CN118139885A - 通过施用il-4r拮抗剂以治疗慢性自发性荨麻疹的方法 - Google Patents

通过施用il-4r拮抗剂以治疗慢性自发性荨麻疹的方法 Download PDF

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CN118139885A CN202280061408.2A CN202280061408A CN118139885A CN 118139885 A CN118139885 A CN 118139885A CN 202280061408 A CN202280061408 A CN 202280061408A CN 118139885 A CN118139885 A CN 118139885A
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N·阿明
E·劳斯
L·马南特
A·拉丁
A·斯捷潘诺维奇
N·帕特尔
H·施陶丁格
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Sanofi Biotechnology SAS
Regeneron Pharmaceuticals Inc
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Sanofi Biotechnology SAS
Regeneron Pharmaceuticals Inc
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Abstract

提供了用于治疗或预防受试者的慢性自发性荨麻疹的方法。提供了包括向有需要的受试者施用治疗性组合物的方法，所述治疗性组合物包含白介素‑4受体(IL‑4R)拮抗剂，诸如抗IL‑4R抗体或其抗原结合片段。

Description

通过施用IL-4R拮抗剂以治疗慢性自发性荨麻疹的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年7月26日提交的美国临时申请号63/225,716；2021年9月3日提交的美国临时申请号63/240,734；2022年2月23日提交的美国临时申请号63/313,041；2022年6月20日提交的美国临时申请号63/353,654；以及2022年3月4日提交的欧洲优先权申请号22315049.1的权益；将其内容出于所有目的通过引用以其整体并入。
技术领域
本公开文本涉及治疗和/或预防有需要的受试者的慢性自发性荨麻疹(urticaria)(CSU)。本公开文本涉及施用白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂以治疗或预防有需要的受试者的CSU。
背景技术
慢性自发性荨麻疹(原来也称为慢性特发性荨麻疹和慢性荨麻疹)是最常见的皮肤病之一。在任何时间，0.5％至1％的人口患有所述疾病。(参见Maurer M等人Unm etclinical needs in chronic spontaneous urticaria.A GA(2)LEN task forcereport.Allergy.2011；66(3):317-30。)其特征在于没有具体已知原因的自发出现瘙痒性风疹块(whea l)(风疹团(hive))和红肿型(flare-type)皮肤反应持续超过6周，其可能伴有血管性水肿。尽管所有年龄组都可能受到影响，但发病率高峰出现在20与40岁之间。疾病的持续时间通常为几年，但在更严重的情况下(并发血管性水肿与物理性荨麻疹或阳性自体血清皮肤测试(自身反应性)组合的情况)可能更长。慢性自发性荨麻疹对生活质量有重大不利影响，其中睡眠剥夺和精神合并症经常发生。就直接和间接医疗保健费用以及工作和私人生活中的表现下降而言，它对社会也有很大影响。(参见同上)
伴有或不伴有血管性水肿的慢性自发性荨麻疹患者经历继发于肥大细胞和嗜碱性粒细胞调节异常的使人衰弱的风疹团和瘙痒。通过抗原交联的激动性自身抗体或细胞表面结合的免疫球蛋白E(IgE)，通过Fcγ受体(FcεRI)激活使这些细胞类型的脱颗粒释放出组胺和其他促炎介质，导致局部组织水肿和瘙痒。荨麻疹的许多症状主要由组胺(肥大细胞介质)对H1受体的作用介导，并且用H1抗组胺药(H1-AH)治疗是疗法支柱。(参见ZuberbierT等人The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definitio n,classification,diagnosis and management of urticaria.Allergy.2018；73(7):1393-414。)大约50％的患者用常规H1-AH疗法实现症状控制。(参见Kaplan AP.Chronic spontaneo usurticaria:pathogenesis and treatment considerations.Allergy Asthma ImmunolRes.2017；9(6):477-82。)即使用逐步上调抗组胺药，大约40％至50％的患者仍有症状。奥马珠单抗发挥其治疗性作用的机制可能受限于血清IgE的降低和随之发生的IgE受体下调。奥马珠单抗靶向IgE已成功治疗CSU患者，但并非所有患者都对该疗法的反应相同。(参见Maurer M等人Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneousurtic aria.N Engl J Med.2013；368(10):924-35。)因此，仍存在未满足的需要。因此，对治疗CSU的新型疗法存在需求。
发明内容
在一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且其中所述受试者先前用H1抗组胺药疗法和抗IgE抗体疗法治疗无效。
在某些示例性实施方案中，尽管使用H1抗组胺药，但受试者仍有症状。
在某些示例性实施方案中，将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。在某些示例性实施方案中，所述H1抗组胺药选自西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。
在某些示例性实施方案中，所述受试者对奥马珠单抗不耐受或者尽管使用奥马珠单抗但仍有症状。
在某些示例性实施方案中，所述受试者是成人。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量。在某些示例性实施方案中，初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者是12岁至小于18岁。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少60kg并且初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者是6岁至小于12岁。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少30kg并且初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每4周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且初始剂量是约300mg并且每个二级剂量是约300mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每4周施用一次。在某些示例性实施方案中，受试者是至少2岁并且小于6岁。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于15kg并且至少为5kg，并且初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每4周施用一次。在某些示例性实施方案中，受试者是至少2岁并且小于6岁。在某些示例性实施方案中，受试者是至少2岁并且小于12岁。在某些示例性实施方案中，受试者是至少6岁并且小于12岁。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于60kg。在某些示例性实施方案中，受试者的体重在至少30kg与小于60kg之间。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
在另一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述受试者是12岁至小于18岁，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量，并且其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于受试者。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于60kg并且其中初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少60kg并且其中初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于60kg。
在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，其中初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每四周施用一次。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
在另一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述受试者是6岁至小于12岁，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量，并且其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于受试者。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少30kg并且其中初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于30kg并且至少为15kg并且其中初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每4周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于60kg。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，其中初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每四周施用一次。
在某些示例性实施方案中，将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
在另一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述受试者是12岁至小于18岁，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量，其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于受试者，并且其中受试者先前用抗组胺药疗法治疗无效。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于60kg并且其中初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少60kg并且其中初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于60kg。
在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，其中初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每四周施用一次。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
在另一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述受试者是6岁至小于12岁，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量，其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于受试者，并且其中受试者先前用抗组胺药疗法治疗无效。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少30kg并且初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每4周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于60kg。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，其中初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每四周施用一次。
在某些示例性实施方案中，尽管使用H1抗组胺药，但受试者仍有症状。
在某些示例性实施方案中，将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。在某些示例性实施方案中，所述H1抗组胺药选自西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，其中用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
在另一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述受试者是12岁至小于18岁，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量，其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于受试者，并且其中受试者先前用抗IgE抗体疗法治疗无效。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于60kg并且初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少60kg并且初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
在另一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述受试者是6岁至小于12岁，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量，其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于受试者，并且其中受试者先前用抗IgE抗体疗法治疗无效。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少30kg并且初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每4周施用一次。
在某些示例性实施方案中，所述受试者对奥马珠单抗不耐受或者尽管使用奥马珠单抗但仍有症状。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
在另一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述受试者是12岁至小于18岁，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量，其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于受试者，并且其中受试者先前用H1抗组胺药疗法和抗IgE抗体疗法治疗无效。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于60kg并且初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少60kg并且初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
在另一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述受试者是6岁至小于12岁，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于受试者，随后施用一个或多个二级剂量，其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于受试者，并且其中受试者先前用H1抗组胺药疗法和抗IgE抗体疗法治疗无效。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重是至少30kg并且初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每2周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每4周施用一次。
在某些示例性实施方案中，所述受试者对奥马珠单抗不耐受或者尽管使用奥马珠单抗但仍有症状。
在某些示例性实施方案中，尽管使用H1抗组胺药，但受试者仍有症状。
在某些示例性实施方案中，将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。在某些示例性实施方案中，所述H1抗组胺药选自西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
在另一方面，提供了一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，其中所述受试者是2岁至小于6岁，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，并且其中所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于受试者。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重在至少15kg与小于30kg之间，并且初始剂量是约300mg并且每个二级剂量是约300mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每4周施用一次。
在某些示例性实施方案中，将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，并且初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg。在某些示例性实施方案中，每个二级剂量每4周施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者的体重在至少30kg与小于60kg之间，其中初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每两周施用一次。
在某些示例性实施方案中，尽管使用H1抗组胺药，但受试者仍有症状。
在某些示例性实施方案中，所述H1抗组胺药选自西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。
在某些示例性实施方案中，所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
在某些示例性实施方案中，PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。在某些示例性实施方案中，ISS7的降低是至少5。
在某些示例性实施方案中，PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。在某些示例性实施方案中，UAS7的降低是至少10。在某些示例性实施方案中，受试者的UAS7是0。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且受试者的UAS是6或更小。
在某些示例性实施方案中，PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且受试者的AAS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是荨麻疹控制测试(UCT)并且受试者的UCT得分增加。在某些示例性实施方案中，受试者的UCT是12或更大。
在某些示例性实施方案中，PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且受试者的DLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且受试者的CDLQI得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且受试者的CU-Q2oL得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且受试者的PGIC得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且受试者的PGIS得分降低。
在某些示例性实施方案中，PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现PRO的改善。在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现PRO的改善。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的UAS7得分是16或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者的ISS7得分是8或更多。
在某些示例性实施方案中，在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，受试者患有血管性水肿。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无发痒天数增加。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致受试者经历的无风疹团天数增加。
在某些示例性实施方案中，其中用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的口服皮质类固醇的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
在某些示例性实施方案中，用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗受试者的需要减少。在某些示例性实施方案中，所需的抗组胺援救药物的剂量减少。在某些示例性实施方案中，其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
在某些示例性实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗(dupilumab)。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
在某些示例性实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
在某些示例性实施方案中，受试者未患有活动性特应性皮炎或慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
附图说明
根据以下说明性实施方案的详细描述结合附图，将更充分地理解本公开文本的前述和其他特征和优点。
图1以图形方式描绘了实施例1的研究设计的概述。研究A和C具有未用过奥马珠单抗的参与者。研究B具有作为奥马珠单抗不耐受或是不完全反应者的参与者。度匹鲁单抗300mg Q2W/Q4W，以1次皮下注射度匹鲁单抗300mg(2mL)来施用。度匹鲁单抗200mg Q2W，以1次皮下注射度匹鲁单抗200mg(1.14mL)来施用。匹配的安慰剂以不添加蛋白质(即，活性物质)的相同配制品来制备。成人：300mg Q2W；青少年：200mg Q2W<60kg或300mg≥60kg；(仅用于研究A和研究C)儿童6岁至<12岁：200mg Q2W≥60kg或300mg Q4W<30kg并且≥15kg。EOS＝研究结束；EOT＝治疗结束；R＝随机化；SC＝皮下；Q2W＝每2周；Q4W＝每4周。
图2A-图2C描绘了在患有CSU的患者(其尽管使用H1抗组胺药治疗但仍有症状)中度匹鲁单抗的两个随机化的安慰剂对照研究的活动时间表的表(实施例1)。
图3描绘了用于确定荨麻疹活动性得分(CSU相关患者记录的结局量度)的问卷。
图4描绘了用于荨麻疹控制测试(CSU相关患者记录的结局量度)的问卷。
图5A-图5C描绘了慢性荨麻疹生活质量问卷(CSU相关患者记录的结局量度)。
图6描绘了研究A的概述。研究A包括用度匹鲁单抗治疗24周的未用过奥马珠单抗的参与者。
图7描绘了研究A的统计检验层级。在第12和24周时主要终点的p值呈现于该图中。
图8以图形方式描绘了度匹鲁单抗治疗组相比于安慰剂在第12周和第24周两者时ISS7的最小二乘平均值(LS平均值)相比于基线的变化的降低。
图9描绘了从基线到第36周在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中ISS7随时间的平均值变化的图。
图10以图形方式描绘了度匹鲁单抗治疗组相比于安慰剂在第12周和第24周两者时UAS7的最小二乘平均值(LS平均值)相比于基线的变化的降低。
图11描绘了从基线到第36周在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中UAS7随时间的平均值变化的图。
图12以图形方式描绘了在第12周和第24周时在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中UAS7部分反应者(具有等于或小于6的UAS7的患者)的百分比。度匹鲁单抗治疗组在两个时间点都具有更高百分比的UAS7部分反应者。
图13以图形方式描绘了在第12周和第24周时在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中UAS7完全反应者(具有等于零的UAS7的患者)的百分比。度匹鲁单抗治疗组在两个时间点都具有更高百分比的UAS7完全反应者。
图14以图形方式描绘了在第12和24周时在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中达到ISS7最小重要差异(MID)的患者(ISS7的降低是5或更大的患者)的百分比。度匹鲁单抗治疗组在两个时间点都具有更高百分比的达到ISS7 MID的患者。
图15描绘了直到第36周在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中随时间ISS7相比于基线降低5分或更多的患者的比例的图。
具体实施方式
在描述本公开文本之前，应当理解，本公开文本不限于所述的方法和实验条件，因为此类方法和条件可能变化。还应当理解，因为本公开文本的范围将仅由所附权利要求限制，所以本文所用的术语仅是出于描述具体实施方案的目的，而不旨在是限制性的。
除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
如本文所用，当关于具体列举的数值时，术语“约”意指值可以与所列举值相差不超过1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101以及它们之间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等意指缓解症状、暂时或永久地消除症状的原因、或预防或减缓所提到的障碍或病症的症状的出现。
尽管在本文的本公开文本的实践中可以使用任何相似于或等效于本文所述那些的方法和材料，现在描述典型的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用以其整体并入本文。
本公开文本提供了用于治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的方法和组合物。
如本文所用，“荨麻疹”是指特征在于一个或多个风疹块(即，一个或多个风疹团)的形成和/或血管性水肿的发作(其可持续数分钟或许多小时)的皮肤病症。如本文所用的“慢性荨麻疹”或“CU”是指由每周至少两次持续6周出现反复发作定义的荨麻疹。
如本文所用，“慢性自发性荨麻疹”或“CSU”是指CU的子集，其中在至少六周的时间段内在受试者中诱导或引起一个或多个风疹块和/或血管性水肿，其中CSU没有特定原因或触发因素。
如本文所用，“风疹块”是指皮肤的凸起、发痒(即，瘙痒)区域。一个或多个风疹块可以与“一个或多个风疹团”互换使用。可以使用本领域已知的各种评估工具来表征风疹块强度，所述评估工具包括下面讨论的那些。
如本文所用，“血管性水肿”是指在皮肤或粘膜正下方的下层皮肤和组织的肿胀区域。肿胀可能出现在例如面部、舌、喉、腹部、手臂和/或腿。典型地在数分钟至数小时内发作并且典型地在数小时至数天内消退。
用于改善CSU相关患者记录的结局(PRO)量度的方法
还提供了用于改善有需要的受试者的一种或多种CSU相关患者记录的结局(PRO)量度的方法，其中所述方法包括将包含IL-4R拮抗剂的药物组合物施用于受试者。
CSU相关PRO量度的例子包括：(1)荨麻疹活动性得分(UAS)，(2)血管性水肿活动性得分(AAS)，(3)荨麻疹控制测试(UCT)得分，(4)皮肤病生活质量指数(DLQI)，(5)儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)，(6)慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)得分，(7)患者变化总体印象(PGIC)，(8)患者严重程度总体印象(PGIS)，(9)Euroqol-5维(EQ-5D)得分，和(10)Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)得分。
“CSU相关PRO量度的改善”意指UCT得分和EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分中的一个或多个相比于基线的增加，和/或荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)和患者严重程度总体印象(PGIS)中的一个或多个相比于基线的减少。如本文所用，关于CSU相关PRO量度的术语“基线”意指在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前或之时患者的PRO量度的数值。
为了确定CSU相关参数是否已经“改善”，在基线和施用本文所述的药物组合物之后的时间点对所述参数进行定量。例如，可以在用药物组合物进行初始治疗后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更长的时间测量CSU相关参数。使用在治疗开始后的特定时间点的参数值与在基线处的参数值之间的差来确定CSU相关参数是否已有“改善”(例如，增加或降低，视具体情况而定，取决于被测量的具体参数)。
如本文所用，术语“获取(acquire)”或“获取(acquiring)”是指通过“直接获取”或“间接获取”物理实体或值(诸如CSU相关参数)而获得对物理实体或值(例如，数值)的占有。“直接获取”意指进行某个过程(例如，进行合成或分析方法)以获得物理实体或值。“间接获取”是指从另一方或另一来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收物理实体或值。直接获取物理实体包括进行这样的过程，所述过程包括某种物理物质(例如，起始材料)的物理变化。示例性变化包括：从两种或更多种起始材料制造物理实体，剪切或破碎某种物质，分离或纯化某种物质，将两个或更多个分离的实体合并为混合物，进行包括断裂或形成共价或非共价键的化学反应。直接获取某个值包括进行这样的过程，所述过程包括样品或另一种物质的物理变化；例如进行包括在某种物质(例如，样品、分析物、或试剂)中的物理变化的分析过程(有时在本文中称为“物理分析”)。
间接获取的信息可以以报告的形式提供，例如，以纸质或电子形式提供，诸如从在线数据库或应用程序(“App”)提供。所述报告或信息可以由，例如，医疗机构(诸如医院或诊所)；或健康护理提供者(诸如医生或护士)来提供。
无发痒日：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致受试者经历的无发痒日相比于基线增加。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致受试者经历的无发痒日相比于基线增加每月约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。
无风疹团日：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致受试者经历的无风疹团日相比于基线增加。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致受试者经历的无风疹团日相比于基线增加每月约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。
发痒严重程度得分：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致发痒严重程度得分(ISS)相比于基线降低。ISS7被定义为在7天时间段内在一天的同一时间记录的每日ISS得分(范围从0＝无至3＝强烈)的总和。ISS7的范围为0-21，其中得分越高指示疾病越严重。ISS7的最小重要差异(MID)是4.5-5。
提供了导致ISS7得分相比于基线降低的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致ISS7得分相比于基线降低约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21分。
风疹团严重程度得分：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致风疹团严重程度得分(HSS)相比于基线降低。HSS7被定义为在7天时间段内在一天的同一时间记录的每日HSS得分(范围从0＝无至3＝超过50个风疹团)的总和。HSS7的范围为0-21，其中得分越高指示疾病越严重。HSS7的最小重要差异(MID)是5-5.5。
提供了导致HSS7得分相比于基线降低的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致HSS7得分相比于基线降低约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21分。
荨麻疹活动性得分：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致荨麻疹活动性得分(UAS)相比于基线降低。UAS(荨麻疹活动性得分(UAS))是经验证的患者记录的结局(PRO)量度。每日UAS是每日风疹团严重程度得分(HSS，范围为0＝无至3＝超过50个风疹团)和每日发痒严重程度得分(ISS，范围为0＝无至3＝强烈)的总和，2个关键的荨麻疹体征和症状是风疹块和发痒。每日UAS得分范围为0至6分/天。对7天时间段内的每日UAS得分求和以产生UAS7(范围为0至42)，并且由HSS7和ISS7分量构成。UAS7是用于前瞻性地测量CSU活动性的已建立且被广泛接受的PRO工具。(参见Mlynek A等人How to assess diseaseactivity in patients with chronic urticaria？Allergy.2008；63(6):777-80。)近年来，它已在CSU的大多数临床试验中用作主要结局参数和医疗实践。(参见Maurer M等人Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria.NEngl J Med.2013；368(10):924-35；Casale TB等人Similar efficacy with omalizumabin chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite different backgroundtherapy.J Allergy Clin Immunol Pract.2015；3(5):743-50)。已定义了9.5至10.5范围的最小重要差异(MID)值，以帮助解释CSU参与者的得分变化。(参见Hollis K等人Comparison of urticaria activity score over 7days(UAS7)values obtained fromonce-daily and twice-daily versions:Results from the ASSURE-CSU study.Am JClin Dermatol.2018；19(2):267-74；Hawro T等人The urticaria activity score-validity,reliability,and responsiveness.J Allergy Clin Immunol Pract.2018；6(4):1185-90；Mathias SD等人Evaluating the minimally important difference ofthe urticaria activity score and other measures of disease activity inpatients with chronic idiopathic urticaria.Ann Allergy Asthma Immunol.2012；108(1):20-4。)UAS7的范围为0-42，其中得分越高指示疾病活动性越大。得分1-6指示控制良好的荨麻疹。得分7-15指示轻度荨麻疹。得分16-27指示中度荨麻疹活动性。得分28-42指示重度荨麻疹活动性。认为UAS7得分6或更小指示了控制良好的荨麻疹。完全反应者(无发痒并且无风疹团)的UAS7是0。
提供了导致UAS或UAS7得分相比于基线降低的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致UAS7得分相比于基线降低约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41或42分。
血管性水肿活动性得分：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致血管性水肿活动性得分(AAS)相比于基线降低。血管性水肿活动性得分(AAS)是评估血管性水肿活动性的经验证的PRO量度(参见Weller K等人Development,validation,and initialresults of the Angioedema Activity Score.Allergy.2013；68(9):1185-92)。AAS包括记录了在过去24小时期间存在或不存在血管性水肿的患者。如果存在血管性水肿，患者回答5个另外的问题，关于一天中肿胀发作发生的时间，以及该肿胀发作的严重程度和对日常功能和外观的影响。每个AAS项目得分在0与3分之间，即最小和最大每日AAS是0和15分。将每日AAS合计为7天得分(AAS7)，其中7天得分范围为0至105(同上)。已建立了8分左右的AAS7的MID(同上)。
提供了导致AAS或AAS7得分相比于基线降低的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致AAS或AAS7得分相比于基线降低约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104或105分。
荨麻疹控制测试：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致荨麻疹控制测试得分相比于基线增加。荨麻疹控制测试(UCT)是基于4个项目(瘙痒和风疹块荨麻疹症状的严重程度；不充分治疗的频率；QoL损害；总体荨麻疹控制)来评估荨麻疹控制的经验证的PRO量度(Weller K等人Development,validation,and initial results of theAngioedema Activity Score.Allergy.2013；68(9):1185-92)。按5分李克特型量表(得分在0至4分)评定每个项目。得分低指示高疾病活动性和低疾病控制。UCT总得分通过将所有4个单独项目得分相加来计算。因此，最小和最大UCT得分是0和16，其中得分16分指示完全疾病控制(参见Weller K等人Development,validation,and initial results of theAngioedema Activity Score.Allergy.2013；68(9):1185-92)。UCT得分12或更大指示控制良好的疾病。UCT的MID是3。
提供了导致UCT得分相比于基线增加的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致UCT得分相比于基线增加约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16分。
皮肤病生活质量指数(DLQI)：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致DLQI得分相比于基线降低。皮肤病生活质量指数(DLQI)是用于测量成人参与者的皮肤病特定的HRQoL的PRO(参见Finlay AY,Khan GK.Dermatology life quality index(DLQI):asimple practical measure for routine clinical use.Clin Exp Dermatol.1994；19:210-6)。工具包括10个项目，评估在前一周内皮肤疾病对参与者健康相关生活质量(HRQoL)的影响。项目包括症状、休闲活动、工作/上学或假期时间、个人关系(包括亲密关系)、治疗的副作用以及对患皮肤疾病的情绪反应。这是临床实践和临床试验中使用的经验证的问卷(参见Chernyshov PV.The evolution of quality of life assessment and use indermatology.Dermatology.2019；235(3):167-74)。反应量表是9个项目的4分李克特量表(0＝“根本没有”并且3＝“非常多”)。关于工作/学习的剩余1个项目询问工作/学习是否受阻碍以及然后(如果“否”)皮肤病症在工作/学习中在什么程度上成为问题；按3分李克特量表(“根本没有”到“很多”)评定所述项目。总体评分的范围为0至30，其中高得分指示差的HRQoL。使用基于分布和锚点的方法的综合分析，使用DLQI总得分和参与者评估的发痒严重程度得分的变化，患有慢性特发性荨麻疹的参与者的DLQI的MID报告为在2.24至3.10分的范围内(Shikiar R等人Minimal important difference(MID)of the dermatology lifequality index(DLQI):results from patients with chronic idiopathicurticaria.Health Qual.Life Outcomes.2005；3:36)。
提供了导致DLQI得分相比于基线降低的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致DLQI得分相比于基线降低约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致CDLQI得分相比于基线降低。儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)是设计用于测量皮肤疾病对儿童HRQoL的影响的经验证的问卷(参见Lewis-Jones MS,Finlay AY.Thechildren's dermatology life quality index(CDLQI):initial validation andpractical use.Br J Dermatol.1995；132(6):942-9)。患者提供对10个问题的回答(与疾病相关的症状感觉、疾病对休闲的影响、对上学或假期的影响、对人际关系的影响、对睡眠的影响以及皮肤疾病治疗的副作用)。工具具有7天的回忆期。10个问题中的九个按4分李克特量表(范围为0＝根本没有/未回答的问题至3＝非常多)评分。问题7有一个另外的可能的反应(阻碍上学)，分配其的得分为3。CDLQI总得分是每个问题得分的总和，其中最大值为30并且最小值为0。得分越高，对儿童HRQoL的影响越大。患者完成DLQI(≥16岁)或CDLQI(≥12-<16)。
提供了导致CDLQI得分相比于基线降低的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致CDLQI得分相比于基线降低约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致CU-Q2oL得分相比于基线降低。CU-Q2oL是用于评估患有CSU的成人参与者的QoL的疾病特定的工具。(参见Baiardini I等人A new tool to evaluate the impact of chronicurticaria on quality of life:chronic urticaria quality of life questionnaire(CU-QoL).Allergy.2005；60(8):1073-8。)CU-Q2oL是23项自我实施的问卷，其包括6个QoL维度：瘙痒、肿胀、对生活活动的影响、睡眠问题、限制和外貌。每个项目都按5分李克特量表(1＝根本没有，5＝极度)评分，其中参与者指示他们在每个维度内有多困难。对单独项目求和以产生总体CU-Q2oL得分，然后将其转换为0至100标度；得分越高指示QoL损害越大。
提供了导致CU-Q2oL得分相比于基线降低的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致CU-Q2oL得分相比于基线降低约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。
患者变化总体印象(PGIC)：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致PGIC得分相比于基线降低。患者变化总体印象(PGIC)是1项问卷，其要求参与者按7分量表提供与参与者即将开始接受研究治疗前相比其CSU变化的总体自我评估。反应选项是：0＝“非常好得多”，1＝“适度更好”，2＝“稍好”，3＝“无变化”，4＝“稍差”，5＝“适度更差”，6＝“非常差得多”。(参见Guy W等人ECDEU Assessment Manual forPsychopharmacology.Rockville,MD:USDepartment of Health,Education,and WelfarePublic Health Service Alcohol,Drug Abuse,and Mental Health Administration,1976。)
提供了导致PGIC得分相比于基线降低的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致PGIC得分相比于基线降低约1、2、3、4、5或6。
患者严重程度总体印象(PGIS)：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致PGIS得分相比于基线降低。患者严重程度总体印象(PGIS)是1项问卷，其要求参与者按4分量表提供过去一周他们的参与者疾病严重程度的总体自我评估。反应选项是：1＝“无”，2＝“轻度”，3＝“中度”，4＝“重度”。(参见Guy W等人ECDEU Assessment Manual forPsychopharmacology.Rockville,MD:USDepartment of Health,Education,and WelfarePublic Health Service Alcohol,Drug Abuse,and Mental Health Administration,1976。)
提供了导致PGIS得分相比于基线降低的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致PGIS得分相比于基线降低约1、2或3。
Euroqol-5维(EQ-5D)和EQ-5D青少年儿童版(EQ-5DY)：根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致EQ-5D或EQ-5D Y得分相比于基线增加。Euroqol-5维(EQ-5D)是由EuroQol Group开发的健康状态标准化PRO量度，以便提供用于临床和经济评估的简单、通用的健康量度。所述问卷的成人版适用于年龄16岁及以上的患者。EQ-5D由2个部分组成：描述性体系和EQ视觉模拟量表(EQ VAS)。EQ-5D 5L描述性体系包括以下5个维度：移动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适、和焦虑/抑郁。每个维度都有5个级别的感知问题：“没有问题”、“轻微问题”、“中度问题”、“重度问题”和“不能进行活动”。(参见Herdman M等人Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D(EQ-5D-5L).Qual.Life Res.2011；20(10):1727-36。)要求回答者通过对照5个维度中的每一个中的最适当陈述在框中勾选(或打叉)来指示他/她的健康状态；这导致表示该维度的水平的1位数数值。5个维度的数字可以组合成描述回答者健康状况的5位数。EQ VAS在竖直VAS上记录回答者的自评健康，其中终点标记为“可想象的最佳健康状况(100)”和“可想象的最差健康状况(0)”。这个信息可以用作如由个体回答者判断的健康结局的定量量度。将EQ-5D青少年儿童版(EQ-5D Y)施用于≥6岁至<12岁的儿童和12岁至15岁的青少年。(WilleN等人Qual.Life Res.2010；19(6):875-86。)EQ-5D-Y基于EQ-5D-3L并且本质上由2个页面组成：EQ-5D描述性体系和EQ VAS。EQ-5D-Y描述性体系包括以下5个维度：移动性、照顾自己、进行日常活动、感到疼痛或不适以及感到担心、悲伤或不高兴。每个维度都有3个级别：没有问题、一些问题和很多问题。EQ VAS在竖直VAS上记录年轻患者的自评健康，其中终点标记为“你可以想象到的最佳健康”和“你可以想象到的最差健康”。患者完成EQ-5D Y或EQ-5D问卷。
提供了导致EQ VAS得分相对于基线增加的治疗方法。例如，向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致EQ VAS得分相比于基线增加约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100。
儿童皮肤病质量生活质量指数(C-DLQI)
C-DLQI是设计用于衡量皮肤疾病对儿童健康相关生活质量(HRQoL)HRQoL的影响的经验证的问卷。所述问卷对年龄≥4岁至<16岁的儿童进行验证。C-DLQI推荐用于年龄4至12的儿童，参与者应自己完成问卷，然而，较年幼的儿童可以在他们父母/照护者的帮助下完成问卷。参与者提供对10个问题的回答(与疾病相关的症状感觉、疾病对休闲的影响、对上学或假期的影响、对人际关系的影响、对睡眠的影响以及皮肤疾病治疗的副作用)。工具具有1周(7天)的回忆期。10个问题中的九个按4分李克特量表(范围为0＝根本没有/未回答的问题至3＝非常多)评分。问题7有一个另外的可能的反应(阻碍上学)，分配其的得分为3。C-DLQI总得分是每个问题得分的总和，其中最大值为30并且最小值为0。得分越高，对儿童HRQoL的影响越大。
婴儿皮炎生活质量指数(IDQOL)
IDQOL是设计用于年龄<4岁的儿童的经验证的问卷。问卷由儿童的照护者/监护人完成。工具具有1周(7天)的回忆期。总共有11个问题，10个侧重于按4分李克特量表评分的生活质量指数的主题，外加另外一个侧重于皮炎严重程度的按5分李克特量表评分的问题。对于生活质量指数，问题1，5-10，评分为：所有时间＝3到无＝0。对于问题2，评分为：总是哭泣等＝3，非常烦躁＝2，稍微烦躁＝1，快乐＝0。对于问题3，评分为：超过2小时＝3，1至2小时＝2，15分钟至1小时＝1，0至15分钟＝0。对于问题4，评分为：5小时或更多＝3，3至4小时＝2，1至2小时＝1，少于1小时＝0。对于皮炎严重程度，5分李克特量表评分为：极其重度＝4至无＝0。IDQOL总得分是每个问题得分的总和，其中最大值为30并且最小值为0。得分越高，对儿童HRQoL的影响越大。改良荨麻疹活动性得分(UAS)
荨麻疹活动性得分(UAS)是经验证的患者报告的结局(PRO)量度。本研究将使用改良版本的UAS(mUAS)，以解决儿童和青少年患者较小的体表面积。mUAS源自每日风疹团严重程度得分(HSS，范围为0至3(0＝不存在，1＝轻度：(1至<10个风疹块/24小时)；2＝中度：(10至30个风疹块/24小时)；并且3＝强烈：(>30个风疹块/24小时或大面积融合性风疹块)))和每日发痒严重程度得分(ISS，范围为0＝无至3＝强烈的)的总和。风疹块和发痒是荨麻疹中的2个关键症状。每日mUAS总得分范围为0至6(对于发痒严重程度得分为0至3和对于风疹团严重程度得分为0至3)。对7天时间段内的每日mUAS得分求和以产生UAS7(范围为0至42)，并且由7天内风疹团严重程度得分(HSS7)和7天内发痒严重程度得分(ISS7)分量构成。mUAS7的完成对于年龄4岁或以上的参与者应由儿童或父母/照护者/法定监护人进行；并且对于年龄小于4岁的参与者应由父母/照护者进行。
UAS7是用于前瞻性地测量CSU活动性的已建立且被广泛接受的PRO工具。已定义了9.5至10.5范围的最小重要差异(MID)值，以帮助解释CSU参与者的得分变化。
发痒严重程度得分(ISS)是按0至3李克特量表(范围为0＝无至3＝强烈)评分的单项目量表。将每日收集ISS并且用于得出如上所述的mUAS。
风疹团严重程度得分(HSS)是按0至3李克特量表(范围为0＝不存在至3＝强烈)评分的单项目量表。将每日收集HSS并且用于得出如上所述的mUAS得分。
白介素-4受体拮抗剂
本文中表征的方法包括向有需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗性组合物。如本文所用，“IL-4R拮抗剂”是与IL-4R结合或相互作用并且当IL-4R在体外或体内表达于细胞上时抑制IL-4R的正常生物信号传导功能的任何药剂。IL-4R拮抗剂的类别的非限制性例子包括小分子IL-4R拮抗剂、抗IL-4R适体、基于肽的IL-4R拮抗剂(例如，“肽体”分子)以及特异性结合人IL-4R的抗体或抗体的抗原结合片段。根据某些实施方案，IL-4R拮抗剂包括可以在本文其他地方所述的方法的背景下使用的抗IL-4R抗体。例如，在一个实施方案中，IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，并且包含分别来自SEQ IDNO:1和2的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)的重链和轻链(互补决定区)CDR序列。
术语“人IL4R(hIL-4R)”是指特异性结合白介素-4(IL-4)的人细胞因子受体，诸如IL-4Rα。
术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的四条多肽链(即，两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，IgM)。每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域：CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分为具有高变性的区域，称为互补决定区(CDR)，其间穿插有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在不同的实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。可以基于两个或更多个CDR的并排分析来定义氨基酸共有序列。
术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以使用任何合适的标准技术，诸如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变结构域和(任选)恒定结构域的DNA的重组基因工程技术，例如从完整抗体分子衍生。这种DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或可以合成。DNA可以用化学方法或通过使用分子生物学技术来定序和操纵，例如将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性例子包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，诸如CDR3肽)，或受限FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化分子，诸如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR接枝抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体(例如，单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小的模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在表述“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段典型地将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常将包含与一个或多个框架序列相邻或同框的至少一个CDR。在其中VH结构域与VL结构域相缔合的抗原结合片段中，VH结构域和VL结构域可以按任何适合的排列相对彼此定位。例如，可变区可以是二聚体的并且含有VH-VH、VH-VL或VL-V二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在本文所述抗体的抗原结合片段中发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括上文列出的任何示例性构型，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其导致单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接，典型地，铰链区可以由2至60个氨基酸，典型地5至50个，或典型地10至40个氨基酸组成。此外，本文所述抗体的抗原结合片段可以包含上文列出的任何可变结构域和恒定结构域构型的同型二聚体或异型二聚体(或其他多聚体)，彼此非共价缔合和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价缔合(例如，通过一个或多个二硫键)。
正如完整抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性的或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段典型地将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或同一抗原上的不同表位。使用本领域可获得的常规技术，任何多特异性抗体形式可以适用于本文所述的抗体的抗原结合片段的背景下。
抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力上是重要的。因此，可以基于对于抗体来说介导细胞毒性是否是希望的来选择抗体的同种型。
术语“人抗体”包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，本文所述的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中，并且特别是在CDR3中。然而，术语“人抗体”不包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。
术语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组的组合人抗体文库(下文进一步描述)分离的抗体，从针对人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如，Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，将此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用针对人Ig序列为转基因的动物时，体内体细胞诱变)并且因此重组抗体的VH和VL区域的氨基酸序列是如下的序列，在衍生自人种系VH和VL序列并与之相关时，所述序列可能不会体内天然存在于人抗体种系库中。
人抗体可以以两种与铰链异质性相关联的形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含大约150-160kDa的稳定四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在第二种形式中，二聚体不通过链间二硫键连接，并且形成约75-80kDa的分子，其由共价偶联的轻链和重链(半抗体)构成。这些形式即使在亲和纯化之后也极难以分离。
在各完整IgG同种型中第二种形式出现的频率是归因于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。人IgG4铰链的铰链区中的单个氨基酸取代可以将第二种形式的出现率(Angal等人(1993)Molecular Immunology 30:105)显著降低至典型地使用人IgG1铰链观察到的水平。提供了在铰链、CH2或CH3区中具有一个或多个突变的抗体，所述一个或多个突变例如在产生中可能是希望的，以改善所希望抗体形式的产率。
“分离的抗体”意指已从其天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如，已从生物体的至少一种组分、或从其中天然存在或天然产生抗体的组织或细胞中分离或去除的抗体是“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经历至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，“特异性结合”IL-4R的抗体包括以如下KD(如在表面等离子体共振测定中所测量)结合IL-4R的抗体或其部分：小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM、或小于约0.5nM。然而，特异性结合人IL-4R的分离的抗体可以具有与其他抗原诸如来自其他(非人)物种的IL-4R分子的交叉反应性。
与衍生抗体的对应种系序列相比，可用于所述方法的抗IL-4R抗体可以包含在重链和轻链可变结构域的框架区和/或CDR区中的一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个取代和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个插入和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个缺失)。通过将本文公开的氨基酸序列与可以从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列相比较，可以容易地确定此类突变。提供了涉及使用抗体及其抗原结合片段的方法，所述抗体及其抗原结合片段衍生自本文公开的任何氨基酸序列，其中将一个或多个框架区和/或一个或多个(例如，对于四聚体抗体而言为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个，对于抗体的HCVR和LCVR而言为1、2、3、4、5或6个)CDR区中的一个或多个氨基酸(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸)突变为衍生所述抗体的种系序列的一个或多个对应残基，或另一个人种系序列的一个或多个对应残基，或所述一个或多个对应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。从本文公开的重链和轻链可变区序列开始，本领域普通技术人员可以容易地产生包含一个或多个单独种系突变或其组合的许多抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，VH和/或VL结构域内的所有框架和/或CDR残基突变回在衍生所述抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中，仅将某些残基回复突变到原始种系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。在其他实施方案中，一个或多个框架和/或CDR残基中的一个或多个突变为不同种系序列(即，与最初衍生所述抗体的种系序列不同的种系序列)的一个或多个对应残基。此外，抗体可以含有框架和/或CDR区内的两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些单独残基突变为特定种系序列的对应残基，同时保持不同于原始种系序列的某些其他残基或使之突变为不同种系序列的对应残基。一旦获得，则可以容易地测试含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所希望的特性，诸如改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改善或增强的拮抗或激动生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。本公开文本涵盖使用以这种通用方式获得的抗体和抗原结合片段。
方法涉及使用包含具有一个或多个保守取代的本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体的抗IL-4R抗体。例如，提供了具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗IL-4R抗体的使用，相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列，所述抗体具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少个等保守氨基酸取代。
术语“表面等离子体共振”是指一种光学现象，其允许通过例如使用BIAcoreTM系统(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare，新泽西州皮斯卡塔韦)检测生物传感器矩阵内蛋白质浓度的改变来分析实时相互作用。
术语“KD”是指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“表位”是指与抗体分子可变区中称为互补位的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可以具有多于一个表位。因此，不同的抗体可以与抗原上的不同区域结合，并且可以具有不同的生物学效应。表位可以是构象的或线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并列氨基酸产生构象表位。线性表位是由多肽链中相邻的氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可以包含抗原上的糖、磷酰基或磺酰基的部分。
当涉及核酸或其片段时，术语“基本同一性”或“基本相同”指示当与另一核酸(或其互补链)最佳比对且具有适当的核苷酸插入或缺失时，在至少约95％、或至少约96％、97％、98％或99％的核苷酸碱基中存在核苷酸序列同一性，如通过任何熟知的序列同一性算法(诸如FASTA、BLAST或Gap)所测量，如下所讨论。
当应用于多肽时，术语“基本相似性”或“基本相似”意指两个肽序列在诸如通过程序GAP或BESTFIT使用默认空位权重进行最佳比对时，共有至少95％序列同一性、或至少98％或99％序列同一性。在示例性实施方案中，不相同的残基位置因保守氨基酸取代而不同。“保守氨基酸取代”是氨基酸残基被具有相似化学特性(例如，电荷或疏水性)的侧链(R基团)的另一种氨基酸残基取代的氨基酸取代。通常，保守氨基酸取代将基本上不改变蛋白的功能特性。在两个或更多个氨基酸序列因保守取代而彼此不同的情况下，可以向上调整序列同一性百分比或相似性程度以校正取代的保守性质。进行此调整的方式是本领域技术人员所熟知的。(参见例如，Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24:307-331，通过引用并入本文。)具有化学特性相似的侧链的氨基酸基团的例子包括(1)脂族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；(2)脂族-羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；(3)含酰胺的侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；(4)芳族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；(5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；(6)酸性侧链：天冬氨酸和谷氨酸；以及(7)含硫侧链是半胱氨酸和甲硫氨酸。示例性保守氨基酸取代基团为：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸盐-天冬氨酸盐和天冬酰胺-谷氨酰胺。可替代地，保守置换是Gonnet等人(1992)Science 256:1443 45中披露的PAM250对数似然矩阵中具有正值的任何变化，将所述文献通过引用并入本文。“适度保守的”置换是PAM250对数似然矩阵中具有非负值的任何变化。
多肽的序列相似性也称为序列同一性，其典型地使用序列分析软件测量。蛋白质分析软件使用为各种取代、缺失和其他修饰(包括保守氨基酸取代)指定的相似性量度来匹配相似的序列。例如，GCG软件包含诸如Gap和Bestfit的程序，其可以与默认参数一起使用以确定密切相关的多肽之间的序列同源性或序列同一性，诸如来自不同生物物种的同源多肽或野生型蛋白与其突变蛋白之间的序列同源性或序列同一性。(参见例如，GCG 6.1版。)多肽序列也可以使用利用默认或推荐参数的FASTA(GCG 6.1版中的程序)进行比较。FASTA(例如，FASTA2和FASTA3)提供了在查询序列与搜索序列之间的最佳重叠区域的比对和序列同一性百分比(Pearson,2000同上)。当将本公开文本的序列与含有大量来自不同生物体的序列的数据库进行比较时，另一种示例性算法是使用默认参数的计算机程序BLAST，尤其是BLASTP或TBLASTN。(参见例如，Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-410以及Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-402，将其各自通过引用并入本文。)
人抗体的制备
用于在转基因小鼠中产生人抗体的方法是本领域中已知的。可以将任何此类已知方法用于制备特异性结合人IL-4R的人抗体。
使用技术(参见例如，US 6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals)或用于生成单克隆抗体的任何其他已知方法，最初分离具有人可变区和小鼠恒定区的针对IL-4R的高亲和力嵌合抗体。技术涉及生成具有如下基因组的转基因小鼠，所述基因组包含与内源小鼠恒定区基因座可操作地连接的人重链和轻链可变区，使得小鼠响应于抗原刺激产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。将编码抗体重链和轻链可变区的DNA分离并且与编码人重链和轻链恒定区的DNA可操作地连接。然后在能够表达完全人抗体的细胞中表达所述DNA。
通常，用目的抗原激发小鼠，并且从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(诸如B细胞)。可以将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生杂交瘤细胞系，并且筛选并且选择此类杂交瘤细胞系以鉴定产生对目的抗原具有特异性的抗体的杂交瘤细胞系。编码重链和轻链的可变区的DNA可以被分离并且连接到重链和轻链的所希望的同种型恒定区。这样的抗体蛋白质可以在细胞(诸如CHO细胞)中产生。可替代地，编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变结构域的DNA可以直接从抗原特异性淋巴细胞中分离。
首先，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。使用本领域技术人员已知的标准程序表征和选择抗体的希望特征，包括亲和力、选择性、表位等。用所希望的人恒定区替代小鼠恒定区以生成本文所述的完全人抗体，例如野生型或经修饰的IgG1或IgG4。虽然选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但可变区中存在高亲和力抗原结合和靶特异性特征。
通常，当通过与固定在固相上或固定在溶液相中的抗原结合来测量时，可以用于所述方法中的抗体具有高亲和力，如上所述。用所希望的人恒定区替代小鼠恒定区以生成本文所述的完全人抗体。虽然选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但可变区中存在高亲和力抗原结合和靶特异性特征。
在一个实施方案中，可以在本文所述的方法的背景下使用的特异性结合IL-4R的人抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述CDR被包含在具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)内。所述抗体或抗原结合片段可以包含三个轻链CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，所述CDR包含在具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)内。用于鉴定HCVR和LCVR氨基酸序列内的CDR的方法和技术是本领域熟知的，并且可以用于鉴定本文公开的指定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。可用于鉴定CDR边界的示例性规则包括，例如，Kabat定义、Chothia定义和AbM定义。一般来说，Kabat定义基于序列变异性，Chothia定义基于结构环区的位置，并且AbM定义是Kabat与Chothia方法之间的折衷。参见例如，Kabat,“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani等人,J.Mol.Biol.273:927-948(1997)；以及Martin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:9268-9272(1989)。公共数据库也可供用于鉴定抗体内的CDR序列。
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含来自SEQ ID NO:1和2的重链和轻链可变区氨基酸序列对(HCVR/LCVR)的六个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:3/4/5/6/7/8的氨基酸序列的六个CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)。
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1和2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。
在某些实施方案中，抗体是度匹鲁单抗，其包含SEQ ID NO:1和2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。
在某些实施方案中，抗体序列是度匹鲁单抗，其包含SEQ ID NO:9和10的重链/轻链氨基酸序列对。
度匹鲁单抗HCVR氨基酸序列：
EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVS(SEQ ID NO:1)。
度匹鲁单抗LCVR氨基酸序列：
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:2)。
度匹鲁单抗HCDR1氨基酸序列：
GFTFRDYA(SEQ ID NO:3)。
度匹鲁单抗HCDR2氨基酸序列：
ISGSGGNT(SEQ ID NO:4)。
度匹鲁单抗HCDR3氨基酸序列：
AKDRLSITIRPRYYGL(SEQ ID NO:5)。
度匹鲁单抗LCDR1氨基酸序列：
QSLLYSIGYNY(SEQ ID NO:6)。
度匹鲁单抗LCDR2氨基酸序列：
LGS(SEQ ID NO:7)。
度匹鲁单抗LCDR3氨基酸序列：
MQALQTPYT(SEQ ID NO:8)。
度匹鲁单抗HC氨基酸序列：
EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO:9)(氨基酸1-124＝HCVR；氨基酸125-451＝HC恒定)。
度匹鲁单抗LC氨基酸序列：
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQL LIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:10)(氨基酸1-112＝LCVR；氨基酸112-219＝LC恒定)。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含选自以下的轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)序列对(LCVR/HCVR)：SCB-VL-39/SCB-VH-92；SCB-VL-40/SCB-VH-92；SCB-VL-41/SCB-VH-92；SCB-VL-42/SCB-VH-92；SCB-VL-43/SCB-VH-92；SCB-VL-44/SCB-VH-92；SCB-VL-44/SCB-VH-62；SCB-VL-44/SC B-VH-68；SCB-VL-44/SCB-VH-72；SCB-VL-44/SCB-VH-82；SCB-VL-44/SCB-VH-85；SCB-VL-44/SCB-VH-91；SCB-VL-44/SCB-VH-93；SCB-VL-45/SCB-VH-92；SCB-VL-46/SCB-VH-92；SCB-VL-47/SCB-VH-92；SCB-VL-48/SCB-VH-92；SCB-VL-49/SCB-VH-92；SCB-VL-50/SCB-VH-92；SCB-VL-51/SCB-VH-92；SCB-VL-51/SCB-VH-93；SCB-VL-52/SCB-VH-92；SCB-VL-52/SCB-VH-62；SCB-VL-52/SCB-VH-91；SCB-VL-53/SCB-VH-92；SCB-VL-54/SCB-VH-92；SCB-VL-54/SCB-VH-62；SCB-VL-54/SCB-VH-68；SCB-VL-54/SCB-VH-72；SCB-VL-54/SCB-VH-82；SCB-VL-54/SCB-VH-85；SCB-VL-54/SCB-VH-91；SCB-VL-55/SCB-VH-92；SCB-VL-55/SCB-VH-62；SCB-VL-55/SCB-VH-68；SCB-VL-55/SCB-VH-72；SCB-VL-55/SCB-VH-82；SCB-VL-55/SCB-VH-85；SCB-VL-55/SCB-VH-91；SCB-VL-56/SCB-VH-92；SCB-VL-57/SCB-VH-92；SCB-VL-57/SCB-VH-93；SCB-VL-57/SCB-VH-59；SCB-VL-57/SCB-VH-60；SCB-VL-57/SCB-VH-61；SCB-VL-57/SCB-VH-62；SCB-VL-57/SCB-VH-63；SCB-VL-57/SCB-VH-64；SCB-VL-57/SCB-VH-65；SCB-VL-57/SCB-VH-66；SCB-VL-57/SCB-VH-67；SCB-VL-57/SCB-VH-68；SCB-VL-57/SCB-VH-69；SCB-VL-57/SCB-VH-70；SCB-VL-57/SCB-VH-71；SCB-VL-57/SCB-VH-72；SCB-VL-57/SCB-VH-73；SCB-VL-57/SCB-VH-74；SCB-VL-57/SCB-VH-75；SCB-VL-57/SCB-VH-76；SCB-VL-57/SCB-VH-77；SCB-VL-57/SCB-VH-78；SCB-VL-57/SCB-VH-79；SCB-VL-57/SCB-VH-80；SCB-VL-57/SCB-VH-81；SCB-VL-57/SCB-VH-82；SCB-VL-57/SCB-VH-83；SCB-VL-57/SCB-VH-84；SCB-VL-57/SCB-VH-85；SCB-VL-57/SCB-VH-86；SCB-VL-57/SCB-VH-87；SCB-VL-57/SCB-VH-88；SCB-VL-57/SCB-VH-89；SCB-VL-57/SCB-VH-90；SCB-VL-57/SCB-VH-91；SCB-VL-58/SCB-VH-91；SCB-VL-58/SCB-VH-92；和SCB-VL-58/SCB-VH-93。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含SCB-VL-44/SCB-VH-92的LCVR/HCVR序列对。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含SCB-VL-54/SCB-VH-92的LCVR/HCVR序列对。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含SCB-VL-55/SCB-VH-92的LCVR/HCVR序列对。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含SCB-92-HCDR1的HCDR1序列、SCB-92-HCDR2的HCDR2序列和SCB-92-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含SCB-55-LCDR1的LCDR1和SCB-55-LCDR2的LCDR2以及SCB-55-LCDR3的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含SCB-92-HCDR1的HCDR1序列、SCB-92-HCDR2的HCDR2序列和SCB-92-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含SCB-55-LCDR1的LCDR1和SCB-54-LCDR2的LC DR2以及SCB-55-LCDR3的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含SCB-92-HCDR1的HCDR1序列、SCB-92-HCDR2的HCDR2序列和SCB-92-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含SCB-55-LCDR1的LCDR1和SCB-54-LCDR2的LC DR2以及SCB-44-LCDR3的LCDR3。
下表1中所列举的抗体在U.S.10,774,141中更详细地描述，将所述专利出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
表1.
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含选自MEDI-1-VL/MEDI-1-VH至MEDI-42-VL/MEDI-42-VH的轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)序列对(LCVR/HCVR)。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含MEDI-37GL-VL/MEDI-37GL-VH的LCVR/HCVR序列对。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含MEDI-37GL-HCDR1的HCDR1序列、MEDI-37GL-HCDR2的HCDR2序列和MEDI-37GL-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含MEDI-37GL-LCDR1的LCDR1和MEDI-37GL-LCDR2的LCDR2以及MEDI-37GL-LCDR3的LCDR3。
下表2中所列举的抗体在U.S.8,877,189中更详细地描述，将所述专利出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
表2.
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含AJOU-90-VL/AJOU-83-VH的LCVR/HCVR序列对。
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含AJOU-84-HCDR1的HCDR1序列、AJOU-85-HCDR2的CHDR2序列和AJO U-32-HCDR3的HCDR3序列，所述LCVR包含AJOU-96-LCDR1的LCDR1和AJOU-60-LCD R2的LCDR2以及AJOU-68-LCDR3的LCDR3。
下表3中所列举的抗体在WO 2020/096381和Kim等人(Scientific Reports.9:7772.2019)中更详细地描述，将所述文献出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
表3.
在某些实施方案中，本公开文本的抗体或其抗原结合片段包含选自11/3、27/19、43/35、59/51、75/67、91/83、107/99、123/115、155/147和171/163的轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)序列对(LCVR/HCVR)。
下表4中所列举的抗体在U.S.7,605,237和U.S.7,608,693中更详细地描述，将所述专利出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
表4.
药物组合物
提供了这样的方法，其包括向患者施用IL-4R拮抗剂，其中所述IL-4R拮抗剂包含在药物组合物中。用合适的载体、赋形剂和提供合适的转移、递送、耐受性等的其他试剂配制本文所述的药物组合物。在所有药物化学家都已知的配方中可以找到许多适当的配制品：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,宾夕法尼亚州伊斯顿。这些配制品包括例如散剂、糊剂、软膏、凝胶、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(诸如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳液卡波蜡(carbowax)(具有不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡波蜡的半固体混合物。还参见Powell等人“Compendium of excipients for paren teral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol.52:238-311。
施用于患者的抗体的剂量可以根据患者的年龄和体格、症状、病症、施用途径等而变化。典型地根据体重或体表面积计算剂量。根据病症的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。可以凭经验确定施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和时间表；例如，可以通过定期评估监测患者进展，并且相应地调整剂量。此外，可以使用本领域熟知的方法进行剂量的种间类推(例如，Mordenti等人,1991,Pharmaceut.Res.8:1351)。
已知多种递送系统并且可以用于施用本文所述的药物组合物，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊中，能够表达突变型病毒的重组细胞，受体介导的胞吞作用(参见，例如，Wu等人,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、气管内、硬膜外和口服途径。可以将组合物通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注，通过经由上皮或粘膜皮肤内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。
本文所述的药物组合物可以用标准针和注射筒皮下或静脉内递送。此外，对于皮下递送，笔式递送装置(例如，自动注射器笔)容易地应用于递送本文所述的药物组合物。这种笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用含有药物组合物的可更换的柱筒。一旦施用了柱筒内的所有药物组合物并且柱筒是空的，就可以容易地丢弃空柱筒并且用含有药物组合物的新柱筒更换。然后可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换柱筒。相反，一次性笔式递送装置预装有保持在装置内的储器中的药物组合物。一旦储器清空药物组合物，就丢弃整个装置。
许多可重复使用的笔式和自动注射器递送装置已应用于药物组合物的皮下递送。例子包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.，英国伍德斯托克)、DISET RONICTM笔(Disetronic Medical Systems，瑞士波道夫)、HUMALOG MIX 75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly and Co.，印第安纳州印第安纳波利斯)、NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk，丹麦哥本哈根)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk，丹麦哥本哈根)、BDTM笔(Becton Dickinson，新泽西州富兰克林湖)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPENSTARLETTM以及OPTICLIKTM(Sanofi-Aven tis，德国法兰克福)，仅举几例。应用于皮下递送本文所述药物组合物的一次性笔式递送装置的例子包括但不限于SOLOSTARTM笔(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM(Novo No rdisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen，加利福尼亚州千橡市)、PENLETTM(Haselmeier，德国斯图加特)、EPIPEN(Dey,L.P.)以及HUMI RATM笔(Abbott Labs，伊利诺伊州阿伯特公(Abbott Park Il))，仅举几例。大体积递送装置(例如，大体积注射器)的例子包括但不限于推注器，例如像BD Libertas Wes tSmartDose、Enable Injections、SteadyMed PatchPump、Sensile SenseTrial、YPsomedYpsoDose、Bespak Lapas等等。
对于向鼻窦直接施用，可以使用例如微导管(例如，内窥镜和微导管)、气雾器、粉末分配器、雾化器、或吸入器施用本文所述的药物组合物。所述方法包括以气雾化配制品的形式向有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂。例如，可以施用针对IL-4R的气雾化抗体来治疗患者的CSU。可以如例如US 8,178,098(通过引用以其整体并入本文)中所述来制备气雾化抗体。
在某些情况下，所述药物组合物可以在控制释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，同上；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见，Medical Applications of ControlledRelease,Langer和Wise(编辑),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又另一个实施方案中，控制释放系统可以放置在组合物靶标附近，因此仅需要全身剂量的一小部分(参见，例如，Goodson,1984,Medical Applications of Controlled Release,同上,卷2,第115-138页)。Langer,1990,Science 249:1527-1533的综述中讨论了其他控制释放系统。
可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可以通过已知方法制备。例如，可以通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为注射用水性介质，有例如生理盐水，一种含有葡萄糖和其他辅助剂等的等渗溶液，其可以与适当的增溶剂诸如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80，HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物))等组合使用。作为油性介质，采用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂诸如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。这样制备的注射剂典型地填充在适当的安瓿中。
有利地，将上述的用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的此类剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿剂)、栓剂等。
可以如本文所述使用的包含抗IL-4R抗体的示例性药物组合物在例如U.S.8,945,559中披露。
剂型
根据本文所述方法施用于受试者的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)的量通常是治疗有效量。如本文所用，短语“治疗有效量”意指导致一种或多种CSU相关PRO量度改善(如本文其他地方所定义)的IL-4R拮抗剂量。“治疗有效量”还包括抑制、预防、减轻或延迟受试者的CSU进展的IL-4R拮抗剂量。
在抗IL-4R抗体的情况下，治疗有效量可以是约0.05mg至约700mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约5.0mg、约7.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg或约700mg的抗IL-4R抗体。在某些实施方案中，施用300mg抗IL-4R抗体。
单独剂量内包含的IL-4R拮抗剂的量可以按照毫克抗体/公斤受试者体重(即，mg/kg)表示。例如，可以将IL-4R拮抗剂以约0.0001至约10mg/kg受试者体重的剂量施用于患者。例如，可以将IL-4R拮抗剂以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg或6mg/kg的剂量施用。
在某些实施方案中，初始剂量与负荷剂量大约相同。在某些实施方案中，初始剂量是负荷剂量的约1.1x、约1.2x、约1.3x、约1.4x、约1.5x、约1.6x、约1.7x、约1.8x、约1.9x、约2.0x、约2.5x、约3.0x或更多。
在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用两个或更多个(例如，2、3、4或5个或更多个)剂量作为“初始剂量”或“负荷剂量”，随后是在频率较小的基础上施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。在一个实施方案中，维持剂量可以低于负荷或初始剂量。例如，可以施用一个或多个负荷剂量为600mg的IL-4R拮抗剂，随后施用约75mg至约300mg的维持剂量。在某些实施方案中，所述方法包括约400mg或约600mg IL-4R拮抗剂的初始剂量或负荷剂量。在某些实施方案中，所述方法包括一个或多个约200mg或约300mg IL-4R拮抗剂的二级剂量或维持剂量。
在某些示例性实施方案中，受试者是体重超过30kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以以下剂量施用：约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg。在某些示例性实施方案中，受试者是体重超过30kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约400mg的初始剂量和一个或多个约400mg的二级剂量施用，并且二级剂量每隔一周(q2w)施用一次。在某些示例性实施方案中，受试者是体重超过30kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约300mg的初始剂量和一个或多个约300mg的二级剂量施用，并且二级剂量每隔一周(q2w)施用一次。在某些示例性实施方案中，受试者是体重超过30kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约200mg的初始剂量和一个或多个约400mg的二级剂量施用，并且二级剂量每隔一周(q2w)施用一次。在特别示例性实施方案中，受试者是体重超过30kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约400mg的初始剂量或负荷剂量和一个或多个约200mg的二级剂量施用，并且二级剂量每隔一周(q2w)施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者是体重为30kg或更小并且体重为至少15kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以以下剂量施用：约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg。在某些示例性实施方案中，受试者是体重为30kg或更小并且体重为至少15kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约600mg的初始剂量和一个或多个约600mg的二级剂量施用，并且二级剂量每四周(q4w)施用一次。在某些示例性实施方案中，受试者是体重为30kg或更小并且体重为至少15kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约500mg的初始剂量和一个或多个约500mg的二级剂量施用，并且二级剂量每四周(q4w)施用一次。在某些示例性实施方案中，受试者是体重为30kg或更小并且体重为至少15kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约400mg的初始剂量和一个或多个约400mg的二级剂量施用，并且二级剂量每四周(q4w)施用一次。在某些示例性实施方案中，受试者是体重为30kg或更小并且体重为至少15kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约300mg的初始剂量和一个或多个约300mg的二级剂量施用，并且二级剂量每四周(q4w)施用一次。在特别示例性实施方案中，受试者是体重为30kg或更小并且体重为至少15kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约600mg的初始剂量和一个或多个约300mg的二级剂量或维持剂量施用，并且二级剂量每四周(q4w)施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者是体重为小于15kg并且至少为5kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以以下剂量施用：约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg。在某些示例性实施方案中，受试者是体重为小于15kg并且至少为5kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约300mg的初始剂量和一个或多个约300mg的二级剂量施用，并且二级剂量每四周(q4w)施用一次。在某些示例性实施方案中，受试者是体重为小于15kg并且至少为5kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约250mg的初始剂量和一个或多个约250mg的二级剂量施用，并且二级剂量每四周(q4w)施用一次。在特别示例性实施方案中，受试者是体重为小于15kg并且至少为5kg的儿科受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约200mg的初始剂量和一个或多个约200mg的二级剂量施用，并且该二级剂量每四周(q4w)施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者是体重小于60kg的青少年受试者，并且将IL-4R拮抗剂以以下剂量施用：约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg。在一些示例性实施方案中，受试者是体重小于60kg的青少年受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约400mg的初始剂量和一个或多个约200mg的二级剂量或维持剂量，并且二级剂量每隔一周(q2w)施用一次。在某些示例性实施方案中，受试者是体重大于或等于30kg并且小于60kg的青少年受试者，并且将IL-4R拮抗剂以以下剂量施用：约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg。在一些示例性实施方案中，受试者是体重大于或等于30kg并且小于60kg的青少年受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约400mg的初始剂量和一个或多个约200mg的二级剂量或维持剂量施用，并且二级剂量每隔一周(q2w)施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者是体重为至少60kg的青少年受试者，并且将IL-4R拮抗剂以以下剂量施用：约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg。在特别示例性实施方案中，受试者是体重为至少60kg的青少年受试者，并且将IL-4R拮抗剂以约600mg的初始剂量和一个或多个约300mg的二级剂量或维持剂量，并且二级剂量每隔一周(q2w)施用一次。
在某些示例性实施方案中，受试者是成人，并且将IL-4R拮抗剂按以下剂量施用：约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg。在特别示例性实施方案中，受试者是成人，并且将IL-4R拮抗剂以约600mg的初始剂量和一个或多个约300mg的二级剂量或维持剂量施用，并且二级剂量每隔一周(q2w)施用一次。
在某些示例性实施方案中，将IL-4R拮抗剂使用预填充装置以150mg/mL的浓度施用。在一些实施方案中，将预填充装置中的150mg/mL IL-4R拮抗剂溶液用于在2mL注射中递送300mg IL-4R拮抗剂。在某些示例性实施方案中，将IL-4R拮抗剂使用预填充装置以175mg/mL的浓度施用。在一些实施方案中，将预填充装置中的175mg/mL IL-4R拮抗剂溶液用于在1.14mL注射中递送200mg IL-4R拮抗剂。
组合疗法
本文所述方法的某些实施方案包括将一种或多种另外的治疗剂与所述IL-4R拮抗剂组合施用至受试者。如本文所用，表述“与……组合”意指在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前、之后或同时施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，术语“与……组合”包括将IL-4R拮抗剂与第二治疗剂依序或合并施用。提供了治疗CSU或相关病症或并发症的方法，所述方法包括将IL-4R拮抗剂与第二治疗剂组合施用，以实现加性或协同活性。
例如，当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、或约10分钟施用另外的治疗剂。当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、或约72小时施用另外的治疗剂。与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用意指另外的治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物不到5分钟内(之前、之后或同时)以分开的剂型施用于受试者，或者作为包含另外的治疗剂和IL-4R拮抗剂二者的单一组合剂量配制品施用于受试者。
在示例性实施方案中，与IL-4R拮抗剂组合施用的另外的治疗剂是背景疗法。在示例性实施方案中，背景疗法包括抗组胺药和抗IgE抗体中的一种或两种。在某些实施方案中，所述方法导致对背景疗法的需要降低。例如，在某些实施方案中，所述方法导致背景疗法的剂量降低和/或频率降低。
另外的治疗剂可以是例如另一种IL-4R拮抗剂(例如，表1-4中所列的一种或多种合适的IL-4R拮抗剂)、IgE拮抗剂、抗组胺药、IL-1拮抗剂(包括例如，如美国专利号6,927,044中所阐述的IL-1拮抗剂)、IL-5拮抗剂、IL-5R拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6R拮抗剂(包括例如，如美国专利号7,582,298中所阐述的抗IL-6R抗体)或IL-17拮抗剂。
在一个示例性实施方案中，另外的治疗剂是H1抗组胺药。在一些实施方案中，H1抗组胺药选自西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。
在进一步的示例性实施方案中，另外的治疗剂是抗IgE抗体。在一些实施方案中，所述抗IgE抗体是奥马珠单抗。在一些实施方案中，所述抗IgE抗体是利格利珠单抗(ligelizumab)。
在一些实施方案中，与IL-4R拮抗剂组合施用的另外的治疗剂是疫苗。在某些示例性实施方案中，疫苗是病毒疫苗或细菌疫苗。在某些示例性实施方案中，疫苗是活的(例如，减活的)病毒疫苗或活的(例如，减活的)细菌疫苗。
合适的疫苗包括但不限于腺病毒、炭疽(例如，AVA疫苗(BioThrax))、霍乱(例如，Vaxchora)、白喉(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac，通用)、DT(通用)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-Hep B-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、甲型肝炎(例如，HepA(Havrix、Vaqta)、HepA-HepB(Twinrix))、乙型肝炎(例如，HepB(Engerix-B、RecombivaxHB、Heplisav-B)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、HepA-HepB(Twinrix))、乙型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type b)(Hib)(例如，Hib(ActHIB、PedvaxHIB、Hiberix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、人乳头瘤病毒(HPV)(例如，HPV9(Garda sil 9))、流行性感冒(流感)(例如，IIV(也称为IIV3、IIV4、RIV3、RIV4和ccIIV4)(Afluria、Fluad、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluarix、Fluvirin、Fluzone、Fluzone High-Dose、Fluzone Intradermal)，LAIV(FluMist))、日本脑炎(例如，JE(Ixiaro))、麻疹(例如，MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad))、脑膜炎球菌(例如，MenA CWY(Menactra、Menveo)、MenB(Bexsero、Trumenba))、流行性腮腺炎(例如，MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad))、百日咳(例如，DTaP(Daptacel、Infanri x)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、肺炎球菌(例如，PCV13(Prevnar13)、PPS V23(Pneumovax 23))、脊髓灰质炎(例如，Polio(Ipol)、DTaP-IPV(Kinrix、Qua dracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、狂犬病(例如，Rabies(Imovax Rabies、RabAvert))、轮状病毒(例如，RV1(Rotarix)、RV5(Rot aTeq))、风疹(例如，MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad))、带状疱疹(例如，ZVL(Zostavax)、RZV(Shingrix))、天花(例如，牛痘(ACAM2000))、破伤风(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac，通用)、DT(通用)、Tdap(Ada cel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、结核病、伤寒热(例如，口服伤寒疫苗(Vivotif)、伤寒多糖疫苗(Typhim Vi))、水痘(例如，VAR(水痘疫苗)、MMRV(ProQuad))、黄热病(例如，YF(YF-Vax))等。出于所有目的以其整体并入本文的美国疾病控制中心疫苗清单(cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-list.html)也列出了合适的疫苗。在一些实施方案中，疫苗用于破伤风、白喉、百日咳和/或季节性三价/四价流感疫苗。
在一些实施方案中，疫苗是灭活疫苗、重组疫苗、缀合疫苗、亚单位疫苗、多糖疫苗或类毒素疫苗。在一些实施方案中，疫苗是黄热病疫苗。在一些实施方案中，用疫苗治疗的受试者同时用IL-4R拮抗剂针对CSU进行治疗。
在某些实施方案中，在用疫苗治疗之前暂停或终止用IL-4R拮抗剂治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗之前约1至约9周(例如，约1、约11/2、约2、约21/2、约3、约31/2、约4、约41/2、约5、约51/2、约6、约61/2、约7、约71/2、约8、约81/2、约9周或更长时间)暂停用IL-4R拮抗剂的治疗。在一些实施方案中，在施用疫苗之前约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59或约60天暂停用IL-4R拮抗剂的治疗。
在某些实施方案中，在用疫苗治疗后恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗后约1至约14周(例如，约1、约11/2、约2、约21/2、约3、约31/2、约4、约41/2、约5、约51/2、约6、约61/2、约7、约71/2、约8、约81/2、约9、约91/2、约10、约101/2、约11、约111/2、约12、约121/2、约13、约131/2、约14、约141/2周或更长时间)恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。在一些实施方案中，在施用疫苗后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89或约90天恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。
在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂的有效性不会通过与疫苗组合施用或通过随后施用疫苗而降低。
在一些实施方案中，疫苗的有效性不会通过与IL-4R拮抗剂组合施用或通过在先和/或随后施用IL-4R拮抗剂而降低。在一些实施方案中，当将疫苗与IL-4R拮抗剂共同施用时，受试者出现血清保护性中和滴度。
在某些示例性实施方案中，向受试者施用本文所述的疫苗，其中在施用疫苗之前、期间或之后，向受试者施用至少一个剂量的IL-4R拮抗剂。
施用方案
根据某些实施方案，可以在限定的时间进程内向受试者施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。此类方法包括向受试者依次施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。如本文所用，“依次施用”意指将每个剂量的IL-4R拮抗剂在不同时间点施用于受试者，例如，以预定间隔(例如，数小时、数天、数周或数月)隔开的不同日期。提供了这样的方法，其包括向患者依次施用单一初始剂量的IL-4R拮抗剂，随后施用一个或多个二级剂量的IL-4R拮抗剂，并且任选地随后施用一个或多个三级剂量的IL-4R拮抗剂。
提供了这样的方法，其包括以下述给药频率向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物：约每周四次、每周两次、每周一次(q1w)、每两周一次(每两周与每隔一周、每两周一次(bi-weekly)或q2w可互换使用)、每三周一次(每三周一次(tri-weekly)或q3w)、每四周一次(每月或q4w)、每五周一次(q5w)、每六周一次(q6w)、每七周一次(q7w)、每八周一次(q8w)、每九周一次(q9w)、每十周一次(q10w)、每十一周一次(q11w)、每十二周一次(q12w)、或更低的频率，只要能实现治疗反应即可。
在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的某些实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每两周一次(每两周与每隔一周、每两周一次或q2w可互换使用)给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每三周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每四周一次给药(每月给药)。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每五周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每六周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每八周一次给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的量的每十二周一次给药。在某些示例性实施方案中，施用途径是皮下的。
术语“周(week)”或“周(weeks)”是指(n x 7天)±3天的时间段，例如(nx 7天)±2天、(n x 7天)±1天、或(n x 7天)，其中“n”指示周数，例如，1、2、3、4、5、6、8、12周或更多周。
术语“初始剂量”、“二级剂量”和“三级剂量”是指施用IL-4R拮抗剂的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”或“负荷剂量”)；“二级剂量”是在初始剂量之后施用的剂量；并且“三级剂量”是在二级剂量之后施用的剂量。初始、二级和三级剂量可以全部都含有相同量的IL-4R拮抗剂，或者在施用频率方面可以彼此不同。然而，在某些实施方案中，初始、二级和/或三级剂量中含有的IL-4R拮抗剂的量在治疗过程期间彼此不同(例如，适当时向上或向下调整)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用两个或更多个(例如，2、3、4或5个)剂量作为“负荷剂量”，随后是在频率较小的基础上施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。在一个实施方案中，维持剂量可以低于负荷剂量。例如，可以施用一个或多个600mg或400mg IL-4R拮抗剂的初始剂量或负荷剂量，随后施用约75mg至约400mg的二级剂量或维持剂量。在一个实施方案中，二级剂量/维持剂量可以等于初始剂量/负荷剂量。例如，可以施用一个或多个300mg或200mg IL-4R拮抗剂的初始剂量/负荷剂量，随后分别施用约300mg或约200mg的二级剂量/维持剂量。在一个实施方案中，负荷剂量可以是分开的，例如在不同时间点施用的两个或更多个剂量，例如两个负荷剂量，其中在第一负荷剂量后两周施用第二负荷剂量。
在某些实施方案中，初始剂量是约50mg至约600mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，初始剂量是600mg的IL-4R拮抗剂。在另一个实施方案中，初始剂量是400mg的IL-4R拮抗剂。
在某些实施方案中，所述一个或多个二级剂量是约50mg至约600mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，维持剂量是300mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，维持剂量是200mg的IL-4R拮抗剂。
在某些实施方案中，初始剂量是维持剂量的三倍。在某些实施方案中，初始剂量是维持剂量的两倍。在某些实施方案中，初始剂量等于维持剂量。
在一些实施方案中，受试者是儿童并且体重小于15kg并且至少为5kg，初始剂量包含200mg抗体或其抗原结合片段，并且一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用一次的200mg抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者是儿童并且体重为30kg或更小并且至少为15kg，初始剂量包含600mg抗体或其抗原结合片段，并且一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用一次的300mg抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者是儿童并且体重为30kg或更小并且至少为15kg，初始剂量包含300mg抗体或其抗原结合片段，并且一个或多个二级剂量包含每四周(q4w)施用一次的300mg抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者是儿童并且体重大于30kg，初始剂量包含400mg抗体或其抗原结合片段，并且一个或多个二级剂量包含每隔一周(每隔一周与每两周、每两周一次或q2w可互换使用)施用一次的200mg抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者是青少年并且体重小于60kg，初始剂量包含400mg抗体或其抗原结合片段，并且一个或多个二级剂量包含每隔一周(每隔一周与每两周、每两周一次或q2w可互换使用)施用一次的200mg抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者是青少年并且体重大于或等于30kg并且小于60kg，初始剂量包含400mg抗体或其抗原结合片段，并且一个或多个二级剂量包含每隔一周(每隔一周与每两周、每两周一次或q2w可互换使用)施用一次的200mg抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者是青少年并且体重大于60kg，初始剂量包含600mg抗体或其抗原结合片段，并且一个或多个二级剂量包含每隔一周(每隔一周与每两周、每两周一次或q2w可互换使用)施用一次的300mg抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，受试者是成人，并且初始剂量包含600mg抗体或其抗原结合片段并且一个或多个二级剂量包含300mg抗体或其抗原结合片段，每隔一周(每隔一周与每两周、每两周一次或q2w可互换使用)施用一次。
在一个示例性实施方案中，紧接在前的剂量之后1至14周(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2周或更长时间)施用每个二级和/或三级剂量。短语“紧接在前的剂量”意指在多次施用序列中，在施用所述序列中紧接着的剂量前向患者施用IL-4R拮抗剂的剂量，而其间没有插入剂量。
所述方法可以包括向患者施用任何数量的二级和/或三级剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个二级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)二级剂量。同样地，在某些实施方案中，仅向患者施用单个三级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)三级剂量。
在涉及多个二级剂量的实施方案中，每个二级剂量可以按与其他二级剂量相同的频率施用。例如，可以在紧接在前的剂量之后1至2周向患者施用每个二级剂量。类似地，在涉及多个三级剂量的实施方案中，每个三级剂量可以按与其他三级剂量相同的频率施用。例如，可以在紧接在前的剂量之后2至4周向患者施用每个三级剂量。可替代地，向患者施用二级和/或三级剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。根据临床检查后个体患者的需要，医师在治疗过程期间也可以调整施用频率。
提供了这样的方法，其包括向患者依序施用IL-4R拮抗剂和第二治疗剂以治疗CSU或相关病症。在一些实施方案中，所述方法包括施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂，随后施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的第二治疗剂。例如，可以施用一个或多个约75mg至约600mg剂量的IL-4R拮抗剂，之后可以施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的第二治疗剂(例如，如本文在其他地方所述的H1抗组胺药或抗IgE抗体)，以治疗、缓解、减轻或改善一种或多种CSU症状。在一些实施方案中，施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的IL-4R拮抗剂，导致一个或多个CSU相关参数的改善，随后施用第二治疗剂以预防至少一种CSU症状复发。替代性实施方案涉及将IL-4R拮抗剂与第二治疗剂合并施用。例如，施用一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的IL-4R拮抗剂，并且以分开的剂量以相对于IL-4R拮抗剂相似或不同的频率施用第二治疗剂。在一些实施方案中，将第二治疗剂在IL-4R拮抗剂之前、之后或与其并行施用。
在某些实施方案中，将IL-4R拮抗剂每隔一周施用一次，持续12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周或更长时间。在其他实施方案中，将IL-4R拮抗剂每四周施用一次，持续12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周或更长时间。在具体的实施方案中，将IL-4R拮抗剂施用至少24周。
在某些实施方案中，提供了用于治疗CSU的试剂盒，所述试剂盒包含特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段的剂型，其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列。在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。在某些实施方案中，所述抗体是度匹鲁单抗。
所述试剂盒可以包含标签或药品说明书，其中所述标签或药品说明书包括用于施用用于治疗CSU的剂型的说明书。说明书可以列举本文进一步描述的用于治疗CSU的给药方案。
治疗群体
本文提供的方法包括向有需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗性组合物。表述“有需要的受试者”意指这样的人或非人动物，其展现出CSU的一种或多种症状或指标，或已经被诊断患有CSU。
在相关实施方案中，“有需要的受试者”可以是这样的受试者，其在接受IL-4R拮抗剂之前，已被开处抗组胺药或当前正服用抗组胺药。在一些实施方案中，受试者当前正在服用H1抗组胺药。在示例性实施方案中，受试者当前正服用选自以下的H1抗组胺药：西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。例如，提供了这样的方法，所述方法包括向患者施用IL-4R拮抗剂，所述患者在紧接施用IL-4R拮抗剂之前已经在接受定期的H1抗组胺药疗程六周或更多周(此类先前治疗在本文中称为“背景治疗”)。
在其他示例性实施方案中，“有需要的受试者”可以是这样的受试者，其在接受IL-4R拮抗剂之前已被开处IgE拮抗剂或当前正服用IgE拮抗剂。提供了这样的治疗方法，其中背景治疗继续与IL-4R拮抗剂的施用组合进行。例如，提供了这样的方法，所述方法包括向患者施用IL-4R拮抗剂，所述患者在紧接施用IL-4R拮抗剂之前已经在接受定期的IgE拮抗剂疗程(此类先前治疗在本文中称为“背景治疗”)。
在又其他实施方案中，在开始施用IL-4R拮抗剂之前或之后，H1抗组胺药、IgE拮抗剂或两者的量逐渐降低。
在另一个示例性实施方案中，在接受IL-4R拮抗剂之前，“有需要的受试者”被诊断为患有H1抗组胺药难治性CSU。在一些实施方案中，尽管用H1抗组胺药治疗，受试者的CSU症状仍然持续(即，受试者对用H1抗组胺药治疗有抗性)。
在进一步的示例性实施方案中，“有需要的受试者”是未用过IgE拮抗剂(诸如奥马珠单抗)的(即，受试者先前未用IgE拮抗剂治疗过)。在另一个实施方案中，“有需要的受试者”对IgE拮抗剂(诸如奥马珠单抗)不耐受(即，受试者经历与IgE拮抗剂治疗相关的副作用)。在另一个实施方案中，“有需要的受试者”是对IgE拮抗剂(包括奥马珠单抗)的不完全反应者(即，尽管用IgE拮抗剂治疗，但受试者继续经历CSU症状)。
在一些实施方案中，“有需要的受试者”选自：年龄18岁或更大的受试者、年龄12岁或更大的受试者、年龄12岁至17岁(12岁至<18岁)的受试者、年龄6岁至11岁(6岁至<12岁)的受试者、年龄2岁至11岁(2岁至<12岁)的受试者、以及年龄2岁至5岁(2岁至<6岁)的受试者。在一些实施方案中，“有需要的受试者”选自：成人、青少年和儿童。在一些实施方案中，“有需要的受试者”选自：年龄18岁或更大的成人、年龄12岁至17岁(年龄12岁至<18岁)的青少年、年龄6岁至11岁(年龄6岁至<12岁)的儿童、和年龄2岁至5岁(年龄2岁至<6岁)的儿童。受试者年龄可以小于2岁，例如，12至23个月，或6至11个月。在具体的示例性实施方案中，受试者是6岁至<12岁的儿童(在本文中也称为“儿科”受试者)。在某些实施方案中，有需要的受试者是体重至少5kg并且小于15kg的2岁至<6岁的儿童。在某些实施方案中，有需要的受试者是体重超过30kg的6岁至<12岁的儿童。在某些实施方案中，有需要的受试者是体重为30kg或更小并且至少为15kg的6岁至<12岁的儿童。在某些实施方案中，有需要的受试者是体重至少60kg的12岁至<18岁的青少年。在示例性实施方案中，有需要的受试者是体重小于60kg的12岁至<18岁的青少年。在其他示例性实施方案中，有需要的受试者是体重大于或等于30kg并且小于60kg的12岁至<18岁的青少年。
在某些实施方案中，提供了用于治疗CSU的方法，所述方法包括：(a)选择展现出至少300个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的受试者；和(b)向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在某些实施方案中，提供了用于治疗CSU的方法，所述方法包括：(a)选择展现出200-299个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在某些实施方案中，提供了用于治疗CSU的方法，所述方法包括：(a)选择展现出少于200个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在某些实施方案中，提供了用于治疗CSU的方法，所述方法包括：(a)选择展现出至少150个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在某些实施方案中，提供了用于治疗CSU的方法，所述方法包括：(a)选择展现出至少100个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在某些实施方案中，提供了用于治疗CSU的方法，所述方法包括：(a)选择展现出少于100个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；和(b)向患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
在一些实施方案中，“有需要的受试者”是用疫苗(例如，病毒疫苗或细菌疫苗)治疗的受试者。在一些实施方案中，疫苗是活疫苗，例如活(例如，减活)病毒疫苗或活(例如，减活)细菌疫苗。
合适的疫苗包括但不限于腺病毒、炭疽(例如，AVA疫苗(BioThrax))、霍乱(例如，Vaxchora)、白喉(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac，通用)、DT(通用)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-Hep B-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、甲型肝炎(例如，HepA(Havrix、Vaqta)、HepA-HepB(Twinrix))、乙型肝炎(例如，HepB(Engerix-B、RecombivaxHB、Heplisav-B)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、HepA-HepB(Twinrix))、乙型流感嗜血杆菌(Hib)(例如，Hib(ActHIB、PedvaxHIB、Hiberix)、DTaP-IPV/Hib(Penta cel))、人乳头瘤病毒(HPV)(例如，HPV9(Gardasil 9))、流行性感冒(流感)(例如，IIV(也称为IIV3、IIV4、RIV3、RIV4和ccIIV4)(Afluria、Fluad、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluarix、Fluvirin、Fluzone、Fluzone High-Dose、FluzoneIntraderma l)，LAIV(FluMist))、日本脑炎(例如，JE(Ixiaro))、麻疹(例如，MMR(M-M-RII)、MMRV(ProQuad))、脑膜炎球菌(例如，MenACWY(Menactra、Menve o)、MenB(Bexsero、Trumenba))、流行性腮腺炎(例如，MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad))、百日咳(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Tdap(Adacel、Boo strix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、肺炎球菌(例如，PCV13(Prevnar13)、PPSV23(Pneumovax 23))、脊髓灰质炎(例如，Polio(Ipol)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、狂犬病(例如，Rabies(ImovaxRabies、RabAvert))、轮状病毒(例如，RV1(Rotarix)、RV5(RotaTeq))、风疹(例如，MMR(M-M-R II)、MMRV(ProQuad))、带状疱疹(例如，ZVL(Zostavax)、RZV(Shingrix))、天花(例如，牛痘(ACAM2000))、破伤风(例如，DTaP(Daptacel、Infanrix)、Td(Tenivac，通用)、DT(通用)、Tdap(Adacel、Boostrix)、DTaP-IPV(Kinrix、Quadracel)、DTaP-HepB-IPV(Pediarix)、DTaP-IPV/Hib(Pentacel))、结核病、伤寒热(例如，口服伤寒疫苗(Vivotif)、伤寒多糖疫苗(Typhim Vi))、水痘(例如，VAR(水痘疫苗)、MMRV(ProQuad))、黄热病(例如，YF(YF-Vax))等。出于所有目的以其整体并入本文的美国疾病控制中心疫苗清单(cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-list.html)也列出了合适的疫苗。
在一些实施方案中，疫苗是灭活疫苗、重组疫苗、缀合疫苗、亚单位疫苗、多糖疫苗或类毒素疫苗。在一些实施方案中，疫苗是黄热病疫苗。在一些实施方案中，用疫苗治疗的受试者同时用IL-4R拮抗剂针对CSU进行治疗。在一些实施方案中，在施用疫苗之前受试者停止用IL-4R拮抗剂的治疗。
在某些实施方案中，在施用疫苗之前约1至约9周(例如，约1、约11/2、约2、约21/2、约3、约31/2、约4、约41/2、约5、约51/2、约6、约61/2、约7、约71/2、约8、约81/2、约9周或更长时间)受试者停止用IL-4R拮抗剂的治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗之前约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59或约60天受试者停止用IL-4R拮抗剂的治疗。
在某些实施方案中，在用疫苗治疗后受试者恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗后1至14周(例如，约1、约11/2、约2、约21/2、约3、约31/2、约4、约41/2、约5、约51/2、约6、约61/2、约7、约71/2、约8、约81/2、约9、约91/2、约10、约101/2、约11、约111/2、约12、约121/2、约13、约131/2、约14、约141/2周或更长时间)受试者恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。在某些实施方案中，在施用疫苗后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、约81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89或约90天受试者恢复用IL-4R拮抗剂的治疗。
用于评估药效学CSU相关参数的方法
提供了用于评估有需要的受试者的由于施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物导致的一种或多种药效学CSU相关参数的方法。CSU症状发生率的降低或CSU相关PRO量度的改善可以与一个或多个药效学CSU相关参数的改善相关；然而，这种相关性不一定在所有情况下观察到。
“药效学CSU相关参数”的例子包括例如以下：(a)生物标记物表达水平以及(b)血清蛋白和RNA分析。“药效学CSU相关参数的改善”意指例如一种或多种生物标记物(诸如IgE、嗜酸性粒细胞水平、c反应蛋白(CRP)、IL-6、D-二聚体、中等血小板体积(MPV)、IL-17、IL-18、IL-31、IL-33和金属蛋白酶-9)相比于基线的降低。如本文所用，术语“基线”，就药效学CSU相关参数而言，意指患者在施用本文所述的药物组合物之前或之时的药效学CSU相关参数的数值。
为了评估药效学CSU相关参数，在基线和施用所述药物组合物之后的时间点对参数进行定量。例如，可以在用药物组合物初始治疗之后约第1天、约第2天、约第3天、约第4天、约第5天、约第6天、约第7天、约第8天、约第9天、约第10天、约第11天、约第12天、约第14天、约或第3周、约第4周、约第5周、约第6周、约第7周、约第8周、约第9周、约第10周、约第11周、约第12周、约第13周、约第14周、约第15周、约第16周、约第17周、约第18周、约第19周、约第20周、约第21周、约第22周、约第23周、约第24周或更长时间测量药效学CSU相关参数。使用在治疗开始后的特定时间点的参数值与在基线处的参数值之间的差来确定药效学CSU相关参数是否已有变化，诸如“改善”(例如，增加或降低，视具体情况而定，取决于被测量的具体参数)。
在某些实施方案中，向患者施用IL-4R拮抗剂使得特定生物标记物的表达变化，诸如减少或增加。CSU相关生物标记物包括但不限于总IgE、c反应蛋白(CRP)、IL-6、D-二聚体、中等血小板体积(MPV)、IL-17、IL-18、IL-31、IL-33和金属蛋白酶-9。例如，向CSU患者施用IL-4R拮抗剂可以引起总血清IgE水平的降低。在施用IL-4R拮抗剂后约第1周、约第2周、约第3周、约第4周、约第5周或更长时间，可以检测到降低。生物标记物表达可以通过本领域中已知的方法来测定。例如，蛋白质水平可以通过ELISA(酶联免疫吸附测定)来测量。RNA水平可以例如通过逆转录偶联的聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量。
生物标记物表达(如上文所讨论的)可以通过检测血清中的蛋白质或RNA来测量。血清样品也可以用于监测另外的与对IL-4R拮抗剂治疗的反应或IL-4/IL-13信号传导相关的蛋白质或RNA生物标记物(例如，通过测量可溶性IL-4Rα、IL-4、IL-13等)。在一些实施方案中，使用RNA样品来确定RNA水平(非遗传学分析)，例如生物标记物的RNA水平；并且在其他实施方案中，将RNA样品用于转录组测序(例如，遗传学分析)。
配制品
在一些实施方案中，将抗体或其抗原结合片段配制在组合物中，所述组合物包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段，ii)约20mM组氨酸，iii)约12.5mM乙酸盐，iv)约5％(w/v)蔗糖，v)约25mM盐酸精氨酸，vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中所述配制品的pH是约5.9，并且其中所述配制品的粘度是约8.5厘泊。
在替代性实施方案中，将抗体或其抗原结合片段配制在组合物中，所述组合物包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段，ii)约20mM组氨酸，iii)约12.5mM乙酸盐，iv)约5％(w/v)蔗糖，v)约50mM盐酸精氨酸，以及vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中所述配制品的pH是约5.9，并且其中所述配制品的粘度是约8.5厘泊。
在具体实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。
在具体的实施方案中，所述抗体包括度匹鲁单抗。除非另有说明，否则术语“度匹鲁单抗”还包括其任何生物类似物。
合适的稳定化配制品也在US 8,945,559中阐述，出于所有目的将其通过引用以其整体并入本文。
通过以下实施例进一步说明本公开文本，不应将所述实施例视为进一步限制。出于所有目的将本申请中引用的附图、表和所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容通过引用明确地并入本文。
此外，根据本公开文本，可以采用本领域技术范围内的常规分子生物学、微生物学和重组DNA技术。此类技术在文献中有充分解释。参见例如，Green和Sambrook,MolecularCloning:A Laboratory Manual,第四版(2012)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York；DNA Cloning:A Practical Approach,第I和II卷(D.N.Glover编1985)；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编1984)；Nucleic AcidHybridization[B.D.Hames和S.J.Higgins编(1985)]；Transcription And Translation[B.D.Hames和S.J.Higgins编(1984)]；Animal Cell Culture[R.I.Freshney编(1986)]；Immobilized Cells And Enzymes[IRL Press,(1986)]；B.Perbal,A Practical Guide ToMolecular Cloning(1984)；F.M.Ausubel等人(编),Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons,Inc.(1994)。
将本文提及或引用的文章、专利和专利申请的内容以及所有其他文件和电子可用信息通过引用以其整体特此并入，其程度如同每个单独的出版物被具体且单独地指出通过引用并入。申请人保留将来自任何此类文章、专利、专利申请或其他物理和电子文件的任何和所有材料和信息实际纳入本申请的权利。
虽然已经参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变并且可以替换等效方案。本领域技术人员将易于明了，在不背离本文公开的实施方案的范围的情况下，可以使用合适的等效方案对本文所述的方法进行其他合适的修改和改编。另外，可以进行许多修改以适应特定的情况、材料、物质组成、过程、过程步骤或步骤，以达到本发明的目的、精神和范围。所有此类修改均旨在在所附权利要求的范围内。现在已经详细描述了某些实施方案，通过参考以下实施例将更清楚地理解它们，所述实施例仅出于说明的目的而被包括，并不旨在是限制性的。
实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于如何制备和使用本公开文本中表征的方法和组合物的完整公开内容和描述，并且不旨在限制诸位发明人视为其公开文本的范围。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确度，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则份数是重量份，分子量是平均分子量，温度是按摄氏度计，并且压力是大气压或接近大气压。
用于以下实施例中的示例性IL-4R拮抗剂是命名为度匹鲁单抗(本文中也称为“mAb1”或)的人抗IL-4R抗体。
实施例1.在尽管使用H1抗组胺药治疗但仍有症状的患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的患者中、在未用过奥马珠单抗的患者中以及在作为奥马珠单抗不耐受或不完全反应者的患者中进行的度匹鲁单抗的三个随机化、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组研究
研究基本原理
慢性自发性荨麻疹(CSU)(也称为慢性特发性荨麻疹(CIU))是常见病症，其特征在于自发出现发痒风疹块(风疹团)伴有或不伴有血管性水肿，持续超过6周而没有具体已知原因。伴有或不伴有血管性水肿的慢性自发性荨麻疹患者经历继发于肥大细胞和嗜碱性粒细胞调节异常的使人衰弱的风疹团和瘙痒。通过抗原交联的激动性自身抗体或细胞表面结合的免疫球蛋白E(IgE)，通过Fcγ受体(FcεRI)激活使这些细胞类型的脱颗粒释放出组胺和其他促炎介质，导致局部组织水肿和瘙痒。荨麻疹的许多症状主要由组胺(肥大细胞介质)对H1受体的作用介导，并且用H1抗组胺药(H1-AH)治疗是疗法支柱(参见Zuberbier T等人The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the defi nition,classification,diagnosis and management of urticaria.Allergy.2018；73(7):1393-414)。大约50％的患者用常规H1-AH疗法实现症状控制(参见Kaplan AP.Chronic sponta neous urticaria:pathogenesis and treatment considerations.Allergy Asthma Immunol Res.2017；9(6):477-82)。即使用逐步上调抗组胺药，大约40％至50％的患者仍有症状。
奥马珠单抗发挥其治疗性作用的机制可能受限于血清IgE的降低和随之发生的IgE受体下调。奥马珠单抗靶向IgE已成功治疗CSU患者，但并非所有患者对该疗法的反应相同(参见Maurer M等人Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria.N Engl J Med.2013；368(10):924-35)。因此，仍存在未满足的需要。
满足该需求的一种可能的方式是通过靶向对肥大细胞和嗜碱性粒细胞存活和功能重要的信号传导通路的新型疗法。度匹鲁单抗阻断IL-4/IL-13代表了CSU患者的新型治疗方法。由于这是比靶向IgE的疗法作用更上游的新型疗法，因此本文所述的临床试验显示了度匹鲁单抗在单独抗组胺药失败的患者或抗组胺药和奥马珠单抗两者均失败的或对奥马珠单抗不耐受的患者中的功效。2项研究中的每一个对于开始解决度匹鲁单抗通过IgE依赖性机制和IgE非依赖性机制抑制风疹团和/或血管性水肿到什么程度同样重要。
度匹鲁单抗是针对白介素-4受体α亚基(IL-4Rα)的完全人单克隆抗体(mAb)，所述IL-4Rα是I型和II型白介素(IL)-4受体的组分，后者也是IL-13的受体。度匹鲁单抗与IL-4Rα的结合导致IL-4和IL-13信号传导两者的阻断。
研究概述
方案包括在尽管使用H1-AH治疗但仍有症状的CSU患者中进行的3项研究-1项研究包括未用过奥马珠单抗的患者(研究A)，并且另一项研究包括作为奥马珠单抗不耐受或不完全反应者的患者(研究B)。研究C将在具有与研究A相似设计的相同研究群体中进行，以满足卫生管理机构(Health Authority)的要求，以提供来自两个适当且控制良好的临床试验的数据。3项研究具有相似设计，2项研究在未用过奥马珠单抗的参与者(研究A和研究C)中并且1项研究在作为奥马珠单抗不耐受或是不完全反应者的参与者(研究B)中。研究A和研究C包括成人、青少年(≥12岁至<18岁)和儿童(在一些选定的国家中≥6岁至<12岁)。研究B包括成人和青少年。选定的给药方案是度匹鲁单抗300mg每2周一次(q2w)，其中对于成人负荷剂量为600mg；300mg q2w，其中对于筛查时>60kg的青少年负荷剂量为600mg，或者200mgq2w，其中对于筛查时<60kg的青少年负荷剂量为400mg；以及200mg q2w，其中对于筛查时重量≥30kg的年龄≥6岁至<12岁的儿童负荷剂量为400mg，或者300mg q4w，其中对于筛查时重量<30kg并且≥15kg的年龄≥6岁至<12岁的儿童负荷剂量为600mg。
在所有三项研究中，目标群体由尽管仅用H1-AH治疗但仍有症状的CSU患者组成，因为这些患者具有显著的未满足的医疗需求。关于荨麻疹的定义、分类、诊断和管理的最新国际指南(Zuberbier T等人The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for thedefinition,classification,diagnosis and management of urticaria.Allergy,2018；73(7):1393-414。)提供了基于证据的建议和治疗算法。该算法的步骤1和步骤2分别以批准的或增加的剂量(多至4倍)使用非镇静H1-AH。步骤3治疗选择是奥马珠单抗、环孢素A或孟鲁司特(LTRA)。该方案允许使用多达4倍批准剂量的H1-AH作为背景药物(步骤1和步骤2)。
3项研究的预期参与者总数是大约384名随机化参与者。
对于研究A，在未用过奥马珠单抗的群体中进行，将随机化大约130名参与者。这相当于大约65名参与者被随机分配到每个干预小组。大约5％的入组参与者将是青少年并且多至大约5％的参与者将是年龄≥6岁至<12岁的儿童(在一些选定的国家招募儿童和青少年两者)。在研究A中随机化的参与者的实际数量是138。
对于研究B，在奥马珠单抗不耐受或不完全反应者的群体中进行，要将大约104名参与者随机化。大约5％的入组参与者将是青少年(在一些选定的国家招募)。研究招募结束，并且研究B中随机化的参与者的最终数量是108。在前83名随机化的参与者在期中分析截止日期之前完成了他们的24周治疗时间段并且符合无效性标准(futility criteria)时，进行中期分析。对于仍在研究治疗中的参与者，研究治疗正在停止，并且所有参与者都应完成他们的随访期。
将奥马珠单抗不完全反应者定义为这样的参与者，其每4周(q4w)用至少300mg奥马珠单抗治疗至少3个月(最少3次注射)并且具有不充分反应，导致奥马珠单抗中止，如由研究人员评估的。
目标
主要目标：为了证明度匹鲁单抗在尽管使用H1-AH但仍有症状的患有CSU的研究参与者(研究A：未用过奥马珠单抗；研究B：奥马珠单抗不耐受或是不完全反应者)中的功效。
次要目标：
-为了证明度匹鲁单抗在不同时间点分别对荨麻疹活动性综合终点和发痒或风疹团的功效。
-为了证明度匹鲁单抗对血管性水肿的功效。
-为了证明度匹鲁单抗对荨麻疹控制的功效。
-为了证明在健康相关生活质量以及总体疾病状况和严重程度方面的改善。
-为了评价度匹鲁单抗降低需要用口服皮质类固醇(OCS)治疗的患者的比例的能力。
-为了评价安全性结局量度。
-为了评价度匹鲁单抗的免疫原性。
其他目标：
-为了证明荨麻疹综合得分和/或其分量的结局量度
-为了证明健康相关生活质量和健康状态量度
终点
主要终点：
-第24周的每周发痒严重程度得分(ISS7)相比于基线的变化(EU和EU参考国家除外)。
-仅对于EU和EU参考国家：第24周的每周荨麻疹活动性得分(UAS7，综合患者报告的发痒和风疹团得分)相比于基线的变化。
次要终点：
-在第12*周和第24周时的每周荨麻疹活动性得分(UAS7)相比于基线的变化(EU和EU参考国家除外)。
-在第12*周和第24周时的ISS7相比于基线的变化(在EU和EU参考国家中)。
-在第12周和第24周时的每周风疹团严重程度得分(HSS7)相比于基线的变化。
-到ISS7最低重要(MID)(ISS7≥5)反应的时间。
-在第12*周和第24*周时ISS7 MID(≥5分)反应者的比例。
-在所有时间点，ISS7相比于基线的变化(通过第一次p<0.05评估作用的开始，其在随后的测量中保持显著直到第24周)。
-在第12*周和第24*周时，UAS7≤6的患者的比例。
-在第12*周和第24*周时，UAS7＝0的患者的比例。
-在第12周和第24周时7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)相比于基线的变化。
-在第12周和第24周时荨麻疹控制测试(UCT)中相比于基线的变化。
-在第12周和第24周时控制良好的患者(UCT≥12)的比例。
-在第12周和第24周时的健康相关生活质量(HRQoL)相比于基线的变化，如在≥16岁的患者中通过皮肤病生活质量指数(DLQI)以及在≥6岁至<16岁的患者中通过儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)测量的。
-在第12周和第24周时CSU的患者变化总体印象(PGIC)。
-在第12周和第24周时CSU的患者严重程度总体印象(PGIS)相比于基线的变化。
-在计划的治疗时间段期间，至事件发生的时间和接受用于CSU的OCS的患者的比例。
-经历治疗中出现的不良事件(TEAE)或严重不良事件(SAE)的参与者的百分比。
-随着时间的推移，针对度匹鲁单抗的治疗中出现的抗药物抗体(ADA)的发生率。
量度的适当性
本研究中使用的评估是患有CSU的参与者的疗法评价的标准。CSU特征在于周期性的形成发痒的风疹团、血管性水肿或两者，持续超过6周(Zuberbier T等人Epidemiologyof urticaria:a representative cross-sectional population survey.ClinExpDermatol.2010；35:869-73；Grob JJ等人Comparative study of the impact ofchronic urticaria,psoriasis and atopic dermatitis on the quality of life.Br JDermatol.2005；152:289-95)。
主要终点是在第24周时每周发痒严重程度得分(ISS7)相比于基线的变化(EU和EU参考国家除外)以及对于EU和EU参考国家在第24周时每周荨麻疹活动性得分(UAS7，综合患者报告的发痒和风疹团得分)相比于基线的变化。发痒是影响CSU的生活质量的最重要的患者相关症状之一，并且与患者如何感知他们的疾病高度相关。ISS7是荨麻疹活动性得分UAS7(评估发痒和风疹团两者的综合得分)的2个分量之一，并且是用于前瞻性地衡量CSU活动性的已建立且被广泛接受的患者报告的结局工具(Mlynek A等人How to assessdisease activity in patients with chronic urticaria？Allergy.2008；63:777-80.)，其作为主要结局参数在近几年用于CSU的大多数临床试验中。(Maurer M等人Omalizumabfor the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria.N Engl JMed.2013；368(10):924-35；Casale TB等人Similar efficacy with omalizumab inchronic idiopathic/spontaneous urticaria despite different backgroundtherapy.J Allergy Clin Immunol Pract.2015；3(5):743-50。)
血管性水肿已被描述为CSU中高度普遍的临床特征。多达40％的CSU患者可能呈现有荨麻疹和血管性水肿的混合表型并且10％仅呈现有血管性水肿。(Moolani Y,Ly nde C,Sussman G.Advances in understanding and managing chronic urticaria[版本1；同行评审:2人批准].F1000Res.2016；5.pii:F1000 Faculty Rev-177.可获自:URL:http s://doi.org/10.12688/f1000research.7246.1.)评估血管性水肿活动性得分(AAS)(一种用于测量CSU患者的血管性水肿活动性的发展成熟且经过充分验证的工具)(Weller K等人Development,validation,and initial results of the Angioedema ActivityScore.Allergy.2013；68(9):1185-92.)以探索血管性水肿活动性。
除了UAS和血管性水肿(其提供了体征和症状的总结)之外，深入了解对疾病控制的患者自我评估也很重要。为了获得疾病的完整图像并且评估其在治疗疗程中的控制，使用在CSU患者中发展成熟且经验证的工具，即荨麻疹控制测试。(Weller K等人Developmentand validation of the urticaria control test:A patient-reported outcomeinstrument for assessing urticaria control.J Allergy Clin Immunol.2014；133:1365-72)。
最后，患有CSU的患者经历显著的HRQoL损害。因此，评估皮肤病生活质量指数(DLQI)或儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)，2种工具被开发为分别衡量成人和儿科患者的皮肤病特定的生活质量(Finlay AY,Khan GK.Dermatology life quality index(DLQI):asimple practical measure for routine clinical use.Clin Exp Dermatol.1994；19:210-6；Lewis-Jones MS,Finlay AY.The children's dermatology life quality index(CDLQI):initial validation and practical use.Br J Dermatol.1995；132(6):942-9)。
研究设计
研究设计的概述描绘于图1中。方案包括2个相同设计的研究，1个在未用过奥马珠单抗的参与者(研究A)中并且1个在奥马珠单抗不耐受或不完全反应者的参与者(研究B)中。研究A包括成人、青少年(≥12岁至<18岁)和儿童(在一些选定的国家中≥6岁至<12岁)。研究B包括成人和青少年。两项研究都是24周、双盲、随机化、安慰剂对照的研究，以评价度匹鲁单抗在尽管使用H1-AH但仍有症状的患有CSU的参与者中的用途。所述研究评估了度匹鲁单抗对在7天内进行每日一次单独评分和平均化的发痒和风疹团的影响，并且通过在7天内平均化的荨麻疹活动性得分(综合)评估度匹鲁单抗对发痒和风疹团频率/严重程度的影响，并且对血管性水肿活动性、荨麻疹控制以及对患者健康相关生活质量(HRQoL)和健康状态的影响。
将奥马珠单抗不完全反应者定义为这样的患者，其每4周(q4w)用至少300mg奥马珠单抗皮下(SC)治疗至少3个月(最少3次注射)并且具有不充分反应，导致奥马珠单抗中止，如由研究人员评估的。关于对奥马珠单抗的不耐受或不完全反应的信息应记录在患者的医疗记录中。
研究A和研究B两者均评估了度匹鲁单抗对单独和通过荨麻疹活动性得分(综合)评分的发痒和风疹团频率/严重程度的影响，对血管性水肿活动性、荨麻疹控制以及参与者的HRQoL和健康状态的影响。
每项研究(A和B)都是平行治疗研究，其中每项研究各有2个小组，每个小组对参与者和研究人员是设盲/屏蔽的。虽然这些是关于用度匹鲁单抗或安慰剂治疗的双盲试验，但它们不对基于重量的剂量水平设盲，这是由于年龄≥6岁至<12岁的青少年和儿童的不同重量类别使用的度匹鲁单抗剂量水平(300mg/匹配安慰剂或200mg/匹配安慰剂)的体积大小不同(2mL相比于1.14mL)。另外，在儿童中，由于IMP施用的频率不同(q4w相比于q2w)，所述研究对剂量方案不设盲。活动性的时间表描绘于图2中。
这2者中之一(研究A和研究B)由3个时间段组成：
·筛选时间段(2至4周)。
·IMP治疗时间段(24周±3天)：将大约234名参与者(研究A中的130名参与者和研究B中的104名参与者)随机化(1:1)为
以下治疗之一：
度匹鲁单抗：
成人：每2周(q2w)300mg；
青少年：对于筛选时<60kg的青少年200mg q2w或者对于筛选时
≥60kg的青少年300mg q2w；
研究A：年龄≥6岁至<12岁的儿童：对于筛选时≥30kg的儿童200mg q2w并且对于筛选时<30kg并且≥15kg的儿童300mg q4w；
匹配的安慰剂。
在第1天施用相当于指定的治疗组的负荷剂量。在度匹鲁单抗或匹配的安慰剂小组中分配为300mg q2w/q4w的患者在第1天接受2次2mL注射。在度匹鲁单抗或匹配的安慰剂小组中分配为200mg q2w的患者在第1天接受2次1.14mL注射。
·IMP治疗后时间段(12周±3天)。
在2项研究中的每一个中，参与者以多至4倍推荐剂量用长效非镇静H1-AH继续其已建立的标准护理背景疗法。如果患者在筛选访视(访视1)时的剂量高于推荐剂量的4倍，则研究人员可以在筛选访视(访视1)时在规定范围内调整患者剂量。在整个研究中，患者继续服用相同的每日剂量，除非他们经历了红肿(flare)，可以针对所述红肿开始援救疗法。允许所有接受1至3倍批准H1-AH剂量(筛查时使用的维持剂量)的参与者服用另外剂量的H1-AH药物作为援救疗法，只要在筛选、治疗和随访时间段期间它们不超过4倍推荐剂量。如果在H1-AH增加到最大允许剂量后症状仍不受控制，则参与者可以在治疗和随访时间段期间采取短期的OCS作为援救疗法。允许已经服用4倍批准H1-AH剂量的参与者在治疗和随访时间段期间服用短期的口服皮质类固醇(OCS)作为援救疗法。然而，出于主要分析的目的，将使用OCS后收集的数据设置为缺失和使用OCS前的最差基线后值。
研究设计的科学基本原理
在研究A和研究B的每个中，随机化、安慰剂对照的研究设计(其在优化背景疗法的基础上，在具有中度至重度症状的CSU患者中评估IMP的作用)被认为是探索度匹鲁单抗在患有CSU的参与者(其尽管使用H1-AH但仍有症状并且是未用过奥马珠单抗的或是奥马珠单抗不耐受或不完全反应者)中的功效和安全性的最适当的设计。
研究A针对未用过奥马珠单抗的患者。超过50％的CSU患者对H1抗组胺药治疗无反应。(Zuberbier T等人The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition,classification,diagnosis and management of urticaria.Allergy.2018；73(7):1393-414；Zuberbier T等人The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline for the definition,classification,diagnosis,and management of urticaria:the 2013revision andupdate.Allergy.2014；69(7):868-87。)
研究B针对奥马珠单抗治疗的CSU患者。大约20％至40％的患者对奥马珠单抗无反应并且仍没有有效的三线治疗；这些患者具有最高的未满足的医疗需求。(Zuberbier T等人The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition,classification,diagnosis and management of urticaria.Allergy.2018；73(7):1393-414。)研究还针对奥马珠单抗不耐受患者。
研究A中包括大约5％的青少年患者和研究B中大约5％的青少年患者与奥马珠单抗临床开发项目相符并且近似于患有CSU的青少年患者的患病率。(Zuberbier T,AbererW,Asero R,Bindslev-Jensen C,Brzoza Z,Canonica GW等人The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline for the definition,classification,diagnosis,and management ofurticaria:the 2013 revision and update.Allergy.2014；69(7):868-87。)
研究结束的定义
如果参与者已完成包括最后研究结束(EOS)访视在内的研究的所有阶段，则认为他/她已完成研究。如果参与者提前中止治疗时间段，但完成随访至计划的EOS访视，则认为他/她是完成者。将总体EOS定义为研究中最后一个参与者的最后一次访视的日期。
研究群体
入选标准
对于2项研究A和B中的每一个，只有在符合以下所有标准的情况下，参与者才有资格被入选到研究中：
年龄
I1.研究A和研究C：在签署知情同意书时，参与者必须是年龄≥6岁至80岁。
研究B：在签署知情同意书时，参与者必须是年龄≥12岁(或研究场所所在国家的青少年最低法定年龄)至80岁
注意：对于当地法规不允许年龄≥6岁至<12岁的儿童入组的国家，招募限于年龄≥12岁(或研究场所所在国家的青少年最低法定年龄)的那些。对于那些当地法规不允许年龄≥6岁至<12岁的儿童和青少年入组的国家，招募限于年龄≥18岁的那些。
参与者的类型和疾病特征
如根据以下所有定义的，在随机化时被诊断为H1-AH难治性CSU的参与者：
I2.在筛选访视(访视1)之前诊断CSU>6个月。
I3.在筛选访视(访视1)之前的任何时间出现发痒和风疹团持续>6周，尽管在该时间段期间使用H1-AH。
I4.使用研究定义的H1-AH用于CSU治疗的参与者。注意：参与者应保持其筛选前的非镇静H1-AH剂量。仅允许多至4倍推荐剂量。如果在筛选时参与者的剂量高于4倍推荐剂量，则研究人员可以在筛选访视(访视1)时将参与者剂量调整到规定的范围。在筛选访视(访视1)之前，H1-AH剂量应稳定连续至少3天。
I5.在随机化前7天期间：
-UAS7>16
-ISS7>8
注意：为了符合研究资格，参与者必须在随机化前7天内没有缺失电子日记(e-diary)(UAS7和ISS7)。
I6.研究A(未用过奥马珠单抗的)：未用过奥马珠单抗的参与者。
研究B(奥马珠单抗不耐受或不完全反应者)：奥马珠单抗不完全反应者被定义为这样的参与者，其用至少300mg(q4w)奥马珠单抗治疗至少3个月(最少3次注射)
并且具有不充分反应，导致奥马珠单抗中止，如由研究人员评估的。注意：关于对奥马珠单抗的不耐受或不完全反应的信息应记录在患者的医疗记录中。
I7.参与者必须愿意并且能够在研究持续时间内完成每日症状电子日记。
研究概述
参与者数量
2项研究的预期参与者总数是大约234名随机化参与者。
对于研究A，在未用过奥马珠单抗的群体中进行，随机化大约130名参与者。这相当于大约65名参与者被随机分配到每个干预小组。计划是大约5％的入组参与者是青少年并且多至大约5％的参与者是年龄≥6岁至<12岁的儿童(在一些选定的国家招募儿童和青少年两者)。
对于研究B，在奥马珠单抗不耐受或不完全反应者的群体中进行，将大约104名参与者随机化。这相当于大约52名参与者被随机分配到每个干预小组。计划是大约5％的入组参与者是青少年(在一些选定的国家招募)。在前80名随机化的患者在期中分析截止日期之前完成了他们的24周治疗时间段，进行中期分析。
预期大约30％-40％的入组参与者患有血管性水肿。
将奥马珠单抗不完全反应者定义为这样的参与者，其每4周(q4w)用至少300mg奥马珠单抗治疗至少3个月(最少3次注射)并且具有不充分反应，导致奥马珠单抗中止，如由研究人员评估的。
干预组和持续时间
将满足入选和排除标准的患者随机化(1:1)到以下试验用药品(IMP)治疗组中的1个：
·度匹鲁单抗：
-成人：每2周(q2w)300mg
-青少年：对于筛选时<60kg的青少年200mg q2w或者对于筛选时≥60kg的青少年300mg q2w
-研究A(仅)：年龄≥6岁至<12岁的儿童：对于筛选时≥30kg的儿童200mg q2w并且对于筛选时<30kg并且≥15kg的儿童300mg q4w
·匹配的安慰剂
研究时间段的持续时间(每个参与者)
·筛选时间段(2至4周)
·随机化的IMP治疗时间段(24周)
·IMP治疗后时间段(12周)
研究干预
试验用药品：
·在预填充注射筒中提供、视觉上无法区分的度匹鲁单抗300mg和匹配度匹鲁单抗300mg的安慰剂
·在预填充注射筒中提供、视觉上无法区分的度匹鲁单抗200mg和匹配度匹鲁单抗200mg的安慰剂
度匹鲁单抗
配制品：
·度匹鲁单抗300mg：在预填充注射筒中的150mg/mL度匹鲁单抗溶液以在2mL注射中递送300mg，或者
·度匹鲁单抗200mg：在预填充注射筒中的175mg/mL度匹鲁单抗溶液以在1.14mL注射中递送200mg
施用途径：皮下(SC)注射
剂量方案：
·在第1天，初始负荷剂量(2次注射)后1次注射q2w/q4w
安慰剂：
配制品：
·匹配度匹鲁单抗300mg的安慰剂：与不含度匹鲁单抗的活性300mg配制品相同的配制品，在预填充注射筒中以2mL注射递送安慰剂，或者
·匹配度匹鲁单抗200mg的安慰剂：与不含度匹鲁单抗的活性200mg配制品相同的配制品，在预填充注射筒中以1.14mL注射递送安慰剂
施用途径：皮下注射
剂量方案：
·在第1天，初始负荷剂量(2次注射)后1次注射q2w/q4w
参与者以多至4倍推荐剂量用长效非镇静H1-AH继续其已建立的标准护理背景疗法。如果参与者在筛选访视(访视1)时的剂量高于推荐剂量的4倍，则研究人员可以在筛选访视(访视1)时在规定范围内调整参与者剂量。在整个研究中，参与者继续服用相同的每日剂量，除非他们经历了红肿，可以针对所述红肿开始援救疗法。以下H1-AH列表是允许的并且注明了其推荐剂量：
·西替利嗪10mg每天一次(qd)。
·左西替利嗪二盐酸盐5mg qd
·非索非那定60mg每天两次或180mg qd
·氯雷他定10mg qd
·地氯雷他定5mg qd
·比拉斯汀20mg qd
·卢帕他定10mg qd
·与资助方讨论后的其他H1-AH
研究干预
研究干预被定义为旨在根据研究方案施用于研究A、研究B或研究C中的参与者的任何一种或多种试验性干预、一种或多种市售产品、安慰剂或一种或多种医疗装置。所施用的研究干预的概述呈现于下表5中。
表5-所施用的研究干预的概述
在24周的治疗时间段期间，对于<30kg并且≥15kg的儿童，每14±3天(q2w)或28±3天(q4W)施用试验用药品(IMP)。
研究人员或代表培训参与者(或父母/合法授权的代表/照护者)在访视2时如何准备和注射IMP。场所工作人员注射2次注射中的第一剂量。参与者(或父母/合法授权的代表/照护者)在研究人员或代表的监督下进行第二次注射。
当参与者进行研究访视时，遵循以下临床程序和血液收集施用IMP。应监测患者至少30分钟。监测时间段可以根据国家特定或当地场所特定的要求延长。
如果参与者(或父母/合法授权的代表/照护者)无法或不愿意施用IMP，则通过计划外的访视在场所进行注射；或者可以安排合格的场所人员和/或医疗保健专业人员(例如，访视护士服务)，以施用未计划在研究场所给予的剂量的IMP。
皮下注射部位应在大腿上部、腹部的4个象限或上臂之间交替，使得在连续施用期间不会在相同部位注射两次。上臂注射只能由经训练的人(父母/合法授权的代表/由研究人员或代表训练过的照护者)或医疗保健专业人员完成，但不能由参与者自己完成。应避免在患者具有荨麻疹或血管性水肿的区域中注射IMP。
参与者/父母/合法授权的代表/照护者应由场所工作人员进行培训，以识别超敏反应的潜在体征和症状，以便在注射后在家中进行自我监测/监测至少30分钟(或根据国家特定或当地场所特定的要求的更长时间)。在超敏反应症状的情况下，患者应联系健康护理提供者/紧急单位(emergency)。
对于不在研究场所给予的剂量，提供纸质日记以记录与注射有关的信息。纸质日记作为源数据保存在患者的研究文件中。
一种或多种非试验用药品
参与者应以多至4倍推荐剂量用长效非镇静H1-AH继续其已建立的标准护理背景疗法。如果参与者在筛选访视(访视1)时的剂量高于推荐剂量的4倍，则研究人员可以在筛选访视(访视1)时在规定范围内调整参与者剂量。在整个研究中，参与者应继续服用相同的每日剂量，除非他们经历了红肿，可以针对所述红肿开始援救疗法。以下H1-AH列表是允许的并且注明了其推荐剂量：
·西替利嗪10mg每天一次(qd)。
·左西替利嗪二盐酸盐5mg qd
·非索非那定60mg每天两次或180mg qd
·氯雷他定10mg qd
·地氯雷他定5mg qd
·比拉斯汀20mg qd
·卢帕他定10mg qd
·与资助方讨论后的其他H1-AH
对于有关H1-AH的其他信息(包括安全注意事项)，请参阅国家产品标签(NationalProduct labeling)。
将患者分配到治疗组的方法
将患者随机化到1:1比率治疗小组中。随机化首先按年龄分层(在研究A中成人与青少年与儿童并且在研究B中成人与青少年；对于研究A中的儿童为总样本量的多至大约5％并且对于研究A和研究B中的青少年分别为总样本量的大约5％)。在成人中，随机化进一步按国家分层。在年龄≥6岁至<12岁的青少年/儿童中，随机化没有进一步分层。
预期大约30％-40％的入组参与者将患有血管性水肿。
随机化的参与者被定义为无论是否施用治疗而已被分配到随机化干预的参与者(即，IRT登记的参与者)。参与者在研究中不能被随机化多于一次。
设盲方法
在相同匹配的2mL/1.14mL预填充注射筒(其对于各剂量在视觉上不可区分)中提供了度匹鲁单抗300mg/200mg和匹配度匹鲁单抗300mg/200mg的安慰剂。注射筒和盒子标有治疗试剂盒编号。虽然这些是关于用度匹鲁单抗或安慰剂治疗的双盲试验，但它们不对基于重量的剂量水平设盲，这是由于年龄≥6岁至<12岁的青少年和儿童的不同重量类别使用的度匹鲁单抗剂量水平(300mg/匹配安慰剂或200mg/匹配安慰剂)的体积大小不同(2mL相比于1.14mL)。另外，在儿童中，由于IMP施用的频率不同(q4w相比于q2w)，所述研究对剂量方案不设盲。
伴随疗法
必须记录参与者在入组时正在接受的或在研究期间接受的任何药物或疫苗(包括非处方或处方药物、维生素和/或草药补充剂)，以及：
·使用原因。
·施用日期，包括开始和结束日期。
·给药信息，包括剂量和频率。
允许长效非镇静H1-AH(以多至4倍推荐剂量)作为背景药物并且根据需求作为援救药物。
在整个研究期间禁止伴随使用以下疗法。接受这些治疗的参与者将中止研究治疗：
·全身性免疫抑制剂(免疫抑制/免疫调节药物)，例如全身性皮质类固醇(口服或肠胃外[静脉内、肌肉内、皮下])、环孢菌素、吗替麦考酚酯(mycophenolate-mofetil)、干扰素γ、Janus激酶抑制剂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、羟氯喹、达普松、柳氮磺胺吡啶、秋水仙碱等。注意：允许短期的OCS作为援救疗法抗纤溶氨甲环酸和ε-氨基己酸
·其他单克隆抗体(其是生物反应调节剂)
·光疗(包括晒黑床)
·IVIG
·血浆置换
·其他试验性药物。
在整个研究期间禁止伴随使用以下疗法，但在违反方案接受这些治疗的参与者中不需要中止研究治疗：
·外用皮质类固醇
·局部钙调磷酸酶抑制剂
·外用和口服抗组胺药(被允许作为背景疗法的那些除外)
·常规剂量的多塞平(在连续5天或更多天期间每日或每隔一天)
·LTRA和H2受体拮抗剂，除非稳定并且用于CSU以外的疾病。
援救药物
允许所有接受1至3倍批准非镇静H1-AH剂量(筛查时使用的维持剂量)的参与者服用另外剂量的H1-AH药物作为援救疗法，只要在筛选、治疗和随访时间段期间它们不超过4倍推荐剂量。如果在H1-AH增加到最大允许剂量后症状仍不受控制，则参与者可以在治疗和随访时间段期间采取短期的OCS作为援救疗法。在治疗和随访时间段期间，允许使用稳定剂量为4倍批准H1-AH剂量的参与者采取短疗程的OCS作为援救疗法。为了确保一致性，在可能的情况下，推荐使用OCS持续5至7天，其中起始剂量为口服泼尼松40mg(或临床上可比较的OCS)，随后根据研究人员的判断逐渐减量。
初始维持抗组胺药剂量应在整个研究中保持稳定，并且一旦不再需要援救治疗，参与者应继续他们的维持剂量。
如果可能的话，允许的援救药物的使用应在试验性治疗开始后延迟至少8周。必须记录援救药物施用的日期和时间以及援救药物的名称和给药方案。
对于有关H1-AH和OCS的其他信息(包括安全注意事项)，请参阅国家产品标签。
研究干预的中止
在极少数情况下，参与者可能有必要永久中止研究干预。如果永久中止研究干预，则参与者应完成早期治疗中止访视与计划用于治疗结束(EOT)访视的所有评估。
在任何时间并且不论原因，如果参与者决定退出用IMP的治疗，则他或她决定可以这样做，或者这可以是研究人员的决定。应尽一切努力记录治疗中止的一个或多个原因并且应将其在eCRF中。
由于以下原因，患者必须永久退出研究治疗：
·在其自己的要求下或在其合法授权代表(合法授权代表意指根据适用法律授权代表潜在参与者同意患者参与研究涉及的一个或多个程序的个体或司法机构或其他机构)的要求下。
·如果在研究人员看来继续研究将对参与者的安康有害。
·在资助方的具体要求下。
·在方案偏离的事件中，由研究人员或资助方自行决定。
·由研究人员要求的任何规范破坏将导致研究干预的永久中止。
·妊娠。
·与IMP相关并且需要治疗的变应性反应或全身性过敏反应。
·在研究期间恶性肿瘤的诊断，不包括宫颈原位癌或皮肤鳞状或基底细胞癌。
·任何机会性感染或其他感染，其性质或病程可以表明免疫受损状态。
·血清丙氨酸转氨酶(ALT)>3×正常上限(ULN)和总胆红素>2×ULN。
·如果基线ALT≤2×ULN，则血清ALT>5×ULN，或如果基线ALT>2×ULN，则ALT>8×ULN。
·如果参与者出现需要使用违禁药物的医疗状况。
功效评估
经由电子装置收集功效数据。电子日记用于每日记录PRO(诸如UAS7和AAS7问卷)以及H1-AH药物的使用。在筛选访视(访视1)时分配该装置，包括使用说明书，并且指导一个或多个参与者/父母/照护者/合法授权的代表使用所述装置。每日从该装置下载记录的信息。在EOS访视时，下载电子日记并且返回给场所。场所工作人员应定期在供应商网站上审查从参与者电子日记下载的信息。他们应特别检查疾病状态，审查UAS7和AAS7，以及对背景疗法的依从性和总体电子日记依从性。场所应视情况随访受试者。对年龄6岁至<12岁的儿童使用与年龄<16岁的青少年相同的问卷。对于UCT、DLQI(≥16岁)/CDLQI(≥6岁至<16岁)、CU-Q2oL、5级EuroQol 5维问卷(EQ-5D-5L)(16岁)/EuroQol 5维问卷青少年儿童版(EQ-5D-Y)(6岁至<16岁)、PGIC、PGIS和耽误上学/工作日问卷，一个或多个参与者在他们的场所访视期间在提供给场所的平板电脑上填写问卷。该装置在研究期间保持在所述场所。
荨麻疹活动性得分
荨麻疹活动性得分(UAS)是经验证的患者记录的结局(PRO)量度。每日UAS是每日风疹团严重程度得分(HSS，范围为0＝无至3＝超过50个风疹团)和每日发痒严重程度得分(ISS，范围为0＝无至3＝强烈)的总和，2个关键的荨麻疹体征和症状是风疹块和发痒。每日UAS得分范围为0至6分/天。对7天时间段内的每日UAS得分求和以产生UAS7(范围为0至42)，并且由HSS7和ISS7分量构成。UAS7是用于前瞻性地测量CSU活动性的已建立且被广泛接受的PRO工具。(Mlynek A等人How to assess disease activity in patients withchronic urticaria？Allergy.2008；63(6):777-80。)近年来，它已在CSU的大多数临床试验中用作主要结局参数和医疗实践(Maurer M等人Omalizumab for the treatment ofchronic idiopathic or spontaneous urticaria.N Engl J Med.2013；368(10):924-35；Casale TB等人Similar efficacy with omalizumab in chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite different background therapy.J Allergy ClinImmunol Pract.2015；3(5):743-50)。已定义了9.5至10.5范围的最小重要差异(MID)值，以帮助解释CSU参与者的得分变化。(Hollis K等人Comparison of urticaria activityscore over 7 days(UAS7)values obtained from once-daily and twice-dailyversions:Results from the ASSURE-CSU study.Am J Clin Dermatol.2018；19(2):267-74；Hawro T等人The urticaria activity score-validity,reliability,andresponsiveness.J Allergy Clin Immunol Pract.2018；6(4):1185-90；Mathias SD等人Evaluating the minimally important difference of the urticaria activity scoreand other measures of disease activity in patients with chronic idiopathicurticaria.Ann Allergy Asthma Immunol.2012；108(1):20-4。)
血管性水肿活动性得分
血管性水肿活动性得分(AAS)是评估血管性水肿活动性的经验证的PRO量度。(Weller K等人Development,validation,and initial results of the AngioedemaActivity Score.Allergy.2013；68(9):1185-92。)AAS是日记，其中参与者每日记录过去24小时期间血管性水肿的存在或不存在。如果存在血管性水肿，参与者回答5个另外的问题，关于一天中肿胀发作发生的时间，以及该肿胀发作的严重程度和对日常功能和外观的影响。每个AAS项目得分在0与3分之间，即最小和最大每日AAS是0和15分。将每日AAS合计为7天得分(AAS7)，其中7天得分范围为0至105(同上)。已建立了8分左右的AAS7的MID(同上)。
荨麻疹控制测试
荨麻疹控制测试(UCT)是基于4个项目(瘙痒和风疹块荨麻疹症状的严重程度；不充分治疗的频率；QoL损害；总体荨麻疹控制)来评估荨麻疹控制的经验证的PRO量度(Weller K等人Development,validation,and initial results of the AngioedemaActivity Score.Allergy.2013；68(9):1185-92)。按5分李克特型量表(得分在0至4分)评定每个项目。得分低指示高疾病活动性和低疾病控制。UCT总得分通过将所有4个单独项目得分相加来计算。因此，最小和最大的UCT得分是0和16，其中得分16分指示疾病完全控制。(Weller K等人Development,validation,and initial results of the AngioedemaActivity Score.Allergy.2013；68(9):1185-92。)
皮肤病生活质量指数和儿童皮肤病生活质量指数
皮肤病生活质量指数(DLQI)是被开发用于衡量成人参与者的皮肤病特定的HRQoL的PRO。(Finlay AY,Khan GK.Dermatology life quality index(DLQI):a simplepractical measure for routine clinical use.Clin Exp Dermatol.1994；19:210-6。)工具包括10个项目，评估在前一周皮肤疾病对参与者HRQoL的影响。项目包括症状、休闲活动、工作/上学或假期时间、个人关系(包括亲密关系)、治疗的副作用以及对患皮肤疾病的情绪反应。这是临床实践和临床试验中使用的经验证的问卷>(Chernyshov PV.Theevolution of quality of life assessment and use indermatology.Dermatology.2019；235(3):167-74)。反应量表是9个项目的4分李克特量表(0＝“根本没有”并且3＝“非常多”)。关于工作/学习的剩余1个项目询问工作/学习是否受阻碍以及然后(如果“否”)皮肤病症在工作/学习中在什么程度上成为问题；按3分李克特量表(“根本没有”到“很多”)评定所述项目。总体评分的范围为0至30，其中高得分指示差的HRQoL。使用基于分布和锚点的方法的综合分析，使用DLQI总得分和参与者评估的发痒严重程度得分的变化，患有慢性特发性荨麻疹的参与者的DLQI的MID报告为在2.24至3.10分的范围内。(Shikiar R等人Minimal important difference(MID)of the dermatology lifequality index(DLQI):results from patients with chronic idiopathicurticaria.Health Qual.Life Outcomes.2005；3:36。)
儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)是设计用于衡量皮肤疾病对儿童HR QoL的影响的经验证的问卷。(Lewis-Jones MS,Finlay AY.The children's dermatology lifequality index(CDLQI):initial validation and practical use.Br J Dermatol.1995；132(6):942-9。)患者提供对10个问题的回答(与疾病相关的症状感觉、疾病对休闲的影响、对上学或假期的影响、对人际关系的影响、对睡眠的影响以及皮肤疾病治疗的副作用)。工具具有7天的回忆期。10个问题中的九个按4分李克特量表(范围为0＝根本没有/未回答的问题至3＝非常多)评分。问题7有一个另外的可能的反应(阻碍上学)，分配其的得分为3。CDLQI总得分是每个问题得分的总和，其中最大值为30并且最小值为0。得分越高，对儿童HRQoL的影响越大。患者完成DLQI(≥16岁)或CDLQI(≥12-<16)。
慢性荨麻疹生活质量问卷
CU-Q2oL是用于评估患有CSU的成人参与者的QoL的疾病特定的工具。(BaiardiniI等人A new tool to evaluate the impact of chronic urticaria on quality oflife:chronic urticaria quality of life questionnaire(CU-QoL).Allergy.2005；60(8):1073-8。)CU-Q2oL是23项自我实施的问卷，其包括6个QoL维度：瘙痒、肿胀、对生活活动的影响、睡眠问题、限制和外貌。每个项目都按5分李克特量表(1＝根本没有，5＝极度)评分，其中参与者指示他们在每个维度内有多困难。对单独项目求和以产生总体CU-Q2oL得分，然后将其转换为0至100标度；得分越高指示QoL损害越大。
CSU疾病变化的患者总体印象和CSU疾病严重程度的患者总体印象
患者变化总体印象(PGIC)是1项问卷，其要求参与者按7分量表提供与参与者即将开始接受研究治疗前相比其CSU变化的总体自我评估。反应选项是：0＝“非常好得多”，1＝“适度更好”，2＝“稍好”，3＝“无变化”，4＝“稍差”，5＝“适度更差”，6＝“非常差得多”。
患者严重程度总体印象(PGIS)是1项问卷，其要求参与者按4分量表提供过去一周他们的参与者疾病严重程度的总体自我评估。反应选项是：1＝“无”，2＝“轻度”，3＝“中度”，4＝“重度”。患者完成PGIC和PGIS。
EuroQol 5维问卷
Euroqol-5维(EQ-5D)是由EuroQol Group开发的健康状态标准化PRO量度，以便提供用于临床和经济评估的简单、通用的健康量度。所述问卷的成人版适用于年龄16岁及以上的患者。EQ-5D由2个部分组成：描述性体系和EQ视觉模拟量表(EQ VAS)。EQ-5D 5L描述性体系包括以下5个维度：移动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适、和焦虑/抑郁。每个维度都有5个级别的感知问题：“没有问题”、“轻微问题”、“中度问题”、“重度问题”和“不能进行活动”。(Herdman M等人Development and preli minary testing of the new five-levelversion of EQ-5D(EQ-5D-5L).Qual.Life Res.2011；20(10):1727-36。)要求回答者通过对照5个维度中的每一个中的最适当陈述在框中勾选(或打叉)来指示他/她的健康状态。这导致表示该维度的水平的1位数数值。5个维度的数字可以组合成描述回答者健康状况的5位数。EQ VAS在竖直VAS上记录回答者的自评健康，其中终点标记为“可想象的最佳健康状况(100)”和“可想象的最差健康状况(0)”。这个信息可以用作如由个体回答者判断的健康结局的定量量度。
将EQ-5D青少年儿童版(EQ-5D Y)施用于≥6岁至<12岁的儿童和12岁至15岁的青少年。(Wille N等人Qual.Life Res.2010；19(6):875-86。)EQ-5D-Y基于EQ-5D-3L并且本质上由2个页面组成：EQ-5D描述性体系和EQ VAS。EQ-5D-Y描述性体系包括以下5个维度：移动性、照顾自己、进行日常活动、感到疼痛或不适以及感到担心、悲伤或不高兴。每个维度都有3个级别：没有问题、一些问题和很多问题。EQ VAS在竖直VAS上记录年轻患者的自评健康，其中终点标记为“你可以想象到的最佳健康”和“你可以想象到的最差健康”。患者完成EQ-5D Y或EQ-5D问卷。
耽误上学/工作日
要求采用或入组的患者报告自上次研究评估以来的病假/耽误上学日。
安全性评估
体格检查
·完整的体格检查包括皮肤、鼻腔、眼睛、耳朵、呼吸道、心血管系统、胃肠系统、神经系统、淋巴系统和肌肉骨骼系统。
·研究人员应特别关注与先前严重病患相关的临床体征。
·任何新发现或先前发现的恶化都应报告为新不良事件。
生命体征
·在5分钟休息后，以半仰卧位或坐位测量生命体征，并且包括腋下或口腔温度(在研究过程期间应使用相同的温度测量方法)、收缩压和舒张压、以及脉搏和呼吸频率。血压和脉搏测量应使用完全自动化装置使用同一臂进行评估。只有在没有自动化装置的情况下，才会使用手动技术。
·在筛选(访视1)时和在EOT/EOS访视时测量体重(kg)。在筛选访视(访视1)时测量高度。穿着室内服装但不穿鞋测量高度和重量。
心电图
·使用自动计算心率并且测量PR、QRS、QT和QTc间期的ECG机器获得单一标准12导联ECG。应在以仰卧位休息10分钟后记录ECG。
临床安全性实验室评估
·研究人员必须审查实验室报告，记录此审查，并且在CRF的AE部分记录研究期间发生的任何临床相关变化。实验室报告必须与源文档一起存档。临床上显著的异常实验室检查结果是与潜在疾病无关的结果，除非研究人员认为参与者的病症比预期的更严重。
·在参与研究期间值被认为在临床上显著异常的所有实验室测试都应重复进行，直至所述值恢复到正常或基线，或者不再被研究人员或医疗监测员认为是临床上显著的。
·如果此类值没有在研究人员判断为合理的时间段内恢复到正常/基线，则应鉴定病因并且通知资助方。
·如果来自在机构的当地实验室进行的非方案规定的实验室评估的实验室值需要参与者管理的改变或者被研究人员认为是临床上显著的(例如，SAE或AE或剂量修改)，那么必须将结果记录于CRF中。
不良事件和严重不良事件
特别关注的不良事件
特别关注的不良事件(AESI)是资助方的产品或程序所特有的科学和医学相关的AE(严重的或不严重的)，所述AE需要研究人员的持续监测和与资助方的及时通知。此类事件可能需要进一步调查才能表征和理解它们。可以在研究期间通过方案修正添加、修改或去除特别关注的不良事件。
对于这些AESI，即使未达到严重性标准，也使用CRF(待发送)中的相应页面或e-CRF中的屏幕根据SAE通知立即(即，在24小时内)通知资助方。
·过敏性反应
·全身超敏反应
·蠕虫感染
·任何重度型结膜炎或睑缘炎
·角膜炎
·临床症状性嗜酸性粒细胞增多症(或与临床症状相关的嗜酸性粒细胞增多症)
·显著ALT升高
-具有基线ALT≤2×ULN的参与者中ALT>5×ULN；或
-如果基线ALT>2×ULN，则ALT>8×ULN。
·参加研究的女性受试者的妊娠以及参加IMP/非试验用药品(NIMP)研究的男性受试者的女性伴侣的妊娠
-参加临床试验的女性参与者或
参加临床试验的男性参与者的女性伴侣所发生的妊娠。只有当它满足严重性标准中的1个时，它才被定为SAE。
-在女性参与者妊娠的事件中，应中止IMP。
-女性参与者或男性参与者的女性伴侣的妊娠的随访是强制性的，直至已经确定结局。
-异常妊娠结局(例如，自然流产、胎儿死亡、死产、
先天性异常、异位妊娠)被认为是SAE。
·使用IMP/NIMP的症状性过度剂量(严重或不严重)
-使用IMP的过度剂量(意外的或故意的)是研究人员怀疑的或参与者自发通知的事件，并且定义为在少于11天的间隔期间预期剂量的至少两倍。应在过度剂量表格中明确指定情况(即，意外的或故意的)。
-任何NIMP的过度剂量(意外的或故意的)是研究人员怀疑的或参与者自发通知的事件，并且定义为在预期治疗间隔内最大开处每日剂量的至少两倍。“应在过度剂量表格中明确指定情况(即，意外的或故意的)”。
不良事件由参与者(或者在适当时由照护者、父母、代理者或参与者的合法授权代表)。
研究人员和任何合格的指定人员负责检测、记载和记录符合AE或SAE定义的事件，并且持续负责跟踪严重的、被认为与研究干预或研究程序相关的或引起参与者中止研究干预的AE。
药效学
IgE是本研究中评价的唯一药效学参数。
样本量确定
3项研究的预期参与者总数是大约384名随机化参与者。
用于分析的群体
为了对每项研究(A、B和C)分别进行分析，对每项研究(A、B和C)分别定义以下群体(表6)：
表6：用于分析的群体
缩写：ADA＝抗药物抗体，ICF＝知情同意书，IRT＝交互响应技术，PD＝药效学
统计分析
本章节是对主要终点和次要终点的统计分析的总结。下表7描绘了功效分析。
表7：功效分析
安全性分析
对安全性群体进行所有安全性分析。安全性结果的总结按治疗组呈现。基线值通常定义为随机化之前的最后可用值。安全性分析总结于下表8中。
表8：安全性分析
研究A方法、结果和结论的总结
方法：LIBERTY-CSU CUPID研究A(NCT04180488)是随机化、安慰剂对照、24周的3期试验，其评价度匹鲁单抗在年龄≥6岁的患有CSU的患者(尽管用抗组胺药治疗但仍有症状)中的功效和安全性。将使用标准剂量或≤4倍剂量的抗组胺药的患者随机化，以每2周皮下接受附加度匹鲁单抗(n＝70)300mg(成人/青少年≥60kg)或200mg(青少年<60kg/儿童≥30kg)，或匹配的安慰剂(n＝68)。主要终点和关键次要终点包括在第24周时的7天内发痒严重程度得分(ISS7)和7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)相比于基线的变化。其他次要终点包括在第24周时的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)相比于基线的变化。
研究A结果
如图6中描绘的，研究A包括用度匹鲁单抗治疗24周的未用过奥马珠单抗的参与者。
研究A的统计检验层级总结于图7中。在第12和24周时主要终点的p值呈现于该图中。
各治疗组中，基线特征通常是平衡的。在基线时的平均ISS7、UAS7和HSS7(度匹鲁单抗/安慰剂)分别是：15.7/16.1、30.8/31.9和15.0/15.8,。在第24周时，ISS7(范围：0-21)的最小二乘法(LS)平均值相比于基线的变化是-10.2/-6.0(分别是度匹鲁单抗/安慰剂)(LS平均值差-4.2；P＝0.0005)并且对于UAS7(范围：0-42)是-20.5/-12.0(差-8.5；P＝0.0003)。
ISS7主要终点符合临床和统计学显著性。ISS7的最小二乘平均值(LS平均值)相比于基线的变化的结果以图形方式描绘于图8中。在12周时，度匹鲁单抗组中的ISS7(范围0-21)(相比于基线的LS平均值)是-8.37并且安慰剂组中是-6.01(差为-2.37，p＝0.0377)。在24周时，度匹鲁单抗组中的ISS7(相比于基线的LS平均值)是-10.24并且安慰剂组中是-6.01(差为-4.23，p＝0.0005)。图9描绘了从基线到第36周在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中ISS7随时间的平均值变化的图。ISS7得分的范围是0-21，其中最小重要差异值(MID)范围是4.5-5。
UAS7主要终点符合临床和统计学显著性。UAS7的最小二乘平均值(LS平均值)相比于基线的变化的结果以图形方式描绘于图10中。在12周时，度匹鲁单抗组中的UAS7(范围0-42)(相比于基线的LS平均值)是-16.81并且安慰剂组中是-11.79(差为-5.02，p＝0.0223)。在24周时，度匹鲁单抗组中的UAS7(相比于基线的LS平均值)是-20.53并且安慰剂组中是-12(差为-8.53，p＝0.0003)。图11描绘了从基线到第36周在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中UAS7随时间的平均值变化的图。UAS7得分的范围是0-42，其中最小重要差异值(MID)范围是9.5-10.5。
在24周时，相比于安慰剂组，度匹鲁单抗治疗组中UAS7部分反应者和完全反应者的百分比是统计学上显著的。图12以图形方式描绘了在第12周和第24周时在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中UAS7部分反应者(具有等于或小于6的UAS7的患者)的百分比。在12周时，安慰剂组的18％是部分反应者，并且度匹鲁单抗治疗组的34％是部分反应者(p＝0.0215)。在24周时，安慰剂组的24％是部分反应者，并且度匹鲁单抗治疗组的46％是部分反应者(p＝0.0075)。图13以图形方式描绘了在第12周和第24周时在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中UAS7完全反应者(具有等于零的UAS7的患者)的百分比。在12周时，安慰剂组的9％是部分反应者，并且度匹鲁单抗治疗组的16％是完全反应者(p＝0.2152)。在24周时，安慰剂组的13％是部分反应者，并且度匹鲁单抗治疗组的31％是部分反应者(p＝0.0199)。
在第24周时，度匹鲁单抗治疗组相比于安慰剂组，具有ISS7最小重要差异值(MID)的患者(ISS7降低5或更多的患者)的百分比是统计学上显著的。图14以图形方式描绘了在第12周和第24周时在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中达到ISS7 MID的患者的百分比。在第12周时，53％的安慰剂治疗的患者和70％的度匹鲁单抗治疗的患者达到ISS7 MID(p＝0.0971)。在第24周时，43％的安慰剂治疗的患者和73％的度匹鲁单抗治疗的患者达到ISS7MID(p＝0.0014)。图15描绘了直到第36周在安慰剂和度匹鲁单抗治疗组两者中随时间ISS7相比于基线降低5分或更多的患者的比例的图。
在24周时，HSS7(范围：0-21)的LS平均值相比于基线的变化在度匹鲁单抗组中是-10.3并且在安慰剂组中是-5.9(差为-4.4，P＝0.0003)。
不论基线血清总IgE是否<100IU/mL或≥100IU/mL(在基线时总群体的中值血清总IgE是101.0IU/mL)，度匹鲁单抗在第24周时显著减少发痒(如通过ISS7测量的)：相比于安慰剂的ISS7 LS平均值差异(95％置信区间)分别为-4.24(-7.86，-0.62)和-4.63(-8.22，-1.04)。另外，不论基线血清总IgE水平如何，度匹鲁单抗在第24周时显著降低荨麻疹活动性(如通过UAS7测量的)：对于IgE<100IU/mL或≥100IU/mL，相比于安慰剂的UAS7 LS平均值差异(95％置信区间)分别为-8.17(-15.04，-1.29)和-10.63(-17.72，-3.54)；HSS7，-4.2(-7.60，-0.70)/-6.1(-9.95，-2.33)；UAS7，-8.2(-15.04，-1.29)/-10.6(-17.72，-3.54)。对于度匹鲁单抗/安慰剂，治疗中出现的不良事件(TEAE)的发生(率)是35(50.0％)/40(58.8％)；注射部位反应，8(11.4％)/9(13.2％)；结膜炎，0/1(1.5％)；严重TEAE，2(2.9％)/5(7.4％)。
不论基线IgE水平如何，度匹鲁单抗证明了在患有H1抗组胺药抗性CSU的患者中临床上有意义且统计学上显著的改善，并且耐受性良好。
研究A安全性结果
度匹鲁单抗与安慰剂之间总体的治疗中出现的不良事件(TEAE)是可比较的：35(50.0％)/40(58.8％)；注射部位反应的发生(率)是8(11.4％)/9(13.2％)，结膜炎0/1(1.5％)，以及严重TEAE 2(2.9％)/5(7.4％)。相比于度匹鲁单抗，在安慰剂中更频繁地观察到TEAE、重度TEAE、导致治疗中止的TEAE、和SAE(安慰剂中1例死亡(自杀)，安慰剂中1例结膜炎，安慰剂组中的皮肤障碍的发生率比度匹鲁单抗治疗更大(18相比于9)(包括血管性水肿，安慰剂中的5例相比于度匹鲁单抗治疗中的1例)。部位反应的发生率是可比较的(安慰剂中的9例相比于度匹鲁单抗治疗中的8例)。在度匹鲁单抗治疗组中观察到两种AESI(妊娠和超敏反应)。TEAE的总结示出于下表9中。TEAE的进一步细分提供于表10中。对于安慰剂和度匹鲁单抗，在任何治疗组中的至少5％的患者中报告的总体的治疗中出现的不良事件是可比较的。
表9
表10
a按照MedDRA高级别术语(MedDRA High Level Term)的注射部位反应，n(％)：安慰剂9(13.2)；度匹鲁单抗8(11.4)。包括注射部位红斑、注射部位硬结、注射部位疼痛、注射部位瘙痒和注射部位反应。
结膜炎，n(％)：安慰剂1(1.5)；度匹鲁单抗0。结膜炎簇包括结膜炎、变应性结膜炎、细菌性结膜炎、病毒性结膜炎、巨乳头状结膜炎、眼睛刺激性和眼睛炎症。MedDRA，监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)。
总体而言，度匹鲁单抗耐受性良好并且证明了在CSU中可接受的安全性特征。安全性特征与在批准的群体和适应证中观察到的度匹鲁单抗的已知安全性特征一致。在CSU患者中未报告新的安全性信号。无疑似非预期严重不良事件报告(SUSAR)，无严重心血管事件，并且无恶性肿瘤。
患者处置(Patient Disposition)：研究A的患者处置示出于下表11中。在安慰剂(27％)相比于度匹鲁单抗治疗(9％)组中观察到三倍多的退出。治疗政策是使用退出后的可用数据。MI代表缺失数据。如果原因是每个研究人员缺乏功效，则将最差观测值结转法(Worst-observation carried forward)(WOCF)用于缺失数据。
表11-患者处置
人口统计学：来自研究A的患者人口统计学示出于下表12中。包括总共6名儿科患者，在度匹鲁单抗组中2名6-11岁儿童，并且在安慰剂组和度匹鲁单抗组中各2名12-17岁青少年。研究A中包括总共12名大于65岁的老年患者。包括更多的女性患者(66％)。
表12-人口统计学
疾病特征：研究A中患者的疾病特征总结于下表13中。度匹鲁单抗治疗组和安慰剂组两者中的基线ISS7均为约16。度匹鲁单抗治疗组和安慰剂组两者中的基线UAS7均为约31。度匹鲁单抗治疗组和安慰剂组中的基线HSS7均为约15。研究A中约45％的患者患有血管性水肿。在度匹鲁单抗治疗组和安慰剂组两者中的基线总IgE为低于100约50％和高于100约50％。度匹鲁单抗治疗组和安慰剂组两者中的基线H1抗组胺药为约50％标准剂量和50％高于标准剂量。
表13-疾病特征
预定义的医疗/手术史：研究A中参与者的医疗/手术史示出于下表14中。这些患者的医疗/手术史与已公开的关于CSU和共病特应性疾病的文献一致。活动性特应性皮炎是排除标准。
表14-预定义的医疗/手术史
援救药物：在24周治疗时间段期间如由研究人员记录的援救药物的总结呈现于下表15中。
表15-援救药物的总结
OCS:口服皮质类固醇
研究A儿科患者数据总结：将总共6名儿科患者随机化。包括4名年龄12-17岁的青少年。2名青少年患者接受度匹鲁单抗并且两名患者都显示出CSU体征和症状的减轻(一名青少年患者具有完全反应)。对于安慰剂组中的2名青少年患者，1名因缺乏功效由患者决定停止治疗，并且1名患者报告CSU体征和症状的减轻。均使用度匹鲁单抗治疗的两名年龄6-11岁的儿童提前停止治疗，因为患者因缺乏功效而作出决定(一名在第4周时停止，另一名在第10周时停止)。总体而言，度匹鲁单抗在儿科CSU患者中显示出良好的安全性。在任何儿科患者中没有报告TEAE。
研究A结论
总体而言，度匹鲁单抗证明了在尽管使用H1抗组胺药治疗但仍有症状的患有CSU的患者中的具临床上有意义且统计学上显著的功效，并且耐受性良好。
此外，因为认为IL-4和IL-13在CSU发病机制中的作用是不确定的这一事实，这些结果是出乎意料的。(参见Giménez-Arnau AM等人The Pathogenesis of ChronicSpontaneous Urticaria:The Role of Infiltrating Cells J Allergy Clin ImmunolPract 2021年6月；9(6):2195-2208。)特别地，“慢性自发性荨麻疹(CSU)的发病机制典型地侧重于皮肤肥大细胞(MC)可以被激活以启动所述过程的机制”。(同上在第2195页。)另外，“嗜碱性粒细胞被认为在CSU的发病机制中具有重要作用，因为它与MC的相似性作为组胺的主要来源和IgE的高亲和力受体的表达”。(同上在第2199页。)此外，已知“循环IL-4以及由PBMC产生的IL-4在大多数患有CSU的患者中似乎没有升高”，并且“与疾病活动性或ASST[自体血清皮肤测试]没有相关性”。(同上引用Degirmenci等人Analysis of the Associationof Chronic Spontaneous Urticaria with Interlekin-4,-10,Transforming GrowthFactor-β1,Interferon-γ,Interleukin-17A and-23 by Autologous Serum SkinTest.Postepy Dermatol Alergol.2017年2月；34(1):70-76以及Confino-Cohen R等人LowStimulated IL-4 Secretion in PBMC from Patients with Chronic IdiopathicUrticaria.Cytokine.2004年7月21日-8月7日；27(2-3):74-80。)还已知“患有CSU的患者的IL-13血清水平与疾病活动性不相关”。(Giménez-Arnau AM等人The Pathogenesis ofChronic Spontaneous Urticaria:The Role of Infiltrating Cells J Allergy ClinImmunol Pract 2021年6月；9(6):2195-2208引用Chen等人Different ExpressionPatterns of Plasma Th1-,Th2-,Th17-and Th22-related Cytokines Correlate withSerum Autoreactivity and Allergen Sensitivity in Chronic SpontaneousUrticaria.J Eur Acad Dermatol Venereol.2018年3月；32(3):441-448。)因此，本研究中提供的结果是出乎意料的，所述结果证明抑制IL-4和IL-13的抗体在治疗CSU中是有效的。
3期CSU临床试验符合其主要终点和所有关键次要终点。在24周时，不论基线IgE水平如何，度匹鲁单抗使发痒和荨麻疹活动性得分(发痒和风疹团)的降低近乎翻倍。与研究A中单独用抗组胺药(安慰剂)治疗的患者相比，将度匹鲁单抗添加到标准护理抗组胺药中显著减轻了未用过生物制剂的患者的发痒和风疹团。
在试验(n＝138)中，在24周时，与单独的标准护理相比，将度匹鲁单抗添加到标准护理抗组胺药中使发痒和荨麻疹活动性(发痒和风疹团)的降低近乎翻倍，并且在积极治疗时间段后观察到持续的作用。试验结果显示在度匹鲁单抗的情况下发痒严重程度降低63％相比于在标准护理(抗组胺药)的情况下35％，如通过22分发痒严重程度量表所测量(在度匹鲁单抗的情况下10.24分改善相比于在标准护理的情况下6.01分改善，p＝0.0005)，美国的主要终点(欧盟的次要终点)。
试验结果显示，在度匹鲁单抗组的情况下荨麻疹活动性(发痒和风疹团)严重程度降低65％相比于在标准护理的情况下37％，如通过43分荨麻疹活动性量表所测量(在度匹鲁单抗的情况下20.53分改善相比于在标准护理的情况下12.00分改善，p＝0.0003)，欧盟的主要终点(美国的次要终点)。另外，在度匹鲁单抗治疗的患者中，73％经历了临床上有意义的发痒差异，并且31％经历了完全的疾病控制，与标准护理患者的分别43％和13％相比(p<0.02)。
在24周时符合其他终点，包括UAS7和ISS7的反应者分析。在第12周时的ISS7和UAS7也是统计学上显著的。
值得注意的是，用度匹鲁单抗的治疗截止第24周没有平台，在12周随访时间段期间持续，并且不论基线IgE水平如何都是一致的。
试验证明，安全性结果类似于度匹鲁单抗在其批准的皮肤病适应证中的已知安全性特征。对于24周的治疗时间段，治疗中出现的不良事件的总体概率在度匹鲁单抗组与安慰剂组之间总体上是相似的(对于度匹鲁单抗为50％并且对于标准护理为59％)。最常见的不良事件是注射部位反应(度匹鲁单抗11％，标准护理13％)。0例度匹鲁单抗患者和1例标准护理患者报告了结膜炎。相比于度匹鲁单抗治疗组，在安慰剂组中更频繁地观察到总体TEAE、重度TEAE、导致治疗中止的TEAE、和SAE。
研究B结论
CSU临床项目的研究B评价了在奥马珠单抗难治的患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的患者中的度匹鲁单抗，并且由于基于预先指定的期中分析的无效性而在最近停止，但在关键终点中观察到数字改善。安全性数据通常与研究A和度匹鲁单抗在其批准的皮肤病适应证中的已知安全性特征一致。
实施例2.用于研究度匹鲁单抗在患有不受控制的慢性自发性荨麻疹(CSU)的年龄≥2岁至<12岁的男性和女性参与者中的药代动力学和安全性的多中心、单小组研究
研究基本原理
慢性荨麻疹通过以下定义：出现发痒风疹块(风疹团)伴有或不伴有血管性水肿，持续超过6周。慢性自发性荨麻疹(CSU)是没有鉴定触发因素的荨麻疹。度匹鲁单抗阻断IL-4/IL-13代表了CSU患者的潜在新型治疗方法。
虽然抗组胺药是疗法支柱，但多至50％的患者可能在单独用抗组胺药的情况下仍不受控制。用奥马珠单抗靶向IgE已成功治疗CSU患者，但并非所有患者都对该疗法有反应，其也未被批准用于年龄低于12岁的患者。患有CSU的儿科患者的治疗仍然具有挑战性；这些病症的病理生理学被认为在所有年龄组中是相同的，因此抗组胺药是一线疗法。然而，对于这些适应证的新型疗法仍然存在显著的未满足的需求，特别是在儿科群体中。
研究设计
这是3期、多中心、单小组、24周的治疗研究，其评估度匹鲁单抗在患有不受控制的慢性自发性CSU的年龄≥2岁至<12岁的参与者中的PK和安全性。
该研究的主要目标是表征PK特征，并且次要目标是评估度匹鲁单抗在患有不受控制的CSU的年龄≥2岁至<12岁的儿童中的安全性特征。该研究将另外收集有关该年龄组中对治疗反应的临床信息，然而所有功效分析都将是描述性的。
研究由3个时间段组成：
-筛选时间段(2至4周)
-研究干预时间段(24周)
-随访时间段(12周)
-研究持续时间将是38至40周(包括筛选和随访)
-研究访视的数量将是8。
筛选时间段
在筛选之前，参与者必须接受用非镇静H1抗组胺药治疗CSU。
筛选时间段的持续时间将是2至4周。
治疗时间段
在成功完成筛选时间段后，参与者将开始治疗时间段。所有参与者将每4周(Q4W)或每2周(Q2W)皮下(SC)施用度匹鲁单抗(有或没有基于重量和年龄的初始负荷剂量)。
治疗后时间段
所有参与者将在完成他们的治疗时间段后完成无研究干预的12周的治疗后随访时间段。
试验用药品
-度匹鲁单抗(SAR231893；DUPIXENT)。
配制品
-注射溶液。
施用途径
-皮下(SC)。
目标
主要目标
为了表征度匹鲁单抗血清浓度随时间的变化。
次要目标
-为了评估度匹鲁单抗的安全性。
-为了评估度匹鲁单抗的免疫原性。
-为了评价接受度匹鲁单抗的患有CSU的参与者(其尽管使用H1抗组胺药或适当预防措施但仍有症状)的健康相关QoL的改善。
-为了评估度匹鲁单抗对患有CSU的参与者(其尽管使用H1抗组胺药但仍有症状)的荨麻疹活动性、发痒和风疹团严重程度得分的影响。
终点
-度匹鲁单抗血清浓度随时间的变化，包括在第12周和第24周时的C谷。
-安全性和耐受性评估：TEAE或SAE的发生率。
-ADA对度匹鲁单抗的发生率随时间的变化。
-在第24周时年龄4岁至小于12岁的儿童中C-DLQI相比于基线的变化。
-在第24周时年龄2岁至小于4岁的儿童中IDQOL相比于基线的变化。
-在第24周时的改良UAS7相比于基线的变化。
-在第24周时的改良ISS7相比于基线的变化。
-在第24周时的改良HSS7相比于基线的变化。
入选标准
只有当所有以下标准都适用时，参与者才有资格被入选到研究中：
年龄
在签署知情同意时，参与者必须是年龄≥2岁至<12岁。
参与者的类型和疾病特征
在筛选访视前有>6个月CSU诊断记录的参与者。
患有CSU的参与者
患有CSU(特征在于复发性发痒风疹块伴有或不伴有血管性水肿持续>6周)的参与者，尽管有常规H1抗组胺药治疗，但在筛查时仍有症状。
重量
体重在≥5kg至<60kg内。
依从性
参与者/父母/照护者/参与者的合法授权代表(视情况而定)愿意并且能够遵守研究访视和相关程序。
排除标准
如果适用任何以下标准，则参与者被排除在本研究之外：
医疗状况
慢性荨麻疹的除CSU以外的潜在病因。
存在可能干扰研究结局的评估的除CSU以外的皮肤病状。
同时诊断有CSU和CICU两者的参与者。
患有活动性AD的参与者。
将对患者参与研究有不利影响的一种或多种重度伴随病患。
患有活动性结核病(TB)或非结核分枝杆菌感染，或有未完全治疗的TB病史的参与者。
被诊断患有寄生虫感染、疑似有寄生虫感染或有寄生虫感染高风险。
需要在筛选访视(V1)前2周内或在筛选时间段期间用全身性抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗的活动性慢性或急性感染。
已知的或疑似的免疫缺陷。
在基线访视前5年内有活动性恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史。
对度匹鲁单抗(包括任何赋形剂)的全身超敏反应或过敏反应史。
参与先前的度匹鲁单抗临床研究或已用可商购的度匹鲁单抗治疗。

Claims (131)

1.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，并且
其中所述受试者先前用H1抗组胺药疗法和抗IgE抗体疗法治疗无效。
2.根据权利要求1所述的方法，其中尽管使用H1抗组胺药，但所述受试者仍有症状。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述H1抗组胺药选自西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者对奥马珠单抗不耐受或者尽管使用奥马珠单抗但仍有症状。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
7.根据权利要求6所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
9.根据权利要求8所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者是12岁至小于18岁。
11.根据权利要求10所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者的体重大于或等于30kg并且小于60kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
13.根据权利要求12所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者的体重是至少60kg并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
15.根据权利要求14所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
16.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者是6岁至小于12岁。
17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者的体重是至少30kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
19.根据权利要求18所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
21.根据权利要求20所述的方法，其中每个二级剂量每4周施用一次。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且其中所述初始剂量是约300mg并且每个二级剂量是约300mg。
23.根据权利要求22所述的方法，其中每个二级剂量每4周施用一次。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述受试者是至少2岁并且小于6岁。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者的体重小于15kg并且至少为5kg，并且其中所述初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg。
26.根据权利要求25所述的方法，其中每个二级剂量每4周施用一次。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述受试者是至少2岁并且小于6岁。
28.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，
其中所述受试者是12岁至小于18岁，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，并且
其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于所述受试者。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者的体重大于或等于30kg并且小于60kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者的体重是至少60kg并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
32.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，
其中所述受试者是6岁至小于12岁，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，并且
其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于所述受试者。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述受试者的体重是至少30kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
34.根据权利要求33所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
36.根据权利要求35所述的方法，其中每个二级剂量每4周施用一次。
37.根据权利要求28-36中任一项所述的方法，其中将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。
38.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，
其中所述受试者是12岁至小于18岁，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于所述受试者，并且
其中所述受试者先前用抗组胺药疗法治疗无效。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者的体重大于或等于30kg并且小于60kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者的体重是至少60kg并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
42.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，
其中所述受试者是6岁至小于12岁，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于所述受试者，并且
其中所述受试者先前用抗组胺药疗法治疗无效。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述受试者的体重是至少30kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
44.根据权利要求43所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
46.根据权利要求45所述的方法，其中每个二级剂量每4周施用一次。
47.根据权利要求38-46中任一项所述的方法，其中尽管使用H1抗组胺药，但所述受试者仍有症状。
48.根据权利要求38-47中任一项所述的方法，其中将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述H1抗组胺药选自西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。
50.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，
其中所述受试者是12岁至小于18岁，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于所述受试者，并且
其中所述受试者先前用抗IgE抗体疗法治疗无效。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述受试者的体重大于或等于30kg并且小于60kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述受试者的体重是至少60kg并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
54.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，
其中所述受试者是6岁至小于12岁，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于所述受试者，并且
其中所述受试者先前用抗IgE抗体疗法治疗无效。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述受试者的体重是至少30kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
56.根据权利要求55所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
57.根据权利要求54所述的方法，其中所述受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
58.根据权利要求57所述的方法，其中每个二级剂量每4周施用一次。
59.根据权利要求50-58中任一项所述的方法，其中所述受试者对奥马珠单抗不耐受或者尽管使用奥马珠单抗但仍有症状。
60.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，
其中所述受试者是12岁至小于18岁，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于所述受试者，并且
其中所述受试者先前用H1抗组胺药疗法和抗IgE抗体疗法治疗无效。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述受试者的体重大于或等于30kg并且小于60kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述受试者的体重是至少60kg并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
64.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，
其中所述受试者是6岁至小于12岁，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于所述受试者，并且
其中所述受试者先前用H1抗组胺药疗法和抗IgE抗体疗法治疗无效。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述受试者的体重是至少30kg并且其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg。
66.根据权利要求65所述的方法，其中每个二级剂量每2周施用一次。
67.根据权利要求64所述的方法，其中所述受试者的体重小于30kg并且至少为15kg，并且其中所述初始剂量是约600mg并且每个二级剂量是约300mg。
68.根据权利要求67所述的方法，其中每个二级剂量每4周施用一次。
69.根据权利要求60-68中任一项所述的方法，其中所述受试者对奥马珠单抗不耐受或者尽管使用奥马珠单抗但仍有症状。
70.根据权利要求60-69中任一项所述的方法，其中尽管使用H1抗组胺药，但所述受试者仍有症状。
71.根据权利要求60-70中任一项所述的方法，其中将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述H1抗组胺药选自西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。
73.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致选自以下的一个或多个患者报告结局(PRO)的改善：发痒严重程度得分(ISS)、风疹团严重程度得分(HSS)、荨麻疹活动性得分(UAS)、血管性水肿活动性得分(AAS)、荨麻疹控制测试(UCT)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、儿童皮肤病质量生活质量指数(CDLQI)、慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)、患者变化总体印象(PGIC)、患者严重程度总体印象(PGIS)、Euroqol-5维(EQ-5D)和Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述PRO是发痒严重程度得分(ISS)并且所述受试者的7天内发痒严重程度得分(ISS7)降低。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述ISS7的降低是至少5。
76.根据权利要求73所述的方法，其中所述PRO是风疹团严重程度得分(HSS)并且所述受试者的7天内风疹团严重程度得分(HSS7)降低。
77.根据权利要求76所述的方法，其中在24周的治疗下所述HSS7的降低是至少10。
78.根据权利要求73所述的方法，其中所述PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且所述受试者的7天内荨麻疹活动性得分(UAS7)降低。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述UAS7的降低是至少10。
80.根据权利要求78所述的方法，其中所述受试者的UAS7是0。
81.根据权利要求78所述的方法，其中所述PRO是荨麻疹活动性得分(UAS)并且所述受试者的UAS是6或更小。
82.根据权利要求73所述的方法，其中所述PRO是7天内血管性水肿活动性得分(AAS7)并且所述受试者的AAS得分降低。
83.根据权利要求73所述的方法，其中所述PRO是所述荨麻疹控制测试(UCT)并且所述受试者的UCT得分增加。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述受试者的UCT是12或更大。
85.根据权利要求73所述的方法，其中所述PRO是皮肤病生活质量指数(DLQI)并且所述受试者的DLQI得分降低。
86.根据权利要求73所述的方法，其中所述PRO是儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)并且所述受试者的CDLQI得分降低。
87.根据权利要求73所述的方法，其中所述PRO是慢性荨麻疹生活质量问卷(CU-Q2oL)并且所述受试者的CU-Q2oL得分降低。
88.根据权利要求3所述的方法，其中PRO是患者变化总体印象(PGIC)并且所述受试者的PGIC得分降低。
89.根据权利要求73所述的方法，其中PRO是患者严重程度总体印象(PGIS)并且所述受试者的PGIS得分降低。
90.根据权利要求73所述的方法，其中PRO是Euroqol-5维(EQ-5D)或Euroqol-5维青少年儿童版(EQ-5D Y)并且所述受试者的EQ视觉模拟量表(EQ VAS)得分增加。
91.根据权利要求73-90中任一项所述的方法，其中在用所述抗体或其抗原结合片段治疗12周的情况下出现所述PRO的改善。
92.根据权利要求73-90中任一项所述的方法，其中在用所述抗体或其抗原结合片段治疗24周的情况下出现所述PRO的改善。
93.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，所述受试者的UAS7得分是16或更多。
94.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，所述受试者的ISS7得分是8或更多。
95.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述抗体或其抗原结合片段治疗之前，所述受试者患有血管性水肿。
96.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致所述受试者经历的无发痒天数增加。
97.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致所述受试者经历的无风疹团天数增加。
98.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用所述抗体或其抗原结合片段的治疗导致用口服皮质类固醇治疗所述受试者的需要减少。
99.根据权利要求92所述的方法，其中所需的口服皮质类固醇的剂量减少。
100.根据权利要求92或93所述的方法，其中其中需要口服皮质类固醇治疗的天数减少。
101.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用所述抗体或其抗原结合片段治疗导致用抗组胺援救药物治疗所述受试者的需要减少。
102.根据权利要求95所述的方法，其中所需的抗组胺援救药物的剂量减少。
103.根据权利要求95或96所述的方法，其中其中需要抗组胺援救药物的天数减少。
104.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链可变区(HCVR)序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区(LCVR)序列。
105.根据权利要求98所述的方法，其中所述抗体是度匹鲁单抗。
106.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段使用自动注射器、针和注射筒、或笔施用。
107.根据权利要求100所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段使用预填充装置施用。
108.根据权利要求100所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段皮下施用。
109.一种用于治疗患有慢性自发性荨麻疹(CSU)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用特异性结合白介素-4受体(IL-4R)的抗体或其抗原结合片段，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO:3、4和5的三个重链CDR序列以及分别含有SEQ ID NO:6、7和8的三个轻链CDR序列，
其中所述受试者是2岁至小于6岁，
其中将所述抗体或其抗原结合片段以初始剂量施用于所述受试者，随后施用一个或多个二级剂量，并且
其中将所述抗体或其抗原结合片段以取决于重量的剂量施用于所述受试者。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述受试者的体重在至少15kg与小于30kg之间，并且其中所述初始剂量是约300mg并且每个二级剂量是约300mg。
111.根据权利要求110所述的方法，其中每个二级剂量每4周施用一次。
112.根据权利要求109所述的方法，其中所述受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，并且其中所述初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg。
113.根据权利要求112所述的方法，其中每个二级剂量每4周施用一次。
114.根据权利要求109-113中任一项所述的方法，其中将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。
115.根据权利要求109-114中任一项所述的方法，其中尽管使用H1抗组胺药，但所述受试者仍有症状。
116.根据权利要求109-115中任一项所述的方法，其中将H1抗组胺药与所述抗体或其抗原结合片段组合施用。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述H1抗组胺药选自西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、比拉斯汀和卢帕他定。
118.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者未患有活动性特应性皮炎。
119.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者未患有慢性诱导性寒冷性荨麻疹(CICU)。
120.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者的体重小于60kg。
121.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者的体重在至少30kg与小于60kg之间。
122.根据权利要求26所述的方法，其中所述受试者是至少6岁并且小于12岁。
123.根据权利要求32所述的方法，其中所述受试者的体重小于60kg。
124.根据权利要求32所述的方法，其中所述受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，其中所述初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每四周施用一次。
125.根据权利要求42所述的方法，其中所述受试者的体重小于60kg。
126.根据权利要求42所述的方法，其中所述受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，其中所述初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每四周施用一次。
127.根据权利要求54所述的方法，其中所述受试者的体重小于60kg。
128.根据权利要求54所述的方法，其中所述受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，其中所述初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每四周施用一次。
129.根据权利要求64所述的方法，其中所述受试者的体重小于60kg。
130.根据权利要求64所述的方法，其中所述受试者的体重在至少5kg与小于15kg之间，其中所述初始剂量是约200mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每四周施用一次。
131.根据权利要求109所述的方法，其中所述受试者的体重在至少30kg与小于60kg之间，其中所述初始剂量是约400mg并且每个二级剂量是约200mg，并且其中每个二级剂量每两周施用一次。
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