KR20240049351A - Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법 - Google Patents

Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

소아 대상체에서 중등도-내지-중증 또는 중증의 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 하나의 양상에서, 상기 방법은 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제의 하나 이상의 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

IL-4R 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
[001] 본 출원은 PCT 국제 특허 출원으로서 2022년 8월 23일자로 출원되었고 2021년 8월 23일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/236,035호; 2022년 1월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/297,908호; 2022년 3월 14일로 출원된 미국 가특허 출원 제63/319,500호; 및 2022년 5월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/341,948호에 대한 우선권을 주장하고, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
[002] 본원의 개시내용은 아토피 피부염을 치료하기 위한 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제의 용도에 관한 것이다.
[003] 아토피 피부염(AD)은 유아 및 어린이에서 가장 흔한 피부 장애 중 하나로 6개월 연령의 미만에서 45%, 1세 연령의 미만에서 60%, 첫 5년 이내에 모든 경우의 89%에서 발병한다(문헌참조: Mortz et al, Allergy 2015, 70:836-845; Kay et al, J Am Acad Dermatol 1994, 30:35-39). 유병률은 미국에서는 <5세 어린이에서 15-38%로 추정되었고(문헌참조: Al-Naqeeb et al, J Am Board Fam Med 2019, 32:191-200) 독일에서는 <2세 어린이에서 21.5%로 추정되었다(문헌참조: Illi et al, J Allergy Clin Immunol 2004, 113:925-931). AD의 임상 패턴은 연령에 따라 다양하다. 영아는 전형적으로 뺨, 이마 또는 두피 상에 홍반성 구진과 수포가 나타나며, 이는 삼출성이며 심한 가려움증이다. 소아 단계는 전형적으로 2세에서 사춘기까지 발생한다. 어린이는 손, 발, 손목, 발목, 전주부 및 슬와 영역과 관련된 보다 만성의 질환을 나타내는 태선화 구진 및 플라크를 나타낸다.
[004] 중등도 내지 중증 AD는 어린이와 이들 가족 둘다의 삶의 질(QoL)에 현저한 영향을 미친다. 하나의 연구에서 중증 AD를 앓고 있는 어린이의 거의 2/3가 중등도 내지 고도로 손상된 QoL을 갖는다(문헌참조: Ricci et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18:245-249). 유아에서, AD의 최대 영향은 소양증, 수면 부족, 기분 및 거동 변화를 포함한다. 어린이에서 AD는 수면을 방해하고 경제적 비용을 증가시키고 부모의 피로와 짜증을 증가시키며 일상 활동을 손상시키고 여가 및 가족 시간은 물론 심리적, 정서적 웰빙을 감소시킨다. 예를 들어, 문헌(Ramirez et al, JAMA Dermatol, 2019, 155:556-563)을 참조한다.
[005] AD의 병력이 있고 음식물 알레르기가 있는 어린이에서 천식 및/또는 알레르기성 비염 발병 위험이 증가하는 것을 언급하는, 보다 어린 어린이의 서브세트에서 소위 "아토피 행진"은 AD가 후속 알레르기 질환의 "진입점"일 수 있음을 시사한다. 중증 AD가 있는 유아 및 어린이의 약 60%와 경증의 AD가 있는 경우 30%에서 천식이 발생한다(문헌참조: Ricci et al, J Am Acad Dermatol 2006, 55:765-771).
[006] 환경 조절 조치(예를 들어, 항원 및 피부 자극제 방지) 및 피부 관리 조치(예를 들어, 피부 연화제 사용을 통한 피부 수화 유지)를 포함하는 AD의 비약리학적 관리는 특히 중등도 내지 중증 질환을 갖는 어린이에서 지지적인 역할을 수행한다. 어린이에서 AD의 약리학적 관리는 주로 국소 코르티코스테로이드(TCS) 및 국소 칼시뉴린 억제제(TCI)를 사용한 국소 치료요법으로 제한된다. 그러나 어린이에서 TCS의 장기 사용은 비가역적인 피부 위축, 색소 침착, 여드름 모양 발진의 위험 및 전신 흡수와 관련된 위험(예를 들어, 성장 지연, 시상하부 뇌하수체 축 효과 등)때문에 권장되지 않는다. TCI의 사용은 흔히 피부 자극과 관련이 있고, TCI에 대해 악성 종양(림프종 및 피부암)의 위험이 증가할 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한 타크롤리무스나 피메크롤리무스는 <2세 연령의 어린이에게 사용하도록 허가되지 않았다. 전신 코르티코스테로이드의 사용은 AD에서 강력히 권장되지 않는 반면, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 미코페놀레이트 모페틸과 같은 다른 전신 면역억제제는 상당한 잠재적 부작용(예를 들어, 어린이의 성장 지연, 쿠싱 증후군, 고혈압, 글루코스 불내성, 근병증, 골괴사증, 녹내장 및 백내장)에 불구하고 오프 라벨로 사용되어 왔다. 예를 들어, 문헌(Lebwohl et al, 2019, J Drugs Dermatol, 18:122-129)을 참조한다. 전신 면역억제제의 사용은 또한 반동 현상의 위험을 수반하는데, 여기서, 질환의 증상은 치료 중단 후 상당히 악화될 수 있다. 따라서 중등도 내지 중증의 AD를 앓고 있는 유아 및 어린이에서 허용되는 안전성 프로필을 갖춘 효과적인 AD 치료요법에 대한 의학적 미충족 수요가 여전히 높다.
발명의 개요
[007] 하나의 양상에서, 대상체에서 아토피 피부염(AD)을 치료하거나 AD-관련 파라미터를 개선시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제의 하나 이상의 용량을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 대상체는 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖고 있고 ≥6개월 내지 <6세 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 여기서, 상기 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2는 LGS의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
[008] 일부 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체를 선택하는 단계로서, 여기서 상기 대상체가 ≥6개월 내지 <6세 연령인, 단계; 및
(b) 상기 대상체에게 1회 이상 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계로서, 여기서 상기 IL-4R 길항제가 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 여기서 상기 HCDR1이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2가 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR3이 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2가 LGS의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR3이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단계.
[009] 일부 구현예에서, 대상체는 국소 AD 약물로 적절히 조절되지 않는 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 중간 또는 보다 높은 효능을 갖는 국소 코르티코스테로이드(TCS)를 사용한 치료에 부적절하게 반응한다. 일부 구현예에서, 대상체는 전신 AD 치료요법을 위한 후보이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 AD에 대한 전신 치료요법을 투여받았다. 일부 구현예에서, 전신 AD 치료요법은 전신 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 전신 AD 치료요법은 전신 비스테로이드성 면역 억제제(이에 제한되지 않지만 예를 들어, 아자티오프린, 사이클로스포린, 메토트렉세이트 또는 마이코페놀레이트)이다.
[010] 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 6 개월 내지 <2세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 2세 내지 <6세의 연령이다.
[011] 일부 구현예에서, 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체는 6개월, 1세, 2세, 3세, 4세 또는 5세 연령이다.
[012] 일부 구현예에서, 대상체는 ≥5 내지 <15 kg의 기준선 체중을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥6 개월 내지 <2세 연령이고 ≥5 내지 <15 kg의 기준선 체중을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥2 내지 <6세 연령이고 ≥5 내지 <15 kg의 기준선 체중을 갖는다.
[013] 일부 구현예에서, 대상체는 ≥5 내지 <15 kg의 기준선 체중을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥6 개월 내지 <2세 연령이고 ≥5 내지 <15 kg의 기준선 체중을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥2 내지 <6세 연령이고 ≥5 내지 <15 kg의 기준선 체중을 갖는다.
[014] 일부 구현예에서, 상기 대상체는:
(i) 연구자의 글로벌 평가 (IGA) 스코어 ≥3의 기준선을 갖고;
(ii) 습진 영역 및 중증도 지수 (EASI) 스코어 ≥ 16의 기준선을 갖고;
(iii) AD ≥ 10%에 의해 영향받은 기준선 체표면적 (BSA)을 갖고/갖거나;
(iv) 최대 긁기/가려움증 강도 ≥4에 대한 기준선 주간 평균 스코어를 갖는다.
[015] 일부 구현예에서, 대상체는 알레르기성 비염, 천식, 음식물 알레르기, 비-음식물 알레르기, 알레르기성 결막염, 하이브(hive), 만성 비부비동염, 비강 용종 및 호산구성 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동시발생 아토피 또는 알레르기 병태를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 음식물 알레르기를 갖는다.
[016] 일부 구현예에서, 기준선 체중이 ≥5 내지 <15kg인 환자의 경우, IL-4R 길항제를 4주마다(Q4W) 200mg 용량으로 피하 투여하고/하거나;
기준선 체중이 ≥15 내지 <30kg인 환자의 경우, IL-4R 길항제를 Q4W 300 mg 용량으로 피하 투여한다. 일부 구현예에서, 어떠한 부하 용량이 투여되지 않는다.
[017] 일부 구현예에서, 환자는 ≥5 kg 내지 <15kg의 기준선 체중을 갖고, IL-4R 길항제는 200mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 200mg의 하나 이상의 후속 용량으로 피하 투여된다.
[018] 일부 구현예에서, 환자는 ≥5 kg 내지 <30kg의 기준선 체중을 갖고, IL-4R 길항제는 300mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 후속 용량으로 피하 투여된다.
[019] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 적어도 16주 동안 투여된다.
[020] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 국소 AD 약물과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 국소 AD 약물은 저-효능 TCS이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체의 TCS 약물 무투여 일수의 증가를 초래하고/하거나; 대상체가 사용하는 TCS 약물의 의 감소를 초래한다.
[021] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 구제 치료(예를 들어, 이에 제한되지 않지만 중간 효능 TCS 또는 고 효능 TCS와 같은 국소 코르티코스테로이드, 전신 코르티코스테로이드 또는 전신 면역 억제제)의 필요성을 감소시킨다.
[022] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 다음을 초래한다:
IL-4R 길항제의 단일 용량의 투여 후 0 또는 1의 IGA 스코어를 달성하기 위해 IGA 스코어에서 기준선으로부터의 감소; 및/또는
IL-4R 길항제의 단일 용량의 투여 후 EASI 스코어 (EASI-75)에서 기준선으로부터 적어도 75%의 감소.
[023] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 다음을 초래한다:
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 16주까지 0 또는 1의 IGA 스코어를 달성하기 위해 IGA 스코어에서 기준선으로부터의 감소; 및/또는
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 16주까지 EASI 스코어 (EASI-75)에서 기준선으로부터 적어도 75%의 감소.
[024] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 다음을 초래한다:
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 1주까지 EASI 스코어 (EASI-50)에서 기준선으로부터 적어도 50%의 감소;
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 2주까지 EASI 스코어 (EASI-75)에서 기준선으로부터 적어도 75%의 감소;
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 4주까지 EASI 스코어 (EASI-90)에서 기준선으로부터 적어도 90%의 감소.
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주까지 소양증 NRS 스코어에서 ≥4-포인트 개선;
[025] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AD 관련 파라미터의 개선을 초래한다:
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주까지 EASI 에서 적어도 50%의 감소;
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주까지 AD에 의해 영향받은 퍼센트 BSA에서 적어도 24%의 감소;
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주까지 POEM 스코어에서 적어도 9 포인트의 감소;
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주까지 SCORAD 스코어에서 적어도 38%의 감소;
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주까지 수면의 질 NRS 에서 적어도 1.5 포인트의 증가;
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주까지 피부 통증 NRS에서 적어도 3 포인트의 감소;
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주까지 CDLQI 스코어에서 적어도 7 포인트의 감소; 및
IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주까지 IDQOL 스코어에서 적어도 8 포인트의 감소.
[026] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선 값에 비해 하나 이상의 2형 염증성 바이오마커의 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선 값에 비해 대상체의 혈청 TARC, 혈청 총 IgE, 및/또는 혈청 알레르겐-특이적 IgE 수준의 감소, 예를 들어, 기준선 값에 비해 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상의 감소를 초래한다.
[027] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 피부 감염을 예방하거나 피부 감염에 대한 감수성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 피부 세균 감염을 예방하거나 피부 세균 감염(예를 들어, 스타필로코커스(Staphylococcus))에 대한 감수성을 감소시킨다.
[028] 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하고, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 두필루맙이다.
[029] 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 유리 바이알, 주사기, 예비 충전된 주사기, 펜 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 컨테이너에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 예비 충전된 주사기에 함유된다. 일부 구현예에서, 예비 충전된 주사기는 단일 용량의 예비 충전된 주사기이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 자동주사기에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 펜 전달 장치 (예를 들어, 예비 충전된 펜)에 함유된다.
[030] 또 다른 양상에서, IL-4R 길항제를 포함하는 치료학적 투여 형태의 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태는 본원에 기재된 바와 같이 IL-4R 길항제(예를 들어, 하기 표 8에 제시된 하나 이상의 CDR, HCVR 및/또는 LCVR 서열을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편)을 포함하고, 적어도 16주 동안 대상체에게 투여 형태의 투여는 110 mg/L ± 30 mg/L(예를 들어, 110 mg/L ± 20 mg/L, 110 mg/L ± 15 mg/L 또는 110 mg/L ± 10 mg/L)의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, 적어도 16주 동안 대상체에게 투여 형태의 투여는 약 110 mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 치료학적 용량은 200 mg이고, 투여 형태는 4주 마다 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 치료학적 용량은 300 mg이고 투여 형태는 4주 마다 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 6 개월 내지 <6세의 연령이다.
[031] 다른 구현예는 계속되는 하기의 발명의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
[032] 도 1은 위약 대비 두필루맙 치료로 16주차에 IGA 0/1에 도달한 환자 비율의 1차 평가변수를 보여준다. 통계학적으로 유의적인 차이는 4주차에 개시하고 16주 동안 계속되는 것으로 나타났다.
[033] 도 2는 위약 대비 두필루맙 치료로 EASI-75에 도달한 환자 비율의 공동 1차 평가변수를 보여준다. 통계학적으로 유의적인 차이는 2주차에 개시하고 16주 동안 계속되는 것으로 나타났다.
[034] 도 3은 위약 대비 두필루맙 치료의 시간 경과에 따른 EASI의 기준선으로부터의 퍼센트 변화(전체 분석 세트)를 보여준다. 통계학적으로 유의적인 개선은 1주차에 개시하는 것으로 나타났고 16주까지 지속되었다.
[035] 도 4a-4c는 위약 대비 두필루맙 치료를 사용한 16주 동안 EASI-50 (도 4a), EASI-75 (도 4b), 및 EASI-90 (도 4c)을 달성한 환자의 비율을 보여준다.
[036] 도 5는 위약 대비 두필루맙 치료의 시간 경과에 따른 소양증 NRS의 기준선으로부터의 퍼센트 변화(전체 분석 세트)를 보여준다. 소양증에서 통계학적으로 유의적인 개선은 1주차에 개시하는 것으로 나타났고 16주까지 지속되었다.
[037] 도 6은 소양증 NRS 스코어아 기준선으로부터 ≥4 포인트 개선을 달성한 환자의 비율을 보여준다. 두필루맙 치료 아암에서 3주차에 개시하고 16주동안 계속되는 통계학적으로 유의적인 반응자 비율의 증가가 관찰되었다.
[038] 도 7a와 7b는 두필루맙 200mg Q4W 또는 300mg Q4W로 치료받은 환자에서 기능성 두필루맙의 농도를 보여준다. (도 7A) 공칭 시간 및 치료 그룹에 의한혈청 중 기능성 두필루맙의 평균 농도 (±SD). (도 7b) 치료 그룹에 의한 16주차에 혈청 중 기능성 두필루맙의 농도.
정의
[039] 본원 발명을 기재하기에 앞서, 본 발명은 방법 및 조건이 다양할 수 있으므로 기재된 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기술할 목적인 것이고 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하는 것으로 의도지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
[040] 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
[041] 본원에 사용된 바와 같은 용어 “약”이 특정 인용된 수치 값을 언급하기 위해 사용되는 경우 상기 값은 언급된 값의 1% 이하까지 다양할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이 표현 “약 100”은 99 및 101, 및 이들 사이의 모든 값 (예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
[042] 본원에 사용된 바와 같이, 용어 “치료한다”, “치료하는” 등은 일시적 또는 영구적 기반으로 증상을 완화시키거나, 증상의 원인을 제거하거나, 언급된 장애 또는 병태의 증상 출현을 예방하거나 서행시키는 것을 의미한다.
[043] 본원에 사용된 바와 같은 "아토피 피부염" 또는 "AD"는 심한 가려움증(예를 들어, 중증의 가려움증) 및 비늘 모양의 건조한 습진 병변을 특징으로 하는 염증성 피부 질환을 의미한다. "아토피 피부염"이라는 용어는 표피 장벽 기능부전, 알레르기(예를 들어, 특정 음식, 꽃가루, 곰팡이, 집먼지 진드기, 동물 등에 대한 알레르기), 방사선 노출 및 /또는 천식에 의해 유발되거나 이와 연관된 AD를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원의 개시내용은 중등도-내지-중증 또는 중증의 AD를 갖는 환자를 치료하는 방법을 포괄한다. 본원에 사용된 "중등도 내지 중증 AD"는 지속적인 세균성, 바이러스성 또는 진균성 감염에 의해 종종 복잡해지는 광범위한 피부 병변인 강렬한 가려움증을 특징으로 한다. 중등도-내지-중증 AD는 또한 환자에서 만성 AD를 포함한다. 많은 경우에 만성 병변에는 두꺼워진 피부 플라크, 태선화 및 섬유성 구진이 포함된다. 중등도-내지-중증 AD에 의해 영향받은 환자는 또한 일반적으로 환부 신체 피부의 20%초과 또는 피부 10% 초과를 갖고, 눈, 손 및 신체 주름이 관여한다. 중증도-내지-중증 AD는 또한 국소 코르티코스테로이드를 사용한 빈번한 치료를 요구하는 환자에서 나타나는 것으로 고려된다. 환자는 또한 환자가 국소 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제에 의한 치료에 내성이거나 난치성인 경우 중등도-내지-중증의 AD를 갖는 것으로 일컬어질 수 있다. 본원에 사용된 "중증 AD"는 광범위한 피부 병변, 끊임없는 가려움증, 또는 환자의 삶의 질을 상당히 손상시키는 신체적 또는 정서적 무능화 질환의 존재를 특징으로 한다. 일부 경우에는 중증 AD를 갖는 환자는 찰상, 광범위한 피부 비후, 출혈, 진물 및/또는 피부 균열, 색소 침착의 변경과 같은 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 AD는 국소 치료요법(예를 들어, 국소 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 또는 크리사보롤)에 의한 치료에 대해 난치성이다.
[044] 본원에 사용된 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 AD(예를 들어, 중등도-내지-중증 AD 또는 중증 AD)를 갖는 사람 또는 비-사람 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 환자를 지칭하고, 여기서 상기 환자는 ≥6 개월 및 <6세 연령이고, 예를 들어, 대상체는 ≥6 개월 및 <2 세 연령이거나 대상체는 ≥2 및 <6세 연령이다. 용어 “대상체” 및 “환자”는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
[045] 일부 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 ≥6 개월 및 <6세 연령이고 치료 전 전신 치료요법을 받거나 전신 치료요법에 대해 후보물인, 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 환자를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “전신 치료요법”은 전신 투여되는 치료학적 제제(예를 들어, 경구 투여된 코르티코스테로이드)를 지칭한다. 상기 용어는 전신 면역억제제 또는 면역조절제를 포함한다. 본원 개시내용과 관련하여 용어 “전신 면역억제제”는 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 전신 또는 경구 코르티코스테로이드, 야누스 키나제 억제제 및 인터페론-감마를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 상기 용어는 또한 면역생물학 제제, 예를 들어, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 억제제 (예를 들어, 항-TNFα 항체, 예를 들어, 인플릭시맙), CD11a 억제제 (예를 들어, 항-CD11a 항체, 예를 들어, 에팔리주맙), IgE 억제제 (예를 들어, 오말리주맙), CD20 억제제 (예를 들어, 리툭시맙)을 포함한다. 전신 면역억제제를 포함한 전신 치료요법은 발적의 단기 치료 또는 질환 제어를 위한 일시적인 조치로 사용될 수 있지만 이들의 용도는 어린이 성장 지연, 쿠싱 증후군, 고혈압, 내당능 장애, 근육병증, 골괴사증, 녹내장 및 백내장과 같은 심각한 부작용으로 인해 제한된다. 전신 면역억제제의 사용은 또한 반동 현상의 위험을 수반하는데, 여기서, 질환의 증상은 치료 중단 후 상당히 악화될 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "전신 치료요법", "전신 치료학적 제제" 및 "전신 면역억제제"는 본원 개시내용 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되었다.
[046] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "TCS"는 그룹 I, 그룹 II, 그룹 III 및 그룹 IV 국소 코르티코스테로이드를 포함한다. 세계보건기구의 해부학적 치료 분류 시스템(Anatomical Therapeutic Classification System)에 따르면, 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손과 비교하여 이들의 활성에 따라 약함(그룹 I), 중간 효능(그룹 II) 및 강력(그룹 III) 및 매우 강력(그룹 IV)으로 분류된다. 그룹 IV TCS (매우 강력한)은 하이드로코르티손 보다 최대 600배 강력하고 클로베타솔 프로피오네이트 및 할시노니드를 포함한다. 그룹 III TCS(강력)는 하이드로코르티손보다 50 내지 100배 강력하고, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 디플루코톨론 발레레이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 모메타손 푸로에이트 및 메틸프레드니솔론 아세포네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그룹 III TCS(중간정도로 강력한; 또한 본원에서 상호교환적으로 “중간 효능”으로서 언급됨)는 하이드로코르티손 보다 2 내지 25배 강력하고, 클로베타손 부티레이트 및 트리암시놀론 아세트아미드를 포함하지만 이에 제한?? 않는다. 그룹 I TCS (경미한; 또한 “낮은 효능”으로서 본원에서 상호교환적으로 언급됨)는 하이드로코르티손을 포함한다.
[047] 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본원 개시내용의 실시에 사용될 수 있지만, 현재 전형적인 방법 및 재료가 기재된다. 본원에서 언급한 모든 간행물들은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
치료학적 방법
[048] 하나의 양상에서, 대상체에서 아토피 피부염 (AD)을 치료하거나 AD-연관 파라미터를 개선시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체에게 하나 이상의 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 ≥6 개월 내지 <6세의 연령이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 국소 코르티코스테로이드 (TCS) 또는 국소 비스테로이드 약물(예를 들어, 칼시뉴린 억제제 또는 크리사보롤)과 함께 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 중간 효능 또는 보다 높은 효능의 TCS가 아닌 낮은 효능의 TCS와 병용 투여된다.
[049] 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 6 개월 내지 <1세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 6 개월 내지 <2세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 1세 내지 <2세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 2세 내지 <4세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 4세 내지 <6세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 3세 내지 <6세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 2세 내지 <6세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 1세 내지 <6세의 연령이다.
[050] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 대상체는 국소 치료요법(예를 들어, 국소 칼시뉴린 억제제(TCI)가 있거나 없는 TCS)에 부적절하게 반응하는 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖거나 국소 치료요법이 권장되지 않는(예를 들어, 부작용 또는 안전 위험으로 인해) ≥6 개월 내지 <6세 연령의 대상체(예를 들어, ≥6 개월 및 <2세 연령의 대상체 또는 ≥2 및 <6세 연령의 대상체)이다. 일부 구현예에서, 대상체는 국소 AD 약물(들)을 사용한 충분한 외래 환자 치료 과정에 대한 부적절한 반응의 문서화된 이력을 갖는다. 본원에 사용된 "부적절한 반응"은 국소 치료요법으로 적어도 28일 동안 치료했음에도 불구하고(예를 들어, 중간 내지 높은 효능의 TCS 용법, 적절한 경우 ± TCI) 관해 또는 낮은 질병 활성 상태(연구자의 글로벌 평가[IGA] 0=부재 내지 2=경증에 상응하는)를 달성 및 유지하는데 실패하였음을 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 최근(6개월 이내)에 AD에 대해 문서화된 전신 치료를 받은 경우, 대상체는 "국소 치료요법에 부적절하게 반응하는" 것으로 간주된다.
[051] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 대상체는 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖고 Ad에 대해 전신 치료요법으로 이전에 치료받은 적이 있는 ≥6 개월 내지 <6세 연령의 대상체(예를 들어, ≥6 개월 및 <2세 연령의 대상체 또는 ≥2 및 <6세 연령의 대상체)이다.
[052] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선에서 <30kg의 체중을 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선에서 ≥5 kg 및 <30kg의 체중을 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선에서 ≥5 kg 및 <15kg의 체중을 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선에서 ≥15 kg 및 <30kg의 체중을 갖는다.
[053] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 소양증, 건조증(피부 건조), 습진 병변, 홍반, 구진, 부종, 진물/딱지, 찰상, 태선화, 수면 장애, 불안 및 우울증을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 대상체에서의 AD의 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 완화시키거나 감소시킨다.
[054] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 하나 이상의 AD 연관된 파라미터를 개선시킨다. “AD 연관된 파라미터”의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 연구자 글로벌 평가(IGA); 아토피 피부염 체표면적 관여도(BSA); 습진 면적 및 중증도 지수(EASI); SCORAD; 5-D 소양증 스케일; 소양증 수치 평가 스케일(NRS); 환자 글로벌 질환 인상(PGID); 간병인 글로벌 질환 인상(CGID); 환자 글로벌 변화 인상(PGIC), 간병인 글로벌 변화 인상(CGIC), 소아 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 환자 지향 습진 측정(POEM); 피부염 가족 지수(DFI), 환자 보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS) 불안/우울증 스코어; 및 피부 통증 NRS. "AD 관련 파라미터의 개선"이란 IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5-D 소양증 스케일, NRS/최악의 가려움 스코어, PGID, CGID, PGIC, CGIC, CDLQI, POEM, DFI, PROMIS 또는 피부 통증 NRS 스코어 중 하나 이상의 기준선으로부터의 개선(예를 들어, 감소)을 의미한다. AD 관련 파라미터와 관련하여 사용된 용어 "기준선"은 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여 전 또는 투여 시점에 대상체에 대한 AD 관련 파라미터의 수치를 의미한다.
[055] AD-연관된 파라미터가 “개선”되었는지를 결정하기 위해, 상기 파라미터는 기준선에서 및 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 투여 후 하나 이상의 시점에서 정량한다. 예를 들어, AD 연관된 파라미터는 본원 개시내용의 약제학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 14 일, 15 일, 22 일, 25 일, 29 일, 36 일, 43 일, 50 일, 57 일, 64 일, 71 일, 85 일; 또는 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주 이상의 말기에서 측정될 수 있다. 치료 개시 후 특정 시점에서 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 간의 차이를 사용하여 AD 연관된 파라미터에서 “개선” (예를 들어, 감소)되었는지를 확립한다. AD 연관된 파라미터는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 공개 번호 제2014/0072583호에 기재되어 있다.
[056] 일부 구현예에서, AD 관련 파라미터는 간병인에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 파라미터는 AD 관련 파라미터의 간병인 평가에 기초하여 약제학적 조성물의 투여 후 기준선 및 하나 이상의 시점에서 정량화된다. 일부 구현예에서, 간병인이 보고한 평가를 사용하여 ≥6 개월 내지 <6세 연령의 환자, 예를 들어, ≥6 개월 내지 <4세 연령의 환자 또는 ≥ 6개월 내지 <2세 연령의 환자에서 AD 관련 파라미터를 평가한다. 일부 구현예에서, 간병인이 보고한 평가를 사용하여 최대 소양증 NRS 스코어, 질환에 대한 글로벌 인상, 변화에 대한 글로벌 인상, 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 환자 지향 습진 측정(POEM), 피부염 가족 지수(DFI) 스코어, 또는 환자 보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS) 불안 및/또는 우울증 스코어에서의 개선을 평가한다. 일부 구현예에서, 가려움증에서의 개선은 간병인이 보고한 평가를 기반으로 결정한다. 일부 구현예에서, 가려움증에서의 개선은 간병인이 보고한 최대 소양증 NRS 스코어에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 통증에서의 개선은 간병인이 보고한 피부 통증 NRS 스코어에 의해 평가된다.
[057] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 IGA 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 IGA 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선 IGA 스코어 ≥ 3(예를 들어, IGA 스코어 3 또는 IGA 스코어 4)을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 IGA 스코어의 기준선으로부터 (예를 들어, 기준선 IGA 스코어 ≥3 또는 기준선 IGA 스코어 = 4로부터) 적어도 1 포인트의 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 기준선으로부터(예를 들어, IGA 스코어 ≥3 또는 IGA 스코어 =4) IGA 스코어 0 또는 1로의 감소를 유도한다.
[058] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 EASI 스코어에서의 개선을 초래한다. 대상체에 대한 EASI 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선 EASI 스코어 ≥ 16 (예를 들어, EASI 스코어 ≥ 20, ≥ 25, 또는 ≥ 30)을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 EASI 스코어에서 기준선으로부터 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 EASI-50 반응 (즉, 기준선으로부터 ≥ 50% 개선)을 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 EASI-75 반응 (즉, 기준선으로부터 ≥ 75% 개선)을 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 EASI-90 반응 (즉, 기준선으로부터 ≥ 90% 개선)을 유도한다.
[059] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 하나 이상의 해부학적 영역(예를 들어, 머리, 몸통, 상지 또는 하지) 또는 모든 해부학적 영역에서 AD 징후를 개선시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 홍반의 증상을 예를 들어, 홍반 EASI 징후 스코어의 개선으로 측정시 홍반의 증상을 개선시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 예를 들어, 표피박리 EASI 징후 스코어의 개선으로 측정시 표피박리의 증상을 개선시킨다.
[060] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 BSA 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 BSA 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 10% (예를 들어, ≥ 15%, ≥ 20%, ≥ 30%, ≥ 40%, ≥ 50%, ≥ 75%, 또는 ≥ 90%)의 기준선 BSA 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 50%의 기준선 BSA 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 AD에 의해 영향받은 퍼센트 BSA에서의 기준선으로부터 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 그 이상의 감소를 초래한다.
[061] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 소양증 스코어, 예를 들어, 본원에서 최대 소양증 수치 등급 스케일(NRS)로도 지칭되는 "최악의 소양증 스케일" 스코어의 개선을 초래한다. 소양증 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 4(예를 들어, ≥ 7)인 최대 가려움증 강도에 대한 기준선 최악 가려움증 스코어 주간 평균 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 기준선으로부터 매일 소양증 스코어 (예를 들어, 최악의 가려움증 스코어)의 매주 평균의 ≥ 3포인트 (예를 들어, ≥ 4 포인트)의 감소를 초래한다.
[062] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 SCORAD 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 SCORAD 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선 SCORAD 스코어 ≥ 40 (예를 들어, SCORAD 스코어 ≥ 50, ≥ 60, 또는 ≥ 70)을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 기준선으로부터 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 SCORAD 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 SCORAD 성분 스코어의 감소(예를 들어, 소양증 및/또는 불면증에 대한 SCORAD 가시적 아날로그 스케일(VAS) 성분 스코어의 감소), 예를 들어, IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 기준선으로부터 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 SCORAD 성분 스코어의 감소를 초래한다.
[063] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선 값에 비해 대상체에서 하나 이상의 유형 2 염증성 바이오마커 수준의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선 값 대비 대상체에서 혈청 TARC, 혈청 총 IgE 및/또는 혈청 알레르겐 특이적 IgE(예를 들어, 이에 제한되지 않지만 음식 알레르겐[예를 들어, 땅콩, 견과류, 참깨, 대두, 계란, 계란 흰자, 생선, 우유, 갑각류, 연체동물, 겨자, 셀러리 또는 글루텐], 고양이 비듬, 개 비듬, 바퀴벌레, 꽃가루, 풀, 잡초, 집먼지 진드기[예를 들어, 더마토파고이데스 파리네(Dermatophagoides farinae) 또는 더마토파고이데스 프테로니시누스(Dermatophagoides pteronyssinus)], 라텍스, 약물, 곤충 또는 화학물질과 같은 알레르겐에 대한)의 수준 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 기준선으로부터 적어도 20%, 25%. 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상의 하나 이상의 유형 2 염증성 바이오마커 수준의 감소를 초래한다.
[064] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 예를 들어, 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 피부 통증 NRS 스코어에 의한 측정시 피부 통증에서의 개선을 초래한다. 피부 통증 NRS 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 4(예를 들어, ≥ 7)인 최대 피부 통증에 대한 기준선 피부 통증 NRS 스코어(예를 들어, 피부 통증 NRS 주간 평균 스코어)를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 3주, 4주, 8주, 12주 또는 16주까지 기준선으로부터 피부 통증 NRS 스코어 (예를 들어, 피부 통증 NRS 주간 평균 스코어의 ≥ 3포인트 (예를 들어, ≥ 4 포인트)의 감소를 초래한다.
[065] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 국소 AD 치료요법(예를 들어, TCS, TCI 또는 크리사보롤)에 대한 필요성을 감소시키거나 제거한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 (1) 병용 투여되는 AD에 대한 국소 치료요법(예를 들어, TCS)의 양이 감소되거나; (2) 국소 제제(예를 들어, TCS)가 병용 투여되는 일수가 감소되거나; (3) 환자에게 더 낮은 효능의 국소 제제를 투여하는 경우(예를 들어, 환자가 중간 효능의 TCS에서 낮은 효능의 TCS로 전환된다) 국소 AD 치료요법에 대한 필요성을 “감소시킨다”. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 국소 제제(예를 들어, TCS)로 인한 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 제거한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 국소 제제(예를 들어, TCS)로 인한 독성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 대상체에게 동시에 투여되는 국소 제제(예를 들어, TCS)의 양은 대상체에 대한 기준선 값과 비교하거나 IL-4R 억제제가 투여되지 않은 대상체와 비교하여 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 이상 감소된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 국소 제제(예를 들어, TCS)를 사용한 동시 치료가 점차 줄어들거나 중단되도록 한다.
[066] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 구제 치료(예를 들어, AD 발작, 일상적인 치료에도 지속되거나 악화되는 병변 또는 불내성 증상에 대한)에 대한 필요성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 국소 구제 치료(예를 들어, 중간 효능 TCS 또는 고 효능 TCS와 같은 국소 코르티코스테로이드)에 대한 필요성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 국소 구제 치료(예를 들어, 전신 코르티코스테로이드 또는 전신 면역억제제)에 대한 필요성을 감소시킨다.
[067] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 피부 감염을 예방하거나 피부 감염에 대한 감수성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 피부 세균 감염을 예방하거나 피부 세균 감염(예를 들어, 스타필로코커스(Staphylococcus))에 대한 감수성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 항감염 약물(예를 들어, 항균제, 항바이러스제, 항진균제 또는 항기생충 약물) 사용에 대한 필요성을 감소시킨다.
인터류킨-4 수용체 길항제
[068] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, ≥6 개월 내지 <6세 연령인 중등도 내지 중증의 AD를 갖는 대상체, 예를 들어, ≥6 개월 내지 <2세 연령의 대상체 또는 ≥2 및 <6세 연령의 대상체)에게 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제 또는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적조성물을 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "IL-4R 길항제"(또한 본원에서 "IL-4R 억제제", "IL-4R 차단제" 또는 "IL-4Rα 길항제"로 지칭됨)는 IL-4Rα 또는 IL-4R 리간드에 결합하거나 상호작용하고 1형 및/또는 2형 IL-4 수용체의 정상적인 생물학적 신호 전달 기능을 억제하거나 약화시키는 임의의 제제이다. 사람 IL-4Rα는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 γc 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 2형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 IL-13Rα1 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4와 상호작용하고 이에 의해 자극되고, 2형 IL-4 수용체는 IL-4 및 IL-13 둘다와 상호작용하고 이들에 의해 자극된다. 따라서, 본원의 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 IL-4R 길항제는 IL-4-매개된 신호 전달, IL-13-매개된 신호 전달, 또는 IL-4- 및 IL-13-매개된 신호 전달 둘다를 차단함에 의해 기능할 수 있다. 본원 개시내용의 IL-4R 길항제는 따라서 IL-4 및/또는 IL-13과 1형 또는 2형 수용체의 상호작용을 차단할 수 있다.
[069] IL-4R 길항제의 카테고리의 비제한적인 예는 소분자 IL-4R 억제제, 항-IL-4R 압타머, 펩타이드-기반 IL-4R 억제제 (예를 들어, “펩티바디” 분자), “수용체-바디” (예를 들어, IL-4R 성분의 리간드-결합 도메인을 포함하는 가공된 분자), 및 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 IL-4R 길항제는 또한 IL-4 및/또는 IL-13에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다.
항-IL-4Rα 항체 및 이의 항원 결합 단편
[070] 본원 개시내용의 특정 예시적인 구현예에서, IL-4R 길항제는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항체”는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄가 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체 (예를 들어, IgM)를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 프레임워크 영역 (FR)으로 호칭되는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 호칭되는 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기의 순서로 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 (또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 사람 생식세포계열 서열과 동일하다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체(또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 FR은 천연적으로 또는 인공적으로 변형된다.
[071] 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항체”는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등의 용어는, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생하거나, 효소에 의해 수득할 수 있거나, 합성 또는 유전학적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 단백질 가수분해와 같은 임의의 적합한 표준 기법 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전자 조작 기법을 사용하여, 예를 들어, 전장 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 상기 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파아지-항체 라이브러리를 포함하는)로부터 용이하게 가용하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용함에 의해 서열 분석되고 조작되어, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 정렬하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산을 변형시키거나, 첨가하거나 결실시키는 것등을 할 수 있다.
[072] 항원 결합 단편의 비제한적 예로는 하기를 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) 　F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 　단일쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인지 유닛 (예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예를 들어, CDR3 펩타이드), 또는 속박된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드.　다른 가공된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어. 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈러 면역약제(SMIP), 및 샤크 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항원 결합 단편”에 포함된다.
[073] 항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접해 있거나 프레임내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함한다. VL 도메인과 연합된 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로 상대적으로 임의의 적합한 정렬로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유한다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
[074] 특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본원 개시내용의 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적 임의의 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 완전한 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있으며, 이는 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에서 가요성 또는 반가요성 결합을 유도한다. 더욱이, 본원 개시내용의 항체의 항원 결합 단편은 서로 간에 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 함께 (예를 들어, 디설파이드 결합(들)에 의해) 비-공유적 연합하에 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
[075] 항체의 불변 영역은 보체를 고정화시키고 세포 의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 일부 구현예에서, 항체의 이소타입은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직할 수 있는지의 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
[076] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 또한 다중특이적 (예를 들어, 이특이적) 항체를 포함한다. 항체의 다중특이적 항체 또는 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 동일한 항원 상에 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 가용한 통상적인 기술을 사용하여 본원 개시내용의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편과 관련된 사용을 위해 채택될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 이특이적 항체의 사용을 포함하고, 여기서, 면역글로불린의 하나의 아암은 IL-4Rα 또는 이의 단편에 특이적이고 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료학적 제제에 특이적이거나 치료학적 모이어티에 접합된다. 본원 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 예시된 이특이적 포맷은 제한 없이, 예를 들어, scFv-기반 또는 디아바디 이특이적 포맷, IgG-scFv 융합체, 이원 가변 도메인 (DVD)-Ig, 3기능성 항체, 크놉-인투-홀, 공통의 경쇄 (예를 들어, 크놉-인투-홀을 갖는 공통의 경쇄 등), 크로스Mab, 크로스Fab, (씨드) 바디, 류신 지퍼, 두오바디, IgG1/IgG2, 이원 작용 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이특이적 포맷을 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11, 및 이전의 포맷의 검토를 위한 본원에 인용된 문헌). 이특이적 항체는 또한 펩타이드/핵산 구성을 사용하여 작제될 수 있고, 예를 들어, 여기서, 직교 화학적 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오타이드 접합체를 생성하고 이는 이어서 한정된 조성, 결합가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체성 복합체로 자가 어셈블리한다. (문헌참조, 예를 들어, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]).
[077] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 사람 항체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “사람 항체”는 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고 본원 개시내용의 사람 항체는 CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되어 있지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 “사람 항체”는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식세포계열로부터 유래된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상으로 접목된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
[078] 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 재조합 사람 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “재조합 사람 항체”는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 사람 항체, 예를 들어, 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기재된), 재조합의 조합 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (추가로 하기에 기재된), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(문헌참조: 예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 재조합 사람 항체는 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 구현예에서, 그러나, 상기 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식세포계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 천연적으로 생체내 사람 항체 생식세포계열 레퍼토리내에 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
[079] “단리된 항체”는 이의 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 항체를 지칭한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터 또는 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생산되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 “단리된 항체”이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내 동일계 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계에 적용되는 항체이다. 특정 구현예에 따라, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
[080] 특정 구현예에 따라, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 IL-4Rα에 특이적으로 결합한다. 용어 “특이적으로 결합한다”는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합할지를 결정하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4Rα에 “특이적으로 결합하는” 항체는 표면 플라스몬 공명 검정(예를 들어, BIAcore™, Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)에 의한 측정 시 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, l약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.25 nM 미만, 약 0.1 nM 미만 또는 약 0.05 nM 미만의 평형 해리 상수(KD)로 IL-4Rα 또는 이의 부분에 결합한다. 일부 구현예에서, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, IL-4Rα)는 또한 또 다른 항원, 예를 들어, 표적 항원의 동원체에 특이적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예를 들어, 다른 (비-사람) 종 기원의 IL-4Rα 분자에 대해 교차-반응성을 나타낸다.
[081] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 본원에 참조로 인용되는, 제7,608,693호에 제시된 바와 같은 항-IL-4R 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역(CDER)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 여기서, 상기 HCDR1은 아미노산 서열 GFTFRDYA (서열번호 3)을 포함하고, 상기 HCDR2는 아미노산 서열 ISGSGGNT (서열번호 4)를 포함하고, 상기 HCDR3은 아미노산 서열 AKDRLSITIRPRYGLDV (서열번호 5)를 포함하고, 상기 LCDR1은 아미노산 서열 QSLLYSIGYNY (서열번호 6)를 포함하고, 상기 LCDR2는 아미노산 서열 LGS를 포함하고, 상기 LCDR3은 아미노산 서열 MQALQTPYT (서열번호 8)를 포함한다.
[082] 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 서열 GFTFRDYA (서열번호 3)를 포함하는 HCDR1, 아미노산 서열 ISGSGGNT (서열번호 4)를 포함하는 HCDR2, 아미노산 서열 AKDRLSITIRPRYYGLDV (서열번호 5), 아미노산 서열 QSLLYSIGYNY (서열번호 6)를 포함하는 LCDR1, 아미노산 서열 LGS를 포함하는 LCDR2 및 아미노산 서열 MQALQTPYT (서열번호 8)를 포함하는 LCDR3을 포함하고,서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 HCVR(예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 HCVR 및 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 LCVR을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다.
[083] 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
[084] 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 예시적 항체는 두필루맙으로서 공지된 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다. 특정 예시적 구현예에 따라, 본원 개시내용의 방법은 두필루맙의 용도를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "두필루맙"은 또한 두필루맙의 생등가물을 포함한다. 두필루맙과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "생등가물"은 이의 흡수율 및/또는 흡수 정도가 유사한 실험적 조건하에 동일한 몰 용량, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 경우 두필루맙의 것과 상당한 차이를 보여주지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물인 항-IL-4R 항체 또는 IL-4R-결합 단백질 또는 이의 단편을 언급한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 이들의 안정성, 순도 및/또는 효능에서 두필루맙과 임상적으로 유의적인 차이를 갖지 않는 IL-4R에 결합하는 항원 결합 단백질을 언급한다.
[085] 본원 개시내용의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 다른 항-IL-4Rα 항체는 예를 들어, AMG317 (문헌참조: Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), 또는 MEDI 9314, 또는 미국 특허 제7,186,809호, 미국 특허 제7,605,237호, 미국 특허 제7,638,606호, 미국 특허 제8,092,804호, 미국 특허 제8,679,487호, 미국 특허 제8,877,189호, 미국 특허 제10,774,141호 또는 국제 특허 공개 공보 WO2020/096381, WO2020/239134, WO2022/052974, WO2022/136669, or WO2022/136675에 제시된 바와 같은 임의의 항-IL-4Rα 항체로서 당업계에 언급되고 공지된 항체를 포함하고, 상기 문헌들 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
[086] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기 표 8에 제시된 하나 이상의 CDR, HCVR, 및/또는 LCVR 서열을 포함한다.
[087] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 32 (SCB-VH-59), 서열번호 33 (SCB-VH-60), 서열번호 34 (SCB-VH-61), 서열번호 35 (SCB-VH-62), 서열번호 36 (SCB-VH-63), 서열번호 37 (SCB-VH-64), 서열번호 38 (SCB-VH-65), 서열번호 39 (SCB-VH-66), 서열번호 40 (SCB-VH-67), 서열번호 41 (SCB-VH-68), 서열번호 42 (SCB-VH-69), 서열번호 43 (SCB-VH-70), 서열번호 44 (SCB-VH-71), 서열번호 45 (SCB-VH-72), 서열번호 46 (SCB-VH-73), 서열번호 47 (SCB-VH-74), 서열번호 48 (SCB-VH-75), 서열번호 49 (SCB-VH-76), 서열번호 50 (SCB-VH-77), 서열번호 51 (SCB-VH-78), 서열번호 52 (SCB-VH-79), 서열번호 53 (SCB-VH-80), 서열번호 54 (SCB-VH-81), 서열번호 55 (SCB-VH-82), 서열번호 56 (SCB-VH-83), 서열번호 57 (SCB-VH-84), 서열번호 58 (SCB-VH-85), 서열번호 59 (SCB-VH-86), 서열번호 60 (SCB-VH-87), 서열번호 61 (SCB-VH-88), 서열번호 62 (SCB-VH-89), 서열번호 63 (SCB-VH-90), 서열번호 64 (SCB-VH-91), 서열번호 65 (SCB-VH-92), 또는 서열번호 66 (SCB-VH-93)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 12 (SCB-VL-39), 서열번호 13 (SCB-VL-40), 서열번호 14 (SCB-VL-41), 서열번호 15 (SCB-VL-42), 서열번호 16 (SCB-VL-43), 서열번호 17 (SCB-VL-44), 서열번호 18 (SCB-VL-45), 서열번호 19 (SCB-VL-46), 서열번호 20 (SCB-VL-47), 서열번호 21 (SCB-VL-48), 서열번호 22 (SCB-VL-49), 서열번호 23 (SCB-VL-50), 서열번호 24 (SCB-VL-51), 서열번호 25 (SCB-VL-52), 서열번호 26 (SCB-VL-53), 서열번호 27 (SCB-VL-54), 서열번호 28 (SCB-VL-55), 서열번호 29 (SCB-VL-56), 서열번호 30 (SCB-VL-57), 또는 서열번호 31 (SCB-VL-58)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 64 (SCB-VH-91)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 17 (SCB-VL-44), 서열번호 27 (SCB-VL-54), 또는 서열번호 28 (SCB-VL-55)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[088] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열 쌍을 포함한다: 서열번호 67/68 (MEDI-1-VH/MEDI-1-VL); 서열번호 69/70 (MEDI-2-VH/MEDI-2-VL); 서열번호 71/72 (MEDI-3-VH/MEDI-3-VL); 서열번호 73/74 (MEDI-4-VH/MEDI-4-VL); 서열번호 75/76 (MEDI-5-VH/MEDI-5-VL); 서열번호 77/78 (MEDI-6-VH/MEDI-6/VL); 서열번호 79/80 (MEDI-7-VH/MEDI-7-VL); 서열번호 81/82 (MEDI-8-VH/MEDI-8-VL); 서열번호 83/84 (MEDI-9-VH/MEDI-9-VL); 서열번호 85/86 (MEDI-10-VH/MEDI-10-VL); 서열번호 87/88 (MEDI-11-VH/MEDI-11/VL); 서열번호 89/90 (MEDI-12-VH/MEDI-12-VL); 서열번호 91/92 (MEDI-13-VH/MEDI-13-VL); 서열번호 93/94 (MEDI-14-VH/MEDI-14-VL); 서열번호 95/96 (MEDI-15-VH/MEDI-15-VL); 서열번호 97/98 (MEDI-16-VH/MEDI-16/VL); 서열번호 99/100 (MEDI-17-VH/MEDI-17-VL); 서열번호 101/102 (MEDI-18-VH/MEDI-18-VL); 서열번호 103/104 (MEDI-19-VH/MEDI-19-VL); 서열번호 105/106 (MEDI-20-VH/MEDI-20-VL); 서열번호 107/108 (MEDI-21-VH/MEDI-21-VL); 서열번호 109/110 (MEDI-22-VH/MEDI-22-VL); 서열번호 111/112 (MEDI-23-VH/MEDI-23-VL); 서열번호 113/114 (MEDI-24-VH/MEDI-24-VL); 서열번호 115/116 (MEDI-25-VH/MEDI-25-VL); 서열번호 117/118 (MEDI-26-VH/MEDI-26-VL); 서열번호 119/120 (MEDI-27-VH/MEDI-27-VL); 서열번호 121/122 (MEDI-28-VH/MEDI-28-VL); 서열번호 123/124 (MEDI-29-VH/MEDI-29-VL); 서열번호 125/126 (MEDI-30-VH/MEDI-30-VL); 서열번호 127/128 (MEDI-31-VH/MEDI-31-VL); 서열번호 129/130 (MEDI-32-VH/MEDI-32-VL); 서열번호 131/132 (MEDI-33-VH/MEDI-33-VL); 서열번호 133/134 (MEDI-34-VH/MEDI-34-VL); 서열번호 135/136 (MEDI-35-VH/MEDI-35-VL); 서열번호 137/138 (MEDI-36-VH/MEDI-36-VL); 서열번호 139/140 (MEDI-37-VH/MEDI-37-VL); 서열번호 141/142 (MEDI-38-VH/MEDI-38-VL); 서열번호 143/144 (MEDI-39-VH/MEDI-39-VL); 서열번호 145/146 (MEDI-40-VH/MEDI-40-VL); 서열번호 147/148 (MEDI-41-VH/MEDI-41-VL); 서열번호 149/150 (MEDI-42-VH/MEDI-42-VL); 및 서열번호 151/152 (MEDI-37GL-VH/MEDI-37GL-VL).
[089] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 153 (AJOU-1-VH), 서열번호 154 (AJOU-2-VH), 서열번호 155 (AJOU-3-VH), 서열번호 156 (AJOU-4-VH), 서열번호 157 (AJOU-5-VH), 서열번호 158 (AJOU-6-VH), 서열번호 159 (AJOU-7-VH), 서열번호 160 (AJOU-8-VH), 서열번호 161 (AJOU-9-VH), 서열번호 162 (AJOU-10-VH), 서열번호 163 (AJOU-69-VH), 서열번호 164 (AJOU-70-VH), 서열번호 165 (AJOU-71-VH), 서열번호 166 (AJOU-72-VH), 또는 서열번호 167 (AJOU-83-VH)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 168 (AJOU-33-VL), 서열번호 169 (AJOU-34-VL), 서열번호 170 (AJOU-35-VL), 서열번호 171 (AJOU-36-VL), 서열번호 172 (AJOU-37-VL), 서열번호 173 (AJOU-38-VL), 서열번호 174 (AJOU-39-VL), 서열번호 175 (AJOU-40-VL), 서열번호 176 (AJOU-41-VL), 서열번호 177 (AJOU-42-VL), 서열번호 178 (AJOU-77-VL), 서열번호 179 (AJOU-78-VL), 서열번호 180 (AJOU-79-VL), 서열번호 181 (AJOU-80-VL), 서열번호 182 (AJOU-86-VL), 서열번호 183 (AJOU-87-VL), 서열번호 184 (AJOU-88-VL), 서열번호 185 (AJOU-89-VL), 서열번호 186 (AJOU-90-VL), 또는 서열번호 187 (AJOU-91-VL)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[090] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 188 (REGN-VH-3), 서열번호 189 (REGN-VH-19), 서열번호 190 (REGN-VH-35), 서열번호 191 (REGN-VH-51), 서열번호 192 (REGN-VH-67), 서열번호 193 (REGN-VH-83), 서열번호 194 (REGN-VH-99), 서열번호 195 (REGN-VH-115), 서열번호 196 (REGN-VH-147), 또는 서열번호 197 (REGN-VH-163)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 198 (REGN-VL-11), 서열번호 199 (REGN-VL-27), 서열번호 200 (REGN-VL-43), 서열번호 201 (REGN-VL-59), 서열번호 202 (REGN-VL-75), 서열번호 203 (REGN-VL-91), 서열번호 204 (REGN-VL-107), 서열번호 205 (REGN-VL-123), 서열번호 206 (REGN-VL-155), 또는 서열번호 207 (REGN-VL-171)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[091] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 208 (STSA-C27-VH), 서열번호 209 (STSA-C27-6-33-VH), 서열번호 210 (STSA-C27-7-33-VH), 서열번호 211 (STSA-C27-24-56-VH), 서열번호 212 (STSA-C27-47-56-VH), 서열번호 213 (STSA-C27-33-33-VH), 서열번호 214 (STSA-C27-56-56-VH), 서열번호 215 (STSA-C27-78-78-VH), 서열번호 216 (STSA-C27-82-58-VH), 서열번호 217 (STSA-C27-54-54-VH), 서열번호 218 (STSA-C27-36-36-VH), 서열번호 219 (STSA-C27-53-53-VH), 서열번호 220 (STSA-C27-67-67-VH), 서열번호 221 (STSA-C27-55-55-VH), 서열번호 222 (STSA-C27-59-59-VH), 서열번호 223 (STSA-C27-58-58-VH), 서열번호 224 (STSA-C27-52-52-VH), 또는 서열번호 225 (STSA-C27-Y2-Y2-VH)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 226 (STSA-C27-VL), 서열번호 227 (STSA-C27-6-33-VL), 서열번호 228 (STSA-C27-7-33-VL), 서열번호 229 (STSA-C27-24-56-VL), 서열번호 230 (STSA-C27-47-56-VL), 서열번호 231 (STSA-C27-33-33-VL), 서열번호 232 (STSA-C27-56-56-VL), 서열번호 233 (STSA-C27-78-78-VL), 서열번호 234 (STSA-C27-82-58-VL), 서열번호 235 (STSA-C27-54-54-VL), 서열번호 236 (STSA-C27-36-36-VL), 서열번호 237 (STSA-C27-53-53-VL), 서열번호 238 (STSA-C27-67-67-VL), 서열번호 239 (STSA-C27-55-55-VL), 서열번호 240 (STSA-C27-59-59-VL), 서열번호 241 (STSA-C27-58-58-VL), 서열번호 242 (STSA-C27-52-52-VL), 또는 서열번호 243 (STSA-C27-Y2-Y2-VL)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[092] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항-IL-4Rα 항체는 pH 의존성 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 이의 항원으로의 증진된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5,9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
[093] 특정 경우에, "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합"은 중성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 KD 값에 대한 산성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 KD 값의 비율로 나타낸다(또 그 역으로). 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비율을 나타내는 경우, 본원 개시내용의 목적을 위해 “중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합”을 나타내는 것으로서 간주될 수 있다. 특정 예시적 구현예에서, 본원 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비율은 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, 또는 그 이상일 수 있다.
[094] pH-의존성 결합 특징을 갖는 항체는 예를 들어, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 특정 항원으로의 감소된 (또는 증진된) 결합에 대해 항체 집단을 스크리닝함에 의해 수득될 수 있다. 추가로, 아미노산 수준에서 항원 결합 도메인의 변형은 pH-의존성 특징을 갖는 항체를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함에 의해, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 감소된 항원 결합을 갖는 항체가 수득될 수 있다.
사람 항체의 제조
[095] 유전자이식 마우스에서 사람 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 공지된 임의의 방법은 본 발명의 내용과 관련하여 사람 IL-4R에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
[096] VELOCIMMUNE® 기술 [예를 들어, US 6,596,541호, 리제네론 파마슈티컬즈(Regeneron Pharmaceuticals), VELOCIMMUNE® 참조] 또는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, IL-4R에 대한 높은 친화도의 키메라 항체를 먼저 단리시킨다. VELOCIMMUNE® 기법은 마우스가 항원의 자극에 반응하여 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자 좌에 작동가능하게 연결된 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전이 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 분리시켜 사람 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동가능하게 연결시킨다. 다음으로, 상기 DNA를 전장 사람 항체를 발현할 수 있는 세포 중에서 발현시킨다.
[097] 일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심대상 항원으로 면역유발시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프성 세포 (예컨대, B-세포)를 회수한다. 상기 림프성 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선별하여 관심대상 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 동정한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여 중쇄 및 경쇄의 목적하는 이소타입 불변 영역에 연결시킬 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생성할 수 있다. 다르게는, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA를 항원 특이 림프구로부터 직접 단리할 수도 있다.
[098] 처음에, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 높은 친화도 키메라 항체를 분리한다. 항체는 당업자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특징화되고 선택된다. 상기 마우스 불변 영역들을 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본원 개시내용의 전장 사람 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 제조한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화도의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.
[099] 일반적으로, 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항체는 고체 상에 또는 용액 상에 고정화된 항원에 대한 결합에 의해 측정될 때 상기 기재된 바와 같이 높은 친화성을 갖는다. 상기 마우스 불변 영역은 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본원 개시내용의 전장 사람 항체를 제조한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화성의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.
[0100] 하나의 구현예에서, IL-4R에 특이적으로 결합하고 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)내 함유된 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCVR1, LCVR2 및 LCVR3)을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 동정하기 위한 방법 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며 본원에 개시된 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 동정하는데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하는데 사용될 수 있는 예시적인 방법으로는, 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 코티아(Chothia) 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, 카바트 정의는 서열 변동성을 기반으로 하고, 코티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기반으로 하며, AbM 정의는 카바트와 코티아 접근 방법을 절충한 것이다. 예를 들어, 문헌( Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)을 참조한다. 공용 데이터베이스도 항체 내의 CDR 서열을 동정하는데 활용될 수 있다.
약제학적 조성물
[0101] 하나의 양상에서, 본원의 개시내용은 IL-4R 길항제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 상기 IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 내에 함유된다. 다양한 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa)을 참조한다. 일부 구현예에서, 담체는 정맥내, 근육내, 경구, 복막내, 척추강내, 경피, 국소 또는 피하 투여를 위해 적합하다.
[0102] 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 간편한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 피하 투여된다.
[0103] 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사가능한 제제, 예를 들어, 정맥내, 피하, 경피 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함한다. 이들 주사가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어,, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 오일 매질 중에 상기된 바와 같은 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시킴에 의해 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서 예를 들어, 생리학적 식염수, 글루코스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조제 등이 있가 있고, 이는 적당한 가용화제, 예를 들어, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 아주까리유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 오일 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용되고, 이것은 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 제조된 주사액은 바람직하게 적당한 앰푸울에 충전된다.
[0104] 본원의 개시내용의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 항체의 용량은 대상체의 연령 및 크기, 증상, 병태, 투여 경로 등에 따라 다양할 수 있다. 상기 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 질환의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속시간을 조절할 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 유효 용량 및 스케줄은 경험적으로 결정될 수 있고; 예를 들어, 대상체 경과는 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고 용량은 상응하게 조정된다. 더욱이, 용량의 종간 스케일링은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL4R 항체의 특정 예시적 용량 및 이를 포함하는 투여 용법은 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
[0105] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 IL-4R 길항제 또는 약제학적 조성물은 컨테이너내에 함유된다. 따라서, 또 다른 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 IL-4R 길항제 또는 약제학적 조성물을 포함하는 컨테이너가 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 유리 바이알, 주사기, 펜 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 컨테이너내에 함유된다.
[0106] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 예를 들어, 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달된다.　일부 구현예에서, 주사기는 예비 충전된 주사기이다. 일부 구현예에서, 펜 전달 장치 또는 자동주사기를 사용하여 본원 개시내용의 약제학적 조성물을 전달한다(예를 들어, 피하 전달을 위해). 펜 전달 장치는 재사용할 수 있거나 1회용일 수 있다. 전형적으로, 재사용가능한 펜 전달 장치는 약제학적 조성물을 함유하는 대체가능한 카트릿지를 사용한다.　일단 카트릿지 내 약제학적 조성물이 투여되고 카트릿지가 속 빈 상태가 되면, 속 빈 카트릿지는 용이하게 처분될 수 있고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트릿지로 대체될 수 있다. 이어서 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 1회용 펜 전달 장치에서는 대체가능한 카트릿지가 없다.　차라리, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장소에 유지되는 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 일단 저장소에 약제학적 조성물이 비워지면 전체 장치를 버린다.
[0107] 적합한 펜 및 자동주사기 장치의 예는, AUTOPEN™ [영국 우드스탁 소재의 오웬 멈포드 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.)사 제조], DISETRONIC™ 펜 [스위스 버그도프 소재의 디세트로닉 메디컬 시스템즈(Disetronic Medical Systems)사 제조], HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 [미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Co.)사 제조], NOVOPEN™ I, II 및 III [덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크(Novo Nordisk)사 제조], NOVOPEN JUNIOR™ (덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크사 제조), BD™ 펜 [미국 뉴저지주 플랭클린 레이크 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사 제조], OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™ [독일 프랑크푸르트 소재의 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)사 제조]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.　본원 개시내용의 약제학적 조성물의 피하 전달에 응용되는 1회용 펜 전달 장치의 예는 SOLOSTAR™ 펜 (사노피-아벤티스), FLEXPEN™ (노보 노디스크) 및 KWIKPEN™ (엘리 릴리), SURECLICK ™ 자동주사기 [미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재의 암젠(Amgen)사 제조], PENLET ™ [독일 슈투트가르트 소재의 하셀마이어(Haselmeier)사 제조], EPIPEN [데이 엘.피.(Dey, L.P.)사 제조] 및 HUMIRA ™ 펜 [미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 랩스(Abbott Labs)사 제조]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[0108] 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템을 사용하여 전달된다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있고; 문헌(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida)을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적에 인접하게 위치할 수 있고 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(문헌참조, 예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 다른 조절 방출 시스템은 문헌 (Langer, 1990, Science 249:1527-1533)에 의한 검토에서 논의된다. 다른 전달 시스템은 공지되어 있고 이를 사용하여 약제학적 조성물을 투여할 수 있고, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도시토시스(문헌참조: 예를 들어, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432).
[0109] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분들의 용량에 맞게 적합화된 유닛 용량 내 투여 형태로 제조된다. 이러한 유닛 용량의 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰푸울), 좌제 등을 포함한다.
[0110] 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함하는 예시적 약제학적 조성물은 예를 들어, 미국 특허 제8,945,559호에 기재되어 있다.
용량 및 투여
[0111] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 치료학적 유효량으로 본원 개시내용의 방법에 따라 대상체(예를 들어, ≥6 개월 및 <6 세 연령의 대상체)에게 투여된다. IL-4R 길항제와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료학적 유효량”은 하기 중 하나 이상을 초래하는 IL-4R 길항제의 양을 의미한다: (a) 하나 이상의 AD 연관된 파라미터 (본원의 다른 곳에 언급된 바와 같이)에서의 개선; 및/또는 (b) 아토피 피부염의 하나 이상의 증상 또는 징후에서 검출가능한 개선.
[0112] 항-IL-4R 항체의 경우에, 치료학적 유효량은 항-IL-4R 항체의 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 50 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg이다. 특정 구현예에서, 항-IL-4R 항체의 50mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg이 대상체에게 투여된다.
[0113] 개별 용량 내에 함유된 항-IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 양은 대상체 체중의 킬로그램 당 밀리그램 (즉, mg/kg)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg 대상체 체중, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로, 약 2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg의 용량으로, 또는 약 3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다.
[0114] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 항-PD-1 길항제를 주당 약 4회, 주당 2회, 주당 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회, 또는 치료학적 반응이 성취되는 한, 적은 빈도의 투여 빈도로 대상체에게 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 1개월에 1회 또는 1개월에 2회 대상체에게 IL-4R 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
[0115] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 다중 용량은 한정 시간 과정 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용의 방법은 후속적으로 다중 용량의 IL-4R 길항제를 대상체에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "연속적으로 투여하는"은 IL-4R 길항제의 각각의 용량이 상이한 시점에서, 예를 들어, 미리 결정된 간격 (예를 들어, 시간, 일수, 주 또는 개월)에 의해 분리된 상이한 날짜에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 IL-4R 길항제의 단일 초기 용량에 이어서 IL-4R 길항제의 하나 이상의 2차 용량 및 이어서 임의로 IL-4R 길항제의 하나 이상의 3차 용량을 대상체에게 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.
[0116] “초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"이라는 용어는 IL-4R 길항제의 일시적 투여 순서를 언급한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 용법의 개시에 투여되는 용량(또한 “부하 용량”으로서 언급됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후 투여되는 용량이다. 상기 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유할 수 있으나, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서는 서로 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 그러나, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유되는 IL-4R 길항제의 양은 치료 과정 동안에 서로 다양하다(예를 들어, 적당히 상향 또는 하향 조정됨). 특정 구현예에서, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5)의 용량은 "부하 용량"으로서 치료 용법의 개시에 투여되고 이어서 덜 빈번한 기준 (예를 들어, “유지 용량”)으로 투여되는 후속적 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 초기 또는 부하 용량 및 하나 이상의 2차 또는 유지 용량은 각각 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유한다. 다른 구현예에서, 초기 용량은 IL-4R 길항제의 제1 양을 포함하고, 하나 이상의 제2 용량은 각각 IL-4R 길항제의 제2 양을 포함한다. 예를 들어, IL-4R 길항제의 제1 양은 IL-4R 길항제의 제2 양 보다 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x 또는 5x 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 하나 이상의 유지 용량은 부하 용량 없이 투여된다.
[0117] 일부 구현예에서, 부하 용량은 별도의 날짜에 투여되는 2개 이상의 용량 (예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5개 용량)으로서 투여되는 “분할 용량”이다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 분할 용량으로서 투여되고, 상기 2개 이상의 용량은 적어도 약 1주 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 분할 용량으로서 투여되고, 상기 2개 이상의 용량은 약 1주, 2주, 3주, 또는 4주 간력으로 투여된다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 2개 이상의 용량에 걸쳐 균등하게 분할된다(예를 들어, 부하 용량의 절반이 제1 부분으로서 투여되고 부하 용량의 절반이 제2 부분으로서 투여됨). 일부 구현예에서, 부하 용량은 2개 이상의 용량에 걸쳐 불균등하게 분할된다(예를 들어, 부하 용량의 절반 초과가 제1 부분으로서 투여되고 부하 용량의 절반 미만이 제2 부분으로서 투여됨).
[0118] 일부 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 투여 후 1 내지 14 (예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 이상) 주에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "직전 용량”은 다중 투여 순서에서 어떠한 개입 용량 없이 순서에 있어서 바로 다음 용량의 투여 전 환자에게 투여되는 IL-4R 길항제의 용량을 의미한다.
[0119] 본원 개시내용의 방법은 IL-4R 길항제의 임의의 수의 2차 및/또는 3차 용량을 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 또한, 특정 구현예에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
[0120] 다중 2차 용량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 선행 용량 후 1주, 2주, 3주, 또는 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 선행 용량 후 1주, 2주, 3주, 또는 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 과정에 따라 다양할 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 조사 후 개별 환자의 요구에 의존하여 담당의에 의해 치료 과정 동안에 조정될 수 있다.
[0121] 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 IL-4R 길항제(예를 들어. 항-IL-4R 항체)는 4주마다(Q4W) 투여되는 200mg을 포함한다.
[0122] 일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 IL-4R 길항제(예를 들어. 항-IL-4R 항체)는 4주마다(Q4W) 투여되는 300mg을 포함한다.
[0123] 일부 구현예에서, ≥6개월 내지 <6세의 연령인 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 ≥5 내지 <15 kg인 경우 4주 마다 (Q4W) 투여되는 200mg을 포함한다.
[0124] 일부 구현예에서, ≥5 내지 <15 kg 체중의 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 1일차에 200mg의 용량으로 이어서 4주 후(즉, 1일 용량 후 4주차)에 개시하여 200 mg Q4W의 용량으로 투여된다.
[0125] 일부 구현예에서, ≥6개월 내지 <6세의 연령인 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 ≥15 내지 <30 kg인 경우 4주 마다 (Q4W) 투여되는 300mg을 포함한다.
[0126] 일부 구현예에서, ≥15 내지 <30 kg 체중의 대상체의 경우, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 1일차에 300mg의 용량으로 이어서 4주 후(즉, 1일 용량 후 4주차)에 개시하여 300 mg Q4W의 용량으로 투여된다.
조합 치료요법
[0127] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 조합된, 본원 기재에 따른 IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)를 대상체(예를 들어, ≥6 개월 및 <6세 연령의 대상체)에게 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 국소 치료학적 제제, 예를 들어, TCS, 또는 TCI 또는 크리사보롤과 같은 국소 비스테로이드 약물이다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "와 조합된"은 국소 치료요법 (예를 들어, TCS)이 IL-4R 억제제 전에, 후에 또는 이와 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 “와 조합된”은 또한 IL-4R 억제제 및 국소 치료요법 (예를 들어, TCS)의 연속 또는 동시 투여를 포함한다.
[0128] 예를 들어, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 “전”에 투여되는 경우, 추가의 치료학적 제제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전 약 72시간, 약 60시간, 약 48시간, 약 36시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 10 시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 또는 약 30분, 약 15분 또는 약 10분에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 “후”에 투여되는 경우, 추가의 치료학적 제제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간,약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간 또는 약 72시간에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물과 “동시에” 또는 이와 함께 투여는 추가의 치료학적 제제가 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여의 약 5분 미만 이내 별도의 투여 형태로 대상체에게 투여되거나 (전에, 후에 또는 동시에) 추가의 치료학적 제제 및 IL-4R 길항제 둘다를 포함하는 단일 조합된 투여 제형으로서 대상체에게 투여됨을 의미한다.
[0129] 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 TCS이다. 일부 구현예에서, TCS는 중간 효능의 TCS이다. 일부 구현예에서, TCS는 낮은-효능의 TCS이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 TCI이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 크리사보롤이다.
실시예
[0130] 하기의 실시예는 당업자에게 본원 개시내용의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 범의 완전한 기재 및 기술을 제공하기 위해 제시된 것이고 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 확실히 정확하게 하기 위해 노력하였지만 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야만 한다. 달리 지정되지 않는 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1 중등도 내지 중증의 아토피 피부염을 갖는 6개월 내지 <6세 연령의 어린이에서 두필루맙의 약동학, 효능 및 안전성을 조사하는 임상 시험
연구 디자인 및 목적
[0131] 본 연구는 2개 부분(파트 A 및 B)의 단계 2/3 연구(LIBERTY AD PRE-SCHOOL; NCT03346434)이고, 중등도 내지 중증의 AD를 갖는 6개월 내지 6세 미만의 환자에서 두필루맙의 안전성, PK 및 효능을 평가하였다. 파트 A는 ≥6개월 내지 <6세의 중증 AD를 갖는 환자에서 개방 표지 단일 상승 용량의 순차적 코호트 단계 2였다. 파트 A의 주요 목표는 파트 B의 용량 선택을 안내하기 위해 상기 환자 집단에서 안전성 및 PK 데이터를 수득하는 것이었다. 파트 A로부터의 결과는 본원에 참조로 인용된 PCT/US2021/024419에 기재되어 있다.
[0132] 파트 B는 무작위, 이중맹검, 병행 그룹, 위약 대조군 연구로, 환자에게 국소 치료요법과 함께 연구 치료제를 투여하였다. 파트 B의 주요 목적은 중등도 내지 중증의 AD를 앓고 있는 6개월에서 6세 미만의 소아 환자에서 처방 국소 치료요법과 병행하여 두필루맙의 효능을 입증하는 것이었다. AD 치료에 대한 두필루맙의 효능과 안전성은 ≥ 6개월 내지 <6세 미만의 환자에서 확립되지 않았기 때문에 위약 대조군은 치료 효과와 안전성 프로필을 적절히 평가하고 해석할 수 있게 하기 위해 연구 디자인에서 과학적으로 필수적인 요소였다. 이는 특히 시간 경과에 따른 AD의 자발적인 완화가 기재된 소아 환자에게 관련이 있다. 파트 B의 치료 기간(16주)을 완료한 환자에게는 치료 종료(EOT) 방문 시 OLE 연구를 선별할 기회가 제공되었다.
[0133] 두필루맙은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 서열번호 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍; 및 서열번호 3-8을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다.
[0134] 상기 연구는 헬싱키 선언, 국제 조화 우수 임상 관행 지침 협의 및 해당 규제 요구 사항의 조항에 따라 수행되었다. 프로토콜은 모든 현장에서 기관 검토 위원회/윤리 위원회에서 검토하고 승인하였다. 모든 환자에 대해 부모 또는 법적 보호자로부터 서면 동의를 받았다.
환자 집단
[0135] 파트 B에 대해, 상기 연구 집단은 국소 AD 약물로 적절하게 제어될 수 없는 중등도 내지 중증 AD를 갖는 소아 환자(스크리닝 방문시 ≥6개월 내지 <6세 연령)를 포함하였다.
[0136] 포함 기준: 환자는 연구에 포함시키기에 적격인 하기의 기준을 충족해야만 한다: (1) 남성 또는 여성, 스크리닝 방문시 ≥ 6개월 내지 6세; (2) 스크리닝 방문 시 American Academy of Dermatology 합의 기준(Eichenfield 2003)에 따라 AD의 진단; (3) 국소 AD 약물(들)에 대한 부적절한 반응의 문서화된 최근 병력(스크리닝 방문 전 6개월 이내); (4) 스크리닝 및 기준선 방문시 IGA ≥3; (5) 스크리닝 및 기준선 방문 시 IGA ≥ 3; (6) 스크리닝 및 기준선 방문시 BSA ≥ 10%; (7) 기준선 방문 직전 적어도 연속 7일 동안 하루 2회 안정적인 용량의 국소 완화제(보습제)를 적용함; (8) 적절한 경우 부모 또는 법적 보호자는 연구 요구 사항 및 연구 관련 설문지를 이해하고 완료할 수 있음; (9) 적절한 경우 부모/보호자 또는 법적 보호자는 연구 요구 사항 및 연구 관련 설문지를 이해하고 완료할 수 있음; (10) 최대 긁기/가려움증 강도 ≥4에 대한 기준선 최악의 긁기/가려움증 스코어 주간 평균 스코어; (11) 기준선 방문까지 이어지는 2주간의 TCS 표준화 기간(-14일부터 개시) 동안 저효능 TCS를 매일 적어도 11회(총 14회 중) 적용함.
[0137] 포함 기준에 대한 주지사항 (3): ≥28일의 사용 기간 동안 적용되는 중-고 효능 TCS(적절한 경우 ±TCI)의 일일 용법으로 치료했음에도 불구하고 관해 및 낮은 질환 활성(3 미만의 IGA 스코어)을 달성 및/또는 유지할 수 없는 환자, 또는 생성물 처방 정보에서 권장하는 최대 기간 중 더 짧은 기간이 이 연구의 목적에 대한 부적절한 반응의 정의를 충족한다. 지난 6개월 내 AD에 대한 문서화된 전신 치료를 받은 낮은 환자는 국소 치료에 대한 부적절한 반응자로 간주되고 적절한 휴약 후에 잠재적으로 두필루맙으로 치료할 자격이 있다. 허용되는 문서에는 국소 약물 처방 및 치료 결과를 기록하는 동시 차트 메모 또는 환자의 치료 의사와의 의사 소통을 기반으로 한 연구자 문서가 포함된다. 문서가 불충분한 경우 잠재적인 환자는 스크리닝 기간 동안 적어도 28일 동안 또는 제품 처방 정보에 추천되는 최대 기간 동안 중 적어도 보다 짧은 기간 동안 적용되는 중간 또는 보다 높은 효능의 TCS(적절한 경우 ±TCI)의 1일 용법으로 치료 과정을 제공받을 수 있다. 위에 정의된 바와 같이 상기 기간 동안 부적절한 반응을 보이는 환자는 여전히 연구에 포함될 자격이 있다.
[0138] 포함 기준에 대한 주지사항 (10): 최대 가려움증 강도에 대한 기준선 최악의 긁기/가려움증 평균 스코어는 무작위 배정 직전 7일 동안(무작위 배정 당일은 포함되지 않음) 최대 긁기/가려움증 강도에 대한 하루 최악의 긁기/가려움증 NRS 스코어의 평균(일일 스코어 범위는 0 내지 10)에 따라 결정된다. 기준선 평균 스코어를 계산하기 위해서는 7일 중 최소 4일의 일일 스코어가 요구된다. 일일 스코어는 하기 질문에 대한 답변으로 이루어진다: "지난 24시간 동안 자녀의 긁기/가려움증이 가장 심했을 때를 어떻게 평가하시겠습니까?” 무작위 배정 예정일 직전 7일 동안 적어도 4의 일일 스코어가 보고되지 않은 환자에 대해, 상기 요건이 충족될 때까지 무작위 배정을 연기하되 최대 56일의 스크리닝 기간을 초과하지 않아야 한다.
[0139] 배제 기준: 하기는 연구를 위한 제외 기준이었다: (1) 이전 두필루맙 임상 연구 참여; (2) 낮은 효능 국소 코르티코스테로이드의 중요한 부작용 병력(예를 들어, 치료에 대한 불내성, 과민 반응, 심각한 피부 위축증, 전신 효과), 연구자 또는 환자의 주치의가 평가한 바와 같이; (3) 2주 이내 또는 반감기(알려진 경우) 5일 이내 중 더 긴 기간 내에 국소 연구 약물을 사용한 치료 또는 기준선 방문 전에 전신 연구 약물을 사용한 치료; (4) 기준선 방문 전 2주 이내에 TCI를 사용한 치료; (5) 기준선 방문 전 4주 이내 또는 기준선 방문 전 약물 반감기의 5배와 동일한 기간 중 더 긴 기간 이내에 다음 치료 중 하나를 사용한 적이 있음: (a) 면역억제/면역조절 약물(예를 들어, 전신 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트-모페틸, 인터페론 감마, 야누스 키나제 억제제, 아자티오프린, 메토트렉세이트 등); (b) AD에 대한 광치료요법; (6) 다음과 같은 생물학적 제제로 치료: (a) 리툭시맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 세포 고갈제: 기준선 방문 전 6개월 이내 또는 림프구 및 CD 19+ 림프구 수가 정상으로 돌아올 때까지, 둘 중 더 긴 기간 동안; (b) 기타 생물학적 제제: 반감기(공지된 경우) 5 이내 또는 기준선 방문 16주 전 중 더 긴 기간동안; (7) 기준선 방문 2주 전 크리사보롤을 사용한 치료; (8) 기준선 방문전 4주 이내 생(약독화) 백신을 사용한 치료; (9) 연구 치료 중 금지된 약물 및 절차의 계획된 또는 예상된 사용; (10) 스크리닝 기간 동안 처방 보습제 또는 세라마이드, 히알루론산, 요소 또는 필라그린 분해 생성물과 같은 첨가제가 포함된 보습제를 사용한 AD의 치료 개시(환자는 스크리닝 방문 전에 개시된 경우 상기 보습제의 안정된 용량을 계속 사용할 수 있음); (11) 기준선 방문 전 2주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제, 항원충 또는 항진균제로 치료해야 하는 활성 만성 또는 급성 감염. [참고: 감염이 해결된 후 환자를 다시 스크리닝할 수 있다. 경미하고 국소화된 표재성 감염이 있는 환자는 연구자의 재량에 따라 연구에 포함될 수 있다.]; (12) 원발성 면역결핍 장애(예를 들어, 중증 복합 면역결핍증, 위스콧 알드리치(Wiskott Aldrich) 증후군, 디조지(DiGeorge) 증후군, X-연관 감마글로불린혈증, 공통 가변성 면역결핍증) 또는 2차 면역결핍증의 확립된 진단. 이들의 임상 양상에 근거하여 면역결핍이 의심되는 환자(예를 들어, 결핵, 히스토플라스마증, 리스테리아증, 콕시디오이데스진균증, 기포낭증, 만성 피부 점막 칸디다증 등의 침습적 기회 감염의 병력 또는 연구자의 판단시 기타 면역 손상 상태를 시사하는 비정상적인 빈도 또는 장기간의 재발성 감염)는 또한 연구에서 제외되고; (13) 네더톤(Netherton) 증후군, Hyper IgE 증후군, 위스콧 알드리치 증후군 등과 같은 유전 피부병 증후군의 일부로서 습진; (14) 스크리닝 방문 시 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 HIV 혈청 양성의 공지된 병력; (15) 스크리닝 시 B형 간염 바이러스 감염의 진단이 확정되었거나 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 코어 항체(HBcAb)에 대해 양성임. [참고: HBsAg 음성 및 HBsAb 양성인 환자는 자연 감염이 해소되거나 B형 간염에 대해 백신접종을 받은 후 면역으로 간주된다. 따라서 이들은 연구에 허용된다. 이들 환자들은 연구에 입회할 수 있지만 일상적인 임상 및 간 기능 시험을 사용하여 이어진다]; (16) 스크리닝 시에 C형 간염 바이러스 감염의 확립된 진단 또는 스크리닝 시 C형 간염 바이러스 항체에 대해 양성임; (17) 과거 또는 현재의 결핵 또는 기타 마이코박테리아 감염의 병력; (18) 간 질환을 알고 있거나 급성 또는 만성 간염, 간경변 또는 간부전을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 질환에 대한 현재 치료를 받고 있거나 지속적(≥2주 간격으로 반복 검사로 확인됨) 상승된 트랜스아미나제(알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT] 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST])가 스크리닝 기간 동안에 정상 상한치(ULN)의 >3배 증가됨에 의해 지적된 바와 같이 간 질환이 입증됨; (19) 스크리닝 시 실험실 검사 결과에 다음 비정상 중 하나 이상의 존재: (i) 혈소판 ≤100 × 103/μL; (ii) <1세 환자의 경우 호중구 ≤1.0 × 103/μL; 1세 내지 <6세 환자의 경우 호중구 ≤1.5 × 103/μL; (iii) 호산구 >5000/μL; (iv) 크레아틴 포스포키나제(CPK) >5 × ULN; (v) 혈청 크레아티닌 >1.5 × ULN. [주지사항: 스크리닝에서 비정상적 값이 검출되면 비정상을 확인하기 위해 반복 시험이 수행되어야 한다. 반복 시험에서 비정상이 확인되면, 환자는 스크리닝 실패로 분류된다.]; (20) 옴, 지루성 피부염, 피부 T 세포 림프종, 건선 등과 같은 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 연구 평가를 방해할 수 있는 피부 동반 질환의 존재; (21) 기준선 방문 전 악성 종양의 병력; (22) 진단된 활동성 내부기생충 감염; 임상 및 (필요한 경우) 실험실 평가에서 무작위 배정 전에 활성 감염이 배제된 경우를 제외하고 내부 기생충 감염이 의심되거나 고위험; (23) 연구자의 판단에서 연구에 대한 환자의 참여에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 중증 동반 질병(들). 이의 예는 기대 수명이 짧은 환자, 주요 선천성 기형이 있는 환자, 심혈관 병태가 있는 환자(예를 들어, 주요, 임상적으로 유의적인 선천성 심혈관 비정상), 중증의 신장 병태, 간담도 병태(예를 들어, 차일드-퍼(Child-Pugh) 부류 B 또는 C), 활동성 주요 자가면역 질환(예를 들어, 루푸스, 염증성 장 질환 등), 기타 중증의 내분비 질환, 위장 질환, 대사 질환, 폐 질환, 신경 질환 또는 림프계 질환을 갖는 환자들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이 기준에 따라 제외된 환자에 대한 구체적인 정당성은 연구 문서(차트 노트, 증례 보고서 양식[CRF] 등)에 기록된다. (24) 연구자의 의견에 따르면 새로운 및/또는 충분히 이해되지 않은 질환을 암시하는 스크리닝 시 관련 실험실 비정상을 포함하는 임의의 다른 의학적 또는 생리학적 병태는 상기 임상 시험에 참여하거나 환자의 참여를 신뢰할 수 없게 만들거나 연구 평가를 방해할 수 있으므로 연구 환자에게 합리적이지 않은 위험을 제공할 수 있고; (25) 환자가 상기 연구에 참여하는 동안 계획된 주요 수술 절차; (26) 환자 또는 이의 직계 가족이 두필루맙 조사 팀의 구성원임; (27) 기준선에서 체중 <5 kg 또는 ≥30 kg.
연구 치료
[0140] 본 연구의 파트 B에서 두필루맙 치료 그룹은 체중별 고정 용량 용법으로, 기준선 체중이 ≥5kg 내지 <15kg인 어린이에게는 200mg Q4W SC를, 기준선 체중이 ≥15kg 내지 <30kg인 어린이에게는 300mg Q4W SC를 적용하였다. 연구의 파트 B를 위해 선택된 용량은 파트 A(≥2세 내지 <6세 연령 또는 ≥6개월 내지 <2세 연령 환자)에서 수집한 PK 데이터를 기준으로 하고 소아 환자에 대한 집단 PK 모델에 통합되었다. 클리어런스(CL) 및 분포 용적(V)과 같은 PK 파라미터는 보다 어린 어린이의 경우 체중에 따라 선형적으로 스케일되지 않았다(문헌참조: Zhang et al., J Clin Pharmacol. 2015; 55:S103-S115). 어린이의 CL과 V의 감소는 체중 비례 보다 적기 때문에 성인 용량으로부터 직접 체중 정규화 용량을 축소하면 어린이에게 준-최적의 노출이 되게 할 가능성이 있다.
[0141] 파트 B에 대한 연구 약물 치료는 다음과 같다:
· 두필루맙 175 mg/mL: 스냅오프 캡(snap-off cap)이 있는 각 1.14mL 1회용 미리 채워진 유리 주사기는 200mg의 연구 약물(175mg/mL 용액 1.14mL)을 전달한다.
· 두필루맙 150 mg/mL: 스냅-오프 캡(snap-off cap)이 있는 각 2.25mL 1회용 미리 충전된 유리 주사기는 300mg의 연구 약물(150 mg/mL 용액 2.0mL)을 전달한다.
· 위약 매칭 두필루맙은 단백질(즉, 활성 물질, 항-IL-4Rα mAb)을 첨가하지 않고 동일한 제형으로 제조하였다. 2개의 매칭 위약 제형을 사용하였다:
1.14 mL 위약 매칭 200 mg 두필루맙 제형
2 mL 위약 매칭 300 mg 두필루맙 제형
[0142] 연구 약물의 SC 주사 부위는 2회 연속 주사 동안 동일한 부위가 주사되지 않도록 복부(배꼽 및 허리 영역 제외), 대퇴부 및 상완의 서로 다른 사분면 사이에 교대로 해야만 한다. 가능한 주사 부위 반응의 적절한 평가를 허용하기 위해, 연구 약물은 정상으로 보이는 피부 영역에만 투여되어야만 한다(100% BSA가 관여하는 환자에 대해, 주사는 가능한 한 거의 정상으로 보이는 피부에 투여되어야 한다).
[0143] 파트 B에서는 모든 환자에게 무작위 배정 직전 적어도 7일 연속으로 매일 적어도 2회 보습제(연화제)를 도포할 것이 요구되었다(무작위 배정 당일은 포함되지 않음). 총 14개의 적용 중 최소 11개를 적용해야 연구 참여 자격을 유지한다. 환자들은 남은 연구 기간 동안(해당되는 경우 28주 모두) 보습제를 계속 도포해야 했다. 그러나 피부 건조를 적절하게 평가하기 위해 각 클리닉 방문 전에 적어도 8시간 동안 보습제를 도포하지 않아야 한다. 모든 유형의 보습제는 허용되었지만, 환자들은 스크리닝 기간 동안이나 연구 동안 처방 보습제나 첨가제 함유 보습제로 치료를 개시할 수 없다. 스크리닝 방문 전에 개시되는 경우 환자는 이러한 습윤화제의 안정적인 용량을 계속 사용할 수 있다.
[0144] -14일차에 개시하여, 파트 B에서 모든 환자는 다음 지침에 따라 표준화된 용법을 사용하여 TCS로 치료를 개시해야 했다.
· 활성 병변이 있는 영역에 중간 효능의 TCS를 하루에 1회 적용한다. 연구자의 재량을 기준으로 피부가 얇은 영역(얼굴, 목, 정간(intertriginous) 및 생식기 영역, 피부 위축 영역 등)에도 낮은/중간 효능의 TCS를 사용할 수 있다.
· 환자가 IGA 스코어 2 이하를 달성하면 중간 효능 TCS 사용 빈도를 주당 3회로 줄이고 이어서 병변이 사라지면 중단한다(IGA=0). 환자는 활동성 병변에만 TCS를 사용하고 클리닉 방문 사이에 병변이 완전히 사라지면 TCS 사용을 중단하도록 지시받아야 한다.
· 병변이 재발하면, 병변 해소 상기된 것과 동일한 단계적 접근 방식으로 낮은 효능 TCS로 치료를 다시 개시한다.
· 낮은 효능의 TCS로 매일 치료해도 병변이 지속되거나 악화되는 경우, 중간 또는 고효능 TCS로 환자를 치료(구제)할 수 있다(초강력 TCS는 구제용으로도 사용되지 않아야 한다). 중간 또는 고효능의 TCS를 구제용으로 사용하는 것은 14일 이후에만 허용된다. 중간 또는 고효능 TCS는 정상적으로 섬세하지 않은 피부 부위(얼굴, 굴곡부, 사타구니 제외)에만 사용하도록 제한해야 하고, 피부 위축증 발병 및 부신 축 억제를 방지하기 위해 장기간 사용해서는 안된다. 이러한 발적 동안 약한 피부 부위(얼굴, 굴곡부, 사타구니)에는 일반적으로 저효능 스테로이드를 사용해야한다. 국소 칼시뉴린 억제제는 단독으로 또는 TCS와 병용하여 구제에 사용할 수 있지만, TCI는 문제가 있는 영역(예를 들어, 얼굴, 목, 정간 및 생식기 영역 등)에만 사용해야 한다.
평가된 결과
[0145] 연구 파트 B의 1차 평가변수는 16주차에 IGA 스코어가 0 내지 1(5점 스케일로)인 환자의 비율이었다. 연구의 공동 1차 평가변수(EU 및 EU 참조 시장 국가에 대한)는 16주차에 EASI-75(기준선으로부터 ≥75% 개선) 환자 비율 및 16주차에 IGA 스코어가 0 또는 1(5점 척도로)인 환자 비율이었다.
[0146] 파트 B에서 주요 2차 평가변수는 다음과 같다: 16주차 EASI-75(기준선으로부터 ≥75% 개선)(EU 및 EU 기준 시장 국가에는 해당되지 않음); 기준선으로부터 16주차까지의 EASI 스코어의 퍼센트 변화; 및 매일 최악의 긁기/가려움증의 주간 평균 NRS 스코어에서 기준선으로부터 16주차까지의 퍼센트 변화.
[0147] 파트 B의 다른 2차 평가변수는 다음과 같다: 16주차에 EASI-50을 받은 환자의 비율; 16주차에 EASI-90을 받은 환자의 비율; 기준선으로부터 16주차까지 AD에 영향을 받은 퍼센트 BSA의 변화; SCORAD의 기준선으로부터 16주차까지 퍼센트 변화; 매일 최악의 긁기/가려움증의 주간 평균 NRS 스코어의 기준선으로부터 16주차까지 변화; 16주차에 매일 최악의 긁기/가려움증 NRS 스코어의 주간 평균이 기준선으로부터 ≥4로 개선(감소)된 환자의 비율; 16주차에 매일 최악의 긁기/가려움증 NRS 스코어의 주간 평균이 기준선으로부터 ≥3으로 개선(감소)된 환자의 비율; 피부 통증 NRS에서 기준선으로부터 16주차까지의 변화; 수면의 질 NRS에서 기준선으로부터 16주차까지의 변화; CDLQI(≥4세 연령의 환자) 및 IDQOL(<4세 연령의 환자)로 측정한 바와 같이 건강 관련 삶의 질에서 기준선으로부터 16주차까지의 변화; DFI에서 기준선으로부터 16주차까지의 변화; POEM에서 기준선으로부터 16주차까지의 변화; AD에 대한 국소 치료 - 기준선으로부터 16주차까지 TCS 약물을 복용하지 않은 일수의 비율; 16주 동안 낮은 효능 TCS의 주당 평균 용량; 기준선으로부터 16주까지 간병인의 결근일수 평균; 16주 동안 피부 감염 TEAE(헤르페스 감염 제외) 발생률; 16주 동안 SAE의 발생률.
[0148] 효능을 평가하기 위한 절차(예를 들어, IGA, EASI, SCORAD, BSA, NRS 또는 기타 평가 방법 사용)는 아래에 기재되어 있고, 참조로 인용된 WO 2018/057776에도 기재되어 있다.
[0149] 연구자의 전반적인 평가: IGA는 임상 연구에서 0(부재)에서 4(중증) 범위의 5점 스케일을 기반으로 전반적으로 AD의 중증도를 평가하는데 사용되는 평가 도구이다. IGA 스코어는 스크리닝 시, 기준선 및 치료 중 및/또는 치료 후 특정 날짜에 평가된다.
[0150] 습진 영역 및 중증도 지수: EASI는 AD의 중증도 및 정도를 평가하기 위해 임상 실습 및 임상 시험에서 사용되는 검증된 척도이다(문헌참조: Hanifin et al 2001, Exp. Dermatol. 10: 11-18). EASI는 0에서 72 사이의 스코어를 갖는 종합 지수이다. 4개의 AD 질환 특징(홍반, 두께[경결, 구진, 부종], 긁기[찰상] 및 태선화)은 각각 "0"(부재)에서 "3"(중증)의 스케일로 연구자 또는 피지명인에 의해 중증도에 대해 평가된다. 또한 AD 관여 면적을 머리, 몸통, 상지, 하지의 신체 면적에 의한 퍼센트로 평가하여 0 내지 6 스코어로 환산하였다. 각각의 신체 영역에서 면적은 0, 1(1% 내지 9%), 2(10% 내지 29%), 3(30% 내지 49%), 4(50% 내지 69%), 5(70% 내지 89%) 또는 6(90% 내지 100%)으로서 나타낸다. EASI 스코어는 스크리닝 시, 기준선 및 치료 중 및/또는 치료 후 특정 날짜에 평가된다.
[0151] 스코어링 아토피 피부염: 스코어링(SCORing) 아토피 피부염(SCORAD)은 AD의 정도와 중증도 평가를 표준화하기 위해 개발된 임상 연구 및 임상 수행에서 사용되는 검증된 도구이다(European Task Force on Atopic Dermatitis 1993, Dermatol. 186: 23-31). 평가에 대해 3개의 요소가 있다: A = 정도 또는 영향을 받는 BSA, B = 중증도, C = 주관적 증상. AD의 정도는 정의된 각 신체 영역의 퍼센트로서 평가되고 모든 영역의 합계로 보고되며 최대 스코어는 100%이다(전체 SCORAD 계산에서 "A"로 지정). AD의 6가지 특정 증상(발적, 종창, 진물/딱지, 찰상, 피부 비후/태선화 및 건조)의 중증도는 다음 스케일을 사용하여 평가된다: 부재(0), 경증(1), 중등도(2) 또는 중증(3)(전체 SCORAD 계산에서 "B"로 지정되는 최대 총점 18점). 소양증/가려움증과 불면증에 대한 주관적인 평가는 각 증상에 대해 환자 또는 친척이 가시적 유사체 스케일(Visual Analogue Scale)에 대해 기록되고, 여기서 0은 가려움중 부재(또는 불면증)이고 10은 상상할 수 있는 최악의 가려움증(또는 불면증)이며 가능한 최대 스코어는 20이다. 상기 파라미터는 전체 SCORAD 계산에서 “C”로서 할당된다. SCORAD는 다음과 같이 계산한다: A/5 + 7B/2 + C, 여기서 최대는 103이다. SCORAD 스코어는 스크리닝 시, 기준선 및 치료 중 및/또는 치료 후 특정 날짜에 평가된다.
[0152] 아토피 피부염의 체표면적 관여: AD에 의해 영향받은 체표면적(BSA)은 9개의 원칙 (각각의 영역에 대해 가능한 최대 스코어는: 두경부 [9%], 전방의 줄기(anterior trunk) [18%], 등(back) [18%], 상지 [18%], 하지 [36%], 및 생식기 [1%])을 사용하여 신체의 각 부분에 대해 평가하고, 모든 조합된 주요 신체 부위의 퍼센트로서 보고된다. BSA는 스크리닝 시, 기준선 및 치료 중 및/또는 치료 후 특정 날짜에 평가된다.
[0153] 최대 소양증 수치 등급 스케일: 피크 소양증 수치 등급 스케일(NRS)은 최악의 가려움증 강도를 평가하기 위한 검증된 환자 보고 척도이다(문헌참조: Yosipovitch et al., Br J Dermatol, 2019, 181:761-769). 이것은 11-포인트 스케일(0 내지 10)이고, 여기서, 0은 가려움증이 없고 10은 최악의 가려움증을 나타내며, 여기서, 환자(또는 간병인)는 지난 24시간 동안 최대(최악) 소양증(가려움증)의 강도를 평가한다. 부모/보호자는 관찰한 내용과 자녀의 말을 바탕으로 "지난 24시간 동안 자녀의 긁기/가려움증이 가장 심했을 때를 어떻게 평가하시겠습니까?"라는 질문에 답해야 한다(해당되는 경우). 소양증은 연구 기간 전반에 걸쳐 전자 일기를 사용하여 매일 부모/간병인이 평가한다.
[0154] 피부 통증의 평가: 피부 통증은 연구 관련 연령대에 맞게 개발 및 시험된 피부 통증 NRS를 사용하여 지정된 시점에 부모/간병인이 평가한다. 이것은 0이 통증이 없고 10이 가능한 최악의 통증을 나타내는 11-포인트 스케일(0 내지 10)이다. 부모/간병인은 다음을 답변해야 한다: "습진이 있는 자녀의 피부 영역을 모두 생각해 보세요”. "지난 24시간 동안 자녀의 피부 통증이 최악일 때를 어떻게 평가하시겠습니까?"라는 질문에 관찰한 내용과 자녀의 말(해당되는 경우)을 바탕으로 답하세요."
[0155] 수면의 질 및 기타 수면 관련 개념: 수면 일기는 지정된 시점에 부모/간병인이 작성한다. 수면 일기는 간병인의 수면을 평가하는 2개의 질문과 간병인의 관찰을 바탕으로 자녀의 수면을 평가하는 6개의 질문을 포함한다. 수면 일기 항목은 단독으로 또는 조합하여 수면의 질, 잠들기 어려움, 야간 각성 및 수면 지속시간을 주관적 측정으로서 작용한다. 수면의 질은 11-포인트 NRS(0 내지 10)를 사용하여 측정하고, 여기서 0은 가능한 최악의 수면을 지적하고, 10은 최상의 가능한 수면을 나타낸다. 부모/간병인은 하루 동안 잠에서 깨어난 후 자녀의 수면에 관한 질문을 작성하도록 지시받는다.
[0156] 질환의 간병인 글로벌 인상: CGID는 임상 연구에서 부모/간병인이 지난 7일 동안 자녀의 습진 증상을 평가하는 데 사용하는 평가 도구이다. 연구 관련 연령대에 적합한 버전의 CGID를 개발하여 시험중이었다. 부모/간병인은 자녀의 질환을 5단계 스케일(증상 없음, 경증, 중등도, 중증, 매우 중증)에 따라 다음과 같이 평가한다: "지난 7일 동안 자녀의 습진 증상에 대해 전반적으로 어떻게 평가하시겠습니까?”
[0157] 간병인의 글로벌 변화 인상: CGIC는 현재 연구 관련 연령대에 맞게 개발 및 시험 중인 간병인 관리 도구로, 어린이의 습진 증상 변화를 측정하는 데 사용된다(예를 들어, 연구 시작 시점으로부터 CGIC 평가가 완료된 경우의 이후 시점까지의 어린이의 습진 증상을 비교하기 위해). 부모/간병인은 7단계 스케일(매우 양호, 약간 양호, 조금 양호, 변화 없음, 약간 나쁨, 보통 나쁨, 훨씬 나쁨)을 바탕으로 다음 질문에 응답한다: "자녀가 연구를 시작하기 전과 비교했을 때, 현재 자녀의 습진 상태를 어떻게 평가하시겠습니까?”
[0158] 어린이 피부과 생활의 질 지수(CDLQI): CDLQI는 ≥ 4세 연령의 어린이의 QOL에 대한 피부 질환의 영향을 측정하기 위해 디자인된 검증된 설문지이다(문헌참조: Lewis-Jones et al 1995). 설문지의 목적은 지난 주의 회상 기간 동안 환자의 피부 문제가 환자에게 얼마나 영향을 미쳤는지 측정하는 것이다. CDLQI는 연구 기간 동안 지정된 시점에 평가한다.
[0159] 설문지를 완성하기 위해, 환자는 10개 질문에 대한 응답을 제공해야 하고, 상기 질문은 질환과 관련된 증상 느낌, 여가, 학교 또는 휴일에 대한 질환의 영향, 대인 관계, 수면 및 피부 질환에 대한 치료의 부작용과 같은 영역에 초점을 맞춘다. 기구의 회수 기간은 7일이다. 10개 문항 중 9개 문항은 다음과 같이 스코어링한다: 매우 많이 = 3, 상당히 많이 = 2, 조금만 = 1, 전혀 그렇지 않음 = 0, 질문에 답하지 않음 = 0. 하나의 문항에는 추가 가능한 응답(예방 학교)이 있고, 이는 스코어 3에 할당된다. 환자에 대한 CDLQI는 각 질문의 스코어의 합이고 최대 30 및 최소 0이다. 스코어가 높을수록 QOL에 미치는 영향이 보다 크다. CDLQI는 가능한 최대 스코어인 30에 대한 퍼센트로서 나타낼 수도 있다.
[0160] 4 내지 5세 연령의 환자에게는 "필요에 따라" 부모 또는 성인의 도움을 받아 만화 버전의 CDLQI를 적용한다. 부모 또는 성인 간병인의 도움이 필요한 경우, 연구 기간 전반에 걸쳐 동일한 사람이 환자를 보조하는 것이 추천된다. 만화 버전의 CDLQI는 기존 CDLQI와 동일한 텍스트 및 스코어링 시스템을 사용하지만 각 질문의 주제를 설명하는 10개의 컬러 강아지 그림을 포함한다.
[0161] 유아 피부과 삶의 질 지수(IDQOL): IDQOL은 <4세 연령의 유아 및 미취학 어린이의 QOL에 대한 피부 질환의 영향을 측정하기 위해 개발된 검증된 설문지이다(문헌참조: Lewis-Jones et al 2001). IDQOL은 어린이의 부모 또는 간병인이 작성하는 것이다. 연구 전반에 걸쳐 동일한 사람이 환자를 대신하여 설문지를 작성하는 것이 추천된다. 설문지는 가려움증 및 긁음; 어린이의 기분; 어린이가 수면하는 데 걸리는 시간, 습진이 어린이의 놀이, 수영 또는 다른 가족 활동 참여에 방해가 되었는지 여부; 식사 시간 중 문제, 치료로 인한 문제; 어린이의 옷을 입히거나 벗길 때의 편안함의 수준; 및 목욕 중 문제와 관련된 10가지 문항으로 이루어진다. 각 질문은 지난 한 주 동안의 영향에 대해 묻고 0(최소 영향)으로부터 3(최대 영향)까지의 스케일로 스코어링한다. 환자에 대한 IDQOL은 각 문항의 스코어의 합으로 최대 30 및 최소 0이다. 스코어가 높을수록 QOL에 미치는 영향이 보다 크다. IDQOL은 가능한 최대 스코어 30에 대한 퍼센트로서 나타낼 수도 있다. IDQOL은 연구 기간 동안 지정된 시점에 평가한다.
[0162] 피부염 가족 지수: 가족 생활에 미치는 영향은 매우 중증의 AD를 갖고 있는 어린이의 가족에서 보고되었다. DFI는 가족 QOL에 대해 AD를 갖는 어린이를 갖는 영향을 평가하는 최초의 기구였다(문헌참조: Lawson 1998). 10개 항목의 질환 특이적 설문지는 민족지학적 인터뷰 후에 형성되었으며 포커스 그룹은 AD에 의해 영향을 받는 가족 QOL의 영역을 드러냈다. 자가 투여된 기구는 피부염에 걸린 어린이의 성인 가족 구성원에 의해 작성된다. 연구 전반에 걸쳐 동일한 사람이 환자를 대신하여 설문지를 작성하는 것이 추천된다. 문항은 가사, 음식 준비, 수면, 가족 여가 활동, 쇼핑, 지출, 피로, 정서적 고통, 대인 관계 및 치료를 돕는 것이 1차 간병인의 삶에 미치는 영향에 대해 묻는다. DFI 질문은 총 DFI 스코어가 0에서 30까지가 되도록 0에서 3까지의 4점 Likert 스케일로 스코어링된다. 참조 시간 프레임은 지난 주이다. DFI 스코어가 높을수록 AD의 영향을 받는 가족 QOL의 손상이 더 크다는 것을 지적한다. DFI는 연구 기간 동안 지정된 시점에 평가한다.
[0163] 환자 지향 습진 측정(POEM): POEM은 어린이 및 성인의 질환 증상을 평가하기 위해 임상 수행 및 임상 시험에 사용되는 7개 항목의 검증된 설문지이다(문헌참조: Charman, 2004). 포맷은 지난 1주 동안 이들 질환 증상의 빈도를 기준으로 7개 항목(건조, 가려움증, 벗겨짐, 갈라짐, 수면 상실, 출혈, 울음)에 대한 응답(즉, 0=일 없음, 1=1 내지 2일), 2 = 3 내지 4일, 3 = 5 내지 6일, 4 = 모든 날)이고,스코어링 시스템은 0 내지 28이고 총 스코어는 질환 관련 이환율을 반영한다. POEM은 연구 동안 지정된 시점에 평가한다.
약동학적 분석
[0164] 혈청 내 기능적 두필루맙 농도는 이전에 기재된 바와 같이 검증된 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 분석하였다. 희석되지 않은 사람 혈청에서 두필루맙에 대한 정량 하한치(LLoQ)는 0.0780mg/L이다. PK 분석을 위한 혈청을 기준선(두필루맙 주사 전)과 연구 3, 8, 18 및 29일에 수거하였다.
[0165] 최대 농도(Cmax), 용량 정규화 Cmax(Cmax/용량), 최대 농도까지의 시간(tmax), 마지막으로 관찰된 농도(C마지막), 마지막으로 관찰된 농도까지의 시간(t마지막), 곡선 아래 면적(AUC)을 포함한 PK 매개변수) 시간 0에서 마지막으로 관찰된 농도(AUC마지막) 및 용량 정규화된 AUC마지막(AUC마지막/용량)은 비구획 방법 및 실제 샘플링 시간을 사용하여 결정하였다. 평균 농도-시간 프로필은 명목 샘플링 시간을 사용하여 제공된다.
바이오마커 분석
[0166] 흉선 및 활성화 조절 케모킨(TARC)과 총 혈청 IgE는 IL-4/IL-13 신호 전달 경로의 다운스트림 매개체로서 Th2 활성의 마커이다. 이들 분석물은 두필루맙의 Th2 활성 및 PD 효과의 척도로 평가되었다. TARC 수준은 또한 AD 질환 활성 및 중증도와 밀접하게 관련되어 있고(문헌참조: Beck et al., New Engl J Med 2014, 371:130-139) 효능의 탐색 마커로서 평가하였다. 바이오마커 측정을 위한 혈청 샘플(TARC, 총 IgE, 면역글로빈 프로파일링, 항원 특이적 IgE 및 LDH 포함)을 지정된 시점에 수집하였다. 혈청 TARC 및 혈청 IgE를 측정하기 위한 방법은 본원에 참조로 인용된 WO 2021/195530에 기재되어 있다.
결과
[0167] 총 162명의 환자를 무작위로 배정하였다(79명은 위약 + TCS, 83명은 두필루맙 + TCS). 이들 환자 중 단 한 명만이 치료를 받지 않았다(위약 그룹). 치료를 받은 환자 중 거의 모든 환자가 16주차에 치료를 완료하였다(위약 + TCS 94.9%; 두필루맙 + TCS 98.8%; 전체 환자 중 96.9%).
[0168] 기준선 인구 통계 및 질환 특징은 표 1 및 2에 요약되어 있다. 기준선 인구통계는 일반적으로 치료 아암 간에 균형을 이루었고; 연령이 낮은 서브그룹(6개월 내지 <2세)에 속한 환자는 상대적으로 적었지만 체중이 낮은 그룹(5 내지 <15kg)에 속한 환자는 상당수였다. 기준선 질환 특징은 치료 아암에 걸쳐 균형을 이루었다. 연구 집단은 징후, 증상 및 삶의 질 측정에 반영된 바와 같이 높은 기준선 질환 중증도를 가졌다. 또한, 이전에 AD에 대한 전신 약물을 사용한 경험이 있는 환자 퍼센트가 높았는데(위약 + TCS 그룹 28.2%; 두필루맙 + TCS 그룹 28.9%; 전체 환자의 28.6%), 이는 중증 질환을 앓고 있는 환자임을 시사한다. 위약 + TCS 환자의 17.9%, 두필루맙 + TCS 환자의 19.3%(전체 18.6%)가 이전에 전신 코르티코스테로이드를 사용한 경험이 있었다. 위약 + TCS 환자의 15.4%, 두필루맙 + TCS 환자의 15.7%가 이전에 전신 비스테로이드성 면역억제제(아자티오프린, 사이클로스포린, 메토트렉세이트 또는 마이코페놀레이트)를 사용한 경험이 있었다(전체 15.5%).
표 1: 기준선 인구통계
표 2: 기준선 질환 특징
* cDLQI: 어린이 피부과 삶의 질 지수; ≥4세 내지 <18세의 소아 환자 IDQoL에서 평가된: 유아 피부염 삶의 질; <4세 환자 DFI에서 평가된: 피부염 가족 지수; 간병인이 평가한.
[0169] 표 3에 나타낸 바와 같이, 환자 집단에서 아토피성 동반질환의 발생률이 높았으며, 이는 이들 질환에서 일반적인 2형 병태생리학을 강조한다.
표 3: 동시 아토피/알레르기 병태
* 식물, 동물, 집먼지 진드기, 약물 등에 대한 알레르기를 지칭한다.
효능
[0170] 두필루맙 + TCS를 사용한 치료는 사전에 지정된 모든 효능 평가변수를 유의적으로 개선하였다. 1차 평가변수는 연구자 글로벌 평가(IGA) 스코어 0(청결함) 또는 1(거의 청결함)을 달성한 환자의 비율과 습진 영역 및 중증도 지수(EASI-75)가 75% 개선된 환자의 비율을 평가하였다. 16주차에 두필루맙으로 치료받은 환자의 28%는 피부가 청결하거나 거의 청결하였고 이에 대비하여 위약은 4%였고(p<0.0001); 두필루맙과 위약 아암 간 통계적으로 유의적인 차이는 4주차에 개시하여 명백하고 16주까지 계속 나타났다(도 1). 두필루맙으로 치료받은 환자의 53%는 기준선으로부터 75% 이상의 피부 개선을 나타냈고 이에 대비하여 위약은 11%였고(p<0.0001); 두필루맙과 위약 아암 간 통계적으로 유의적인 차이는 2주차에 개시하여 명백하고 16주까지 계속 나타났다(도 2).
[0171] 두필루맙으로 치료한 결과, EASI로 측정시 AD의 신체적 징후 정도와 중증도가 신속하고 지속적으로 개선되었다. 평균적으로 두필루맙으로 치료받은 환자들은 16주차에 EASI 스코어가 기준선으로부터 평균 70% 개선되었고 이에 대비하여 위약은 20% 개선이었다(p<0.0001). 통계적으로 유의미한 개선은 1주차와 같이 조기에 나타났고 16주차까지 지속되었다(도 3). 두필루맙으로 치료받은 환자 중 훨씬 더 많은 비율은 16주차에 EASI-50(도 4a), EASI-75(도 4b), 및 EASI-90(도 4c)을 달성하였고, 많은 환자는 1주차와 같이 조기에 EASI-50을 달성하고 2주차와 같이 조기에 EASI-75를 달성했으며 4주차와 같이 조기에 EASI-90을 달성하였다.
[0172] 두필루맙을 사용한 치료는 소양증 증상을 신속하게 개선하였고(1주차와 같이 조기에), 이러한 소양증 개선 효과는 16주차까지 지속되었다. 도 5를 참조한다. 16주차에, 두필루맙으로 치료받은 환자들은 기준선으로부터 가려움증이 평균 49% 개선되었고 이에 대비하여 위약은 2% 개선이었다(p<0.0001). 3주차부터 위약 그룹과 비교하여 두필루맙으로 치료받은 환자들의 훨씬 더 많은 비율은 기준선으로부터 소양증 NRS가 기준선으로부터 ≥ 4 포인트 개선을 달성하였다(도 6).
[0173] 해부학적 영역에 걸친 AD 징후 개선은 가중치 없는 EASI 신체 영역 스코어(범위 0-72)를 사용하여 평가하였다. 두필루맙/위약 그룹에서 기준선 평균(SE) 귀속된 EASI 신체 영역 스코어는 머리, 28.8(18.1)/24.5(15.5); 몸통, 29.7(16.3)/27.8(15.1); 상지, 40.3(15.7)/38.2(14.7); 및 하지, 41.3(17.3)/40.6(15.4)이었다. 16주차에, 두필루맙/위약 그룹에서 LS 평균(SE) 가중치 없는 EASI 신체 영역 스코어는 머리, 11.0(1.9)/25.3(1.9); 몸통, 9.5(1.8)/25.2(1.9); 상지, 13.9(2.2)/33.9(2.3); 및 하지, 14.6(2.2)/35.3(2.3)이었고; 모든 영역에서 두필루맙 대 위약에 대해 P<0.0001이었다. 모든 영역에서 2주차와 같이 조기에 개선 효과가 나타났다(두필루맙 대 위약에 대해 P<0.0001).
[0174] 개별 EASI 성분(예를 들어, 벗겨짐, 홍반, 침윤/구진, 및 태선화)의 개선도 관찰되었다. 해부학적 영역에 걸친 벗겨짐 징후 개선은 벗겨짐 EASI 징후 스코어 (0-3)를 사용하여 평가하였다. 두필루맙/위약 그룹에서 기준선 평균(SE) 귀속된 벗겨짐 EASI 징후 스코어는 머리, 1.7(1.0)/1.5(1.0); 몸통, 1.8(0.9)/1.7(1.0); 상지, 2.5(0.7)/2.4(0.8); 및 하지, 2.3(0.8)/2.4(0.8)이었다. 16주차에, 두필루맙/위약 그룹에서 LS 평균(SE) 벗겨짐 EASI 징후 스코어는 머리, 0.7(0.1)/1.6(0.1); 몸통, 0.7(0.1)/1.6(0.1); 상지, 0.9(0.1)/2.0(0.1); 및 하지, 1.0(0.1)/2.0(0.1)이었고; 모든 영역에서 두필루맙 대 위약에 대해 P<0.0001이었다. 모든 영역에서 2주차와 같이 조기에 개선 효과가 나타났다(두필루맙 대 위약에 대해 P<0.001).
[0175] 해부학적 영역에 걸친 홍반 징후 개선은 홍반 EASI 징후 스코어 (0-3)를 사용하여 평가하였다. 두필루맙/위약 그룹에서 기준선 평균(SE) 귀속된 홍반 EASI 징후 스코어는 머리, 2.1(0.8)/2.0(0.8); 몸통, 2.1(0.8)/2.1(0.7); 상지, 2.4(0.6)/2.5(0.5); 및 하지, 2.5(0.6)/2.6(0.5)이었다. 16주차에, 두필루맙/위약 그룹에서 LS 평균(SE) 홍반 EASI 징후 스코어는 머리, 1.3(0.1)/2.0(0.1); 몸통, 1.0(0.1)/1.7(0.1); 상지, 1.2(0.1)/2.1(0.1); 및 하지, 1.3(0.1)/2.0(0.1)이었고; 모든 영역에서 두필루맙 대 위약에 대해 P<0.0001이었다. 모든 영역에서 2주차와 같이 조기에 개선 효과가 나타났다(두필루맙 대 위약에 대해 P<0.01).
[0176] 해부학적 영역에 걸친 침윤/구진 징후 개선은 침윤/구진 EASI 징후 스코어 (0-3)를 사용하여 평가하였다. 두필루맙/위약 그룹에서 기준선 평균(SE) 귀속된 침윤/구진 EASI 징후 스코어는 머리, 1.7(0.9)/1.6(0.9); 몸통, 2.0(0.8)/1.8(0.8); 상지, 2.3(0.6)/2.3(0.6); 및 하지, 2.3(0.7)/2.4(0.6)이었다. 16주차에, 두필루맙/위약 그룹에서 LS 평균(SE) 침윤/구진 징후 스코어는 머리, 0.9(0.1)/1.6(0.1); 몸통, 0.8(0.1)/1.6(0.1); 상지, 1.0(0.1)/1.9(0.1); 및 하지, 1.1(0.1)/2.0(0.1)이었고; 모든 영역에서 두필루맙 대 위약에 대해 P<0.0001이었다.
[0177] 해부학적 영역에 걸친 태선화 징후 개선은 태선화 EASI 징후 스코어(0-3)를 사용하여 평가하였다. 두필루맙/위약 그룹에서 기준선 평균(SE) 귀속된 태선화 EASI 징후 스코어는 머리, 1.7(1.0)/1.5(1.0); 몸통, 1.6(0.9)/1.6(0.8); 상지, 2.3(0.6)/2.3(0.7); 및 하지, 2.4(0.6)/2.4(0.7)이었다. 16주차에, 두필루맙/위약 그룹에서 LS 평균(SE) 태선화 징후 스코어는 머리, 0.9(0.1)/1.5(0.1); 몸통, 0.8(0.1)/1.3(0.1); 상지, 1.3(0.1)/1.9(0.1); 및 하지, 1.2(0.1)/2.0(0.1)이었고; 모든 영역에서 두필루맙 대 위약에 대해 P<0.0001이었다.
[0178] 머리, 몸통, 상지, 및 하지 영역별로 EASI 영역 스코어의 개선을 평가하였다. 두필루맙/위약 그룹에서 기준선 평균(SE) 귀속된 EASI 영역 스코어 (0-6 스케일)는 머리, 3.7(1.6)/3.4(1.5); 몸통, 3.8(1.5)/3.7(1.3); 상지, 4.2(1.3)/4.0(1.3); 및 하지, 4.3(1.3)/4.1(1.3)이었다. 16주차에, 두필루맙/위약 그룹에서 LS 평균(SE) EASI 영역 스코어는 머리, 2.0(0.2)/3.2(0.2); 몸통, 1.5(0.2)/3.1(0.2); 상지, 2.0(0.2)/3.5(0.2); 및 하지, 2.0(0.2)/3.6(0.2)이었고; 모든 영역에서 두필루맙 대 위약에 대해 P<0.0001이었다.
[0179] 두필루맙으로 치료받은 환자에서 관찰된 환자 결과(수면, 피부 통증, 건강 관련 삶의 질 등 )와 간병인이 보고한 건강 관련 삶의 질을 측정한 결과에서도 유의적인 개선이 관찰되었다. 표 4와 5는 전체 집단(표 4)과 체중 서브그룹 분석(표 5)에서 위약 + 저효능 TCS와 비교하여 두필루맙 + 저효능 TCS로 치료받은 환자에서 다양한 AD 관련 파라미터의 개선을 요약한다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 두필루맙을 사용한 치료는 16주차에 피부 통증 NRS의 LS 평균 변화가 -3.9였고, 이에 대비하여 위약 치료받은 환자의 경우 -0.62였다. 피부 통증 NRS의 감소는 신속하고(1주차와 같이 조기에) 16주차까지 지속되었다. 또한 유의적인 비율의 환자는 피부 통증 NRS에서 ≥4 포인트 개선을 나타냈다(16주차에 47.2%).
[0180] 체중 서브그룹 분석(5 내지 <15kg 및 15 내지 <30kg)에서 두필루맙은 2개 체중 그룹에 걸쳐 위약보다 일관되게 우월한 효과를 보여주었다(표 5 참조). 체중 서브그룹 둘다는 두필루맙을 사용한 치료의 효과가 신속하게 개시되는 것으로 나타났는데, 이는 시간 경과에 따른 EASI의 평균 퍼센트 변화 및 시간 경과에 따른 소양증 NRS 스코어의 평균 변화로 측정되었다. 또한 <2세의 환자에서 위약 대비 두필루맙의 효과가 수치적으로 보다 높은 경향을 보여주었다(표 6).
표 4: 동시-1차 및 2차 평가변수에 대한 효능 결과
* 스코어에서의 증가는 개선을 의미한다
표 5: 용량 및 체중 그룹에 의한 전체 효능
표 6: <2세 연령의 환자에서의 효능 결과
구제 약물의 사용
[0181] 위약 아암의 높은 비율의 환자는 적어도 하나의 구제 약물이 필요로 하였다(79명의 환자 중 49명, 62.0%). 대조적으로, 두필루맙 치료 아암에서는 구제 약물의 사용이 현저히 낮았고, 2주차 만큼 조기에 위약과 분리되는 것이 분명하였다(83명의 환자 중 16명, 19.3%). 치료학적 부류별로 가장 일반적으로 사용되는 피부과 구제 약물은 코르티코스테로이드의 피부과 제제였다. 위약 그룹에서는 2명(2/78; 3%)의 환자 및 두필루맙 그룹에서는 1명(1/83; 1%)의 환자에서 AD 악화로부터 구제하기 위해 전신 코르티코스테로이드를 사용하였다. 두필루맙의 주당 평균 투여량은 위약보다 중간에서 높은 효능의 TCS 구제를 위해 보다 낮았다(각각 7.8g 대 9.2g).
안전성
[0182] 두필루맙은 내약성이 양호하고 허용되는 안전성 프로파일을 보였으며, 새로운 안전성 우려는 확인되지 않았다. 표 7을 참조한다. 16주 치료 기간 동안, 전체 이상 반응(AE) 발생률은 두필루맙이 64%, 위약이 74%였다. 특히, 두필루맙으로 치료받은 환자 중 위약 아암에 비해 피부 감염을 경험한 환자 수가 50% 더 적었다. 가장 흔한 AE 및 특정 관심 대상의 AE는 피부 감염(두필루맙 12%, 위약 24%), 비인두염(두필루맙 8%, 위약 9%), 상기도 감염(두필루맙 6%, 위약 8%), 결막염(두필루맙 5%, 위약 0%), 헤르페스 바이러스 감염(두필루맙 6%, 위약 5%), 및 주사 부위 반응(두필루맙 2%, 위약 3%)을 포함하였다. 피부 감염이 ≥1건인 환자의 퍼센트는 위약 그룹(24.4%)보다 두필루맙 그룹(12.0%)에서 수치적으로 더 낮았다.
[0183] 노출 조정 비율(100명의 환자-년당 ≥1건인 환자[nP/100PY])를 계산했을 때, 총 감염률은 위약 치료 그룹(nP/100PY: 245.7)에 비해 두필루맙 치료 그룹(nP/100PY: 185.2)에서 수치적으로 더 낮은 것으로 밝혀졌다. 피부 구조와 연조직의 감염률도 두필루맙 치료 환자(nP/100PY: 24.7)가 위약 치료 환자(nP/100PY: 40.2)보다 수치적으로 보다 낮았다. 두필루맙 치료 환자(nP/100PY: 3.9)는 위약 치료 환자(nP/100PY: 45.6; 위약에 대해 P <0.05)에 비해 세균 감염이 유의적으로 덜 빈번하였다. 추가로, 두필루맙 그룹(nP/100PY: 42.7)에서 비헤르페스성 피부 감염이 위약(nP/100PY: 92.7; 위약에 대해 P<0.05)에 비해 유의적으로 보다 낮았다. 두필루맙(nP/100PY: 104.7)은 위약(nP/100PY: 203.0; 위약에 대해 P<0.05)에 비해 전신 항감염 약물의 사용률이 유의적으로 낮은 것으로 보고되었다.
[0184] 진균 감염률은 두필루맙(nP/100PY: 0)과 위약(nP/100PY: 4.2; 위약에 대해 P = 1.0)에서 유의적으로 상이하지 않았다. 두필루맙과 위약은 바이러스 감염률(두필루맙 nP/100PY: 64.8; 위약 nP/100PY: 55.2; 위약에 대해 P = 0.681) 또는 헤르페스 감염률(두필루맙 nP/100PY: 20.0; 위약 nP/100PY: 17.1; 위약에 대해 P = 0.817)에서 유의적인 차이를 보이지 않았다. 연속종 전염률은 위약 그룹(nP/100PY: 8.4)보다 두필루맙 그룹(nP/100PY: 15.9)에서 수치적으로 보다 높았다. 어느 그룹에서도 기생충 감염은 보고되지 않았다.
[0185] 혈액학 및 화학 실험실 안전성 데이터를 평가하였다. 기준선에서 혈액학 파라미터의 평균 (SD) 수는 유사하였다: 헤모글로빈(두필루맙: 129.4 g/L [12]; 위약: 127.2 g/L [11.4]), 림프구(두필루맙: 4.6 × 109/L [1.8]; 위약: 4.5 × 109/L [1.7]), 호염기구(두필루맙: 0.07 × 109/L [0.03]; 위약: 0.07 × 109/L [0.04]), 혈소판(두필루맙: 397.7 × 109/L [103.2]; 위약: 385.6 × 109/L [112.9]) 및 호산구(두필루맙: 1.1 × 109/L [0.7]). 두필루맙(128.4 × g/L [11]) 및 위약 그룹(128.2 × g/L [11.2])의 평균(SD) 헤모글로빈 수, 두필루맙(4.20 × 109/L [2.06]) 및 위약 그룹(4. 29 × 109/L [1.52])에서 림프구 수 및 두필루맙(0.07 × 109/L [0.04]) 및 위약 그룹(0.06 × 109/L [0.03])에서 호염기구 수는 16주차에 상기 집단에 대해 정상 참조 범위로 유지되었다. 16주차에 혈소판 수의 평균 변화(SD)는 두필루맙 그룹에서 -16.3 × 109/L(78.5) 및 위약 그룹에서 +17.4 × 109/L(106.6)로 나타났다. 두필루맙 치료 그룹에서, 평균 호산구 수는 4주차에 증가(기준선으로부터 평균 변화[SD]; +0.48 × 109/L [1.8])하고 16주차에 감소 추세(+0.31 × 109/L [1.4])를 보인 반면 위약 그룹에서는 4주차(0.1 × 109 [0.7])와 16주차(-0.2 × 109 [0.7]에 최소 변화가 관찰되었다. 16주차에 크레아틴 키나제, 알칼리성 포스파타제, 락테이트 데하이드로게나제, 혈중 우레아 질소, 알부민 및 단백질 수치는 모든 치료 그룹에서 정상 참조 범위 내에 유지되었다. 상기 연구의 두필루맙 200/300mg Q4W 아암 중 환자 2명은 중증 및 중등도 호산구 증가증의 치료 신생 부작용을 보고하였다. 건 중 어느 것도 임상 증상과 연관되거나 연구 치료 중단으로 이어지지 않았다.
표 7: 치료 신생 부작용
바이오마커 분석
[0186] 바이오마커 분석용 혈청은 기준선, 4주차 및 16주차에 환자로부터 수거하였다. 두필루맙/위약 그룹(n = 83/79)의 기준선 메디안 혈청 TARC 및 총 IgE 수준은 각각 3,295 / 3,190 pg/mL 및 2,190 / 3,240 kU/L이었다. 위약 대비 두필루맙 투여 시 기준선으로부터 TARC의 유의적인 감소는 4주차와 같이 조기에 관찰되어 16주차까지 유지되었으며; 16주 치료 후, 두필루맙/위약의 기준선으로부터의 메디안 퍼센트 변화는 TARC의 경우 -83.1%/-12.8%였다(P<0.0001). 혈청 총 IgE는 두필루맙 투여 시 기준선으로부터 감소했지만 위약 투여 시에는 증가하였다(각각 -71.2% 대 28.1%; P<0.0001). 두필루맙과 위약으로 치료한 환자에서 시험된 모든 혈청 알레르겐 특이적 IgE(땅콩, 계란 흰자, 대두, 더마토파고이데스 파리나에(Dermatophagoides farinae) 및 더마토파고이데스 프테로니시누스(Dermatophagoides pteronyssinus)가 유사한 수준으로 감소한 것으로 관찰되었다. 16주차에 이들 알레르겐 특이적 IgE의 기준선으로부터의 메디안 퍼센트 변화는 다음과 같다: 땅콩, 두필루맙 -63.9% 대 위약 -22.9; 계란 흰자, 두필루맙 -59.8% 대 위약 -3.3%; 대두, 두필루맙 -58. 0% 대 위약 -14.8%; 더마토파고이데스 파리나에(Dermatophagoides farinae), 두필루맙 -66.2% 대 위약 18.5%; 더마토파고이데스 프테로니시누스(Dermatophagoides pteronyssinus), 두필루맙 -62.9% 대 위약 13.9%; 모두 P<0.0001). 이들 바이오마커 결과는 두필루맙으로 치료받은 환자에서 전신 2형 염증이 감소했음을 반영한다.
약동학
[0187] 혈청 내 기능성 두필루맙의 평균 최저 농도는 치료 기간 전반에 걸쳐 및 16주차에 체중이 ≥5 내지 <15kg(두필루맙 Q4W 200mg)인 환자와 ≥15 내지 <30kg(두필루맙 Q4W 300mg)인 환자 간에 유사하였다(각각 109 mg/L 및 110 mg/L).
결론
[0188] 두필루맙은 6개월 내지 ≤6세 연령의 어린이에서 중등도 내지 중증의 아토피 피부염을 치료하기 위한 단계 3 임상시험에서 평가되었다. 상기 임상시험은 1차 및 모든 2차 평가변수를 충족하였고, 표준 치료 TCS에 두필루맙을 추가하면 16주차에 단독의 TCS와 비교하여 전반적인 질환 중증도를 유의적으로 감소시키고 피부 청결도, 가려움증 및 건강 관련 삶의 질을 개선시켰다. 두필루맙은 내약성이 양호하였고, 상기 임상시험은 아토피 피부염에서 두필루맙의 공지된 안전성 프로필과 유사한 안전성 결과를 입증하였다. 추가로, 두필루맙으로 치료받은 환자에서 혈청 TARC와 총 및 알레르겐 특이적 IgE가 감소하면 전신 2형 염증이 감소한 것으로 나타난다.
실시예 2: 중등도 내지 중증의 아토피 피부염을 갖는 6개월 내지 <6세 연령의 어린이에서 두필루맙에 대한 장기 효능 데이터
방법
[0189] 16주차, 이중맹검, 단계 3 임상시험인 LIBERTY AD PRE-SCHOOL 시험(NCT03346434, 파트 B)에 참여했던 중등도-중증 AD를 가진 6개월 내지 5세 연령의 어린이들이 개방-표지 연장(OLE) 연구(NCT02612454)에 참여하였다. 환자들은 4주마다 피하 두필루맙을 투여받았다(체중이 5 내지 <15kg인 어린이에 대해 200mg; 15 내지 <30kg인 어린이에 대해 300mg). 국소 AD 치료가 허용되었다.
결과
[0190] 모 연구 기준선과 비교하여 습진 영역 및 중증도 지수(EASI) 스코어의 평균 퍼센트 변화(± 표준 오차)는 두필루맙 200mg 및 300mg 그룹에서 각각, OLE 기준선에서 -41.6(±4.6) 및 -54.0(±3.2), 16주차에 -74.5(±3.7) 및 -81.7(±1.8) 및 52주차에 -85.6(±3.5) 및 -86.4(±2.2)였다.
[0191] 연구자 글로벌 평가(IGA) 스코어 0/1에 도달한 환자 수(%)는 200mg 및 300mg 두필루맙 그룹에서 각각 OLE 기준선(6/61 [9.8%] 및 15/116 [12.9%])에서 16주차(22/58 [37.9%] 및 35/115 [30.4%])까지 및 52주차(16/34 [47.1%] 및 18/54 [33.3%])에서 증가하였다. 최대 1년간 투여된 두필루맙 치료의 전반적인 안전성은 공지된 두필루맙 안전성 프로필과 일치하였고, 새로운 안전성 신호는 나타나지 않았다.
결론
[0192] 두필루맙을 1년간 치료하면 6개월 내지 5세 연령의 중등도 내지 중증의 AD를 갖는 환자에서 Ad의 징후에서 지속적으로 개선되었다.
[0193] 본 발명은 본원에 기재된 특정 구현예에 의해 범위가 제한되지 말아야 한다. 정확히 말하자면, 본원에 기술된 것들 이외의 이에 대한 다양한 변형들은 상기 상세한 설명과 첨부한 도면으로부터 당업계의 숙련자들에게는 명백해질 것이다. 상기 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
표 8. 비공식 서열 목록

Claims (41)

  1. 대상체에서 아토피 피부염 (AD)을 치료하거나 AD-연관된 파라미터를 개선시키기 위한 방법으로서, 상기 방법이
    상기 대상체에게 1회 이상 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계로서, 여기서 대상체가 중등도 내지 중증 또는 증증의 AD를 갖고, ≥6 개월 내지 <6세 연령이고, 상기 IL-4R 길항제가 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 여기서 상기 HCDR1이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2가 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR3이 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2가 LGS의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR3이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 국소 AD 약물로 적절히 제어되지 않는 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 중간 또는 보다 높은 효능을 갖는 국소 코르티코스테로이드(TCS)를 사용한 치료에 부적절하게 반응하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 전신 AD 치료요법에 대한 후보인, 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 AD에 대한 전신 치료요법을 투여받은, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 ≥6 개월 내지 <2세 연령인, 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 ≥2 내지 <6세 연령인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가
    (i) 조사자의 글로벌 평가 (IGA) 스코어 ≥3의 기준선을 갖고;
    (ii) 습진 영역 및 중증도 지수 (EASI) 스코어 ≥ 16의 기준선을 갖고;
    (iii) AD ≥ 10%에 의해 영향받은 기준선 체표면적 (BSA)을 갖고/갖거나;
    (iv) 최대 긁기/가려움증 강도 ≥4에 대한 기준선 주간 평균 스코어를 갖는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 알레르기성 비염, 천식, 음식물 알레르기, 비-음식물 알레르기, 알레르기성 결막염, 하이브(hive), 만성 비부비동염, 비용종 및 호산구성 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동시발생 아토피 또는 알레르기 병태를 갖는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 대상체가 음식물 알레르기를 갖는, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 ≥5 내지 <30 kg의 기준선 체중을 갖는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 대상체가 ≥5 내지 <15 kg의 기준선 체중을 갖는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    기준선 체중이 ≥5 내지 <15kg인 대상체의 경우, IL-4R 길항제를 4주마다(Q4W) 200mg 용량으로 피하 투여하고/하거나;
    기준선 체중이 ≥15 내지 <30kg인 대상체의 경우, IL-4R 길항제를 Q4W 300 mg 용량으로 피하 투여하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 대상체가 ≥5 내지 <15 kg의 기준선 체중을 갖고, 상기 IL-4R 길항제가 200mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 200mg의 하나 이상의 후속 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 대상체가 ≥15 내지 <30 kg의 기준선 체중을 갖고, 상기 IL-4R 길항제가 300mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 후속 용량으로 피하 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 적어도 16주 동안 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 국소 AD 약물과 조합하여 투여되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 국소 AD 약물이 저효능 TCS인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가
    상기 대상체에 대해 TCS 약물 처리 부재 일수에서의 증가를 초래하고/하거나;
    상기 대상체에 의해 사용되는 TCS 약물의 주간 용량의 감소를 초래하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 구제 치료(rescue treatment)를 위한 필요성을 감소시키는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IL-4R 길항제를 사용한 치료가 다음을 초래하는, 방법:
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 16주차까지 0 또는 1의 IGA 스코어를 달성하기 위해 IGA 스코어에서 기준선으로부터의 감소; 및/또는
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 16주차까지 EASI 스코어 (EASI-75)에서 기준선으로부터 적어도 75%의 감소.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AD-연관된 파라미터의 개선을 초래하는, 방법:
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 1주차까지 EASI 스코어 (EASI-50)에서 기준선으로부터 적어도 50%의 감소;
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 2주차까지 EASI 스코어 (EASI-75)에서 기준선으로부터 적어도 75%의 감소;
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 4주차까지 EASI 스코어 (EASI-90)에서 기준선으로부터 적어도 90%의 감소; 및
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 3주차까지 소양증 NRS 스코어에서 ≥4-포인트 개선.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AD-연관된 파라미터의 개선을 초래하는, 방법:
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주차까지 EASI에서 적어도 50%의 감소;
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주차까지 AD에 의해 영향받은 퍼센트 BSA에서 적어도 24%의 감소;
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주차까지 POEM 스코어에서 적어도 9 포인트의 감소;
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주차까지 SCORAD 스코어에서 적어도 38%의 감소;
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주차까지 수면의 질 NRS에서 적어도 1.5 포인트의 증가;
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주차까지 피부 통증 NRS에서 적어도 3 포인트의 감소;
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주차까지 CDLQI 스코어에서 적어도 7 포인트의 감소; 및
    IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 기준선으로부터 16주차까지 IDQOL 스코어에서 적어도 8 포인트의 감소.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AD-연관된 파라미터가 간병인이 보고한 평가를 기준으로 결정되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 대상체에서 피부 감염을 예방하거나 피부 감염에 대한 민감성을 감소시키는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 기준선 값에 비해 대상체에서 하나 이상의 2형 염증성 바이오마커의 수준을 감소시키는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 기준선 값에 비해 대상체에서 혈청 TARC 및/또는 혈청 총 IgE의 수준을 감소시키는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하고, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 두필루맙인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 유리 바이알, 주사기, 예비 충전된 주사기, 펜 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 컨테이너에 함유되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 예비 충전된 주사기에 함유된, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 예비 충전된 주사기가 단일-용량 예비 충전된 주사기인, 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 자동주사기에 함유된, 방법.
  35. 제31항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 펜 전달 장치에 함유된, 방법.
  36. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태로서, 대상체에게 적어도 16주 동안 투여 형태의 투여가 약 110 mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공하는, 치료학적 투여 형태.
  37. 제36항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제의 200 mg의 치료학적 용량이 4주 마다 투여되는, 치료학적 투여 형태.
  38. 제36항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제의 300 mg의 치료학적 용량이 4주 마다 투여되는, 치료학적 투여 형태.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 ≥6 개월 내지 <6세 연령인, 치료학적 투여 형태.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)1, LGS의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 치료학적 투여 형태.
  41. 제40항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하고, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 치료학적 투여 형태.

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