SA515360253B1 - أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين - Google Patents
أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين Download PDFInfo
- Publication number
- SA515360253B1 SA515360253B1 SA515360253A SA515360253A SA515360253B1 SA 515360253 B1 SA515360253 B1 SA 515360253B1 SA 515360253 A SA515360253 A SA 515360253A SA 515360253 A SA515360253 A SA 515360253A SA 515360253 B1 SA515360253 B1 SA 515360253B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- antibody
- sequence
- ser
- val
- gly
- Prior art date
Links
- 102000019355 Synuclein Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108050006783 Synuclein Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 116
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 54
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 53
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 37
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 31
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 19
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 16
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 15
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 13
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 4
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 claims description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 9
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims 3
- 241001093575 Alma Species 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims 2
- AXTADRUCVAUCRS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound OCCN1C(=O)C=CC1=O AXTADRUCVAUCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000478345 Afer Species 0.000 claims 1
- MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N Arachidonoyl dopamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N 0.000 claims 1
- 101100148545 Caenorhabditis elegans snr-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 claims 1
- 241001051742 Eacles Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 101100129915 Escherichia coli (strain K12) melB gene Proteins 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 claims 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 1
- 241001538234 Nala Species 0.000 claims 1
- 101710150104 Sensory rhodopsin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 abstract description 36
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 abstract description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 32
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 27
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 abstract description 25
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000009144 Pure autonomic failure Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 52
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 48
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 40
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 36
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 28
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 25
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 22
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 20
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 20
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 20
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 14
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 14
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 14
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 13
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 13
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 12
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 11
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 9
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 9
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 9
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 8
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 8
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 8
- DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N Ala-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 7
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 7
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 7
- FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 101100450130 Oryza sativa subsp. japonica HAL3 gene Proteins 0.000 description 7
- 101150106604 SIS2 gene Proteins 0.000 description 7
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 7
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 7
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 7
- RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 7
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 6
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 6
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 6
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 6
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- 102000004874 Synaptophysin Human genes 0.000 description 6
- 108090001076 Synaptophysin Proteins 0.000 description 6
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 6
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- HJGZVLLLBJLXFC-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HJGZVLLLBJLXFC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 5
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 5
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 5
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- JEPNYDRDYNSFIU-QXEWZRGKSA-N Asn-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(O)=O JEPNYDRDYNSFIU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N Asn-Gln-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 208000025535 REM sleep behavior disease Diseases 0.000 description 4
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- 102220622317 Huntingtin-associated protein 1_T14S_mutation Human genes 0.000 description 3
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 3
- QPPZEDOTPZOSEC-RCWTZXSCSA-N Val-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O QPPZEDOTPZOSEC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 102000003799 beta-Synuclein Human genes 0.000 description 3
- 108090000182 beta-Synuclein Proteins 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 3
- 108010009297 diglycyl-histidine Proteins 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 102100032123 AMP deaminase 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- BGGAIXWIZCIFSG-XDTLVQLUSA-N Ala-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BGGAIXWIZCIFSG-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- 102100030685 Alpha-sarcoglycan Human genes 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N Arg-Phe-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N Asp-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 238000012492 Biacore method Methods 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 2
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- VDCRBJACQKOSMS-JSGCOSHPSA-N Gly-Phe-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VDCRBJACQKOSMS-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- 101000979001 Homo sapiens Methionine aminopeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000969087 Homo sapiens Microtubule-associated protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- TZHFJXDKXGZHEN-IHRRRGAJSA-N Met-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZHFJXDKXGZHEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- MYQCCQSMKNCNKY-KKUMJFAQSA-N Phe-His-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N MYQCCQSMKNCNKY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- CPRLKHJUFAXVTD-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CPRLKHJUFAXVTD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N Ser-Ala-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N Val-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N Val-Asp-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N Val-Pro-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N Val-Thr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 2
- 238000013364 oligosaccharide-mapping technique Methods 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 102220047535 rs587783040 Human genes 0.000 description 2
- 102200055259 rs723044 Human genes 0.000 description 2
- 102220222437 rs764367878 Human genes 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050009266 Adhesin B Proteins 0.000 description 1
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PQBHGSGQZSOLIR-RYUDHWBXSA-N Arg-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PQBHGSGQZSOLIR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ULRPXVNMIIYDDJ-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ULRPXVNMIIYDDJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N Asn-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CGYKCTPUGXFPMG-IHPCNDPISA-N Asn-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O CGYKCTPUGXFPMG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ZAESWDKAMDVHLL-RCOVLWMOSA-N Asn-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O ZAESWDKAMDVHLL-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SXLCDCZHNCLFGZ-BPUTZDHNSA-N Asp-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SXLCDCZHNCLFGZ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N Asp-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 208000034048 Asymptomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023006 Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N Cys-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 240000004551 Drosera rotundifolia Species 0.000 description 1
- 235000008497 Drosera rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N Glu-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HILMIYALTUQTRC-XVKPBYJWSA-N Glu-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HILMIYALTUQTRC-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-His Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- NWOSHVVPKDQKKT-RYUDHWBXSA-N Gly-Tyr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NWOSHVVPKDQKKT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 101000903615 Homo sapiens Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100031775 Leptin receptor Human genes 0.000 description 1
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102000011965 Lipoprotein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010061306 Lipoprotein Receptors Proteins 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N Lys-Glu-Gly Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)NCC([O-])=O GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N Met-Asp-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N Met-Glu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HSJIGJRZYUADSS-IHRRRGAJSA-N Met-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HSJIGJRZYUADSS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BJPQKNHZHUCQNQ-SRVKXCTJSA-N Met-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCSC)N BJPQKNHZHUCQNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 101100490488 Mus musculus Add3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 101100168115 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) con-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000002192 Parkinson disease 3 Diseases 0.000 description 1
- HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N Phe-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- FUAIIFPQELBNJF-ULQDDVLXSA-N Phe-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FUAIIFPQELBNJF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 240000004350 Prunus spinosa Species 0.000 description 1
- 235000010829 Prunus spinosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000736032 Sabia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000711981 Sais Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000532784 Thelia <leafhopper> Species 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N Thr-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FMOSEWZYZPMJAL-KKUMJFAQSA-N Tyr-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N FMOSEWZYZPMJAL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N Tyr-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- NWEGIYMHTZXVBP-JSGCOSHPSA-N Tyr-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O NWEGIYMHTZXVBP-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N Val-His-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)NCC(=O)O)N PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N Val-His-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N Val-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 210000005221 acidic domain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 101150036080 at gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000031326 autosomal dominant parkinson disease 3 Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000008455 cerebrovascular function Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- -1 dsocytochrome C Proteins 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000006303 immediate early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008449 language Effects 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- RSMUVYRMZCOLBH-UHFFFAOYSA-N metsulfuron methyl Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(C)=NC(OC)=N1 RSMUVYRMZCOLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 210000004179 neuropil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 102200036624 rs104893875 Human genes 0.000 description 1
- 102200036626 rs104893877 Human genes 0.000 description 1
- 102220243676 rs1555601019 Human genes 0.000 description 1
- 102220061728 rs369946779 Human genes 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012030 stroop test Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6056—Antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتوفير جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody 5C1 وأجسام مضادة ذات صلة. يرتبط الجسم المضاد 5C1 بقمة لاصقة داخل الوحدات البنائية residues 118-126 لـ α –سينوكلين α -synuclein. تكون الأجسام المضادة للاختراع نافعة، على سبيل المثال، لعلاج و/ أو تشخيص اضطرابات مرتبطة بـ α -سينوكلين، على وجه التحديد تراكم رواسب α –سينوكلين. تتضمن تلك الاضطرابات أمراض جسم ليوي Lewy body diseases، مثل مرض باركنسون Parkinson's disease، مرض جسم ليوي منتشر Diffuse Lewy Body Disease (DLBD)، صورة متغيرة لجسم ليوي Lewy body variant (LBV) من مرض الزهايمر Alzheimer's disease، مرض والزهايمر وباركنسون المدمج، قصور ذاتي مفرد وضمور الجهاز المتعدد multiple system atrophy (MSA). شكل 1.
Description
١ أجسام مضادة مُميزةٍ لألفا سينوكلين
Antibodies recognizing alpha-synuclein الوصف الكامل خلفية الاختراع
Lewy body diseases (sol تكون مسببات المرض سينوكلين» أيضاً معروفة بأمراض جسم motor تغيرات الحركة dopaminergic system (05ا18)؛ وتتسم بتنكس الجهاز الدوباميني
Lewy bodies وتكوين أجسام ليوي «cognitive impairment قصور إدراكي calterations (McKeith et al., Neurology (1996) .Lewy neurites محوار ليري J [5 (LBS) © مرض باركنسون Synucleinopathies تتضمن مسببات المرض سينوكلين .47:1113-24) idiopathic _بما في ذلك مرض باركنسون مجهول السبب Parkinson's disease
Diffuse Lewy Body Disease مرض جسم ليوي المنتشر ¢(Parkinson’s disease
Dementia with Lewy Bodies المعروف أيضاً بالعتة المصاحب لأجسام ليري (DLBD)
Lewy body variant of Alzheimer’s صورة متغيرة لجسم ليوي لمرض الزهايمر «(DLB) ٠ القصور «Combined Parkinson مرض الزهايمر وباركنسون المشترك «disease (LBV) multiple system وضمور الجهاز المتعدد pure autonomic failure الذاتي المفرد
Olivopontocerebellar ضمور زيتوني جسري مخيخي «Jie tMSA) atrophy (MSA) ومتلازمة شاي -دريجر Striatonigral Degeneration تنكس مخططي سودائي (Atrophy أن العديد من الأعراض والعلامات غير الحركية عبارة عن may. (Shy-Drager Syndrome Vo diseases منذرات بمسببات مرض سينوكلين 57/011016117100817165 في الدور البادري للأمراض الإكلينيكي subclinical دون الإكلينيكي (ale (مثل؛ السابق prodromal phase تتضمن العلامات المبكرة (premotor period أو الفترة الأمام حركية «preclinical الأولي المذكورة» على سبيل المثال: فقد حاسة الشم والإمساك (REM sleep behavior disorder (RBD) اضطراب سلوك النوم ٠ تستمر أمراض جسم ليوي .(Mahowald et al., Neurology )2010( 75:488-489(
لاد Lewy body diseases في أن تكون السبب المشترك لاضطرابات الحركة والتدهور الإدراكي .(Galasko et al., Arch. Neurol. (1994) 51:888-95) السن JUS في مجموعة من تكون »-سينوكلين عبارة عن (esha عائثلة كبيرة من البروتينات التي تتضمن ثم - 5 —y سينوكلين [I= synuclein وسينوريتين 572000©610. يتم التعبير عن 6©-سينوكلين الحالة العادية المرتبطة © الوصلات العصبية synapses ويتضح أنه يلعب دوراً هاماً في الليونة العصبية neural cplasticity التعلم والذاكرة. استخدمت العديد من الدراسات ©-سينوكلين الذي يكون له دوراً مركزياً في مسببات مرض باركنسون PD يمكن أن يتكتل البروتين لتشكيل ألياف غير ALE للذوبان في الحالات المسببة للمرض. على سبيل المثال؛ يتراكم سينوكلين في أجسام ليوي 85ا: (Spillantini et al., Nature (1997) 388:839-40; Takeda et al., J. Pathol. (1998) 152:367-72; Wakabayashi et al., Neurosci. Lett. (1997) 239:45- 0٠ 8). يتم Jie الطافرات mutations التي تحدث في جين 6 -سينوكلين [—synuclein gene بصورة مشتركة في الصور العائلية النادرة لداء باركنسون : (Kruger et al., Nature Gen. (1998) 18:106-8; Polymeropoulos, et al.,
Science (1997) 276:2045-7). ٠ تؤدي زيادة التعبير Shell عن »© سينوكلين في فثران متحورة وراثياً :stransgenic mice : drosophila وذبابة الندى (Masliah et al., Science (2000) 287:1265-9) (Feany et al., Nature (2000) 404:394-8) إلى محاكاة العديد من الجوانب المسببة للمرض لمرض جسم ليوي. بالإضافة إلى ذلك؛ يتضح أن الأوليجومرات القابلة للذوبان soluble Oligomers ٠٠ من سينوكلين يمكن أن تكون سامة للأعصاب ): (Conway et al., Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97:571-576; Volles et al., J. Biochem. (2003) 42:7871-7878).
يقترح تراكم ©-سينوكلين التي يكون لها نفس التغييرات الشكلية والعصبية في الأنواع والنماذج الحيوانية بصورة متنوعة مثل الكائنات البشرية؛ الفثران» والحشرات أن هذا الجزيء molecule يساهم في تطور مرض جسم ليوي. الوصف العام للاختراع © يوفر الاختراع جسم مضاد أحادي النسيلة يتضمن سلسلة خفيفة كما تم التحديد بواسطة Kabat وثلاث سلاسل ثقيلة كما تم التحديد بواسطة Kabat لجسم مضاد أحادي النسيلة SCT شريطة أن يكون لكل من غير ما يصل إلى أربع عمليات حذف؛ عمليات إدخال أو عمليات استبدال؛ ويمكن أن تتضمن ما يصل إلى ست عمليات حذف؛ عمليات إدخال أو عمليات استبدال. يكون 561 Ble عن جسم مضاد فأري يتميز بوجود منطقة متغيرة ALS السلسلة بها متوالية حمض أميني ٠ تشتمل على متوالية رقم : 9 ومنطقة متغيرة خفيفة السلسلة بها متوالية حمض أميني تشتمل على متوالية رقم LYE: بشكل اختياري؛ يتضمن الجسم المضاد ثلاث سلاسل خفيفة كما تم التحديد بواسطة Kabat وثلاث سلاسل ALE كما تم التحديد بواسطة Kabat لجسم مضاد أحادي النسيلة 1. بشكل اختياري؛ يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة عبارة عن صورة متوافقة مع البشرء خيمرية؛ مكسوة لجسم مضاد أحادي النسيلة 5CT بشكل (glia) يكون الجسم المضاد عبارة عن ١ شظية (Fab أو سلسلة مفردة LFV بشكل اختياري؛ يتضمن الجسم المضاد نمط lie بشري. بشكل اختياري؛ يتضمن الجسم المضاد نمط متمائل بشري أو نمط Lilie يوفر الاختراع جسم مضاد يشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ناضجةبها متوالية حمض أميني متطابقة بنسبة 740 مع HA ( متوالية رقم (VV: ومنطقة متغيرة خفيفة السلسلة ناضجة بها متوالية حمض أميني متطابقة بنسبة 746 مع 3 ( متوالية رقم (VV: حيث يرتبط الجسم ٠ المضاد على وجه التحديد Wh سينوكلين بشري. تشتمل بعض الأجسام المضادة المذكورة على ثلاث Kabat لمتوالية رقم :9 وثلاث Kabat لمتوالية رقم :؛؟7. في بعض الأجسام المضادة يتم شغل واحد على الأقل من المواضع»»؛ ب Te Te Yb ؛ وكا ؛ على التوالي؛ ويتم Jad واحد على الأقل من المواضع و بواسطة 5. في بعض الأجسام المضادة يتم شغل المواضع . و بواسطة (Kyo 1. Te Yel على التوالي؛ ويتم شغل المواضع بواسطة 5. في بعض الأجسام Yo المضادة؛ يتم شغل واحد على الأقل من المواضع ؛ بواسطة Fo LA و5؛ على التوالي. في CARN
Co
بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع و بواسطة LA ؛ و5؛ على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم Jad الموضع بواسطة 5. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل واحد على الأقل من المواضع ؛ بواسطة Fy 0 Ne KV على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم Jas المواضع. بواسطة Figo NoV على التوالي. تشتمل بعض الأجسام المضادة على منطقة © متغيرة ALE السلسلة ناضجة بها متوالية حمض أميني متطابقة بنسبة 795 على الأقل مع ( متوالية رقم (VV: ومنطقة متغيرة خفيفة السلسلة ناضجة متطابقة بنسبة 7905 على الأقل مع ( متوالية رقم (TY: في بعض الأجسام المضادة توجد أي اختلافات في للمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة الناضجة و المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة الناضجة من ( متوالية رقم :5
١١ و١9 على التوالي) في المواضع.
٠ تشتمل بعض الأجسام المضادة على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ناضجة بها متوالية حمض أميني تسمى ) متوالية رقم )١7: ومنطقة متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة بها متوالية حمض أميني تسمى L3 ( متوالية رقم (YY: تشتمل بعض الأجسام المضادة على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ناضجة بها متوالية حمض أميني تسمى HS ( متوالية رقم (VA: ومنطقة متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة بها متوالية حمض أميني تسمى 3 ( متوالية رقم (TV:
٠ في أي من الأجسام المضادة aL يكون للجسم المضاد طافرة واحدة على الأقل في المنطقة الثابتة. بشكل اختياري؛ تؤدي الطافرة إلى تقليل التثبيت المتمم أو التنشيط بواسطة المنطقة الثابتة. بشكل اختياري؛ يكون للجسم المضاد طافرة عند واحد أو أكثر من المواضع 741 714 (YT0 (YY. 5ح (YAY 77 719 و YT) بواسطة ترقيم الاتحاد الأوروبي EU بشكل اختياري؛ يتضمن الجسم المضاد ألانين عند المواضع 7١ PVA و377.
٠ في أي من الأجسام المضادة (Say All دمج منطقة متغيرة ALE السلسلة ناضجة مع منطقة ثابتة ذات سلسلة ALE ويمكن دمج منطقة ثابتة ذات سلسلة خفيفة ناضجة مع منطقة ثابتة خفيفة السلسلة.
CARN
في أي من الأجسام المضادة السابقة؛ يمكن أن تكون المنطقة الثابتة ALE السلسلة في صورة طافرة
للمنطقة الثابتة البشرية الطبيعية والتي يكون لها ارتباط منخفضة بمستقبل Foy بالنسبة لمنطقة
ثابتة بشرية طبيعية.
في أي من الأجسام المضادة السابقة؛ يمكن أن تكون المنطقة الثابتة ثقيلة السلسلة عبارة عن نمط
© متمائل من بشري. في بعض الأجسام المضادة يكون النمط المتغاير عبارة في بعض الأجسام
المضادة؛ يكون النمط المتغاير عبارة Oe
يوفر الاختراع Lad طريقة لجعل الجسم المضاد متوافق مع du) تشتمل على تحديد متواليات
من المناطق المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة والثقيلة لجسم مضاد فأري 561 mouse antibody
تخليق حمض نووي مُشفْر nucleic acid encoding synthesizing لسلسلة ثقيلة متوافقة مع ٠ البشر تشتمل على لجسم مضاد فأري ثقيل السلسلة وحمض نووي مُشفر لسلسة خفيفة متوافقة مع
البشر تشتمل على لجسم مضاد فأري خفيف السلسلة؛ والتي تعبر عن الأحماض النووية في خلية
عائلة host cell لإنتاج جسم مضاد متوافق مع البشر humanized antibody
يوفر الاختراع أيضاً طريقة لإنتاج صورة متوافقة مع البشرء؛ خيمرية؛ مكسوة للجسم المضاد (SCT
تشتمل على زراعة خلايا متحولة باستخدام أحماض نووية 3385 للسلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم ١ المضادء بحيث تعمل الخلية على إفراز الجسم المضاد؛ و تنقية الجسم المضاد من أوسام مزرعة
الخلية.
يوفر الاختراع Lad طريقة لإنتاج ADL خلية تنتج صورةٍ متوافقة مع pul) خيمرية؛ مكسوة
للجسم المضاد 561؛ تشتمل على إدخال ناقل مُشفر لسلاسل خفيفة وثقيلة للجسم المضاد ومرقم
تم اختياره داخل خلايا؛ نشر الخلايا في هذه الظروف لاختيار الخلايا التي يكون لها عدد نسخة Yo متزايد من الناقل؛ Jie الخلايا المفردة عن الخلايا التي تم اختيارها؛ والخلايا المحفوظة في بنك
الجينات GenBank المستنسخة banking cells cloned من خلية مفردة تم اختيارها على
أساس ناتج الجسم المضاد. تشتمل بعض من تلك الطرق أيضاً على نشر الخلايا في ظروف
انتقائية وفحص سلالات الخلية التي تعبر وراثياً بصورة طبيعية و تُفرز ٠٠١ مجمإلتر/١٠ 1
YE ساعة على الأقل.
CARN
يوفر الاختراع أيضاً تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition تشتمل على أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. يوفر الاختراع أيضاً طريقة لعلاج أو الوقاية من مرض جسم ليوي تشتمل إعطاء نظام فعال لأي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً وكذلك معالجة أو الوقاية من المرض. © يوفر الاختراع Lia طريقة لتقليل تكوين جسم ليوي في مريض يعاني من أو معرض لخطورة الإصابة بمرض جسم ليوي؛ تشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة من أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. يوفر الاختراع Lad طريقة لعلاج مرض يعاني من أو معرض لخطر الإصابة بمرض جسم ليوي؛ تشتمل على إعطاء المريض نظام فعال من أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. في بعض ٠ الطرق؛ يكون المرض عبارة عن مرض باركنسون. في بعض الطرق؛ يكون المرض عبارة عن اضطراب سلوك النوم (RBD)REM في بعض الطرق؛ يكون المرض عبارة عن العتة المصاحب لأجسام ليوي (018) أو ضمور النظام المتعدد (MSA) في بعض الطرق؛ يتم تثبيط انخفاض الوظائف الإدراكية في المريض. في بعض الطرق؛ يتم تقليل نواتج التكتل المتعلقة بالتهاب الأعصاب و/ أو ألفا سينوكلين محوري عصبي. في بعض الطرق؛ يتم تقليل الضمور Veo المتعلق بالتهاب الأعصاب في المريض. في بعض الطرق» يتم الحفاظ على الكتافة التشابكية و/ أو التغضنية. في بعض (gyal) تحافظ الطريقة على سينباتوفيسين و/ أو AMAP2 المريض. يوفر الاختراع أيضاً طريقة لتثبيط تكتل سينوكلين inhibiting synuclein aggregation أو تقليل أجسام ليوي أو نواتج تكتل سينوكلين في مريض يعاني من أو معرض لخطورة الإصابة بمرض جسم gal تشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة من جسم مضاد كما تم التحديد Yo بواسطة أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. في بعض من تلك الطرق؛ يكون المرض عبارة عن مرض باركنسون. في بعض الطرق؛ يتم تثبيط انخفاض الوظائف الإدراكية في المريض. في بعض الطرق؛ يتم تقليل نواتج التكتل المتعلقة بالتهاب الأعصاب neuritic و/ أو نواتج تكتل ألفا سينوكلين محوري عصبي axonal alpha synuclein aggregates . في بعض الطرق؛ يتم تقليل الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب dystrophy 06806 في المريض. في بعض الطرق؛
A — — يتم الحفاظ على الكثافة التشابكية synaptic density و أو التغضنية dendritic في بعض الطرق» تحافظ الطريقة على سينباتوفيسين synaptophysin و/ أو 1/2 في المريض. يوفر الاختراع Lad طريقة للكشف عن أجسام ليوي في مريض يعاني من أو معرض لخطورة الإصابة بمرض جسم ليوي؛ تشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة من أي من من الأجسام 0 المضادة المذكورة Bl حيث يرتبط الجسم المضاد بأجسام ليوي؛ و الكشف عن جسم مضاد مرتبط في المريض. بشكل اختياري؛ يكون الجسم المضاد مرقاً. يوفر الاختراع Lad حمض نووي معزول nucleic acid 15018180 ناقل أو نواقل» و خلايا عائلة مناسبة لتشفير أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. شرح مختصر للرسومات ٠ شكل ١ يوضح متواليات الحمض الأميني لمنطقة متغيرة ناضجة ذات سلسلة Als 501 فأرية. تكون مناطق تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي (CDR) وفقاً لتعريف Kabat تحتها خط ومكتوبة شكل ¥ يوضح متواليات الحمض الأميني لمنطقة متغيرة ناضحة ذات سلسلة خفيفة501 فأري. يتم وضع خط تحت مناطق تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي (CDR) وفقاً لتعريف Kabat و كتابتها Yo بخط عريض. شكل ؟ يوضح نتائج العلاج المناعي السلبي passive immunotherapy باستخدام تأثير 5C1 على أداء الذاكرة في جزء فحص لاختبار متاهة في الماء وفقاً ل Morris شكل ؛ يوضح نتائج العلاج المناعي السلبي لتأثير 501 على سرعة و الأخطاء في اختبار حزمة مستديرة .round beam test Yo شكل © يوضح نتائج اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ELISA على ألفة الأجسام المضادة 1 المتوافقة مع البشر المختلفة.
q — — شكل ١ يوضح نتائج تجربة تطفير فحص الألانين alanine scanning mutagenesis 71 المستخدمة لتحديد القمة اللاصقة od -سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد 4ع9. يوضح الجزء العلوي للشكل بقع ويسترن 510115 od Western -سينوكلين تام الطول length [I-synuclein ( طافرات نقطة point mutations النمط البري أو الفردية للوحدات © البنائية 1771-1178 كما تمت الإشارة) المبقعة باستخدام الجسم المضاد 954 ( لوحة يسرى) أو جسم مضاد للمقارنة THT ( لوحة يمنى). يوضح الجزء السفلي للشكل القمة اللاصقة od - سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد OE4 شكل ١ يوضح نتائج تجربة تطفير فحص الألانين المستخدمة لتحديد القمة اللاصقة od - سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد SCT يوضح الجزء العلوي للشكل بقع ويسترن ل »- ٠ سينوكلين تام الطول (طافرات نقطة النمط البري أو الفردية في الوحدات البنائية WS) VI) VA تمت الإشارة) المبقعة باستخدام جسم مضاد 501( لوحة يسرى) أو جسم alias للمقارنة THT ( لوحة يمنى). يوضح الجزء السفلي للشكل القمة اللاصقة od -سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد SCI A JSS يوضح نتائج Of تجربة تطفير فحص الألانين المستخدم لتحديد القمة اللاصقة od - Vo سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد 51012. يوضح الجزء العلوي للشكل بقع ويسترن ل 0»- سينوكلين تام الطول ( طافرات نقطة النمط البري أو الفردية في الوحدات البنائية WS) VI) VA ثمث الإشارة) المبقعة باستخدام الجسم المضاد 5D12 ) لوحة يسرى) أو جسم مضاد للمقارنة 7 لوحة يمنى). يوضح الجزء السفلي للشكل القمة اللاصقة له -سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد 51012. ٠ - شكل 4 يصور نموذج كرة وعصا لأحماض أمينية ل©-سينوكلين قريب من مواضع ارتباط الأجسام المضادة 5001.94 و50012. الوصف ١ لتفصيلي: -١ بصورة عامة
=« \ _ يوفر الاختراع جسم مضاد أحادي النسيلة 501 و الأجسام المضادة ذات الصلة؛ مثل الأجسام المضادة التي ترتبط بنفس القمة اللاصقة على ©-سينوكلين ( على سبيل المثال؛ قمة لاصقة ١7-١ ل »-سينوكلين). تكون الأجسام المضادة للاختراع نافعة؛ على سبيل (JE لعلاج الاضطرابات المرتبطة بتراكم ©-سينوكلين» على وجه التحديد التراكم في أجسام ليوي .تتضمن 0 الاضطرابات المذكورة أمراض جسم ليوي؛ Jie مرض باركنسون؛ مرض جسم ليوي المنتشر «(DLBD) صورة متغيرة لجسم ليوي لمرض الزهايمر (LBV) مرض الزهايمر وباركنسوم المدمج؛ القصور الذاتي المفرد وضمور الجهاز المتعدد (MSA) تكون الأجسام المضادة نافعاً أيضاً في تشخيص أمراض جسم ليوي. 7- جزيئات مستهدفة Ve يكون »©-سينوكلين من النمط البري البشري الطبيعي عبارة عن ببتيد من ١48 الأحماض الأمينية التي يكون لها متوالية الحمض الأميني المذكورة: MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGWV HGVATVAEKTKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFVKKD )JQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA متوالية رقم ٠: ١ ( et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 90:11282-6, 1993) 608لا؛ رقم الوصول في بنك الجينات (GenBank: P37840 يتضمن البروتين ثلاث نطاقات مميزة؛ نطاق تكرار KTKE لتغطية الأحماض الأمينية )= )1 نطاق مكون غير نشواني NAC ( مكون غير نشواني component 010 الإ000-800) dig من الأحماض الأمينية 15-75 dua و نطاق حمضي ٠ طرفي C-terminal acidic domain ممتد من حمض أميني AA إلى ٠١ تقريباً. أوضح Jensen et al. (1995) أن مكون غير نشواني NAC يكون له متوالية الحمض الأميني : )EQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFV متوالية رقم (Y: CARN yy رقم الوصول في بنك الجينات ¢Jensen et al., Biochem. J. 310.1: 91-94)
NAC أن مكون غير نشواني Uéda etal. مع ذلك؛ أوضح(1993) .)556746 GenBank : تتضمن متوالية الحمض الأميني ): متوالية رقم JKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGS .(Uéda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:11282-6( © ما لم يتضح خلاف ذلك بوضوح من السياق؛ تتضمن الإشارة إلى ©-سينوكلين وشظاياها متواليات و صور متغيرة أليلية dil الحمض الأميني من النمط البري البشري الطبيعي المشار إليها ( على وجه التحديد تلك المرتبطة بمرض جسم ليوي leis بشرية human allelic variants
Or و0531 حيث يشير الحرف الأول إلى حمض أميني في متوالية رقم A30PE46K «(ie عن الحمض Sle ويكون الحرف الثاني ١٠: عن موضع رامز في متوالية رقم Ble ويكون الرقم ٠ الأميني في الصورة المتغيرة الأليلية). يمكن أن توجد الصور المتغيرة المذكورة بشكل اختياري induced mutations بصورة فردية أو في أي توليفة. يمكن أيضاً أن توجد الطافرات المستحثة «alpha synuclein aggregation /901ط/ 761 له والتي تعزز تكتل ألفا سينوكلين 0 human أيضاً بصورة فردية أو في توليفة مع بعضها البعض و/ أو صور متغيرة أليلية بشرية
A53T 30م (E46K allelic variants Yo أمراض جسم ليوي -* تغيرات «dopaminergic system بتنتكس الجهاز الدوباميني (LBD) تتميز أمراض جسم ليوي
McKeith et al., Neurology (1996) ( (LBs) قصور إدراكي» وتكوين أجسام ليوي (AS all عن رواسب_بروتينات كروية توجد في الخلايا She تكون أجسام ليوي .)47:1113-4 العصبية. يؤدي وجودها في المخ إلى اضطراب المخ الوظيفة الطبيعية للمخ واضطراب فعل ٠ المرسلات الكيميائية بما في ذلك أسيتيل كولين ودوبامين. تتضمن أمراض جسم ليوي مرض (DLBD) باركنسون ( بما في ذلك مرض باركنسون مجهول السبب)؛ مرض جسم ليوي المنتشر المعروف أيضاً العتة المصاحب لأجسام ليوي (018)؛ صورة متغيرة لجسم ليوي لمرض الزهايمر ضمور Jie (MSA) مرض الزهايمر وباركنسوم المدمج و ضمور الجهاز المتعدد (LBV)
-١١7- تنكس مخططي سودائي (Olivopontocerebellar Atrophy زيتوني جسري مخيخي .(Shy-Drager Syndrome ومتلازمة شاي -دريجر Striatonigral Degeneration تتشارك مرض جسم ليوي المنتشر 0180 أعراض كل من مرض الزهايمر ومرض باركنسون. ليوي المنتشر 0180 عن مرض باركنسون بصورة أساسية من حيث موضع pan يختلف مرض يتم تشكيل أجسام ليوي بصورة أساسية في (DLBD أجسام ليوي. في مرض جسم ليوي المنتشر © القشرة. في مرض باركنسون؛ تتشكل بصورة أساسية في المادة السوداء. تتضمن أمراض جسم ليوي 810التصادفي؛ ومرض جسم (gal الأخرى القصور الذاتي المفردء عسر البلع الناتج عن جسم (PARKA 5 PARK3 الموروث (مثل؛ طافرات جين © -سينوكلين» LBD ليوي ؛- الأجسام المضادة أ- نوعية ارتباط وخواص وظيفية ٠ عبارة عن جسم مضاد توضيحي للاختراع» حيث تسمى المناطق المتغيرة الناضحة خفيفة 1 وثقيلة السلسلة لها بمتوالية متوالية رقم :4 ومتوالية رقم :4 7؛ على التوالي. يوفر الاختراع أيضاً الأجسام المضادة التي تتنافس مع561 للارتباط بن -سينوكلين؛ أو التي ترتبط بنفس القمة تقليل نواتج Jie ؛ والتي يكون لها نفس الخواص الوظيفية؛ SCS اللاصقة أو قمة لاصقة متراكبة التكتل العصبية له -سينوكلين» تحسين الوظيفة الإدراكية» و/ أو الحفاظ على الكثافة التشابكية و/ Vo أو الكثافة التغضنية. الارتباط المذكورة بواسطة تحصين الفثران Les يمكن إنتاج أجسام مضادة أخرى لها شظية تتضمن الوحدات (Jie) باستخدام ©-سينوكلين أو شظية منه immunizing mice و فحص (lee أو جزء 1771-1186 amino acid residues البنائية للحمض الأميني الناتجة للارتباط بن -سينوكلين» بشكل اختياري بالتنافس مع 501. يكون salad) الأجسام ٠ فحص La استخدام شظية مفضلاً لتوليد جسم مضاد له نفس القمة اللاصقة 5015 . يمكن ©-سينوكلين تخضع Why نماذج قارض متحور )١( الأجسام المضادة لمعرفة تأثيرها في:
Morris Water Maze مثل اختبار متاهة الماء ل cbehavioral assays لاختبارات سلوكية
Lelie و/ أو اختبارات horizontal beam test أو اختبار الأشعة الأفقية (MWM)
١س
«dS immunological assays عن »©-سينوكلين» تكتل 0-سينوكلين»؛ سينباتوفيسين (synaptophysin 2ططلاء و( أو 5 في نسيج المخ (Y) ¢brain tissue قارض أو نماذج حيوانية غير بشرية أخرى لمرض يتسم بتراكم © -سينوكلين؛ باستخدام اختبارات سلوكية ie اختبار متاهة الماء ل (MWM)Morris أو اختبار الأشعة الأفقية و/ أو اختبارات مناعية للكشف © عن »-سينوكلين؛ تكتل »©-سينوكلين» سينباتوفيسين» (MAP2 و/ أو 05095 في نسيج المخ؛ و/ أو (V) الإنسان الذي يعاني من حالة مرتبطة بتراكم ©-سينوكلين؛ باستخدام اختبارات سلوكية ملائمة. على نحو بديل؛ أو بشكل إضافي لأي من الطرق al) يمكن فحص الأجسام المضادة مقابل الصور التي تم تطفيرها ل ©-سينوكلين لتحديد جسم مضاد يظهر نفس سمات الربط أو سمات ربط متشابهة 561 لمجموعة من تغيرات التطفير changes ا0101811008. يمكن أن ٠ تتكون الطافرات mutations عبارة عن استبدال شامل بوحدة بنائية واحدة من الألانين ( أو سيرين إذا كان الألانين معروف بالفعل) في وقت clo أو الفواصل الزمنية المتباعدة على نطاق واسع؛ من خلال »-سينوكلين أو من خلال قطاع منه حيث يكون من المعروف أن تستقر القمة اللاصقة (
.)١"7-114 الوحدات البنائية oi القمة اللاصقة ل 501 مقارنة باثنين من ارتباط الأجسام المضادة ١ تميز الأشكال 8-7 ومثال الأخرى داخل الوحدات البنائية 171-117 أي 954 و5012. يختبر تطفير الألانين تأثير ve من ألفا سينوكلين. تؤدي سمة ١7-١١8 تطفير الأحماض الأمينية الفردية؛ مرة واحدة؛ في التغيرات ذات الصلة للألفة الارتباط ( بعبارة أخرى؛ المساهمة في الربط) الناتجة عن تطفير إلى تمييز القمة اللاصقة. بالنسبة ١71-1١١8 الأحماض الأمينية المختلفة داخل الوحدات البنائية . النسبة الأكبر في تقليل الارتباط ١١-١7١ ؛ يكون لتطفير أي من الوحدات البنائية 501 إلى تقليل الارتباط بدرجة كبيرة» ولكن ليس بنفس ١4 أو ١١7 يؤدي تطفير الوحدة البنائية Yo أو ١١# 114 6917 يؤدي تطفير الوحدة البنائية .١77-١7١ الدرجة كما في أي من المواضع إلى القليل من الفقد في ألفة الارتباط» وعدم تغييرها بصورة أساسية. لأغراض ١77 الوحدة البنائية التسبيط» يمكن بشكل تقريبي تقسم تأثيرات التطفير إلى ثلاث فئات: أساسية التقليل التام لارتباط الذي لا يمكن تمييزه عن عينة المقارنة السالبة)؛ بصورة أساسية لا ( ١77-١7 الوحدات البنائية الذي لا يمكن تمييزه من عينة ( ١7و ١75 OVA OVALS يوجد تقليل في ارتباط الوحدات YO
CARN yg بالتالي يمكن تمييز VTE 5 ١١؟ةيئانبلا المقارنة الموجبة) و التقليل المتوسط للألفة ربط الوحدات اللاصقة ل561 كقمة لاصقة خطية تتكون من أو تتكون بصورة أساسية من الوحدات dal لعمل اسهامات كبيرة ١77-١7١ باستخدام الوحدات البنائية ٠: لمتوالية رقم ١١4-١7-١ البنائية في الربطء يتم توفير القمة اللاصقة للأجسام المضادة 561 كما تم التمييز بواسطة أي من الوصف الوارد في الفقرة. تتسم بعض من الأجسام المضادة بقمة لاصقة تتكون بصورة أساسية من © مما يعني أن الوحدات ١70-١١49 و استبعاد الوحدات البنائية ١7-١7١ الوحدات البنائية تساهم كل منها بشكل كبير في الربط مقارنة بأي وحدة بنائية أخرى ولا توفر ١77-١7١ البنائية بواسطة طريقة فحص Jie) مساهمة في الربط يمكن الكشف عنها ١١و ١١ الوحدات البنائية أو لا تساهم بدرجة قليل في الربط ١" و؟ ١77 الألانين للمثال). يمكن أن تكون الوحدات البنائية في الأجسام المضادة المذكورة. ٠ بالنسبة ل5012 ؛ تتسم القمة اللاصقة بتطفير الألانين كما يلي. يكون لتطفير أي من الوحدات 144 2914 النسبة الأكبر في تقليل الارتباط. يؤدي تطفير الوحدة البنائية ١7-١7١ البنائية إلى انخفاض الارتباط بدرجة كبيرة؛ ولكن ليس بنفس الدرجة كما في أي من ١74 أو ١١" إلى تقليل الفقد ١77 أو الوحدة البنائية ١0 يؤدي تطفير الوحدة البنائية .١"7-١7١ المواضع 0100109؛ وعدم تغييرها بصورة أساسية. للتبسيط» يمكن تقسم تأثيرات affinity في ألفة الارتباط ١ التطفير فرعياً إلى ثلاث فئات: التقليل التام بصورة أساسية لارتباط طافرات الوحدات البنائية الذي لا يمكن تمييزه عن عينة المقارنة السالبة)؛ عدم تقليل الارتباط بصورة أساسية ( ١7-٠ الذي لا يمكن تمييزه من عينة المقارنة الموجبة) والتقليل المتوسط ( ١7و ١75 للوحدات البنائية يمكن تمييز القمة اللاصقة ل JEL AYES ١77 ON OVA للألفة ربط الوحدات البنائية ١14-117 كقمة لاصقة خطية تتكون من أو تتكون بصورة أساسية من للوحدات البنائية 5012 YL المساهمة الأكبر في الربط. يكون للأجسام YY) YAS حيث تقدم الوحدات ٠: لمتوالية رقم المضادة الأخرى قمة لاصقة ل5012 كما تم التمييز بواسطة أي من حالات الوصف الورادة في .6 الفقرة المذكورة أو مثال ١5و 1١77 يمكن تمييز القمة اللاصقة 954 بواسطة طافرات الوحدة البنائية ld على غرار 171-114 والتي توضح كل منها انخفاض كبير في الارتباط بدلاً من أي من الوحدات البنائية YO
CARN vo لتبسيط تأثيرات التطفير فيمكن تقسيمها إلى فئتين: التقليل التام بصورة YT أو ١١4 ٠" -١١17 ولا تؤدي إلى تقليل الارتباط بالوحدات البنائية ١5و ١7 أساسية لارتباط الوحدات البنائية؟ بالتالي تتسم القمة اللاصقة 954 بأنها قمة لاصقة توافقية حيث توفر .١ و77 ١74 177 AY) نقاط التلامس ( أو المساهمة الأكبر في الربط) باستخدام 954. تم ١5و ١١7 الوحدات البنائية بها 954 قمة لاصقة كما تم التمييز بواسطة أي من حالات الوصف gal توفير أجسام مضادة 0 الواردة في الفقرة المذكورة أو مثال 76. بشكل اختياري؛ لا يكون الجسم المضاد عبارة عن 954 أو على الأقل بنسبة (Kabat (CDRs جسم مضاد آخر له مثل 954 ولا يتضمن جسم مضاده المناظرة ل 4ع9. ) (CDRs) تطابق تبلغ 785 على الأقل من المتوالية ) يمكن أيضاً إنتاج أجسام المضادة لها نوعية ارتباط لجسم مضاد فأري تم اختياره ( متل.501
NVA [AY الطلب الدولي رقم (Winter باستخدام صورة متغيرة لطرقة إظهار الملتهمة. انظر ٠ تكون هذه الطريقة مناسبة على وجه التحديد لإنتاج أجسام مضادة بشرية. في هذه الطريقة؛ يتم أو خفيفة السلسلة لجسم مضاد فأري تم اختياره كمادة بادئة. على ALE استخدام المنطقة المتغيرة سبيل المثال؛ إذا تم اختيار المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة كمادة بادئة؛ يتم إنشاء مجموعة ملتهمة البادئة الفأرية sald) حيث تظهر الأعضاء نفس المطقة المتغيرة خفيفة وثقيلة السلسلة (أي؛ والمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة المختلفة. يمكن الحصول (murine starting material Yo على المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة على سبيل المثال من مجموعة من المناطق المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة البشرية التي تم إعادة وضعها. تم اختيار ملتهمة تظهر ارتباط نوعي قوي ل على الأقل). ١- مولار 4 ٠١ و بشكل مفضل Vm Mee 8 ٠١ ©-سينوكلين ( مثل؛ على الأقل تعمل المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة من هذه الملتهمة كمادة بادئة لإنشاء مجموعة ملتهمة السلسلة (أي؛ المنطقة ALE أخرى. في هذه المجموعة؛ تظهر كل ملتهمة نفس المنطقة المتغيرة ٠ المحددة من مجموعة العرض الأولى) والمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة المختلفة. يمكن الحصول على المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة على سبيل المثال من مجموعة من المناطق يتم اختيار ملتهمة تظهر os AT ذات السلسلة الخفيفة المتغيرة البشرية التي تم إعادة وضعها. مرة -سينوكلين. عادةً يكون للأجسام المضادة التي يكون لها نفس القمة اللاصقة od ارتباط نوعي قوي البادئة الفأرية. sald) قمة لاصقة متشابهة نوعية مثل YO
CARN
_ أ \ _ يمكن الحصول على أجسام مضادة أخرى بواسطة تطفير المُشفر لجسم مضاد تموذجي للسلاسل الثقيلة والخفيفة. Jie 501. بالتالي؛ يتم أيضاً تضمين الأجسام المضادة أحادية النسيلة والتي تكون متطابقة بنسبة dA Ye 45ل فال JAY AT 214 أو 244 على الأقل مع 1 في متوالية الحمض الأميني للمناطق المتغيرة ثقيلة و/ أو خفيفة السلسلة الناضجة وتحافظ على الخواص الوظيفية old و/ أو التي تختلف عن الجسم المضاد المناظر بعدد صغير من استيدالات الحمض الأمينية غير المنطقية الوظيفية (مثل؛ الاستبدالات المحافظة conservative (substitutions عمليات aia أو alle إدخال في الاختراع. يتضمن الاختراع أيضاً الأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تتضمن بعض أو جميع (مثل؛ OF of ©؛ و بشكل مفضل 1) التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من 561. يمكن أن Ys تتضمن الأجسام المضادة المذكورة منطقة متغيرة ALE السلسلة ls تتضمن على الأقل اثنين؛ وعادة ثلاث التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة ل5061 و/ أو المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة التي تتضمن اثنين على (J) وعادة جميع الثلاث من التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة 5011 . تتضمن الأجسام المضادة المفضلة كلا السلاسل الثقيلة والخفيفة. يتم الحصول على بصورة أساسية Vo من 5C1 مناظر dua تتضمن ما لا يزيد عن 4 ؟ Y أو ١ من عمليات الاستبدال؛ عمليات الإدخال أو عمليات الحذف؛ ما عدا أن ( عند التعريف بواسطة (Kabat يتضمن ما لا يزيد عن ىت فى VF أو ١ استبدال؛ عمليات الإدخال أو عمليات الحذف. يمكن أن يكون للأجسام المضادة المذكورة بشكل مفضل الأقل Ye مال JA فال تحال JAY محا أ كورة 0 على و 4 من التطابق مع 561 في متوالية الحمض الأميني للمناطق المتغيرة ثقيلة و/ أو خفيفة ٠ السلسلة الناضجة و الحفاظ على الخواص الوظيفية led و/ أو تختلف عن 501 بعدد صغير من استبدالات الحمض الأميني غير المنطقية الوظيفية( (Jie الاستبدالات المحافظة)؛ عمليات الحذف؛ أو عمليات الإدخال. تظهر الأجسام المضادة المفضلة نفس الفاعلية الوظيفية ل501 ؛ مثل؛ تقليل نواتج التكتل المتعلقة بالتهاب الأعصاب [sneuritic أو نواتج التكتل العصبية © -سينوكلين 5/01016-[] axonal aggregates Yo تقليل الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب neuritic dystrophy تحسين CARN
-١١- inhibiting عكسء معالجة أو تثبيط التدهور المعرفي «cognitive function الوظيفة الإدراكية و/ synaptic density و/ أو الحفاظ على أو زيادة الكثافة التشابكية «cognitive decline .dentritic density أوالكثافة التغضنية chimeric ومكسوة veneered antibodies ب- أجسام مضادة خيمرية 000-1130 يوفر الاختراع أيضاً صورة خيميرية ومكسوة لأجسام مضادة غير بشرية ©
S5C1 على وجه التحديد antibodies يكون الجسم المضاد الخيمري عبارة عن جسم مضاد حيث يتم دمج المناطق المتغيرة الناضجة مع المناطق الثابتة ذات السلسلة (Lia للسلاسل الخفيفة والثقيلة للجسم المضاد غير البشري( مثل؛ الخفيفة والثقيلة البشرية. بصورة نمطية؛ تكون المناطق الثابتة ذات السلسلة الخفيفة والتثقيلة من ( المناطق الثابتة من أنواع غير بشرية مختلفة كما هو مطلوب Lan أصل بشري؛ ولكن يمكن أن ٠ مثل؛ لتسهيل اختبار الجسم المضاد غير البشري في نموذج حيواني ملائم). يمكن أن تحتفظ الأجسام المضادة المذكورة بدرجة كبيرة أو كلياً بنوعية ارتباط لجسم مضاد فأري؛ ويمكن أن تبلغ human constant بواسطة مناطق تابتة بشرية led من المتوالية البشرية المشترك V/V حوالي .regions V0 يكون الجسم المضاد المكسو عبارة عن نوع من جسم مضاد متوافق مع البشر والذي يحتفظ ببعض و عادة جميع (CDRS) و بعض من الوحدات البنائية الإطارية للمنطقة المتغيرة غير البشرية للجسم المضاد غير البشري ولكن تستبدل الوحدات البنائية الإطارية المتغيرة variable region framework residues الأخرى التي تساهم في القمم اللاصقة للخلية 8 و1؛ على سبيل المثال الوحدات البنائية المكشوفة )1991 ,28:489 (Padlan, Mol. Immunol. مع الوحدات البنائية human antibody التي تم الحصول عليها من المواضع المناظرة لمتوالية الجسم المضاد البشري - ٠ كلياً أو بدرجة كبيرة (CDRS) تتمثل النتيجة في جسم مضاد يتم فيه الحصول على sequence من جسم مضاد غير بشري وتكون فيها إطارات المنطقة المتغيرة للجسم المضاد غير البشري أكثر بشرية بواسطة الاستبدالات. ج- أجسام مضادة متوافقة مع البشر
-١ م
ترتبط الأجسام المضادة 501 المتوافقة مع البشر على وجه التحديد ب ©-سينوكلين بشري. يمكن أن تكون ألفة بعض الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر (أي؛ (Ka على سبيل المثال؛ في نطاق عامل يبلغ © أو ¥ من عامل الجسم المضاد 501 الفأري. يكون لبعض من الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر ألفة متشابهة؛ في خطأ التجريب؛ Jie 501 فأري. يكون لبعض الأجسام salad) © المتوافقة مع البشر ألفة أكبر من 501 الفأري. ترتبط الأجسام salad) المتوافقة مع البشر المفضلة بنفس القمة اللاصقة و/ أو تتنافس مع561 فأري للارتباط به -سينوكلين
البشري. يكون الجسم المضاد المتوافق مع البشر عبارة عن جسم مضاد محور ورثياً حيث يتم تطعيم (CDRS) تم الحصول عليه من جسم مضادامانح” غير بشري مثل.501 فأري) داخل جسم مضاد Aad). 'مستقبل” بشري (انظرء مثل.08660© + البراءة الأمريكية رقم 525720001 25/852584 0/0185 « البراءة الأمريكية رقم 68:16:5:077505749 ؛ البراءة الأمريكية رقم 802140077 « البراءة الأمريكية رقم 8085407065 ادم 001681 « البراءة الأمريكية رقم 1:887:6559). (Say أن تكون متواليات الجسم المضاد للمستقبل؛ على سبيل (JU عبارة عن متوالية جسم مضاد بشري ناضج؛ تركيبة من تلك المتواليات؛ متوالية متفق عليها المتواليات جسم مضاد بشري؛ أو متوالية منطقة سلالة جرتومية .germline region sequence بالتالي؛ يكون الجسم المضاد 501 المتوافق مع البشر عبارة عن جسم مضاد يتضمن بعض أو جميع التي يتم الحصول عليها WS أو بدرجة كبيرة من 501 فأري والمنطقة المتغيرة لمتواليات إطارية ومناطق ثابتة؛ إن وجدت؛ التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من متواليات جسم مضاد بشرية. على غرار السلسلة الثقيلة المتوافقة مع البشر التي تتضمن انين على الأقل Sales Yo جميع ثلاث التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من mild جسم مضاد ثقيل ALL ومتوالية إطارية لمنطقة متغيرة ALE السلسلة ومنطقة ثابتة ثقيلة السلسلة؛ إن وجدت؛ تم الحصول عليها بدرة كبيرة من إطار منطقة متغيرة ALE السلسلة بشرية ومتواليات المنتطقة الثابتة. على غرار ذلك تتشمن السلسلة الخفيفة المتوافقة مع البشر اثنين على الأقل و Wey جميع الثلاث من التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من مانح جسم مضاد خفيف السلسلة؛ ومتوالية المنطقة Yo المتغيرة خفيفة السلسلة و ومنطقة تابتة خفيفة السلسلة؛ إن وجدت؛ التي تم الحصول عليها بصورة yh أساسية من إطار المنتقطة المتغيرة خفيفة السلسلة البشرية ومتواليات المنتطقة الثابتة. خلاف الأجسام متناهية الصغر و0/05؛ يشتمل الجسم المضاد المتوافق مع البشر على السلسلة الثقيلة المتوافقة مع البشر و سلسلة خفيفة متوافقة مع البشر. بشكل مفضل يكون 785 740 215 أو متمائل بين (Kabat على الأقل من الوحدات البنائية المناظرة ( كما تم التحديد بواسطة ٠ (0088)لمناظرة. يتم الحصول على المنطقة المتغيرة لمتواليات إطارية للجسم المضاد سلسلة © الجسم المضاد للمنطقة الثابتة بصورة أساسية من متوالية إطارية للمنطقة المتغيرة البشرية أو
JAN JAY LAT Je JA 785 المنطقة الثابتة البشرية؛ على التوالي» عندما تكون متماثلة. Kabat على الأقل من الوحدات البنائية المناظرة المحددة بواسطة 2٠٠١ أو 4 جميع 6+ ( بشكل مفضل كما تم التحديد Bale رقم أن الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر تتضمن تم الحصول عليها من جسم مضاد فأري؛ فيمكن أيضاً أن تتكون من القليل من (Kabat بواسطة - ٠ من جسم مضاد فأري( مثل: (CDRS) ؛؛ أو © على الأقل) oF) جميع Pascalis et al., J. Immunol. 169:3076, 2002; Vajdos et al., Journal of
Molecular Biology, 320: 415-428, 2002; lwahashi et al., Mol. Immunol. 36:1079-1091, 1999; Tamura et al, Journal of Immunology, 164:1432—- 1441, 2000). ١٠ في بعض الأجسام المضادة يكون جزء فقط من أي مجموعة فرعية من الوحدات البنائية المطلوبة التي تسمى النوعية التي تحدد الوحدات البنائية(50855): dala SU مطلوبة للحفاظ على الارتباط في (Kashmiri et al., Methods (2005) 36(1):25-34) جسم مضاد متوافق مع البشر. لا تتلامس الوحدات البنائية مع مولد الضد وليس في ويمكن تحديدها على أساس الدراسات السابقة ( على سبيل المثال تكون واحد أو أكثر من أو جميع ٠ في بعض الأحيان CDR) H2) الإكلينيكي al) الوحدات البنائية 160-1165 في تدرج تصنيف
Chothia التي تقع خارج حلقات مفرطة التغير (Kabat (CDRs من مناطق «(isthe غير بواسطة القولبة الجزيئية و/ أو تجريبياً؛ أو ((Chothia, J. Mol. Biol. 196:901, 1987) في الأجسام -Gonzales et al., Mol. Immunol. 41: 863, 2004 كما تم الوصف في
_ \ «=
المضادة المتوافقة مع البشرء عند المواضع التي يغيب فيها واحد أو أكثر من مانح الوحدات
البنائية أو التي يتم فيها حذف المانح الكلي؛ يمكن أن يكون الحمض الأميني الذي يشغل الموضع
عبارة عن حمض أميني يشغل الموضع المناظر( بواسطة ترقيم (Kabat في متوالية مستقبل الجسم
المضاد. يعكس رقم استبدالات المستقبل mld) للأحماض الأمينية في المشتمل عليها التوزان
لأغراض التنافس. من المحتمل أن تكون تلك الاستبدالات نافعة في تقليل رقم الأحماض الأمينية
الفأرية في جسم مضاد متوافق مع البشر و بالتالي تقليل تولد المناعة المحتمل. مع ذلك؛ يمكن
La أن تؤدي الاستبدالات إلى تغيير الألفة؛ ويتم تجنب الانخفاضات الكبيرة في الألفة بشكل
مفضل. يمكن اختيار مواضع الاستبدال داخل (CDRs) و الأحماض الأمينية للاستبدال بصورة ٠ بشكل اختياري يتم اختيار متواليات الجسم المضاد لمستقبل بشري من بين العديد من متواليات
الجسم المضاد البشري المعروف لتوفير درجة مرتفعة من تطابق المتوالية (Jie) 785-7185 نسبة
تطابق) بين أطر المنطقة المتغيرة لمتوالية مستقبل بشري وأطر المنطقة المتغيرة المناظرة لسلسلة
جسم مضاد مانح.
يمكن اختيار أحماض أمينية محددة من الوحدات البنائية لأطر المنطقة المتغيرة البشرية للاستبدال Ye على أساس التأثير المحتمل لها على توافق و/ أو الارتباط بمولد الضد. يتم فحص التأثيرات
المحتملة بواسطة Addl) فحص خواص الأحماض الأمينية عند مواضع محددة؛ أو الملاحظة
التجريبية لتأثيرات استبدال أو تطفير أحماض أمينية محددة.
على سبيل Laie (JE يختلف حمض أميني بين الوحدة البنائية لإطار منطقة متغيرة فأري و
ووحدة بنائية لإطار منطقة متغيرة بشري تم اختيارهاء فيمكن استبدال الحمض الأميني لإطار بشري ٠٠ - بواسطة حمض أميني إطاري مكافئ من جسم alias فأري عندما يكون من المقبول أن يقوم
الحمض الأميني ب:
«noncovalently binds antigen الارتباط غير التساهمي لمولد الضد مباشرةً )١(
(Y) عندما يكون مجاوراً لمنطقة؛
CARN
_— \ \ _ )1( عندما يتافعل مع منطقة ( أي يكون في نطاق يتراوح من حوالي ١ أنجستروم للمنطقة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي (CDR) (مثل؛ كما تم التحديد بواسط قولبة السلسلة الخفيفة أو الثقيلة على البنية المتحللة لسلسلة جلوبيولين مناعي معروفة متماثلة)؛ و (؟) الوحدة البنائية المشاركة في السطح البيني VL-VH 5 على نحو بديل يمكن الإشارة إلى الوحدات البنائية الإطارية من الفئات )©(-)١( كما تم التحديد بواسطة (Queen البراءة الأمريكية رقم )0 )0 5/57 بتعبير الوحدات الإطارية المعيارية والدقيقة. يتم الإشارة إلى الوحدات البنائية الإطارية التي تساعد في تحديد توافق حلقة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي (CDR) في بعض الأحيان بتعبير الوحدات البنائية المعيارية : (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987), Thornton & Martin
J. Mol. Biol., 263, 800-815, 1996). ٠ ويتم الإشارة إلى الوحدات البنائية الإطارية التي تدعم توافقات حلقة ربط -مولد الضد وتلعب دوراً في الموالفة الدقيقة لتوافق الجسم المضاد مع مولد الضد في بعض الأحيان بتعبير الوحدات البنائية الدقيقة: (Foote & Winter, 1992, J Mol Bio. 224, 487-499). ٠ تتكون الوحدات البنائية الإطارية الأخرى التي تكون عبارة عن مرشحات substitution للاستبدال عبارة عن الوحدات البنائية التي توجد مواضع dallas بالجليكوسيل glycosylation site محتملة. وتكون مرشحات الاستبدال الأخرى أيضاً عبارة عن أحماض امينية لمستقبل إطاري بشري غير المعروفة للجلوبيولينات المناعية البشرية human immunoglobulin عند الموضع المذكور. يمكن استبدال الأحماض الأمينية المذكورة بالأحماض الأمينية التي تم الحصول عليها من الموضع ٠ المكافئ لجسم مضاد مانح فأري أو من المواضع المكافئة للجلوبيولينات المناعية البشرية النمطية. يوفر الاختراع صور متوافقة مع البشر لجسم مضاد 561 فأري. يشتمل الجسم المضاد الفأري على مناطق متغيرة ذات سلسلة خفيفة وثقيلة بها حمض أميني المتواليات تشتمل على متوالية رقم : 4 ومتوالية رقم: (YE على التوالي. يوفر الاختراع © مناطق متغيرة ذات سلسلة ALE ناضحة CARN
ا متوافقة مع البشر تجسيدية: (HI متوالية رقم: 6١؛ (HZ متوالية رقم: (HB Yo متوالية رقم: VT (HA متوالية رقم: HS 5 VV متوالية رقم: VA يوفر الاختراع أيضاً ؛ مناطق متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة متوافقة مع البشر توضيحية: 1اء متوالية رقم: 679 2ا متوالية رقم: ٠3؛ (L3 متوالية رقم: (Ld oF) متوالية رقم: 37. تتضمن الأجسام المضادة أي من الطافرات المسبقة © للمناطق المتغيرة المذكورة ذات سلسلة خفيفة ald أي 1112 1113 114 1211 (H4L3 (H4L2 H4L1 H3L4 (H3L3 (H3L2 H3L1. H2L4¢ H2L3H2L2 (H5L3 (H5L2 (H5L1 H4L4 أو 4ا15ا. يكون للصورة المتغيرة HAL3 التي تتضمن A طافرات عكسية ثقيلة السلسلة heavy chain backmutations 5 © طافرات عكسية خفيفة السلسلة؛ ألفة ل ©-سينوكلين ( كما تم القياس على وسيلة (Biacore والتي تكون في عامل من ٠ اثنين معدلات الألفة للجسم المضاد 501 الخيمري والفأري. انظر جدول © التالي. كما تم القياس بواسطة اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً (ELISA ويكون للصورة المتغيرة HAL3 الألفة ل »©-سينوكلين والذي يكون متشابهاً مع الجسم المضاد 501 الخيمري (في hd التجريب) وبصورة فائقة على الجسم المضاد 5061 الفأري. انظر شكل Lo بالإضافة إلى ذلك؛ الصورة المتغيرة 23+ التي تتضمن + طافرات عكسية ALLL ALE 5 0 طافرات عكسية خفيفة السلسلة؛ والتي Vo توفر الألفة مع ©-سينوكلين بشري ( كما تم القياس على وسيلة (Biacore والتي تكون في عامل مكون من ؛ معدلات ألفة للجسم المضاد الخيمري والفأري 561. انظر جدول oF التالي. توفر الصورة المتغيرة 1314 التي تتضمن 9 طافرات عكسية ALS السلسلة و اثنين من الطافرات العكسية خفيفة السلسلة؛ أيضاً الألفة ل ©-سينوكلين بشري ( كما تم القياس بواسطة اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً (ELISA والذي يكون مشابها بدرجة كبيرة مع الجسم المضاد الخيمري 5C1 vo في خطأ التجريب؛ 5 H3L3 والصور المتغيرة 1131-1 حيث تتضمن كل منها 4 طافرات عكسية ثقيلة السلسلة 5 0 و6 طافرات عكسية خفيفة السلسلة dight chain backmutations على التوالي؛ معدلات ألفة ل ©-سينوكلين والتي تكون فائقة على الجسم المضاد الفأري 561 ( كما تم القياس بواسطة اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً (ELISA يوفر الاختراع صور متغيرة من الجسم المضاد 501 المتوافق مع البشر ١1413 حيث تظهر Yo المنطقة المتغيرة ذات السلسلة القثيلة الناضجة المتوافقة مع البشر AA ف JAY AAT
الوب
TAA أو 294 على الأقل من التطابق مع HA (متوالية رقم: (VY وتظهر المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة الناضجة المتوافقة مع البشر JAY aT dae JA حال أو 244 على
الأقل من تطابق المتوالية مع 3ا( متوالية رقم: (FY في بعض الأجسام المضادة المذكورة؛ يتم احتجاز واحد على الأقل؛ اثنين؛ ثلاث؛ أربع؛ خمس؛ ست؛سبع؛ ثمانية؛ تسع؛ عشرة؛ إحدى عشر؛
© اثني عشرء أو جميع VY الطافرات العكسية في (HAL يوفر الاختراع أيضاً صور متغيرة من الجسم المضاد 501 المتوافق مع البشر H5L3 حيث توضح المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة الناضجة المتوافقة مع البشر 740 745 45 لاا JAA أو 794على الأقل من التطابق
مع HS ( متوالية رقم: (VA وتظهر المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة الناضجة المتوافقة مع البشر
A. محال تقال JA JAY أو 294 على الأقل من التطابق مع المتوالية 3 (متوالية
٠ رقم: (YY في بعض الأجسام المضادة المذكورة» يمكن احتجاز واحد على الأقل؛ اثنين؛ ثلاث؛ أربع» خمس؛ ست.سبع؛ ثمانية؛ تسع؛ عشرة؛ أو جميع ١١ الطافرات العكسية في 1513. يوفر الاختراع أيضاً صور متغيرة من الجسم المضاد 501 المتوافق مع البشر H3L4 حيث تظهر المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة الناضجة المتوافقة مع البشر يوضح 7490 45 TAT JAY 48 أو 794 على الأقل من التطابق مع 13ا(متوالية رقم: (VT وتظهر المنطقة المتغيرة
Vo خفيفة السلسلة الناضجة المتوافقة مع البشر dae A حال AAA JAY 244 على الأقل من تطابق المتوالية مع 4ا (متوالية رقم: 77). في بعض الأجسام المضادة المذكورة؛ يتم احتجاز واحد على الأقل؛ اثنين؛ ثلاث؛ أربع؛ خمس؛ ramen ثمانية؛ تسع؛ عشرة؛ أو ١١ من
جميع الطافرات العكسيةفي 1314!. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل واحد على dN) من المواضع 111 1427 1430 HT3 5 H48 في المنطقة Vh بواسطة Kyo le Te Yl على
Yo التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع (H30 (H27 (H11 1148 و1173 في المنطقة Vh بواسطة (Kole Te Yel على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم Jad واحد
على الأقل من المواضع (HOT 1469 1191 و194 في المنطقة F (L(A duly Vh و5؛
على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع HIG 5 (HOO (HOT في المنطقة
Vh بواسطة (A اء و5؛ على Jie Jal في نسخة HA بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل
© موضع 194 بواسطة 5؛ Jie في نسخة5ا! . في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع (HOT 469 7 و1194 في المنطقة Vh بواسطة Fe LA و5؛ على التوالي»؛ مثل في
و
نسخة HB في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل واحد على الأقل من المواضع 112 و14 في المنطقة VK بواسطة 5. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل كلا المواضع 112 و14 في المنطقة VK بواسطة 5؛ Jie في النسخ 13 و14. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل واحد على الأقل من المواضع (L2 49.145 ؛ و87 في المنطقة Vk بواسطة Fs Ne KV على © التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع 149.12 « و87 في المنطقة Vk بواسطة F 5 NV على Jie (Jal في نسخة 13. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع (L2 49145 ؛ و87 في المنطقة VK بواسطة Ne KeV ؛ Fs على التوالي؛ Jie في نسخة 11. يمكن أن تكون المناطق للأجسام salad) المتوافقة مع البشر المذكورة متماثلة أو متماثلة إلى حد كبير مع المناطق تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي (CDR) ل3ا14 أو (H5L3 ٠ والتي تكون مشابهة لتلك الخاصة بالجسم المضاد مانح فأري. يمكن تحديد المناطق تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي (CDR) بواسطة أي تعريف تقليدي (مثل؛ (Chothia ولكن تكون بشكل مفضل
كما تم التحديد بواسطة Kabat تتمثل أحد احتمالات التغير الإضافي في الصور المتغيرة 501 المتوافق مع البشر في الطافرات العكسية الإضافية في أطر المنطقة المتغيرة. يمكن أن تستوعب العديد من الوحدات البنائية ١ الإطارية غير المتلامسة في MAD المتوافق مع البشر استبدالاتةه الأحماض الأمينية التي تم الحصول عليها من المواضع shld لمانح MAD فأري أو الأجسام salad) الفأرية أو البشرية الأخرى؛ ويمكن أن تكون العديد من وحدات التلامس البنائية المحتملة عرضة للاستبدال أو يمكن تغيير الأحماض الأمينية داخل على سبيل JED باستخدام الوحدات البنائية الموجودة عند الموضع المناظرلمتوالية المستقبل البشري المستخدمة لتوفير أطر المنطقة المتغيرة. بالإضافة إلى ٠ ذلك؛ يمكن استخدام م مستقبل متواليات بشري بديل؛ على سبيل المثال؛ لسلسلة الثقيلة و/ أو الخفيفة. إذا تم استخدام مستقبل متواليات مختلف؛ (Sed عدم إجراء واحدة أو أكثر من الطافرات العكسية المقترحة سابقاً حيث أن الوحدات البنائية المانحة والمستقبلة المناظرة تكون متشابهة بالفعل بدون طافرات عكسية. على سبيل المثال؛ عند استخدام متوالية مستقبل ذات سلسلة ثقيلة حيث يتم led شغل موضع111 بالفعل بواسطة HA (Lb يكون مشغول بالفعل بواسطة اء و/ أو 173 VO يكون مشغول بالفعل بواسطة K ولا تكون الطافرة (الطافرات) العكسية المناظرة ضرورية. على
د" غرار ذلك؛ عند استخدام متوالية مستقبل خفيفة السلسلة حيث يتم شغل موضع 12 و/ أو L14 بواسطة 5؛ فتكون الطافرة (الطافرات) العكسية المناظرة corresponding backmutation(s) غير ضرورية. يتضمن الاختراع أيضاً أجسام مضادة متوافقة مع البشر حيث توضح المناطق المتغيرة ذات oo السلسلة الخفيفة والثقيلة المناظرة 746 JAA JAY AT he أو 794 على الأقل من تطابق المتوالية مع المناطق المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة والثقيلة المناظرة HILL 561؛ H2L4¢ 123. 2221 H1L4 HI1L3 2 « 31 1312 1313 411 412لا 414لا 1511 (H5L2 أو H5L4 على الأقل. يمكن أن تكون المناطق للأجسام المضادة المتوافقة مع البشر المذكورة متماثلة أو متماثلة إلى حد كبير مع تلك الخاصة ٠ بالجسم مضاد مانح فأري .mouse donor antibody يمكن تحديد المناطق بواسطة أي تعريف تقليدي (Chothia Jie) ولكن تكون بشكل مفضل كما تم التحديد بواسطة Kabat د-اختيار منطقة ثابتة يمكن ربط المناطق المتغيرة ذات ALLL) الخفيفة والثقيلة للجسم المضاد الخيمري؛ المتوافق مع البشر (التي تتضمن الأجسام المكسوة)؛ أو الأجسام المضادة البشرية بجزء على الأقل من المنطقة Vo التثابتة الكافية للتفاعل مع مستقبل FC بصورة نمطية تكون المنطقة الثابتة عبارة عن منطقة ثابتة بشرية؛ ولكن يمكن اختيار المنطقة الثابتة غير البشرية كما هو مطلوب. يعتمد اختيار المنطقة ALE] بشكل جزئي؛ على ما إذا كان الجسم المضاد المكمل غير المستقل و/ أو السمية الخلوية المساهم فيها خلوياً مطلوبة. على سبيل المثال؛ يكون النظائر البشرية 61وا I9G3 5 سمية خلوية مساهم فيها متممة بينما يكون للأنماط المتماثلة البشرية 962ا و1964 سمية ٠ خلوية مساهم فيها متممة ضعيفة أو منعدمة. يكون للمنطقة الثابتة البشرية 1961 المناسبة للتضمين في الأجسام salad) للاختراع تسلسل متوالية رقم: YA يمكن أن تكون المناطق الثابتة خفيفة السلسلة عبارة عن لمدا أو كابا. يمكن أن يكون للمنطقة الثابتة خفيفة السسلة LIS البشرية المناسبة للتضمين في الأجسام المضادة للاختراع تسلسل المتوالية رقم: 56. يمكن التعبير عن الأجسام المضادة في صورة وحدات ذات تشكيل رباعي تتضمن اثنين السلاسل الخفيفة واثنين من CARN yi « Fab'(Fab ثقيلة منفصلة؛ سلاسل خفيفة منفصلة مثل Judie Jie GALEN Jodi) أو كأجسام مضادة ذات سلسلة مفردة حيث تكون المناطق المتغيرة ذات Fv أو شظايا (F(ab')2 السلسلة الثقيلة والخفيفة مرتبطة من خلال مباعد. تظهر المناطق الثابتة البشرية تغير متغاير النمط وتغير متماثل النمط بين أفراد مختلفين. بعبارة أخرى؛ يمكن أن تختلف المناطق ثابتة في أفراد مختلفين عند واحد أو أكثر من المواضع متعددة 0 الصور. تختلف الأنماط المتماثلة عن الأنماط المتغيرة حيث أن الأمصال التي تمييز النمط المتمائل ترتبط بمنطقة غير متعددة الشكل لواحدة أو أكثر من الأنماط المتماثلة الأخرى. تتضمن الإشارة إلى منطقة ثابتة بشرية المنطقة الثابتة التي يكون لها نمط متغاير طبيعي أو أي طافرة مسبقة للوحدات البنائية التي تشغل المواضع متعددة الصور في الأنماط المتغيرة الطبيعية أو ما استبدالات لتقليل أو زيادة وظيفة المؤثر كما تم الوصف فيما يلي. ٠١ يصل إلى © 5 أو ٠ يمكن أن تكون العديد من الأحماض الأمينية عند النهاية الطرفية كربوكسي لسلسلة الخفيفة و/ أو مفقودة أو مشتقة فب جزء أو جميع ALS ليسين عند النهاية الطرفية © لسلسلة Jie ALE سمية Jie الجزيئات. يمكن عمل استبدالات في المناطق الثابتة لتقليل أو زيادة وظيفة المؤثر (انظر؛ على سبيل المثال؛ complement-mediated cytotoxicity خلوية مساهم فيها متممة البراءة الأمريكية رقم .. Tso et 80427744871 البراءة الأمريكية رقم Winter et al ١٠ و: OAT 29 أو فترة نصف العمر <Lazar ©) al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4005, 2006 المطولة في الكائنات البشرية (انظرء مثل: تتضمن الاستبدالات التوضيحية Hinton et al., J. Biol. Chem. 279:6213, 2004) أو عند موضع 5748 ( يتم استخدام ترقيم [5 YO عند موضع Exemplary substitutions ٠ الاتحاد الأوروبي لا في هذه الفقرة للمنطقة الثابتة) لزيادة فترة نصف العمر للجسم المضاد. يمكن أن تؤدي الاستبدالات عند أي أو جميع المواضع 774 775 777 و/ أو 777 إلى تقليل الألفة .)1677 50871 على وجه التحديد مستقبل ( انظرء مثل» البراءة الأمريكية رقم (Foy لمستقبلات ل 1061 بشري لتقليل وظائف YYY 5 775 774 يمكن استخدام استبدال ألانين عند المواضع
CARN
ل المؤثر. بشكل اختياري» يتم استبدال المواضع 774 7716 و/ أو 7١7 في1962_البشري بالألانين وموضع 735_بالجلوتامين. ORI) على سبيل_المثال؛_البراءة الأمريكية رقم 587١ 2017). في بعض الجوانب؛ يتم استخدام طافرة عند واحد أو أكثر من المواضع YE) لتك متك (YY. تق (YAY 0277 74 و١7 بواسطة ترقيم الاتحاد الأوروبي JEU © 061 بشري. في بعض الجوانب؛ يتم استخدام طافرة عند واحد أو أكثر من 718 70 و77 بواسطة ترقيم الاتحاد الأوروبي لا ل 1961 بشري. في بعض الجوانب؛ يكون النمط الممتمائل عبارة عن 1962 19G4 J بشري. ه. الأجسام المضادة البشرية يتم تزويد الأجسام salad) البشرية المقابلة ل ©-سينوكلين بتقنيات مختلفة موصوفة أدناه. يتم ٠ اختيار بعض الأجسام salad) البشرية بواسطة تجارب ارتباط تنافسية competitive binding cexperiments أو بخلاف ذلك؛ ob يكون لها نفس القمة اللاصقة أو نوعية dd لاصقة متراكبة Jie 5061. يمكن أيضاً فحص الأجسام المضادة البشرية لنوعية قمة لاصقة محددة باستخدام شظية »-سينوكلين فقط (مثل؛ الوحدات البنائية للحمض الأميني amino acid residues 7-١ "١)_كمولد مناعي dmmunogen و/أو بواسطة فحص الأجسام المضادة مقابل ٠ مجموعة من طفرات حذف »-سينوكلين. aS إحدى تقنيات إنتاج أجسام مضادة بشرية في طريقة ورم هجين غير متجانس : (Oestberg et al., Hybridoma 2:361-367 (1983); Oestberg) البراءة الأمريكية رقم (Engleman et al. 5 «177714 البراءة الأمريكية رقم (TVET تتضمن تقنية أخرى تحصين جينات بشرية تعبر وراثياً عن فثران متحورة (Lil) متل AlivaMab (XenoMouse® Mouse ٠ أو فأر Veloceimmune (راجع؛ et al. «(fis 00569 الطلب الدولي رقم 77/7 البراءة الأمريكية رقم 28979774997»؛ البراءة الأمريكية رقم 2897474949 البراءة الأمريكية رقم 4717 281؛ البراءة الأمريكية رقم .27/975؛ البراءة الأمريكية رقم 474 OVY ١ البراءة الأمريكية رقم 0TTY VT البراءة الأمريكية رقم 07774725 _البراءة الأمريكية رقم 2117 .؛ البراءة الأمريكية رقم 2071948785؛ البراءة الأمريكية رقم 5545803 Nature Nature Biotechnology 14, 826 (1996), Yeo ,)1994( 1547-1553 ,148
A
طريقة أخرى في إظهار الخلايا Jie (Vevey any والطلب الدولي رقم (Kucherlapati ١777/5١ الطلب الدولي رقم Dower et al. الملتهمة (راجع؛ على سبيل المثال؛ 9/7718 البراءة الأمريكية رقم ٠٠0 497/97 الطلب الدولي رقم (McCafferty et al. البراءة الأمريكية رقم 0855597 _البراءة الأمريكية رقم OAVYALY البراءة الأمريكية رقم البراءة الأمريكية رقم 27779747 والبراءة الأمريكية رقم 2575777). في هذه 0877747 0 الطرق؛ يتم إنتاج مجموعات الخلايا الملتهمة حيث تظهر الأعضاء الأجسام المضادة المختلفة
Fab أو Fv على الأسطح الخاصة بها. عادةً ما يتم عرض الأجسام المضادة في صورة شظيات يتم اختيار إظهار الخلايا الملتهمة التي بها أجسام مضادة ذات نوعية مطلوبة بواسطة إغناء الألفة من خلايا 8 بشرية DNA لببتيد -سينوكلين أو شظية منه. تتمثل تقنية أخرى في عمل متواليات : وفقاً للبروتوكولات المذكورة في ٠
Reddy et al., Nat Biotechnol. 2010 Sept 28(9):965-9 (Epub 2010 Aug
OY YA TT Ya) والبراءات الأمريكية رقم فنك تنكف 29) باختصارء يمكن الحصول على خلايا 8 من إنسان من Yo} 00101 EY) 5 Yu) uaa Tov TY المتوقع أن يكون به أجسام مضادة ل ©--سينوكلين؛ مثل؛ إنسان تم تحصينه ب ©-سينوكلين؛ شظايا منه؛ بولي ببتيدات أطول تحتوي على »#-سينوكلين أو شظايا منه؛ أو الأجسام المضادة ١ للأجسام المضادة من خلايا 8 عكسياً وعمل متواليات MRNA للأنماط الذاتية. بعد ذلك يتم نسخ تقنية عمل متواليات. بعد الحصول على متواليات السلاسل من كل 494 (Jie منها باستخدام» «(bioinformatics جسم مضادء يمكن عمل أزواج من السلاسل (مثل؛ استخدام معلومات حيوية خواصها المطلوبة. ands (Lh وعمل نسائل منها؛ والتعبير عنها والتعبير الوراثي عن الأجسام المضادة الناتجة عن عودة الارتباط الجيني. ٠ ومتوافقة مع chimeric antibodies يكون عدد من الطرق معروفاً لإنتاج أجسام مضادة خيمرية عن جسم مضاد ( مثل؛ ورم هجين Why خلية تعبر ADL باستخدام humanized البشر يمكن عمل نسائل من المناطق المتغيرة لجلوبولين مناعي (Jd) على سبيل (hybridoma وعمل متواليات منها باستخدام طرق معروفة جيداً. في إحدى الطرق؛ يتم عمل Salad) للأجسام PCR -تفاعل السلسلة البوليمري RT المتغيرة للسلسلة الثقيلة بواسطة VH نسائل للمنطقة Yo
—v4— يتم استخدام بادئات Jhybridoma cells ورم هجين WA تم تحضيره من MRNA باستخدام يتضمن كودون بدء الترجمة VH لمنطقة leader peptide encompassing توافقية ببتيد رائد كبادئ 0 ومناطق 925 ثابتة نوعية لبادئ “". تم وصف البادئات التمثيلية نشرة براءة الاختراع يلي في هذه الوثيقة؛ led (يُشار إليها Schenk et al. الأمريكية رقم 5155/7006 ل يمكن مقارنة المتواليات التي يتم الحصول عليها من نسائل متعددة؛ مستقة على .)"50080” © أيضاً أو VH حدة؛ لضمان عدم وجود تغييرات أثناء التضخيم. كما يمكن تحديد متوالية منطقة
RACE يتم الحصول عليها بواسطة طريقة VH تأكيدها بواسطة عملي متواليات من شظية .3 920 specific primer وبادئ نوعي ل PCR -4+1اتفاعل السلسلة البوليمري طريقة 8 VH منطقة Jie متغيرة لسلسلة خفيفة بطريقة مماثلة VIL يمكن عمل نسائل من منطقة لتهجين منطقة أ/ا تتضمن كودون بدء VE يتم تصميم بادئ توافقي مُصمم لتضخيم مناطق (dd ٠ بعد منطقة ربط ل-/ا. في طريقة ثانية؛ يتم استخدام طريقة Ck ترجمة؛ وبادئ نوعي لمنطقة يتم (CDNA المُشفر ل VL لعمل نسائل من PCR تفاعل السلسلة البوليمري 54/0 RT- أعلاه. بعد ذلك يتم دمج المتواليات التي تم عمل نسائل (Schenk وصف البادئات التمثيلية في منها مع المتواليات المُشفرة لمناطق بشرية ثابتة (أو أنواع غير بشرية أخرى). تشتمل المتواليات مناطق بشرية ثابتة على متوالية رقم :7؛ التي تُشفر منطقة بشرية ثابتة Prk التمثيلية التي ١ human kappa بشرية خفيفة السلسلة LIK التي تشفر منطقة ثابتة (V4 1+؛ ومتوالية رقم: غطواا. chain الخفيفة والثقيلة لتشفير متواليات ALLL) هندسة المناطق المتغيرة ذات sale) في إحدى الطرق؛ تتم وعمل نسائل منها في ناقل تعبير وراثي dla أو ل/ا ذات VDJ مانحة مجدولة بعد موصلات لسلسلة خفيفة. تعمل هذه النواقل pCMV-Mel 5 الكائن ثديي؛ مثل 1ل01-/001/1 لسلسلة ثقيلة؛ ٠ على تشفير مناطق ثابتة ل 1 و6 بشري كشظايا إكسونية بعد مجموعات المنطقة المتغيرة التي تم إدخالها. بعد التحقق من المتوالية؛ يمكن نقل العدوى بشكل مشترك إلى نواقل التعبير الوراثي لإنتاج الأجسام المضادة الخيمرية. يتم تجميع CHO لسلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة في خلايا الأوساط المهيأة بعد 4؛ ساعة من نقل العدوى وتم اختبارها بواسطة تحليل بقعة وسترن لإنتاج
ل جسم مضاد أو اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ELISA لربط مولد الضد. يتم جعل الأجسام المضادة الخيمرية متوافقة مع البشر على النحو الموصوف أعلاه. يتم نمطياً إنتاج أجسام مضادة خيمرية؛ مكسوة بقشرة خارجية؛ متوافقة مع البشرء وبشرية بواسطة التعبير الوراثي الناتج عن عودة الارتباط الجيني. تشتمل بنيات حمض نووي ناتجة عن عودة 0 الارتباط الجيني نمطياً على متوالية تحكم في التعبير Shel) مرتبطة بفاعلية بالمتواليات التي تشفر سلاسل الجسم المضاد؛ بما في ذلك المرتبطة بصورة طبيعية أو عنصر (عناصر) مختلفة التكوين للتحكم في التعبير الوراثي؛ Jie معزز. فور دمج الناقل في العائل المناسب»؛ يتم الحفاظ على العائل في هذه الظروف المناسبة للتعبير الوراثي عن متواليات النوكليوتيد؛ وتجميع وتنقية الأجسام المضادة المتفاعلة تبادلياً. AD نمطياً تكون نواقل التعبير الوراثي ALE للنسخ في الكائنات العائلة host organisms إما في صورة إيبسومات episomes أو في صورة جزء متكامل من DNA الكروموسومي لعائل host .chromosomal DNA بصفة عامة؛ تحتوي نواقل التعبير الوراثي على مرقمات اختيار «ie «selection markers مقاوم الأمبيسيلين ampicillin—resistance أو مقاوم الهيجروميسين chygromycin-resistance للسماح بالكشف عن هذه WAN المحولة بواسطة Vo متواليات DNA مطلوبة. تكون الإشرشيا كولاي E.coli عبارة عن عائل بدائي النواة prokaryotic host مفيد في عمل نسائل cloning من متواليات DNA التي adh بولى ببتيدات polypeptides التي تم الكشف Lie هنا. تكون الميكروبات؛ مثل الخميرة مفيدة أيضاً في التعبير الوراثي. تكون السكيراء 32005 عبارة عن عائل خميرة yeast host به نواقل مناسبة بها متواليات تحكم في ٠ التعبير الوراثي؛ lane النسخ؛ متواليات إنهاء وما شابه على النحو المطلوب. تشتمل المعززات النمطية على إنزيم 3—-phosphoglycerate kinase وانزيمات أخرى حالة للسكر glycolytic enzymes تشتمل معززات الخميرة القابلة للحث yeast promoters من ضمن أمور أخرى؛ على معززات promoters من كحول ديهيدروجيناز «alcohol dehydrogenase سيتوكروم متماتل dsocytochrome C وانزيمات مسئولة عن استخدام المالتوز maltose وجالاكتوز .galactose Yo
“yy عبارة عن خلية عائلة للتعبير الوراثقي عن أجزاء النوكليوتيد mammalian تكون خلايا ثديية أو nucleotide segments encoding immunoglobulins المُشفرة لجلوبولينات مناعية
Winnacker, From Genes to Clones, (VCH Publishers, NY, شظايا منه. راجع تم تطوير عدد من سلالات خلية عائلة مناسبة قادرة على إفراز بروتينات سليمة مختلفة .1987( مختلفة؛ خلايا COS سلالات خلية «CHO cell lines التكوين؛ وتشتمل على سلالات خلية © وسلالات خلية human embryonic kidney cell بشرية جنينية LK ا؛ خلية WA (Hela يمكن أن تكون الخلايا غير بشرية. يمكن أن تشتمل نواقل .myeloma cell lines ورم نخاعي
Gime النسخ؛ Lie Jie التعبير الوراثي لهذه الخلايا على متواليات تحكم في التعبير الوراثي؛ ومواضع ضرورية لمعالجة «(Queen et al, Immunol. Rev. 89:49 )1986(( مُحسن RNA splice مواضع جدل ribosome binding sites البيانات؛ مثل مواضع ربط ريبوسوم ٠ ومتواليات إنهاء النسخ polyadenylation sites الأدينيلات Dae مواضع معالجة sites يمكن أن تشتمل متواليات تحكم في التعبير transcriptional terminator sequences المضخم للخلايا ugydll endogenous genes جينات داخلية ope الوراثي مشتقة فيروس الورم الحليمي البقري adenovirus 51/40؛ الفيروس الغدي cytomegalovirus
J. Immunol. 148:1149 (1992) وما شابه. راجع bovine papillomavirus ٠ antibody coding sequences alias على نحو بديل؛ يمكن تضمين متواليات تشفير جسم genome of transgenic animal في جينات ناقلة لإدخالها في جينوم حيوان متحور وراثياً (راجع؛ milk of the transgenic animal وتعبير وراثي لاحق في حليب حيوان متحور وراثياً البراءة (OF 0 44849 البراءة الأمريكية رقم coVEVAOY على سبيل المثال؛ البراءة الأمريكية رقم الأمريكية رقم 284949497). تشتمل جينات ناقلة مناسبة على متواليات تشفير سلاسل خفيفة و/أو ٠ مثل لاكتو جلوبيولين (of في رابطة فعالة مع معزز ومحسن من جين نوعي لغدة كائن ALE .beta lactoglobulin ty كازيين أو محل الاهتمام في الخلية العائلة بواسطة طرق DNA يمكن نقل النواقل التي تحتوي على أجزاء ما يتم استخدام لنقل العدوى بكلوريد fale تعتمد على نوع العائل الخلوي. على سبيل المثال؛ بينما يمكن يتم استخدام (prokaryotic cells لخلايا بدائية النواة calcium chloride الكالسيوم Yo
دج العلاج بالفوسفات «calcium phosphate treatment التوصيل الكهربائي «electroporation حقن دهني dipofection نقل العدوى أساسه القذف البيولوجي biolistics transfection أو الفيروسات viral لعائل خلوي آخر. تشتمل طرق أخرى مستخدمة لتحويل خلايا كائن تديي على استخدام بولي برين 00751808 اندماج خلية غير نوعية (protoplast fusion جسيمات دهنية liposomes © التوصيل الكهربائي 616010001811007 وحقن بالممص الدقيق .microinjection لإنتا ج حيوانات متحورة animals ays 1180596016 يمكن حقن جينات ناقلة بالممص الدقيق في خلايا بيضية ملقحة fertilized oocytes أو يمكن تضمينها في جينوم WA جذعية جنينية genome of embryonic stem cells ويتم نقل نويات هذه الخلايا في WIA بيضية مستأصلة بالكامل .enucleated oocytes ٠ بإدخال ناقل (نواقل) مُشفرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد في مزرعة خلية؛ يمكن فحص مجموعات الخلية بالنسبة لناتج النمو وجودة المنتج في أوساط خالية من المصل. بعد ذلك يمكن إخضاع مجموعات الخلية ذات def إنتاج لعملية عمل نسائل لخلية مفردة أساسها FACS لتوليد سلالات أحادية النسيلة. يمكن استخدام قيمة إنتاج خاصة أعلى من ٠٠ بيكو جرام أو ٠٠١ بيكو جرام لكل خلية في اليوم؛ وهو ما يعتبر مناظر لقيم معايرة منتج أكبر من 7,5 جم/لتر خلية. كما ١5 _يمكن اختبار الأجسام المضادة التي تم إنتاجها بواسطة نسائل خلية مفردة بالنسبة Sell خواص الترشيح؛ (IEF (PAGE فحص بالأشعة فوق (HP-SEC iad) تعيين كربوهيدرات - أوليجو سكاريد ccarboydrate—oligosaccharide mapping مقياس الطيف الكتلي 71855"التصوير الطبي بأشعة جاما /5056110018167,؛ واختبار الارتباط cbinding assay مثل اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ELISA أو Biacore بعد ذلك يمكن تخزين نسائل تم اختيارها في قنينات Yo متعددة وتخزينها مجمدة للاستخدام اللاحق. فور التعبير الوراثقي عنهاء يمكن تنقية الأجسام المضادة وفقاً لإجراءات قياسية خاصة بالمجال بما في ذلك احتجاز البروتين A تنقية الكروماتواف Jil عالي الأداء high performance (liquid chromatography (HPLC) عمود كروماتوجراف «column chromatography Jas الهلام gel electrophoresis Lil eS وما شابه (راجع بصفة عامة: .(Scopes, Protein Purification (Springer-Verlag, NY, 1982) +
الا _ يمكن استخدام طريقة للإنتاج التجاري للأجسام المضادة؛ بما في ذلك تحسين الكودون؛ اختيار معززات؛ عناصر نسخ؛ وحوامل ele) عمل نسائل من خلية مفردة خالية من المصل؛ تخزين (LDA) استخدام مرقمات اختيار لتضخيم رقم نسخة؛ عامل ele) عمل نسائل من خلية مفردة خالية من (dead تحسين عيارات بروتين (راجع؛ على سبيل (JB البراءة الأمريكية رقم 0 414تخلاد؛ البراءة الأمريكية رقم 11145158 البراءة الأمريكية رقم 201784948 البراءة الأمريكية رقم 75197379 الطلبات الدولية رقم ٠٠١6 ء/تحنخيفب تكرت حب نكا نكت مرك لت اناد :]1لا والبراءة الأمريكية رقم 64 2/8). ز. اختبارا فحص جسم مضاد Yo يمكن glad) الأجسام المضادة لعمليات فحص متعددة Ly في ذلك اختبارات ali) عمليات فحص وظيفية؛ عمليات فحص في نماذج حيوان لأمراض مصاحبة لرواسب lm a وتجارب سريرية. اختبارات الارتباط الخاصة بالارتباط النوعي specific binding وبشكل اختياري؛ الألفة ونوعية Ad لاصقة ب »©-سينوكلين ( أو شظية Jie cate الوحدات البنائية للحمض الأميني .)١77-118 يتم إجراء عمليات الفحص المذكورة في بعض الأحيان بالتنافس مع جسم VO مضاد توضيحي مثل 501. بشكل اختياري؛ يتم تثبيت إما هدف الجسم المضاد أو ©-سينوكلين في هذا الاختبار. يمكن إجراء الاختبارات الوظيفية في نماذج خلوية بما في ذلك الخلايا التي تُعبر وراثياً بصورة طبيعية عن ©-سينوكلين أو التي يتم نقل العدوى إليها بواسطة DNA مُشفر ب —0t سينوكلين أو شظية منه. تشتمل الخلايا المناسبة على WA عصبية neuronal cells يمكن فحص الخلايا بالنسبة لمستويات منخفضة من »©-سينوكلين (مثل؛ بواسطة بقعة وسترن أو ٠ الترسيب المناعي immunoprecipitation لنواتج استخلاص الخلية أو المواد (Atal مستويات منخفضة من »-سينوكلين (Ji) JS بواسطة طرق كيميائية هيستولوجية Lele immunohistochemical و/أو ذات بؤرة واحدة)؛ و/أو سمية منخفضة بسبب 0-سينوكلين. تعمل عمليات فحص نموذج الحيوان على اختبار قدرة الجسم المضاد على bade أو Wily على علاج علامات أو أعراض في نموذج حيوان يحاكي مرض بشري مصاحب لرواسب 0# -سينوكلين؛ Je YO مرض جسم ليوي. تشتمل العلامات أو الأعراض التي يمكن مراقبتها على توازن وتناسق CARN
— اذ الحركة والخلل المعرفي . يمكن تحديد مدى القصور dad gs المقارنة مع Lue مقارنة مناسبة 3 مثل توازن وتناسق الحركة والخلل المعرفي في حيوانات مستخدمة كعينة مقارنة والتي يتم إعطائها جسم مضاد مستخدم في عينة مقارنة (مثل؛ جسم مضاد مستخدم في عينة مقارنة مطابق لنمط مماثل)؛ علاج إرضائي placebo أو بدون علاج على الإطلاق. يمكن لحيوانات متحورة وراثياً أو نماذج 0 حيوانات أخرى أمراض جسم ليوي أن تعبر Why عن جين »©-سينوكلين ناقل بشري. لتسهيل الاختبار في نماذج الحيوانات؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة التي تشتمل على المنطقة الثابتة المناسبة لنموذج حيوان. يمكن استنتاج أن النسخة المتوافقة مع البشر للجسم المضاد ستكون فعالة إذا كان الجسم المضاد الفأري أو الجسم المضاد الخيمري المكافئ فعال في نموذج حيواني ملاثم ويكون للجسم المضاد المتوافق مع البشر ألفة ارتباط مماثلة (متل؛ بعامل يبلغ 0,0 7 أو ؛ في A خطأ التجريب). تعمل التجارب السريرية على اختبار الأمان والفاعلية في إنسان يعاني من مرض مصاحب لرواسب -سينوكلين. ح. أحماض نووية nucleic acids يوفر الاختراع أيضاً أحماض نووية مُشفرةٍ لأي من السلاسل الثقيلة والخفيفة الموصوفة أعلاه. ١ نمطياً؛ تعمل الأحماض النووية أيضاً على تشفير متوالية إشارة مدمجة مع السلاسل الثقيلة والخفيفة الناضجة. تشتمل الأمثلة المناسبة لببتيدات إشارة على الوحدات البنائية للحمض الأميني ١9-١ لمتوالية رقم: 6 (المُشفرة بواسطة نوكليوتيدات 57-١ لمتوالية رقم: 0( والوحدات البنائية للحمض الأميني ١9-١ لمتوالية رقم: A (المُشفرة بواسطة نوكليوتيدات 7-١ لمتوالية رقم: .)١ يمكن أن يكون تشفير المتواليات على أحماض نووية عبارة عن رابطة غير فعالة مع المتواليات التنظيمية regulatory sequences ٠٠ _لضمان_التعبير_ Shel عن متواليات التشفير؛ مثل معزز (promoter محسن c€nhancer موضع ربط ريبوسوم ribosome binding site إشارة إنهاء نسخ وما شابه. يمكن أن تظهر الأحماض النووية المُشفرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة في صورة معزولة يمكن عمل نسائل منها في واحد أو أكثر من النواقل. يمكن تخليق الأحماض نووية بواسطة على سبيل المثال؛ التخليق في الحالة الصلبة أو تفاعل السلسلة البوليمري polymerase chain reaction (PCR) vo لأوليجو نوكليوتيدات متراكبة .overlapping oligonucleotides
—yvo- يمكن ربط الأحماض النووية المُشفرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة في صورة حمض نووي واحد تعبير وراثي؛ أو يمكن أن تكون منفصلة؛ مثل؛ يتم عمل نسائل من كل JBL متجاور؛ مثل؛ في منها في ناقل التعبير الوراثي الخاص بها. التطبيقات العلاجية Lo يوفر الاختراع طرق متعددة لعلاج أو الوقاية من أمراض جسم ليوي في مرضى يعانون من خطر © الإصابة بمثل هذا المرض. يتضمن المرضى الذين يستجيبون للعلاج الأفراد المعرضون لخطر أعراض؛ كما agile ولكن لا يظهر Lewy Body Disease (LBD) الإصابة بمرض جسم ليوي يظهر المرضى في الوقت الحالي أو يظهرون في وقت باكر علامات تحذيرية لمسببات المرض neuropsychiatric المظاهر العصبية والنفسية (EEG بطء (JEN سينوكلين» على سبيل «hallucinations اليهلوسة «dementia الخرف «depression (الاكتئاب manifestations ٠ والتغيرات اللاإرادية (anhedonia اللامبالاة /ا80810؛_انعدام_التلذذ anxiety القلق «orthostatic hypotension (انخفاض ضغط الدم الانتصابي autonomic changes الإمساك 00051081100؛ سلس البول الغائط bladder disturbances اضطرابات المثانة العجز الجنسي «dysphagia البلع jue الإلعاب 5181007088؛ (fecal incontinence التغيرات (cerebral blood flow التغيرات في تدفق الدم إلى المخ csexual dysfunction Yo اضطرابات تمييز الألوان (pain الألم «olfactory (حاسة الثم sensory changes الحسية sleep disorders اضطرابات النوم (color discrimination abnormal sensations متلازمة تململ الساقين «(sleep behavior disorder (RBD) (اضطراب سلوك النوم «periodic extremity movements حركات أقصى الدورية [restless legs syndrome وعلامات أخرى متنوعة وأعراض (التعب (insomnia الأرق chypersomnia فرط النوم ٠ عدم وضوح الرؤية؛ المث؛ فقدان/اكتساب الوزن). لذلك؛ يمكن diplopia الشفع fatigue إعطاء الطرق الحالية على نحو وقائي للأفراد الذين لديهم خطر وراثي معروف للإصابة بمرض يشمل هللاء الأفراد الذين لهم أقارب عانوا من هذا المرضء وتلك التي يتم (LBD) جسم ليوي biochemical أو البيوكيميائية genetic markers تحديدها من خلال تحليل العلامات الوراثية طفرات في جينات »©-سينوكلين أو PD تشمل العلامات الوراثية من خطر نحو مرض باركنسون Yo
1+ باركين Parkin ولا سيما الطفرات في المواقع ٠؟ و OF لجين ©-سينوكلين. الأفراد الذين يعانون Gla من مرض باركنسون PD يمكن التعرف عليهم من المظاهر الأكلينيكية clinical 5 التي تشمل رعاش الراحة resting tremor وصلابة العضلات muscular rigidity وبطء الحركة bradykinesia وعدم الاستقرار الوضعي .postural instability في المرضى الذين يعانون من مرض غير مصحوب بأعراض؛ يمكن أن يبدأ العلاج عند أي عمر (Yr ١ ٠١ (Ji) عادةً؛ مع هذاء من غير الضروري بدء العلاج إلى أن يبلغ المريض ct Te con 6ل7. يتضمن العلاج Glad جرعات متعددة على مدى فترة من الزمن. يمكن مراقبة العلاج عن طريق فحص الجسم المضاد؛ أو TWA منشطة أو حالات استجابة خلايا 8 إلى العامل العلاجي (Jia) صورة مبتورة truncated form من ببتيد © -سينوكلين) مع الوقت. في Ve حال انخفاض الاستجابة؛ تتم الإشارة إلى جرعة معزّزةٍ booster dosage يوفر الاختراع طرق لعلاج أو الوقاية من لمرض جسم ليوي في مريض عن Gob إعطاء تركيبات جسم مضاد في هذه الظروف الذي يولَّد استجابة علاجية مفيدة في المريض (ia) تقليل التكتلات المتعلقة بالتهاب الأعصاب neuritic aggregates و/أو ألفا سينوكلين المحوري العصبي axonal alpha synuclein تقليل الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب neuritic dystrophy ٠ ؛ تحسين الوظيفة الإدراكية cognitive function ؛ و/أو عكس؛ علاج أو منع التدهور المعرفي (Inhibiting cognitive decline في المريض. في بعض الطرق؛ يمكن تقليل مناطق الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب في اللبد العصبي من القشرة المخية الحديثة و/أو العقد القاعدية basal ganglia بنسبة 671٠ 07760 770 72450 أو أكثر مقارنة بعينة المقارنة. العجز الادراكي cognitive impairment ؛ وانخفاض التدريجي في الوظيفة المعرفية؛ والتغييرات Ye في مورفولوجية الدماغ brain morphology « والتغييرات في الوظيفة الدماغية cerebrovascular function الملحوظة بدرجة شائعة في المرضى الذين يعانون من أو المعرضين لخطر الإصابة بمرض ليوي الجسم. يوفر اختراع طرق منع انخفاض وظيفة الادرك في Jia هؤلاء المرضى.
الا
يوفر هذا الاختراع أيضنًا طرق للمحافظة على أو زيادة كثافة التشابك synaptic density و/أو
كثافة التغصن density 0601000. يمكن قياس مؤشر التغيرات في كثافة التشابك أو التغصن synapse formation علامات تشكيل الصولة العصبية (سينابتوفيزين) dadly
(synaptophysin) و/أو التغصنات dendrites (MAP2) في بعض الطرق؛ يمكن استعادة © كثافة التشابك أو التغصن إلى مستوى كتافة التشابك أو التغصن في خاضع صحيح. في بعض
الطرق؛ يمكن أن يكون مستوى BES التشابك أو التغصن في المريض مرتفعًا بنسبة 75 ٠١
ا 070 75 72720 أو أكثر مقارنة بعينة المقارنة.
. التركيبات الصيدلانية وطرق العلاج
في التطبيقات الوقائية؛ يتم إعطاء الجسم المضاد أو التركيبة الصيدلانية نفسها لمريض padre
٠ أو معرّض لخطر الإصابة بمرض في نظام (الجرعات والتكرار ومسار الإعطاء) Jd للحد من المخاطر؛ والتقليل من شدة؛ أو تأخير ظهور علامة أو عرض واحد على الأقل للمرض. في بعض التطبيقات ASE يكون النظام فعَالاً لتثبيط أو تأخير تراكم ألفا سينوكلين والشظايا المبتورة في الدماغ brain truncated fragments » و/أو تثبيط أو al الآثار السامة و/أو تثبيط و/أو تأخير تطور العجز السلوكي behavioral deficits في التطبيقات العلاجية؛ يتم إعطاء جسم
Vo مضاد لمريض يشتبه في إصابته؛ أو يعاني بالفعل من أمراض جسم ليوي في نظام (خاص بالجرعات وتكراراها التردد ومسار الإعطاء) فعّال لتحسين أو على الأقل تثبيط المزيد من تدهور في علامة أو عرض واحد على الأقل لهذا المرض. في بعض التطبيقات العلاجية؛ يكون النظام (IG في الحد من أو على الأقل تثبيط حدوث زيادة مستويات ألفا سينوكلين والشظايا المبتورة؛ وحالات التسمم المصاحبة و/أو العجز السلوكي.
٠ يعتبر النظام فعّال Gade أو وقائيًا إذا كان Gia المريض المعالج نتيجة أفضل من النتائج المتوسطة في مرضى عينة مقارنة الذين لم يتم علاجهم بطرق الاختراع؛ أو إذا أظهر النظام نتائج أكثر إيجابية في المرضى الذين تم علاجهم مقارنة بمرضى عينة المقارنة في التجارب الأكلينيكية المتحكم بها (على سبيل المثال» المرحلة اا المرحلة ١|! / !ا أو المرحلة !اا) في الصفحة v,00> أو 01 أواحتى 0.00٠ مستوى.
CARN
م تختلف الجرعات AG تبعًا لعوامل كثيرة مختلفة؛ بما في ذلك وسائل الإعطاء؛ الموقع المستهدف؛ الحالة الفسيولوجية للمريض بما في ذلك نوع مرض جسم ليوي؛ وما إذا كان المريض سواء كان المريض إنسان أو حيوان؛ والأدوية الأخرى التي يتم إعطاؤهاء وإذا ما كان العلاج بغرض الوقائية أو العلاج. © تتراوح الجرعة المثالية للأجسام المضادة من حوالي 5-00٠ مجم/كجم؛ 7-١١ Wes مجم/كجم أو؛١١-7_مجم/كجم أو؛5١-5,٠_مجم/كجم_ من وزن جسم المريض. (Say إعطاء الأجسام المضادة بهذه الجرعات (bag على أيام متبادلة وأسبوعيّا ونصف شهريًا وشهريًا وفصليًاء أو Gy لأي جدول AT يحدده التحليل التجريبي. يتضمن العلاج التمثلي الإعطاء بجرعات متعددة على مدى فترة Alisha على سبيل المثال؛ لا تقل عن ستة أشهر. تتضمن أنظمة العلاج التمثيلية ٠ الإضافية الإعطاء مرة واحدة كل أسبوعين أو مرة في الشهر أو مرة واحدة كل ؟ إلى 6 أشهر. يمكن إعطاء الأجسام المضادة عبر مسار طرفي (أي؛ مسار يتم فيه إعطاء أو عبور جسم مضاد تم حثه حاجز الدم في الدماغ للوصول إلى الموقع المقصود في الدماغ. تتضمن طرق الإعطاء الموضعي؛ عن طريق caps عن طريق الفم؛ تحت الجلد؛ عن طريق الشريان؛ داخل الجمجمة؛ داخل القراب؛ داخل الصفاق؛ الأنف أو العضل. Jian بعض طرق إعطاء الأجسام المضادة في VO الإعطاء عن طريق الوريد وتحت الجلد. We ما يتم هذا النوع من الحقن في عضلات الذراع أو الساق. في بعض الطرق؛ يتم حقن الأجسام المضادة مباشرة في أنسجة معينة حيث تتراكم الترسبات؛ على سبيل المثال الحقن داخل الجمجمة. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية للإعطاء عن طريق الوريدي معقمة ومتساوي التوتر إلى حدٍ كبير وتم تصنيعها في ظل ظروف يمكن توفير التركيبات الدوائية في شكل وحدة جرعة (أي جرعة ٠ الإعطاء المنفرد). يمكن صياغة التركيبات الدوائية باستخدام واحد أو أكثر مقبول من الناحية الفسيولوجية من المواد الحاملة؛ المواد المخقّفة والسواغات أو المواد المساعدة. تعتمد الصياغة على طريقة الإعطاء التي تم اختيارها. من أجل الحقن؛ يمكن صياغة الأجسام المضادة في محاليل solutions dik 8010160015 ؛ ويفضل في محاليل منظمة متوافقة من الناحية الفسيولوجية مثل محلول هانك Hank's solution ؛ ومحلول رينجر Ringer’s solution « أو المحلول الملحي Yo الفسيولوجي physiological saline أو محلول أستيات منظم acetate buffer (لتقليل عدم CARN
4+ الراحة في موقع الحقن). يمكن أن يحتوي المحلول على عوامل صياغة formulatory agents من دستور الأدوية Jie عوامل تعليق stabilizing cus « suspending و/أو تشتيت Ya .1609 من ذيك يمكن أن تكون الأجسام المضادة قبل الاستخدام في صورة مجففة بالتجميد لتكوينها باستخدام مادة ناقلة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ ماء dre خالي من المادة المولدة © للحمى .pyrogen يمكن إعطاء الأنظمة الحالية بالاشتراك مع عامل AT فعّال في علاج أو الوقاية من المرض يتم علاجه. على سبيل المثال؛ في Ala مرض باركنسون PD يمكن استخدام علاج elie ضد ألفا سينوكلين في الطلب الدولي رقم 4977 ٠٠١8/٠ ليفودوبا 16700008 ؛ مولدات ضد دوبامين dopamine agonists « متبطات COMT inhibitors ؛ متبطات MAO-B inhibitors « ٠ أمانتادين Amantadine « أو عوامل مضادة للكولين anticholinergic agents يمكن استخدامها في تركيبة مع الأنظمة الحالية. Ly التطبيقات الأخرى يمكن استخدام الأجسام المضادة المذكورة أعلاه للكشف عن »©-سينوكلين في سياق التشخيص أو العلاج أو في البحوث الأكلينيكية. ويمكن أيضًا بيع الأجسام المضادة Jie كواشف البحث للبحوث ١ المختيرية في خلايا كشف تحمل »-سينوكلين واستجابتها للمؤثرات المختلفة. في مثل هذه الاستخدامات؛ يمكن ترقيم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بجزيئات فلورية fluorescent molecules « جزيئات مرقمة دؤّارة molecules 5010-1858160 « والإنزيمات enzymes أو النظائر المشعة radioisotypes ؛ ويمكن توفيرها في شكل طقم به جميع الكواشف اللازمة لأداء فحص ل»-سينوكلين. يمكن أيضنًا استخدام الأجسام المضادة لتنقية ©-سينوكلين» على سبيل Ye المثال؛ من خلال التقارب اللوني. يمكن استخدام الأجسام المضادة للكشف عن أجسام ليوي 85 في المريض. تعد هذه الطرق هي مفيدة لتشخيص أو التأكد من تشخيص مرض باركنسون (PD أو مرض آخر مرتبط بوجود أجسام ليوي LBs في الدماخ؛ أو الاشتباه في الإصابة بها على سبيل (Jl الطرق الممكن استخدامها على المريض يظهر أعراض الخرف. إذا كان المريض يعاني من أجسام ليوي (LBS من المرجح
م أن يعاني المريض من مرض جسم ليوي؛ Jie مرض باركنسون. ويمكن أيضنًا استخدام الطرق على المرضى الذين يعانون من أعراض. يشير وجود أجسام ليوي أو ترسبات غير طبيعية أخرى من »-سينوكلين إلى الاشتباه في الإصابة بالمرض في المستقبل. تعد الطرق مفيدة أيضًا في رصد تطور المرض و/أو الاستجابة للعلاج في المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض جسم ليوي Jal oo يمكن إجراء الطرق عن طريق إعطاء جسم مضاد ومن ثم الكشف عن الأجسام المضادة بعد ارتباطها. عند الرغبة في ذلك؛ يمكن تجنب استجابة الخلوص باستخدام شظية جسم مضاد يفتقر إلى المنطقة تابتة كاملة الطول؛ .Fab Jie في بعض الطرق؛ يمكن أن يعمل الجسم المضاد نفسه ككاشف علاج وتشخيص على حدٍ سواء. oe أجل التشخيص Jo) سبيل المثال؛ في تصوير الجسم الحي)؛ يمكن إعطاء الأجسام المضادة عن طريق الحقن في الوريد في جسم المريض» أو مباشرةً في الدماغ عن طريق الحقن داخل الجمجمة أو عن طريق حفر حفرة من خلال الجمجمة. يجب أن تكون جرعة الكاشف ضمن نفس نطاقات طرق العلاج. عادةً؛ يتم ترقيم الأجسام المضادة؛ على الرغم أنه في بعض الطرق؛ تتم إزالة ترقيم الجسم المضاد واستخدام عامل ترقيم ثانوي لربط الجسم المضاد. يعتمد اختيار الترقيم Vo على وسائل الكشف. على سبيل المثال؛ يعد الترقيم الفلوري مناسبًا للكشف البصري. يعد استخدام الترقيم البارامغنطيسي مناسبٌ للكشف الشعاعي الطبقي بدون تدخل جراحي. يمكن أيضنًا الكشف عن الترقيمات المشعة باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني Positron emission tomography (PET) أو التصوير الطبي بأشعة جاما emission 0100م-5:0916 .computed tomography (SPECT) Ye إجراء التشخيص من خلال مقارنة عدد وحجم و/أو شدة المواضع المرقمة لقيم خط القاعدة المناظرة. يمكن أن تمثل قيم خط القاعدة المستويات المتوسطة في عينة من الأفراد غير المصابين بالمرض. يمكن أيضنًا لقيم خط القاعدة أن Jia مستويات سابقة تم تحديدها في المريض نفسه. على سبيل المثال؛ يمكن تحديد قيم خط القاعدة في المريض قبل بدء العلاج؛ ومن ثم مقارنة القيم المقاسة بقيم خط القاعدة. يشير الانخفاض في القيم بالنسبة لخط القاعدة إلى الاستجابة الإيجابية oll Yo
_— \ _ يمكن استخدام الأجسام المضادة لتوليد الأجسام المضادة لمكافحة النمط الذاتي. (انظرء على سبيل Greenspan & Bona, FASEB J. 7)5( :437-444, 1989; and Nissinoff, «JG Immunol. 147:2429-2438, 1991) .ل. ويمكن استخدام هذه الأجسام المضادة لمكافحة النمط الذاتي في دراسات الحركة الدوائية؛ الدّيناميكا الدوائية؛ والتوزيع الحيوي وكذلك في دراسات © استجابات الجسم المضاد الأكلينيكي المأخوذ من البشر والمضاد للبشر human-anti-human antibody (HAHA) في أفراد تم علاجهم بالأجسام المضادة. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة المقاومة للأنماط الذاتية التي ترتبط تحديدًا بمنطقة متغيرة من الأجسام المضادة 1 المتوافقة مع البشر وبالتالي يمكن استخدامها للكشف عن الأجسام المضادة 501 المتوافقة مع البشر في دراسات الحركة الدوائية وتساعد على تحديد كمية استجابات الجسم المضاد المأخوذ
ge ٠ البشر والمضاد للبشر (HAHA) في الأفراد الذين تمت معالجتهم. LA الأطقم تم أيضًا تقديم أطقم تتضمن جسم مضاد نوعي 0©-سينوكلين وتعليمات للاستخدام. يمكن استخدام هذه الأطقم في على سبيل Lat JE طرق التشخيص الموصوفة أعلاه. ويمكن أيضًا أن يتضمن الطقم ترقيم. يمكن أيضًا أن تحتوي الأطقم Sale على ترقيم يقدم تعليمات لاستخدام الطقم.
VO يمكن of يشمل الترقيم Und مخطّط أو المستويات المناظرة الأخرى لنظام ذو صلة بالترقيم المقاس بمستويات الأجسام المضادة ل ©-سينوكلين. يشير مصطلح الترقيم عمومًا إلى أي مادة مكتوبة أو Alas يتم إلحقاهاء أو ترافق الطقم في أي وقت خلال تصنيعه؛ نقله وبيعه أو استخدامه. على سبيل (JB يشمل مصطلح ترقيم المنشورات الدعاية والكتيبات ومواد التعبئة والتغليف والتعليمات وأشرطة الصوت أو الفيديو؛ وأقراص الكمبيوتر؛ وكذلك الكتابة المطبوعة مباشرة على الأطقم.
٠ تم أيضًا تقديم أطقم تشخيصية لإجراء تصوير الجسم الحي. تحتوي هذه الأطقم Bale على جسم مضاد يرتبط بقمة لاصقة من »©-سينوكلين بحسب ما هو موصوف هنا. يمكن ترقيم الجسم المضاد أو تضمين كاشف ترقيم ثانوي في الطقم. يمكن أن يشمل الطقم تعليمات لإجراء فحص تصوير في الجسم الحي.
CARN
_— \ _ تم تضمين جميع إجراءات إيداع البراءة؛ الموقع الإليكتروني؛ المنشورات الأخرى. أرقام الوصول وما شابه ذلك المذكورة أعلاه أو أدناه بالكامل لجميع الأغراض بالقدر نفسه كما لو أنه تم الإشارة متوالية برقم وصول بعدد مختلف من المرات؛ فإنه يقصد النسخة المرتبطة بعدد الوصول في تاريخ 0 الايداع الفغّال للطلب الحالي. يعني التاريخ الفعلي للإيداع وقت سابق من تاريخ الإيداع الفعلي أو تاريخ ايداع طلب ذو أولوية بالإشارة إلى رقم الوصول عند الحاجة. وبالمثل في حال نشر إصدارات مختلفة من adie موقع إليكتروني أو ما شابه ذلك في أوقات مختلفة؛ تتم الإشارة إلى النسخة المنشورة مؤخرًا في التاريخ الفعلي play الطلب ما لم يذكر خلاف ذلك. أي Shae خطوة؛ عنصرء نموذج» أو جانب من جوانب هذا الاختراع يمكن استخدامها في تركيبة مع أي دولة أخرى Ye ما لم يذكر خلاف ذلك على وجه التحديد. على الرغم من وصف الاختراع الحالي ببعض التفصيل عن طريق التوضيح والتمثيل بغرض تحقيق الوضوح والفهم؛ فإنه من الواضح إمكانية ممارسة تغييرات وتعديلات معينة في نطاق عناصر الحماية. أمثلة مثال Jie :١ 501 فأري NO تم توليد جسم مضاد561 ol في فأر تم alia بمترافق ببتيد يتضمن جين مناعي ببتيدي )VDPDNEAYEGGC متوالية رقم: (VE المقترن ب جسم مضاد مأخوذ من ماشية مضاد لفأر. يكون cama) الذي يتضمن الوحدات البنائية ١77-1178 له -سينوكلين المدمجة مع الببتيد 06 عند الطرف ©؛ مقترن بجسم مضاد مأخوذ من ماشية مضاد لفأر من خلال رابط ماليميد maleimide linker المرتبط بوحدة بنائية من السيستين عند الطرف C-terminal cysteine residue ٠ مثال ؟: التحصين السلبي باستخدام الأجسام المضادة ©-سينوكلين لاختبار تأثير الأجسام المضادة ©-سينوكلين على النموذج الحيواني لمرض جسم ليوي؛ تم استخدام العديد من الأجسام المضادة lima لتحصين الفثران سلبياً. تم استخدام انثى فثران CARN
-." _ تبلغ من العمر £1 أشهر من النمط egal) تعطيل »-سينوكلين» والمحور وراثياً به-سينوكلين ( سلالة )1١ (0©-؟١/مجموعة). تم تضمين الأجسام المضادة المختبرة : 94 (961ا قمة لاصقة: الأحماض الأمينية ١١7-117 له -سينوكلين)؛ 1)؛ جين مناعي: الأحماض الأمينية ١77-118 له -سينوكلين» رابط- © 6لا6)؛ 19G2)5D12 جين مناعي: الأحماض الأمينية ١77-117 له -سينوكلين» daly = ¢(n 7+ قمة لاصقة: الأحماض الأمينية ad 94-49١ -سينوكلين)؛ و ١-7١ ( جسم مضاد عينة مقارنة .(IgG1 control antibody يتلقى الفثران جسم مضاد بجرعة تبلغ١٠ fans جم على مدار © أشهرء؛ لإجمالي 7١ حقنة. بالإضافة إلى ذلك؛ تم حقن الحيوانات بالفيروسة البطيئة (LV) التي تعبر وراثياً عن ©-سينوكلين بشري (WH) بواسطة الإدخال أحادي الجانب ل»-سينوكلين بشري (WH) داخل الحصين. تشتمل قراءة الأجسام المضادة على الأجسام المضادة ©-سينوكلين من id ) Chemicon لاصقة: »©-سينوكلين تام الطول)؛ Millipore ( قمة لاصقة:» -سينوكلين تام الطول)؛ Vo و105 ELADW ( قمة لاصقة: الأحماض الأمينية ١١١-؛؟ VY له -سينوكلين» بشكل مفضل باستخدام ©-سينوكلين المبتور عند الوحدة البنائية 4-177 .)١"7 نقاط نهائية: تمت مقارنة معايرات الجسم المضاد قبل إنهاء التجربة. تم تقييم السلوك باستخدام اختبارات متاهة الماء ل (MWM)Morris و الاختبارات بالأشعة المستديرة الأفقية horizontal round beam tests تؤدي اختبار الحزمة مستديرة إلى تقييم توازن round beam AS all test assesses motor balance Y. ؛ التنسيق؛ والمشي باستخدام اثنين مجموعتين متغيرة الأقطار. تكون المجموعة A ( مجموعة التدريب) كبيرة من حيث القطرء وبالتالي يكون من السهل قطعها. تكون المجموعة D (مجموعة الاختبار) صغيرة من حيث القطرء وبالتالي يصعب قطعها. تم إجراء أداء متاهة الماء في الأسابيع ٠١ وقبل الإنهاء مباشرة. عند انتهاء التجربة؛ تمت CARN
وه التضحية بالفئران وتم الحصول على قياسات العصبية neuropathology measurements لتكتل ©-سينوكلين» سينباتوفيسين synaptophysin « و202//ا._بالإضافة إلى ذلك؛ تم الحصول على قياسات الكيمياء الحيوية biochemistry measurements ل » -سينوكلين» 5+ و سينابتوفيسين .synaptophysin تم إجراء الترقيم المتعدد المختار Selected multilabeling © والترقيم متحد البؤر labeling 00010068 _باستخدام المرقمات التشابكية synaptic markers « العصبية neuronal والديقية glial نتائج: تظهر النتائج أن جميع الأجسام المضادة؛ ما عدا 5012؛ وتؤدي إلى وجود كبير في تراكم 0-09 والحفاظ معدلات الكثافة التشابكية والتغضنية؛ وكذلك النواتج الموجبة في أداء اختبارات متاهة الماء /0/1//0. يكون الجسم المضاد 954 فعالاً في الدراسات في الكائن الحي والمعمل ٠ وكذلك اختبارات سلوكية. على وجه التحديد؛ تشير النتائج أن الأجسام المضادة ©-سينوكلين يمكن أن تقلل نواتج التكتل المتعلقة بالتهاب الأعصاب/»ه -سينوكلين المحور العصبي. نتائج سلوكية: تؤدي الأجسام المضادة 561 و94 إلى تحسين أداء متاهة الماء في فئران متحورة وراثياً ب ©-سينوكلين؛ مثل THT إلى حد قليل. انظر شكل LF على النقيض؛ لا يعمل الجسم المضاد 5012 على تحسين أداء المتاهة في الفثران المحورة وراثياً ب ©-سينوكلين. بالنسبة Vo الاختبار المجموعة المستديرة (Aa) تعمل كلا الأجسام المضادة 954 5 THT على تحسين الأداء كما تم القياس بواسطة كلا سرعة وعدد الأخطاء؛ بينما لا تعمل الأجسام المضادة 5012 5 5C1 على ذلك. انظر شكل 4. يتم تقديم البيانات الواردة في شكل ؛ كرقم انزلاق/١٠ سم ( على سبيل “Jia أخطاء”) ونسبة المسافة المنتقلة مقسومة على الزمن المأخوذ للانتقال لمسافة (أي؛ 'سرعة؛” تم قياسها في وحدات ٠١ سم/ ثانية). Ye نتائج عصبية: تعمل الأجسام المضادة 94.561 ؛ THT على تقليل الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب ELADW=105 الموجب؛ بينما لا يعمل الجسم المضاد 5012. في الفئران المحورة Lh ب ©-سينوكلين» يؤدي الجسم المضاد 954 إلى تقليل منطقة اللبد العصبي neuropil بنسبة 747 في القشرة الحديثة neocortex وبنسبة 5٠0 7 في العقد القاعدية؛ مقارنة بفئران المقارنة oof) الفثران التي تتلقى ١-7١ 10961 جسم مضاد للمقارنة). يحتفظ الجسم المضاد Yo 964 أيضاً بتبقيع سينباتوفيسين و MAP في القشرة الحديثة والعقد القاعدية .
اج ¢ —
مثال ؟: تشكيل متواليات من النطاقات المتغيرة 5C1
تم استخلاص Gdns, من كريات الخلية الهجينة 5001 باستخدام طقم QIAGEN®
828 ©©01160106. تم بعد ذلك استنساخ النقية إلى cDNA باستخدام بادئ ضد اتجاه
النسخ dT أوليجو وطقم SUPERSCRIPT® ١| ©11ع0/111406ل١. تم تضخيم متواليات
© الحمض النووي المشفرة المناطق المتغيرة ALE وخفيفة السلسلة 501 من CDNA بواسطة تفاعل
السلسلة البوليمري (PCR باستخدام VH lial متنكسة وبادثات باتجاه النسخ VL وبادئات
مضادة لاتجاه النسخ خاصة بالجين (011/01). تم تنقية المنتجات تفاعل السلسلة البوليمري
PCR التي ثم تصميمها لتشتمل على متوالية الببتيد الإشاري؛ نطاق متغيرء ونطاق ثابت ) ما
يصل إلى البادئ المضاد لاتجاه النسخ)؛ بالجل؛ المستنسخة إلى ناقل محزز أو ناقل «I ثم ٠ إدخالها في متواليات. تم استنتاج المتواليات من تحليل في صورة © نسائل مستقلة على الأقل والتي
يكون لها إطار قراءة مفتوح بدءاً باستخدام ميثيونين والممتد من خلال المنطقة المتغيرة داخل
المنطقة الثابتة .
يكون للحمض النووي المُشفر nucleic acid encoding للمنطقة المتغيرة ذات السلسلة ثقيلة
1 تسلسل متوالية رقم: ©. وتكون متوالية البروتين المناظرة ( شكل ١)؛ التي تتضمن ببتيد ١ إشارة عند المواضع ١5-١ ( تحته خط) كما يلي :
MERHWIFLFLLSVTGGVHSQVQLQQSGAELAKPGTSVQMSCKASGYTFT
NYWMNWIKARPGQGLEWIGATNPNNGYTDYNQRFKDKAILTADKSSNTA
(1:68) متوالية )YMHLSSLTSEDSAVYFCASGGHLAYWGQGTVVTVSA
يكون للحمض النووي المُشفر لمنطقة متغيرة خفيفة السلسلة 501 تسلسل متوالية رقم: .١7 تكون Yo متوالية البروتين المناظرة corresponding protein sequence ( شكل o(Y والتي تتضمن
ببتيد إشارة عند المواضع ١9-١ ( تحته خط) كما يلي :
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVVMTQIPLYLSVSPGDQASISCRSSQSLFHS
KGNTYLHWYLQKPGQSPKLLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISG
(A متوالية رقم: )VEAEDLGVYFCSQSAHVPWTFGGGTKLEIR
h —_ _ يتم توضيح متوالية الحمض الأميني لمنطقة متغيرة ثقيلة السلسلة 561 ناضجة ) متوالية رقم: 4( في جدول (JE) ١ ويتم توضيح متوالية الحمض الأميني المناظرة لمنطقة متغيرة خفيفة السلسلة ل SCI ناضج ( متوالية رقم: (TE في جدول 7 ( التالي). يتم استخدام ترقيم Kabat © _مثال ؛: التوافق البشري ل 501 فأري يظهر تحليل (CDRs) لمنطقة Vh 3116 © الوحدة البنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي CDR)-HI) ( متوالية رقم: ١٠)؛ VY الوحدة البنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي CDR)-) 2 متوالية رقم: ١١)؛ و + clans بنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ( )JCDR)-H3 متوالية رقم: .)١١ يظهر التحليل المماقل (CDRs) للمنطقة ١7 3146 VK وحدة بنائية تدرج ٠ تصنيف العتة الإكلينيكي ( JCDR)-L1 متوالية رقم: ١7)؛ ١ وحدات بنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ( JCDR)-L2 متوالية رقم: (YT و9 وحدات بنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي )CDR)-L3 ( متوالية رقم: (TV يظهر تحليل الوحدات البنائية عند السطح البيني بين مناطق SCI VK ومناطق VH أن غلب الوحدات البنائية تكون موجودة عامة. Vo يسمح البحث في قاعدة البيانات لمتواليات البروتين غير المتكررة من NCBI باختيار الإطارات البشرية المناسبة داخلها لترقيع (CDRs الفارية ل501 . بالنسبة ل Vk تم اختيار سلسلة خفيفة كابا بشرية NCBI لها كود وصول 0851293.1(ا6 :5597897/5؛ متوالية رقم: (YA بالنسبة Vh] ؛ يتم اختيار سلسلة ثقيلة وا بشرية €1704700V:GI)AAY42876.1 متوالية رقم: Y 1 Yo يتم توضيح Vh المتوافقة مع البشر التوضيحية و تصميمات VK مع الطافرات العكسية على أساس الأطر البشرية التي تم اختيارهاء في جدول ١ و Yds على التوالي. <s 3 توافقة شر التوضيحية تصميمات Vh المتوافقة مع البشر التوضيحية CARN
و تم تصميم © نسخ متوافقة مع البشر مختلفة لمنطقة (Hd (H3 « 12011 (SCI Vh و5ا. في اختيار الطافرات العكسية؛ يتم في النهائية تركيز الوحدات البنائية111 127 130 H48 (HOT 1173 169 (HET و194. في كل من تصميمات المنطقة Vh المتوافقة مع البشرء تم تطفير الوحدات البنائية411ا» 1127 1130 1148 و1173 عكسياً إلى ١١ 16 Yel » وكاء على © التوالي؛ حيث تُشكل الوحدات البنائية جزء من تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي (141-(608 وفقاً لتعريف (H305 H27) Chothia أو تكون الوحدات البنائية المناظرة في المتوالية الإطارية البشرية عبارة عن وحدات بنائية قليلة التكرار V) عند موضع 1/0111 عند موضع 148 Es عند موضع173/). بالنسبة نسخة 11( متوالية رقم: 6١)؛ تم تطعير الوحدات البنائية الإضافية H69 5 7 عكسياً ( إلى Ly A على التوالي) للحفاظ على تغليف تدرج تصنيف العتة ٠ الإكلينيكي (CDR) في نسخة JH2 متوالية رقم: ١١)؛ لم يتم إدخال أي من الطافرات العكسية backmutations (أي؛ تمت إزالة الطافرات العكسية عند المواضع HOT و169! في نسخة 1). في نسخة JH متوالية رقم: (VT تم التطفير العكسي للوحدات البنائية الإضافية167؛ Fo Le ALY) HO4 5 (HOT 9 ؛ و5؛ على التوالي). تكون الطافرات العكسية HOT HO4 5 (HE بهدف الحفاظ على تغليف تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي Lig (CDR) يتم ١ التطفير العكسي ل (HOT الوحدة البنائية للسطح البيني VhVK لاختبار تأثيرها على السطح البيني. في نسخة HA ( متوالية رقم: 7١١)؛ يتم التطفير العكسي للوحدات البنائية الإضافية HOT HO4 5 9 ( إلى LA ؛ و5؛ على التوالي). بالتالي؛ تختلف HA das عن H3 حيث يتم إزالة الطافرات العكسية عند LHI في نسخة HS ( متوالية رقم: (VA يتم التطفير العكسي للوحدة البنائية الإضافية 194 ( إلى 5)؛ للحفاظ على تغليف تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي (CDR) ٠ جدول١: مناطق JVH 501 متوافق مع البشر
FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم رقم وصول AAY42 876.1 SYA A
FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم EERE 4 4 ان Ce
Qo = _ FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك N يي CDR) ص N N N N N N -1 ١
— \ جم FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك |متوالية FR (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك 7 يي CDR) Y Y Y Y Y Y -1 ٠" 797 تدرج العثة الإكلينيك WwW يي CDR) WwW WwW WwW WwW WwW A -H1| ¥¥Y TY تدرج CL Ye Y¢ SYA A
—-o0Y—
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك |متوالية FR (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
العثة
الإكلينيك
يي
CDR)
“H1
تدرج
العثة
الإكلينيك
N
يي
CDR) N N N N N N -1 Yo vo
تدرج
العثة fro
الإكلينيك
Ad — جم
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
يي
CDR)
“H1
تدرج
العثة
الإكلينيك
يي
CDR) -H1 كاب 5 أن أن ل نان نا ان نان نان
— جم FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك |متوالية FR (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم ان نا م سم ن] نل الأ ا وان نان تدرج np. ial) A A A A A G الإكلينيك
FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 العتة |( daw] |1 ا2م اهم اعم اكه الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم & ) CDR) “H2 تدرج العثة الإكلينيك T & ) CDR) ١ه T T T T T Ha | ov| تدرج العثة N الإكلينيك & N N N N N oY oY
FR أو ٍّ 501 oo فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك |متوالية FRI (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم CDR) “H2 تدرج العثة الإكلينيك يي CDR) “ها اه —H2| تدرج العثة الإكلينيك يي «oY CDR) SYA A
الاج
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
العتة |( daw] |1 ا2م اهم اعم اكه
الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم ا
تدرج
العثة
الإكلينيك
يي
CDR) - 2 8ج Y
تدرج
العثة
الإكلينيك
N
يي
CDR) N N N N N -H2 | o¢ oy
SYA A
مه - FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك N يي CDR) N N N N N F -H2 o¢ تدرج العثة الإكلينيك 6 يي CDR) G G G G G G -H2 | on تدرج y| en ألم ا 7 7 7 7 7 7
—04—
FR أو
501 ٍّ
oo
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
العثة
الإكلينيك
يي
CDR)
“H2
تدرج
العثة
الإكلينيك
T
يي
CDR) T T T T T T “H2| oA | ov
تدرج
العثة oA 54 1
الإكلينيك
-1١ «= أو FR 501 ٍّ تدرج فأري 501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma (متوالية | (متوالية | Alisa) | (متوالية | Aisi) FR الإكلينيك |متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: امم ادم ألم امم of] Oris] كابات اخطي|(008)ا) & )
CDR) “H2 تدرج العثة الإكلينيك 7 & ) CDR) Y Y Y Y Y Y -H2 | ٠٠ oq تدرج العثة N الإكلينيك & N N N N N A aR Te
FR أو
501 ٍّ
oo
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
CDR)
“H2
تدرج
العثة
الإكلينيك
&
)
CDR) —H2 | +" 1)
تدرج
العثة
الإكلينيك
يي K |
CDR)
FR أو ٍّ 501 oo فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم ا تدرج العثة الإكلينيك F يي CDR) F F F F F F -H2 | 4 Ty تدرج العثة الإكلينيك K يي CDR) K K K K K -H2| 5 1¢ SYA A
ا FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف > 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك يي CDR) G -H2| 3 10 BEER EERE SYA A
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
اج أ —
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
oF |ى مه E laa] 6 6 6 6 6
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
العثة
الإكلينيك
يي
CDR)
~H3
تدرج
العثة
الإكلينيك
6
يي
CDR) G G G G G G —H3 | ٠ 1
تدرج
تصنيف إن
العثة N ٠١١١ ١ :2 :2 :2 :2 :2
الإكلينيك
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
يي
CDR)
~H3
تدرج
العثة
الإكلينيك
يي
CDR) L -H3 A
تدرج
العثة
الإكلينيك
يي N 19
FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم CDR) ~H3 تدرج العثة الإكلينيك يي CDR) و WwW -H3 تدرج العثة الإكلينيك ١ - يي ) L L L L L L ٠١| Wao CDR)
FR أو
501 ٍّ
oo
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك |متوالية FR (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم 5ن هن ان أن ل ا
تدرج
العثة
الإكلينيك
&
) CDR) Yoo -H3 ب
تدرج
العثة
الإكلينيك
&
) CDR) Yoo ~H3 z
SYA A
١ «=
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH > تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
تدرج
العثة
الإكلينيك
4
)
CDR) - 3 SARI
تدرج
العثة
الإكلينيك
يي CDR) Yoo -H3 A
تدرج LN J او . "0
SYA A
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH > تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
العثة
الإكلينيك
4
)
CDR)
~H3
تدرج
العثة
الإكلينيك
4
)
CDR) -H3 از “a
تدرج ١ A
ial) ح الإكلينيك
FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم يي CDR) ~H3 تدرج العثة الإكلينيك يي CDR) Yoo -H3 L تدرج العثة الإكلينيك A يي يي
FR أو
501 ٍّ
تدرج
فأري
501 501 501 501 5C1 | Hu VH تصنيف
HS| ام اعم 2| HI| |ستبل (| wma
الإكلينيك |متوالية Aisi) FR | (متوالية | Alisa) | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم
CDR)
~H3
تدرج
العثة
الإكلينيك
يي CDR) Yoo “H3 4
تدرج
العثة
Al الإكلينيك
يي
YoY
) A A A A A ٠١١
CDR)
FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك 7 يي CDR) | ٠ Y Y Y Y Y -H3 YoY 0« 3 WwW WwW WwW WwW WwW WwW WwW FR4 YoY Vl G G G G G G G FR4 ٠. Voy FR4 ١ «0 SYA A
ا أن FR أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف 5C1 | Hu VH 501 501 501 501 wma |( |ستبل HI| |2 ام اعم HS| الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) of] Oris] امم ادم ألم امم 4 T و T T T T T T FR4 VY %\ L L L L L L FR4 Yo A ١١١ %\ FR4 ٠. %\ %\ %\ %\ %\ %\ VAY T T T T T T T FR4 ٠ VY %\ FR4 ARR %\ %\ %\ %\ %\ %\ VY ¢ S S S S S S S FR4 ١7 Vio A S S S S S S FR4 ١١
-"١71- exemplary nucleic acid sequences يتم توفير متوالية حمض نووي توضيحية المُشفرة
Yo 014: 14اء و15 متوافقة مع البشر في متواليات أرقام 13 » 12,561 H1 2 09 على التوالي. YY Sry oxy متوافقة مع البشر توضيحية VK تصميمات 1اء 2اء 3ا؛ و4ا. في ختيار 501 Vk تسمى ؛ نسخ متوافقة مع البشر مختلفة لمنطقة © الطافرات العكسية؛ يتم في النهاية تركيز الوحدات البنائية2اء 112 114 45اء:49ا ؛ و87ا.
L12 المتوافقة مع البشرء يتم التطفير العكسي للوحدات البناثية VK في كل من تصميمات المنطقة human و14 إلى 5 حيث تكون الوحدات البنائية المناظرة في المتوالية الإطارية البشرية على التوالي) عبارة عن وحدات بنائية منخفضة التكرار. TP) framework sequence بالنسبة للنسخة 1ا (متوالية رقم: 9 7)؛ يتم التطفير العكسي للوحدات البنائية الإضافية 2 45ا؛ ٠ عبارة عن وحدة بنائية معيارية L2 ؛ وا؛ على التوالي). تكون Ne KV و87 ( إلى 9 وحدة بنائية تفاعلية؛ تخضع 45 لتحويل قطبية/ شحنة (CDR) /تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي
L49 من متواليات إطار فأري إلى بشري (©ا إلى ©)؛ بالتالي يمكن أن تؤثر على الطي؛ ويكون
L2 عبارة عن وحدة بنائية بينية ا//0/ا. في نسخة L8T وتكون ¢Vernier عبارة عن وحدة بنائية بالتالي؛ بالنسبة ل 11؛ تتم JK متوالية رقم: ١٠)؛ تم التطفير العكسي للوحدة البنائية 45 إلى ( Vo متوالية رقم: )L3 das إزالة الطافرات العكسية عند الوحدات البنائية 149.12 ؛ و187. في على Fy ؛ Ne تم التطفير العكسي للوحدات البناثية الإضافية 49.12 ؛ و87 ( ل/ ؛)؟١ التوالي). بالتالي؛ بالنسبة ل11 ؛ تمت إزالة التطفير العكسي عند الوحدة البنائية 145. في نسخة التطفير العكسي للوحدات of) لم يتم التطفير العكسي للوحدات (YY متوالية رقم: 4 البنائية112 و14 فقط). ٠ متوافقة مع البشر 5001 VK مناطق :Y جدول yy أو FR 501 5C1| 1 501 تدرج قازرا جار [2 | sci تصنيف | الا فاري متوالية | متوالية | متوالية )L1 مستقبل Hu VK | العتة ( متوالية متواليةرقم: |متوالية ارقم: | رقم: Fr رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: (|r| (vas (YA| |؛) (CDR)| كابات |اخطي رقم وصول
CAB51293.1
REE EEN
I I I I I
0" " " ا "ا ©: ا dE I I I
RRS EE ذا IS I OS I I I I
TE ذا لت ا ل ل ل اا ان ا نا I اننا قن ننه
FR أو
5C1| 561 51 501 تدرج
تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار
Hu VK [aise ( ١ dad مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي (Yr (Yau (YA (Y¢| (CDR)| EE EEE EEN
تدرج
العتة 9 9
الإكلينيكي
CARN
FR أو تدرج 501 51 561 5C1| تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار Hu VK [aise ( ١ dad مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)| CDR)-) L1 تدرج العتة 5 الإكلينيكي CDR)-) ه٠٠ | s| s 5 5 L1| yo 5 تدرج العتة
الإكلينيكي CDR)-) s| s 5 5 L1| vv | vr 5 تدرج العتة Yv و الإكلينيكي CARN
حي - FR أو تدرج 501 5615 5C1| تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | Hu VE مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات أخطي Yr] (Yea (YA| (Y¢| (CDR)| CDR)-) L1 تدرج العتة 5 الإكلينيكي CDR)-) L1| YA fry 5 5 5 5 5 تدرج العتة L الإكلينيكي CDR)-) "ب | L L L1| va ا L L| تدرج نيف إل العتة F Fl F F L vol aYv الإكلينيكي
FR أو تدرج 501 51 561 5C1| تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار Hu VK [aise ( ١ dad مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)| CDR)-) L1 تدرج العتة 5 الإكلينيكي CDR)-) H H| H H H L1| vy | avy تدرج العتة
الإكلينيكي CDR)-) s| s 5 5 L1| vv | avy 5 تدرج العتة الاو الإكلينيكي CARN
FR أو تدرج 501 51 561 5C1| تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار Hu VK [aise ( ١ dad مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)| CDR)-) L1 تدرج العتة K الإكلينيكي CDR)-) K N L1| vv | YA ا K K| تدرج العتة 6 الإكلينيكي CDR)-) G G| 6 G G L1| ve] va تدرج نيد أي العتة N N| N N Y vo| + الإكلينيكي CARN
FR أو تدرج 501 51 561 5C1| تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار Hu VK [aise ( ١ dad مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)| CDR)-) L1 تدرج العتة - الإكلينيكي CDR)-) T T| 7 T N L1| 3١| ١ تدرج العتة Y الإكلينيكي CDR)-) Y Y| oY Y Y L1| vv] rv تدرج تصنيف ١ العتة vv ارم L L ا L L| الإكلينيكي CARN
FR أو
5C1| 561 51 501 تدرج
تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار
Hu VK [aise ( ١ dad مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي (Yr (Yau (YA (Y¢| (CDR)|
CDR)-)
L1
تدرج
العتة
5
الإكلينيكي
CDR)-) H H| H H L1| wa] re
CARN
— A اج
FR أو
501 5C1| 1 501 تدرج
تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار
العتة ( متوالية | Hu VK مستقبل LI متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي |(008) |؛٠) (ve (YA| | ن) ١م
تدرج
العتة
الإكلينيكي
CDR)-)
L YL
v| ترج لا V لا V G اا 5١
FR أو
501 5C1| 1 501 تدرج
تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار
Kal) ( متوالية | Hu VE مستقبل LL متوالية | Asie] متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي (vY (V(r (Yas, (YA (Y¢| (CDR)|
العتة
الإكلينيكي
CDR)-)
YL
تدرج
Kal)
5
الإكلينيكي
CDR)-) 5 56 5 5 5 YL| ov ov
تدرج
Kal)
N
الإكلينيكي
CDR)-) N N[ N N N YL| oA| ov 04 o¢
FR أو
5C1| 5615 501 تدرج
تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار
العتة ( متوالية | Hu VK مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)|
العتة
الإكلينيكي
CDR)-)
YL
تدرج
العتة
F الإكلينيكي CDR)-) F Fl ع F A YL| ف تدرج العتة 5
الإكلينيكي
CDR)-) 5 s| 5 5 5 ذه ١١ح لل"
CAA
FR أو 501 5C1| 1 501 تدرج تصنيف | الا فاري sci | 2[ قازرا جار العتة ( متوالية | Hu VK مستقبل LI متوالية Ase] متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: Fr متواليةرقم: |متوالية ارقم: | رقم: كابات |اخطي (CDR)| |؛) (|r| (vas (YA| ا أن ل الا ل i ا ا ان تق ا ال أ أ ا HERE ENE هن TE I I I I I I
Ad
FR أو
501 5C1| 1 501 تدرج
تصنيف | الا فاري sci | 2[ قازرا جار
العتة ( متوالية | Hu VK مستقبل LI متوالية Ase] متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: Fr متواليةرقم: |متوالية ارقم: | رقم: كابات |اخطي (CDR)| |؛) (|r| (vas (YA| ها نا EG BS 9" RS a
q «= _ FR أو تدرج 5C1| 5615 5C1 تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | Hu VE مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات أخطي Yr] (Yea (YA| (Y¢| (CDR)| تدرج العتة
الإكلينيكي CDR)-) at AQ |3ا 5 s 86 5 تدرج العتة الإكلينيكي CDR)-) L3 0 9. s| @° an 91 | م 5 s 86 5
FR أو تدرج 501 51 561 5C1| تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار Hu VK [aise ( ١ dad مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)| العتة الإكلينيكي CDR)-) L3 تدرج العتة A الإكلينيكي CDR)-) A L L3| av | av م A Al تدرج العتة
الإكلينيكي CDR)-) H H| H H L3| aA | ar vf ef ان Vv Vv T BE الا Vv CARN
FR أو تدرج 01 1 5C1| 501 تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | Hu VK مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي |(008) (ve (YA (v¢| | ن) ١م العتة الإكلينيكي CDR)-) L3 تدرج العتة الإكلينيكي CDR)-) L3[ ٠ 0 تدرج العتة الإكلينيكي CDR)-) L3 Ado تدرج Bao "0
FR أو تدرج 01 1 5C1| 301 تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | Hu VE مستقبل LL متوالية | Asie] متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: wll اخطي (CDR)| |؛) (YA| رقم ) ] (FY )»١ (Te العتة الإكلينيكي CDR)-) L3 تدرج العتة الإكلينيكي CDR)-) L3 Cao تدرج العتة الإكلينيكي CDR)-) L3 Dao تدرج Edo "0 CARE
FR أو تدرج 501 5615 5C1| تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | Hu VE مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات أخطي Yr] (Yea (YA| (Y¢| (CDR)| العتة الإكلينيكي CDR)-) L3 تدرج العتة الإكلينيكي CDR)-) L3 Fao تدرج العتة Ww الإكلينيكي CDR)-) ١ w Ww 3٠١ 11 للا Ww T| © T T| 7+ T T vey | ay
— q اج
FR أو
501 5C1| 1 501 تدرج
تصنيف | الا فأري scl | غارا قازرا جار
١ sal ( متوالية | Hu VK مستقبل LI متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: )Fr متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: wus اخطي |r] (vas (YA| (v¢| (CDR)| ١م
Lal)
الإكلينيكي
CDR)-)
L3 CN
_ q أ _
يتم توفير متواليات حمض نووي تمثيلية مُشفرةٍ ل (L2 561 L1 13 و4ا في متواليات رقم:
خضت Yo (Ye وأ على التوالي.
مثال 0 ألفة أجسام 501 مضادة بشرية لألفا-سينوكلين
تم تحليل ألفة توليفات مختلفة من بروتينات 561 سلسلة ثقيلة متوافقة مع البشر وسلسلة خفيفة
© متوافقة مع البشر ل ©-سينوكلين بواسطة اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ELISA كما هو
موضح في شكل ©؛ لم تظهر نسخة HILT لجسم مضاد 501 متوافق مع البشر ألفة تجاه م-
سينوكلين في Ja ظروف أ لاختبار . على العكس يكون لجسم 5C1 مضاد خيمري ألفة مرتفعة
تجاه 0-سينوكلين مقارنةً بجسم 561 alias لقارض. تعمل نسخ HAL3 (H3L4 متوافقة مع
البشرء و13 + H خيمرية بشكل (flee وكذلك الجسم 501 المضاد الخيمري. بالإضافة إلى ٠ ذلك؛ تعمل نسخ 1313 و1311 بشكل مماثل؛ إلا أنها تعمل بألفة منخفضة بعض الشيء lie
H4L3 (H3L4 2 و3ا H+ خيمرية.
كما تم تحليل نسخ مختلفة جسم 501 مضاد متوافق مع البشر بواسطة (Biacore ليتم بدقة أكبر
تحديد قيم ألفة الارتباط. تم تحضير رقاقة Biacore 01/5 لمضاد IgG بشري باتباع بروتوكول
تم الحصول عليه من LGE Healthcare لتم احتجاز كل نسخة جسم 3501 مضاد متوافق مع Vo البشر على حدة عند مستوى لا تتجاوز فيه Rmax قيمة ٠ ©؛ باستخدام المعادلة:
RU) = Rmax لجسم مضاد محتجز) * MW) للسينوكلين)/(//1/١ لجسم مضاد محتجز) * ؟
يكون عامل ؟ في لامقام لعدد مواضع الارتباط على الجسم المضاد. يتم تدفق ألفا سينوكلين على
وحدة قطع بتركيز يتراوح من -١٠مرات ef من KD المتوقع إلى Vom مرات أقل من KD
المتوقع. تم تجميع البيانات وطرح المرجع المزدوج لحساب الإزاحة والكميات الصغيرة من للارتباط Yo غير النوعي. تم تحليل البيانات باستخدام برنامج تقييم 81/0018 باستخدام نموذج ١ :١ ومنحنى
شامل.
تم تلخيص نتائج تحليل Biacore في جدول ؟ (أدناه). تدل البيانات على أن غالبية الفقد في
الألفة تجاه ألفا سينوكلين ترجع إلى زيادة معدل الاستبعاد في بعض نسخ الجسم المضاد. على
أساس بيانات الألفة؛ تم تحديد أن 1141-3 هو الجسم المضاد المفضل.
CARN
جدول ©: قيم ألفة محددة بواسطة Biacore لصورة أجسام 501 مضادة متغيرة صورة 501 رقم إطار AAs فأري Koff Kon KD تغيرة TAY ه إلا x o,) | x Ae AY m5C1 نانو مولار Y ةيناث/١ ٠. ١/ثانية x ° ,¥ x 1) AT A AY Ch5C1 نانو مولار Y ةيناث/١ ٠. ١/ثانية oe تشتمل على ١ طفرات عكسية 14 VIL, ) | تشتمل 17 أعلى Yo x 0f,0 |x £6] YYYY,. h5C1 H3 N30T, طفرات L4 نانو مولار Y ةيناث/١ ٠ ١/ثانية M48, اعكسية P128)| VG6TA با69ا (T14s| E73K, YOI1F, (R94S VY Lenin 4 h5C1 H4 بح لا ¢,£ X 5,١ | X L3 على ١ 0 A نانو مولار Ye إثانية ١ إثانية OYA
-8م4- طفرات . |على o عكسية |طفرات Lose | VILL 66717 (/2اء 01 5 «M48I 15 <Y49N VTA (Y8TF d6SL ماع ep (R94S تشتمل على ١ x YY, | x o,¥| 4 h5C1 _H4 طفرات L4 نانو مولار | 6 ١٠/ثانية ٠" /ثانية عكسية (0125؛ (T14S TY تشتمل YY ١ على 76 اتشتمل طفرات - أعلى د عكسية |طفرات (V11L)|h5C1_H5 اعكسية 67 x va | ارلا x L3 66717 (/2اء نانو مولار | 6 ١٠/ثانية FTA P12S «(N30T T14S «M48I <Y49N ET73K (Y8TF (R94S qa «14 على ؟ x $4.7 | X vv ح٠ h5C1 5 طفرات Aly ey ةيناث/٠١6 | نانو مولار L4 عكسية P12S) (T14S مثال 7: فحص التطفير بالألانين ترتبط القمم اللاصقة بواسطة الأجسام المضادة 9854.561 وتم تقريباً تحديد أن 5012 موجود سينوكلين بسبب الأجسام المضادة المرتبطة ببتيدات متراكبة. WY ١7-١١78 في الوحدات البنائية يصف هذا المثال تعيين أكثر دقة؛ بواسطة فحص التطفير بالألانين؛ لكل وحدة بنائية بين لألفا سينوكلين. يتم استخدام الألانين بسبب مجموعة الميثيل الخاصة به ١؟7و ١١8 المواضع 0 التي تحاكي أفضليات البنية الثانوية التي تشتمل عليها الأحماض sles غير الكتلية؛ الخاملة و نتائج بقع ويسترن المبقعة باستخدام ١7 6 الأمينية الأخرى. توضح الأجزاء العلوية للأشكال الأجسام المضادة 5061.984 و5012؛ على التوالي. تشتمل البقع على ألفا سينوكلين تام الطول وطفرات ألفا سينوكلين إلى نقطة معينة يتم إنتاها بواسطة فحص التطفير بالألانين للوحدات البنائية ميكرو جرام/مللي لتر من الجسم المضاد. تعمل الطفرات ١,5 وكانت مبقعة باستخدام ١7-١١8٠ حيث يكون للطفرات في المواضع EA بشكل أساسي إلغاء ارتباط ١5و ١١7 عند المواضع
SIV LYON YY الأخرى تأثير بسيط. بالتالي؛ يتلامس 924 بشكل سائد مع الوحدات البنائية بدرجة VE 5 ١١7 وتعمل الطفرات عند المواضع «SCT بشكل أساسي على إلغاء ارتباط ١" يتلامس 561 بشكل سائد مع الوحدات (Jul كبيرة على تقليل الارتباط وليس إلغائه. تعمل الطفرات عند المواضع .١7 4-١77 إلى حد ماء الوحدات البنائية os ١77-١7١ةيئانبلا ١ 119 1178 بشكل أساسي على إلغاء ارتباط 5012؛ وتعمل الطفرات عند المواضع ١7-٠ إلى حدٍ كبير على تقليل الارتباط وليس إلغائه. بالتالي؛ يرتبط 5012 بشكل سائد VTE ١" حدٍ ماء المواضع 1148 19 177 و؛7١. في كل من الأشكال Sls 7-٠7١ بالمواضع
_ \ a= بالوحدات البنائية1 48-4 لألفا THT مضاد كعينة مقارنة. يرتبط THT يتم استخدام جسم 8-7 سينوكلين؛ وبالتالي يتوقع ارتباطه بألفا سينوكلين بغض النظر عن وجود الطفرات في الوحدات
AYIA asl و5012 جزئياً طرق الإنتاج 5C1 نوعيى ارتباط 954 المختلفة مقارنةً ب af تعكس of يمكن ذات الصلة الخاصة بها. تم تحضير 954 بواسطة التحصين باستخدام ألفا سينوكلين تام الطول © dad gs 5D1 التي تؤدي إلى قيام جسم مضاد بربط قمة لاصقة متوافقة. ثم تحضير 501 و2 أحماض أمينية التي تؤدي إلى قمة لاصقة خطية. ٠١ تحصين باستخدام ببتيد من شكل 4 عبارة عن نموذج 38 وعصا للأحماض الأمينية في ألفا سينوكلين قريب من مواضع ارتباط الأجسام المضادة 501.954 و5012. تكون اثنين من الوحدات البنائية غير المستمرة للقمة جيب في توافق بروتين ألفا OVO 5 ١77 اللاصقة المرتبطة بواسطة 954؛ الوحدات البنائية ٠ سينوكلين تام الطول. يمكن إدخال العديد التغييرات والتعديلات على الاختراع بدون الابتعاد فجوى ومجال عناصر يمكن استخدام أي خطوة؛ سمة؛ (Bld) الحماية المرفقة. ما لم يتضح خلاف ذلك بوضوح من نموذج؛ أو جانب في توليفة مع بعضها البعض. تم تضمين جميع النشرات؛ إيداعات براءة الاختراع؛ المواقع الألكترونية؛ أرقام الوصول وما هو مذكورة في هذا الوصف كمرجع في مجمله ١ كما لو أنه تمت الإشارة إلى تضمين كل نشرة أو طلب براءة اختراع على حدة بشكل خاص وبشكل مستقل كمرجع. عند الإشارة إلى النسخ المختلفة للمراجع؛ فإن ذلك يعني النسخة الأحدث في تاريخ الإيداع الفعلي للطلب. الوصف المختصر للمتواليات عن ©-سينوكلين بشري من النمط البري. Ble ٠: متوالية رقم Yo -سينوكلين؛ كما تم التوضيح ad (NAC) متوالية رقم :7 عبارة عن نطاق مكون غير نشواني
Jensen et al. (1995) بواسطة CARN
٠ \ —_ \ _ متوالية رقم :3 عبارة عن نطاق مكون غير نشواني (NAC) ل »-سينوكلين؛ كما تم التوضيح بواسطة )1993( .Uéda et al. متوالية رقم :4 Ble عن وحدات بنائية لحمض أميني لجين مناعي ببتيد ٠79-١118561 ل »© -سينوكلين بشري. VDPDNEAYEGGC © متوالية رقم :5 عبارة عن متوالية نيوكليوتيد تُشفر منطقة متغيرة ALE السلسلة 501فأري مع ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). atggaaaggcactggatctttctcttcctgttatcagtaactggaggtgtccactcccaggtccagetgcag cagtctggggctgaactggcaaaacctgggacctcagtgcagatgtcctgcaaggcttctggctacacct ttactaattactggatgaactggataaaagcgaggcctggacagggtctggaatggattggggctactaa ٠ tcctaacaatggttatactgactacaatcagaggttcaaggacaaggccatattaactgcagacaaatcc tccaatacagcctacatgcacctgagcagcctgacatctgaagactctgcagtctattictgtgcaagtgg ggggcacttggcttactggggccaggggactgtggtcactgtctctgca ل561 فأري مع ببتيد إشاري ( تحته خط). ALLY ALS عن منطقة متغيرة Ble 1: متوالية رقم MERHWIFLFLLSVTGGVHSQVQLQQSGAELAKPGTSVQMSCKASGYTFT ٠
NYWMNWIKARPGQGLEWIGATNPNNGYTDYNQRFKDKAILTADKSSNTA
YMHLSSLTSEDSAVYFCASGGHLAYWGQGTVVTVSA
عبارة عن متوالية نيوكليوتيد تُشفر منطقة متغيرة خفيفة السلسلة ل 501 فأري مع ١: متوالية رقم ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgatgttctggattcctgeticcagcagtgatgtigtgatgacccaa ٠٠ attccactctacctgtctgtcagtcctggagatcaagcectccatctcttgcagatctagtcagagcecttttccat agtaaaggaaacacctatttacattggtatctgcagaagccaggccagtctccaaagctcctgatcaaca gggtttccaaccgattttctggggtcccagacaggttcagtggcagtggatcagggacagatttcacactc
٠ \ —_ \ _ aagatcagcggagtggaggctgaagatctgggagtttatttctgttctcaaagtgcacatgttccgtggac gttcggtggaggcaccaagctggaaatcaga متوالية رقم :8 عبارة عن متوالية منطقة متغيرة خفيفة السلسلة ل 501 فأري مع ببتيد إشاري ) تحته خط) هه MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVVMTQIPLYLSVSPGDQASISCRSSQSLFHS KGNTYLHWYLQKPGQSPKLLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISG VEAEDLGVYFCSQSAHVPWTFGGGTKLEIR متوالية رقم :9 عبارة عن منطقة متغيرة ALE السلسلة ناضجة ل 501 فأري مع (CDRs) تحته خط. تكون (CDRs) التي يوجد تحتها خط كما تم التحديد بواسطة Kabat باستثناء تكون تدرج ٠ تصنيف العتة الإكلينيكي (4(11ا010 التي يوجد تحتها خط عبارة عن مركب من تعريفات Kabat و .Chothia QVQLQQSGAELAKPGTSVQMSCKASGYTFTNYWMNWIKARPGQGLEWI GATNPNNGYTDYNQRFKDKAILTADKSSNTAYMHLSSLTSEDSAVYFCAS GGHLAYWGQGTVVTVSA VO متوالية رقم ٠٠: عبارة عن متوالية سلسلى ثقيلة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي CDR) ل501. NYWMN متوالية رقم ١١: عبارة عن متوالية سلسلة ثقيلة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي .5C11 CDR)2) ATNPNNGYTDYNQRFKD متوالية رقم Ble VY: عن متوالية سلسلة ثقيلة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي 5C1ICDR)3) . GGHLAY ٠ متوالية رقم ١: عبارة عن FR مستقبل VH بشري ( رقم وصول (AAY42876.1
١,
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFNNYAINWVRQAPGQGLEWM
GGIIPIFGTTTYAQKFQGRVTITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREG
NLNWLDPWGQGTLVTVSS
عن متوالية 501111 متوافقة مع البشر. Sloe 16 : متوالية رقم ه اللاعا6 و مالفال االغقي١١٠١١ اومان 5 /١#ا/ا0559و طلا احامى 5 0 /ناك/اكه
GATNPNNGYTDYNQRFKDRATLTADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCA
RGGHLAYWGQGTLVTVSS
عن متوالية 501112متوافقة مع البشر. Hae 15: متوالية رقم
QVQLVQSGAELKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQGLEWI
GATNPNNGYTDYNQRFKDRVTITADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR ©.
GGHLAYWGQGTLVTVSS
متوالية رقم :16 عبارة عن متوالية50113 متوافقة مع البشر.
QVQLVQSGAELKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQGLEWI
GATNPNNGYTDYNQRFKDRATLTADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYFCAS
GGHLAYWGQGTLVTVSS ١٠١ متوالية رقم :17 عبارة عن متوالية501+14 متوافقة مع البشر.
QVQLVQSGAELKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQGLEWI
GATNPNNGYTDYNQRFKDRATLTADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCA
SGGHLAYWGQGTLVTVSS
. عبارة عن متوالية 515 متوافقة مع البشر YA: متوالية رقم Yo yee
QVQLVQSGAELKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQGLEWI
GATNPNNGYTDYNQRFKDRVTITADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCAS
GGHLAYWGQGTLVTVSS
عبارة عن متوالية حمض نووي تُشفر 501111 متوافق مع البشر مع ببتيد إشارة ١9: متوالية رقم مُشفر للمتوالية ( تحته خط). 5
ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG
CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG
AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC
CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCCAGG
GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC ٠
TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGCCACCCTGACCGCCGACAAGTC
CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA
CCGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGG
CCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC
متوافقة مع البشري باستخدام SCIH2 255 عبارة عن متوالية حمض نووي Yor متوالية رقم ١ ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط).
ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG
CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG
AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC
CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCCAGG ٠
GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC
TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGTGACCATCACCGCCGACAAGTC
CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA
SYAA
ا CCGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGG CCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC متوالية رقم :71 عبارة عن متوالية حمض نووي تُشفر 501113 متوافق مع البشر باستخدام ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG ٠ CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGLCCCCCGGLCCAGG GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGCCACCCTGACCGCCGACAAGTC ٠ CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA CCGCCGTGTACTTCTGCGCCTCCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGGC CAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC متوالية رقم :17 عبارة عن متوالية حمض نووي SCIHA if متوافق مع البشر باستخدام ببتيد ١ إشارةٍ مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGLCCCCCGGLCCAGG GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC ٠ TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGCCACCCTGACCGCCGACAAGTC CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA CCGCCGTGTACTACTGCGCCTCCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGGC CAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC
٠ h —_ \ _ متوالية رقم :77 عبارة عن متوالية حمض نووي 235 SCIHS متوافق مع البشر باستخدام ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG ه AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCCAGG GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGTGACCATCACCGCCGACAAGTC CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA CCGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGG ٠ CCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC متوالية رقم :74 Hle عن متوالية منطقة متغيرة خفيفة السلسلة ناضجة 1©كفارية بها (CDRs) تحته خط. يكون (CDRS) الذي يتم وضع خط أسفله كما تم التحديد بواسطة Kabat DVVMTQIPLYLSVSPGDQASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSPK LLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISGVEAEDLGVYFCSQSAHVP ١٠ WTFGGGTKLEIR متوالية رقم Ble Yor عن متوالية سلسلة خفيفة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي 1CDR)1) .5C1 RSSQSLFHSKGNTYLH ٠ متوالية رقم :761 le عن متوالية سلسلة خفيفة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي CDR)2) ذ501. RVSNRFS
ل ٠ \ _ متوالية رقم :77 Ble عن متوالية سلسلة خفيقة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي 1CDR)3) .5C1 SQSAHVPWT متوالية رقم YA: عبارة عن FR مستقبل VL بشري ( رقم (CAB51293. 1 sas DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQ © LLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTP PTFGGGTKVEIK متوالية رقم Ya: عبارة عن متوالية50111 متوافقة مع البشر. DWMTQSPLSLSVSPGEPASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSP KLLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSAHYV ٠ PWTFGGGTKVEIK متوالية رقم :30 عبارة عن متوالية 5011-2 متوافقة مع البشر. DIVMTQSPLSLSVSPGEPASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSPK LLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSAHVP WTFGGGTKVEIK ١٠ متوالية رقم 3٠: عبارة عن متوالية5011-3 متوافقة مع البشر. DWMTQSPLSLSVSPGEPASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSP QLLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSAHV PWTFGGGTKVEIK Yo متوالية رقم YY: عبارة عن متوالية 50114 متوافقة مع البشر . CARN
I.
DIVMTQSPLSLSVSPGEPASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSPQ
LLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSAHVP
WTFGGGTKVEIK
متوافق مع البشر باستخدم ببتيد SCILT fh عن متوالية حمض نووي he 37: متوالية رقم إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط).
ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTG
GGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACGTGGTGATGACCCAGT ا نانانانانان 6
CCCTGTCCGTGTCCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTG CCG نان انا
TCCCAGTCCCTGTTCCACTCCAAGGGCAACACCTACCTGCACTGGTAC
CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCAAGCTGCTGATCAACCGCGTGTC ٠
CAACCGCTTCTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGLCTCCGGLTCCG
GCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTG
GGCGTGTACTTCTGCTCCCAGTCCGCCCACGTGCCCTGGACCTTCGG
CGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG
Allie ٠ رقم Ble TE: عن متوالية حمض نووي 53 SOILD متوافقة مع البشر باستخدام ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTG GGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACATCGTGATGACC CAGTC Cc CceeCTaT CCCTGTCCGTGTCCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGLCCG LTCC TCCCAGTCCCTGTTCCACTCCAAGGGCAACACCTACCTGCACTGGTAC ٠
CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCAAGCTGCTGATCTACCGCGTGTC
CAACCGCTTCTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGLCTCCGGLTCCG
GCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTG
ا GGCGTGTACTACTGCTCCCAGTCCGCCCACGTGCCCTGGACCTTCGG CGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG متوالية رقم :35 عبارة عن متوالية حمض نووي SCIL3 ish متوافق مع البشر باستخدام ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTG © GGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACGTGGTGATGACCCAGT CC CceeecTaT نان انا CCCTGTCCGTGTCCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGLCCG TCCCAGTCCCTGTTCCACTCCAAGGGCAACACCTACCTGCACTGGTAC CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCTGCTGATCAACCGCGTGTC CAACCGCTTCTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGLTCCGGLTCCG ٠٠ GCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTG GGCGTGTACTTCTGCTCCCAGTCCGCCCACGTGCCCTGGACCTTCGG CGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG متوالية رقم :31 عبارة عن متوالية حمض نووي SCILA if متوافق مع البشر باستخدام ببتيد ١ إشارةٍ مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTG GGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACATCGTGATGACC CAGTC Cc CceeCTaT CCCTGTCCGTGTCCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGLCCG LTCC TCCCAGTCCCTGTTCCACTCCAAGGGCAACACCTACCTGCACTGGTAC CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCTGCTGATCTACCGCGTGTC ٠ ) ١ن CAACCGCTTCTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGLTCCGG GCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTG GGCGTGTACTACTGCTCCCAGTCCGCCCACGTGCCCTGGACCTTCGG CGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG yam توضحية بشرية. IgG] عبارة عن متوالية حمض نووي 450 منطقة ثابتة TV: متوالية رقم gcctccaccaagggcccatcggtcttcceectggcaccctcctccaagagcacctectgggggcacagce ggccctgggctgectggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtecgtggaactcaggegecct gaccagcggcgtgcacaccttccecggctgtectacagtcctcaggactctactcectcagecagegtggtg accgtgccctccagcagcttgggcacccagaccacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacac ٠ caaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcea cctgaactcctggggggaccgtcagtcticctcttccccccaaaacccaaggacacccetcatgatetcce ggacccctgaggtcacatgecgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactgg tacgtggacggcgtggaggtgcataatgtcaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcectgcaccaggactggetgaatggcaaggagtacaagtgcaag ٠ gtctccaacaaagccctcccageccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagecccga gaaccacaggtgtacacgctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcectgacct gcctggtcaaaggcttctatcccagecgacatcgegtgga gtgggagagcaatgggcageccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctcecticticctectatagcaagetcacegtgg acaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccact Vo acacgcagaagagcctctccctgtccccgggtaaatga عن متوالية الحمض الأميني منطقة ثابتة 1961 توضحية بشرية. Ble 38: متوالية رقم
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPK
SCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE ٠
DPEVKFNWYVDGVEVHNVKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKE
YKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV
KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ
QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SYA
-١١١- بشرية LIS متوالية رقم :74 عبارة عن متوالية حمض نووي تُشفر منطقة ثابتة ذات سلسلة خفيفة توضيحية. ACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAG TTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATC CCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCG ه٠
GGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCAC
CTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA
AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCG
CCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
Vs متوالية رقم :50 le عن متوالية الحمض الأميني لمنطقة ثابتة ذات سلسلة خفيفة LIS بشرية توضيحية. TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS FNRGEC ٠ تعريفات تكون الوحدة البنائية الأساسية للجسم المضاد ]نا basic antibody structural عبارة عن تشكيل رباعي الوحدات للوحدات الفرعية subunits tetramer يتضمن كل تشكيل رباعي الوحدات زوجين متماثلة من سلاسل بولي ببتيد؛ يكون لكل زوج سلسلة ” خفيفة' واحدة ( حوالي Yo كيلو دالتون (kDa وسلسلة "ala واحدة (حوالي .760-85 كيلو دالتون (kDa يتضمن الجزء ٠ الطرفي -الأميني لكل سلسلة منطقة متغيرة تتراوح من حوالي ٠٠١ إلى ٠١١ أو أكثر من الأحماض الأمينية المسئولة بصورة أولية عن تمييز مولد الضد. عند التعبير الوراثي في البداية؛ تتربط المنطقة المتغيرة بصورة نمطية ببتيد إشارة قابلة للانشطار. يتم fale الإشارة إلى المنطقة المتغيرة التي لا تتضمن ببتيد إشاري في بعض الأحيان بتعبير منطقة متغيرة ناضجة. بالتالي؛ على سبيل المثال؛ تعني المنطقة المتغيرة الناضجة لسلسلة خفيفة المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة
-١١"-
بدون ببتيد إشارة خفيف السلسلة. يحدد الجزء الطرفي- كربوكسي لكل سلسلة منطقة ثابتة مسئولة
بصورة أولية عن وظيفة المؤثر. يمكن أن تتضمن المنطقة الثابتة أي أو جميع منطقة (CHI
منطقة مفصلية؛ منطقة «(CH2 و منطقة .CH3
يتم تصنيف السلاسل الخفيفة بانها سلاسل كابا أو لمدا. يتم تصنيف السلاسل الثقيلة بتعبير جاماء
amu oo ألفاء دلتاء أو إيبسيلون؛ وتحدد النمط Filed) للجسم المضاد كو ؛ IgAdgM .ناوا
(IgE على التوالي. داخل السلاسل الخفيفة والثقيلة؛ يتم توصيل المناطق الثابتة والمتغيرة بواسطة
منطقة ”ل“ لحوالي ١١ أو أكثر من الأحماض الأمينية؛ باستخدام سلسلة ثقيلة التي تتضمن أيضاً
tale أو أكثر من الأحماض الأمينية. (انظر بوجه ٠١ لحوالي “Dak
Fundamental Immunology (Paul, W., ed., 2nd ed.
Raven Press, N.Y., 1989), Ch. 7) ٠
(المستخدمة هنا كمرجع في مجملها لجميع الأغراض).
JE المناطق المتغيرة الناضجة لكل زوج من السلسلة الخفيفة والثقيلة موضع ربط الجسم المضاد.
بالتالي» يكون للجسم المضاد السليم موضعي ربط. باستثناء الأجسام المضادة ثنائية النوعية أو
الوظيفة؛ يكون موضعي الارتباط متشابهين. تظهر السلاسل جميعها نفس الصيغة البنائية العامة Vo لمناطق إدارية محافظة نسبية(ا) framework regions _المرتبطة بواسطة ثلاث مناطق
مفرطة التغيير؛ والتي تسمى أيضاً مناطق تحديد تكميلية أو (CDRS) تتم محاذاة (CDRs) التي
تم الحصول عليها من سلسلتين لكل زوج بواسطة مناطق إطارية؛ مما يساعد على الارتباط بقمة
لاصقة محددة. من الطرف ل إلى الطرف C تشتمل كلا السلاسل الخفيفة والثقيلة وتشتمل على
مناطق (FRI تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي FR2CDR)1) ؛ تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ٠ (004(2؛:43 « تدرج_تصنيف العتة الإكلينيكي CDR)3) و4+ا. تتم تسمية كل من
الأحماض الأمينية لكل منطقة وفقاً لتعريفات (Kabat متواليات البروتين ذات الأهمية المناعية:
: أو (Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991. National Institutes)
Chothia & Lesk, J.
Mol.
Biol. 196:901-917 (1987); Chothia et al., Nature
342:878-883 (1989).
SARA
حيث تكون (Kabat اتفاقية الترقيم المستخدمة على نطاق عريض ( ترقيم Lay Kabat توفر الوحدات البنائية المناظرة بين سلسلتين ثقيلتين مختلفتين أو بين سلسلتين خفيفتين مختلفتين
ALE في منطقة متغيرة Kabat بواسطة ترقيم AY موضع H83 مخصصة بنفس الرقم (مثل؛ يعني في منطقة متغيرة Kabat adj السلسلة ناضجة؛ على غرار ذلك يعني 136 موضع ١؟ بواسطة للإشارة إلى المواضع Alls بصورة Kabat ذات سلسلة خفيفة ناضجة). يتم استخدام ترقيم 5 المذكورة في المنطقة المتغيرة للجسم المضاد ما لم يتم ذكر خلاف ذلك بوضوح. يتضمن التعبير " جسم مضاد" أجسام مضادة سليمة وشظايا ارتباط منها. بصورة نمطية؛ شظايا
Las تم اشتقاقها منه للارتباط النوعي بالهدف. تتضمن Ally تتنافس مع الجسم المضاد السليم أجسام (Fv (F(ab)c « F(ab")2: 85585 «lad سلاسل ثقيلة منفصلة؛ سلاسل خفيفة مضادة ذات سلسلة مفردة؛ و أجسام مضادة أحادية النطاق. تتضمن الأجسام المضادة أحادي ٠ الخاصة بها ( أو العكس صحيح) في VL منفصلة عن شركاء VH النطاق (المتغيرة) مناطق :( الأجسام المضادة التقليدية المعروفة عادةً ب ( VH وكذلك مناطق (Ward et al., 1989, Nature 341: 544-546 الجمليات أو أسماك غضروفية ( مثل؛ الأسماك المفترسة الرضيعة) حيث Jie من أنواع (VHH على سبيل المثال؛ الطلب الدولي رقم hil) VL غير مرتبطة بمناطق VH تكون مناطق Vo أحادية النطاق التي تكون فيها سلسلة salad) في بعض الأحيان تكون الأجسام .)140 778 واحدة منفصلة عن الشركاء الطبيعين لهم معروفة ب0855 وتكون الأجسام المضادة أحادية النطاق التي تم الحصول عليها من الجمليات أو أسماك غضروفية في بعض الأحيان معروفة ك أجسام متناهية الصغر. يمكن أن توجد مناطق ثابتة أو أجزاء من مناطق ثابتة أو لا توجد في تتضمن الأجسام المضادة ذات المنطقة المتغيرة (JE أجسام مضادة أحادية النطاق. على سبيل ٠
CH2 Zils ومناطق HH المفردة الطبيعية التي تم الحصول عليها من الجمليات منطقة متغيرة أجسام متناهية الصغرء لخطوة Jie و13ا©. يمكن أن تخضع الأجسام المضادة أحادية النطاق؛ يتم الحصول على الأجسام fale توافق مع البشر بواسطة طرق مناظرة للأجسام المضادة التقليدية.
DNA من الأجسام المضادة من أصل بشري. يمكن إنتاج شظايا بواسطة تقنيات Dabs المضادة
-١١5- الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ أو بواسطة الفصل الإنزيمي أو الكيميائي للجلوبيولينات المناعية السليمة. و/ أو bispecific antibody أيضاً جسم مضاد ثنائي النوعية "slime يتضمن التعبير " جسم النوعية AW يكون الجسم المضاد .000801280 antibody جسم مضاد متوافق مع البشر عبارة عن جسم مضاد هجين صناعي bifunctional أو ثنائي الوظيفة bispecificantibody © يتضمن اثنين من أزواج ثقيلة/خفيفة السلسلة مختلفة واثنين من artificial hybrid antibody : مواضع الربط المختلفة ( انظر؛ على سبيل المثال
Songsivilai and Lachmann, Clin. Exp. Immunol., 79:315-321 (1990);
Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-53 (1992)). في بعض الأجسام المضادة ثنائية النوعية؛ يتضمن اثنين من الأزواج ثقيلة/خفيفة السلسلة المختلفة ٠ سلسلة خفيفة 501 متوافقة مع البشر/ زوج من السلاسل الخفيفة والثقيلة/ زوج سلسلة خفيفة خاص
SCI من المرتبط بواسطة Yau بقمة لاصقة مختلف على ألفا سينوكلين تكون زوج خفيف وثقيل السلسلة عبارة عن جسم مضاد ae all في بعض الأجسام المضادة ثنائية متوافق مع البشر كما تم التوضيح فيما يلي و يتم الحصول على زوج خفيف وثقيل السلسلة 01 ؛ blood brain barrier .من جسم مضاد يرتبط بمستقبل يتم التعبير عنه على حاجز مخ الدم VO insulin-like ؛ مستقبل عامل نمو شبيه الإنسولين insulin receptor مثل مستقبل إنسولين ؛ أو مستقبل بروتين leptin receptor مستقبل ليبتين « growth factor (IGF) receptor :transferrin receptor أو مستقبل ترانسفيرين « lipoprotein receptor شحمي (Friden et al., PNAS 88:4771-4775, 1991; Friden et al., Science 259:373-371, 1993). ٠ المذكور عبر حاجز مخ الدم bispecific antibody يمكن نقل الجسم المضاد ثنائي النوعية التقام الخلايا العابر المساهم فيه بواسطة مستقبل. يمكن أيضاً تعزيز الامتصاص في المخ للجسم المضاد ثنائي النوعية بواسطة التحوير الوراثي جسم مضاد ثنائي النوعية لتقليل ألفته مع مستقبل
اج \ \ — حاجز مخ الدم. تؤدي الألفة المنخفضة للمستقبل إلى التوزيع الشامل في المخ (انظرء على سبيل المثال: Atwal. et al. Sci. Trans. Med. 3, 84ra43, 2011; Yu et al. Sci. Trans. Med. 3, 84ra44, 2011). 0 يمكن أيضاً أن تكون الأجسام المضادة ثنائية النوعية التوضيحية )١( جسم مضاد لنطاق ie — dual-variable-domain antibody (DVD-Ig)z sais حيث تتضمن كل سلسلة خفيفة ALE اثنين من النطاقات المتغيرة ترادفياً من خلال رابطة ببتيد قصيرة: (Wu et al., Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin (DVD-1g™) Molecule, In: Antibody Engineering, Springer
Berlin Heidelberg (2010)); | ٠ ؛ والذي يكون عبارة عن اندماج لاثنين من الأجسام الثنائية أحادية السلسلة التي Tandab(Y) والذي يكون له موضع ربط لكل من مولدات dal) تؤدي إلى جسم مضاد ثنائي النوعية رباعي الضد المستهدفة؛ (؟) جسم مرن؛ والذي يكون عبارة عن توليفة من 5075 مع الجسم الثنائي " الذي يؤدي إلى جزيء متعدد التكافو؛ )£( والذي يسمى جزيء "القطع والتثبيت"؛ على أساس يمكن أن توفر Fabs والتي؛ عند استخدامها على A نطاق الديمرة والقطع” في بروتين كيناز Vo المرتبطة Fab sabia) بروتين ربط ثنائي النوعية رباعي التكافؤ يتكون من اثنين من الشظايا اثنين Ao بشظية مختلفة 85؛ )©( تسمى أيضاً جزيء عقربي الشكل؛ يشتمل على سبيل المثال البشرية. تتضمن أمثلة النظم الأساسية النافعة في Feo من 5075 المدمجة مع طرفي منطقة تحضير الأجسام المضادة ثنائية النوعية «(MacroGenics) DART ((Micromet) BiTE Fcab ٠ و 1201/1252 ):©وا محور وراثياً ب © (Xencor) أو لا000800( على أساس تبادل مجموعة 680100856785 ). يكون dd الضد" عبارة عن كيان يرتبط به الجسم المضاد على وجه التحديد. يشير التعبير" قمة لاصقة" إلى موضع على مولد ضد يرتبط به الجسم المضاد. بالنسبة لمولدات ضد البروتين» يمكن تشكيل قمة لاصقة من أحماض أمينية متماسة أو أحماض أمينية غير
-١١1-
متماسة المتجاورة بواسطة الطي الثلاثي لواحدة أو أكثر من البراوتينات. يتم عادة الاحتفاظ بالقمم اللاصقة المكونة من أحماض أمينية متماسة عند التعرض لمذيبات تغيير الخواص الطبيعية؛ بينما يتم Sale فقد القمم اللاصقة المكونة بواسطة all الثلاثي بصورة نمطية عند المعالجة باستخدام مذيبات تغيير الخواص الطبيعية. تتضمن القمة اللاصقة بصورة نمطية oF ؛ وأكثر على (J 0 > على الأقل أو ٠١-8 من الأحماض الأمينية في توافق حيزي فريد. تتضمن طرق تحديد التوافق الحيزي للقمم اللاصقة؛ على سبيل JE تصوير البلورات بالأشعة السينية X-ray crystallography والرنين المغناطيسي النووي ثتائي 2—-dimensional nuclear aly) .magnetic resonance انظرء؛ على سبيل (JB بروتوكولات تعيين Ad لاصقة؛ في طرق في Methods في )1996( .Molecular Biology, Vol. 66, Glenn E.
Morris, Ed. ٠ يمكن أن تتضمن القمة A8 وحدة بنائية عند الطرف © أو وحدة بنائية عند الطرف WN يمكن أيضاً أن تتضمن القمة اللاصقة؛ ولكن ليس من الضروري أن تتضمن؛ المجموعة الأمينية الحرة لبولي ببتيد أو مجموعة كربوكسيلية حرة لبولي ببتيد. بالتالي؛ يمكن أن تتضمن القمة اللاصقة وحدة بنائية عند الطرف -© أو وحدة بنائية عند Nall ولكن ليس من الضروري أن تتضمن المجموعة الكربوكسيلية الحرة أو المجموعة الأمينية الحرة؛ على التوالي. يتم في بعض الأحيان ١ تعريف نوعية ارتباط الجسم المضاد بواسطة نطاق الأحماض الأمينية. إذا كان الجسم المضاد يرتبط بالقمة اللاصقة داخل الأحماض الأمينية VY T= VA لمتوالية رقم ٠: على سبيل المثال؛ يعني ذلك أن القمة اللاصقة في النطاق المذكور للأحماض الأمينية التي تتضمن تلك التي تحدد الحدود الخارجية للنطاق. ليس من الضروري أن يعني ذلك أن كل حمض أميني داخل النطاق يُشكل جزء من القمة اللاصقة. بالتالي؛ على سبيل JB) يمكن أن تتكون Ad لاصقة داخل ٠ الأحماض الأمينية ANA) YTV VA رقم ٠: من الأحماض الأمينية 752-114 70-114
174-17٠6 1711-7 أو ١ 771-١7١ من بين القطاعات الأخرى لمتوالية رقم .٠: يمكن تعريف الأجسام المضادة التي تمييزنفس القمم اللاصقة أو القمم اللاصقة المتراكبة في اختبار مناعي بسيط يظهر قدرة جسم مضاد واحد للتنافس مع ارتباط جسم مضاد آخر بمولد الضد المستهدف. يمكن تعريف القمة اللاصقة لجسم مضاد أيضاً بواسطة تصوير البلورات بالأشعة Yo السينية للجسم المضاد المرتبط بمولد الضد له لتحديد المواد البنائية المتلامسة ( القمة اللاصقة
CARN
-١١- المحددة بواسطة الوحدات البنائية التي تحدث التلامس). على نحو بديل؛ يكون لاثنين من الأجسام المضادة نفس القمة اللاصقة إذا كانت جميع طافرات الحمض الأميني في مولد الضد التي تقلل أو تمنع ارتباط جسم مضاد واحد تعمل على تقليل أو منع ارتباط بجسم مضاد آخر. يكون لاثنين من الأجسام المضادة قمم لاصقة متراكبة إذا كانت بعض طافرات الحمض الأميني التي تقلل أو تمنع ارتباط جسم مضاد واحد تعمل على تقليل أو منع الارتباط بجسم مضاد آخر. يتم تحديد التنافس بين الأجسام المضادة بواسطة اختبار يقوم فيه جسم مضاد تحت الاختبار بتثبيط الارتباط النوعي لجسم مضاد مرجعي بمولد الضد المعروف. انظر؛ على سبيل المثال: نال. يتنافس الجسم المضاد للاختبار مع #90805 etal. (1990), Cancer Res. 50:1495
XO XY (Jie) الجسم المضاد المرجعي في حالة قيام كمية زائدة من الجسم المضاد للاختبار
Yo 756 على الأقل) بتثبيط ارتباط الجسم المضاد المرجعي بمقدار *٠٠١ أو #70 #٠١0 ٠ دحال هاا أو 294 على الأقل كما تم القياس في اختبار الارتباط التنافسي. تتضمن 06 الأجسام المضادة المحددة بواسطة الاختبار التنافسي ( أجسام مضادة تنافسية) الأجسام المضادة الجسم المضاد المرجعي و الأجسام المضادة المرتبط بالقمة Jie المرتبطة بنفس القمة اللاصقة اللاصقة المجاورة القريبة بدرجة كافية من القمة اللاصقة المرتبط بواسطة الجسم المضاد المرجعي لحدوث إعاقة تفارغية. Vo بصورة نمطية ترتبط الأجسام المضادة للاختراع بالهدف المخصص لها بثابت ألفة يبلغ على الأقل
LU يكون الارتباط المذكورة عبارة عن .١-رالوم ٠١ ٠١ أو 1 ٠ ١ لا ٠١ 5ت ٠ نوعي حيث يكون مرتفع بشكل قابل للكشف من حيث المقدار والقدرة على التمييز عن الارتباط غير النوعي الذي يحدث في هدف غير ذي صلة واحد على الأقل. يمكن أن يكون الارتباط النوعي ناتج عن تكوين روابط بين مجموعات وظيفية محددة أو تركيبة حيزية محددة (مثل؛ من ٠ من . van der Waals يكون الارتباط غير النوعي عادةً ناتج عن قو Win نوع قفل ومفتاح) ثم ليس من الضروري أن يتضمن الارتباط النوعي أن يرتبط الجسم المضاد أحادي النسيلة بهدف واحد فقط.
CARN
—\VA- عند مقارنة متوليات الجسم المضاد؛ فيتم تحديد نسب تطابق المتوالية مع متوليات الجسم المضاد بعد المحاذاة؛ إذا تمت مقارنة Kabat التي تمت محاذاتها بأقصى شكل بواسطة اتفاقية ترقيم منطقة الجسم المضاد للخاضع ( مثل؛ المنطقة المتغيرة الناضجة الكلية لسلسلة خفيفة أو ثقيلة) مع نفس المنطقة لجسم مضاد مرجعي؛ فتكون نسبة متوالية تطابق المتوالية تطابق المتوالية بين الخاضع و منطقة الجسم المضاد المرجعي عبارة عن عدد المواضع التي تم شغلها بواسطة نفس 0 الحمض الأميني في كل من منطقة الجسم المضاد للخاضع والجسم المضاد المرجعي مقسومة للتحويل ٠٠١ على إجمالي عدد المواضع المحاذية لمنطقتين» مع عدم عد الفجوات؛ وضربها في إلى نسبة مئوية. لأغراض تصنيف استبدالات الأحماض الدهنية باعتبارها أحماض دهنية محافظة أو غير محافظة؛ neutral (سلاسل جانبية غير آلفة للماء ١ يتم تصنيف الأحماض الأمينية كما يلي: مجموعة ٠ all ؛ مجموعة ؟( سلاسل جانبية ilec leu vale ala: met(hydrophilic side chains مجموعة tglU Asp ؛ مجموعة ؟ ( سلاسل جانبية حمضية): thre sera cys للماء طبيعية) (* ؛ مجموعة 8196 lyse his 910850 :(basic side chains سلاسل جانبية قاعدية 4 «gly: (residues influencing chain orientation وحدات بنائية تؤثر على اتجاه السلسلة . بطم tyre: trp :(aromatic side chains (سلاسل جانبية عطرية ١ مجموعة ytpro تتضمن الاستبدالات المحافظة استبدالات بين الأحماض الأمينية في نفس الفئة. تُشكل الاستبدالات غير المحافظة تبادل عضو لواحدة من تلك الفئات بعضو آخر في فئة أخرى. بصورة نمطية يتم توفير الأجسام المضادة أحادية النسيلة في صورة معزولة. يعني ذلك أن الجسم وزن/ وزن من البروتينات المتداخلة و الملوثات الأخرى التي تظهر 75 ٠ المضاد يكون نقي بدرجة عن إنتاجها أو تنقيتهاء ولكن لا تستبعد احتمالية دمج العامل مع كمية زائدة من مادة (مواد) حاملة ٠ مقبولة صيدلانياً أو سواغ يهدف إلى تسهيل استخدامه. في بعض الأحيان تبلغ الأجسام المضادة أو 7914 وزن/ وزن على JAN JAY يا نمك حال فكال تحال Je أحادية النسيلة الأقل من نقاء نواتج التكتل أو شظايا الأجسام المضادة أحادية النسيلة المذكورة أو ملوثات البروتينات الأخرى. يمكن أن تتضمن بعض الأجسام المضادة أحادية النسيلة المذكورة نواتج تكتل أو شظايا ولكن تبلغ £99 وزن/ وزن على الأقل من نقاء البروتينات والملوثات الأخرى. Yo
-١١4؟-
يمكن أن تتضمن التركيبات والطرق” التي تشتمل على" واحد أو أكثر من العناصر المذكورة
عناصر أخرى غير مذكورة على وجه التحديد. على سبيل (JB يمكن أن تتضمن التركيبة التي
تشتمل على جسم مضاد الجسم المضاد بمفرده أو في توليفة مع مكونات أخرى.
تتضمن تسمية نطاق القيم جميع الأعداد الصحيحة داخل أو التي تحدد النطاق؛ وجميع النطاقات
© الفرعية المحددة بواسطة الأعداد الصحيحة داخل النطاق.
ما لم يتضح خلاف ذلك بوضوح من السياق؛ يتضمن التعبير "حوالي” قيم داخل هامش خطأ
(SEM) alia) لقيمة مذكورة.
تعني الأهمية الإحصائية م >00 Le, يتضمن تعبير مريض" أيضاً خاضع بشري أو تديي Al
يتلقى معالجة علاجية أو وقائية. يكون الفرد عرضة لخطورة الإصابة بالمرض إذا كان الخاضع ٠ ا لدية عامل خطورة واحد على الأقل ( مثل؛ وراثي genetic « كيميائي حيوي biochemical «
تاريخ عائلي family history « التعرض اللحظي (situational exposure مما يجعل المرضى
الذين يعانون من عامل الخطورة عند خطورة مرتفعة بصورة كبيرة من الناحية الإحصائية لتطوير
المرض مقارنةً بالمرضى الذين لا يعانين عامل الخطورة.
يشير التعبير" عرض" إلى Jala خاص على المرض ٠ مثل تغير المشية؛ كما يلاحظها المريض . Yo يشير "علامة" إلى دليل موضوعي على المرض كما تتم الملاحظة dail gs الطبيب .
تشير" وظيفة إدراكية "cognitive function إلى able ذهنية Jie مشكلات الانتباه؛ RIAN
التحدث وفهم اللغة؛ حل المشكلات؛ ومع الأخذ في الاعتبار محيط الفرد والعناية بالفرد.
تشير " وظيفة إدراكية معززة "enhanced cognitive function أو " وظيفة إدراكية محسنة
JE على سبيل dd) إلى تحسن بالنسبة للقيمة " improved cognitive function تشخيص أو بدء المعالجة. يشير " انخفاض الوظائف الإدراكية” إلى انخفاض في الوظيفة بالنسبة ٠
للقيمة الأولية المذكورة. في نظم النماذج الحيوانية ie جرذ أو Off يمكن أن يكون قياس الوظيفة
الإدراكية عبارة عن طرق قياس تتضمن متاهة يستخدم فيها الخاضعين معلومات حيزية (ie)
متاهة الماء ل (Morris متاهة دائرية (Barnes متاهة مجموعة قطرية مرتفعة؛ متاهة 1 (pes
ضبط الخوف fear conditioning ؛ تجنب النشاط active avoidance ؛ مجال مفتوح مضيء
SAY
؛ متاهة إضافية dark activity meter مقياس النشاط في الظلام «illuminated open-field two-compartment ؛ اختبار استكشافي ثنائي الحجرات elevated plus-maze مرتفعة forced swimming test أو اختبار العوم الإجباري exploratory test في الكائنات البشرية؛ يمكن قياس الوظيفة الإدراكية بواسطة واحد أو أكثر من للعديد من :( الاختبارات القياسية. تم وصف أمثلة اختبار أو تجربة الوظيفة الإدراكية 5 (Ruoppila and Suutama, Scand. J. Soc. Med. Suppl. 53,44-65, 1997 : مثل ) psychometric tests وتتضمن اختبارات نفسية قياسية
Wechsler Adult Intelligence Scale, Raven's Standard Progressive Matrices,
Schaie-Thurstone Adult Mental Abilities Test) «(Luria-Nebraska مثل ( neuropsychological tests الاختبارات النفسية العصبية Ve مثل استفسارات فوق ( metacognitive تقييمات الذات فوق الإدراكية7-81781816005ا56 اختبارات الفحص الحيزي البصري-ا5008ألا ((Metamemory Questionnaire الذاكرة تمييز الساعة؛ رسمه شمع العسل (Poppelreuter's مثل أشكال )spatial screening tests مثل اختبار ( cognitive screening والإلغاء)؛ اختبارات الفحص الإدراكية6515] reaction time tests واختبارات زمن التفاعل (Folstein’s Mini Mental State Test Vo المعرفي لتدرج قياس مرض esd) تتضمن الاختبارات الأخرى لقياس الأداء الإدراكي التدرج
Alzheimer's Disease Assessment 50316-00901176 subscale الزمايمر -5نا) clinical global impression of change الانطباع الإكلينيكي الشامل لتدرج التغير ¢cog) نشاطات الدراسة المشتركة لمرض الزهايمر لتدرج البقاء اليومي ¢(CIBIC Sls) تدرج ( 6
Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Scale Y. ¢ Mini Mental State Exam (MMSE) Lull اختبار الحالة العقلية ¢(ADCS-ADL) تدرج تصنيف العتة ¢ Neuropsychiatric Inventory (NPI) المخزون النفسي العصبي ؛ بطارية أليى لاختبار نفسي عصبي كامبريدج (CDR) الإكلينيكي(تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي أو تقييم Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)
AAR
إكلينيكي «Sandoz Clinical Assessment— Geriatric (SCAG) اختبار «Stroop عمل المحاولات. 5080 Wechsler Digit « واختبار معرفي بالكمبيوتر .CogState بالإضافة إلى ذلك يمكن قياس الوظيفة الإدراكية باستخدام تقنيات التصوير مثل التصوير الشعاعي الطبقي بانبعاث جزيء شحنة Positron Emission Tomography (PET) dua se ؛ التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي functional magnetic resonance imaging (fMRI) ؛ التصوير الشعاعي الطبقي بالكمبيوتر بانبعاث الفوتون المفرد (التصوير الطبي بأشعة جاما (SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) أو أي تقنية تصوير أخرى تسمح بقياس وظيفة المخ.
-١؟- قائمة متواليات <110> NEOTOPE BIOSCIENCES LIMITED
BARBOUR, ROBIN
GAMES THIEL, KATE DORA
NIJJAR, TARLOCHAN, S. ° <120> ANTIBODIES RECOGNIZING ALPHA-SYNUCLEIN <130> 057450/437818 <140> PCT/US2013/063945 <141> 2013-10-08 <150> 61/711,204 ٠ <151> 2013-10-08 <150> 61/719,281 <151> 2012-10-26 <150> 61/840,432 <151> 2013-06-27 ٠ <150> 61/872,366 <151> 2013-08-30 <160> 41 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0
AR
<210> 1 <211> 140 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>1 oo
Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys Glu Gly Val Val 1 5 10 15
Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys 60 Gly Val Ala Glu Ala Ala Gly Lys
Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val ٠
Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr 60
Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys 65 70 75 80 Yo
Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser lle Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys 85 90 95
Lys Asp GIn Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro 60 Glu Gly lle 100 105 110
SYA
-١؟4-
Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro 115 120 125
Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala 130 135 140 <210>2 oo <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Glu GIn Val Thr Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala ٠ 1 5 10 15
Val Ala Gln Lys Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser lle Ala Ala Ala Thr
Gly Phe Val yo <210> 3 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens
SYA
—yYo— <400> 3
Lys Glu GIn Val Thr Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr 1 5 10 15
Ala Val Ala GIn Lys Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser ° <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 ٠
Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 5 <211> 402 <212> DNA ٠١ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 5
SYA
-١؟1- atggaaaggc actggatctt tctcttcctg ttatcagtaa ctggaggtgt ccactcccag 60 gtccagctgce agcagtctgg ggctgaactg gcaaaacctg ggacctcagt gcagatgtcc 120 tgcaaggctt ctggctacac ctttactaat tactggatga actggataaa agcgaggcect 180 ggacagggtc tggaatggat tggggctact aatcctaaca atggttatac tgactacaat 240 cagaggttca aggacaaggc catattaact gcagacaaat cctccaatac agcctacatg 300 © cacctgagca gcctgacatc tgaagactct gcagtctatt tctgtgcaag tggggggcac 360 ttggcttact ggggccaggg gactgtggtc actgtctctg ca 402 <210> 6 <211> 134 <212> PRT 0٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 6
Met Glu Arg His Trp lle Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Gly Gly ٠١ 1 5 10 15
Val His Ser GIn Val Gln Leu Gln GIn Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys
Pro Gly Thr Ser Val Glin Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
SYA
-١ -ل؟
Thr Asn Tyr Trp Met Asn Trp lle Lys Ala Arg Pro Gly Gin Gly Leu 60
Glu Trp lle Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn هه 80 75 70 65 Arg Phe Lys Asp Lys Ala lle Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn داو 95 90 85 Thr Ala Tyr Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110 Tyr Phe Cys Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly GIn Gly Thr ٠ 115 120 125 Val Val Thr Val Ser Ala 130 <210>7 <211> 393 ١٠ <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized SYA
-١ 0م >400< 7 atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttectgettc cagcagtgat 60 gttgtgatga cccaaattcc actctacctg tctgtcagtc ctggagatca agcctccate 120 tcttgcagat ctagtcagag ccttttccat agtaaaggaa acacctattt acattggtat 180 ctgcagaagc caggccagtc tccaaagctc ctgatcaaca gggtttccaa ccgattttct 240 © ggggtcccag acaggticag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcage 300 ggagtggagg ctgaagatct gggagtttat ttctgttctc aaagtgcaca tgttccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aga 393 <210> 8 <211> 131 ٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 8 ١٠
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp lle Pro Ala 1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gin lle Pro Leu Tyr Leu Ser Val
SYA
-١؟4-
Ser Pro Gly Asp GIn Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
Phe His Ser Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu GIn Lys Pro 60
Gly GIn Ser Pro Lys Leu Leu lle Asn Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser © 65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95
Leu Lys lle Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys 100 105 110 AD
Ser GIn Ser Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 115 120 125
Glu lle Arg 130 <210>9 ١ <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
SYA
١ <223> Synthesized <400> 9
GIn Val GIn Leu 60 GIn Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15
Ser Val GIn Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr ©
Trp Met Asn Trp lle Lys Ala Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lle
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe 60 "1
Lys Asp Lys Ala lle Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95
Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Val Val Thr ٠١ 100 105 110
Val Ser Ala 115 <210> 10
SYA
-١“١- <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized © <400> 10
Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 11 <211> 17 ٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 11 ١٠
Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn GIn Arg Phe Lys 1 5 10 15
Asp <210> 12
SYA
-١©7- >211< 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized © <400> 12
Gly Gly His Leu Ala Tyr 1 5 <210> 13 <211> 118 ٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 13 ١
Gln Val GIn Leu Val 60 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Asn Tyr
SYA
١
Ala lle Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly 60 Gly Leu Glu Trp Met
Gly Gly lle lle Pro lle Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 60
GIn Gly Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr © 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Gly Asn Leu Asn Trp Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 AD
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 14 <211> 115 <212> PRT ١٠١ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 14
SYA
AE
GIn Val 60 Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 60 Gly Leu Glu Trp lle ©
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 VY.
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser ٠ 115 <210> 15 <211> 115 <212> PRT
SYA
٠١ه <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 15
GIn Val 60 Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser ٠ 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lle "1
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe 60
Lys Asp Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys ٠١ 85 90 95
Ala Arg Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser
SYA
-١“1- 115 <210> 6 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence © <220> <223> Synthesized <400> 16
GIn Val 60 Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 "1
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
Trp Met Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly 610 Gly Leu Glu Trp lle
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Glin Arg Phe Yo 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
SYA
١ لام 85 90 95
Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser 115 ° <210> 17 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 0 <223> Synthesized <400> 17
GIn Val 60 Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr ٠٠١
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 60 Gly Leu Glu Trp lle
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn GIn Arg Phe
SYA
-١ حم 50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 o
Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser 115 <210> 18 ٠ <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized ١٠ <400> 18
GIn Val GIn Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
SYA
-١“4-
Trp Met Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lle
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe 60 o
Lys Asp Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Leu Val Thr ٠ 100 105 110
Val Ser Ser 115 <210> 19 <211> 402 ١٠ <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized
SYA
-١م2- >400< 9 atggagttcg gcctgtcctg gcetgttcetg gtggcecatec tgaagggegt 0080106630 60 gtgcagctgg tgcagtccgg cgeccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120 tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgcg ccaggeccee 180 ggccagggcc tggagtggat cggcgccacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac © 240 cagcgcttca aggaccgcgce caccctgacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 gagctgtcct ccctgegcete cgaggacacce gecgtgtact actgegeccg cggecggecac 360 ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 ٠ <210> 20 <211> 402 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> ١٠ <223> Synthesized <400> 20 atggagttcg gcctgtcctg gcetgttcetg gtggcecatec tgaagggegt gecagtgeccag 60 gtgcagctgg tgcagtccgg cgeccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120
SYA kA tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgecg ccaggccccc 180 ggccagggcc tggagtggat cggcgcecacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac 240 cagcgcttca aggaccgcgt gaccatcacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 o gagctgtcct ccctgegcete cgaggacacce gecgtgtact actgegeccg cggecggecac 360 ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 <210> 21 <211> 402
<212> DNA ٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 21 atggagttcg gcctgtcctg gcetgttecetg gtggcecatee tgaagggegt gcagtgeccag 60 Yo gtgcagctgg tgcagtccgg cgeccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120 tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgcg ccaggeccee 180 ggccagggcc tggagtggat cggcgcecacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac 240
EAL cagcgcttca aggaccgcgce caccctgacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 gagctgtcct عا وه واه cgaggacacce gecgtgtact tctgegectc cggeggecac 360 ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 <210> 22 oo <211> 402 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized ٠ <400> 22 atggagttcg gcctgtcctg gcetgttcetg gtggcecatec tgaagggegt gecagtgeccag 60 gtgcagctgg tgcagtccgg cgccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120 tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgcg ccaggeccee 180 ggccagggcc tggagtggat cggcgccacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac ٠ 240 cagcgcttca aggaccgcgce caccctgacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 gagctgtcct ccctgegcete cgaggacacce gecgtgtact actgegecte cggeggecac 360 ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 ٠٠
-١6©- <210> 3 <211> 402 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> هه <223> Synthesized <400> 23 atggagttcg gcctgtcctg getgttectg gtggccatce tgaagggegt gcagtgecag 60 gtgcagctgg tgcagtccgg cgeccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120 tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgecg ccaggcccece 180 ٠ ggccagggcc tggagtggat cggcgcecacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac 240 cagcgcttca aggaccgcgt gaccatcacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 gagctgtcct ccctgegcete cgaggacacce gecgtgtact actgecgecag cggeggecac 360 Vo ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 <210> 4 <211> 112 <212> PRT
SYA
VEE
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 24
Asp Val Val Met Thr Gin lle Pro Leu Tyr Leu Ser Val Ser Pro Gly ٠ 1 5 10 15
Asp GIn Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Phe His Ser
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu GIn Lys Pro Gly 60 Ser "1
Pro Lys Leu Leu lle Asn Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser ١٠١ 85 90 95
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lle Arg 100 105 110 <210> 25
SYA
-١عه- <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized © <400> 25
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Phe His Ser Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 26 <211>7 ٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 26 ٠
Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 27 <211>9
SYA
-١؟1- <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 27 هه Ser GIn Ser Ala His Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 28 <211> 112 <212> PRT 0٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 28
Asp lle Val Met Thr GIn Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly ٠١ 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu His Ser
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
SYA
-١4/-
Pro 0 Leu Leu lle Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80 ه٠
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95
Leu Gln Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 <210>29 ٠ <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized ١٠ <400> 29
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Phe His Ser
SYA
-١ م
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu GIn Lys Pro Gly Gln Ser
Pro Lys Leu Leu lle Asn Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 60 o
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser 85 90 95
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys ٠ 100 105 110 <210> 30 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence ١٠ <220> <223> Synthesized <400> 30
Asp lle Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly
SYA
-١؟4- 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser 60 Ser Leu Phe His Ser
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser o
Pro Lys Leu Leu lle Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser ٠ 85 90 95
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 <210> 31 <211> 112 ١٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized
SYA
-١8م- <400> 1
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Phe His Ser o
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
Pro GIn Leu Leu lle Asn Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle ٠ 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser 85 90 95
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 yo <210> 32 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence
SYA
-١ه- <220> <223> Synthesized <400> 32
Asp lle Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 o
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Phe His Ser
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
Pro Gln Leu Leu lle Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro. 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser 85 90 95 yo
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 <210> 33 <211> 402
SYA
-١ 7م <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 33 oo atggacatgc gcgtgcccge ccagcetgetg ggcectgetga tgetgtgggt gtccggcetee 60 tccggcgacg tggtgatgac 03901000606 ctgteeetgt cecgtgtcecece cggegagece 120 gcctccatct cetgecgcete ctecccagtece ctgttccact ccaagggcaa cacctacctg 180 cactggtacc tgcagaagcc cggccagtcc cccaagcetgce tgatcaaccg cgtgtccaac 240 cgcttcteceg gegtgeccga cegcettetce ggetececgget ccggecaccga cttcaceetg 300 ٠ aagatctccc gecgtggaggce cgaggacgtg ggcgtgtact tetgetccca gtcecgeccac 360 gtgccctgga ccttcggegg cggcaccaag gtggagatca ag 402 <210> 34 <211> 402 <212> DNA ٠١ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 34
SYA
١ ارج atggacatgc gcgtgcccge ccagcetgetg ggcectgetga tgctgtgggt gtccggcetee 60 tccggcgaca tcgtgatgac ccagtccccece ctgtecectgt 06901016666 cggegagece 120 gcctecatct cetgecgcete ctececcagtece ctgttccact ccaagggcaa cacctacctg 180 cactggtacc tgcagaagcc cggccagtcc cccaagcetge tgatctaccg cgtgtccaac 240 cgcttcteeg gegtgeccga cegettetee ggceteecggcet ccggecaccga cttcaceetg 300 © aagatctccc gcgtggaggce cgaggacgtg ggcgtgtact actgctccca gtcecgeccac 360 gtgccctgga ccttcggecgg cggcaccaag gtggagatca ag 402 <210> 35 <211> 402
<212> DNA ٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 35 atggacatgc gcgtgcccge ccagcetgetg ggcectgcetga tgetgtgggt gtcecggetece 60 Vo tccggcgacg tggtgatgac 030100606 ctgtecctgt cegtgtccece cggegagece 120 gcctccatct cetgecgcete ctecccagtece ctgttccact ccaagggcaa cacctacctg 180 cactggtacc tgcagaagcc cggccagtcc ccccagcetge tgatcaaccg cgtgtccaac 240 cgcttcteeg gegtgeccga cegcettetece ggeteecgget ccggecaccga cttcacectg 300
-١ م aagatctccc gcgtggaggce cgaggacgtg ggcgtgtact tctgctccca gtccgeccac 360 gtgccctgga ccttcggecgg cggcaccaag gtggagatca ag 402 <210> 36 <211> 402 <212> DNA ه <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 36 atggacatgc gcgtgcccge ccagcetgetg ggcectgetga tgetgtgggt gtccggetece 60 0٠ tccggcgaca tcgtgatgac ccagtccccece ctgtecectgt 06901016666 cggegagece 120 gcctccatct cetgecgcete ctecccagtee ctgttccact ccaagggcaa cacctacetg 180 cactggtacc tgcagaagcc cggccagtcc ccccagcetge tgatctaccg cgtgtccaac 240 cgcttcteeg gegtgeccga cegcettetece ggeteecgget ccggecaccga cttcacectg 300 aagatctccc gcgtggaggce cgaggacgtg ggcgtgtact actgectccca gtccgeccac 360 ١ gtgccctgga ccttcggegg cggcaccaag gtggagatca ag 402 <210> 37 <211> 991 <212> DNA
SYA
—Voo— <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 37 gcctccacca agggceccatc ggtcttccee ctggcaccct cctccaagag cacctetggg 60 © ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgteg 120 tggaactcag gcgccctgac cagcggegtg cacaccttce cggcetgtect acagtecctca 180 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gecagcettggg cacccagacc 240 acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga gttgagccca 300 ٠ aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccage acctgaactc ctggggggac 360 cgtcagtctt cctcttcecee ccaaaaccca aggacaccct catgatctce cggacccecetg 420 aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt 480 acgtggacgg cgtggaggtg cataatgtca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca 540 ١٠ gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tecctgcacca ggactggetg aatggcaagg 600 agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccageccc catcgagaaa accatctcca 660 aagccaaagg gcagccccga gaaccacagdg tgtacacgct gcccccatce cgggaggaga 720 tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg 780 ٠
-١ه1- cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctccecgtget 840 ggactccgac ggctccttct tcctctatag caagetcace gtggacaaga gcaggtggca 900 gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca 960 gaagagcctc tccctgtcce cgggtaaatg a 991 هه <210> 38 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 0 <223> Synthesized <400> 38
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Yo
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
SYA
—yoy— 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 60 Thr 65 70 75 80
Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 o
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys ٠ 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Val Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 yo
Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205
SYA
-١ مه Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220
GIn Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240
Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr © 245 250 255
Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 60 Pro Glu Asn 260 265 2770
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 ٠١
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 60 GIn Gly Asn 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys ٠١ 325 330 <210> 39 <211> 321 <212> DNA
SYA
-١ه4- <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 39 actgtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60 © actgcctctg ttgtgtgcect getgaataac ttctatccca gagaggcecaa agtacagtgg 120 aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180 aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240 ٠ cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgecccgt cacaaagagce 300 ttcaacaggg gagagtgtta g 321 <210> 40 <211> 106 ١٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 40
SYA
-١١؟-
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lle Phe Pro Pro Ser Asp Glu 60 1 5 10 15
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
Pro Arg Glu Ala Lys Val GIn Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu GIn Ser ٠
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu ماك Asp Ser Lys Asp Ser Thr 60
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 65 70 75 80 VY.
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 85 90 95
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 41 ١٠ <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41
SYA
-١61-
Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu
Claims (1)
- -١١7- عناصر الحماية Wl يرتبط isolated monoclonal antibody جسم مضاد أحادي النسيلة معزول -١ تتكون من الوحدات epitope عند قمة لاصقة human alpha synuclein سينوكلين بشري Nia) لمتوالية ١١ ١١١ residues البنائية يكون عبارة عن جسم مضاد خيمري lly) ؟- الجسم المضاد لا801000 وفقاً لعنصر الحماية 5 001801260؛ أو بشري. a. متوافق مع «veneered مكسو «chimeric antibody كما تم التحديد بواسطة CDRs يشتمل على ثلاث سلاسل خفيفة antibody جسم مضاد -*“ للجسم المضاد أحادي Kabat كما تم التحديد بواسطة CDRs ald Juda وثلاث Kabat 561؛ حيث يكون 561 عبارة عن جسم مضاد فأري monoclonal antibody النسيلة ٠ heavy chain variable يتميز بوجود منطقة متغيرة ثقيلة السلسلنة Mouse antibody تشتمل على متوالية رقم: 9 ومنطقة amino acid sequence بها متوالية حمض أميني 07 بها متوالية حمض أميني تشتمل على light chain variable region متغيرة خفيفة السلسلة . 4 متوالية رقم: Vo عن 501 أو صورة Ble وفقاً لعنصر الحماية ¥ بحيث يكون antibody ؛- الجسم المضاد متوافق مع البشر veneered suse chimeric antibody form جسم مضاد خيمري منه. 0 حيث يكون الجسم المضاد ALL وفقاً لأي من عناصر الحماية antibody الجسم المضاد -# ٠ humanized عن جسم مضاد متوافق مع البشر Ble حيث يكون الجسم المضاد ALL وفقاً لأي من عناصر الحماية antibody الجسم المضاد -7 .chimeric antibody عبارة عن جسم مضاد خيمري Yo—-y1r- وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون الجسم المضاد antibody الجسم المضاد -١ veneered antibody عبارة عن جسم مضاد مكسو وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة ويكون عبارة عن شظية antibody الجسم المضاد —A .single chain Fv أو سلسلة مفردة (Fab fragment © حيث يكون النمط المتماثل And وفقاً لأي من عناصر الحماية antibody الجسم المضاد -4 عبارة عن 1061 بشري. 6 mutation وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة يتضمن طافرة antibody الجسم المضاد -٠١ ٠ واحدة على الأقل في المنطقة الثابتة. على mutation وفقاً لعنصر الحماية ١٠؛ حيث تعمل الطافرة antibody الجسم المضاد -١١ بواسطة المنطقة الثابتة. activation أو التنشيط complement fixation تقليل التثبيت المتمم Vo عند واحد أو أكثر mutation به طافرة ١١ الجسم المضاد 80400007 وفقاً لعنصر الحماية -١ .EU ترقيم dail gs 77١٠و ١79 كاك YAY كنك متكت يلاك تنخكك (VED من المواضع عند المواضع alanine يتضمن ألانين VY الجسم المضاد لا8014500 وفقاً لعنصر الحماية =) ¥ املك 77و77 ٠ حيث يكون النمط المتماتل A=) وفقاً لأي من عناصر الحماية antibody الجسم المضاد -٠4 19G4 بشري أو نمط متماتل 19G2 عبارة عن ل heavy chain variable يشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة antibody جسم مضاد —Yo Yo متطابقة بنسبة 798 مع amino acid sequence ناضجةبها متوالية حمض أميني 07-؛5؟11- 4 ( متوالية رقم: (VV ومنطقة متغيرة خفيفة السلسلة light chain variable region ناضجة بها متوالية حمض أميني متطابقة بنسبة 7960 مع 3 ( متوالية رقم: (FY حيث يرتبط الجسم المضاد antibody على وجه التحديد بألفا سينوكلين بشري human alpha synuclein -١١ © الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية V0 يشتمل على ثلاث Kabat CDRs لمتوالية رقم: 9 وثلاث Kabat CDRs لمتوالية رقم: ؛ A(T VY الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية V1 حيث يتم Jad واحد على الأقل من المواضع 1111 1127 1130 1448 و1173 بواسطة اء Kye (TY على التوالي؛ ويتم أ alg Jad على الأقل من المواضع 2 1 L و4 1 .S dad gs L -٠ الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية VY حيث يتم شغل المواضع HIT H73 5 148 130 (H27 بواسطة اء oT oY اء وكاء على التوالي؛ ويتم شغل المواضع L12 و14 بواسطة 5. Vo 14— الجسم المضاد 808500 وفقاً لأي من عناصر الحماية ١76 إلى OA حيث يتم شغل واحد على الأقل من المواضع (HE9 (HET و194 بواسطة A اء و5؛ على التوالي. -٠ الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية ٠9 حيث يتم شغل المواضع HOT ٠ 169 و194 بواسطة (A اء و5؛ على التوالي. -7١ الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 9٠؛ يتم شغل الموضع HO بواسطة 5. "7- الجسم المضاد antibody وفقاً لأي من عناصر الحماية + إلى OA حيث يتم شغل واحد YO على الأقل من المواضع (L2 49ا؛ و87 بواسطة Fy NV على التوالي.RCE 49ا؛ (L2 حيث يتم شغل المواضع (YY وفقاً لعنصر الحماية antibody الجسم المضاد —YY على التوالي. F وفلورين «N نيتروجين Vv فاناديوم dad gs L87 يشتمل على منطقة YY إلى ١١ وفقاً لأي من عناصر الحماية antibody ؟- الجسم المضاد ناضجة بها متوالية حمض أميني heavy chain variable region متغيرة ثقيلة السلسلة © ومنطقة (VV متطابقة بنسبة 7495 على الأقل مع 14 (متوالية رقم: amino acid sequence ناضجة متطابقة بنسبة 7495 على الأقل light chain variable region متغيرة خفيفة السلسلة (7) (متوالية رقم: L3 مع وفقاً لأي من عناصر الحماية ١١-77؛ حيث تكون المنطقة antibody الجسم المضاد —Yo YL المدمجة مع منطقة mature heavy chain variable region السلسلة الناضجة ALE المتغيرة وتكون منطقة متغيرة ذات سلسلة heavy chain constant region ثابتة ذات سلسلة تقيلة مدمجة مع منطقة ثابتة خفيفة السلسلة. mature light chain variable region خفيفة ناضجة ALE حيث تكون المنطقة الثابتة Yo وفقاً لعنصر الحماية antibody الجسم المضاد -7١ ١5 natural لمنطقة ثابتة ثقيلة السلسلة بشرية طبيعية mutation السلسلة عبارة عن صورة طافرة بالنسبة للمنطقة الثابتة Foy والتي يكون لها ارتباط منخفض بمستقبل human heavy chain ثقيلة السلسلة البشرية الطبيعية. ALE حيث تكون المنطقة الثابتة YT أو YO لعنصر الحماية antibody الجسم المضاد -77 YL JgG1 عبارة عن نمط متمائل heavy chain constant region السلسلة حيث تكون المنطقة المتغيرة ثقيلة (Yo وفقاً لعنصر الحماية antibody الجسم المضاد —YA مدمجة مع منطقة ثابتة ذات Mature heavy chain variable region السلسلة الناضجة لها تسلسل متوالية رقم: 4 ؟ و/ أو تكون منطقة heavy chain constant region سلسلة ثقيلة Yo-١١1- مدمجة مع منطقة Mature light chain variable region متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة (TY لها تسلسل متوالية رقم: light chain constant region ثابتة خفيفة السلسلة توجد أي اختلافات ؛؟5-١197و ١١ الجسم المضاد 808500 وفقاً لأي من عناصر الحماية -4 mature heavy chain variable للمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة الناضجة CDRs في © mature light chain variable والمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة الناضجة 007 .160-1165 على التوالي) في المواضع "١و ١١ متواليات أرقام: ( L3 5 HE من region UE حيث تتضمن منطقة متغيرة V0 وفقاً لعنصر الحماية antibody الجسم المضاد -© amino acid ناضجة متوالية حمض أميني heavy chain variable region السلسلة ٠ وتتضمن منطقة متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة (VY متوالية رقم: ( 14 oud sequence (YY متوالية رقم: ( L3 متوالية حمض أميني تسمى mature light chain variable region حيث تتضمن منطقة متغيرة ثقيلة V0 وفقاً لعنصر الحماية antibody الجسم المضاد —¥) amino acid ناضجة متوالية حمض أميني heavy chain variable region السلسلة Yo وتتضمن منطقة متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة (VA متوالية رقم: ) HS wud sequence (YY متوالية رقم: ( L3 متوالية حمض أميني تسمى mature light chain variable region حيث يكون الجسم المضاد (FV) لأي من عناصر الحماية Bsantibody الجسم المضاد — YY Fab fragment ili عبارة عن ٠ حيث يكون الجسم المضاد (FV) لأي من عناصر الحماية antibody الجسم المضاد —¥Y نقية بنسبة 795 وزن/ وزن. كما تم التحديد في أي من عناصر antibody ؛*- تركيبة صيدلانية تشتمل على جسم مضاد Yo .pharmaceutically—acceptable carrier صيدلانياً gate الحماية ١-؟؟ ومادة حاملة-١/- nucleic acid encoding حمض نووي 8610 0161616 مُشفر السلسلة (السلاسل) الثقيلة —T0 37-١١ و/ أو الخفيفة للجسم المضاد كما تم الوصف في أي من عناصر الحماية heavy recombinant ناتج عن عودة الارتباط الجيني expression vector Aly, ناقل تعبير -؟١ © Fo وفقاً لعنصر الحماية nucleic acid يشتمل على حمض نووي expression باستخدام ناقل التعبير الوراثي host cell transformed خلية عائلة متحولة 7١7 NT وفقاً لعنصر الحماية recombinant الناتج عن عودة الارتباط الجيني vectorل 3 ل na ال ا حا ca ب ا 4 wm ase aa اج اج SiS ead 0 5 ٍ N 6 > x J :د تخ «#ة كة *؛ة TTR EE SE: SUE TRUE - SPE JRE CR JE SE XS RS > & X & hs & ¥ 3 ¥ 2 & 8 > نط + >< WHER NS CAAT ge ci 0 : د الهج اي 58 : : - ب 1 wa 8 cit اي 0 : اي لماعب SUN RSS on JO SHR JRE 3 JE 1 J ا + TER PICS SE J © |»: RR 2: RAPES x: 5 EN ww EX Ny i a a ne Rs BS & : i: 8“ 0 8 = م CoN EE NE EAE SI. ذا WIEN PERCE SE RR TE ERIE I CE SUNN: JUHU: JUVE SVR RT FIC em se لحم امم ان يا ال es جا لخي الي ااي 00 : . 1 TREN UO SE HIE SED: SJ J 3 2 10 12 > *<؟#| جه |( جا <؟+| .ةا نجة د03 5ك ERR ey > 1 > 5 + 5 ا : > i Ww ب 8 = 0 اليج اا ا ممق قحك ققخ تك كتج ؟ :| Foo og ow oF ow تسن SAE Re os can جيه ايلا بس ّ a “se . co Ae 1 ا ."م A ae : . ب . Net WA pa 3# + جد ج؟+ ج*؛+ 5 Jo SE :جد © بج DUE CO JOE SSR جحج كة د ةط لخ جم ءا اد ia 5 i 5 0 ال »> . REY h 1 : : io ie 8 N * ه I دج SE FOE SE SET JE J SE CERES اها AAS ©« د RH TS جد BE > RAR TS RE Fa TR SF 5 RR <= SH NE JER XE BLE + لج »ا OX FOR ORR OY OXY OF 00% © 5# | *#ط لي STEEN لهالا Loa FRR SE Ca Wad Sid YET LAR LR vid 4 Sas SAN thd ب ب لجيه SS NB SO J 3 0 خدج خدج NRE £3 J Ech £2 كد BF TR JR Se B22 > >< :ا *؟ 0 2 = دالا 8 اها «ا TEE CEE »ءاج * »هه PERRO RE SN شك ١ ما re FEY PASS Si add : اج ا : ا vs ارجح ae RY 3 Wy ا الاي SS ETE TE EE THE HE جد هد ST Ge مج 3 ب - 4 8 eS x 8 3 - RE 2 2 86 > 8 pes > sy 8 > oe 3 : a = a pS iS a 8 be Ww 2 FF ا ا RR No key EAT 8 A hoa aN wy a 3 pa = Ra Xe a3 8 > 1 تب RS SS WIR pes N ¥ x 3 i$ i 5 NY gd x 3 ET PLL تقو : 5 o Sees a RA A A ae جا جلمد a WE جح اج SA Wd WARY كي JiR OIF SY HH FE اتج SUR اج دج تاج STEVE OI جدااجج AD 3 + BER 8# : Hrd 8d : 0 : 1 : : : 1 ® > 2 : 3 ل : 3 4 8 8 X 8 8 4 لا ااا ااا ب 8 8 اج مكدع FEF لاس اساسا ساس الس ساقس بمج حا wa - 1 a 1 Re roan) nN EY ا ل لاما . 8 0 : oe oy CEE Rn LE aN ال 8 RRS “1 جا اجا عه جد بد « يد لووط كت IE IE EE SEE LEE 38ج 8 «د SE ا “eo Te x ل Ta 5 Now ow اج 8 8 N 8 8 LE STINE 5 ’ ل = = i EX 3 2 RS - > a a الت ال ااا اال ب 3 8 شت مح A > ¥ ع 2 3 ¥ EN 8 ب > x wal An ad = . ie i coe is a gn Se a we Sa a a Ee ws Si جة 5 جد يي ب الها اتاب ا © SC TRC JE SCORES SEL SES ل يجيا «ي بج se a 5 و د 8 تل جد يح اكد ; 3 + pA 2 = = hot - ب A 1 اا الاي 2 a on w wi > a = & R 2 #8 ed ¥ £5 » ¥ 0 8 شح تاي FN.W >“ WF bY “8 x R3 RR R ب RR 2X aa 5 ad 0 ا “١0 on in os i i ae I جع wn a aor fad EH aly 3خ يا ORY *؟ + OSH SDB >< 3ج يج omy جد ج _ *ج *؟ od |: wrx ow 3 * wa ERS a © RES Reed RB RN DR 3 ون SR I = 5 : 5 ~ 0 7 8 oy 8 م or hv re ry a 3 8 ES تخت i CI A TE |* لل CR EA.ESTE SOU SE JU.SA.SO pe A ل مير تايا re Ad aN oN A ا 32 BE EE IE EE LE TE CE Jee “> ا وا CA NE قد وعد فص ER TSR جا مد 0 : د 9 2 hd = = : > py 5 #8 اا 8 4 ag ¥ ES pt 8 لخ hd ow Rey fo = MSA Eo & ey RS BS 8 Me N LL ad [=_ \ 7 «= i ل we A ea ny : ب NR Nn HN i ا # 3 YN i { RE Pag.XM i i ني 3 3 fe he i by CoN ow i Faas Tl 3 8 8 ع تيد BAY : ا 3 3 8 Te L 8 Ta 3 &F 3 8 3 ma Nem hd Nox. : 1 3 £0 % ES 3 T= i : مع 5 8 3 3 ا i 3 Le Sg =" i i Hl oo : 3 N 3 x bS F يا حت ؟ i ; H ah Nd ig R : 3 i ل 8 H 2 * الل XH الك ase ااه اق الما كاد ا ا اتنا J م 8 3 3 Xd N ل و اللا i 3 i اش ا RE لد 8 4 3 5 3 LS co الها BS 3 0 0: : is 3 i i 8 ناه يت pod Fed ل ماني ا i i $1 he NE EE I Ll H Ry ولس اال حم حجدي احج CREA TARP J د i ES 1 ا LY RI 2 ا 0 00 ل بن ا 8 88 3 : : اج المي 3 0 : PEE Rr د ¥ a Ta Ps Fg Le 32 ES 1 of £1 ¥ EY 0 : وا الاش اا ا ا ; i cf 11 EE ما 01 الح © عم FE) % H 0 F371 i ال اا اس 3 الح ؟ BO oe : 3 ات الا ا eS: EE hE SF ERY ¥ $83 Fa ؟ TER 0 ٍ oy 3 i i k ب : ؟ J 3 3 4 oy IRE HE Fay ال : \ 1 0 8 i i dod ا : 3 4 د 070 ا Ey اا 5 نب“ SE قاط لج ا |] NE St BE EO i A, الا جحي Ca يلقي 8 8 | آم SE SR ا حش اي اااي ا i : م 7 : 2 3 Es : 2 : مت : ; 5 : ا لقي ا : CL COST J SE Ce i ا ين 5 اللي i AN AN x 5 £3 ed H a od? امي A ا ب وا x oR RET PAR > كيلا ل i الج ا 3 i LA Ho 8 wy 8 ب“ > جا & i - 3 ran 8 Oh 5 0 ل 1 td ب 3 RY at ie 8 ; aR 1 5 ا ”ب A ; Mi SRN Se i LR سي الح اذ ان ; Ra SEC SE i 28 2X > 3 J >احج سح0R rT ا ا A lad Aes TI ل NN Ye ha ® ee BIN N 8 ال ا 5 i AE aN = i a — RRR Ne ا 0 AER i. لل ا يجيي يجا A SX 7 5 ام ا ARRAY ا 5 ا NN 1 N pS ا ا ا ا Nn HEE Ng 1 Sou 8 4 CL 0 5 = N Bou 5 IN NNN a J ا الخ مق NN RRR ا REE = - 8 N EE SIT A EE 88 N SB, yo Ek Rog Gal SY REE ARNE 3 bps ؟: لض الا J A Tha ass : ا د الح LI Nn مي SE IS TE ل NN Nn Ln 8 NR 8 Baa 8 تان و ا ا وس SER! JHE SEER CN coin 3 x aR 8 3 ak oo 4 Re Sophy ee EACLE لد اا To ARE Xe ا احج Raa ST المج م SO 8 و Rs) FO fa SL > > > NE مي “2 ae ا ا ا اا EE EE ER ER ER NE 0 ل ا 0" ES TNE ks SNR 5 سح RE RANG : ليا LE 2 الماع RR SEE ER DE Cae 2 “8 : N © aaa ل pes Jd د الب ا ا TY ا § د 3 soo bd 8 ا ا ا IE at Je Ria 8 RT SEs REN RRR RE we HE 1 ا 5 8 A OAS NOI oe Ce 4 Pid اج 1d Lh ا ل وروي ووو Sa a مشي I 3 8 ا ا 3 Ga SEA 8 8 0 $d Vd SX Ld Ll bse YEA 8 1 ad A 33 DIRS ا > الج : NE 3 SE - ب © ٍ TIT COO TE TE TE Te SE ¥ Fad اد الس السك pn د 8 Sok A Se a دين ييا Ga ال SA ا &> £30 ei SIC OCH.SE #لى SY a BW RN A Le ad BE يي 5 مح ب x ب كل CARN i i 3 3 3 H ا 0 1 الام 32 0 8 3 RENE a ET OR ON Pr afer SRR امج iv ENE يا امهو ل اي i ا er a ا i X ey Re : a - i va, aT i i 4 الما we 3 H nee ا a i i ب NE Na = i H Ra oY ol افق RR I د EE ايه She ا اد ذا الا i حا كج ER i i تت REN ps ES 3 i EN hE ° ES i i يايلا ا > 3 cd 5 Te اا > i BX ag “ang 2 2 ل ا ص BEY Rs cnt xe xe - 3 i ب لل 5 ال i H a, 2 1 ES 3 H Raley Ny LR > i i Taw So no R N i § Me, 5 ا Nek و 1 i > ا x i vind II RR ا H na, “se ey, > 1 2 : i i Mh hs i i > »يي ئذ> gE i i } a H 5 Mog 8 3 H NIC {w= occocs ver ري S85 4 8 Mag nN Se i AF afd Co ا Rg i 1 ب د me wo RSET. ; =~ Na STR i i Ev dy 3 8 د ا الي ال i لمجي د ل BCE HR i Pag eh 0 1 i 1 ia i 1 a) i د نت 6 ا م May Ne,REN. J 3 مايا RRA ل اال NG ا ا ٍ i الات mma sa اوضع yg ا 7 ل 4 t لجدلا by 3 i El اا i 0 ٍْ 3 Ny ry بود 8 x 1 مسب S00 HHL 0 - 3 t 0 3 9 د y ES oh al Fe 2? 5 beens SOURIS Lee i Yo 8 SEEN A 3 ري i A 3 i 5 i اح ححا LS | a i . i eo i لا ات ادا لح لد الا لد ا ات جا الت ا اي اا ا حت حا A اتح د امات لاا ا اا ما اا ااي ادي M لمحا ا ني i EE الاج ده مت لج ممم اد جا نم اد اداج لاما الات ا رحد ليم ميكح د م ماوع بوت Na NYE HAL ER كا 8LN بض fu : % : يخ الل . Ne be a ا 3 : : جح الخ Fad Sa AN Ja Bal 3 % ين ال ا لتر الجا سا الل م ال ل = ERO RX ad 3 SRR 2 اب * ل أ اي واج ناض aE ب ال 2 47 ان 8 ب ال لج ةا OR SORT الخ ال ا iy ما ل ا م جد لت حا اه ال ا ا ا Rn en en 8 ل ا EE Eman i احص el i i ا ل ل ا ال ل BS aR 1 SRA op a hn a 8 ا تت م ا A Na Ts a 3 po TT Et Hae IE ل en ee ل SE ل ا ا ل ا ا 8 لجخم ia ل ات ان لت a كا ل لمجو م جه Cn EE ا ل ا SR EEE I a Ry hh SE ES ا EE mel 4 oJ EO NE NR SR Rp IR GB BRE et ps SE RT TR i a ms en 3 ا ا ا # ا 5 ل a TT nD TH Ep » 8 ل اي مي he الما ل لل اه الاي ا ا ا ا nN ا > oy RRR a A a I ee TE Ee my اا CUE EEE EEE ER ER Fe = A EH FR eet & ا 3 AEE مف ا ا شك د RENT ال لا ججح خخ حت تجح حت سح : 8 i 8 ad N ; Rf H اع WER a owl Xx REI Pr H od ¥ لج اخ Ed Rado Sd Rawal HEE EE NE MN Rod د RE CE px ERE H 3 wo حر i x 3 AR ang ردج TEE AT ARN ASE I NA HEMI 13433 3 35 a ل ل جل FW ابيعالى م اك ان م اما BR امع SI SE ال دا مج الي المع ان ا ار الام ل ندند د لد قال ل قا بد لح اليد تلك الج LSE SEE ANE RE CHE لد اله تجا اليد نال << > 4 ”> م ا ا ا ل ا ا ل ا ا ا خا لل ل ا ل ا ا اخ اك ا ات ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ل ا الا ا ل ا > ee EERE LE eR a Pl ee Sn Si i en nee ind ا TT Na ER NER TB I RT el a TRE RE GREER EES SR a aa a 3 min ا a Se ee i ا ال ل ا ل ا EE ae ee RS ay SEE RE ee Si تت SE ER RR RE RR RRR RR RR RE ER ERE a فت ade تضق Lu ae 3 vH . 8 DAE Whe Gdn H : 28 : by BE sada yp FON 8 نا 8 i Sk a 5 3 0 لجال أ لجال الاج ا ERE RR لت 3 1 oy HEاج 7 \ — م ا ال نكا كخم > N SORES تخ ا اخ ا ايخ لخي ا he اج مي م اياحض ا اا ا ل ل اكد اد يا اد نا اانا ددن لخ “كج ات ار “اللي AC AT FEE ند ندا لاه اللي ثناة لاه ا اد الا ال د ا اد AE OE ل لق يها كد تا اند لاله كج ال انك > ل ل ل ل ل الا a a en i i i خخ اح a د NE ee a Ta ee ا ل Lp FREE Re TE Se ) الت اي ات ا سي ا مي د اي الج وهو لوجت جوج a للف he FRNA a ANE er aaa 3 ال ل ل Ry 3 1 REE 0 EAE ER NE Saas TR 5 9 FR + “ الا ا ا ا ا A ا 9ل EIR CREO Ee TT} go + RRR SEE 3 Sh 5 a اي م ل ERR Sains RR sea ال ES 77 8 5 88 مقع و WI عيش ب انق Rox oiاجات جحت بج NNH i0 :H EB iBOWE RECON dual dh OR 1 {sail yo FONE Avo8 ٍas 2 A Ea HE SR 8 ا3 33 TE 3 13 AY WRالمح حا حا Aa تتاايد 0 شل & CARN-١١؟- H % 3 الا حا ل ممت ال لأ ا ST ا ER ty : Rep مرا ان ا ا ا ا > ا & eee أن لخ ات الي AY ye NE RN DI لجح gn TX jE ARPT aa % 3 SA He 3 Xi 0 ا REE اياي رب" AF قد x amy a Ne 2 ا + ا 2 SRY pt "Gh | 0 a 0 SEX AN A 8 Fn ee aE ENG F aa ay وم HIRE i 1 Xi A ا يا a TER ISE Ng, Sei we SEEGER ١ " اما ا الي EE EE al Ni ET ل ER I BQ I IS RR AR EERE fo. nN 3 =F = 0 ARE 3 3 1 Tg & a Ya 7 fall سي أ الى 8 of : rn ال لكاي EE لل 0 aed 0 & 5 NN $ a Ry, STINE 8 8 SE & 8 ليت ad No 8 ا 3 88 & ERA = B RY & i NENG Sia ped PRR FES SY ag & Ei 3 ey I.LEE snd 8 § WEY WY aay 1 2 1 x ad EY : يه الى ta i الل ل AEE 3 ene LE A aa SE ا الا ا Se ب LB لكش CARNمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261711204P | 2012-10-08 | 2012-10-08 | |
US201261719281P | 2012-10-26 | 2012-10-26 | |
US201361840432P | 2013-06-27 | 2013-06-27 | |
US201361872366P | 2013-08-30 | 2013-08-30 | |
PCT/US2013/063945 WO2014058924A2 (en) | 2012-10-08 | 2013-10-08 | Antibodies recognizing alpha-synuclein |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA515360253B1 true SA515360253B1 (ar) | 2017-02-05 |
Family
ID=50478052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA515360253A SA515360253B1 (ar) | 2012-10-08 | 2015-04-08 | أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20150259404A1 (ar) |
EP (2) | EP2903648B1 (ar) |
JP (1) | JP6511396B2 (ar) |
KR (1) | KR102163001B1 (ar) |
CN (2) | CN104822389B (ar) |
AU (2) | AU2013329381B2 (ar) |
BR (1) | BR112015007882A2 (ar) |
CA (1) | CA2886254A1 (ar) |
EA (1) | EA034312B1 (ar) |
ES (1) | ES2701406T3 (ar) |
HK (1) | HK1212361A1 (ar) |
IL (1) | IL238192B (ar) |
MX (1) | MX365099B (ar) |
MY (1) | MY169086A (ar) |
NZ (1) | NZ706337A (ar) |
PH (1) | PH12015500767A1 (ar) |
SA (1) | SA515360253B1 (ar) |
SG (1) | SG11201502662QA (ar) |
UA (1) | UA118441C2 (ar) |
WO (1) | WO2014058924A2 (ar) |
ZA (1) | ZA201502213B (ar) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9034337B2 (en) | 2003-10-31 | 2015-05-19 | Prothena Biosciences Limited | Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
LT3067066T (lt) | 2007-02-23 | 2019-06-25 | Prothena Biosciences Limited | Sinukleopatinių ir amiloidogeninių ligų prevencija ir gydymas |
CN104334184B (zh) | 2011-10-28 | 2017-12-29 | 普罗典娜生物科学有限公司 | 识别α‑突触核蛋白的人源化抗体 |
AU2013211874B2 (en) | 2012-01-27 | 2017-11-02 | Prothena Biosciences Limited | Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein |
UA118441C2 (uk) | 2012-10-08 | 2019-01-25 | Протена Біосаєнсиз Лімітед | Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн |
US10513555B2 (en) | 2013-07-04 | 2019-12-24 | Prothena Biosciences Limited | Antibody formulations and methods |
CA2944402A1 (en) | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Prothena Biosciences Limited | Blood-brain barrier shuttles containing antibodies recognizing alpha-synuclein |
JP2017536102A (ja) | 2014-10-16 | 2017-12-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法 |
US10464999B2 (en) | 2015-01-28 | 2019-11-05 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
US10633433B2 (en) | 2015-01-28 | 2020-04-28 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
TWI769570B (zh) * | 2015-01-28 | 2022-07-01 | 愛爾蘭商普羅佘納生物科技有限公司 | 抗甲狀腺素運送蛋白抗體 |
US9879080B2 (en) | 2015-01-28 | 2018-01-30 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
GB201512203D0 (en) | 2015-07-13 | 2015-08-19 | Lundbeck & Co As H | Agents,uses and methods |
PE20190440A1 (es) | 2016-06-02 | 2019-03-27 | Medimmune Ltd | Anticuerpos a la alfa-sinucleina y usos de los mismos |
MA46836A (fr) | 2016-11-15 | 2019-09-25 | H Lundbeck As | Agents, utilisations et procédés pour le traitement d'une synucléinopathie |
CA3042302A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Prothena Biosciences Limited | Infrared assay detecting secondary structure profiles of alpha-synuclein |
BR112018016717A2 (pt) | 2016-12-16 | 2018-12-26 | H Lundbeck As | agentes, usos e métodos |
US10364286B2 (en) | 2016-12-22 | 2019-07-30 | H. Lundbeck A/S | Monoclonal anti-alpha-synuclein antibodies for preventing tau aggregation |
CN110506057B (zh) | 2017-02-17 | 2023-09-29 | 百时美施贵宝公司 | Alpha突触核蛋白抗体及其应用 |
JOP20190227A1 (ar) * | 2017-03-31 | 2019-09-30 | Biogen Int Neuroscience Gmbh | تركيبات وطرق لعلاج اعتلالات السينوكلين |
US11220538B2 (en) | 2017-05-01 | 2022-01-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Monoclonal antibodies against alpha-synuclein fibrils |
MX2019013045A (es) | 2017-05-02 | 2020-02-12 | Prothena Biosciences Ltd | Anticuerpos que reconocen tau. |
EP3672635A4 (en) | 2017-08-23 | 2021-05-12 | The Trustees of The University of Pennsylvania | MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST PATHOLOGICAL ALPHA-SYNUCLEIN, AND METHODS USING THEM |
EP3691447A4 (en) | 2017-10-06 | 2021-08-11 | Prothena Biosciences Limited | ANTI-TRANSTHYRETINE ANTIBODIES |
JOP20200132A1 (ar) | 2017-11-29 | 2022-10-30 | Prothena Biosciences Ltd [Ie/Ie] | صيغة مجففة بالتبريد من جسم مضاد أحادي النسيلة ضد ترانس ثيرتين |
EP3725806A4 (en) * | 2017-12-14 | 2022-03-30 | ABL Bio Inc. | BISPECIFIC ANTIBODIES AGAINST A-SYN/IGF1R AND ASSOCIATED USE |
GB201720970D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201720975D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Ucb Biopharma Sprl | Anti-alpha synuclein antibodies |
EP3814375A4 (en) * | 2018-06-27 | 2022-07-13 | Mor Research Applications Ltd. | ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF SYNUKLEINOPATHIES AND NERVOUS INFLAMMATION |
CA3111907A1 (en) * | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Anti-synuclein antibodies |
TWI734279B (zh) | 2018-12-14 | 2021-07-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗α-突觸核蛋白抗體及其用途 |
CN110172098B (zh) * | 2019-05-27 | 2023-03-10 | 长春工业大学 | 抗α-突触核蛋白的单克隆抗体及其应用 |
GB2600273A (en) * | 2019-07-02 | 2022-04-27 | Univ Shanghai Tech | Antibody to leptin receptor |
WO2021055881A1 (en) * | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Denali Therapeutics Inc. | Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use thereof |
PE20230078A1 (es) | 2020-04-24 | 2023-01-11 | Hoffmann La Roche | Modulacion de enzimas y vias con compuestos de sulfhidrilo y sus derivados |
WO2022060236A1 (en) * | 2020-09-17 | 2022-03-24 | Qatar Foundation For Education, Science And Community Development | ANTIBODY COMPOSITIONS TARGETING NON-PHOSPHORYLATED α-SYNUCLEIN AGGREGATES |
IL301262A (en) * | 2020-09-18 | 2023-05-01 | Othair Prothena Ltd | Multi-shot vaccine for the treatment of Alzheimer's disease |
CN113912714B (zh) * | 2021-12-15 | 2022-02-22 | 北京凯祥弘康生物科技有限公司 | 特异性结合α-突触核蛋白的抗体及其应用 |
CN115032400A (zh) * | 2022-03-28 | 2022-09-09 | 首都医科大学附属北京天坛医院 | α-突触核蛋白在辅助诊断神经退行性疾病中的用途 |
Family Cites Families (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH652145A5 (de) | 1982-01-22 | 1985-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur in vitro-herstellung von hybridomen welche humane monoklonale antikoerper erzeugen. |
US4634666A (en) | 1984-01-06 | 1987-01-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Human-murine hybridoma fusion partner |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
EP0832981A1 (en) | 1987-02-17 | 1998-04-01 | Pharming B.V. | DNA sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5633076A (en) | 1989-12-01 | 1997-05-27 | Pharming Bv | Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
ATE356869T1 (de) | 1990-01-12 | 2007-04-15 | Amgen Fremont Inc | Bildung von xenogenen antikörpern |
IE64738B1 (en) | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
CA2109602C (en) | 1990-07-10 | 2002-10-01 | Gregory P. Winter | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
ES2108048T3 (es) | 1990-08-29 | 1997-12-16 | Genpharm Int | Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5858657A (en) | 1992-05-15 | 1999-01-12 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
DE69230142T2 (de) | 1991-05-15 | 2000-03-09 | Cambridge Antibody Tech | Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
ES2162823T5 (es) | 1992-08-21 | 2010-08-09 | Vrije Universiteit Brussel | Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras. |
JP3720353B2 (ja) | 1992-12-04 | 2005-11-24 | メディカル リサーチ カウンシル | 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用 |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
US5877218A (en) | 1994-01-10 | 1999-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
EP0820299B1 (en) | 1995-02-06 | 2002-04-24 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for il-12 |
DE19539493A1 (de) | 1995-10-24 | 1997-04-30 | Thomae Gmbh Dr K | Starker homologer Promotor aus Hamster |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
US6114148C1 (en) | 1996-09-20 | 2012-05-01 | Gen Hospital Corp | High level expression of proteins |
US5888809A (en) | 1997-05-01 | 1999-03-30 | Icos Corporation | Hamster EF-1α transcriptional regulatory DNA |
AU754062B2 (en) * | 1998-07-03 | 2002-10-31 | Innogenetics N.V. | Differential diagnosis of neurodegeneration |
CN100489892C (zh) | 1999-02-05 | 2009-05-20 | 三星电子株式会社 | 恢复描述图像的纹理特征的图像纹理描述符的方法及装置 |
TWI255272B (en) | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
MXPA05000511A (es) | 2001-07-12 | 2005-09-30 | Jefferson Foote | Anticuepros super humanizados. |
JP2005532825A (ja) | 2002-05-13 | 2005-11-04 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ベネズエラウマ脳炎ウイルスに対するヒト化抗体 |
US8506959B2 (en) * | 2002-11-01 | 2013-08-13 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
US20080014194A1 (en) * | 2003-10-31 | 2008-01-17 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and Treatment of Synucleinopathic and Amyloidogenic Disease |
US9034337B2 (en) * | 2003-10-31 | 2015-05-19 | Prothena Biosciences Limited | Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
TW200509968A (en) | 2002-11-01 | 2005-03-16 | Elan Pharm Inc | Prevention and treatment of synucleinopathic disease |
CA2507664C (en) | 2002-11-29 | 2010-09-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel neomycin-phosphotransferase-genes and methods for the selection of recombinant cells producing high levels of a desired gene product |
PL2335725T3 (pl) | 2003-04-04 | 2017-04-28 | Genentech, Inc. | Preparaty zawierające wysokoskoncentrowane przeciwciała i białka |
US7358331B2 (en) | 2003-05-19 | 2008-04-15 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Truncated fragments of alpha-synuclein in Lewy body disease |
DE10338531A1 (de) | 2003-08-19 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Reklonierung von Produktionszellen |
US7674599B2 (en) | 2003-11-08 | 2010-03-09 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using antibodies to detect alpha-synuclein in fluid samples |
EP2221315A1 (en) | 2003-12-04 | 2010-08-25 | Xencor, Inc. | Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
DE602005014805D1 (de) | 2004-11-10 | 2009-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von durchflusszytometrischer analyse zur optimierung von zellbankingstrategien für cho-zellen |
CA2657953A1 (en) | 2005-07-19 | 2007-01-25 | University Of Rochester | Alpha-synuclein antibodies and methods related thereto |
WO2007021255A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies to alpha-synuclein |
US8148085B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-04-03 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Donor specific antibody libraries |
CA2657681C (en) | 2006-07-14 | 2019-03-19 | Ac Immune S.A. | Humanized antibodies against beta amyloid protein |
US20080124760A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-05-29 | Barbara Enenkel | Regulatory Nucleic Acid Elements |
DK3067066T3 (da) | 2007-02-23 | 2019-05-20 | Prothena Biosciences Ltd | Forebyggelse og behandling af synukleinopatisk og amyloidogenisk sygdom |
US8147833B2 (en) | 2007-02-23 | 2012-04-03 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
CA2678863A1 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23p19 antibodies |
EP2522730A1 (en) | 2007-03-02 | 2012-11-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Improvement of protein production |
KR20090113340A (ko) | 2007-03-22 | 2009-10-29 | 임클론 엘엘씨 | 안정한 항체 제제 |
US8071097B2 (en) | 2007-03-22 | 2011-12-06 | Genentech, Inc. | Apoptotic anti-IgE antibodies |
EP2031064A1 (de) | 2007-08-29 | 2009-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Steigerung von Proteintitern |
WO2009080541A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody formulation |
EA036059B1 (ru) | 2007-12-28 | 2020-09-21 | Протена Байосайенсиз Лимитед | Способ получения антитела или его фрагмента, которое специфически связывается с агрегированным амилоидным белком |
US9328172B2 (en) | 2008-04-05 | 2016-05-03 | Single Cell Technology, Inc. | Method of obtaining antibodies of interest and nucleotides encoding same |
ES2709048T3 (es) | 2008-04-29 | 2019-04-15 | Bioarctic Ab | Anticuerpos y vacunas para su uso en métodos terapéuticos y diagnósticos para trastornos relacionados con alfasinucleína |
WO2009141239A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A pharmaceutical formulation comprising an antibody against ox40l, uses thereof |
US20120276019A1 (en) | 2008-07-25 | 2012-11-01 | Diamedica Inc. | Tissue kallikrein for the treatment of parkinson's disease |
DE102008048129A1 (de) | 2008-09-20 | 2010-04-22 | Lfk-Lenkflugkörpersysteme Gmbh | Flugkörper mit zumindest einem Bremsfallschirm sowie Befestigungsvorrichtung zur Befestigung eines Bremsfallschirms an einem Flugkörper |
AU2009298501A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Abbvie Inc. | Improved antibody libraries |
EP4335932A2 (en) | 2008-11-07 | 2024-03-13 | Adaptive Biotechnologies Corporation | Methods of monitoring conditions by sequence analysis |
JP5810413B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-11-11 | バイオジェン インターナショナル ニューロサイエンス ゲーエムベーハー | ヒト抗アルファシヌクレイン自己抗体 |
ES2887552T3 (es) | 2009-07-28 | 2021-12-23 | Takeda Pharmaceuticals Co | Composiciones y métodos para tratar la enfermedad de Gaucher |
WO2011025826A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Research Development Foundation | Methods for creating antibody libraries |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
EP2519537A4 (en) | 2009-12-29 | 2013-07-10 | Reddys Lab Ltd Dr | CLEANING PROTEINS |
EP2366714A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-21 | Dr. Rentschler Holding GmbH & Co. KG | Naturally occuring autoantibodies against alpha-synuclein that inhibit the aggregation and cytotoxicity of alpha-synuclein |
TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
EP2560994B1 (en) | 2010-04-08 | 2016-10-12 | JN Biosciences LLC | Antibodies to cd122 |
AU2011265054B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-09-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
TWI629483B (zh) | 2010-06-11 | 2018-07-11 | 協和醱酵麒麟有限公司 | anti-TIM-3 antibody |
CA2805112A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Synovex Corporation | Humanized antibodies targeting the ec1 domain of cadherin-11 and related compositions and methods |
AU2011316730B2 (en) | 2010-10-11 | 2015-12-10 | Abbvie Bahamas Ltd. | Processes for purification of proteins |
US20140050733A1 (en) * | 2011-02-07 | 2014-02-20 | Dale B. Schenk | Apoe immunotherapy |
WO2012160536A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Dr Reddy's Laboratories Limited | Antibody purification |
JP6061922B2 (ja) | 2011-06-22 | 2017-01-18 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | プロテイノパチーの処置方法 |
CN107090038A (zh) | 2011-06-30 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗c‑met抗体配制剂 |
CN104334184B (zh) | 2011-10-28 | 2017-12-29 | 普罗典娜生物科学有限公司 | 识别α‑突触核蛋白的人源化抗体 |
CA3078979C (en) | 2011-10-31 | 2022-10-11 | Genentech, Inc. | Formulation comprising an anti-il13 antibody having extended stability |
AU2013211874B2 (en) | 2012-01-27 | 2017-11-02 | Prothena Biosciences Limited | Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein |
EP2890712B1 (en) | 2012-08-29 | 2019-05-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Blood brain barrier shuttle |
US8925815B2 (en) | 2012-09-05 | 2015-01-06 | Symbol Technologies, Inc. | Checkout system for and method of preventing a customer-operated accessory reader facing a bagging area from imaging targets on products passed through a clerk-operated workstation to the bagging area |
UA118441C2 (uk) | 2012-10-08 | 2019-01-25 | Протена Біосаєнсиз Лімітед | Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн |
US10513555B2 (en) | 2013-07-04 | 2019-12-24 | Prothena Biosciences Limited | Antibody formulations and methods |
CA2944402A1 (en) | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Prothena Biosciences Limited | Blood-brain barrier shuttles containing antibodies recognizing alpha-synuclein |
US10084674B2 (en) | 2015-09-09 | 2018-09-25 | International Business Machines Corporation | Virtual desktop operation and data continuity preservation |
-
2013
- 2013-08-10 UA UAA201504527A patent/UA118441C2/uk unknown
- 2013-10-08 EP EP13845625.6A patent/EP2903648B1/en active Active
- 2013-10-08 KR KR1020157010222A patent/KR102163001B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-08 AU AU2013329381A patent/AU2013329381B2/en not_active Ceased
- 2013-10-08 MY MYPI2015701093A patent/MY169086A/en unknown
- 2013-10-08 ES ES13845625T patent/ES2701406T3/es active Active
- 2013-10-08 EA EA201590627A patent/EA034312B1/ru unknown
- 2013-10-08 CN CN201380052445.8A patent/CN104822389B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-08 CA CA2886254A patent/CA2886254A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-08 NZ NZ706337A patent/NZ706337A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-10-08 EP EP18206357.8A patent/EP3498296A1/en not_active Withdrawn
- 2013-10-08 US US14/434,089 patent/US20150259404A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-08 US US14/049,169 patent/US9605056B2/en active Active
- 2013-10-08 MX MX2015003852A patent/MX365099B/es active IP Right Grant
- 2013-10-08 CN CN201811198984.3A patent/CN109180812A/zh active Pending
- 2013-10-08 JP JP2015535895A patent/JP6511396B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-08 SG SG11201502662QA patent/SG11201502662QA/en unknown
- 2013-10-08 BR BR112015007882A patent/BR112015007882A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-08 WO PCT/US2013/063945 patent/WO2014058924A2/en active Application Filing
-
2015
- 2015-03-31 ZA ZA2015/02213A patent/ZA201502213B/en unknown
- 2015-04-07 PH PH12015500767A patent/PH12015500767A1/en unknown
- 2015-04-08 SA SA515360253A patent/SA515360253B1/ar unknown
- 2015-04-12 IL IL238192A patent/IL238192B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-08 HK HK16100219.7A patent/HK1212361A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-02-10 US US15/429,962 patent/US10081674B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-08-21 US US16/107,949 patent/US10301382B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-11-29 AU AU2018271353A patent/AU2018271353A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-04-16 US US16/385,968 patent/US10669331B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-23 US US16/856,855 patent/US10875910B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA515360253B1 (ar) | أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين | |
US11345749B2 (en) | Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein | |
JP6807893B2 (ja) | α−シヌクレインを認識するヒト化抗体 |