ES2887552T3 - Composiciones y métodos para tratar la enfermedad de Gaucher - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende velaglucerasa, un lioprotector, una sal tampón y un agente estabilizante, en donde el agente estabilizante es polisorbato, en donde la composición es una composición liofilizada y en donde el contenido de humedad de la composición liofilizada es del 1% al 6%.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para tratar la enfermedad de Gaucher
ANTECEDENTES
La enfermedad de Gaucher es un trastorno del almacenamiento lisosómico recesivo autosómico que se caracteriza por una deficiencia en la enzima lisosómica, la glucocerebrosidasa (GCB). La GCB hidroliza el glucocerebrósido glucolípido que se forma después de la degradación de glicoesfingolípidos en las membranas de los glóbulos blancos y los glóbulos rojos. La deficiencia de esta enzima hace que el glucocerebrósido se acumule en grandes cantidades en los lisosomas de las células fagocíticas localizadas en el hígado, el bazo y la médula ósea de los pacientes con Gaucher. La acumulación de estas moléculas provoca una variedad de manifestaciones clínicas que incluyen esplenomegalia, hepatomegalia, trastorno esquelético, trombocitopenia y anemia. (Beutler et al., Gaucher disease; In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (McGraw-Hill, Inc, New York, 1995) pp.2625-2639))
Los tratamientos para los pacientes que padecen esta enfermedad incluyen la administración de analgésicos para aliviar el dolor óseo, transfusiones de sangre y plaquetas y, en algunos casos, esplenectomía. El reemplazo articular es a veces necesario para los pacientes que experimentan erosión ósea.
La terapia de reemplazo enzimático con GCB se ha usado como un tratamiento para la enfermedad de Gaucher. El tratamiento actual de pacientes con enfermedad de Gaucher incluye la administración de un GCB remodelado con carbohidratos derivado de placenta humana o células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con un constructo de expresión de GCB y conocidas como alglucerasa o imiglucerasa, respectivamente.
La WO 2000/076480 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden cristales de un componente de entramado cristalino farmacéuticamente aceptable y un ingrediente farmacéutico activo diferente de e incluido en el componente de entramado cristalino en una orientación específica del sector de crecimiento. La WO 2007/092829 divulga composiciones de proteínas que tienen tioles libres. Un GCB humano producido de forma recombinante, Cerezyme, se ha descrito anteriormente en un artículo obtenido de http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfo.cfm?archiveid=2862. Dulsat et al, 2009 (Drugs of The Future, vol. 34, N° 2, páginas 147-149 ) es una revisión académica que analiza los avances en el campo de los agentes terapéuticos de la enfermedad de Gaucher a partir de 2009.
SUMARIO
La invención proporciona una composición farmacéutica de velaglucerasa, como se define en las reivindicaciones. Esta composición farmacéutica puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher y en la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Gaucher en un sujeto. La composición farmacéutica comprende: velaglucerasa, un lioprotector (por ejemplo, un carbohidrato (por ejemplo, sacarosa)), una sal tampón (por ejemplo, citrato y/o ácido cítrico, por ejemplo, citrato de sodio y ácido cítrico) y un agente estabilizante, en donde el agente estabilizante es polisorbato (por ejemplo, polisorbato 20), en donde la composición es una composición liofilizada y en donde el contenido de humedad de la composición liofilizada es del 1% al 6% (por ejemplo, del 1,3% al 6,2%). En algunas realizaciones, el contenido de humedad de la composición liofilizada es del 1% al 5%. En algunas realizaciones, el contenido de humedad de la composición liofilizada es del 3% al 5%. En algunas realizaciones, el contenido de humedad es mayor o igual al 3%. En algunas realizaciones, el contenido de humedad es del 3%.
En algunas realizaciones, puede evaluarse la composición liofilizada. Por ejemplo, la estructura secundaria de la composición liofilizada puede evaluarse, por ejemplo, mediante FT-IR.
La composición puede reconstituirse antes de la administración. Por ejemplo, la composición es una solución reconstituida en un portador farmacéuticamente aceptable como agua estéril para inyección (por ejemplo, un vial de 200 unidades con 2,2 ml de agua estéril para inyección o un vial de 400 unidades con 4,3 ml de agua estéril para inyección). En algunas realizaciones, la composición puede comprender además, o consistir de, solución de cloruro de sodio adecuada para administración intravenosa (por ejemplo, solución de cloruro de sodio al 0,9% adecuada para administración intravenosa).
En algunas realizaciones, la solución reconstituida puede evaluarse, por ejemplo, para determinar su degradación. Por ejemplo, la solución reconstituida puede evaluarse mediante SE-HPLC y/o RP-HPLC, por ejemplo, para determinar la presencia de productos de degradación.
En algunas realizaciones, puede evaluarse la oxidación de la solución reconstituida. Por ejemplo, la solución reconstituida puede evaluarse mediante mapeo de péptidos.
DEFINICIONES
El término "sujeto" se refiere a cualquier mamífero, incluyendo pero no limitado a, cualquier animal clasificado como tal, incluyendo humanos, primates no humanos, primates, mandriles, chimpancés, monos, roedores (por ejemplo, ratones, ratas), conejos, gatos, perros, caballos, vacas, ovejas, cabras, cerdos, etc. El término "sujeto" puede usarse indistintamente con el término "paciente".
El término "aislado" se refiere a una molécula que está sustancialmente libre de su entorno natural. Por ejemplo, una proteína aislada está sustancialmente libre de material celular u otras proteínas de la fuente de células o tejidos de la que se deriva. El término se refiere a preparaciones donde la proteína aislada es lo suficientemente pura para administrarse como una composición terapéutica, o por lo menos de un 70% a un 80% (p/p) pura, más preferiblemente, por lo menos un 80% 90% (p/p) pura , aún más preferiblemente, de un 90 a un 95% pura; y, lo más preferible, por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8% o 100% (p/p) pura.
Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a hasta el ±10% del valor calificado por este término. Por ejemplo, aproximadamente 50 mM se refiere a 50 mM ± 5 mM; aproximadamente el 4% se refiere a 4% ± 0,4%.
Los términos "dosis terapéuticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de un compuesto que da como resultado la prevención de los síntomas (por ejemplo, prevención del 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97% , 98% o 99% de los síntomas, por ejemplo, síntomas de la enfermedad de Gaucher en un sujeto diagnosticado con la enfermedad de Gaucher), retraso en la aparición de los síntomas o mejora de los síntomas de la enfermedad de Gaucher. Una cantidad terapéuticamente eficaz será, por ejemplo, suficiente para tratar, prevenir, reducir la gravedad, retrasar la aparición, y/o reducir el riesgo de aparición de uno o más síntomas de un trastorno asociado con la enfermedad de Gaucher. La cantidad eficaz puede determinarse por métodos bien conocidos en la técnica y como se describe en secciones posteriores de esta descripción.
Los términos "tratamiento" y "método terapéutico" se refieren al tratamiento de un trastorno existente y/o medidas profilácticas/preventivas. Aquellos con necesidad de tratamiento pueden incluir individuos que ya tienen un desorden médico particular, así como aquellos en riesgo o que tienen, o que pueden finalmente adquirir el desorden. La necesidad de tratamiento se evalúa, por ejemplo, mediante la presencia de uno o más factores de riesgo asociados con el desarrollo de un trastorno, la presencia o progresión de un trastorno, o la receptividad probable al tratamiento de un sujeto que tiene el trastorno. El tratamiento puede incluir ralentizar o revertir la progresión de un trastorno.
El término "tratar" se refiere a administrar una terapia en una cantidad, manera y/o modo eficaces para mejorar o prevenir una afección, síntoma o parámetro asociado con un trastorno (por ejemplo, un trastorno descrito en la presente) o para prevenir la aparición, progresión, o exacerbación del trastorno, ya sea en un grado estadísticamente significativo o en un grado detectable por un experto en la técnica. En consecuencia, el tratamiento puede lograr beneficios terapéuticos y/o profilácticos. Una cantidad, manera o modo eficaz puede variar dependiendo del sujeto y puede adaptarse al sujeto.
"Reacción en el sitio de infusión" como se usa en la presente se refiere a uno o más síntomas de hipersensibilidad desarrollados por un sujeto durante o poco después de una infusión de una terapia de reemplazo de enzima glucocerebrosidasa (por ejemplo, dentro de las 12 horas de la infusión de un tratamiento de reemplazo de enzima glucocerebrosidasa al sujeto). Los síntomas incluyen, por ejemplo, prurito, ardor, hinchazón o absceso en el sitio de infusión, enrojecimiento, urticaria/angioedema, molestias en el pecho, taquicardia, cianosis, síntomas respiratorios y parestesia.
El término "combinación" se refiere al uso de los dos o más agentes o terapias para tratar al mismo paciente, en donde el uso o la acción de los agentes o terapias se solapan en el tiempo. Los agentes o terapias pueden administrarse al mismo tiempo (por ejemplo, como una formulación única que se administra a un paciente o como dos formulaciones separadas administradas simultáneamente) o secuencialmente en cualquier orden.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos acompañantes y la descripción a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La divulgación se basa, en parte, en el descubrimiento de que la velaglucerasa provoca menos respuesta inmune (por ejemplo, menos producción de anticuerpos, por ejemplo, menos producción de anticuerpos neutralizantes) que la imiglucerasa tras la administración a un sujeto (por ejemplo, un sujeto con enfermedad de Gaucher). Se ha descubierto que la velaglucerasa provoca menos reacción en el sitio de infusión tras la administración a un sujeto (por ejemplo, un sujeto con enfermedad de Gaucher) que la imiglucerasa y la velaglucerasa puede dar como resultado un aumento en el recuento de plaquetas cuando se administra a un sujeto (por ejemplo, un sujeto con enfermedad de Gaucher) que la imiglucerasa.
Velaglucerasa
La velaglucerasa es p-glucocerebrosidasa humana producida por activación génica en una línea celular humana. La activación génica se refiere a la recombinación dirigida con un promotor que activa el gen de pglucocerebrosidasa endógeno en la línea celular humana seleccionada. La velaglucerasa se secreta como una glicoproteína monomérica de aproximadamente 63 kDa y está compuesta de 497 aminoácidos con una secuencia idéntica a la proteína humana natural. La secuencia de aminoácidos de velaglucerasa se describe en Zimran et al. (2007) Blood Cells Mol Dis, 39:115-118 .
La glicosilación de velaglucerasa alfa se altera usando kifunensina, un inhibidor de manosidasa I, durante el cultivo celular, lo que da como resultado la secreción de una proteína que contiene principalmente glicanos de tipo manosa alta que tienen 6-9 unidades de manosa por glucano. A continuación se proporciona un resumen de la estructura de glucanos de la velaglucerasa.
Sitio de Glicosilación Glucano predominante Otros Glucanos
Asn19 Manosa alta Manosa alta
(Man)g(GlcNAc) 2 (Man)6-8 (GlcNAc)2
Manosa alta fosforilada
(Phos)1 (Man)8-g(GlcNAc)2
fosfato capsulado GlcNAc
(Phos)-i (Man)8-g(GlcNAc)3
Híbrido
(Hex)2(Man)3(GlcNAc)3(Fuc)1
Asn59 Hi2.h-manosa Manosa alta
(Man)9(GlcNAc)2 (Man) 5-8 (GlcNAc) 2
Manosa alta fosforilada
(continuación)
Sitio de Glicosilación Glucano predominante Otros Glucanos
(Phos)i (Man)7-g(GlcNAc)2
GIcNAc capsulado fosfato
(Phos)i (man)8-g(GlcNAc)3
Híbrido
(NeuAc)i (Gal)i (Man)5(GlcNAc)3(Fuc)i
Complejo
(NeuAc)o-2(Gal)2(Man)3(GlcNAc)4(Fuc)i (Gal)3(Man)3(GlcNAc)5(Fuc)i Asn146 Mañosa alta Mañosa alta
(Man)g(GlcNAc)2 (Man)6-8(GlcNAc)2
Mañosa alta fosforilada
(Phos)i (man)7-g(GlcNAc)2
fosfato capsulado GlcNAc
(Phos)i (Man)g(GlcNAc)3
Híbrido
(NeuAc)i (Gal)i (Man)5(GlcNAc)3(Fuc)i
Asn270 Mañosa alta Mañosa alta
(Man)g(GlcNAc)2 (Man)6-8(GlcNAc)2
Mañosa alta fosforilada
(Phos)i (Mañ)6-g(GlcNAc)2
fosfato capsulado GlcNAc
(Phos)i (Mañ)g(GlcNAc)3
Híbrido
Complejo
(Gal)i Mañ)7GlcNAc)3 Fuc)i (NeuAc)i (Gal)i (Mañ)5(GlcNAc)3(Fuc)i (NeuAc)2(Gal)2(Mañ)3(GlcNAc)4(Fuc)i
Asn462 No detectado No detectado
La velaglucerasa tieñe tres domiñios ño coñtiguos, coñ el sitio catalítico localizado eñ el domiñio III (residuos 76-38i y 4i6-430), uñ barril (p/a) 8 (TIM).
La velaglucerasa (VPRIV™) está dispoñible comercialmeñte de Shire Humañ Geñetics Therapies, Iñc. Los métodos para elaborar velaglucerasa se describeñ eñ, por ejemplo, Pateñte U.S. N° 7.i38.262.
Forma Farmacéutica. La velaglucerasa (tambiéñ referida eñ la preseñte como velaglucerasa alfa) es uñ polvo liofilizado siñ coñservañtes, blañco a blañqueciño, estéril, para solucióñ eñ viales de uñ solo uso para iñfusióñ iñtraveñosa (IV) después de la recoñstitucióñ coñ agua estéril para iñyeccióñ.
Composición Cualitativa y Cuantitativa. Tras la recoñstitucióñ coñ agua estéril para iñyeccióñ, cada vial coñtieñe aproximadameñte 2.5 mg/ml (40 U/ml) de velaglucerasa alfa, 50 mg/ml de sacarosa, i 2.9 mg/ml de dihidrato de citrato de sodio, i.3 mg/ml de moñohidratado de ácido cítrico y 0 , ii mg/ml de polisorbato 20. Cada vial coñtieñe uñ volumeñ extraíble de ,.0 ml para el vial de 200 U y de 4,0 ml para el vial de 400 U. La velaglucerasa se sumiñistra eñ 200 U/vial (5 mg) o 400 U/vial ( i0 mg) de velaglucerasa alfa, uña uñidad (U) de actividad eñzimática defiñiéñdose como la cañtidad de eñzima requerida para coñvertir uñ micromol de p-ñitrofeñilo p -D-glucopirañósido a p-ñitrofeñol por miñuto a 37° C.
Recipiente y Contenidos. La velaglucerasa es uñ polvo liofilizado, estéril para la solucióñ sumiñistrada eñ uñ vial de vidrio tipo I de 5 ml (preseñtacióñ de 200 U/vial) o 20 ml (preseñtacióñ de 400 U/vial). Cada vial coñtieñe 200 U (5 mg) o 400 U (i0 mg) de velaglucerasa alfa. Los viales se cierrañ coñ uñ tapóñ de goma de butilo coñ uñ recubrimieñto de fluoro-resiña y se sellañ coñ uñ sello de alumiñio coñ uña tapa plástica de cierre flip-off.
Instrucciones de Uso. La velaglucerasa es un polvo liofilizado para solución destinada a infusión intravenosa. Los viales son viales de un solo uso. La velaglucerasa no se infunde con otros productos en la misma infusión. El volumen total de infusión se administra durante un período de 60 minutos. La velaglucerasa debe manejarse de la siguiente manera:
1. Determinar la cantidad de viales que se reconstituirán en función del peso del paciente individual y la dosis prescrita.
2. Retirar el número requerido de viales del refrigerador. Reconstituir viales de 200 unidades con 2,2 ml de agua estéril para inyección y viales de 400 unidades con 4,3 ml de agua estéril para inyección. No agitar. 3. Antes de la dilución, inspeccionar visualmente la solución en los viales. No usar si la solución está descolorida o si hay material particulado.
4. Retirar el volumen calculado de medicamento del número apropiado de viales.
5. Diluir el volumen total requerido en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9% adecuada para administración IV, balancear suavemente, pero no agitar.
Dosis. La velaglucerasa se administra a dosis de entre (e incluyendo) 2,5 U/kg y 60 U/kg de peso corporal del sujeto, por ejemplo, de 15 U/kg a 60 U/kg (por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45 U/kg, o 60 U/kg). La velaglucerasa puede administrarse a una velocidad de 2 U/kg/minuto, 1,5 U/kg/minuto, 1 U/kg/minuto o 0,5 U/kg/minuto. La dosis de velaglucerasa se administra al sujeto cada dos semanas.
La velaglucerasa puede administrarse a una dosis de 15 a 60 U/kg (por ejemplo, de 30 U/kg a 60 U/kg, por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45 U/kg o 60 U/kg), en una dosis igual o inferior a 22,5 U/kg, a una dosis de entre 22,5 y 37,5 U/kg, a una dosis de entre 37,5 y 52,5 U/kg, o en una dosis igual o superior a 52,5 U/kg. En algunas realizaciones, la velaglucerasa puede administrarse a una dosis de 2,5 U/kg a 60 U/kg. En algunas realizaciones, la velaglucerasa puede administrarse cada dos semanas mediante infusión intravenosa. En otras realizaciones, la velaglucerasa puede administrarse semanalmente mediante infusión intravenosa. En algunas realizaciones, la velaglucerasa puede administrarse tres veces a la semana mediante infusión intravenosa, por ejemplo, a una dosis de 2,5 U/kg.
En algunas realizaciones, la infusión de la dosis (por ejemplo, una dosis descrita en la presente tiene lugar durante menos de 2 horas, por ejemplo, menos de 90 minutos, 80 minutos, 70 minutos, 60 minutos, 50 minutos o 45 minutos).
Glucocerebrosidasa humana producida recombinantemente. Otras formas de glucocerebrosidasa humana producida recombinantemente que pueden usarse en las composiciones, ensayos y métodos descritos en la presente. Por ejemplo, la imiglucerasa (Cerazyme®) se produce recombinantemente en células de ovario de hámster chino (ChO) y está disponible comercialmente. Además, también puede usarse una glucocerebrosidasa recombinante (prGCD) expresada en células vegetales. La glucocerebrosidasa recombinante vegetal puede obtenerse por métodos descritos, por ejemplo, en las Publicaciones U.S. N°: US 20090208477 y US 20080038232 y las Publicaciones del PCT N°: WO 2004/096978 y WO 2008/132743.
Dosis de mantenimiento
Tras la mejora de la condición de un sujeto, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un tratamiento, si es necesario. Posteriormente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene la condición mejorada. Los sujetos pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Los sujetos tratados con una dosis de 60 U/kg de velaglucerasa cada dos semanas, y después de aproximadamente 15-18 meses de tratamiento total con velaglucerasa, tras mostrar mejoras en 2 de los 4 criterios terapéuticos recomendados (concentración de hemoglobina, recuento de plaquetas, volumen del hígado, bazo volumen), se cambiaron a una dosis reducida de 30 U/kg cada dos semanas. A pesar de esta reducción de la dosis, estos sujetos mostraron cambios clínicamente significativos en los 4 parámetros (concentración de hemoglobina, recuento de plaquetas, volumen del bazo y volumen del hígado) y Biomarcadores (Quitotriosidasa y CCL18) en el transcurso de 48 meses.
La comparación cualitativa entre velaglucerasa e imiglucerasa indica un beneficio adicional potencial para los sujetos Gaucher porque, a pesar de una reducción de la dosis a casi la mitad de la de imiglucerasa, los pacientes continuaron mejorando clínicamente en los 4 parámetros que demostraron un incremento marcado en la concentración de hemoglobina, incremento continuado en el recuento de plaquetas después de 36 meses, y una tasa de disminución en el volumen de hígado/bazo.
Terapia alternativa
La administración de velaglucerasa (con o sin el agente adicional) puede usarse como un tratamiento alternativo, por ejemplo, para sujetos que han sido tratados previamente con otra terapia (es decir, una terapia distinta de velaglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa, alglucerasa, uplyso, tartrato de isofagomina , miglustat o Genz112638). Por ejemplo, un sujeto que está recibiendo tratamiento para la enfermedad de Gaucher con otra terapia puede transferirse a tratamiento con velaglucerasa, por ejemplo, si el sujeto está experimentando un efecto secundario o efecto adverso de la otra terapia. Por ejemplo, un sujeto que está recibiendo tratamiento para la enfermedad de Gaucher con imiglucerasa puede transferirse al tratamiento con velaglucerasa, por ejemplo, la velaglucerasa puede administrarse a la misma dosis y con la misma frecuencia a la que se administró la imiglucerasa. Por ejemplo, el sujeto puede haber experimentado una reacción en el sitio de infusión durante o después de la administración de imiglucerasa y/o haber desarrollado anticuerpos anti-imiglucerasa (por ejemplo, anticuerpos neutralizantes para imiglucerasa).
Terapia de Combinación
A un sujeto que tiene la enfermedad de Gaucher se le puede administrar una terapia que incluye velaglucerasa en una cantidad y durante un tiempo para proporcionar un efecto terapéutico general. La velaglucerasa puede administrarse sola o en combinación con un agente(s) adicional. En el caso de una terapia de combinación, las cantidades y los tiempos de administración pueden ser los que proporcionen, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico o un efecto terapéutico aditivo.
En algunas realizaciones, la velaglucerasa puede usarse en combinación con otra terapia para la enfermedad de Gaucher, por ejemplo, una terapia distinta de la terapia de reemplazo de enzimas, por ejemplo, tartrato de isofagomina, miglustat o Gen112638.
Tartrato de isofagomina. El tartrato de isofagomina (AT-2101, HGT-34100, PLICERA®) ((3R, 4R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)piperidinaL-(+)-tartrato; CAS N° 957230-65-8) se une selectivamente y estabiliza la glucocerebrosidasa y facilita el tráfico apropiado de la enzima a los lisosomas, los compartimentos en la célula donde se necesita para descomponer el glucocerebrósido. Ver también, Patente U.S. N° 7.501.439.
Miglustat. El Miglustat (Zavesca®) ((2R,3R,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidin-3,4,5-triol; CAS N° 72599-27-0) es un imino-azucar N-alquilado, un análogo sintético de la D-glucosa y un sólido cristalino blanco a blanquecino que tiene un sabor amargo. El Miglustat muestra un gran volumen de distribución y tiene la capacidad de acceder a órganos profundos como el cerebro, hueso y pulmones.
El Miglustat inhibe la glucosilceramida sintasa una enzima esencial para la síntesis de la mayoría de los glicoesfingolípidos. El Miglustat es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa. Funciona bloqueando una enzima que reduce la formación de ciertas sustancias químicas en el cuerpo (glicoesfingolípidos basados en glucosilceramida). El Miglustat se usa para tratar a adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 de leve a moderada.
Genz112638. El Genz112638 es un análogo de la glucosilceramida administrado oralmente, y está diseñado para inhibir parcialmente la glucosilceramida sintasa, lo que da como resultado una producción reducida de glucosilceramida.
Adicionalmente, las moléculas pequeñas denominadas chaperonas farmacológicas pueden usarse para unirse selectivamente a una macromolécula objetivo y aumentar su estabilidad. Por ejemplo, la unión de una chaperona farmacológica puede ayudar a una molécula objetivo, como una proteína (por ejemplo, GCB) u otra macromolécula (por ejemplo, glucocerebrósido), a plegarse en su forma tridimensional correcta. Esto puede facilitar la actividad y la función celular de la molécula (por ejemplo, actividad enzimática en el caso de GCB). Adicional o alternativamente, la chaperona farmacológica puede facilitar el tráfico de la molécula con chaperona desde el ER a la localización apropiada en una célula. Una o ambas de estas funciones pueden reducir el estrés en las células.
Las chaperonas farmacológicas también pueden disminuir la agregación y/o la acumulación de macromoléculas mal plegadas. Adicionalmente, restaurar el tráfico de macromoléculas mal plegadas (por ejemplo, proteínas) y reducir su retención en el ER puede tener el beneficio adicional de aliviar los efectos tóxicos (por ejemplo, efectos proteotóxicos) asociados con la acumulación y/o agregación de macromoléculas mutantes.
En ciertas realizaciones, las terapias de combinación pueden incluir una, dos o más terapias de reemplazo de enzima glucocerebrosidasa, opcionalmente en combinación con una o más terapias de moléculas pequeñas, como tartrato de isofagomina, miglustat o Genz112638, y/o opcionalmente en combinación con uno o más chaperonas farmacológicas y/o otros agentes.
En algunas realizaciones, cuando la velaglucerasa se administra en combinación con un agente adicional, la combinación puede dar como resultado una dosis más baja del agente adicional o la velaglucerasa que se necesita, de manera que se reducen los efectos secundarios. La combinación puede dar como resultado una administración y eficacia mejoradas de uno o ambos agentes.
Los agentes o terapias pueden administrarse al mismo tiempo (por ejemplo, como una formulación individual que se administra a un paciente o como dos formulaciones separadas administradas concurrentemente) o secuencialmente en cualquier orden. Las administraciones secuenciales son administraciones que se dan en momentos diferentes. El tiempo entre la administración de un agente y otro agente puede ser de minutos, horas, días o semanas. El uso de velaglucerasa también puede usarse para reducir la dosificación de otra terapia, por ejemplo, para reducir los efectos secundarios asociados con otro agente que se está administrando, por ejemplo, para reducir los efectos secundarios de una terapia distinta de la terapia de reemplazo de enzimas. Por consiguiente, una combinación puede incluir administrar un segundo agente a una dosificación de por lo menos un 10, 20, 30 o 50% más baja que la que se usaría en ausencia de velaglucerasa.
Una terapia de combinación puede incluir la administración de un agente que reduce los efectos secundarios de otras terapias. Por ejemplo, se puede administrar un corticosteroide a un sujeto antes de la administración del tratamiento para la enfermedad de Gaucher para disminuir la reacción en el sitio de infusión. Como otro ejemplo, la terapia de suplemento de hierro puede administrarse durante el transcurso de la terapia de velaglucerasa.
Enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher es la más común de las enfermedades de almacenamiento lisosómico. Está provocada por una deficiencia hereditaria de la enzima glucocerebrosidasa (también conocida como p-glucosidasa ácida). La enzima actúa sobre una sustancia grasa glucocerebrósido (también conocida como glucosilceramida). Cuando la enzima es defectuosa, la sustancia se acumula, particularmente en células del linaje celular mononuclear. El material graso puede acumularse en el bazo, el hígado, los riñones, los pulmones, el cerebro y la médula ósea. Los síntomas pueden incluir agrandamiento del bazo e hígado, mal funcionamiento del hígado, trastornos esqueléticos y lesiones óseas que pueden ser dolorosas, complicaciones neurológicas severas, inflamación de los ganglios linfáticos y (ocasionalmente) las articulaciones adyacentes, abdomen distendido, un tinte amarronado en la piel, anemia, plaquetas en sangre bajas y depósitos de grasa amarilla en el blanco del ojo (esclerótica). Las personas más seriamente afectadas también pueden ser más susceptibles a la infección. La enfermedad está provocada por un gen recesivo en el cromosoma 1 y afecta tanto a hombres como a mujeres.
La enfermedad de Gaucher tiene tres subtipos clínicos comunes:
Tipo I (o tipo no neuropático) es la forma más común de la enfermedad, que aparece en aproximadamente 1 en 50.000 nacimientos vivos. Tiene lugar más a menudo entre las personas de ascendencia judía asquenazí. Los síntomas pueden comenzar pronto en la vida o en la edad adulta e incluyen hígado agrandado y bazo gravemente agrandado (juntos hepatoesplenomegalia); el bazo puede romperse y causar complicaciones adicionales. La debilidad esquelética y la enfermedad ósea pueden ser extensas. El agrandamiento del bazo y el reemplazo de la médula ósea provocan anemia, trombocitopenia y leucopenia. El cerebro no se ve afectado, pero puede haber problemas pulmonares y, rara vez, insuficiencia renal. Los pacientes de este grupo generalmente tienen moratones fácilmente (debido a los bajos niveles de plaquetas) y experimentan fatiga debido al bajo número de glóbulos rojos. Dependiendo de la aparición y la gravedad de la enfermedad, los pacientes tipo 1 pueden vivir hasta la edad adulta. Muchos pacientes tienen una forma leve de la enfermedad o pueden no mostrar ningún síntoma. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas, como se define en las reivindicaciones, se usan para tratar la enfermedad de Gaucher tipo I.
Tipo II (o enfermedad de Gaucher neuropática infantil aguda) por lo general comienza dentro de los 6 meses de nacimiento y tiene una tasa de incidencia de aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. Los síntomas incluyen un agrandamiento del hígado y el bazo, daño cerebral extenso y progresivo, trastornos del movimiento ocular, espasticidad, convulsiones, rigidez de las extremidades y una mala capacidad para succionar y tragar. Los niños afectados generalmente mueren antes de los 2 años.
Tipo III (la forma neuropática crónica) puede comenzar en cualquier momento en la infancia o incluso en la edad adulta, y ocurre en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. Se caracteriza por síntomas neurológicos lentamente progresivos pero más leves en comparación con la versión aguda o tipo 2. Los síntomas principales incluyen agrandamiento del bazo y/o del hígado, convulsiones, coordinación pobre, irregularidades esqueléticas, trastornos del movimiento ocular, trastornos sanguíneos incluyendo anemia y problemas respiratorios. Los pacientes a menudo viven en sus primeros años de adolescencia y edad adulta.
Densidad Mineral Ósea
Como se usa en la presente, densidad ósea (o densidad mineral ósea) se refiere a la cantidad de materia por centímetro cuadrado de huesos. La densidad ósea puede usarse en medicina clínica como un indicador indirecto de osteoporosis y/o riesgo de fractura. La BMD puede medirse mediante una serie de procedimientos, por ejemplo, absorciometría de rayos X de energía dual (DXA o DEXA), tomografía computarizada cuantitativa (QCT), ultrasonido cualitativo (QUS), absorciometría de fotón único (SPA), absorciometría de fotones duales (DPA) , radiogrametría digital de rayos X (DXR) y absorciometría de rayos X de energía única (SEXA). Se pueden hacer mediciones, por ejemplo, sobre la columna lumbar, la parte superior de la cadera o el antebrazo.
La densidad mineral ósea media se puede definir como BMC/W [g/cm2], en donde BMC=contenido mineral óseo=g/cm, y W=anchura en la línea escaneada.
Los resultados de Densitometría se pueden informar en, por ejemplo, densidad medida en g cm-3 , puntuación z y puntuación t. Las puntuaciones negativas indican una menor densidad ósea, y las puntuaciones positivas indican una mayor.
La puntuación z se refiere a la cantidad de desviaciones estándar por encima o por debajo de la media para la edad, el género y la etnia del paciente.
La puntuación t se refiere al número de desviaciones estándar por encima o por debajo de la media para un adulto sano de 30 años del mismo género y etnia que el paciente. Los criterios de la Organización Mundial de la Salud son:
• Normal es una puntuación t de -1,0 o superior.
• Osteopenia se define como menor que -1,0 y mayor que -2,5.
• Osteoporosis se define como -2,5 o menos, lo que significa una densidad ósea que es dos desviaciones estándar y media por debajo de la media de una mujer de treinta años. Administración
La terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa descrita en la presente puede, por ejemplo, administrarse por inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea. Preferiblemente, la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa se administra por vía intravenosa, con una dosificación que varía de aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ó 80 U/kg, administrados cada dos semanas, o de acuerdo con los requisitos del compuesto particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto deseado o indicado. Típicamente, la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa puede administrarse como una infusión continua, por ejemplo, una infusión continua durante 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos o 150 minutos. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá del 5% al 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, dichas preparaciones contienen del 20% al 80% de compuesto activo.
Pueden requerirse dosis más bajas o más altas que las mencionadas anteriormente. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier sujeto particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, género, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos , la gravedad y el curso de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, afección o síntomas, y el juicio del médico tratante.
Tras la mejora de la condición de un sujeto, puede administrarse una dosis de mantenimiento de una composición de esta invención, si es necesario. Posteriormente, pueden reducirse la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, en función de los síntomas, a un nivel en el que se conserva la condición mejorada. Los sujetos pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier reaparición de los síntomas de la enfermedad.
Una composición de esta invención puede administrarse como una terapia domiciliaria (por ejemplo, en el hogar, el lugar de trabajo u otro entorno no clínico (por ejemplo, no hospitalario) del sujeto). Puede administrarse (por ejemplo, a través de infusión) por un profesional de la salud (por ejemplo, enfermera o asistente médico). Por ejemplo, si el sujeto no ha experimentado un evento adverso (AE) (por ejemplo, un AE serio relacionado con un fármaco o un AE relacionado con la infusión, por ejemplo, un evento descrito en la presente), por ejemplo, después de una, dos o tres administraciones (por ejemplo, a través de infusión) del compuesto, composición o combinación, el sujeto es elegible para recibir terapia domiciliaria para administraciones posteriores.
Composiciones farmacéuticas
Se puede incorporar una terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa) en una composición farmacéutica para administración a un sujeto. Tales composiciones incluyen típicamente la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente, el término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" incluye solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Los compuestos activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones. El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse a un sujeto, junto con glucocerebrosidasa, y que no destruye la actividad farmacológica de la misma y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica de la glucocerebrosidasa.
Una composición farmacéutica se formula para ser compatible con su vía de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica y subcutánea. Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.
Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen agua estéril para inyección, solución salina fisiológica, agua bacteriostática, CREMOPHOR EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista facilidad de inyección. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares como sacarosa, polialcoholes como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede realizarse incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
La composición farmacéutica puede incluir, por ejemplo, agua estéril para inyección, sacarosa, citrato de sodio, ácido cítrico y polisorbato.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando la glucocerebrosidasa en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son el secado al vacío y secado por congelación que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente filtrada estéril del mismo.
Es ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de unidad de dosificación como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto a ser tratado; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con instrucciones para la administración.
Kit
Una terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa) puede proporcionarse en un kit. El kit incluye (a) la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa por ejemplo, una composición que incluye la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa y (b) material informativo. El material informativo puede ser descriptivo, instructivo, de marketing u otro material que se relacione con los métodos descritos en la presente y/o el uso de la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa para los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, el material informativo describe métodos para administrar la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa para tratar la enfermedad de Gaucher.
El material informativo puede incluir instrucciones para administrar la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa de una manera adecuada, por ejemplo, en una dosis, forma de dosificación o modo de administración descritos en la presente. El material informativo puede incluir instrucciones para identificar un sujeto adecuado, por ejemplo, un ser humano. El material informativo de los kits no está limitado en su forma. En muchos casos, el material informativo, por ejemplo, las instrucciones, se proporciona en material impreso, por ejemplo, un texto, dibujo y/o fotografía impreso, por ejemplo, una etiqueta o una hoja impresa. Sin embargo, el material informativo también se puede proporcionar en otros formatos, como Braille, material legible por ordenador, grabación de video o grabación de audio. El material informativo del kit es un enlace o información de contacto, por ejemplo, una dirección física, dirección de correo electrónico, hipervínculo, página web o número de teléfono, donde un usuario del kit puede obtener información sustantiva sobre el modulador y/o su uso en los métodos descritos en la presente. Por supuesto, el material informativo también se puede proporcionar en cualquier combinación de formatos.
Además de la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa, la composición del kit puede incluir otros ingredientes, como un solvente o tampón, un estabilizador o un conservante, y/o un segundo agente para tratar la enfermedad de Gaucher. Alternativamente, los otros ingredientes pueden incluirse en el kit, pero en diferentes composiciones o recipientes que la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa. El kit puede incluir instrucciones para mezclar la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa y los otros ingredientes (por ejemplo, reconstituir una terapia liofilizada y/o diluir la terapia reconstituida antes de la administración), o para usar la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa junto con los otros ingredientes.
La terapia de reemplazo con glucocerebrosidasa puede proporcionarse en cualquier forma, por ejemplo, en forma líquida, seca o liofilizada. Se prefiere que la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa sea sustancialmente pura y/o estéril. Cuando la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa se proporciona en una solución líquida, la solución líquida preferiblemente es una solución acuosa, prefiriéndose una solución acuosa estéril. Cuando la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa se proporciona como una forma seca, la reconstitución generalmente es mediante la adición de un solvente adecuado. El solvente, por ejemplo, agua estéril o tampón, puede opcionalmente proporcionarse en el kit.
El kit puede incluir uno o más recipientes para la composición que contiene la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa. El kit puede contener recipientes, divisores o compartimentos separados para la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa (por ejemplo, en una composición) y material informativo. Por ejemplo, la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa (en una composición) puede estar contenida en una botella, vial o jeringuilla, y el material informativo puede estar contenido en una funda o paquete de plástico. Los elementos separados del kit están contenidos dentro de un único recipiente no dividido. Por ejemplo, la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa (en una composición) está contenida en una botella, vial o jeringa que tiene unido al mismo el material informativo en forma de una etiqueta. El kit puede incluir una pluralidad (por ejemplo, un paquete) de recipientes individuales, conteniendo cada uno una o más formas de dosificación unitarias (por ejemplo, una forma de dosificación descrita en la presente) de la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa (en una composición). Por ejemplo, el kit incluye una pluralidad de jeringuillas, ampollas, paquetes de papel de aluminio o envases blíster, cada uno con una dosis unitaria individual de la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa. Los recipientes de los kits pueden ser estancos al aire y/o impermeables.
La terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa (en una composición) puede administrarse a un sujeto con la enfermedad de Gaucher. El método puede incluir evaluar a un sujeto, por ejemplo, como se describe en la presente y por lo tanto identificar a un sujeto que necesita tratamiento con la terapia de reemplazo con enzima glucocerebrosidasa.
Los siguientes ejemplos proporcionan realizaciones ilustrativas de la invención. Los ejemplos no limitan en modo alguno la invención reivindicada.
EJEMPLO
Efecto del contenido de humedad sobre la estabilidad de un producto de velaglucerasa liofilizado
Propósito: Evaluar el efecto del contenido de humedad sobre la estabilidad de un producto de velaglucerasa liofilizado.
Métodos: La proteína se formuló en una solución que contenía sacarosa y se liofilizó usando un liofilizador FTS a escala de laboratorio (Lyostar II). Los viales liofilizados se retiraron a intervalos después del secado primario con un ladrón de muestras para proporcionar muestras con contenido de humedad variable. La estructura secundaria de la proteína liofilizada se examinó mediante FT-IR. La estabilidad térmica de estas muestras se caracterizó por el aspecto físico, el contenido de humedad, la exclusión por tamaño y la HPLC de fase inversa y la oxidación por métodos de mapeo de péptidos.
Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, el producto de velaglucerasa contiene aproximadamente 2,5 mg/ml (40 U/ml) de velaglucerasa alfa, 50 mg/ml de sacarosa, 12,9 mg/ml de citrato de sodio dihidrato, 1,3 mg/ml de monohidrato de ácido cítrico y 0,11 mg/ml de polisorbato 20.
Resultados: Se logró un intervalo de contenido de humedad del 1,3% al 6,2% en el producto liofilizado. Se observó el colapso de la torta a temperatura acelerada (40° C) en el producto farmacéutico con alto contenido de humedad (> 5%). Sin embargo, los resultados de las pruebas de estabilidad química para la solución reconstituida demuestran que las muestras con contenido de humedad más alto (>3%) mostraron una degradación significativamente menor que las muestras más secas mediante los métodos SE-HPLC y RP-HPLC, además de mostrar menores cantidades de oxidación. Esta tendencia de estabilidad se correlaciona con los cambios observados en la estructura secundaria por FT-IR del producto seco.
Conclusión: un contenido de humedad más alto dio como resultado una mejor estabilidad química de una proteína liofilizada. Esta tendencia de estabilidad se explica por menos cambios en la estructura secundaria en la fase sólida con contenido de humedad más alto. La elección del contenido de humedad apropiado en el producto liofilizado debe equilibrar tanto la estabilidad estructural de la torta como la estabilidad química de la proteína.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende velaglucerasa, un lioprotector, una sal tampón y un agente estabilizante, en donde el agente estabilizante es polisorbato, en donde la composición es una composición liofilizada y en donde el contenido de humedad de la composición liofilizada es del 1% al 6%.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el lioprotector es un carbohidrato.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el carbohidrato es sacarosa.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal tampón es citrato, ácido cítrico o ambos, opcionalmente en donde la sal tampón es citrato de sodio y ácido cítrico.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el polisorbato es polisorbato 20.
6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de humedad de la composición liofilizada es del 3% al 5%.
7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende velaglucerasa, sacarosa, citrato de sodio, ácido cítrico y polisorbato 20.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher.
9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la composición se administra como una solución reconstituida.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición se reconstituye con agua estéril para inyección.
11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la solución reconstituida comprende aproximadamente 2,5 mg/ml de velaglucerasa, 50 mg/ml de sacarosa, 12,9 mg/ml de citrato de sodio dihidrato, 1,3 mg/ml de monohidrato de ácido cítrico y 0,11 mg/ml de polisorbato 20.
12. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la solución reconstituida comprende una solución de cloruro de sodio adecuada para inyección intravenosa.
13. El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Gaucher en un sujeto.
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