JP2018077246A - ゴーシェ病を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
凍結乾燥したベラグルセラーゼを注射用滅菌水等の薬学的に許容される担体で再構成(例えば、200単位のバイアルを2.2mLの注射用滅菌水または400単位のバイアルを4.3mLの注射用滅菌水で再構成)し、それによって、溶液を形成すること、例えば、その際に注射用滅菌水を添加した後にバイアルを振とうしない;任意に、バイアル中の溶液を検査すること(および、例えば、任意に、この溶液が変色しているか否か、あるいは、粒子状物質が存在するか否かを判定すること、および任意に、この溶液が変色している場合、あるいは、粒子状物質が存在する場合、この溶液を使用しないことを決定すること);
事前に選択した用量(例えば、15U/kg、30U/kg、45U/kg、もしくは60U/kg等の本明細書に記載の用量)を提供するために、ある容量の溶液を回収すること;
例えば、100mLの静脈内投与に適している0.9%の塩化ナトリウム溶液中に前記容量を希釈し、それによって、希釈溶液を形成すること;任意に、この希釈溶液を軽く揺するが、希釈溶液を振とうしないこと;ならびに
静脈内注入によって、対象にこの希釈溶液を投与すること、例えば、この希釈溶液を1時間にわたって、または1U/kg/分の速度で投与すること、を含む。
凍結乾燥したベラグルセラーゼを、注射用滅菌水等の薬学的に許容される担体等の薬学的に許容される担体で再構成し(例えば、200単位のバイアルを2.2mLの注射用滅菌水または400単位のバイアルを4.3mLの注射用滅菌水で再構成する)、それによって、溶液を形成することであって、例えば、バイアルを注射用滅菌水を添加した後に振とうしない;任意に、バイアル中の溶液を検査すること(および、例えば、任意に、この溶液が変色しているか否か、あるいは、粒子状物質が存在するか否かを判定すること、および任意に、この溶液が変色している場合、あるいは、粒子状物質が存在する場合、この溶液を使用しないことを決定すること)、
事前に選択した用量(例えば、本明細書に記載の用量、例えば15U/kg、30U/kg、45U/kg、もしくは60U/kg)を得るために、溶液の容量を抽出すること、
例えば、100mLの静脈内投与に適している0.9%の塩化ナトリウム溶液中の量を希釈し、それによって、希釈溶液を形成すること;任意に、この希釈溶液を軽く揺するが、希釈溶液を振とうしないこと、ならびに
静脈内注入によって、対象にこの希釈溶液を投与すること、を含む。
凍結乾燥したベラグルセラーゼを、例えば、注射用滅菌水等の薬学的に許容される担体で再構成(例えば、200単位のバイアルを2.2mLの注射用滅菌水または400単位のバイアルを4.3mLの注射用滅菌水で再構成)し、それによって、溶液を形成すること、例えば、バイアルに注射用滅菌水を添加した後に振とうしない;任意に、バイアル中の溶液を検査すること(および、例えば、任意に、この溶液が変色しているか否か、あるいは、粒子状物質が存在するか否かを判定すること、および任意に、この溶液が変色している場合、あるいは、粒子状物質が存在する場合、この溶液を使用しないことを決定すること);
事前に選択した用量(例えば、15U/kg、30U/kg、45U/kg、もしくは60U/kg等の本明細書に記載の用量)を得るために、溶液の容量を抽出すること;
例えば、100mLの静脈内投与に適している0.9%の塩化ナトリウム溶液中の量を希釈し、それによって、希釈溶液を形成すること;任意に、この希釈溶液を軽く揺するが、希釈溶液を振とうしないこと;ならびに
静脈内注入によって、対象にこの希釈溶液を投与すること、
を含む。
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けたことがあり、かつ標準よりも血小板数が少ないゴーシェ病に罹患する対象を特定すること、および
対象が標準よりも血小板数が少ないということに基づいて、ベラグルセラーゼによる治療にふさわしい対象を特定すること、を含む。
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けたことがあり、かつ標準よりも血小板数が少ないゴーシェ病に罹患する対象、例えば、本明細書に記載の方法によって特定される対象を選択すること、および
ベラグルセラーゼを前記対象に投与すること、を含む。
凍結乾燥したベラグルセラーゼを、注射用滅菌水等の薬学的に許容される担体で再構成(例えば、200単位のバイアルを2.2mLの注射用滅菌水または400単位のバイアルを4.3mLの注射用滅菌水で再構成)し、それによって、溶液を形成すること、例えば、バイアルを注射用滅菌水を添加した後に振とうしない;任意に、バイアル中の溶液を検査すること(および、例えば、任意に、この溶液が変色しているか否か、あるいは、粒子状物質が存在するか否かを判定すること、および任意に、この溶液が変色している場合、あるいは、粒子状物質が存在する場合、この溶液を使用しないことを決定すること);
事前に選択した用量(例えば、15U/kg、30U/kg、45U/kg、もしくは60U/kg等の本明細書に記載の用量)を得るために、溶液の容量を抽出すること;
例えば、100mLの静脈内投与に適している0.9%の塩化ナトリウム溶液中に容量を希釈し、それによって、希釈溶液を形成すること;任意に、この希釈溶液を軽く揺するが、希釈溶液を振とうしないこと;ならびに
静脈内注入によって、対象にこの希釈溶液を投与すること、を含む。
ヘモグロビン濃度、血小板数、肝体積(例えば、全体重の割合として)、膵臓体積(例えば、全体重の割合として)、注入部位反応、骨格パラメータ、またはグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/もしくはIgA抗体)の存在のうちの1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、または7つ)(例えば、これらのパラメータの1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、または7つ)の平均値)を評価すること(例えば、測定すること)、あるいはこれらの評価を得ることを含む。
ヘモグロビン濃度、血小板数、肝体積、膵臓体積、または骨格パラメータのうちの1つ以上、および
標準のパラメータ(所与のパラメータに対する)の間の差異が、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、または90%超大きいか否かを判定することを含むことができる。代替として、または加えて、評価は、注入部位反応が、(例えば、注入中、または注入してから12時間以内に)存在するか否か、ならびに/またはグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/もしくはIgA抗体)が存在するか否かを判定することを含むことができる。
治療が、ヘモグロビン濃度を増加させる、血小板数を増加させる、肝体積を減少させる、膵臓体積を減少させる、注入部位反応の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)、骨格パラメータを変化させる(例えば、骨塩密度を増加させる)、および/または治療に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/またはIgA抗体)の産生の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)ことができるということに基づいて、治療を選択することを含む。任意に、本方法は、対象への治療を提供することを含むことができ、例えば、この提供には、治療を実施すること、または治療を対象の所有物に移行することを含む。いくつかの実施形態では、治療は、本明細書に記載の用量および/または投与スケジュールで実施することができる。
ヘモグロビン濃度、血小板数、肝体積、膵臓体積、または骨格パラメータ(例えば、骨塩密度(BMD)として測定された)の1つ以上、および標準のパラメータ(所与のパラメータに対する)の差異が、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、または90%超大きいか否かを判定することを含むことができる。
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の識別情報、例えば、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の化学構造、化学名、商標名、もしくは一般名を受けること、
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法が、ヘモグロビン濃度を増加させる、血小板数を増加させる、肝体積を減少させる、膵臓体積を減少させる、注入部位反応の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)、骨格パラメータを変化させる(例えば、骨塩密度を増加させる)、および/または治療に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/またはIgA抗体)の産生の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)ことができる、特性のうちの1つ以上を有するという情報を受けること、
例えば、対象が、ヘモグロビン濃度の増加、血小板数の増加、肝体積の減少、膵臓体積の減少、注入部位反応の尤度の減少(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)、骨格パラメータの変化(例えば、骨塩密度の増加)、および/または治療に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/またはIgA抗体)の産生の尤度の減少(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)のうちの1つ以上を必要とするということに基づいて、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を必要とする対象を選択すること、
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を、対象に処方する、調剤する、または投与すること、
を含む。
この受容者に、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の識別情報、例えば、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の化学構造、化学名、商標名、もしくは一般名を伝達すること、
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法が、ヘモグロビン濃度を増加させる、血小板数を増加させる、肝体積を減少させる、膵臓体積を減少させる、注入部位反応の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)、骨格パラメータを変化させる(例えば、骨塩密度を増加させる)、および/または治療に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/またはIgA抗体)の産生の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)ことができる、特性のうちの1つ以上を有するという情報を、受容者に伝達すること、
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を購入するための受容者からの依頼を受けること、
受容者に、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を販売、発送、または移行すること、を含む。
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の識別情報、例えば、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の化学構造、化学名、商標名、もしくは一般名を提供すること、
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法が、ヘモグロビン濃度を増加させる、血小板数を増加させる、肝体積を減少させる、膵臓体積を減少させる、注入部位反応の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)、骨格パラメータを変化させる(例えば、骨塩密度を増加させる)、および/または治療に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/またはIgA抗体)の産生の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)ことができる、特性のうちの1つ以上を有するという情報を提供すること、
例えば、データベース中に、識別情報および情報を記憶させること、
記憶(例えば、記憶させた識別情報および情報)を受容者に移行させること、を含む。
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の識別情報、例えば、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の化学構造、化学名、商標名、もしくは一般名を提供すること、
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法が、ヘモグロビン濃度を増加させる、血小板数を増加させる、肝体積を減少させる、膵臓体積を減少させる、注入部位反応の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)、骨格パラメータを変化させる(例えば、骨塩密度を増加させる)、および/または治療に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/またはIgA抗体)の産生の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)ことができる、特性のうちの1つ以上を有するという情報を提供すること、
識別情報を、例えば、データベース中で、または物理的関連付けにより情報と関連させること、
関連させた識別情報および情報を受容者に移行すること、を含む。
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法(例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはアプライソ)の識別情報、例えば、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の化学構造、化学名、商標名、もしくは一般名;
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法が、ヘモグロビン濃度を増加させる、血小板数を増加させる、肝体積を減少させる、膵臓体積を減少させる、注入部位反応の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)、骨格パラメータを変化させる(例えば、骨塩密度を増加させる)、および/または治療に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/またはIgA抗体)の産生の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)ことができる、特性のうちの1つ以上を有するという情報;ならびに
識別情報を、例えば、データベース中で、もしくは物理的関連付けによる、情報と関連させる関連機能を、含有する、または含有するようにプログラム化したデータベース、媒体、またはコンピュータを提供する。
対象に、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の識別情報、例えば、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の化学構造、化学名、商標名、もしくは一般名を提供すること、
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法が、ヘモグロビン濃度を増加させる、血小板数を増加させる、肝体積を減少させる、膵臓体積を減少させる、注入部位反応の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)、骨格パラメータを変化させる(例えば、骨塩密度を増加させる)、および/または治療に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/もしくはIgA抗体)の産生の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)ことができる、特性のうちの1つ以上を有するという情報を、対象に提供すること、
対象に投与する、提供する、または対象が購入することができるグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の用量を、商取引に取り入れること、を含む。
対象に、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の識別情報、例えば、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の化学構造、化学名、商標名、もしくは一般名を提供すること、
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法が、ヘモグロビン濃度を増加させる、血小板数を増加させる、肝体積を減少させる、膵臓体積を減少させる、注入部位反応の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)、骨格パラメータを変化させる(例えば、骨塩密度を増加させる)、および/または治療に対する抗体(例えば、中和抗体)(例えば、IgE、IgM、IgG、および/もしくはIgA抗体)の産生の尤度を減少させる(例えば、標準、例えば、本明細書に記載の標準、例えば、ゴーシェ病のための異なる治療(例えば、イミグルセラーゼまたはアプライソ)を受けている対象のコホートの尤度と比較して)ことができる、もののうちの1つ以上を有するという情報を、対象に提供すること、
対象に投与する、提供する、または対象が購入することができるグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の用量を、商取引に取り入れること、を含む。
表面(例えば、マイクロウェル)上に固定化したグルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、またはアプライソ)を提供する(例えば、この表面は、ストレパビジン等のカップリング剤で被覆することができ、該グルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、またはアプライソ)は、カップリング剤と会合する、例えば、結合する薬剤(例えば、ビオチン)に結合することができ、例えば、該グルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、またはアプライソ)が、ストレパビジンに結合するビオチンによって、表面に固定化される)、提供すること、
試料中の抗グルコセレブロシダーゼ抗体を、存在する場合、固定化したグルコセレブロシダーゼに結合させる条件下で、試料を、固定化したグルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、またはアプライソ)に接触させ、それによって、混合物を形成すること、
任意に、洗浄ステップを行い、固定化したグルコセレブロシダーゼに結合していない試料中のあらゆる物質を、混合物から除去すること、
標識されたグルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼまたはイミグルセラーゼ)を添加することであって、該標識グルコセレブロシダーゼは、検出可能な標識(例えば、ルテニウム標識グルコセレブロシダーゼ)で、標識グルコセレブロシダーゼを抗グルコセレブロシダーゼ抗体(例えば、固定化したグルコセレブロシダーゼに結合される)に結合させる条件下で、混合物に標識化され、存在する場合、(好ましくは、標識は、カップリング剤および/またはカップリング剤に結合する薬剤と同じではない、例えば、ビオチンが、表面にグルコセレブロシダーゼを固定化するために使用される場合、この標識は、ビオチンではない)、添加すること、
任意に、洗浄ステップを行い、抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合しない標識グルコセレブロシダーゼを、混合物から除去すること、
混合物中の標識を検出すること(および任意に定量化すること)であって、例えば、標識の検出は、抗グルコセレブロシダーゼ抗体が、試料中に存在することを示す、検出すること、を含む。
試料中の抗グルコセレブロシダーゼ抗体を、存在する場合、固定化したグルコセレブロシダーゼに結合させる条件下で、試料を、標識グルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼまたはイミグルセラーゼ)(ここで、グルコセレブロシダーゼは、検出可能な標識(例えば、グルコセレブロシダーゼは、125I標識である)で標識される)に接触させ、それによって、混合物を形成すること、
抗グルコセレブロシダーゼ抗体を、存在する場合、樹脂に結合させる条件下で、混合物を、樹脂(例えば、プロテインG、プロテインA、プロテインA/G、またはプロテインL樹脂)(例えば、プロテインGスピンカラム)に適用させること、
任意に、洗浄ステップを行い、抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合していない標識グルコセレブロシダーゼを、混合物から除去すること、
混合物中(例えば、樹脂上)の標識を検出すること(および任意に定量化すること)であって、例えば、標識の検出は、抗グルコセレブロシダーゼ抗体が、試料中に存在することを示す、検出すること、を含む。
表面(例えば、マイクロウェル)上に固定化したグルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、またはアプライソ)を提供することであって、(例えば、この表面は、ストレパビジン等のカップリング剤で被覆することができ、該グルコセレブロシダーゼは、カップリング剤と会合する、例えば、結合する薬剤(例えば、ビオチン)に結合することができ、例えば、該グルコセレブロシダーゼを、ストレパビジンに結合するビオチンによって、表面に固定化する)、提供すること、
試料中のヒト抗グルコセレブロシダーゼ抗体を、存在する場合、固定化したグルコセレブロシダーゼに結合することが可能であるという条件下で、試料を、固定化したグルコセレブロシダーゼに接触させ、それによって、混合物を形成すること、
任意に、洗浄ステップを行い、固定化したグルコセレブロシダーゼに結合されていない試料中のあらゆる物質を混合物から除去すること、
ヒト抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合する抗体を、混合物に添加することであって、該ヒト抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合する抗体は、検出可能な標識(例えば、ルテニウムもしくはビオチン)で、ヒト抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合する標識抗体を、ヒト抗グルコセレブロシダーゼ抗体(例えば、固定化したグルコセレブロシダーゼに結合される)に結合する条件下で、標識化し、存在する場合、(好ましくは、標識は、カップリング剤および/またはカップリング剤に結合する薬剤と同じではない、例えば、ビオチンが、表面にグルコセレブロシダーゼを固定化するために使用される場合、この標識は、ビオチンではない)、添加すること、
任意に、洗浄ステップを行い、ヒト抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合されないヒト抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合する標的抗体を、混合物から除去すること、
混合物中の標識を検出すること(および任意に定量化すること)であって、例えば、標識の検出は、ヒト抗グルコセレブロシダーゼ抗体が、試料中に存在することを示す、検出すること、を含む。
ヒトマクロファージマンノース受容体(MMR)を発現する細胞(例えば、ヒト細胞、例えば、ヒト線維芽細胞)を提供すること、
抗グルコセレブロシダーゼ抗体を細胞に接触させ、それによって、混合物を形成すること、
標識グルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、またはアプライソ)を、混合物に接触させることであって、抗グルコセレブロシダーゼ抗体がない場合に、標識グルコセレブロシダーゼをMMRに結合することを可能にするという条件下で(例えば、MMRへのグルコセレブロシダーゼの結合は、グルコセレブロシダーゼの細胞取り込みを可能にする)、該グルコセレブロシダーゼは、検出可能な標識で標識される(例えば、グルコセレブロシダーゼは、蛍光標識、例えば、Alexa FLUOR(登録商標)488もしくはフルオレセインイソチオシアネート(FITC)等の緑色蛍光色素で標識される)、接触させること、
非結合標識グルコセレブロシダーゼおよび(例えば、トリプシン消化によって)細胞表面に結合される標識グルコセレブロシダーゼを除去すること、
細胞中の標識グルコセレブロシダーゼの量を測定すること、
を含む。
ヒトマクロファージマンノース受容体(MMR)を発現する細胞(例えば、ヒト細胞、例えば、ヒト線維芽細胞)を提供すること、
抗ベラグルセラーゼ抗体を細胞に接触させ、それによって、混合物を形成すること、
標識されたイミグルセラーゼを、混合物に接触させることであって、該イミグルセラーゼは、抗ベラグルセラーゼ抗体がない場合に、標識イミグルセラーゼをMMRに結合することを可能にするという条件下で(例えば、MMRへのイミグルセラーゼの結合は、イミグルセラーゼの細胞取り込みを可能にする)、検出可能な標識で標識される(例えば、イミグルセラーゼは、蛍光標識、例えば、Alexa FLUOR(登録商標)488もしくはフルオレセインイソチオシアネート(FITC)等の緑色蛍光色素で標識される)、接触させること、
非結合標識イミグルセラーゼおよび(例えば、トリプシン消化によって)細胞表面に結合される標識イミグルセラーゼを除去すること、
細胞中の標識イミグルセラーゼの量を測定すること、
を含む。
ヒトマクロファージマンノース受容体(MMR)を発現する細胞(例えば、ヒト細胞、例えば、ヒト線維芽細胞)を提供すること、
抗イミグルセラーゼ抗体を細胞に接触させ、それによって、混合物を形成すること、
標識されたベラグルセラーゼを、混合物に接触させることであって、該ベラグルセラーゼは、抗イミグルセラーゼ抗体がない場合に、標識ベラグルセラーゼをMMRに結合することを可能にする(例えば、MMRへのベラグルセラーゼの結合は、ベラグルセラーゼの細胞取り込みを可能にする)という条件下で、検出可能な標識で標識される(例えば、イミグルセラーゼは、蛍光標識、例えば、Alexa FLUOR(登録商標)488もしくはフルオレセインイソチオシアネート(FITC)等の緑色蛍光色素で標識される)、接触させること、
非結合標識ベラグルセラーゼおよび(例えば、トリプシン消化によって)細胞表面に結合される標識ベラグルセラーゼを除去すること、
細胞中の標識ベラグルセラーゼの量を測定すること、
を含む。
グルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼまたはイミグルセラーゼ)を、細胞(例えば、ヒト単球性白血病リンパ腫細胞株(例えば、U937)の細胞またはマウスマクロファージ細胞株(例えば、J774)の細胞)に接触させ、それによって、混合物を形成すること、
混合物を、例えば、細胞へのグルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼまたはイミグルセラーゼ)の細胞取り込みを可能にするために、(例えば、1、2、3、4、5、6、もしくは7時間、または一晩)インキュベートすること、
細胞へのグルコセレブロシダーゼ(例えば、ベラグルセラーゼまたはイミグルセラーゼ)の取り込み量を測定すること、
を含む。
ベラグルセラーゼは、ヒト細胞株中での遺伝子活性化によって産生されるヒトβ−グルコセレブロシダーゼである。遺伝子活性化は、選択されたヒト細胞株中での内因性β−グルコセレブロシダーゼ遺伝子を活性化するプロモーターとの標的再結合を指す。ベラグルセラーゼは、約63kDaの単量体糖タンパク質として分泌され、天然ヒトタンパク質と同一の配列を有する497個のアミノ酸から成る。ベラグルセラーゼのアミノ酸配列は、Zimran et al.(2007)Blood Cells Mol Dis,39:39:115−118に記載される。
1.個人の患者の体重および処方された用量に基づいて再構成されるべきバイアル数を決定する。
2.冷蔵庫から必要なバイアル数を取り出す。200単位のバイアルを2.2mLの注射用滅菌水と、および400単位のバイアルを4.3mLの注射用滅菌水で再構成する。振とうしない。
3.希釈前に、バイアル中の溶液を可視的に検査する。溶液が変色している場合、あるいは粒子状物質が存在する場合、使用しない。
4.適切なバイアル数から計算した薬物の容量を抽出する。
5.100mLの静脈内投与に適している0.9%の塩化ナトリウム溶液中に必要とされる全容量を希釈し、軽く揺するが振とうさせない。
対象の状態が改善されると、治療の維持用量が、必要に応じて、投与され得る。その後、投与の投与量または頻度、またはその両方は、症状と相関するものとして、改善された状態を保持するレベルまで軽減され得る。しかしながら、対象は、疾患のいかなる症状が再発する際にも、長期標準の間欠的治療が必要となり得る。
ベラグルセラーゼの投与(さらなる薬剤を有する、または有さない)は、例えば、別の療法(すなわち、ベラグルセラーゼ以外の療法、例えば、イミグルセラーゼ、アルグルセラーゼ、アプライソ、イソファゴミンの酒石酸塩、ミグルスタット、またはGenz112638)により既に治療された対象のための、代替治療として使用することができる。例えば、別の療法によりゴーシェ病の治療を受けている対象は、例えば、対象が別の療法からの副作用または有害影響を経験する場合、ベラグルセラーゼによる治療に移行することができる。例えば、イミグルセラーゼによるゴーシェ病の治療を受けている対象は、ベラグルセラーゼによる治療に移行することができる、例えば、ベラグルセラーゼは、イミグルセラーゼを投与した時と同じ用量および同じ頻度で投与することができる。例えば、対象は、イミグルセラーゼの投与時もしくは投与後に注入部位反応が認められ得る、および/または抗イミグルセラーゼ抗体(例えば、イミグルセラーゼに対する中和抗体)を生成し得る。
ゴーシェ病を有する対象は、全治療効果を提供するために一定量および一定時間、ベラグルセラーゼを含む療法を実施することができる。ベラグルセラーゼは、単独で、またはさらなる薬剤と併用して投与することができる。併用療法の場合、投与の量および時間は、例えば、相乗的治療効果、または相加的治療効果を提供するものであり得る。
ゴーシェ病は、最も一般的なリソソーム貯蔵疾患である。これは、酵素グルコセレブロシダーゼ(酸β−グルコシダーゼとも称される)の遺伝的欠損によって引き起こされる。酵素は、脂肪性物質のグルコセレブロシド(グルコシルセラミドとしても知られている)に作用する。酵素に障害がある場合、この物質は、特に、単核細胞血統の細胞中に蓄積する。脂肪質は、膵臓、肝臓、腎臓、肺、脳、および骨髄に収集することができる。症状には、拡大した膵臓および肝臓、肝機能不全、痛みを伴い得る骨障害および骨病変、重度の神経学的合併症、リンパ節および(時々)隣接関節の腫れ、膨張した腹部、茶色がかった色の皮膚、貧血、低血小板、ならびに眼の白目(強膜)の黄色脂肪性沈着が含まれ得る。最も重篤に影響を受けた者はまた、感染症により感染し易い場合もある。疾患は、第1染色体の劣性遺伝子によって引き起こされ、男性および女性の両者に影響を及ぼす。
本明細書で使用される骨密度(または骨塩密度)とは、骨の平方センチメートル当たりの物質量を指す。骨密度は、骨粗しょう症および/または骨折の危険の間接的な指標として臨床医学に使用され得る。BMDは、例えば、二重エネルギーX線吸収法(DXAまたはDEXA)、定量的コンピュータ断層撮影法(QCT)、定性的超音波(QUS)、単一光子吸収法(SPA)、二重光子吸収法(DPA)、デジタルX線画像測定法(DXR)、および単一エネルギーX線吸収法(SEXA)等の多くの手法によって測定することができる。測定は、例えば、腰椎、臀部の上部、または前腕にわたって成され得る。
・正常は、T−スコアが−1.0以上である。
・骨減少症は、−2.5以上−1.0未満として定義される。
・骨粗しょう症は、−2.5以下として定義され、これは、30歳女性の平均を標準偏差の2.5倍下回る骨密度を意味する。
本明細書に記載のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法は、例えば、静脈内、動脈内、皮下(subdermally)、腹腔内、筋肉、または皮下(subcutaneously)に投与することができる。好ましくは、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法は、約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80U/kgの範囲の投与量で、または特定の化合物の必要条件に従って、静脈内に隔週投与される。本明細書の方法は、所望のまたは規定した効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。一般には、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法は、持続注入、例えば、60分間、90分間、120分間、または150分間にわたる持続注入として投与することができる。単一の剤形を生成するために担体物質と合わせられ得る活性成分の量は、処置した宿主および特定の投与様式によって異なる。一般的な調製物は、5%〜95%の活性化合物(w/w)を含有する。代替として、かかる調製物は、20%〜80%の活性化合物を含有する。
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法(例えば、ベラグルセラーゼ)は、対象への投与のための薬学的組成物に組み込むことができる。かかる組成物は、典型的には、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法(例えば、ベラグルセラーゼ)および薬学的に許容される担体を含む。
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法(例えば、ベラグルセラーゼ)を、キットに提供することができる。キットには、(a)グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法、例えば、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を含む組成物、および(b)情報資料が含まれる。情報資料は、説明的、教示的、販売のための資料、または本明細書に記載の方法、および/または本明細書に記載の方法のためのグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の使用に関する他の資料であり得る。例えば、情報資料は、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を実施して、ゴーシェ病を治療するための方法を説明する。
概要
本実施例は、ベラグルセラーゼアルファの安全性および有効性を評価するために実施されるベラグルセラーゼアルファ(TKT025)および進行中の継続(TKT025EXT)試験の、9ヶ月の第I/II相の非盲検の、単一中心試験であることを説明する。
第I/II相および継続試験が、単一のセンターにおいて実行された(Gaucher Clinic,Shaare Zedek Medical Center;Jerusalem,Israel)。
ベラグルセラーゼアルファは、良好な耐容性を示し、抗体を形成した患者は、いなかった。血液学的パラメータおよび臓器体積における臨床的かつ統計的に有意な改善は、早ければ3〜6ヶ月で観察された(表1)。
要約:TKT025EXTは、試験TKT025を完了した1型ゴーシェ病に罹患する患者における、ベラグルセラーゼアルファ療法の非盲検継続試験である。TKT025EXTの第1の目的は、30または60U/kgの用量で、合計4年間、隔週静脈投与した場合のベラグルセラーゼアルファの長期安全性を評価することである。第2の目的は、血液学的パラメータならびに肝体積および膵臓体積の減少について測定した場合、これらの患者の臨床活性におけるベラグルセラーゼアルファの効果を継続して評価することである。血漿キトトリオシダーゼおよびCCL18、ならびにPFT、大腿骨頸および腰椎のMRI、骨検索、ならびに骨密度測定もまた、評価される。
長期の骨塩密度(BMD)の変化は、ベラグルセラーゼアルファにより治療した1型ゴーシェ病患者において評価された。患者は、BMDにおいて、有意かつ継続的改善を示した。
解析集団:一次解析は、長期の継続試験に参加するインフォームドコンセントに署名し、ベラグルセラーゼアルファの1回以上の総用量または部分的用量を受けた全ての患者として定義される、包括解析(ITT)集団(N=10)において実行された。骨塩密度におけるベラグルセラーゼアルファの効果はまた、酵素補充療法と同時にビスホスフォネートを受けた、または受けなかった亜群においても評価された。
ベースラインの特徴:TKT025EXTに登録した全ての患者は、GD1関連の骨病変があった。腰椎(LS)の骨病変の臨床状態は、1人の患者(10%)は、正常な範囲であり、8人の患者(80%)は、骨減少症に罹患し、1人の患者(10%)は、骨粗しょう症に罹患していた。大腿骨頸(FN)の骨病変の臨床状態は、1人の患者(10%)は、正常な範囲であり、5人の患者(50%)は、骨減少症に罹患し、4人の患者(40%)患者は、骨粗しょう症に罹患していた。DXA Zスコアは、(中央値[範囲]):LSが−1.8[−2.9〜−0.4]、FNが−1.5[−2.9〜−0.2]であった。69ヶ月間を通して、平均ベラグルセラーゼアルファ用量は、40U/kgであった。また、10人のうち4人の患者も、ビスホスフォネートにより治療された。
治療目標は、酵素補充療法を受けている1型ゴーシェ病に罹患する患者における、治療応答の達成、維持、および継続をモニタリングするために説明されている(Pastores G et al., (2004) Seminars in Hematology,41(suppl 5):4−14)。
本明細書に報告される所見は、ベラグルセラーゼアルファと関連する有害事象が、一般的に、重篤度において、軽度であり、療法とほとんど関連がないことを示す。治療中に発生した有害事象は、軽度から中度であり、ほとんど薬物関連ではなかった。抗体を形成したこれらの試験に登録した患者はなく、薬物関連の重篤有害事象は、注入設定または曝露の持続時間にかかわらず観察されず、有害事象のため、本試験を中止した患者はいなかった。試験部位での観察の初期後、適任の患者は、在宅ベースの、看護士により投与されるベラグルセラーゼアルファへの移行に成功した。
実施例2.1:要約
本実施例は、1型ゴーシェ病における、ベラグルセラーゼアルファの有効性および安全性を評価するための、世界規模の多施設試験を説明する。25人の治療を受けたことがない貧血の1型ゴーシェ病患者(4〜62歳)は、12ヶ月間、隔週で静脈内ベラグルセラーゼアルファの60U/kg(n=12)または45U/kg(n=13)に無作為化した。
本試験の第1の目的は、ヘモグロビン濃度の増加で測定した場合、1型ゴーシェ病に罹患する患者における、ベラグルセラーゼアルファを60U/kgの用量で隔週投与する有効性を判定することである。
これは、I型ゴーシェ病に罹患する患者のためのベラグルセラーゼアルファ療法の有効性および安全性を評価するように設計された、多施設第III相無作為化二重盲式の並列群の2用量試験である。
評価した39人の患者のうち、14人は、無作為化に適さなかった(12人は、試験対象患者基準を満たさず、2人は、除外基準を満たさなかった)。25人の参加者は、45U/kg(n=13)または60U/kg(n=12)の用量で、ベラグルセラーゼアルファに対して無作為化された。少なくとも1回の注入(または部分的な注入)を受けた全ての無作為化された患者は、包括解析(ITT)患者集団に含まれた。
治療評価:患者は、51週間、隔週で、60U/kgのベラグルセラーゼアルファ(12人の患者、26回の注入)、または51週間、隔週で、45U/kgのベラグルセラーゼアルファ(12人の患者、26回の注入)を受けるように、1:1の比率で、無作為化された。
遺伝子型:全ての患者は、ゴーシェ病の遺伝子型および血漿キトトリオシダーゼの遺伝子型のために、スクリーニング時に、血液試料を提供した。
有害事象の定義:有害事象(AE)は、身体的兆候、症状、および/または臨床試験のいかなる相に生じる検査室での変化によって示されるような、治験薬関連であると見なされるか、または見なされないにかかわず、解剖学的、生理学的、または代謝機能の任意の有毒な、病理、または意図的ではない変化である。これには、先行する状態の再燃が含まれる。有害事象は、インフォームドコンセント/同意から、治験薬の最終投与から30日後まで、および/または事象が消散する/安定化される、あるいは成果を達するまで、いずれか早い方で収集された。本試験を完了し、かつその後の長期臨床試験の登録に選ばれた患者については、有害事象は、患者がインフォームドコンセントを提出した時からTKT032の53週目の来院までモニタリングした。
一般的な統計的方法:統計分析は、全ての有効性変数のITT原則に基づいた。ITT分析は、少なくとも1回の注入(完全または部分的な注入)を受けた全ての無作為化した患者に基づいた。要約統計量を、治療群によって各パラメータについてベースラインからの変化および変化率に対して提供した。ベースラインからの平均変化および平均変化率における、両側95%信頼区間は、各エンドポイントについて、治療群によって示された。
12ヶ月で、ヘモグロビン濃度は、両群で増加し(60U/kg:23.3%の増加、+2.4±0.3g/dL、P=0.0001;45U/kg:23.8%の増加、+2.4±0.5g/dL、P=0.0001)、平均血小板数も増加した(60U/kg:66%の増加、+51±12×109/L、P=0.0016;45U/kg:66%の増加、+41±12×109/L;P=0.0111)。平均膵臓体積は、両群で減少し(60U/kg:50%の減少、−1.9±0.5%体重、P=0.0032、ベースラインで正常[MN]の14.0倍から5.6MN;45U/kg:40%の減少、−1.9±0.6%体重、P=0.0085;14.5から9.5のMN)、肝体積も減少した(60U/kg:17%の減少、0.8±3.%体重、P=0.0282、1.5から1.2のMN;45U/kg:6%の減少、−0.3±0.3%体重、P=0.3149、1.4から1.2のMN)。
要約
本実施例は、1型ゴーシェ病に罹患する患者の治療における、酵素補充療法のベラグルセラーゼアルファの安全性および有効性を、イミグルセラーゼと比較するように設計された、多施設第III相無作為化二重盲式の並列群検定である。
本試験の第1の目的は、1型ゴーシェ病に罹患する患者における、ヘモグロビン濃度へのベラグルセラーゼアルファおよびイミグルセラーゼの効果を比較することであった。
本試験の第1のエンドポイントは、2つの治療群間のヘモグロビン濃度のベースラインから41週目/試験終了時(EOS)の平均変化を測定することである。
本試験は、以下の通りの5つの相から構成された。スクリーニング:−21日目から−4日目;ベースライン:−3日目から0日目(患者の無作為化を通して);治療:1週目(1日目、すなわち、初期投与日)から39週目まで;試験終了の来院:41週目;
追跡調査の連絡:最終の注入から30日後(41週目の評価前に中断/中止する患者に対して、または長期臨床試験の登録に選ばれない患者に対して)。
34人の患者が登録した(17人の患者は、各治療群に割当られた)。
治療評価:患者は、39週間、隔週で60U/kgのベラグルセラーゼアルファ(最高16人の患者、20回の注入)、または39週間、隔週で60U/kgのイミグルセラーゼ(最高16人の患者、20回の注入)の初回投与前に、1:1の比率で無作為化された。全ての治験薬は、1時間にわたって静脈内注入により投与され、治療盲検を維持した。
治験薬の注入:二重盲検治験薬の注入が、継続的な1時間の静脈内注入として、臨床施設で実施され、治療盲検を維持した。治験薬の注入は、その週のほぼ同日に行われたが、患者スケジューリングを促進するために、14日間(±3日)ごとに行われた。
ベラグルセラーゼアルファ:ベラグルセラーゼアルファは、臨床試験施設に供給され、出荷され、2〜8℃で貯蔵される、凍結乾燥製品であった。
試験参加基準:スクリーニングで、患者は、試験参加基準に対する適格性についての再調査が行われた。試験参加基準を満たさなかった患者は、スクリーニング不適応と見なされた。
有害事象の定義:有害事象(AE)は、身体的兆候、症状、および/または臨床試験のいかなる相に生じる検査室での変化によって示されるような、治験薬関連であると見なされるか、または見なされないにかかわず、解剖学的、生理学的、または代謝機能の任意の有毒な、病理、または意図的ではない変化である。これには、先行する状態の再燃が含まれる。有害事象は、患者が署名済みのインフォームドコンセントを提出した時から、盲検治験薬の最終投与から30日後まで、および/または事象が消散する/安定化される、あるいは成果を達するまで、いずれか早い方で収集された。41週目の来院前に、中断した、または中止した患者の有害事象は、最終注入から最長30日まで追跡調査した。本試験を完了し、かつ長期臨床試験の登録に選ばれた患者の有害事象は、患者がインフォームドコンセントを提出した時から41週目の来院までモニタリングした。
一般的な統計的方法:有効性の統計分析のための2つのデータセット:1)包括解析(ITT)データセットおよび2)パープロトコル(PP)データセットが考えられた。ITTデータセットは、少なくとも1回の完全または部分的な治験薬の投与を受けた全ての無作為化した患者から構成される。PPデータセットは、ITTデータセットのサブセットであり、これには、本試験を41週間完了し、ベースラインおよび41週目の両方の一次有効性変数の測定値を収集し、予定された注入の投与のうちの少なくとも80%を受けた患者が含まれる。
H0: μVela− μIMIG < −1 vs. HA: μVela − μIMIG > −1
または
H0: ベラグルセラーゼアルファは、平均ヘモグロビン応答に関して劣性である。
解析集団:2つのデータセットは、有効性の統計分析のためであると考えられた(包括解析(ITT)データセットおよびパープロトコル(PP)データセット)。
要約
本実施例は、イミグルセラーゼを以前受けている1型ゴーシェ病に罹患する患者における、ベラグルセラーゼアルファの安全性および有効性を分析するための世界的規模の非盲検の12ヶ月間の試験を説明する。2歳以上の患者は、それらの先行のイミグルセラーゼ用量と同等の用量で、隔週1時間にわたる注入投与で、ベラグルセラーゼアルファを受けた。
本試験の第1の目的は、イミグルセラーゼにより以前に治療した1型ゴーシェ病に罹患する患者における、ベラグルセラーゼアルファの隔週投与の安全性を評価することである。
これは、I型ゴーシェ病のイミグルセラーゼ療法を現在受けている患者のためのベラグルセラーゼアルファ療法の安全性を評価するために設計された、多施設第II/III相非盲検試験である。イミグルセラーゼ用量と同じ単位数のベラグルセラーゼアルファを受けるために、41人の患者が登録された。用量は、15U/kg〜60U/kgの範囲であった。患者は、試験登録前の6ヶ月間、同用量のイミグルセラーゼを受けていた。各患者の試験の全持続期間は、約14ヶ月間(スクリーニングから試験終了および/または必要に応じて、追跡調査まで)であった。
少なくとも1回の注入(または部分的な注入)を受けた全ての登録患者は、ITT患者集団に含まれた。
治療評価:患者は、彼らのイミグルセラーゼ用量と同じ単位数で、隔週ベラグルセラーゼアルファ注入を受けた。患者の現在のイミグルセラーゼ用量を、ベースラインで記録した。ベラグルセラーゼアルファ用量は、15U/kg〜60U/kgの範囲であった。
ベラグルセラーゼアルファ投与用の一般的な取扱説明書:ベラグルセラーゼアルファは、静脈投与した。治験薬注入は、その週のほぼ同日に行われたが、患者スケジューリングを促進するために、標的日の14日(±3日)ごとに行われる場合がある。もし可能であるならば、欠損した注入は避けるべきである。患者は、予定された投与から17日間以内に投与されなかった場合、この患者あは、本試験において継続することが患者に対する承認後、できるだけ早く次の注入を受ける。前回の注入から早くとも7日後に、次の注入を得ることは許容され得る。その後の注入は、元のスケジュールに戻る。
ヘモグロビン濃度:ヘモグロビン濃度は、本明細書に記載の時点で測定された。ベースラインから12ヶ月時点までのヘモグロビン濃度の変化は、本試験の第2のエンドポイントであった。
骨バイオマーカー:ベースライン時でのみ、18歳以上の患者は、ゴーシェ病関連の局所および全身骨疾患を判定するために、冠状断撮像を含む、腰椎および大腿骨頸のDXAを行った。骨量の減少および脱塩はまた、血清アルカリ性ホスファターゼ、NTx、およびCTxを測定することによって判定された。これらのパラメータの結果は、ベースライン時でのみ、臨床検査試験のために採血された血液試料から得られた。
有害事象の定義:有害事象(AE)は、身体的兆候、症状、および/または臨床試験のいかなる相に生じる検査室での変化によって示されるような、治験薬関連であると見なされるか、または見なされないに関わらず、解剖学的、生理学的、または代謝機能の任意の有毒な、病理、または意図的ではない変化である。これには、先行する状態の再燃が含まれる。有害事象は、インフォームドコンセントから、治験薬の最終投与から30日間後まで、および/または事象が消散する/安定化される、あるいは成果を達するまで、いずれか早い方で収集された。53週目の来院前に、中断した、または中止した患者の有害事象は、ベラグルセラーゼアルファの最終注入から最長30日まで追跡調査した。
一般的な統計的方法:包括解析(ITT)患者集団は、少なくとも1回の注入(完全または部分的な注入)を受けた全ての登録患者として定義された。統計的データ解析は、ITT集団において実施された。ベースライン時およびその後の試験の来院時に収集された継続的データは、記述統計学(n、平均値、中央値、最小値、最大値、および標準偏差)を用いて要約された。カテゴリデータは、頻度および割合として要約された。記述統計学は、対象属性およびベースライン特性に従って、ITT集団中の全ての患者について示された。
H02:μd < −1 対H21: μd > −1
第1の対立仮説(H11)を支持して、第1の帰無仮説(H01)を棄却することによって、ヘモグロビンについて、ベースラインからの治療平均変化は、ベースライン値よりも高い1g/dL未満である、0.05の有意水準で終了する。第2の対立仮説(H21)を支持して、第2の帰無仮説(H02)を棄却することによって、ヘモグロビンについて、ベースラインからの治療平均変化は、ベースライン値よりも低い1g/dL超である、0.05の有意水準で終了する。H01およびH02は、同時に真であり得ないため、全体のI型の誤差率は、仮定検定の上記の対について、0.05である。したがって、対立仮説を支持して両方の帰無仮説を棄却することによって、治療(ベラグルセラーゼアルファ)のヘモグロビン濃度が、−1〜1g/dLの区間内である0.05の有意水準で終了する。
40人の患者が、包括解析(ITT)の解析に含まれ(表19)、38人の患者(93%)が、本試験を完了した。1人の患者は、治験薬を受ける前に中断し;15U/kg群の2人の患者が中断し、1人は、ベラグルセラーゼアルファを伴う初回注入中のアナフィラキシー様反応のため、1人は、ゴーシェ病関連の症状の改善が十分でないという認識のため、31週目で中断した。
要約
HGT−GCB−058は、新たに診断された(治療を受けたことがなかった)、またはイミグルセラーゼからベラグルセラーゼアルファに移行した、1型ゴーシェ病に罹患する患者における、ベラグルセラーゼアルファの安全性を観察するための多施設非盲検治療試験である。本試験設計は、2歳以上の男性または女性の患者のためのものであった。ベラグルセラーゼは、1時間の静脈内(IV)注入によって、15〜60U/kgの用量で、隔週投与され、患者は、先行のイミグルセラーゼ用量と同じ単位数のベラグルセラーゼアルファ(15U/kg未満のイミグルセラーゼを隔週で受けている患者は、15U/kgのベラグルセラーゼアルファを受けた)を受けた。注入速度は、最大1U/kg/分であった。
HGT−GCB−058は、供給上の制約のため、そうでなければ限定された、またはイミグルセラーゼへのアクセスがない患者のための代替の治療選択肢を提供するために開始された。第1のエンドポイントは、ベラグルセラーゼアルファの安全性を観察することであった。
中断:10%未満;コンセントおよびその他の中止(10%未満);重篤有害事象を含む有害事象の経験(2%未満)。
治療を受けたことがない患者(n=3):重度の有害事象なし;重篤有害事象なし;2人の患者は、中度の有害事象:頭痛(中度)および背痛(中度)(注入関連〜関連の可能性あり)を経験した。
本実施例の目的は、1型ゴーシェ病を治療する際の、Ceredase(登録商標)、Cerezyme(登録商標)、ベラグルセラーゼアルファ、Genz−112638、およびZavesca(登録商標)の有効性を比較することである。ヘモグロビン濃度、血小板数、肝体積、および膵臓体積は、治療から6ヶ月、9ヶ月、または12ヶ月後に測定された。
男性対女性の比率:Cerezyme(8対7);Ceredase(3対2);ベラグルセラーゼ第I/II相TKT025試験(5対7);ベラグルセラーゼ−TKT032試験−45U/kgの投与(8対5);ベラグルセラーゼ−TKT032試験−60U/kgの投与(7対5);Zavesca(1対1);Genz−112638(3対4)
試験対象患者基準:
CerezymeおよびCeredase:貧血および脾腫
ベラグルセラーゼTKT025:貧血および血小板減少症
Genz−112638:貧血、血小板減少症、および脾腫
Zavesca投与:臓器肥大症および100/nL未満の血小板または11.5未満のヘモグロビン
ベラグルセラーゼHGT−GCB−039およびTKT032:貧血および1つの他のパラメータの兆候
治療を受けたことがない患者におけるベースライン比較を表22に示す。
要約
治療用タンパク質に対する抗体の開発は、患者の安全性、有効性、および薬物動態学に影響を及ぼし得る。抗薬物抗体(ADA)および中和抗体(NAb)のパネルアッセイが、3つのベラグルセラーゼアルファ第III相試験のうちの1つにおいて、ベラグルセラーゼアルファまたはイミグルセラーゼを受けている患者の抗体応答を評価および比較するために、開発および確認された。
i. 偽陽性を考慮する
ii. 全てのアイソタイプについての広範囲の特異性
iii. 薬物の存在に対する耐性
2. 確認ステップ
i. 偽陽性の除外
ii. アイソタイプの特異性
3. タイターステップ
i. 相対濃度
4. 中和抗体のための試験
i. インビトロ活性
ii. インビトロ細胞取り込み
本評価は、任意の酵素補充療法のために実施され得る。
抗ベラグルセラーゼアルファおよび抗イミグルセラーゼ抗体を、架橋免疫測定法および免疫グロブリン(Ig)のサブクラス特異的直接免疫測定法を同様に用いて評価し、全ては、電気化学発光のプラットフォーム、ならびに、RIPアッセイに基づく。架橋電気化学発光免疫測定法は、全ての免疫グロブリンのサブクラスを検出し、抗体スクリーニングアッセイと見なされた。Igのサブクラス電気化学発光免疫測定法は、IgA、IgM、およびIgE抗体の存在のための確認アッセイであり、一方、RIPアッセイは、IgG抗体の存在のための確認であった。抗体スクリーニングアッセイおよびIgGアッセイは、較正され、定量的であり、ヒト抗体陽性対照を使用した。IgA、IgM、およびIgEアッセイは、半定量であり、ハイブリッド(ヒト−ヒツジ)陽性対照を使用した。
図22に示されるように、抗薬物抗体スクリーニングは、電気化学発光(ECL)免疫測定法を用いて実施することができる。
抗薬物抗体が試料中に検出される場合、抗体のIgアイソタイプを判定するために、確認アッセイを実施することができる。免疫グロブリンG(IgG)抗体は、放射性免疫沈降法を用いて検出された。放射性免疫沈降(RIP)アッセイを図24に示す。
IgG抗体のスクリーニングに平行して、IgE抗体の存在についてのスクリーニングするために、アッセイが実施される。また、IgAおよびIgM抗体の存在を検出するためにもアッセイを実施することができる。
−ヒツジ抗薬物抗体IgG、およびヒトIgA、IgM、およびIgEを処理して、ピリジルチオール活性化したタンパク質を得る(Gu M. L., Feng S. L., and Glenn J. K. Development of an animal−human antibody complex for use as a control in ELISA. J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 32 (2003), 523−529を参照のこと)。
抗ベラグルセラーゼアルファ(イミグルセラーゼ)抗体によるインビトロ酵素活性の阻害は、ベラグルセラーゼアルファ(イミグルセラーゼ)活性を阻害する抗体を検出し、定量化するアッセイを用いて試験された。本方法は、合成基質4−ニトロフェニル−β−D−グルコピラノシドを加水分解してp−ニトロフェノールおよびD−グルコピラノシドにする、ベラグルセラーゼアルファ(イミグルセラーゼ)の能力を測定する比色活性アッセイに基づく。
インビトロ細胞系アッセイを使用して、抗薬物抗体を評価して、抗体が中和しているか否かを判定した。
・ 受容体媒介の細胞取り込みは、治療剤のインビボ機能にとって重要である。
・ NAbが、治療剤の生物活性を減少させる、または終了させ得る。
ゴーシェ病のための臨床試験において、酵素補充療法を受けている患者からの試料を、ベラグルセラーゼまたはイミグルセラーゼに対する中和抗体について評価した。結果を表30に示す。
主要目的:実験は、CD206を発現するように改変されたヒト細胞株(HT1080)によるCD206により媒介された組み換え酵素の取り込みを阻害する(遮断するまたは中和する)ために、ベラグルセラーゼアルファおよび/またはイミグルセラーゼと反応するヒト抗体反応の能力を判定するため、ならびにこの点において、イミグルセラーゼに反応して産生された抗薬物抗体(ADA)を、ベラグルセラーゼアルファに反応して産生された抗薬物抗体と比較するために、実行された。仮説は、抗原性の差異が、ベラグルセラーゼアルファとイミグルセラーゼの間に存在し、これらのエピトープが、細胞結合、細胞内在化、および/または治療剤の細胞内トラフィッキングにおける抗薬物抗体の機能的効果に関して、ベラグルセラーゼアルファとイミグルセラーゼを識別するであろうというものである。
臨界材料
1.細胞株MRC1−18は、株HT1080に由来し、ヒトCD206(マクロファージマンノース受容体;MMR、MRC1、マンノース受容体C1型とも称される)を安定にトランスフェクトしている。HT1080(saf)細胞は、電気穿孔法によりMMR(ヒト肝臓cDNAライブラリーから単離された)をコードする遺伝子を運ぶ発現ベクターをトランスフェクトされ、96ウェルプレートに直ちに播種した。安定したクローンが、0.4mg/mLのG418を含有する培地を用いて選択された。MRC1発現は、FITC抗−MRC1染色および蛍光シフトによる分析を用いて分析された。MRC1−18におけるMMRの発現は、抗MMR Abを用いて染色する表面によって確認された。さらに、MRC1−18は、Fc(ガンマ)受容体の発現に対して陰性を示すことが免疫染色およびフローサイトメトリーによって確認されている。
2.Alexa FLUOR(登録商標)488を共役したベラグルセラーゼアルファおよびイミグルセラーゼ:ベラグルセラーゼアルファまたはイミグルセラーゼは、製造業者のプロトコル(Molecular Probes、カタログ番号A10235)に従って、Alexa FLUOR(登録商標)r488タンパク質標識キットを用いて、Alexa FLUOR(登録商標)488で共役した。
3.臨床試験のTKT−032、TKT−034、およびHGT−GCB−039からのイミグルセラーゼまたはベラグルセラーゼアルファの抗薬物抗体陽性患者の血清(試料IDについては、表31を参照のこと)
4.アッセイ陽性対照(PC):正常ヒト血清(NHS;BRH127439)における、250μg/mLの精製されたポリクローナルヒツジ抗ベラグルセラーゼアルファ抗体(G140)
5.陰性対照試料:正常な健常ドナーからのヒト血清試料(Bioreclamation、カタログ番号HMSM、BRH127438、BRH127439)、または臨床試験のTKT−032(N=25)に登録した患者からのベースライン血清試料
6.マンナン:Sigma カタログ番号M7054
7.D−マンノース−6−リン酸塩:Sigma カタログ番号M3655
8.成長培地:4mMのL−グルタミン(Invitrogen カタログ番号25230)および0.4mg/mLのジェネティシン(Geneticin)(G418、Invitrogen カタログ番号11811−031)で補充した50% CD−CHO(Invitrogen カタログ番号10743)および50% CD−293(Invitrogen カタログ番号11913)
9.0.05% トリプシン−EDTA: Invitrogen カタログ番号25300
10.洗浄緩衝液:PBS/0.5%BSA
11.BD血球計算器設定および追跡ビーズ:BD Bioscience カタログ番号641319
1. 5% CO2を用いた、37℃のインキュベーター:Forma Scientific Model 3033
2. 遠心分離機:Thermo Scientific Model Sorvall Legend T +
3. 細胞計数器:Mexcelom Bioscience LLC、Model Cellometer Auto T 4
4. フロー血球計算器:BD Bioscience、FACSCanto II
結果:
アッセイ開発:
以下の初期結果は、本アッセイの開発時に得られた(データは図示せず):
・MRC1−18細胞株によるベラグルセラーゼアルファおよびイミグルセラーゼの内在化は、用量依存的である。
臨床検査からの25個の個々の無処置ゴーシェ病血清試料を、3日間(N=75)にわたって試験して、MRC1−18細胞株へのベラグルセラーゼアルファまたはイミグルセラーゼの取り込みにおけるベースライン効果を確立した。
イミグルセラーゼまたはベラグルセラーゼアルファに対して抗体を有することが以前に判定された患者血清試料によるベラグルセラーゼアルファおよびイミグルセラーゼ取り込みの阻害を試験した。各血清試料は、酵素製剤が、初めは、抗体の産生を誘発したにも関わらず、イミグルセラーゼ取り込み、およびベラグルセラーゼアルファ取り込みを遮断する能力について、同時に試験した。表31は、患者血清試料および受けたタンパク質治療を記載する(1人の抗体陽性患者であるENUのみが、ベラグルセラーゼアルファによる治療を受けた)
アッセイカットポイントは、治療を受けたことがないゴーシェ病患者から収集された25の個々の血清の分析により決定された。各血清を4つの別個の日に合計100の値について試験し、陽性カットポイントを、これらの値の平均に1.645の標準偏差を加えたものよりも大きい阻害として定義した。
本アッセイは、ベラグルセラーゼアルファの取り込みをイミグルセラーゼと比較するために開発された。
これらの試験から、抗体検出方法の要約は以下の通りである。
・ http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM128049.pdf およびhttp://www.ich.org/LOB/media/MEDIA417.pdf
・ スクリーニング
・ 確認
・ タイター
・ アイソタイプ
・ 中和、を参照されたい。
・ 広範囲の抗体親和性を対象とした対照および較正物質
・ ヒト陽性血清が見出されない場合、開発されたアイソタイプ特異的ハイブリッド対照
第III相試験における患者の免疫原性状態:
・ TKT032:ベラグルセラーゼアルファ60U/kgまたは45U/kg隔週に無作為化された患者
・ ベースラインでADA陰性であった1人の患者が、ベラグルセラーゼアルファに応答してNabを発達させた。
・ ベースラインで抗イミグルセラーゼ陽性であった3人の患者は、12ヶ月の治療を通じて抗ベラグルセラーゼ陰性であった。
・ ベースラインでADA陰性だった4人の患者が、イミグルセラーゼに応答して血清転換した。
目的:凍結乾燥されたベラグルセラーゼ製品に対する水分含量の効果を評価すること。
酵素補充療法を受けている1型ゴーシェ病に罹患する患者における、治療応答の達成、維持、および継続をモニタリングするための治療目的が説明されている(Pastores G et al., (2004) Seminars in Hematology, 41 (suppl 5):4−14)。
1.ゴーシェ病に罹患する対象を治療する方法であって、
前記対象への2時間未満にわたる静脈内注入によってグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を実施し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
2.前記グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法は、90分以内にわたって実施される、実施態様1記載の方法。
3.前記グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法は、60分以内にわたって実施される、実施態様1記載の方法。
4.前記対象への2時間未満にわたる静脈内注入によって第2のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を実施することをさらに含む、実施態様1記載の方法。
5.前記グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法は、ベラグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、およびアプライソ(uplyso)から成る群から選択される、実施態様1記載の方法。
6.前記グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法は、15〜60U/kgの用量で実施される、実施態様1記載の方法。
7.対象を、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法による治療に適しているとして特定するための方法であって、
前記療法に対する抗体の測定値を得るために、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法に対する中和抗体が、前記対象からの試料中に存在するか否かを判定する工程であって、前記対象は、現在、第1のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を実施されているか、または第1のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を以前に受けたことがある、工程、および
前記療法に対する抗体の前記測定値を標準と比較する工程、
を含み、
前記測定された抗体値が、前記標準を超える場合、前記対象は、前記グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法に対する抗体を有し、ベラグルセラーゼを用いたグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の候補者であると特定され、前記測定された抗体値が、前記標準を超えない場合、前記対象を、前記第1のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法または代替のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を用いたグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の候補者であると特定する、方法。
8.前記第1のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法は、イミグルセラーゼまたはアプライソである、実施態様7記載の方法。
9.前記試料は、血液または血清試料である、実施態様7記載の方法。
10.前記血液または血清試料は、修飾されている、実施態様9記載の方法。
11.前記試料は、分析用試薬または基質と接触させられている、実施態様10記載の方法。
12.前記試料は、血液または血清試料の濃縮部分である、実施態様10記載の方法。
13.前記対象は、ベラグルセラーゼを用いたグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の候補者として特定され、前記対象にベラグルセラーゼを投与することをさらに含む、実施態様7記載の方法。
14.グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を現在受けているか、または以前受けたことがあるゴーシェ病に罹患する対象を治療する方法であって、
前記対象が、ゴーシェ病のために現在受けている、または以前に受けたことがある療法に対する、抗体の産生の検査で陽性反応を示したことに基づいて、対象を選択すること、
ベラグルセラーゼを前記対象に投与すること、
を含む、方法。
15.前記対象が、ゴーシェ病のために現在受けている、または以前に受けたことがある療法に対する、IgE抗体の産生の検査で、前記対象が陽性反応を示す、実施態様14記載の方法。
16.前記対象が、ゴーシェ病のために現在受けている、または以前に受けたことがある療法に対する、IgM抗体の産生の検査で、前記対象が陽性反応を示す、実施態様14記載の方法。
17.前記対象が、ゴーシェ病のために現在受けている、または以前に受けたことがある療法に対する、IgG抗体の産生の検査で、前記対象が陽性反応を示す、実施態様14記載の方法。
18.前記対象が、ゴーシェ病のために現在受けている、または以前に受けたことがある療法が、イミグルセラーゼである、実施態様14記載の方法。
19.前記対象が、ゴーシェ病のために現在受けている、または以前に受けたことがある療法が、アプライソである、実施態様14記載の方法。
20.ベラグルセラーゼが、15〜60U/kgの用量で投与される、実施態様14記載の方法。
21.前記ベラグルセラーゼが、90分以内にわたって静脈内注入によって、前記対象に投与される、実施態様14記載の方法。
22.グルコシルセラミドを減少させる化合物を含む経口療法を実施することをさらに含む、実施態様1記載の方法。
23.薬理学的シャペロン分子を投与することをさらに含む、実施態様1記載の方法。
24.ベラグルセラーゼ、スクロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびポリソルベート20を含む、医薬組成物。
25.ゴーシェ病に罹患する対象を治療するための医薬の製造におけるグルコセレブロシダーゼの使用であって、該医薬が、ヘモグロビン濃度、血小板数、肝体積、膵臓体積、注入部位反応、骨格パラメータ、およびグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法に対する抗体の存在のうちの1つ以上のパラメータに基づき選択された対象に投与されることを特徴とする使用。
26.前記注入部位反応が、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の注入の間または注入後12時間以内に評価される、実施態様25記載の使用。
27.前記骨格パラメータが、骨塩密度(BMD)、Z−スコア、T−スコア、対象の成長、対象の骨格年齢、骨髄負荷(BMB)、骨痛、および骨壊死から選択される、実施態様25記載の使用。
28.前記抗体が、グルコセレブロシダーゼ活性を中和する、および/またはIgE、IgM、IgGおよび/またはIgA抗体を含む、実施態様25記載の使用。
29.前記対象から採取した試料において前記1つ以上パラメータの評価または評価の取得が行われる、実施態様25から28いずれか記載の使用。
30.グルコセレブロシダーゼが、単独でまたは1つ以上の他の薬剤と組み合わせて、ゴーシェ病を治療する医薬の製造に使用される実施態様25から29いずれか記載の使用。
31.前記他の薬剤が、イソファゴミンの酒石酸塩、ミグルスタット、Genz112638、第2のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法、グルコシルセラミドを低減させる化合物を含む経口治療薬、および薬理学的シャペロン分子から選択される、実施態様30記載の使用。
32.前記対象が、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を現在受けているまたは以前に受けたことがある、実施態様25から31いずれか記載の使用。
33.前記医薬が、隔週で、毎週、または週に3回、15U/kg〜60U/kgの用量で、対象に投与される、実施態様25から32いずれか記載の使用。
34.前記医薬が、2時間未満、90分以下、60分以下、または45分以下の時間にわたり、静脈注入により対象に投与される、実施態様25から33いずれか記載の使用。
35.グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法による治療のためにゴーシェ病に罹患する対象を選択し、特定し、または評価するため、あるいはゴーシェ病に罹患する対象に施す治療を選択するための検査方法であって、ヘモグロビン濃度、血小板数、肝体積、膵臓体積、注入部位反応、骨格パラメータ、およびグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法に対する抗体の存在のうちの1つ以上のパラメータに基づき、対象または治療を評価しもしくは評価を得て、または選択することを含む、方法。
36.グルコセレブロシダーゼの細胞への取り込みを測定する方法であって、
グルコセレブロシダーゼを細胞に接触させて混合物を形成し;
前記混合物をインキュベートし;さらに
前記細胞へのグルコセレブロシダーゼの取り込みを測定する;工程を含む方法。
37.前記細胞が、ヒト白血病単球性リンパ腫細胞株の細胞、またはマウスマクロファージ細胞株の細胞であり、および/または該細胞がFc受容体を発現していない、実施態様36記載の方法。
38.前記細胞におけるグルコセレブロシダーゼ酵素活性を測定し、および/または切断により蛍光を発する合成基質を使用することにより、取り込み量を測定する、実施態様36記載の方法。
39.グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法に関する識別子;
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法が、ヘモグロビン濃度を増加させる、血小板数を増加させる、肝体積を減少させる、膵臓体積を減少させる、注入部位反応の尤度を減少させる、骨格パラメータを変化させる、および/または治療に対する抗体の産生の尤度を減少させることができる特性のうちの1つ以上を有するという情報;および
前記識別子を、前記情報と関連付ける連想機能;を有する、または有するようにプログラム化された、データベース、媒体、またはコンピュータ。
40.前記識別子が、グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の化学構造、化学名、商標名、および一般名のうちの1つ以上を含む、実施態様39記載のデータベース、媒体、またはコンピュータ。
41.非ヒト抗薬物抗体およびヒトイムノグロブリン(Ig)を含む、ハイブリッド抗体。
42.前記非ヒト抗薬物抗体、または前記ヒトIgが、下記の特性:
(a)前記非ヒト抗薬物抗体は、ヒツジ抗薬物IgG抗体である;
(b)前記非ヒト抗薬物抗体は、ベラグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、および/またはアプライソに結合する;
(c)前記ヒトIgは、IgA、IgE、IgM、およびIgGから選択される;あるいは
(d)前記非ヒト抗薬物抗体および前記ヒトIgは、化学架橋剤により一緒に複合体を形成している;のうちの1つ以上を有する、実施態様41記載のハイブリッド抗体。
43.グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を現在受けているまたは以前に受けたことがあるゴーシェ病に罹患する対象を治療するための医薬の製造におけるグルコセレブロシダーゼの使用であって、前記医薬が、下記工程:
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を現在受けているまたは以前に受けたことがある対象からの試料を提供する;
第1のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法に対する中和抗体が前記試料中に存在するか否かを特定して、該抗体の測定値を得る、ここで、該抗体は、第2のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の酵素活性を中和しない;
前記測定値を標準値と比較し、ここで、該測定値が標準値よりも大きい場合、前記対象は抗体の産生に関して陽性であると特定される;および
抗体の産生に関して陽性であることに基づき対象を選択する;
を含む方法により選択された対象に、第2のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法として投与されることを特徴とする使用。
44.前記グルコセレブロシダーゼが、ベラグルセラーゼ、イミグルセラーゼ、およびアプライソから選択される、実施態様43記載の使用。
45.第2のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法による治療のためにゴーシェ病に罹患する対象を選択するための検査方法であって、
グルコセレブロシダーゼ酵素補充療法を現在受けているまたは以前に受けたことがある対象から採取した試料を提供する;
第1のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法に対する中和抗体が前記試料中に存在するか否かを特定して、該抗体の測定値を得る、ここで、該抗体は、第2のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法の酵素活性を中和しない;および
前記測定値を標準値と比較し、ここで、該測定値が標準値よりも大きい場合、前記対象は抗体の産生に関して陽性であると特定される;
各工程を含み、抗体の産生に関して陽性であることが、第2のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法による治療のための対象であることの指標となることを特徴とする、方法。
46.前記中和抗体を特定する工程が、
(a)表面上に固定化されたグルコセレブロシダーゼを提供し;
試料中の中和抗体が固定化グルコセレブロシダーゼに結合し得る条件下で、前記試料を固定化グルコセレブロシダーゼに接触させて、混合物を形成する;
標識グルコセレブロシダーゼを、該標識グルコセレブロシダーゼが中和抗体に結合し得る条件下で、前記混合物に添加する;および
前記混合物中の標識を検出する;工程を含む、あるいは
(b)試料中の中和抗体が標識グルコセレブロシダーゼに結合し得る条件下で、前記試料を標識グルコセレブロシダーゼに接触させて、混合物を形成する;
前記中和抗体が樹脂に結合し得る条件下で、前記混合物を樹脂に添加する;および
前記混合物中の標識を検出する;工程を含む、あるいは
(c)表面上に固定化されたグルコセレブロシダーゼを提供する;
試料中の中和抗体が固定化グルコセレブロシダーゼに結合し得る条件下で、前記試料を固定化グルコセレブロシダーゼに接触させて、混合物を形成する;
中和抗体に結合する標識抗体を、該標識抗体が中和抗体に結合し得る条件下で、前記混合物に添加する;および
混合物中の標識を検出する;工程を含む、あるいは
(d)ヒトマクロファージマンノースレセプター(MMR)を発現する細胞を提供する;
試料を前記細胞に接触させて、混合物を形成する;
標識グルコセレブロシダーゼを、中和抗体がない場合に該標識グルコセレブロシダーゼがMMRに結合し得る条件下で、前記混合物に添加する;
結合しなかった標識グルコセレブロシダーゼおよび細胞表面に結合した標識グルコセレブロシダーゼを除去する;および
細胞中の標識グルコセレブロシダーゼの量を測定する;工程を含む、実施態様45記載の方法。
47.前記第1のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法はイミグルセラーゼまたはアプライソであり、前記第2のグルコセレブロシダーゼ酵素補充療法はベラグルセラーゼである、実施態様45または46記載の方法。
Claims (7)
- 試料中の抗グルコセレブロシダーゼ抗体を検出するためのアッセイ法であって、
(a)表面上に固定化したグルコセレブロシダーゼを提供する;
試料中の抗グルコセレブロシダーゼ抗体が固定化したグルコセレブロシダーゼに結合し得る条件下で、前記固定化したグルコセレブロシダーゼに試料を接触させて、混合物を形成する;
随意的に、洗浄ステップを行い、固定化したグルコセレブロシダーゼに結合していない試料中の物質を混合物から除去する;
検出可能な標識により標識されたグルコセレブロシダーゼを、該標識グルコセレブロシダーゼが抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合し得る条件下で、前記混合物に添加する;
随意的に、洗浄ステップを行い、抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合していない標識グルコセレブロシダーゼを混合物から除去する;および
前記混合物中の標識を検出し、および随意的に定量化する;工程を含む、あるいは
(b)検出可能な標識により標識されたグルコセレブロシダーゼに、試料中の抗グルコセレブロシダーゼ抗体が該標識グルコセレブロシダーゼに結合し得る条件下で、前記試料を接触させて、混合物を形成する;
抗グルコセレブロシダーゼ抗体が樹脂に結合し得る条件下で、前記混合物を樹脂に添加する;
随意的に、洗浄ステップを行い、抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合していない標識グルコセレブロシダーゼを混合物から除去する;および
前記混合物中の標識を検出し、および随意的に定量化する;工程を含む、あるいは
(c)表面上に固定化したグルコセレブロシダーゼを提供する;
試料中の抗グルコセレブロシダーゼ抗体が固定化したグルコセレブロシダーゼに結合し得る条件下で、前記固定化したグルコセレブロシダーゼに試料を接触させて、混合物を形成する;
随意的に、洗浄ステップを行い、前記固定化したグルコセレブロシダーゼに結合していない試料中の物質を混合物から除去する;
検出可能な標識により標識された抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合する抗体を、該標識抗体が抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合し得る条件下で、前記混合物に添加する;
随意的に、洗浄ステップを行い、抗グルコセレブロシダーゼ抗体に結合していない標識抗体を混合物から除去する;および
混合物中の標識を検出し、および随意的に定量化する;工程を含む、アッセイ法。 - 抗グルコセレブロシダーゼ抗体がグルコセレブロシダーゼ活性を中和するか否かを特定する方法であって、
ヒトマクロファージマンノース受容体(MMR)を発現する細胞を提供する;
抗グルコセレブロシダーゼ抗体を前記細胞に接触させ、混合物を形成する;
検出可能な標識で標識された標識グルコセレブロシダーゼを、抗グルコセレブロシダーゼ抗体がない場合に前記標識グルコセレブロシダーゼがMMRに結合し得る条件下で、前記混合物に接触させる;
非結合標識グルコセレブロシダーゼおよび細胞表面に結合した標識グルコセレブロシダーゼを除去する;および
細胞中の標識グルコセレブロシダーゼの量を測定する;工程を含む方法。 - 試料中にグルコセレブロシダーゼに対する中和抗体が存在するか否かを特定するためのキットであって、
(a)表面に固定化したグルコセレブロシダーゼ、およびグルコセレブロシダーゼに対する中和抗体が試料中に存在するか否かを特定するための指示書、ならびに随意的に、標識グルコセレブロシダーゼ、または前記中和抗体に結合する標識抗体を含む、あるいは
(b)標識グルコセレブロシダーゼ、および樹脂またはヒトマクロファージマンノースレセプター(MMR)を発現する細胞、およびグルコセレブロシダーゼに対する中和抗体が試料中に存在するか否かを特定するための指示書を含む、キット。 - (a)固定化グルコセレブロシダーゼ;およびグルコセレブロシダーゼに対する中和抗体を含む試料;ならびに随意的に、標識グルコセレブロシダーゼ、または前記中和抗体に結合する標識抗体を含む、あるいは
(b)標識グルコセレブロシダーゼ、またはヒトマクロファージマンノースレセプター(MMR)を発現する細胞;およびグルコセレブロシダーゼに対する中和抗体を含む試料;を含む、反応混合物。 - ベラグルセラーゼ、凍結保護剤、緩衝塩、および安定剤を含む、医薬組成物。
- 炭水化物、クエン酸塩および/またはクエン酸、およびポリソルベートのうちの1つ以上を含む、請求項5記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥されているか、または再構成された溶液である、請求項5記載の医薬組成物。
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