中，组合物每周施用一次。在另一个实施方案中，组合物施用两周。在另一个实施方案中，组合物施用三周。在另一个实施方案中，组合物施用四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、十二个月、十三个月、十四个月、十五个月、十六个月、十七个月、十八个月、十九个月、二十个月、二十一个月、二十二个月、二十三个月、两年、三年、四年、五年、十年、疾病的持续时间或受试者的一生。在一个实施方案中，组合物是皮下施用的。在另一个实施方案中，组合物是静脉内施用的。在一个实施方案中，组合物对于一次施用是静脉内施用的，随后为每周的皮下剂量。
药物组合物的剂量可以取决于接受者的年龄、性别、健康和重量，并行治疗(如果有的话)的种类，治疗频率以及所期望效应的性质而更改。用作临床前和临床治疗剂或用于临床诊断学中的制剂可以由本领域技术人员采用公认的诊断和治疗原则来生产。用于组合物的剂量范围可以足够大，以产生所期望的效应。同样地，诊断组合物的剂量可以取决于诊断的性质(例如体外应用相对于体内应用)而更改。将IL-13抗体及其抗原结合部分配制成诊断剂的方法，例如将抗体与选自放射性标记、比色部分、荧光部分、化学发光部分、酶促部分和免疫原性部分的诊断剂螯合的方法，是本领域已知的。
前述组合物和药物制剂可以以试剂盒的形式进行包装。如本文使用的，术语“试剂盒”指包含本公开内容的抗IL-13抗体与其一起施用用于治疗AD的组分的包装产品。在一些实施方案中，试剂盒包括容纳试剂盒的组分的盒或容器。盒或容器附着有标签或美国食品和药物管理局批准的方案。盒或容器容纳本公开内容的组分，在一些实施方案中，所述组分被包含在塑料、聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯器皿内。器皿可以是带盖的管或瓶。试剂盒还可以包括关于施用抗IL-13抗体的说明书。
组合疗法
如本文使用的，术语“组合疗法”指施用两种或更多种治疗物质，例如抗IL-13抗体和另一种药剂。其它药物可以在抗IL-13抗体施用的同时、之前或之后施用。特别地，另外的药剂是可用于皮炎病症的诊断和/或治疗中的药剂。
如短语“与第二药剂组合的第一药剂”中的术语“组合”包括第一药剂和第二药剂的共施用，其例如可以溶解或混入到相同的药学上可接受的载体中，或者施用第一药剂，随后为第二药剂，或者施用第二药剂，随后为第一药剂。因此，本公开内容包括组合治疗性治疗和组合药物组合物的方法。
如短语“伴随的治疗性治疗”中的术语“伴随”包括在第二药剂的存在下施用药剂。伴随的治疗性治疗方法包括其中共施用第一药剂、第二药剂、第三药剂或另外药剂的方法。伴随的治疗性治疗方法还包括其中在第二药剂或另外药剂的存在下施用第一药剂或另外药剂的方法，其中所述第二药剂或另外药剂例如可以先前已进行施用。伴随的治疗性治疗方法可以由不同的行动者逐步执行。例如，一个行动者可以向受试者施用第一药剂，而第二行动者可以向受试者施用第二药剂，并且施用步骤可以同时，或几乎同时或相隔一定时间执行，只要第一药剂(和另外药剂)在第二药剂(和另外药剂)的存在下施用。行动者和受试者可以是同一实体(例如人)。
特应性皮炎
如本文使用的，“特应性皮炎”、“AD”或“湿疹”是指特征在于皮肤的慢性炎症的炎性疾病。AD的症状包括但不限于瘙痒(皮肤发痒和/或发痒感觉)；皮肤干燥；发痒，尤其在夜间可能是重度的；皮肤的红色至棕灰色斑块，尤其是在手、足、脚踝、手腕、颈部、上胸部、眼睑、肘和膝盖的弯曲内侧，以及在婴儿中，面部和头皮上；在抓挠时可能渗出流体并结痂的小的、凸起的肿块；皮肤增厚；皮肤皲裂；鳞状皮肤；皮肤粗糙；皮肤敏感；皮肤肿胀；以及睡眠中断和/或缺失。AD最经常在5岁前开始，并且可能持续到青春期和成年期。在一些患者中，AD周期性爆发，随后为可能持续数年的清除期。
如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或类似物意指减轻症状，在暂时或永久的基础上消除症状的原因，或者预防或减缓AD症状的出现。在某些实施方案中，本方法可用于降低与AD相关的症状或适应症的发病率。本公开内容的特定实施方案涉及用于治疗或改善与AD相关的至少一种症状或适应症的方法。
具体地，本方法可用于治疗或改善AD的至少一种症状或适应症。按照该实施方案可治疗的与AD相关的症状或适应症包括但不限于瘙痒；皮肤干燥；发痒；皮肤的红色至棕灰色斑块；在抓挠时可能渗出流体并结痂的小的、凸起的肿块；皮肤增厚；皮肤皲裂；鳞状皮肤；皮肤粗糙；皮肤敏感；以及皮肤肿胀。
在涉及AD治疗的实施方案中，本公开内容的方法包括治疗具有升高的AD相关标记物水平的受试者。AD相关标记物的实例包括但不限于例如外周血嗜酸性粒细胞、免疫球蛋白E(IgE)、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、趋化因子(C-C基序)配体17(CCL17)/胸腺活化调节趋化因子(TARC)以及趋化因子(C-C基序)配体18(CCL18)/肺活化调节趋化因子(PARC)。
在一些实施方案中，受试者或患者是动物，在一些实施方案中是哺乳动物或鸟类。在一些实施方案中，受试者选自人、犬、猫、猪、牛、水牛和马。在一些实施方案中，受试者是人受试者。
在一些实施方案中，本文的方法可以被用于治疗小于3岁的儿童受试者中的AD。例如，本方法可以被用于治疗小于1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、或小于12个月的婴儿受试者。在其它实施方案中，本公开内容的方法可以被用于治疗大于3岁、大于4岁、5岁、6岁、7岁、8岁、9岁、10岁、11岁、12岁、13岁、14岁或大于15岁(包括之间的所有年龄)的儿童。
在有关实施方案中，本文的方法可以被用于治疗成人受试者中的AD。“成人”意指受试者至少16岁，其包括年龄为例如16岁、17岁、18岁、19岁、20岁、25岁、30岁、40岁、50岁、60岁、70岁、80岁、90岁或更大(包括之间的所有年龄)的受试者。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗或改善需要其的受试者中的AD的至少一种症状的方法，其包括首先选择显示出与AD相关的至少一种症状的受试者，并且向受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合部分。
受试者的选择
在一些实施方案中，本文公开的方法包括首先选择患有AD的受试者。在一些实施方案中，本文公开的方法包括首先选择已被诊断有AD的受试者。第二步包括施用包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分的本公开内容的组合物。
在本实施方案的上下文中，选择步骤可以被用于鉴定对嗜酸性粒细胞病症更易感的群体子集。在这些实施方案中，受试者可以展示与嗜酸性粒细胞病症相关的特定特性或状况。例如，需要其的受试者可以包括患有AD的受试者。
在其它实施方案中，选择步骤可以被用于鉴定更有可能受益于用抗IL-13抗体或其抗原结合部分的疗法的群体子集。此类群体子集的实例是对用局部用药至少4周的治疗具有不耐受性或不充分的应答的AD患者，或者需要控制AD的至少一种全身疗法的AD患者。
在另外包括选择易感受试者群体的治疗实施方案中，该方法可以包括实施用于检测与AD相关的疾病特异性标记物的一种或多种试剂和/或工具。例如，AD相关标记物可以包括蛋白质标记物，例如升高或降低的IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、TARC或PARC。还可以采用前述标记物例如生物标记物和生理标记物的组合。
本公开内容的实施方案涉及未接受过治疗以及先前治疗过的受试者的治疗。受试者可以包括应答者、无应答者、难治或复发受试者。
术语“未接受过治疗(treatment-)”意指包括从未对于AD进行积极治疗的受试者。AD的现有治疗模式包括例如局部疗法(例如使用皮质类固醇、氢化可的松或抗组胺乳膏；或者用局部皮质类固醇和湿绷带包裹受累区域)，或光疗法(例如使皮肤暴露于受控量的天然阳光或人造紫外线A(UVA)和窄带紫外线B(UVB)，单独或与用药一起)。特别地，在该实施方案下，提供了用于治疗先前已经历局部疗法的患有AD的受试者的方法。
相应地，本公开内容的实施方案涉及用于治疗受试者中的AD、降低受试者中的AD的发病率、预防受试者中的AD或改善受试者中的AD的至少一种症状或适应症的方法，所述受试者先前已经历用于AD的疗法，并且被认为不响应AD疗法或者已对AD疗法难治或从AD疗法复发，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，受试者是展示与AD相关的至少一种症状或适应症的人受试者。
治疗功效的确定
根据本公开内容的其它方面，用于治疗AD的方法约束于治疗有效性的确定。在该实施方案下，向受试者施用包含治疗有效量的抗IL-13拮抗剂的组合物，并且在疗法之前和/或之后监测AD相关标记物的变化。如果与施用之前受试者中的标记物水平相比，至少一种AD相关标记物(例如外周血嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、TARC和PARC等)在组合物的施用后降低一次，则疗法被认为是有效的。在该实施方案下，与用组合物的治疗(或用安慰剂的治疗)之前的标记物水平相比，在用含有抗IL-13抗体或其抗原结合部分的组合物治疗后的标记物水平的至少约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的降低表明治疗是有效的。
在另一个实施方案中，确定受试者对疾病严重程度的整体评价。
在另一个实施方案中，确定临床医生对疾病严重程度的整体评价。在再另一个实施方案中，确定受试者对疾病严重程度的整体评价和临床医生对疾病严重程度的整体评价的组合。
在另一个实施方案中，确定受试者对疾病严重程度的评价在施用抗体或其抗原结合部分之前(基线)以及在施用之后(治疗后)在受试者中进行确定，其中受试者对疾病严重程度的评价与基线相比的降低指示了治疗的功效。
在另一个实施方案中，确定临床医生对疾病严重程度的评价在施用抗体或其抗原结合部分之前(基线)以及在施用之后(治疗后)在受试者中进行确定，其中临床医生对疾病严重程度的评价与基线相比的降低指示了治疗的功效。
在有关实施方案中，确定在施用组合物之前(基线水平)以及在施用组合物之后(治疗后水平)受试者的评分和临床医生的评分的综合(综合评分)，其中在治疗后的综合评分与基线相比的降低指示了治疗的功效。
如本领域普通技术人员将了解的，AD相关生物标记物的增加或减少可以通过比较以下进行确定：(i)在施用包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分的组合物后的限定时间点，在受试者中测量的生物标记物的水平，与(ii)在施用包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分的组合物之前，在患者中测量的生物标记物的水平(即“基线测量”)。测量生物标记物的限定时间点可以是例如在包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分的组合物施用后约4小时、8小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、20天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天或更久。
根据本公开内容的某些实施方案，在包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分的组合物施用之后，受试者可以显示出外周血嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、TARC和/或PARC中的一种或多种的水平增加或减少。例如，在包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分的组合物的第一剂、第二剂、第三剂或第四剂施用之后的约第1天、第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天或第85天，根据本公开内容，受试者可以显示出外周血嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、TARC和/或PARC距离基线(其中“基线”被定义为紧邻第一次施用之前，在受试者中的外周血嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、TARC和/或PARC水平)的至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的增加或减少。
本公开内容还包括用于确定受试者是否适合于用包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分的组合物的治疗的方法。例如，如果个体在接受包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分的组合物之前显示出表明疾病状态的AD相关生物标记物的水平，则该个体因此被鉴定为合适患者，本公开内容的组合物(包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分的组合物)的施用对其将是有益的。在有关实施方案中，本公开内容包括用于治疗合适受试者的方法，其中合适受试者可能更易受AD影响。
在其它实施方案中，诊断方法可以通过基因表达测定的能力得到帮助。
在一些实施方案中，使用多种特异性和整体标记物，在各个时间点评价已用抗IL-13抗体或其抗原结合部分治疗的受试者。特定标记物可以是先前描述的生物标记物或生理标记物。
另外，本公开内容的有关实施方案提供了用于监测经历用于AD的治疗的受试者的方法，其包括确定在治疗之前和之后的参数。在其它实施方案中，参数选自受试者对疾病严重程度的整体评价；临床医生对疾病严重程度的整体评价；受试者的整体印象(例如基于健康评分)；疾病的组织学分级和分期调整评分；治疗期出现的不良事件(TEAE)的数目和严重程度(统称为“宏观评价”)。
在涉及基于宏观评价监测AD治疗的前述实施方案中，与治疗前水平相比，受试者/临床医生对疾病严重程度的评价、组织学/分期评分或TEAE数目中至少30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的治疗后降低指示了有效治疗。同样地，与治疗之前获得的改进和/或健康评分相比，在改进和/或健康评分中至少30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％或更多，或至少1倍、至少1.2倍、至少1.5倍、至少1.8倍、至少2.0倍、至少2.5倍、至少3.0倍或更多的治疗后增加指示了有效治疗。
申请人特别将所有引用的参考文献的全部内容并入本公开内容中。进一步地，当量、浓度或者其它值或参数作为上限值和下限值的范围或列表给出时，这将被理解为具体公开了由任何范围上限或值和任何范围下限或值的任何配对形成的所有范围，无论范围是否分开地公开。当数值范围在本文中叙述时，除非另有说明，否则该范围预期包括其终点以及在该范围内的所有整数和分数。并不预期本公开内容的范围限于在限定范围时所叙述的具体值。
实施例
这是一项全球、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量范围的2期研究，以评估申达奇单抗在患有中度至重度AD的成人受试者中的功效和安全性。参与研究的受试者还必须是全身治疗的候选者，其定义为对用局部用药至少4周的治疗具有不耐受性或不充分的应答，或者先前需要全身治疗来控制其疾病。
在完成至多4周的筛选期后，大约200个合格受试者(50个受试者/臂)将被随机化(1:1:1:1)为接受申达奇单抗(720mg QW、720mg Q2W或360mg Q2W)或安慰剂。治疗分配将按地理区域(日本相对于世界其它地区)进行分层；仅在世界其它地区内，随机化也将基于基线vIGA-AD评分(3[中度]或4[重度])按疾病严重程度进行分层。随机化将在第1天(基线)时通过使用交互式响应技术(IRT)系统进行。
申达奇单抗720mg SC QW剂量的总体收益/风险概况将在这项研究中进行初步探讨。由于这将是进一步评估申达奇单抗在较高累积暴露下的安全性和功效概况的首个临床研究，因此将在研究期间进行另外的安全性评价，例如增加的现场就诊频率、研究数据的持续设盲安全性审查、来自内部安全性管理团队(SMT)的监督以及来自外部独立数据监查委员会(DMC)的监督，实施例2.6中进一步描述的，以确保受试者的安全性得到充分监测。
将执行临床实验室测试、生命体征、体格检查(包括身高和重量)、妊娠测试、临床症状评价、受试者报告结果、血清申达奇单抗浓度、针对申达奇单抗的血清抗体(以评价免疫原性)、伴随用药和AE评价。将在治疗前和治疗后测量有关生物标记物，包括但不限于外周血嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、CCL17(TARC)和CCL18(PARC)。
虽然在研究的治疗和随访期过程中禁止与背景疗法的并行治疗以减轻AD症状，但对于在随机化后经历无法忍受的AD症状的受试者，可以采用实施例4.4中描述的救援用药的使用。
这项研究中受试者参与的最大持续时间为大约36周。
受试者将在筛选期中参与至多4周。受试者将参与持续至多4周的筛选期。在治疗期内，受试者将接受从第1天/第0周起始且在第15周结束的每周施用一次的总共16个IP剂量。在第16周，受试者将返回进行用于安全性和有效性评价的治疗结束就诊。在第16周治疗结束就诊之后，受试者将进入16周随访期，并且将返回进行另外两次就诊以评价安全性、临床状态、PK/PD和针对申达奇单抗的血清抗体。最初随访就诊将在治疗结束就诊后8周(第24周)进行，并且最终随访/研究结束就诊将在治疗结束就诊后16周(第32周)进行。
对于负责研究持续进行的人员，盲态应该维持直到主要分析数据库锁定后，所述锁定计划将在所有受试者已完成第16周/治疗结束就诊评价后启动。设盲人员可能包括但不限于：临床研究医生、临床研究科学家、临床试验管理者、研究统计学家、数据管理员、程序员、临床研究助理。
该研究将遵循国际协调委员会(International Council on Harmonisation)(ICH)人用药品注册技术要求(Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use)/良好临床实践(Good Clinical Practice)(GCP)和适用的监管要求进行。
1.1–关于受试者的研究持续时间
这项研究中受试者参与的最大持续时间为大约36周。
受试者将在筛选期中参与至多4周。在随机化后，受试者将进入研究的治疗期，并且将接受从第1天(基线)起始且在第15周结束的总共16个IP剂量。
在第16周，受试者将返回进行用于安全性和有效性评价的治疗结束就诊。在第16周治疗结束就诊之后，受试者将进入16周随访期，并且将返回进行另外两次就诊以评价安全性、临床状态、PK/PD和针对申达奇单抗的血清抗体。最初随访就诊将在治疗结束就诊后8周(第24周)进行，并且最终随访/研究结束就诊将在治疗结束就诊后16周(第32周)进行。
试验结束
试验结束定义为最后一个受试者的最后一次就诊以完成治疗后随访的日期，或者从最后一个受试者收到主要分析、次要分析和/或探索性分析所需的最后一个数据点的日期，如方案中预先指定的，以较晚的日期为准。
1.2-研究群体
1.2.1-受试者数目
大约200个患有中度至重度AD的成年受试者(年龄18至75岁)将在全球范围内进行随机化。
1.2.2-纳入标准
受试者必须满足下述标准以入选研究：
在签署知情同意书(ICF)时，受试者必须≥18岁且≤75岁，并且具有≥40kg(88.2lb)的体重。日本的受试者在签署ICF时还必须达到法定同意年龄(≥20岁)。
受试者患有如由Hanifin和Rajka定义的慢性AD(参见例如，Tada，JapanMed.Assoc.J.45:460-65(2002))，其在基线就诊(第1天)之前已存在≥1年。
受试者患有中度至重度、活动性和有症状的AD，其由在基线就诊日(第1天)时满足所有以下标准进行定义：
BSA≥10％,，和
EASI评分≥16，和
vIGA-AD≥3，和
瘙痒NRS严重程度评分≥4
受试者必须具有对用局部用药治疗至少4周的不充分应答的记录史，除非局部治疗在其它方面是医学上不可取的(例如由于重要的副作用、安全性风险和/或先前的不耐受)，或者需要全身治疗用于疾病的控制
不充分应答被定义为以下中的任一或两者：
尽管进行用中等至较高效力的TCS的每日方案(适当时±TCI)的治疗，施加至少4周(28天)或施加由产品处方信息建议的最大持续时间(以较短者为准)，但未能达到和/或维持与IGA 0[清除]至2[轻度]可比较的疾病活动性状态，或
必须要全身治疗来控制疾病。
受试者必须愿意在基线就诊之前每天两次施加稳定剂量的局部润肤剂(非处方保湿剂)，持续≥7天，并且贯穿该研究持续施加。有关与贯穿该研究的局部润肤剂施加有关的另外要求，参考实施例4.3。
受试者必须承诺避免长时间暴露于阳光，并且在研究期间不使用晒黑室、日光灯或其它紫外光源。
当前出于除AD外的任何原因而接受伴随用药的受试者必须处于稳定的方案，所述用药例如吸入皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特)或用于哮喘的肥大细胞稳定剂(例如色甘酸钠)，所述稳定的方案被定义为在第1天之前的7天或5个半衰期(以较长者为准)内以及在研究的治疗持续时间内未起始新药、改变或停止剂量。
有生育潜力的女性受试者必须同意实践高度有效的避孕方法。高度有效的避孕方法是当持续且正确地使用时，单独或组合地导致小于1％/年的珀尔指数的失败率的那些方法。有生育潜力的女性(FCBP)是这样的女性，其：1)在某个点已初潮，2)未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，或3)并未自然绝经(在癌症治疗之后的闭经并不排除生育潜力)持续至少连续24个月(即在先前连续24个月的任何时间有过月经)，并且必须：
在起始研究疗法之前，如通过研究者验证的，具有两次阴性妊娠测试。她必须同意在研究过程期间以及直到最终随访就诊持续进行妊娠测试。即使受试者实践戒除异性接触的真正禁欲*，这也适用。
承诺戒除异性接触的真正禁欲*(其必须在每月一次的基础上进行审查并记录来源)，或者同意使用并能够遵循高度有效的避孕法，贯穿该研究以及在最后一个IP剂量后持续5个月不间断。
在这项研究中可接受的节育方法如下：
a.组合激素(含有雌激素和孕激素)避孕，其可以是口服、阴道内或经皮的。注意：阴道内和经皮组合激素避孕未经日本卫生当局(Japan Health Authority)批准，并且因此对于该地区入选的受试者不是可接受的避孕方法。
b.与抑制排卵相关的仅孕激素激素避孕，其可以是口服、可注射或可植入的。注意：仅孕激素激素避孕未经日本卫生当局批准，并且因此对于该地区入选的受试者不是可接受的避孕方法。
c.放置宫内避孕器(IUD)
d.放置宫内激素释放系统(IUS)
e.双侧输卵管闭塞
f.输精管结扎的伴侣
g.性欲节制
受试者愿意贯穿该研究每周接受SC注射。在进行任何研究相关的评价/程序之前，受试者必须理解并自愿签署ICF。受试者愿意并能够遵守研究就诊时间表和其它方案要求。
*真正的禁欲在这是受试者的优选和惯常的生活方式时是可接受的。周期性禁欲(如日历表法、排卵法、症状体温法、排卵后法)、抽回(体外射精)和泌乳停经法都是无法接受的避孕方法
1.2.3-排除标准
以下任一种的存在将从入选中排除受试者：
活动性和/或并发炎症性皮肤状况(例如脂溢性皮炎、银屑病、急性变应性接触性皮炎等)的证据，所述皮肤状况将干扰研究者或受试者驱动的AD评估
在筛选和基线/随机化之间的AD爆发的证据(例如在筛选和基线之间的EASI评分倍增)
在第1天就诊的7天内使用可以影响AD评价的局部治疗(例如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、焦油、抗生素乳膏、局部抗组胺药)。
在基线就诊之前的4周内接受窄带UVB(NB-UVB)光疗法或宽带光疗法。
免疫遏制的证据，受试者在基线就诊之前的4周内正在接受或已接受全身性免疫遏制或免疫调节药物(例如硫唑嘌呤、环孢素、全身性皮质类固醇、IFN-γ、Janus激酶抑制剂、氨甲蝶呤、霉酚酸吗啉乙酯等)。
用免疫调节性生物制品的治疗如下：
a.在基线就诊的3个月内的度匹鲁单抗。
b.在基线就诊之前的6个月内的细胞耗竭性生物制品，包括利妥昔单抗。
c.在基线就诊之前的5个半衰期(如果已知的话)或16周(以较长者为准)内的其它免疫调节性生物制品。
d.用另一种IP的并行治疗，包括通过参与关于COVID-19的干预性试验。有希望的受试者不得参与并行IP研究或已在签署这项研究的ICF之前的5个药物半衰期内接受过IP。进一步地，对于在第一次筛选就诊之前接受作为临床试验的一部分的研究性COVID-19疫苗的受试者，入选必须延迟，直到疫苗的生物学影响得到稳定，如由研究者和临床试验医生之间的讨论所确定的。
e.在第一次筛选就诊之前的一个月内接受减毒活疫苗，或预料在研究期间需要用减毒活疫苗进行疫苗接种。在研究期间直到最终随访就诊将禁止任何减毒活疫苗的施用。
f.先前接受申达奇单抗治疗(以前被称为RPC4046和ABT-308)。
g.肝功能损害，或者其为正常上限(ULN)的2倍或更多倍的天冬氨酸氨基转移酶/血清谷草转氨酶(AST/SGOT)或者丙氨酸氨基转移酶/血清谷丙转氨酶(ALT/SGPT)的持续升高，或者ULN 1.5倍的总胆红素。具有与吉尔伯特氏综合征相关的在总胆红素方面不具有临床意义的升高的受试者可以参与。
h.在第1天之前的2周内的活动性慢性或急性皮肤感染，其需要用全身性抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗原生动物药或抗真菌药的治疗，或者在第1天之前的1周内的浅表皮肤感染。
i.活动性寄生虫/蠕虫感染或疑似寄生虫/蠕虫感染。如果临床和/或实验室评价在随机化之前排除活动性感染，则具有疑似感染的受试者可以参与。
j.持续性感染(包括但不限于乙型或丙型肝炎、人免疫缺陷病毒[HIV]或结核病，如由标准医学指南定义和如实施例3.1中概述的，其在筛选过程中需要测试以排除)。
k.在筛选之前的4周内的先前的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染。症状必须已完全消退，并且基于与临床试验医生协商的研究者评价，不存在将会使参与者处于更高的接受研究性治疗的风险中的后遗症。关于与筛选期间的SARS-CoV-2检测有关的另外指导，参考实施例3.1.3。
l.妊娠或哺乳期。
m.对含有免疫球蛋白G(IgG)的药剂的特发性过敏反应或主要免疫反应(例如过敏性反应、过敏样反应或血清病)史。对研究产品(IP)中的任何成分的已知超敏反应也是排除性的。
n.在筛选的5年内的癌症或淋巴增殖性疾病史，除成功治疗的非转移性皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌或者充分治疗的原位宫颈癌外。
o.在开始筛选之前的5年内的酒精或药物滥用史。
p.将会阻止受试者参与研究的任何重大医疗状况、实验室异常或精神病。
q.如果受试者将参与研究，则使受试者处于无法接受的风险中的任何状况，包括实验室异常的存在。
r.混淆解释来自研究的数据的能力的任何其它状况。
实施例2-程序
本文描述了研究评价和程序。第一个IP剂量的施用日被定义为第1天(基线/剂量前)。
建议将研究就诊安排在上午。只要有可能，那么评价次序顺序应该保持不变，并且应该贯穿该研究在一天中的大致同一时间进行。
2.1-筛选期
筛选评估将对于所有受试者执行，以确定研究合格性。除非下文另有说明，否则这些评估必须在接受第一个IP剂量之前的28天(4周)内完成。在任何情况下，在这项研究的进行期间都不授予对方案的豁免。
筛选程序将对于所有受试者执行，以确定研究合格性。所有筛选程序必须在接受第一个IP剂量之前的4周内完成。
手持装置上的电子患者报告结果(ePRO)仪器将在筛选就诊时分发给受试者。在训练模块完成后，将由受试者在筛选期(在第1天之前)过程中持续至少最后一周(7天)每天完成瘙痒NRS；然而，评价纳入标准的值将在第1天(基线/剂量前)时进行评价。
将执行安全实验室分析和所有评价。筛选实验室值必须证实受试者合格性；然而，必要时，可以在筛选窗口内重复(并由中心实验室分析)分析物。
在执行任何研究有关程序之前，必须由主要研究者或指定人员获得来自受试者的书面的、签署且注明日期的知情同意。签署的知情同意副本必须给予受试者以供他/她记录。
在已获得知情同意(consent)/同意(assent)后，将在筛选时执行以下评估：
●纳入/排除标准的评价
●人口统计数据和基线特征
●病史，包括特应性状态(AD史、其它特应性状况和对AD和其它特应性状况的过往药物疗法的记录)以及治疗AD或其它特应性状况的任何先前疗法或程序的细节。先前疗法和伴随疗法(包括在筛选前≤28天发生的所有程序)。
●当受试者签署知情同意(consent)/同意(assent)书时，不良事件评价开始。贯穿该研究过程，必须尽一切努力对可能的AE或严重AE(SAE)保持警惕。一旦受试者同意，就将在每次研究就诊时记录AE/SAE。关于AE/SAE的定义、监测和报告，参考实施例6
●血液学、化学、凝血实验组合和尿分析(中心实验室)。将执行以下安全性实验室测试，以评价申达奇单抗的安全性概况：
○血液学：红血细胞(RBC)计数、白血细胞(WBC)总计数和分类计数(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞)、血小板计数、血红蛋白(hgb)、血细胞比容(hct)、平均红细胞容积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)和平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)
○血液化学：在所有必需的化学时间点包括的指数是钠、钾、氯、钙、镁、磷酸盐、血尿素氮、葡萄糖(随机，在不要求空腹的时间点)、白蛋白、碱性磷酸酶、肌酐、肌酸磷酸激酶(CPK)、
ALT/SGPT、AST/SGOT、γ谷氨酰转移酶(GGT)、淀粉酶、总胆红素、直接胆红素和C反应蛋白(CRP)；另外，仅在第1天和第6周/EOT/ET执行空腹血脂实验组合(总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白)和空腹血糖(而不是随机血糖)。
○凝血：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)和国际标准化比率(INR)
○尿分析：白细胞、比重、胆红素、血液、葡萄糖、酮、pH、蛋白质和尿胆素原
●将仅在筛选时执行对乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和HIV的测试(中心实验室)。
○HBV：将执行乙型肝炎表面抗原(HBsAg)筛选测试和乙型肝炎核心抗体(HBcAb)测试。将从研究中排除对于HBsAg测试呈阳性的受试者。对于仅对HBcAb测试呈阳性的受试者，必须执行HBV脱氧核糖核酸(DNA)测试。如果HBVDNA测试呈阳性，则受试者将从研究中排除。如果HBVDNA测试呈阴性(没有抗病毒治疗)且ALT和AST≤ULN，则受试者对于这项研究将是合格的。
○HCV：将执行HCV抗体(抗HCV IgG)测试。将从研究中排除对HCV抗体检测呈阳性且具有阳性确认测试(HCV核糖核酸[RNA])的受试者。具有清除HCV感染的证据的受试者(例如对HCVRNA呈阴性的HCV抗体阳性受试者)并且至少12周并未接受抗HCV治疗的受试者对于参与将是合格的。
○HIV：将执行HIV抗体测试。将从研究中排除对HIV测试呈阳性的受试者(酶联免疫吸附测定[ELISA]测试结果，通过蛋白质印迹确认)。
●将仅在筛选时执行关于结核病(TB)的测试。必须根据当地医疗实践排除活动性TB。TB必须用TB皮肤测试、QuantiFERON Gold测试或其它干扰素γ释放测定(IGRA)(例如T-SPOT)进行评价。患有潜伏性TB的受试者必须具有由当地护理标准完成预防性治疗的记录。具有使用任何IGRA测试的不确定测试结果的受试者必须由申办者的医学监查员或指定人员逐个案例地对于合格性进行讨论。仅部分治疗或当前正在接受预防性治疗的患有潜伏性TB的受试者对于随机化将是不合格的。
●血清妊娠测试(仅对于FCBP)。在筛选有生育潜力的女性时，必须执行对血清人绒毛膜促性腺激素的β亚基(β-hCG)的测试。将在第1天及以后的时间点执行尿(或血清)β-hCG。在阳性尿测试的情况下，受试者不应被给药，并且应该执行血清妊娠测试的确认。在筛选和每次后续研究就诊时，研究者将就研究的持续时间的妊娠预防措施为FCBP受试者提供建议。
●体格检查：将执行全面的体格检查(包括心脏、肺、头和颈、腹部、神经系统评价和四肢的评估)。
●身高和重量
●生命体征：在每次就诊时将评价心率、血压(收缩压和舒张压)、呼吸频率和体温。血压和脉搏将在受试者休息时以坐姿进行评价。如果可用的话，则可以使用自动化验证装置。
●心电图(ECG)：单次12导联ECG将仅在筛选就诊时当受试者休息时进行，并且可能重复以确认任何异常发现。
●AD疾病活动性评价：
○vIGA-AD
○EASI
○BSA
○瘙痒NRS
2.1.1–关于安全性实验室评价的另外信息
样品的分析将由中心实验室进行。关于样品收集、样品运送、结果报告、实验室参考范围和异常值警报的细节将在研究实验室手册(Study Laboratory Manual)中在场所启动之前提供给该场所。分析结果将由中心实验室提供给每个场所。
可以由研究者自行决定在当地执行另外和重复的实验室安全性测试。由于当地实验室数据并不收集在电子病例报告表(eCRF)中，因此如果可行的话，则还应该将样品运送到中心实验室。另外，在收集安全实验室样品以进一步评价AE时，建议在可行时也收集评价ADA和PK的血清样品并运送到中心实验室。如果在筛选期间需要重新测试，则确认研究合格性(例如肝功能测试、血清学实验组合等)所需的实验室样品需要由中心实验室执行。在筛选期间允许重新测试一次特定实验室参数以确认合格性。如果在重新测试后受试者仍不满足合格性标准，则受试者应该是筛选失败的。
2.1.2-筛选失败和潜在受试者的重新筛选
筛选失败被定义为已给予知情同意(consent)/同意(assent)，但未能满足纳入和/或排除标准的受试者。最初未能满足纳入/排除标准的受试者可以根据研究者的评价进行重新筛选。重新筛选的受试者将需要重新同意，并且使所有必需的筛选就诊程序得以执行。受试者只能对于研究再重新筛选一次而无需事先咨询医学监查员。
2.1.3–在筛选期过程中发展COVID-19的受试者的重新筛选
在这项研究中不要求对无症状的COVID-19感染的分子测试。然而，在当地要求或机构实践更具限制性的情况下，可以在当地执行无症状的COVID-19筛选，以确保遵循当前的当地指导。另外，一些受试者可能在筛选期过程中发展为疑似或确诊的有症状的COVID-19感染，或者发现受试者患有无症状的COVID-19感染。在这种情况下，在满足与活动性感染有关的所有纳入/排除标准后，并且在满足以下标准后，受试者可被视为对于研究是合格的：
●自症状首次出现或阳性测试结果以后，已过去至少10天(对于严重/危重病为20天)，和
●自上次发烧以后，在未使用退烧用药的情况下，已过去至少24小时，和
●症状(例如咳嗽和呼吸短促)已消退，并且根据研究者的意见，不存在可能使受试者处于更高的接受研究性治疗的风险中的COVID-19后遗症，和
●基于机构、当地或地区指南，阴性的COVID-19后续分子测试
2.2-治疗期
在第1天时，在随机化之前，将在研究产品施用之前完成基线评价(包括实验室评价和任选的皮肤活组织检查)。研究者将审查所有可用信息，以确认受试者合格性。
●筛选实验室测试将被用于确定关于随机化的合格性，除了需要通过第1天测试结果进行确认的妊娠测试之外。
●必须在第1天时对于有生育潜力的所有女性执行尿(或血清)妊娠测试，并且在随机化之前审查结果。阴性妊娠测试结果必须在随机化之前获得。如果尿妊娠测试结果呈阳性，但这被认为是假阳性，则该场所必须在当地实验室执行血清妊娠测试，以确认妊娠状态。
●基线实验室测试将在第1天时执行，用于与后续测试的比较。然而，这些测试的结果在第1天时的随机化之前无法获得。
●在第1天时执行的基线vIGA-AD、EASI、BSA和受试者报告的瘙痒NRS将被用于评价受试者合格性；将提供vIGA-AD评分的分层数据点用于随机化。
在已确认合格性并且已完成基线评价后，合格的受试者将在第1天时被随机化至治疗。将执行后续就诊、评价和程序。
●评价纳入/排除标准以确认合格性(仅第1天)
●伴随疗法
●AE/SAE的评价。另外，从第1天起始，应该捕获装置(即预填充式注射器)失败或故障，并且还应该收集装置有关的AE。
●血液学、化学、空腹脂质实验组合和尿分析
●尿妊娠测试(仅用于FCBP)
●将执行体格检查(全面的体格检查(包括心脏、肺、头和颈、腹部、神经系统评价和四肢的评估)或简短(临时/简单)的体格检查(包括具有先前注意到的异常的区域和/或与来自受试者的任何新主诉相关的区域)。
●重量
●生命体征
●针对申达奇单抗的血清抗体
●血清申达奇单抗PK评价
●全血和血清生物标记物评价
●SARS-CoV-2血清学评价
●如果按照政府和当地法规适用的话，药物遗传学评价将在第1天收集一次(注意，可以在任何后续就诊时获得样品)。
●任选的皮肤活组织检查
●AD疾病活动性和功效评价：
○vIGA-AD
○EASI
○BSA
○SCORAD
○瘙痒NRS
○PROMIS睡眠障碍SF
○DLQI
○HADS
○IP施用
关于贯穿该研究进行的功效评价和结果测量的详细描述，参考实施例2.5。
2.2.1-治疗结束或提前终止
对于完成研究治疗阶段(第16周)或因任何原因提前中止研究的受试者(即并未完成第16周的受试者)，将进行EOT/ET就诊。对于提前中止研究的受试者，应该尽一切努力完成在尽可能接近研究中止时间时进行的ET就诊中详述的评价。如果在定期安排的就诊时发生研究中止，则应该进行ET就诊和所有相应的ET就诊程序。另外，这些受试者应该返回进行随访就诊。
2.3-随访期
在EOT/ET就诊后将跟踪所有受试者的16周用于AE报告，以及此后随时向研究者告知的怀疑与IP有关的SAE，如实施例6.1中所述。受试者将分别在EOT/ET就诊完成后的第8周和第16周返回进行初始(第24周)和最终(第32周)随访就诊。对于提前中止研究的受试者，16周随访期应该基于在研究的治疗阶段期间进行的最后一次研究就诊(例如ET就诊)的日期，并且因此可以早于第24周和第32周进行。
2.4-功效评价
下述功效评价由研究者来完成，包括验证的特应性皮炎的研究者整体评价、湿疹面积和严重程度指数、体表面积(BSA)％和特应性皮炎评分指数(SCORing AtopicDermatitis Index)。特应性皮炎的临床功效评估将由经验丰富且合格的医学专业人员执行，所述医学专业人员具有进行AD临床试验的经验。
在执行评估之前，所有功效评估员必须接受并记录方案特异性且适用的功效评价量表训练。为了确保一致性并降低可变性，同一评估员必须尽可能贯穿该研究评价关于任何个别受试者的所有皮肤病学临床评估；当指定的评估员无法执行评估时，仅在罕见情况下，才允许经验丰富且合格的、受过方案训练的后备评估员。应该尽一切努力确保同一评价者在对于给定受试者的所有研究就诊进行评价。
2.4.1-验证的研究者整体评价
vIGA-AD是一项验证的5点评价，其预期为评价AD的关键急性临床体征的整体严重程度，所述临床体征包括红斑、硬结/丘疹、渗出/结痂(不包括苔藓样变)。清除(0)、几乎清除(1)、轻度(2)、中度(3)和重度(4)的评级将在实施例1中指定的安排就诊时进行评价。必须在EASI评价之前进行vIGA-AD。IGA是与先前就诊时获得的评分无关地进行的静态评估。
2.4.2-湿疹面积严重程度指数
EASI是研究者评价的综合评分系统，其基于受AD影响的四个身体区域(头和颈、上肢、下肢和躯干)各自的比例以及AD的四种主要体征(例如红斑、硬结/丘疹、表皮剥落和苔藓样变)各自的强度，并且基于0(无)、1(轻度)、2(中度)和3(重度)的4点量表。四种主要临床体征的评价分别对于以下四个身体区域执行：头和颈、上肢、躯干(包括腋窝和腹股沟)和下肢(包括臀部)。EASI总分范围为0至72，其中更高的评分指示更严重的疾病。
2.4.3-体表面积
体表面积牵涉将根据身体区域中受特应性皮炎折磨的皮肤的手印(handprint)数目总和进行计算。身体区域中受特应性皮炎折磨的皮肤的手印数目可以被用于确定身体区域涉及到AD的程度(％)。在测量时，手印单位指每个个体受试者的手在手指处于闭合位置的大小。BSA将由研究者或合格的指定人员使用1％手印规则进行计算，其中由手掌与所有五个手指并拢在一起所代表的面积为受试者BSA的大约1％。
2.4.4-特应性皮炎评分指数
SCORAD是验证的特应性皮炎评分指数，其组合了程度(0至100)、严重程度(0至18)和基于各自评分(0至10)的瘙痒和睡眠缺失的主观症状(0至20)。受试者将评价主观症状(发痒和失眠)部分的评价。
2.5-受试者报告的功效评价和结果测量
受试者报告的与AD有关的功效评价和结果测量包括以下评价：
●瘙痒数字评定量表(Pruritus Numeric Rating Scale)
●PROMIS睡眠障碍简表(Sleep Disturbance Short Form)8a
●患者导向的湿疹测量(Patient Oriented Eczema Measure)
●皮肤病生活质量指数(Dermatology Quality of Life Index)
●医院焦虑和抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale)
2.5.1-瘙痒数字评定量表
瘙痒将由受试者使用瘙痒NRS进行评价，所述瘙痒NRS作为发痒严重程度的单项、患者报告的结果(PRO)进行开发且验证。临床应答通过瘙痒峰值NRS评分距离基线的≥2-4点变化进行指示。将使用验证的11点NRS基于过去24小时评价瘙痒强度，所述11点NRS范围从0(“无瘙痒”)到10(“可想象的最严重瘙痒”)。受试者将完成电子日记，所述日记在每天一次的基础上直到第4周，以及此后每周一次(例如，在研究就诊/研究药物施用日时)直到第16周就诊，记录他们的瘙痒强度。
2.5.2-PROMIS睡眠障碍简表
PROMIS睡眠障碍简表8a是8个问题的受试者调查问卷，其被设计为捕捉受试者对过去一周的睡眠质量、睡眠深度以及与睡眠相关的恢复的感受。调查问卷通过以下进行评分：[项目总和x 8)÷回答的项目数目]。总分越高，症状越严重。小于24的总分提示无睡眠障碍至轻微睡眠障碍，24-28分提示轻度睡眠障碍，29-38分提示中度睡眠障碍，并且大于38分提示重度睡眠障碍。
受试者将在研究就诊时现场完成调查问卷。
2.5.3-患者导向的湿疹测量
POEM是被用于监测特应性湿疹严重程度的经验证工具。这是由受试者完成以评价在过去一周内湿疹的严重程度的7项目调查问卷。7个问题各自携带相等的权重，并且回答被评分为0到4，用于被评分为0-28的总分范围：迄今为止，两项公开的研究已广泛认为POEM的最小重要变化(MIC)为3点(Howells，2018)。
受试者将在研究就诊时现场完成调查问卷。
2.5.4-皮肤病生活质量指数
DLQI将由受试者在研究就诊时完成。这是自填式、易于使用的、皮肤病专用的生活质量(QOL)问卷，其由涉及受试者对过去一周内皮肤病对其QOL的不同方面的影响的感受的10个问题组成。问题评分为0到3，给出范围为0(意指皮肤病对生活质量没有影响)到30(意指对生活质量的最大影响)的可能总分。
2.5.5-医院焦虑和抑郁量表(HADS)
HADS是由受试者完成的调查问卷，其评价非精神病群体中的焦虑和抑郁。HADS具有均含有7个问题的两个子量表(抑郁和焦虑)。回答基于过去一周内的症状的相对频率，使用范围从0(完全没有)到3(确实非常经常)的四点量表。HADS由受试者在研究就诊时完成。
2.6-安全性评价
将在这项研究中进行评价的实施例1中概述的安全性参数类似于先前或当前进行的申达奇单抗临床研究中使用的那些参数。已在该方案中由申办者的医学监查员和由研究者两者实施对临床和实验室发现的仔细的安全性监测。由于这将是进一步探讨申达奇单抗在较高累积暴露下的安全性和功效概况的首个临床研究，因此将贯穿这项2期研究实施另外的风险最小化措施，例如现场就诊频率、研究数据的持续设盲安全性审查、来自内部安全性管理团队(SMT)的监督以及来自外部独立数据监查委员会(DMC)的监督，以确保受试者的安全性得到充分监测。在下文中概括了关于研究的另外安全性监督措施的概述。
2.6.1-现场就诊频率
前3周所有受试者将每周返回场所进行常规安全性监测、IP施用以及IP施用后30分钟的观察期。受试者将贯穿16周治疗期每周返回诊所，或者从第3周开始，受试者可以具有每隔一周返回诊所进行IP施用的选项，并且使其隔周注射由拜访家庭的健康护士在家中施用。
利用家庭健康护士选项的受试者将被要求最少每2周返回场所(例如第4周[就诊5/第29天]、第6周[就诊7/第43天]、第8周[就诊9/第57天、第10周[就诊11/第71天]、第12周[就诊13/第85天]、第14周[就诊15/第99天]和第16周[就诊17/第113天])，以确保另外的安全性评价，例如收集安全性实验室样品，并且可以由研究者和场所人员执行现场评价。利用家庭健康服务选项用于任何就诊的受试者仍将由场所人员联系(在24小时内)，以评价在伴随用药使用中的任何变化，并评价不良事件，以确保存在由研究者和场所人员执行的安全性监督的连续性。
2.6.2-设盲安全性数据审查
从研究起始(被定义为第一个受试者随机化)开始，设盲安全性审查将由内部研究团队/设盲数据审查团队成员在持续的基础上进行。另外，安全性数据也将由SMT定期评价，并且SMT的特定成员也可能参与持续性研究数据审查有关活动。这些计划审查的预计频率在下文进行概述：
●在前8个受试者已接受用IP的至少4周治疗后，还将进行涉及内部研究团队和SMT的初步中期设盲安全性审查。在前8个日本受试者已接受至少4周的治疗后，将启动类似的审查。这些初步中期审查的目的将是以设盲、汇总的方式审查数据，以评价在研究进行的早期任何潜在的有临床意义的安全性发现。
●从研究起始(如被定义为第一个受试者随机化)开始，持续的设盲安全性审查将由内部研究团队/数据审查团队成员在大约每月一次的基础上进行。需要时，可以在临时的基础上进行更频繁的审查。
2.6.3-内部安全性管理团队
除由研究者和研究人员进行的持续的安全性监测之外，还将由申办者安全性管理团队(SMT)内部审查累积和间隔设盲AE、AESI、SAE、由于AE的中止和异常实验室发现。SMT由来自参与申达奇单抗开发计划的多个申办者职能部门的主要代表构成。范围、行为、过程和问责由申办者标准操作程序(SOP)指定。
受试者或研究级别的安全性评价以及任何后续研究进行有关建议和/或行动(由SMT提供)将仅根据设盲数据做出。将通知DMC由SMT做出的相关受试者或研究级别决定。
2.6.4-数据监查委员会安全性监督
已建立了独立于研究团队和SMT的DMC，以提供另外级别的安全性监督。DMC将以顾问身份发挥功能，基于其安全性数据的独立评价向研究团队和SMT提出建议。内部研究团队/数据审查团队或SMT的成员也可以贯穿该研究的持续时间临时咨询DMC，以讨论可能在研究进行期间出现的有关的安全性发现(例如AESI、SAE、涉及受试者中止的发现等)。
2.7-抗药物抗体评价
评价针对申达奇单抗的抗体的血液水平的血清样品将在剂量前、在EOT/ET就诊时以及随访就诊时在各个时间点获得。
对于样品收集、处理、贮存、运送和测试待遵循的程序的细节将被记录在分别的研究实验室手册中。
将监测针对申达奇单抗的血清抗体的发展，以评价免疫原性对申达奇单抗的安全性、PK和功效的影响。通过一起考虑PK、药效学和免疫原性数据的结果来评估免疫原性的影响。必要时，样品将被贮存用于另外的分析。
可以执行对于对ADA呈阳性的样品的进一步分析，包括在必要时中和抗体的评价。在研究完成后，样品将被贮存至多5年。
2.8-药代动力学
评价申达奇单抗浓度的血清样品将在剂量前在研究就诊时、在EOT/ET就诊时以及随访就诊时在各个时间点获得。
对于样品收集、处理、贮存、运送和测试待遵循的程序的细节将被记录在分别的研究实验室手册中。
2.9-生物标记物、药效学、药物基因组学
2.9.1-全血和血清生物标记物评价
将在剂量前在EOT/ET就诊时以及随访就诊时在各个时间点获得血清样品，以在各个时间点评估全血和血清中的各种生物标记物的水平以及SARS-CoV-2血清学状态的可能评价，所述生物标记物包括但不限于外周血嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、CCL17(TARC)和CCL18(PARC)。将根据国家和当地法规收集血清用于SARS-CoV-2血清学(抗SARS-CoV-2总或IgG)的测量。值得注意的是，将在第1天(基线)时、EOT/ET就诊以及在被记录或疑似SARS-CoV-2感染后的大约4周(适用时)收集血清用于SARS-CoV-2血清学。
药物基因组学样品将仅在一个时间点进行收集，并且被安排在第1天(参见实施例1)用于生物标记物评价，包括但不限于IL-13单核苷酸多态性(SNP)表征。将从受试者中收集药物遗传学样品，条件是已获得必要的政府和当地批准。如果需要，可以在研究期间的任何后续时间点收集药物遗传学样品。
这些样品将被运送到中心实验室用于分析。对于样品收集、处理、贮存和运送待遵循的程序的细节将记录在分别的研究实验室手册中。
2.9.2-组织生物标记物评价
皮肤钻取活组织检查将是任选的，但对于充分理解AD患者中针对这些疗法的应答将是关键的。展望未来的研究，具有尽可能多的皮肤样品也将允许更好地理解哪些组织测量可能具有可行的血液/血清替代物，以及哪些只能由活组织检查准确地评价。将在基线、EOT/ET以及最终随访就诊时获取来自同一AD病变部位的皮肤钻取活组织检查。为了比较，将在基线时获取邻近的非病变皮肤的活组织检查，以便提供参考点。样品将被冷冻，置于福尔马林中，或运送到如适合于材料的实验最终用途的等价加工内(例如用于RNA提取的分离加工)。关于活组织检查程序的细节将在研究实验室手册中提供。
实施例3-研究治疗的描述
3.1-研究产品的描述
申达奇单抗的活性成分是针对人IL-13的重组人源化IgG1单克隆抗体。研究产品(用于注射的申达奇单抗和安慰剂溶液)应被贮存于2°至8℃下。IP不应被冷冻。标签将按照GCP和任何其它当地监管要求。在研究期间，IP将被分配在由申办者提供的预填充式注射器(PFS)中。
用于注射的申达奇单抗溶液(或安慰剂)将作为浓度为180mg/mL在PFS中的无菌液体(或安慰剂)提供，在研究中将利用2.0mL填充，并且IP将被包装在纸箱中(每箱2个PFS)。
与IP处理、制备、分配和施用有关的另外说明将在分别的研究药学手册中提供。
3.2-治疗施用时间表
使用申达奇单抗180mg/ml(活性IP)或匹配安慰剂的PFS，每周SC施用一次以2mL体积的两次注射。为了维持盲态，无论其治疗分配如何，所有受试者都将接受活性IP、安慰剂或两者的组合的2次注射。受试者将以1:1:1:1随机化至以下治疗臂之一：
●申达奇单抗720mg SC，每周一次，持续16周，其每周经由活性IP的2次注射进行施用。
●申达奇单抗720mg SC，每隔一周一次，持续16周。从基线就诊起始，将施用活性IP的2次注射。在隔周时，将施用安慰剂的2次注射。
●申达奇单抗360mg SC，每隔一周一次，持续16周。从基线就诊起始，将注射活性IP的1次注射和匹配安慰剂的1次注射。在隔周时，将每周施用安慰剂的2次注射以维持盲态。
●匹配安慰剂SC，每周一次，持续16周，其每周经由安慰剂的2次注射进行施用。
前3个IP剂量需要在诊所进行施用。对于前3次给药就诊，受试者将需要在诊所停留至少30分钟进行进一步观察。根据研究者的判断，在诊所施用的注射次数和注射后的观察时间段可以根据需要进行延长，以遵循当地要求。
此后，将继续每周用IP的两次SC注射的给药，直到第15周就诊。从第3周(就诊4/第22天)起始，受试者具有每隔一周返回诊所进行IP施用的选项，并且使其隔周注射由有执照的家庭医疗保健提供者在家中施用。利用家庭医疗保健服务的受试者将被要求在研究的治疗阶段过程中最少每2周返回场所(例如第4周[就诊5/第29天]、第6周[就诊7/第43天]、第8周[就诊9/第57天]、第10周[就诊11/第71天]、第12周[就诊13/第85天]、第14周[就诊15/第99天]和第16周[就诊17/第113天])进行安排的实验室收集以及另外的安全性和功效评价。另外，在IP不在诊所内进行施用的几周时，受试者将由场所人员联系(在24小时内)，以评价在伴随用药使用中的任何变化，并评价不良事件。
对其而言家庭医疗保健提供者服务在其地区无法获得或选择不利用该服务的受试者将需要每周一次返回诊所以接受其所有IP注射。
两个SC剂量应该被施用到分别的位置内，腹部或其它适当的替代位置中，包括大腿或上臂后部(每次旋转注射部位)，避免任何血管、增厚或变嫩的皮肤、疤痕、纤维组织、妊娠纹、瘀伤、发红、痣或其它皮肤缺陷。
3.2.1–通过拜访家庭的医疗保健提供者的施用
从第3周起始，受试者可以具有每隔一周返回诊所进行IP施用的选项，并且使得其隔周注射由拜访家庭的健康护士在家中施用。利用家庭健康护士选项的受试者将被要求在研究的治疗阶段过程中最少每2周返回场所(例如第4周[就诊5/第29天]、第6周[就诊7/第43天]、第8周[就诊9/第57天]、第10周[就诊11/第71天]、第12周[就诊13/第85天]、第14周[就诊15/第99天]和第16周[就诊17/第113天])进行安排的实验室收集以及另外的安全性和功效评价。家庭医疗保健提供者将接受培训，并且将能够在施用时监测注射部位反应。在家庭医疗保健提供者拜访的24小时内，受试者将由场所人员联系，以评价在伴随用药中的任何变化和/或不良事件。对其其而言家庭健康护士服务在其地区无法获得或选择不利用拜访家庭的健康护士服务选项的受试者将需要每周返回诊所进行其注射。
3.2.2–遗漏剂量
如果受试者无法在通常安排的日期服用剂量，则：
●他们可以在正常给药日的±3天内服用剂量，然后在其下周的常规日继续给药
●如果该剂量无法在正常给药日的±3天内服用，则他们应该等到其下一周的常规给药日服用其下一个剂量。
任何遗漏的剂量都将在研究记录内捕获。如果遗漏了3个或更多个连续剂量，则受试者将被要求永久中止IP。
3.2.3–用药过量
用药过量是给予受试者或由受试者服用的超过方案中描述的剂量的任何IP剂量。不存在关于用申达奇单抗的用药过量的信息。伴随或不伴随相关AE的任何用药过量都必须立即向医学监查员报告(参见实施例6.1)。在实施例3.2.2中进一步描述的，比通过就诊窗口允许的剂量施用之间频繁最少3个日历日施用的任何IP剂量应该被报告为用药过量。
3.2.4-剂量调整
在这项研究中不存在关于剂量调整的条款。如通过研究者确定的，不能耐受其分配的IP剂量的受试者将被永久中止IP。
3.2.5–关于暂时中断给药的指南
如果发生任何下述事件，则应该中断用于受试者的给药(IP的暂时中止)：
●受试者经历任何AE、并发医疗状况或重大手术，其可以呈现由于研究治疗继续而对受试者的不合理风险，如通过研究者确定的
●受试者经历单一或多重严重的实验室异常。在实际可能时，在距离首次观察到异常时48至72小时内，应该重复实验室测试以确认。
●受试者经历需要用抗生素、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫或抗原生动物用药的肠胃外治疗的感染。
●对于需要用抗生素、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫或抗原生动物用药口服治疗超过2周的感染，不需要IP的中断；然而，研究者应该确定给药的中断是否符合受试者的最佳利益。
●对于局部感染和复发性感染，研究者应该确定与IP中断有关的适当行动。取决于感染的严重程度，研究者应该联系医学监查员以确定诸如IP的中止等另外的行动是否符合受试者的最佳利益。
●对于在治疗期过程中发展疑似或确诊的有症状的COVID-19感染的受试者，或发现受试者患有无症状的COVID-19感染。IP应该暂时中断，直到满足下述条件：
对于有症状的受试者：
■自症状首次出现或阳性测试结果以后，已过去至少10天(对于严重/危重病为20天)，和
■自上次发烧以后，在未使用退烧用药的情况下，已过去至少24小时，和
■症状(例如咳嗽和呼吸短促)已消退，和
■根据研究者的意见，不存在可能使受试者处于更高的接受研究性治疗的风险中的COVID-19后遗症，和
■基于机构、当地或地区指南和/或要求，阴性的COVID-19的后续分子测试
对于无症状的受试者：
●自阳性测试结果(基于收集日期，而不是测试结果可用日期)以后，已过去至少7天。
●基于机构、当地或地区指南和/或要求，阴性的COVID-19的后续分子测试
中断IP给药的决定仍是治疗医生的责任。然而，在给药中断之前，研究者可以联系医学监查员。一旦实验室异常变得稳定或状况消退，就可以由研究者自行决定重新开始IP给药，优选在下次安排的就诊时。还可以咨询医学监查员以讨论关于IP重新引入的时机和适当性。如果遗漏了3个或更多个连续剂量，则受试者必须永久中止IP，如实施例3.2.6中定义的。
3.2.6–关于给药中止的标准
如果受试者在IP开始之后经历下文列出的任何事件，则将要求永久中止关于受试者的给药(治疗中止)。
●疑似与IP有关的SAE，并且研究治疗继续可以呈现对受试者的不合理风险，如由研究者或申办者确定的。
●经历疑似与IP有关的任何以下严重的实验室异常。在永久IP中止之前、在距离首次观察到异常时48至72小时内或在实际可能时，应该重复实验室测试以确认。
o嗜中性粒细胞计数≤0.5×103/μL
o血小板计数≤50×103/μL
o ALT和/或AST值>3×ULN，其中总胆红素>2×ULN或INR>
1.5，排除确诊的吉尔伯特氏综合征和抗凝治疗
o ALT和/或AST>5x ULN超过2周的持续时间
o ALT或AST>8x ULN
●经历重度或严重(根据研究者评价)机会性感染(指示受试者是免疫功能低下的)
●接受恶性肿瘤诊断，排除原位宫颈癌或者皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌(如果它可以通过局部切除成功治疗)
●经历了由研究者或申办者怀疑与IP有关的过敏性反应或其它严重的全身反应(例如超敏反应、过敏或自身免疫)
●经历了2次分别出现的持续超过24小时的严重的注射部位反应(ISR)。
●严重ISR被定义为ISR表现出导致严重不适/疼痛的症状；需要医疗/手术关注/干预的症状；干扰日常生活活动(ADL)，包括无法执行日常社交和功能性活动(例如缺勤和/或卧床休息)；和/或当需要药物治疗时
●怀孕
●使用禁止的全身性免疫遏制或免疫调节药物
●使用全身救援治疗
●遗漏3个或更多个连续剂量
将鼓励这些受试者留在研究中，并且完成在研究的治疗期和随访期内剩下的所有需要的研究评价(其除了用IP的给药之外)。为了防止漏失数据，场所工作人员将确保进行尝试以通过电话或电子邮件联系并未与研究者保持联系的受试者。提前中止研究的任何受试者都被要求完成ET就诊以及初始和最终随访就诊。
3.3-包装和标记
关于IP的标签将包括申办者名称、地址和电话号码、方案编号、IP名称、剂型和强度(适用时)、每个容器的IP量、批号、有效期(适用时)、用药标识/试剂盒编号、给药说明、贮存条件以及必需的警告声明和/或监管声明(适用时)。根据当地法规，适用时，在标签上可能包括另外的信息。
申达奇单抗和安慰剂溶液在物理外观方面略微不同，并且当存在于小瓶中时，IP中的轻微色差不能完全设盲。因此，对于PFS，在活性物和安慰剂注射器上的标签覆盖物(将在包装/标记期间施加)将用于维持盲态。
3.4-研究产品问责和处置
申请人(或指定人员)将与研究者和有关场所人员一起审查关于IP返回、处置和/或销毁的过程，包括关于场所相对于申请人(或指定人员)的责任。
IP和安慰剂的所有供应都按照GCP进行核算。对于每个受试者存在个别的IP问责记录，并且研究者应该保留与在研究期间收到的IP供应有关的准确记录。这些记录应该包括临床药物供应的量和日期，所述药物供应由研究场所或由家庭医疗保健服务接受、分配且施用于受试者或者由指定的研究场所工作人员或由家庭医疗保健服务返回，并返回给申办者。如果发生临床药物供应运送中的错误或损坏，则研究者应该立即联系IP供应商和研究监查员。IP问责记录的副本将由每个研究者提供，以包括在数据库锁定后的试验主文件中。研究监查员将周期性检查由研究者或药剂师持有的IP供应，以验证所有使用的IP的问责。
根据本研究方案中描述的程序，申请人将仅向这项研究经鉴定的受试者提供IP。在研究结束后，研究监查员将确保只要提供适当的记录，那么所有未使用的IP和所有药物容器(适用时)都可以被现场销毁。如果现场销毁是不可能的，则任何未使用的药物和容器(适用时)将返回给申办者或指定人员。研究监查员将执行最终问责、包装、密封并准备运送。临床研究组织(CRO)将验证药物问责的最终报告被准备并保存在研究者试验主文件中。
3.5-研究产品顺从性
申请人将确保IP将仅按照方案使用，并且受试者被正确指导如何服用其IP，并且每个受试者完全顺从其所分配的剂量方案。研究产品不顺从被定义为在整个研究期间服用少于80％或多于120％的IP剂量。在研究期间将保存所使用的IP和就诊之间的间隔的记录。药物问责将由现场监查员在场所就诊期间和在研究完成时注明。IP应该由研究者或由在申请人的监督下的合格个体进行分配。必须保存最新的治疗库存/分配记录。
实施例4-伴随用药和程序
在第一次筛选就诊之前的4周(28天)内或在研究期间的任何时间由受试者使用的所有治疗(包括处方药和非处方药[OTC]、草药和膳食补充剂、饮食调整和程序)被视为先前或伴随治疗，并且必须被记录在eCRF的适当节段上。另外，还将记录AD的先前治疗史。
必须在eCRF上报告从第一次筛选就诊之前28天直到最终安全性随访就诊或最终研究就诊使用的所有伴随治疗，包括血液和血液制品。
4.1-允许的伴随用药和程序
在研究期间允许以下伴随用药：
●允许口服抗组胺药；然而，剂量和方案应该在第1天(基线)之前至少2周至第16周(EOT/ET就诊)保持稳定。受试者还应该在研究就诊之前的24小时内避免给药。
●如果在第一次筛选就诊之前处于稳定的剂量/方案至少4周，则受试者可以使用吸入皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特)或肥大细胞稳定剂(例如色甘酸钠)用于除AD外的适应症，例如哮喘，并且方案应该贯穿该研究的治疗持续时间保持稳定。如果最近中止这些用药之一，则它必须已在第一次筛选就诊之前至少4周中止。
●允许医学上必要的剂量调整(例如以治疗意外加重等)；然而，变化应该与当地的治疗指南一致。另外，应该咨询医学监查员，以讨论用药变化的潜在影响。
●对于接受稳定剂量的受试者允许眼用皮质类固醇，以治疗过敏性结膜炎。
除非禁止，否则受试者可以施用对于治疗并发医疗状况或不良事件所需的任何其它用药，如由研究者认为有必要的。在第1天之后，伴随用药的添加或剂量的任何变化应该限于医学上认为有必要的那些。
4.2-禁止的伴随用药和程序
在研究期间不允许引入已知影响AD的用于其它医疗状况的用药或疗法(例如全身性皮质类固醇、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素γ(IFN-y)、Janus激酶抑制剂、生物疗法、TCS(除了在为救援治疗而给予时)、TCI、环孢素、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、光疗法等)。
下文概括了在排除标准(实施例5.3)中最初鉴定的涉及贯穿该研究持续时间禁止的伴随用药和程序的另外细节。
●在第1天就诊的7天内以及贯穿该研究持续时间，可以影响AD评价的局部治疗(例如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、焦油、抗生素乳膏、局部用抗组胺药)。
●在第1天之前的2周内，用全身性抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗原生动物药或抗真菌药的治疗；然而，在研究期间，将允许使用以治疗感染有关的不良事件。
●在基线就诊之前的4周内以及贯穿该研究持续时间的窄带UVB(NB-UVB)光疗法或宽带光疗法。
●在基线就诊之前的4周内以及贯穿该研究持续时间的全身性免疫遏制或免疫调节药物(例如硫唑嘌呤、环孢素、全身性皮质类固醇、IFN-γ、Janus激酶抑制剂、氨甲蝶呤、霉酚酸吗啉乙酯等)。
●如下以及贯穿该研究持续时间，用免疫调节性生物制品的治疗：
○在基线就诊的3个月内的度匹鲁单抗。
○在基线就诊之前的6个月内的细胞耗竭性生物制品，包括利妥昔单抗。
○在基线就诊之前的5个半衰期(如果已知的话)或16周(以较长者为准)内的其它免疫调节性生物制品
●除了口服抗组胺药之外，贯穿该研究，还禁止可能影响AD的任何另外的用药和/或治疗。
●由于以紫外线暴露影响AD的可能性，因此受试者还必须避免长时间暴露于阳光，并且在研究期间不使用晒黑室、日光灯或其它紫外光源。
●贯穿该研究持续时间，禁止用另一种IP的并行治疗，包括参与关于COVID-19的干预性试验。有希望的受试者不得参与并行IP研究或已在签署这项研究的ICF/同意之前的5个药物半衰期内接受过IP。进一步地，对于在第一次筛选就诊之前接受作为临床试验的一部分的研究性COVID-19疫苗的受试者，入选必须延迟，直到疫苗的生物学影响得到稳定，如由研究者和临床试验医生之间的讨论所确定的。
●在第一次筛选就诊之前的一个月内以及贯穿该研究持续时间，禁止减毒活疫苗。
除非禁止，否则受试者可以施用对于治疗并发医疗状况或不良事件所需的任何其它用药，如由研究者认为有必要的。在第1天之后，伴随用药的添加或剂量的任何变化应该限于医学上认为有必要的那些。
4.3-所需的伴随用药和程序
不含药物的局部润肤剂应该在基线/第1天就诊之前每天施加两次，持续≥7天，并且施加(以相同的每天两次频率)应该贯穿该研究继续。在研究就诊日时，受试者在就诊前不得保湿或施加润肤剂。最后一次施加润肤剂应该在计划的研究就诊前一晚进行施加。在就诊完成后允许不含药物的润肤剂，并且贯穿该研究持续时间，应该使用相同类型的润肤剂。
4.4-救援用药
在受试者发展需要救援治疗的无法耐受的AD症状的情况下，将允许涉及禁止用药的例外情况，例如TCS使用。贯穿该试验的治疗阶段，救援治疗的使用应为不鼓励的，并且仅专供与AD爆发相关的重度症状。在此类情况下，受试者可以继续研究参与，同时继续伴随救援治疗的使用；然而，取决于施用的救援用药的类型，可能需要IP的中止。
●在考虑全身治疗之前，需要救援治疗的受试者应该考虑TCS添加。鼓励需要TCS救援疗法治疗的任何受试者以尽可能短的时期(例如少于7天)继续TCS，同时继续用IP的治疗，并维持研究就诊时间表。
●在研究的治疗阶段过程中，需要全身性救援治疗来治疗其AD的任何受试者都将中止IP，并且将被鼓励在没有IP施用的情况下继续参与研究。拒绝进一步参与研究的受试者应该进行提前终止就诊和随访就诊评价。在研究的随访期过程中需要全身救援治疗的受试者应该如计划的继续研究就诊。在研究参与过程期间发生的救援治疗施用的所有情况都将相应地捕获在eCRF的源文档内。
对于在第16周之前开始救援治疗的受试者，还通过将这些终点定义为缺失来评估救援治疗的影响，并且根据实施例5中描述的方法对其进行分析。
实施例5-统计学考虑
5.1-概述
这是一项2期、多中心、全球、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组研究，以评估申达奇单抗在患有中度至重度AD的成人受试者中的安全性和功效。受试者将被随机化为接受16周的研究用药，并且随机化将按地理区域(日本相对于世界其它地区)进行分层，并且仅在RoW地区内，随机化还将基于基线v-IGA-AD评分(3[中度]或4[重度])按疾病严重程度进行分层。独立的DMC将被用于在研究过程期间定期审查安全性数据。
5.2-研究群体定义
以下分析群体将被用于统计分析中：
改良型意向治疗(mITT)群体
接受研究产品(IP)的至少1个剂量的所有随机化的参与者。
mITT群体将被用作所有功效参数的主要群体。因任何原因提前退出试验的受试者以及因任何原因并未对其执行评价的受试者仍被包括在mITT群体中。受试者将被包括在他们所随机化至的治疗组中。具有错误报告层的随机化的受试者将根据其原始(错误报告)层进行分类。
安全性群体
安全性群体将由接受IP的至少一个剂量的所有受试者组成。该群体将被用于安全性数据的所有概括。接受申达奇单抗的任何剂量的随机化至安慰剂的受试者将在申达奇单抗组中进行概括。仅接受安慰剂的随机化至申达奇单抗的受试者将在安慰剂组中进行概括；否则，他们将在申达奇单抗组中进行概括。
药代动力学群体
接受活性药物的至少一个剂量并具有至少一个可测量的浓度数据的所有受试者。
生物标记物
接受任何研究治疗并具有任何可用的生物标记物测量的所有参与者。
5.3-样品量和功效考虑
大约200个受试者将在这项2期剂量范围研究中进行随机化。随机化在安慰剂、300mg Q2W、720mg Q2W和720mg QW的四个剂量组中将是相等的(每组大约50个受试者)。假定10％的退出率，就在第16周的EASI评分中距离基线的百分比变化的主要终点而言，每组45个受试者的样品量将提供大约90％的功率来检测相对于安慰剂35％的治疗差异(平均值的差异)。在这些功率计算中，如果治疗差异的(2侧)95％置信区间(z评分)的下限超过零(对于多重性进行调整)，则满足特定剂量组超过安慰剂的优越性。
样品量计算基于下述考虑，用于比较相对于安慰剂的在第16周的EASI评分中距离基线的平均百分比变化。特别地，新近的度匹鲁单抗的2b期研究报告了所观察到的关于安慰剂18.1％的平均值，以及对于300mg Q2W和300mg QW的剂量分别为50.1％(标准误[SE＝6.7％])和55.7％(SE＝6.7％)的相应治疗差异(2016)。评估申达奇单抗的这项研究被设计为检测相对于安慰剂的35％的(真实)治疗差异。申请人假定对于安慰剂的20％的(真实)平均值，以及对于活性剂量组对应于25％(300mg Q2W)、30％(720mg Q2W)和35％(720mg QW)的治疗差异的平均值，具有50％的共同标准差(SD)。申请人注意到，在度匹鲁单抗2b期研究设计中，也假定了对于在第16周的EASI评分中距离基线的百分比变化的50％的共同SD假定(/>等人，Lancet 387:40-52(2016))。在这些假定下，估计伴随每组45个受试者的样品量，该研究提供了大约90％的功率来使用分层测试方法(次序为720mg QW相对于安慰剂、720mg Q2W相对于安慰剂以及300mg Q2W相对于安慰剂)，在α＝0.05(两侧)的总体1型误差下，检测至少一个剂量相对于安慰剂的优越性。
另外，就在第16周的IGA应答(0-清除，1-几乎清除)的关键次要终点而言，该研究将提供超过90％的功率来检测关于至少一个剂量相对于安慰剂的优越性，假设2％(安慰剂)、15％(300mg Q2W)、25％(720mg Q2W)和25％(720mg QW)的真实比例。申请人注意到，2期度匹鲁单抗研究报告了对于300mg Q2W和300mg QW的剂量分别为30％和33％的比例(等人(2016))。就IGA应答终点而言，用于主要终点的分层测试方法被用于维持α＝0.05(两侧)的总体1型误差。然而，多重性调整不是跨越终点联合实施的(例如同时针对主要终点和关键次要终点两者)。
5.4-背景和人口统计数据特性
将按治疗组对于mITT群体呈现关于人口统计数据、基线特征、病史、先前用药和方案偏差的概括。将按治疗组对于安全性群体呈现伴随用药。还将提供个体列表，包括用于安全性群体的伴随医疗程序。
5.5-受试者处置
对于所有入选的受试者，按治疗组用数目和百分比概括受试者的处置。概括将包括在以下类别中的受试者的数目和百分比：
●随机化、给药(研究治疗的至少一个剂量)、永久中止IP、中止研究、中止IP并保留在研究随访中以及完成研究
●关于中止研究的主要原因
5.6-功效分析
5.6.1–在第16周的EASI评分中距离基线的百分比变化
在第16周的EASI评分中距离基线的百分比变化的主要功效终点将使用协方差分析(ANCOVA)模型进行分析，所述模型基于改良型意向治疗(mITT)群体，以治疗组指标作为调整基线EASI评分的主要效应，以及vIGA-AD评分(3[中度]或4[重度])和地区(日本相对于RoW)的分层因素作为协变量。对于每个活性治疗臂，将连同95％Wald置信区间(CI)和p值估计(基于最小二乘法平均值)在第16周的EASI评分中距离基线的调整的平均百分比变化以及相对于安慰剂的相应差异。
在第16周的缺失EASI评分(例如由于研究退出或缺乏评价的其它原因)将在随机缺失(MAR)假定下，使用多重插补(MI)方法(Berglund，SAS Institute，Paper 2018-2015)进行处理。在下文中，申请人将此称为MI方法。
为了调整多重性，将通过进行比较来利用标准分层方法，所述比较各自处于2侧0.05α水平(基于前述调整的p值)，其次序为720mg QW相对于安慰剂、720mg Q2W相对于安慰剂以及360mg Q2W相对于安慰剂。
将通过利用替代的缺失数据方法以及通过评价救援治疗的影响进行灵敏度分析，以支持主要分析。第一灵敏度分析将用通过LOCF(末次观察结转(last observationcarried forward))的插补替换用于在第16周的缺失EASI评分的MI方法。将通过将在救援治疗(在第16周之前)开始后的EASI评分定义为缺失来评估救援治疗的影响。第二灵敏度分析将应用MI方法，伴随增加(进一步程度)由于救援的缺失性。第三灵敏度分析通过用LOCF替换第二灵敏度分析中的MI方法来将第一灵敏度分析和第二灵敏度分析组合。
5.6.2-主要终点的亚组分析
为了评价治疗效应跨越各个组是否一致，将对在第16周的主要终点执行亚组分析。将对下文列出的每个亚组提供治疗差异和2侧95％CI。还将提供按亚组计的治疗差异的森林图。
1.非老年成人[<65岁]相对于老年成人[≥65岁])
2.vIGA-AD基线评分(4相对于3)
3.性别(女性相对于男性)
4.地区(世界其它地区相对于日本)
5.种族(白人相对于非白人)
6.用全身性免疫遏制药物的先前经验
如果在每个亚组和治疗类别中不存在足够的受试者(例如基于观察到的病例，<8％mITT群体)，则不执行相应的亚组分析；相反，将提供概括统计数据。
5.6.3-分析方法
对于在第16周具有0(清除)或1(几乎清除)的vIGA-AD评分和距离基线v-IGA-AD评分2点或更多点的降低的受试者比例的第一个关键次要终点，将使用在两侧5％显著性水平上的分层CMH检验，基于mITT群体进行分析。随机化分层水平为：(1)日本地区，(2)RoW地区和vIGA-AD评分3，以及(3)RoW地区和vIGA-AD评分4。每个治疗组相对于安慰剂之间的比例差异的估计值，以及相关的95％置信区间将连同p值一起提供。缺失的终点值(例如由于研究退出或缺乏评价的其它原因)将被归为无应答者。基于将开始救援治疗(在第16周之前)的受试者定义为缺失并作为无应答者处理来进行灵敏度分析。
以与上文相同的方式分析在第16周的EASI中距离基线具有75％改善(EASI-75)的受试者比例的第二个关键次要终点。
用于主要终点的分层测试方法将被用于调整关于这些关键次要终点各自的3种活性剂量的多重性。然而，多重性调整并未同时跨越主要终点和两个关键次要终点实施。
下述终点将以与关键次要终点相同的方式进行分析，除了不提供p值之外：
●在第16周距离基线的瘙痒NRS变化≥4的受试者比例的次要终点
●在第16周的EASI种距离基线具有90％改善(EASI-90)的受试者比例的次要终点
下述终点将以与主要终点相同的方式进行分析，除了不提供p值之外：
●在第16周的瘙痒NRS中距离基线的百分比变化的次要终点
●在第16周距离基线的SCORAD评分中的百分比变化的次要终点
●在第16周距离基线的牵涉AD的体表面积(BSA)的平均百分比变化的次要终点
对于在治疗的前16周内达到瘙痒NRS量表的严重程度至少4点的改善的时间的次要终点，将基于Kaplan-Meier(K-M)和对数秩方法，比较4点改进的第一次事件的时间分布。每个剂量组分别相对于安慰剂的比较将基于分层对数秩检验，伴随提供相关p值。分层水平为：(1)日本地区，(2)RoW地区和IGA评分3，以及(3)RoW地区和vIGA-AD评分4。将按剂量组以及与安慰剂的差异和相关的95％置信区间来提供到特定时间点时达到4点改善的受试者的累积比例的K-M估计值。这些将在各个时间点下(例如第1天至第28天，随后为每周一次的评价)进行报告。
5.7-安全性分析
将持续32周的整个研究持续时间按治疗使用安全性群体进行安全性数据的所有分析。安全性评价将包括AE、SAE、导致研究治疗中止的AE以及导致研究中止的AE；实验室值和生命体征距离基线的变化；以及实验室、生命体征和体格检查异常的发生率和类型。还将提供个体数据列表。
将在试验期间监测不良事件，并且将按最糟糕的严重程度级别概括数据。聚焦于治疗中出现的AE的不良事件将按MedDRA系统器官类别和优选项目进行概括。研究产品有关的不良事件、导致死亡或中止治疗的不良事件、评价为中度或重度的事件、IP有关事件以及严重不良事件以及感兴趣的事件。
实验室评价将由中心实验室执行。所有概括都基于由中心实验室提供的标准国际单位制(SI)。相对于中心实验室的正常范围，每个受试者的血液学、血液化学和尿分析的值将被标记为“低”、“正常”或“高”。
生命体征的实际值和距离基线的变化的概括统计数据将按就诊提供。
5.8-其它主题
5.8.1-探索性终点分析
将使用按治疗组的描述性统计数据概括探索性功效终点。对于连续终点，将提供受试者数目(n)、平均值、SD、SE、中值、最小值和最大值。二元终点将按数目和百分比进行概括。
5.8.2-药代动力学、药效学和暴露-应答
申达奇单抗的血清波谷浓度(C波谷(Ctrough))将按治疗和就诊用描述性统计数据进行概括。适当时可以进行另外的分析(例如按ADA状态)。
将使用非线性混合效应建模执行群体PK分析，以表征申达奇单抗的群体PK并鉴定关键的协变量效应(例如免疫原性、内在和外在因素)。适当时，可以包括来自其它研究的数据。将对于功效、安全性和生物标记物终点进行暴露-应答和药效学关系。关于研究和方法学的细节将在分别的PK分析计划中进行概述，并且结果将作为独立报告与临床研究报告分别发布。
5.8.3-数据监查委员会
另外的安全性监测将由外部独立数据监查委员会(DMC)执行。将召集DMC，其将包括具有治疗患有2型炎症性疾病的受试者的经验的医生以及统计学家，所有这些人都不在其它方面涉及研究行为，并且对于他们不存在已鉴定的利益冲突。
在研究期间，DMC将在定期基础上审查选择的数据(将在DMC章程中指定)，以评价收益-风险并确定研究的继续。适当时，独立的第三方将对于每次预定会议的DMC成员准备汇总数据概括和个体受试者数据列表的报告。还将在DMC章程中描述关于DMC的操作细节，包括以确保涉及研究行为的所有人员保持对数据审查结果不知情的设盲计划。DMC将以顾问身份发挥功能，基于其安全性数据的独立评价做出建议。需要时，未设盲的安全性数据可以由DMC进行周期性或随时的审查，以进一步增强IP的风险/收益的持续评价。
实施例6-不良事件
6.1-不良事件的监测、记录和报告
AE是在研究过程期间，在受试者中可能出现或恶化的任何有害的、非故意的或不利的医学事件。它可能是新的并发病、恶化的伴随病、损伤或受试者健康的任何伴随损害，包括实验室测试值(如通过实施例6.3中的标准指定的)，无论病因如何。任何恶化(即与现存在的状况的频率或强度中的任何临床上显著的不利变化)都应该被视为AE。诊断或综合征应该被记录在CRF的AE页而不是诊断或综合征的个别体征或症状上。
对研究产品的滥用、撤出、敏感性或毒性应该报告为AE。意外或故意的用药过量(无论它是否与AE相关)都应该在用药过量CRF上报告(关于用药过量的定义，参见实施例3.2)。满足不良事件定义的研究产品的意外或故意用药过量的任何后遗症都应该在CRF上报告为AE。如果用药过量的后遗症满足严重标准，则它必须在CRF上标记为严重的。用药过量本身不应该报告为AE。
在用药过量的情况下，应该在适当时监测受试者，并且受试者在必要时应该接受支持性措施。不存在用于申达奇单抗用药过量的已知特异性解毒药。实际治疗应该取决于临床情形的严重程度以及治疗医生的判断和经验。
在研究期间就AE监测所有受试者。评价可能包括监测以下参数中的任一种或全部：受试者的临床症状，实验室、病理学、放射学或手术发现，体格检查发现，或者来自其它测试和/或程序的发现。
将从受试者签署知情同意时直至最后一个IP剂量后16周或最后一次随访就诊(以较长者为准)由研究者记录所有AE，以及此后随时向研究者告知的怀疑与IP有关的那些SAE。所有不良事件(严重/不严重)将被记录在CRF上以及受试者的源文档中。关于如何向药物安全部门报告SAE的说明，参考实施例6.5。
6.2-不良事件的评估
合格的研究者将评估关于以下的所有不良事件：
6.2.1-严重性
SAE是在任何剂量下发生的任何AE，其：
●导致死亡；
●危及生命(即在研究者看来，受试者处于因AE死亡的立即风险中)；
●需要住院患者的住院治疗或现有住院治疗的延长(住院治疗被定义为住院患者的入院，无论住院时长如何)；
●导致持久或显著残疾/无能力(受试者进行正常生活功能的能力的基本破坏)；
●为先天性异常/出生缺陷；
●构成重要的医疗事件。
重要医疗事件被定义为可能并非立即危及生命或者导致死亡、住院治疗或残疾，但可能危害受试者或者需要医疗或手术干预以预防上文列出的其它结果之一的那些事件。在决定此类AE是否应该被视为严重时，进行应该运用医学和科学判断。
不被视为SAE的事件是因以下的住院治疗：
●计划的(即在研究治疗起始之前计划的)程序；必须被记录在源文档和CRF中。因并发症的住院治疗或延长的住院治疗仍然是可报告的SAE。
●用于与研究适应症无关、距离基线并未恶化的预先存在的状况的选择性治疗或选择性程序。
●并不导致入院的紧急门诊病人治疗或观察，除非符合上文其它严重性标准。
对于每个AE，研究者将提供关于严重程度、起始日期和终止日期、与IP的关系、关于IP采取的行动以及结果的信息。
6.2.2-严重程度/强度
对于每个AE，研究者必须评价事件的严重程度/强度。
以下分级量表应该被用于评估严重程度/强度：
轻度
●无症状或轻度症状；仅临床或诊断观察
●未指示干预
●日常生活活动(ADL)最低限度受影响或不受影响
●可能不需要干预/治疗或需要最低限度的干预/治疗
中度
●症状导致中度不适
●指示局部或非侵入性干预
●对ADL的干扰超过最低限度，但能够进行日常社交和功能性活动。
●可能需要药物治疗
重度(可以是不严重或严重的)
●导致重度不适/疼痛的症状
●需要医疗/手术关注/干预的症状
●干扰ADL，包括无法执行日常社交和功能性活动(例如缺勤和/或卧床休息)
●需要药物治疗
术语“重度”经常被用于描述特定事件的强度(如轻度、中度或重度心肌梗塞中)；然而，事件本身可能具有相对较小的医学意义(例如剧烈头痛)。该标准与“严重”不同，所述“严重”基于与对受试者的生命或功能发挥造成威胁的事件相关的受试者/事件结果或者行动标准。
严重性而非严重程度充当用于限定监管义务的指导。
6.2.3-因果性
申请人将IP施用与AE发生之间的关系确定为如下定义的不怀疑或怀疑：
不怀疑：不良事件与IP施用之间的因果关系不太可能或很遥远，或者其它用药、治疗干预或潜在状况对于观察到的事件提供了充分的解释。
怀疑：存在IP施用导致不良事件的合理可能性。‘合理可能性’意指存在提示IP与不良事件之间的因果关系的证据。
应该基于当前可用信息对于每个AE评价并提供因果性。当另外的信息变得可用时，将重新评价并提供因果性。
6.2.4-持续时间
对于每个AE，申请人将提供事件的起始日期和终止日期的记录。
6.2.5-采取的行动
适用时，申请人将报告由于每个AE而对于IP采取的行动(例如适当时，IP的中止、中断或剂量降低)，并且报告对于该事件是否给予伴随和/或另外的治疗。
6.2.6–结果
申请人将报告关于每个AE的事件结果。
在受试者的研究参与中止后仍未消退的所有SAE都必须进行随访，直至恢复(返回基线)、伴随后遗症康复或死亡(由于SAE)。
6.3-异常实验室值
如果异常出现以下情况，则异常实验室值被视为AE：
●导致研究中止；
●需要治疗、IP剂量的修改/中断或任何其它治疗干预；或
●被判断为具有显著的临床重要性，例如指示新的疾病过程和/或器官毒性的异常或者是现有状况的加重或恶化的异常。
无论严重程度级别如何，仅符合严重性标准的实验室异常才需要被记录为严重不良事件。
如果实验室异常是诊断或综合征的一个组分，则仅诊断或综合征应该被记录为AE。如果异常不是诊断或综合征的部分，则实验室异常应该被记录为AE。如果可能的话，实验室异常应该被记录为医学术语，而不仅仅是异常实验室结果(例如记录血小板减少症而不是血小板减少)。
6.4-妊娠
在有生育潜力的女性受试者或男性受试者的有生育潜力的伴侣中发生的所有妊娠或疑似妊娠都是应立即报告的事件。
6.5-有生育潜力的女性
在受试者处于IP时或者在受试者的最后一个IP剂量之内或5个月内发生的妊娠和疑似妊娠(包括有生育潜力的女性受试者中的β-hCG升高或阳性妊娠测试，无论疾病状态如何)被视为应立即报告的事件。研究产品将立即中止。妊娠、疑似妊娠或阳性妊娠测试必须立即通过电子邮件、电话或传真、或者其它适当的方法使用妊娠初始报告表或获批准的等价表格报告给申请人的药物安全部门。
女性受试者可以被转介给妇产科医生或另一个适当的医疗保健专业人员进行进一步评估。
申请人将跟踪女性受试者直至妊娠完成，并且必须使用妊娠随访报告表或获批准的等价表格将关于妊娠的结果(正常或异常结果)立即通知申请人药物安全部门。
如果妊娠的结果是异常的(例如自发性流产)，则申请人将会把异常结果报告为AE。如果异常结果满足任何严重标准，则它必须在申请人知道该事件的24小时内作为SAE报告给申请人药物安全部门。
不考虑因果性，在出生的28天内发生的所有新生儿死亡都应该被报告为SAE。另外，研究者怀疑与IP的宫内暴露有关的28天后的任何婴儿死亡也应该被报告为SAE。
6.5-严重不良事件的报告
满足任何严重标准的任何AE都需要在研究者知道该事件的24小时内报告为SAE。该说明适用于初始SAE报告以及任何随访报告。
该要求应用于在研究期间(从受试者签署知情同意时直至最后一个IP剂量后16周或最后一次随访就诊，以较长者为准)发生的所有SAE(无论与IP的关系如何)，以及此后随时向研究者告知的怀疑与IP有关的任何SAE。在治疗之前(在签署ICF后)发生的严重不良事件将被记录在CRF内，但不需要向申请人药物安全部门报告。
在当地立法要求时，申请人有责任通知SAE的机构审查委员会/伦理委员会(IRB/EC)，并且向他们提供关于事件的所有有关初始和随访信息。申请人保留文件上的所有SAE信息的副本，包括与申请人和IRB/EC的通信。
SAE被记录在CRF内，并且数据以电子方式传输给申请人药物安全部门。在电子传输不可用的情况下，将完成纸质SAE报告表并直接寄给申请人药物安全部门，确保事件也记录在CRF上。
6.6-特别关注的不良事件
尽管关于严重感染的风险在这项2期研究中预计很低，但已确定特别关注的不良事件(AESI)，以向研究者提供进一步的安全性监测指导。基于来自度匹鲁单抗、来瑞组单抗(lebrikizumab)、其它申达奇单抗临床研究的安全性观察，以及IL-4受体拮抗剂和抗IL-13抗体的潜在药理学效应，AESI落入多个类别内。申请人将鉴定满足特殊关注的不良事件(AESI)的以下标准的AE。所有AESI都必须在申请人知道该事件的24小时内报告。这些包括以下：
●过敏性反应
●全身或严重超敏反应
●持续超过24小时的严重的注射部位反应(ISR)
○严重ISR被定义为ISR表现处导致严重不适/疼痛的症状；需要医疗/手术关注/干预的症状；干扰ADL，包括无法执行日常社交和功能性活动(例如缺勤和/或卧床休息)；和/或当需要药物治疗时
●恶性肿瘤，除了原位宫颈癌或者非转移性皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌之外
●蠕虫或寄生虫感染
●机会性感染
●任何严重感染；或者需要用肠胃外抗生素、抗病毒或抗真菌用药的治疗的感染；或者需要用口服抗生素、抗病毒或抗真菌用药治疗超过2周的感染
6.7-不良事件的快速报告
为了监管报告的目的，申请人药物安全部门将基于研究者手册来确定怀疑与申达奇单抗有关的事件的预期。
实施例7-中止
7.1-治疗中止
下述事件被视为关于永久中止受试者的IP的充分理由：
●不良事件
●医生的决定
●缺乏功效
●方案偏差
●由受试者撤出
●死亡
●失去随访
●不顺从IP
●其它(将在eCRF上指定)
永久中止IP的受试者将被鼓励继续参与研究而无需IP施用，以便完成所有剩余的所需研究评价，包括功效评估。拒绝进一步参与研究的受试者应该完成提前终止就诊和随访就诊评价。
关于治疗中止的原因应该被记录在CRF和源文档中。
中止受试者治疗的决定仍然是治疗医生的责任，其不会被申办者延迟或拒绝。然而，在中止受试者之前，研究者可以联系医学监查员并转交适当的支持性文档用于审查和讨论。
7.2-研究中止
下述事件被视为中止受试者研究的充分理由：
●筛选失败
●不良事件
●医生的决定
●由受试者撤出
●死亡
●失去随访
●其它(将在eCRF上指定)
关于研究中止的原因应该被记录在eCRF和源文档中。由于提前中止研究的受试者的随访是特别重要的，因此应该尽一切努力收集关于中止受试者的所有或特定的最终数据。
序列表
<110> 瑞塞普托斯有限责任公司(Receptos LLC)
Harris, Sarah
Babcock, Erin
Rodriguez, Cristian
<120> 治疗特应性皮炎的方法
<130> 127754-05800
<150> 63/162,101
<151> 2021-03-17
<160> 7
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 132
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Ala Leu Leu Leu Thr Thr Val Ile Ala Leu Thr Cys Leu Gly Gly
1 5 10 15
Phe Ala Ser Pro Gly Pro Val Pro Pro Ser Thr Ala Leu Arg Glu Leu
20 25 30
Ile Glu Glu Leu Val Asn Ile Thr Gln Asn Gln Lys Ala Pro Leu Cys
35 40 45
Asn Gly Ser Met Val Trp Ser Ile Asn Leu Thr Ala Gly Met Tyr Cys
50 55 60
Ala Ala Leu Glu Ser Leu Ile Asn Val Ser Gly Cys Ser Ala Ile Glu
65 70 75 80
Lys Thr Gln Arg Met Leu Ser Gly Phe Cys Pro His Lys Val Ser Ala
85 90 95
Gly Gln Phe Ser Ser Leu His Val Arg Asp Thr Lys Ile Glu Val Ala
100 105 110
Gln Phe Val Lys Asp Leu Leu Leu His Leu Lys Lys Leu Phe Arg Glu
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Gly Arg Phe Asn
130
<210> 2
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 2
Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<212> PRT
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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<210> 5
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100 105

Claims (141)

1.治疗特应性皮炎的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合片段，由此治疗所述受试者中的特应性皮炎。
2.权利要求1的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：
(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或
(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
3.权利要求1或2的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变。
10.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L241A突变。
11.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是申达奇单抗。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是皮下施用的。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度特应性皮炎。
19.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是重度特应性皮炎。
20.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
21.抗IL-13抗体或其抗原结合片段，其用于治疗特应性皮炎。
22.权利要求21的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：
(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或
(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
23.权利要求21或22的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ IDNO:2的残基100-112的CDR-H3。
24.权利要求21-23中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
25.权利要求21-24中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ IDNO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
26.权利要求21-25中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。
27.权利要求21-26中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
28.权利要求21-27中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
29.权利要求21-28中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变。
30.权利要求21-28中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包含L241A突变。
31.权利要求21-28中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。
32.权利要求21-31中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体是申达奇单抗。
33.权利要求21-32中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体被配制用于皮下施用。
34.权利要求21-33中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体被配制用于约100mg至约1000mg的剂量。
35.权利要求21-34中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体被配制用于约200mg至约900mg的剂量。
36.权利要求21-35中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体被配制用于给受试者的约300mg至约800mg的剂量。
37.权利要求21-36中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述抗IL-13抗体被配制用于给受试者的约360mg至约720mg的剂量。
38.权利要求21-37中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述特应性皮炎是中度特应性皮炎。
39.权利要求21-37中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述特应性皮炎是重度特应性皮炎。
40.权利要求21-37中任一项的用于使用的抗IL-13抗体，其中所述特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
41.抗IL-13抗体或其抗原结合片段用于制造用于治疗特应性皮炎的药剂的用途。
42.权利要求41的用途，其中所述抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：
(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或
(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
43.权利要求41或42的用途，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。
44.权利要求41-43中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
45.权利要求41-44中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
46.权利要求41-45中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。
47.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
48.权利要求41-47中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
49.权利要求41-48中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变。
50.权利要求41-48中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体包含L241A突变。
51.权利要求41-48中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。
52.权利要求41-51中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体是申达奇单抗。
53.权利要求41-52中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体被配制用于皮下施用。
54.权利要求41-53中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体被配制用于约100mg至约1000mg的剂量。
55.权利要求41-54中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体被配制用于约200mg至约900mg的剂量。
56.权利要求41-55中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体被配制用于约300mg至约800mg的剂量。
57.权利要求41-56中任一项的用途，其中所述抗IL-13抗体被配制用于给受试者的约360mg至约720mg的剂量。
58.权利要求41-57中任一项的用途，其中所述特应性皮炎是中度特应性皮炎。
59.权利要求41-57中任一项的用途，其中所述特应性皮炎是重度特应性皮炎。
60.权利要求41-57中任一项的用途，其中所述特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
61.降低特应性皮炎的发病率的方法，其向需要其的受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合片段，由此降低所述受试者中的特应性皮炎的发病率。
62.权利要求61的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：
(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或
(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
63.权利要求61或62的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。
64.权利要求61-63中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
65.权利要求61-64中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
66.权利要求61-65中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。
67.权利要求61-66中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
68.权利要求61-67中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ IDNO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
69.权利要求61-68中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变。
70.权利要求61-68中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L241A突变。
71.权利要求61-68中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。
72.权利要求61-71中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是申达奇单抗。
73.权利要求61-72中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是皮下施用的。
74.权利要求61-73中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。
75.权利要求61-74中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。
76.权利要求61-75中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。
77.权利要求61-76中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。
78.权利要求61-77中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度特应性皮炎。
79.权利要求61-77中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是重度特应性皮炎。
80.权利要求61-77中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
81.治疗特应性皮炎的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的阻止IL-13与IL-13Rα1和IL-13Rα2相互作用的药物组合物。
82.权利要求81的方法，其中所述药物组合物包含抗IL-13抗体或其抗原结合片段。
83.权利要求82的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：
(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或
(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
84.权利要求82或83的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。
85.权利要求82-84中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
86.权利要求82-85中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
87.权利要求82-86中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。
88.权利要求82-87中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
89.权利要求82-88中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
90.权利要求82-89中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变。
91.权利要求82-89中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L241A突变。
92.权利要求82-89中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。
93.权利要求82-92中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是申达奇单抗。
94.权利要求82-93中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是皮下施用的。
95.权利要求82-94中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。
96.权利要求82-95中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。
97.权利要求82-96中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。
98.权利要求82-97中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。
99.权利要求82-98中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度特应性皮炎。
100.权利要求82-98中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是重度特应性皮炎。
101.权利要求82-98中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
102.确定治疗需要其的受试者中的特应性皮炎的有效性的方法，其包括
(a)向所述受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合片段，由此治疗所述受试者中的特应性皮炎；和
(b)确定所述受试者是否显示出在外周血嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、TARC和/或PARC中的一种或多种的水平距离在步骤(a)的施用之前所述受试者中外周血嗜酸性
粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶、IL-13、IL-22、TARC和/或PARC的基线水平的增加或减少。
103.权利要求102的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：
(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或
(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
104.权利要求102或103的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。
105.权利要求102-104中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
106.权利要求102-105中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
107.权利要求102-106中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。
108.权利要求102-107中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
109.权利要求102-108中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
110.权利要求102-109中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变。
111.权利要求102-109中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L241A突变。
112.权利要求102-109中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。
113.权利要求102-112中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是申达奇单抗。
114.权利要求102-113中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是皮下施用的。
115.权利要求102-114中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。
116.权利要求102-115中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。
117.权利要求102-116中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。
118.权利要求102-117中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。
119.权利要求102-118中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度特应性皮炎。
120.权利要求102-118中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是重度特应性皮炎。
121.权利要求102-118中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
122.治疗或改善特应性皮炎的至少一种症状或适应症的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的抗IL-13抗体或其抗原结合片段，由此治疗或改善所述受试者中的至少一种症状，其中所述至少一种症状是瘙痒；皮肤干燥；发痒；皮肤的红色至棕灰色斑块；在抓挠时渗出流体并结痂的小的、凸起的肿块；皮肤增厚；皮肤皲裂；鳞状皮肤；皮肤粗糙；皮肤敏感；或皮肤肿胀。
123.权利要求122的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含以下六个CDR的抗原结合结构域：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中所述抗IL-13抗体包含以下中的至少一种：
(a)包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2；或
(f)包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
124.权利要求122或123的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2以及包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3。
125.权利要求122-124中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ ID NO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
126.权利要求122-125中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的残基31-37的CDR-H1、包含SEQ ID NO:2的残基52-67的CDR-H2、包含SEQ ID NO:2的残基100-112的CDR-H3、包含SEQ ID NO:3的残基24-34的CDR-L1、包含SEQ IDNO:3的残基50-56的CDR-L2以及包含SEQ ID NO:3的残基89-97的CDR-L3。
127.权利要求122-126中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域。
128.权利要求122-127中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
129.权利要求122-128中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包括包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链可变结构域。
130.权利要求122-128中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变。
131.权利要求122-128中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L241A突变。
132.权利要求122-128中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体包含L240A突变和L241A突变。
133.权利要求122-132中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是申达奇单抗。
134.权利要求122-133中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体是皮下施用的。
135.权利要求122-134中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约100mg至约1000mg的剂量施用于受试者。
136.权利要求122-135中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约200mg至约900mg的剂量施用于受试者。
137.权利要求122-136中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约300mg至约800mg的剂量施用于受试者。
138.权利要求122-137中任一项的方法，其中所述抗IL-13抗体以约360mg至约720mg的剂量施用于受试者。
139.权利要求122-138中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度特应性皮炎。
140.权利要求122-138中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是重度特应性皮炎。
141.权利要求122-138中任一项的方法，其中所述特应性皮炎是中度至重度特应性皮炎。
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