CN101370805B - 吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的吡啶衍生物，其制备方法和作为药学活性物质的用途。所述的化合物特别作为免疫抑制试剂。

Description

吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物的制备中作为活性成分的用途。本发明还涉及该化合物制备方法、包含式(I)的化合物的药物组合物，及其单独使用或与其他活性物质或疗法联合使用作为改善血管功能的化合物的用途和作为免疫调节剂的用途。 
发明背景 
人体免疫系统是用来保护身体、抵抗引起感染或疾病的外来微生物和物质。复合调节机制保证了免疫反应的目标是入侵物质或生物，而不针对寄主。在某些情况下，这些控制机理是未调整的，并且可以形成自身免疫反应。不受控的炎症反应的结果是严重的器官、细胞、组织或连接损伤。根据现有的治疗方案，通常抑制整体的免疫系统，并且身体对感染的反应能力也遭到严重损害。一般这类药物包括咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢子菌素、氨甲蝶呤。皮质类固醇激素可减轻炎症和抑制免疫反应，长期的治疗可能引起副作用。非甾体抗炎药物(NSAIDs)可以减轻疼痛和炎症，然而其具有相当大的副作用。另一种治疗包括活化试剂或阻断细胞因子信号。 
口服具有免疫调节特性的活性化合物，且不损害免疫反应，而且具有很少的副作用将有效改善目前未收控制的炎症疾病的治疗。 
在器官移植方面，必须抑制宿主免疫应答防止器官排异反应。器官移植接受者可能经历一些排异反应，即使他们服用免疫抑制药物。排异反应经常发生在移植后的最初几周内，但也可能发生在移植后的几个月甚至几年之后。一般综合多达3～4种药物用于对排异反应的最大保护和最小副作用。现有用于治疗器官抑制排异反应的标准药物干扰活化的T型或B型白血球中离散的细胞内通路。该药物的实例有环孢子菌素、达利珠单抗(daclizumab)、舒莱(Basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506，其干扰细胞因子释放或信号；咪唑硫嘌呤或来氟米特(leflunomide)，其抑制核苷酸合成；15-脱氧精瓜素，白细胞分化抑制剂。 
广谱免疫抑制疗法的优点在于它们的效果；然而，这些药物所产生的通用化的免疫抑制将削弱免疫系统对抗感染和恶性肿瘤的保护)。此外、标准免疫抑制药物常以较高剂量使用并可能引起或加速器官损伤。 
发明内容
本发明提供式(I)的新化合物，它是G蛋白偶联受体S1P1/EDG1的激动剂，并且具有强大而持久的免疫抑制效果，其通过减少循环和渗透的T和B淋巴细胞数目来实现，并且不影响它们的成熟、存储和膨胀。S1P1/EDG1激动的结果是循环的T和B淋巴细胞减少，可能与S1P1/EDG1活化有关的内皮细胞层功能的改善结合观测，使得该化合物对于治疗不受控的炎症疾病和改善血管功能都有好处。 
本发明的化合物可以单独使用或者与抑制T细胞活化的标准药物结合使用提供一种的新的免疫抑制疗法，与标准免疫抑制疗法相比，新疗法对于感染有减少的倾向。此外，本发明的化合物可与传统的免疫抑制疗法相结合来减少剂量，一方面提供免疫抑制活性的效果，另一方面减少由标准免疫抑制药物高剂量引起的器官损伤。观测到与S1P1/EDG1活化有关的内皮细胞层功能改善，结果提供了化合物改善血管功能的附加好处。 
人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列和氨基酸顺序在本领域公知且公开，例如Hla，T.和Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；WO91/15583公开于1991年10月17日；WO99/46277公开于1999年9月16日。分别使用GTPγS实验来测定EC50值，并测量口服给药后老鼠体内循环的淋巴细胞来评估式(I)化合物的药效(参考实施例)。 
本文中使用的一般术语，除非另有说明，优选具有以下意思： 
其中，化合物、盐、药物组合物、疾病等的复数形式同样表示单个化合物、盐等。 
本文中任何提及的式(I)化合物应酌情和适当的理解为还涉及式(I)化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)。 
盐基是具有碱性或酸性的基团或自由基。具有至少一个碱性基或至少一个碱性自由基的化合物，例如氨基、不形成肽键或吡啶基自由基的仲氨基，例如与无机酸可以形成酸加成盐。当存在几个碱性基时可以形成单或聚酸加成盐。 
具有酸性基团(例如羟基或酚羟基)的化合物可以形成金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨水或适当的有机铵(例 如叔单胺，例如TEA、三-(2-羟乙基)-铵；杂环基碱，例如N-乙基哌啶、N，N-二甲基哌嗪)形成铵盐。可能是盐的混合物。 
同时具有酸性或碱性基的化合物可形成内盐。 
对于分离或纯化以及化合物作为中间体进一步使用，还可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐(picrate)。药学上唯一可接受的无毒盐可以用于医疗目的，因此这些盐是优选的。 
“药学上可接受的盐”包括无机酸或有机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、马来酸、乳酸、酒石酸、富马酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、双羟萘酸、硬脂酸、谷氨酸、天冬氨酸、甲磺酸、乙二碘酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、三氟乙酸等，这些对生物机体是无毒的，或者实质上是酸性的式(I)化合物与无机碱(如碱性或碱土基)，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。药学上可接受的盐的其他实例可以参考“基础药物的盐的选择(Salt selection forbasic drugs)”Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。 
式(I)化合物的不对称的碳原子，如果存在，可以以(R)或(S)构型存在。在双键或环上的取代基可以存在与顺(＝Z-)或反(＝E-)式。因此式(I)化合物可以以异构体的混合物或者优选的纯异构体存在。可以通过已知的方法分离混合物，例如柱色谱、薄层色谱法、高效液相色谱法或结晶。 
i)本发明涉及式(I)的新的吡啶化合物， 
Figure S2007800028024D00031
式(I) 
其中 
A表示*-CO-CH＝CH-，*-CO-CH2CH2-， 
Figure S2007800028024D00032
其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键； 
B表示 
Figure S2007800028024D00041
R1表示氢、甲基、乙基或氯； 
R2表示甲基、乙基、正丙基或氯； 
R3和R4表示甲基； 
或者R3和R4表示乙基； 
或者R3和R4连同它们的碳原子形成环丙基、环丁基或环戊基环； 
R5表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基； 
R6表示甲基或乙基； 
及其盐。 
ii)本发明特别的具体实例涉及根据具体实例i)的吡啶衍生物，其中A表示*-CO-CH2-CH2-，其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键。 
iii)本发明另一个特别的具体实例涉及根据具体实例i)的吡啶衍生物，其中A表示*-CO-CH＝CH-，其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键。 
iv)本发明另一个特别的具体实例涉及根据具体实例i)的吡啶衍生物，其中A表示 
Figure S2007800028024D00042
其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键。 
v)本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)的吡啶衍生物，其中A表示 
Figure S2007800028024D00043
vi)本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)的吡啶衍生物，其中A表示 
Figure S2007800028024D00051
其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键。 
vii)本发明另一个优选的具体实例涉及根据具体实例i)～vi)任一项的吡啶衍生物，其中R1和R2表示甲基。 
viii)本发明另一个优选的具体实例涉及根据具体实例i)～vi)任一项的吡啶衍生物，其中R1表示甲基，R2表示乙基。 
ix)本发明另一个特别的具体实例涉及根据具体实例i)～viii)任一项的吡啶衍生物，其中B表示 
Figure S2007800028024D00052
其中R3、R4和R5如具体实例i)中式(I)的定义。 
x)本发明另一个优选的具体实例涉及根据具体实例i)～viii)任一项的吡啶衍生物，其中B表示 
Figure S2007800028024D00053
其中R3和R4表示甲基，R5表示甲基或乙基。 
xi)本发明另一个特别的具体实例涉及根据具体实例i)～viii)任一项的吡啶衍生物，其中B表示 
Figure S2007800028024D00061
其中R6如具体实例i)中式(I)的定义。 
xii)本发明另一个特别的具体实例涉及根据具体实例i)～viii)任一项的吡啶衍生物，其中B表示 
Figure S2007800028024D00062
其中R6表示甲基。 
xiii)本发明特别优选的具体实例涉及根据具体实例i)的吡啶衍生物，其中 
A表示*-CO-CH＝CH-，*-CO-CH2CH2-， 
或 
Figure S2007800028024D00063
其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键； 
R1表示甲基、乙基或氯； 
R2表示甲基或乙基； 
R3和R4表示甲基； 
或者R3和R4表示乙基； 
R5和R6表示甲基或乙基。 
xiv)本发明另一个特别优选的具体实例涉及根据具体实例i)的吡啶衍生物，其中 
A表示*-CO-CH＝CH-，*-CO-CH2CH2-， 
Figure S2007800028024D00071
其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键； 
R1表示甲基、乙基或氯； 
R2表示甲基或乙基； 
R3和R4表示甲基； 
或者R3和R4表示乙基； 
R5和R6表示甲基或乙基。 
xv)特别优选的根据式(I)的吡啶的衍生物是： 
3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-丙烯酮， 
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮， 
3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-丙-1-酮， 
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮， 
2-乙基-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶， 
2，6-二乙基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶， 
2-氯-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶， 
2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5， 5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶， 
2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶， 
4-[5-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-吡啶， 
4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2，6-二甲基-吡啶， 
2，6-二甲基-4-[5-(3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶， 
2-氯-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶； 
以及这些化合物的盐。 
xvi)另外特别优选的根据式(I)的吡啶的衍生物是： 
2-乙基-6-甲基-4-[5-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡啶， 
2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-吡啶； 
以及这些化合物的盐。 
式(I)的化合物及其药物上可接受的盐可作为药物，例如以药物组合物的形式用于肠内的、非肠道或局部给药。这些药剂可以是：例如以片剂、糖衣片、糖锭剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式经口给药的，例如以鼻内喷雾剂的形式经鼻给药的，例如以栓剂形式直肠给药的，例如以注射溶液或浸剂溶液形式非肠道给药的，或例如以膏剂、乳膏或油类形式局部给药的。 
可以本领域熟练技术任意熟知的方式来制造药物制剂，即，通过一种已知方法方式(参考Mark Gibson，编著，药物预制剂和制剂(PharmaceuticalPreformulation and Formulation)IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington，制药科学与实验(The Science and Practice of Pharmacy)第20版，费城制药科学学院)，将所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，任选地与其他有治疗价值的物质混合，与适当的、无毒性、惰性、药学上可接受的固体或液体载体材料，以及如果需要，常见的药品辅助剂，制成一种盖仑制剂服 用形式。 
包含式(I)化合物的药物组合物具有预防和/或治疗与活化免疫系统有关的疾病或病症的用途。 
该疾病或病症选自下列的组，包括器官、组织或细胞移植的排异反应；通过移植造成的移植物抗宿主病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、淋巴瘤性甲状腺肿、淋巴细胞性甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、巩膜表外层炎、巩膜炎、Kawasaki′s疾病、uveo-视网膜炎、后葡萄膜炎、与白塞氏病有关的葡萄膜炎、眼色素膜脑膜炎综合症、变应性脑脊髓炎、慢性异源移植血管病变、后感染性自身免疫疾病，如风湿热和后感染性血管球性肾炎、炎症性和细胞增生型皮肤病、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、肌病、肌炎、骨髓炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱的类天疱疮、表皮水疱症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红疹、皮肤嗜曙红细胞增多、粉刺、硬皮病、斑形脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、麻痹性角膜炎、疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良、角膜角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、溃疡性角膜炎、巩膜炎、Graves眼病、沃格特-小柳-原田综合征、结节病、花粉变应性、可逆的阻塞性气道疾病、支气管性哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘、喘息性疾病(AirwayHyper-Responsive)、毛细支气管炎、支气管炎、子宫内膜异位、睾丸炎、胃溃疡、缺血性肠部疾病、炎症性肠部疾病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤有关的肠内损伤、腹腔病、直肠炎、嗜曙红肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、动脉粥样硬化、脂肪心、心肌炎、心肌梗塞、主动脉炎综合症、由于病毒病的恶病质、血管血栓、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、lgA引起的肾病、古德帕斯彻氏综合征、溶血性尿毒综合症、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、血管球性肾炎、小管间质性肾炎、间质性膀胱炎、多重肌炎、guillain-barré综合症、耳性眩晕病、多发性神经炎(polyneuritis)、多发性神经炎(multiple neuritis)、脊髓炎、单神经炎、神经根病、甲亢、巴塞多氏病、甲亢毒症、纯红血球发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫血小板减少、粒性白细胞缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、纤维状肺、突发性间质性肺炎、皮肤肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光变应性敏感、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性结节性动脉炎、 慢性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、心肌疾、心肌炎、硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿、斯耶格伦综合征、肥胖症、嗜曙红筋膜炎、牙龈损伤、牙周组织、牙槽骨、牙骨病(ossea dentis)、男性型秃发或老年脱发、肌肉萎缩、脓皮病、T细胞红皮病(sezary)综合症、垂体炎、慢性肾上腺机能不全、阿狄森氏病、维护时发生的器官局部缺血再灌注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或放射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺癌、淋巴源恶性肿瘤、急性或慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、肺气肿、白内障、高铁血、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体(vitreal)疮疤、角膜碱烧伤、皮炎红疹、巴鲁斯(ballous)皮炎、胶接剂皮炎、齿龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、末梢动脉病、辐射诱发的癌肿、固体癌症肿瘤、恶性肿瘤转移、高空病、自身免疫肝炎、夏科氏肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝脏切除术、急性肝坏死、肝硬化、酒精性肝硬变、肝功能衰竭、暴发性肝衰竭、晚期肝功能衰竭、和“慢加急性”肝功能衰竭。 
式(I)的化合物优选的治疗和/或预防疾病或病症包括：器官移植的排异反应，如肾、肝、心脏、肺、胰腺、角膜和皮肤；干细胞移植造成的移植物抗宿主病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎症性肠疾病(如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣关节炎、甲状腺炎(如桥本甲状腺炎)、uveo-视网膜炎、特应性疾病(如鼻炎、结膜炎、皮炎、哮喘、I型糖尿病)、后感染性自身免疫疾病(如风湿热和后感染性血管球性肾炎)、固体癌瘤和瘤转移。 
式(I)的化合物特别优选的治疗和/或预防疾病或病症包括：器官移植的排异反应，如肾、肝、心脏和肺；干细胞移植造成的移植物抗宿主病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣关节炎、克罗恩氏病、桥本甲状腺炎和特应性皮炎。 
本发明还涉及预防或治疗本文提及的疾病或病症的方法，包括使用式(I)化合物按药学上的活性量给患者服用。 
此外，式(I)化合物与一种或多种免疫调节剂结合用于预防和/或治疗本文提及的疾病或病症。根据本发明优选的具体实例，所述的试剂包括免疫抑制剂、皮质类固醇激素、NSAID’s、细胞毒类药物、粘着分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞因子受体拮抗体和重组体细胞因子受体。 
本发明还涉及式(I)化合物任选地与一种或多种免疫调节剂组合，用于制备预防和/或治疗本文提及的疾病或病症的药物组合物的用途。 
本发明还涉及式(I)化合物的前药，其在体内同样转化为式(I)化合物。因此，任何涉及的式(I)化合物应酌情和适当的理解为还涉及式(I)化合物相应的前药。 
可以通过下述实施例中所给出的方法或类似方法制造式(I)的化合物。最佳的反应条件随着所使用的具体反应物和溶剂不同，但本领域熟练的技术人员可以通过常规优化步骤来决定该条件。 
根据如下反应顺序制备本发明的式(I)化合物。只描述了少数可能形成式(I)化合物的合成。在一些实例中，通用基团A和B可能与图1～7中所示的集合不相容，并因而需要使用保护基(PG)。本领域熟练的技术人员熟知的合适的保护基包括，例如苯甲基或三烷基硅保护醇，缩酮保护二醇等。可以根据标准方法使用保护基(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，Wiley New York，1991；P.J.Kocienski，保护基(Protecting Groups)，Thieme Stuttgart。1994)。出于该讨论的目的，假定在需要时就使用这种保护基。 
如果A表示-CO-CH＝CH-，式(I)化合物可由结构2化合物与结构3化合物在碱的存在下(例如KOtBu、NaOMe、NaOEt、NaOH、KOH、NaHMDS、LDA或LiHMDS)按照以下流程1来制备。A表示-CO-CH2-CH2-的式(I)化合物可由A表示-CO-CH＝CH-的式(I)化合物与氢在催化剂(例如Pd/C、Pt/C、PtO2等)的存在下在溶剂中(例如EtOH、MeOH、THF等)反应制得。结构1化合物与MeLi在溶剂中(例如Et2O、THF、二氧己环)，在-20～50℃制备结构2化合物。 
流程1：式(I)化合物的合成，其中A表示 
-CO-CH＝CH-或-CO-CH2-CH2- 
表示([1，3，4]噁二唑-2-基)吡啶衍生物的式(I)化合物可由结构4化合物在溶剂中(例如THF、二氧己环、二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二 氯甲烷等)在室温、高温或微波照射下，使用或不使用添加剂，例如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、DBU、TEA等)、四烷基铵盐、除水试剂(例如伯吉斯试剂、SOCl2、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、BF3等)按照以下流程2反应制得(Lit：例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278；F.Bentiss；M.Lagrenée；D.Barbry；Synthetic Comm.31(2001)935-938；V.K.Tandon，R.B.Chhor，Synthetic Comm.31(2001)1727-1732)。结构4化合物可由结构1化合物与结构5化合物在溶剂中(例如DMF、THF、DCM等)使用或不使用一种或多种偶联剂(例如TBTU、DCC、EDC/HOBt、HBTU、CDI、PyBOP等)，使用或不使用碱(例如TEA、DIPEA、NaH、K2CO3等)反应制得(Lit：例如A.Hamze，J.-F.Hemandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321)。此外，结构4化合物可由结构6化合物与结构7化合物按上述方法反应制得。 
Figure S2007800028024D00121
流程2：合成([1，3，4]噁二唑基)吡啶衍生物的式(I)化合物 
表示([1，2，4]噁二唑基)吡啶衍生物的式(I)化合物可由结构8化合物或结构9化合物分别在溶剂中(例如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、DCM等)在室温、高温或微波照射下，使用或不使用添加剂，例如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、TEA等)、四烷基铵盐、除水试剂(例如草酰氯、羧酸酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、等)按照以下流程3反应制得(Lit：例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Déprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M. Srivastava，F.J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，SyntheticCommun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，Inorganic Chemistry27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。结构8化合物可由结构1化合物与结构10化合物，使用偶联剂(例如TBTU)按照之前的方法反应制得。结构9化合物可由结构11化合物与结构7化合物，使用偶联剂(例如TBTU)按照之前的方法反应制得。 
Figure S2007800028024D00131
流程3：合成([1，2，4]噁二唑基)吡啶衍生物的式(I)化合物 
用于以上流程1～3的噻吩中间体根据以下流程4合成。结构6的化合物可由结构1的噻吩羧酸经过酸活化剂(例如EDC/HOBt、TBTU、SOCl2等)和肼反应制得。假设以肼羧酸叔丁酯或肼羧酸苯甲酯的形式保护肼，随后通过本领域已知的方法除去保护基。结构11化合物可由结构12的噻吩甲腈与羟胺或其盐在溶剂中(例如MeOH、EtOH、吡啶等)，使用或不使用碱(例如Na2CO3、K2CO3、TEA等)反应制得(Lit：例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y.Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F.Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO 2004/035538(Merck & Co.，Inc.，USA)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。结构12的噻吩甲腈可由结构1的噻吩羧酸经过3步反应制得。第一步，结构1的噻吩羧酸与酸活化剂(例如EDC/HOBt、TBTU、SOCl2等)反应，随后用氨水处理得到噻吩甲酸酰胺。结 构12的噻吩甲腈可由噻吩甲酸酰胺在溶剂(例如DCM)中使用试剂(例如TFA酸酐和吡啶)脱水制得。 
流程4：合成噻吩中间体 
根据以下流程5合成结构1的噻吩羧酸。结构1化合物可由结构13化合物与含水的碱(例如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等)或酸(例如HCl溶液、TFA等)在溶剂中(例如水、EtOH、MeOH、THF等，或其混合物)反应制得。 
结构13化合物可由结构14化合物或结构15化合物与无水碱(例如NaOMe、NaOEt、KOtBu、DBU等)，在溶剂中(例如MeOH、EtOH、THF、DMF等，或其混合物)在室温，优选在高温下反应制得。结构14化合物可由结构16化合物与2-巯基乙酸酯，在碱(例如NaH、NaOEt、NaOMe、KOtBu、等)存在下，在THF、二氧己环、DMF、EtOH、MeOH等或其混合物中反应制得。类似地，结构15化合物可由结构19化合物与2-巯基乙酸酯按照上述方法制得。此外，结构1化合物也可由结构16化合物或结构19化合物根据以上反应步骤单釜反应三步合成。结构12的腈可由结构16化合物或结构19化合物，通过类似的方法，把2-巯基乙酸酯换成2-巯基乙腈(可由S-乙酰巯基乙腈原位制备)制得(Lit：例如W.-Y.Ren，K.V.B.Rao，R.S.Klein，J.Heterocyclic Chem.23(1986)，1757-1763)。 
Figure S2007800028024D00151
流程5：合成结构1化合物 
结构16化合物可由结构17化合物与氯化剂(例如草酰氯)在溶剂(例如DCM、CHCl3、THF等)中反应制得(Lit.例如R.E.Mewshaw，Richard E.Tetrahedron Lett.30(1989)，3753-3756；F.A.Lakhvich，T.S.Khlebnikova，A.A.Akhrem，Zhurnal Organicheskoi Khimii 25(1989)，2541-2549)。结构17化合物可由结构18化合物与适当的酰化剂(例如甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、氯甲酸酯、乙酰氯等)，在碱的存在下(例如KOtBu、NaOMe、NaH、LDA等)，在溶剂中(例如THF、甲苯、EtOH等)，在0～60℃酰化制得(Lit.例如Ch.Kashima，S.Shibata，H.Yokoyama，T.Nishio，Journal of Heterocyclic Chemistry 40(2003)，773-782；I.Yavari，Issa，M.Bayat，Tetrahedron 59(2003)，2001-2005；J.P.Konopelski，J.Lin，P.J.Wenzel，H.Deng，G.I.Elliott，B.S.Gerstenberger，Organic Letters 4(2002)4121-4124；C.Wiles，P.Watts，S.J.Haswell，E.Pombo-Villar，TetrahedronLetters 43(2002)，2945-2948；R.Faure，A.Frideling，J.-P.Galy，I.Alkorta，J.Elguero，Heterocycles 57(2002)307-316；via imine：M.Hammadi，D.Villemin，Synthetic Communications 26(1996)2901-2904)。结构18化合物可以购买或者根据本领域熟练的技术人员所知的方法制备(Lit.例如M.E.Flaugh，T.A.Crowell，D.S.Farlow，Journal of Organic Chemistry 45(1980)5399 -5400；A.M.Badger，M.J.Dimartino，C.K.Mirabelli，E.N.Cheeseman，J.W.Dorman，D.H.Picker，D.A.Schwartz，Eur.Pat.Appl.EP 310321 A2(1989)；N.R.Natale，R.O.Hutchins，Organic Preparations and ProceduresInternational 9(1977)，103-108；L.M.Rice，B.S.Sheth，J.W.Wheeler，Journal of Heterocyclic Chemistry 10(1973)731-735)。 
结构19化合物可由(+)-3-蒈烯开始，根据文献给出的步骤制得(W.Cocker，D.H.Grayson，Tetrahedron Lett.51(1969)，4451-4452；S.Lochynski，B.Jarosz，M.Walkowicz，K.Piatkowski，J.Prakt.Chem.(Leipzig)330(1988)，284-288；M.Walkowicz，H.Kuczynsky，C.Walkowicz，Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.Polonorum 41(1967)，927-937；H.Kuczynski，M.Walkowicz，C.Walkowicz，K.Nowak，I.Z.Siemion，Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.Polonorum，38(1964)，1625-1633；A.V.Pol，V.G.Naik，H.R.Sonawane，Ind.J.Chem.Sect.B，19(1980)603-604；S.A.Popov，A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya和A.V.Tkachev，Tetrahedron Asymmetry 5(1994)，479-489；S.A.Popov，A.V.Tkachev，Synthetic Commun.31(2001)，233-243)。 
结构1化合物可由结构19的纯(1S，5R)立体异构体(2-[1-氯-亚乙基]-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己烷-3-酮的(1S，5R)异构体)为起始化合物制得，其可以由市售的(+)-3-蒈烯开始，根据文献给出的步骤制得(例如S.A.Popov，A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya和A.V.Tkachev，Tetrahedron Asymmetry 5(1994)，479-489；S.A.Popov，A.V.Tkachev，Synthetic Commun.31(2001)，233-243)。 
Figure S2007800028024D00161
流程6：合成结构1化合物，其中R5表示甲基、乙基、丙基或异丙基 
结构1化合物，其中R5表示甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以根据流程6，由R5表示氢的结构1化合物与过量的强碱(例如正丁基锂、叔丁基锂、 LDA)在溶剂中(例如THF、Et2O等)反应，随后使用适当的烷化剂制得(例如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷，参考文献，例如，W.-D.Liu，C.-C.Chi，I.-F.Pai，A.-T.Wu，W.-S.Chung，Journal of Organic Chemistry，67(2002)9267-9275；D.W.Knight，A.P.Nott，Tetrahedron Letters 21(1980)5051-5054；R.Raap，Canadian Journal of Chemistry 49(1971)2155-2157)。 
根据以下流程7合成用于以上流程1～3的吡啶中间体。结构7的异烟酸是市售的或者通过本领域已知的方法制备得到的。结构7的酸可通过本领域已知的方法，例如酸与还原剂(例如DIBAlH)在低温下在惰性溶剂中(例如DCM或THF)还原为结构3的吡啶-4-甲醛。另外，通过已知的试剂(例如BH3 溶于THF、LiAlH4溶于惰性溶剂，如DCM或THF)还原结构7的酸为4-羟基甲基-吡啶，经两步(two-step)得到结构3的吡啶-4-甲醛。4-羟基甲基-吡啶可以通过本领域已知的方法，例如在溶剂中(例如DCM或CHCl3)使用MnO2经Swern氧化或Dess-Martin氧化为结构3的吡啶-4-甲醛。 
Figure S2007800028024D00171
流程7：合成吡啶中间体 
结构5的异烟肼由结构3的异烟酸与肼按照之前流程4描述的方法反应制得。假设以肼羧酸叔丁酯或肼羧酸苯甲酯的形式保护肼，随后通过本领域已知的方法除去保护基。结构9的羟基脒可由结构20的异烟腈与羟胺或其盐按照之前流程4描述的类似方法反应制得。结构20的异烟腈是市售的或本领域已知的。它们可通过本领域已知的方法制备，例如异烟酸酰胺在溶剂中(例如DCM)使用试剂(例如TFA酸酐和吡啶)脱水。异烟酸酰胺可由结构7的异烟酸与酸活化剂(例如EDC/HOBt、TBTU、SOCl2等)反应，随后用氨水处理 制得。 
实施例 
以下实施例用来解释本发明，并非限制其范围。 
所有的温度均为℃。通过1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学位移单位ppm，其相对于所使用的溶剂；多重度：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重谱线、br＝宽峰、偶联常数单位：Hz)；LC-MS(Finnigan Navigator with HP 1100Binary Pump和DAD，柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120 
Figure S2007800028024D00181
，梯度：5-95％乙腈溶于水，1分钟，与0.04％TFA，流速：4.5mL/min)，tR单位分钟；TLC(TLC平皿，购自Merck，硅胶60F254)；或通过熔点。通过初步HPLC纯化化合物(柱：X-terra RP18，50×19mm，5μm，梯度：10-95％乙腈溶于水，含0.5％甲酸)或MPLC(Labomatic MD-80-100 pump，Linear UVIS-201检测器，柱：350×18mm，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：10％甲醇溶于水～100％甲醇)。 
缩写(本文使用的) 
abs.                 无水的 
aq.                  含水的 
atm                  常压 
Bp                   沸点 
BSA                  牛血清清蛋白 
BuLi                 丁基锂 
Burgess reagent      (甲氧基羰基磺酰胺)三乙铵氢氧化物 
CC                   柱色谱法 
CDI                  1，1′-羰基二咪唑 
CHO                  中国仓鼠卵巢 
d                    天 
DBU                  1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 
DCC                  二环己基碳二亚胺 
DCM                  二氯甲烷 
DIBAlH               二异丁基氢化铝 
DIPEA                二异丙基乙胺 
DMF                  二甲基甲酰胺 
DMSO                 二甲基亚砜 
EA                   乙酸乙酯 
EDC                  N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺 
eq.                  当量 
Et                   乙基 
Et2O                 乙醚 
EtOH                 乙醇 
FC                   层析纯化 
Fe(acac)3            铁(III)-乙酰丙酮 
GDP                  鸟苷二磷酸 
GTP                  鸟苷三磷酸 
h                    小时 
HBTU                 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲 
                     基脲六氟磷酸盐 
HEPES                N-(2-羟乙基)-哌嗪-N′-2-乙烷磺酸 
HOBt                 1-羟基苯并三唑 
HPLC                 高效液相色谱法 
HV                   高真空条件 
KotBu                叔丁氧钾 
LC-MS                液相色谱质谱分析法 
LDA                  二异丙基酰胺基锂 
LiHMDS               六甲基二硅胺锂 
Me                   甲基 
MeLi                 甲基锂 
MeOH                 甲醇 
min                  分钟 
MPLC                 中压液相色谱 
NaHMDS               六甲基二硅胺钠 
NaOAc                乙酸钠 
NaOEt          乙醇钠 
NaOMe          甲醇钠 
NMP            N-甲基-2-吡咯烷酮 
Pd/C           吸附在活性炭上的钯 
Pt/C           吸附在活性炭上的铂 
PyBOP          六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷 
RP             反相 
rt             室温 
sat.           饱和的 
S1P            鞘氨醇1-磷酸 
TBTU           2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1，2，3，3-四 
               甲基脲四氟硼酸酯 
TEA            三乙胺 
TFA            三氟乙酸 
THF            四氢呋喃 
TLC            薄层色谱法 
tR             保留时间 
UV             紫外线 
制备中间体 
实施例A 
(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]戊烯-4-羧酸 
a)NaH(7.0g，60％分散于矿物油中，175mmol)经戊烷(100mL)洗涤后悬浮于THF(400mL)中。将悬浮液冷却至0℃，在20分钟内加入巯基乙酸乙酯(2-mercaptoacetate)(12.62g，105mmol)的THF(50mL)溶液。保持反应温度在5～10℃。加入完成后，除去冷却器继续搅拌30分钟。向悬浮液中加入(1S，5R)-2-(1-氯-(E)-亚乙基)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己烷-3-酮(S.A.Popov，A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskayaand A.V.Tkachev，Tetrahedron Asymmetry 5(1994)，479-489；S.A.Popov，A.V.Tkachev；Synthetic Commun.31(2001)，233-243)的THF(50mL)溶液(12.93g，70mmol)，并在室温下搅拌合成混合物1.5小时。过滤混合物， 将滤液浓缩至约100mL，用1M NaOH水溶液(100mL)稀释，用DCM(150mL)萃取2次。萃取液在Na2SO4上干燥并蒸发得到粗制的棕色油状的{1-[(1S，5R)-6，6-二甲基-3-氧代-双环[3.1.0]亚己基]-乙硫基}-乙酸乙酯的E/Z混合物(18.2g)LC-MS：tR＝1.00min，[M+1]+＝269.13.1H NMR(CDCl3)：δ4.22(q，J＝7.0Hz，2H两种异构体)，3.67(d，J＝15.8Hz，1H主要异构体)，3.63(d，J＝15.8Hz，1H次要异构体)，3.58(d，J＝15.8Hz，1H主要异构体)，3.54(d，J＝15.8Hz，1H，次要异构体)，2.67(dd，J＝6.4，19.4Hz，1H次要异构体)，2.60(dd，J＝7.0，19.4Hz，1H主要异构体)，2.58(s，3H次要异构体)，2.52(s，3H主要异构体)，2.36-2.32(m，1H主要异构体)，2.30-2.26(m，1H主要异构体，1H次要异构体)，2.18(d，J＝7.0Hz，1H次要异构体)，2.00(d，J＝7.0Hz，1H主要异构体)，1.95(d，J＝7.6Hz，1H次要异构体)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H主要异构体)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H次要异构体)，1.18(s，3H主要异构体)，1.15(s，3H次要异构体)，0.89(s，3H次要异构体)，0.85(s，3H主要异构体)。 
b)将Na(1.70g，74.8mmol)的无水EtOH(75mL)溶液加热至60℃，然后加入粗制的{1-[(1S，5R)-6，6-二甲基-3-氧代-双环[3.1.0]己-(2Z)-亚基]-乙硫基}-乙酸乙酯(18.2g，68.0mmol)的无水EtOH(200mL)溶液。在75℃下搅拌混合物20分钟，然后冷却至室温，用0.5M NaOH水溶液(500mL)稀释，用DCM(450+200mL)萃取。合成的萃取液在Na2SO4 上干燥、过滤，并在真空中除去溶剂。得到87％纯度粗制的黄色油状(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯(10.5g)(LC-MS，UV 280nm)。LC-MS：tR＝1.11min，[M+1]+＝251.14；1H NMR(CDCl3)：δ4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，2.95(dp，Jd＝18.8Hz，Jp＝3.5Hz，1H)，2.79(d，J＝19.3，1H)，2.37(s，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(s，3H)，0.72(s，3H)。 
c)向粗制的(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羧酸乙酯(10.3g，41.2mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入2N LiOH水溶液(300mL)。在70℃下搅拌合成混合物1小时，冷却至室温并用水(250mL)稀释。该水溶液用DCM(125mL)萃取三次，然后加入柠檬酸酸化至pH 3。该酸化的溶液用DCM(2×250mL)萃取2次，合成的第二萃取液在Na2SO4上干燥、过滤、蒸发得到黄色固体的(1aS， 5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羧酸(7.0g)。LC-MS：tR＝0.95min，[M+1]+＝223.00。1H NMR(CDCl3)：δ3.04-2.92(m，1H)，2.83(d，J＝19.3Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.91-1.87(m，2H)，1.13(s，3H)，0.73(s，3H)。 
实施例B 
5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸 
a)向4，4-二甲基-环己-2-烯酮(50g，403mmol)的EA(230mL)溶液中加入Pd/C(2.5g，10％Pd)的EA悬浮液。在室温下，在1bar H2中搅拌悬浮液2小时。滤出催化剂，小心蒸发滤液得到无色油4，4-二甲基环己酮(50g)，并慢慢结晶。1H NMR(CDCl3)：δ2.34(t，J＝6.4Hz，4H)，1.66(t，J＝6.4Hz，4H)，1.09(s，6H)。 
b)向冰冷的KOtBu(24.5g，109mmol，50％叔丁醇溶液)的THF(700mL)溶液中缓慢加入甲酸乙酯(120mL，123mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，，然后在20分钟内加入4，4-二甲基环己酮(50g，396mmol)的甲酸乙酯(50mL)和THF(70mL)溶液。加入完成后在15～20℃下继续搅拌30分钟。将橙色悬浮液倒入10％柠檬酸水溶液(200mL)和盐水(200mL)中，并用EA(2×200mL)萃取。有机萃取液经0.2N NaOH水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发得到黄色油5，5-二甲基-2-氧代-环己烷甲醛(52g)；LC-MS：tR＝0.89min，[M+1+CH3CN]+＝196.15。 
c)向5，5-二甲基-2-氧代-环己烷甲醛(51g，331mmol)的氯仿(250mL)溶液中迅速加入草酰氯(40mL，465mmol)。搅拌3～4分钟后加入冰2N NaOH水溶液(100mL)。分离有机相，用氯仿再次萃取水相。该合成的有机萃取液用水洗涤，在Na2SO4上干燥。在真空中除去溶剂得到棕色油2-氯亚甲基-4，4-二甲基-环己酮(50g)；LC-MS：tR＝0.96min。 
d)向一部分(300mL)新制备的钠(21g，875mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入巯基乙酸乙酯(50mL)。将所得溶液在10分钟内加入2-氯亚甲基-4，4-二甲基-环己酮(50g，290mmol)的THF(170mL)溶液中。将混合物升温至50℃。加入完成后，将剩余新制备的钠的EtOH(200mL)溶液加入反应混合物中。在室温下搅拌混合物15分钟，然后加入1N LiOH水溶液(300mL)。溶液回流3小时，然后在室温下搅拌16小时。在减压下除去THF和EtOH，用庚烷/EA 3∶1(2×200mL)萃取剩下的深色溶液。加入柠檬酸(30g)和2N HCl水溶液(200mL)酸化水相，然后用EA萃取三次。用饱和的 NaHCO3水溶液洗涤合成的有机萃取液，在Na2SO4上干燥并蒸发。在60℃下将所得暗褐色油溶于乙腈，并在5℃下结晶。收集晶体，用乙腈洗涤、干燥得到微灰色粉末5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(31g)；LC-MS：tR＝0.95min，[M+1+CH3CN]+＝252.18；1H NMR(CDCl3)：δ7.15(s，1H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.47(s，2H)，1.58(t，J＝7.0Hz，2H)，0.97(s，6H)。 
实施例C 
3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸 
向冷却的(-78℃)5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(960mg，4.57mmol)的THF(19mL)溶液中加入叔丁基锂(8mL，1.5M戊烷溶液)。在-78℃下搅拌混合物10分钟，然后加入碘乙烷(3.80g，24.37mmol)。在-78℃下搅拌混合物3小时。加入水/甲醇1∶1(8mL)，然后加入10％柠檬酸水溶液，用EA萃取混合物。该合成的有机萃取液经盐水洗涤、在Na2SO4上干燥并蒸发。所得固体悬浮于乙腈中(6mL)，加了至60℃，冷却至室温，过滤并干燥得到微米色固体3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(640mg)；LC-MS：tR＝1.01min，[M+1+CH3CN]＝280.10。 
实施例D 
5，5-二乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸 
a)在40℃下搅拌2-乙基丁醛(12.3mL，100mmol)、甲基乙烯基酮(5.6mL，67.3mmol)和H2SO4(0.07mL)的混合物一整夜。加入另一份甲基乙烯基酮(5.6mL，67.3mmol)和H2SO4，并在40℃下继续搅拌2天。该黄色溶液用氯仿稀释，并在减压下再次除去溶剂。该粗制品在在真空蒸馏中纯化得到无色油4，4-二乙基-环己-2-烯酮(10.7g)；Bp11mbar＝88℃；1H NMR(CDCl3)：δ6.71(d，J＝10.0Hz，1H)，5.92(d，J＝10.5Hz，1H)，2.42(t，J＝7.0Hz，2H)，1.84(t，J＝7.0Hz，2H)，1.57-1.40(m，4H)，0.87(t，J＝7.6Hz，6H)。 
b)用Pd/C(1.0g，10％Pd)处理4，4-二乙基-环己-2-烯酮(10.7g，70.5mmol)的EA(400mL)溶液。在室温下，在1bar H2中，搅拌悬浮液24小时。过滤混合物，蒸发滤液得到无色固体4，4-二乙基-环己酮(11.7g)； 1H NMR(CD3OD)：2.32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.66(t，J＝7.0Hz，4H)，1.48(q，J＝7.6Hz，4H)，0.88(t，J＝7.6Hz，6H)。 
c)向KOtBu(9.19g，81.9mmol)的THF(250mL)悬浮液中缓慢加入甲酸乙酯(24.8mL，260mmol)。向该微混浊的混合物中加入4，4-二乙基-环己酮(11.5g，74.4mmol)的甲酸乙酯(14mL，150mmol)溶液。混合物温度升高，并使用冰浴冷却。在室温下搅拌该暗红至棕色的悬浮液18小时，然后加入10％柠檬酸水溶液。用DCM萃取混合物，该有机萃取液在Na2SO4 上干燥并蒸发。将棕色油溶于氯仿(150mL)并用氯化草酸木糖(oxaxylchloride)(11.3g，89.1mmol)处理。气体不再逸出后，在室温下搅拌混合物1小时。该深色溶液用2N NaOH水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发得到黑油(11.2g)。将该油的THF(60mL)溶液加入冷的(3℃)NaOEt(11.4g，167mmol)和巯基乙酸乙酯(10.0g，83.6mmol)的EtOH(300mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后加入另一份NaOEt(5.69g，83.6mmol)。继续在室温下搅拌16小时，然后在60℃下搅拌2小时。该混合物用2N HCl水溶液稀释，并用DCM萃取两次。合成的有机萃取液在Na2SO4上干燥、过滤，并在真空中除去溶剂得到粗制的棕色油5，5-二乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸乙酯(14.2g)；LC-MS：tR＝1.16min。 
d)在65℃下，搅拌5，5-二乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸乙酯(14.2g，53.38mmol)的EtOH(250mL)和2N含水LiOH的溶液(250mL)18小时。该混合物用1N NaOH水溶液稀释并用Et2O萃取。用2N HCl水溶液酸化水相至pH 2并用DCM萃取。将结合的DCM萃取液在Na2SO4 上干燥、过滤，并在真空中除去溶剂。粗制品(11.3g)通过MPLC在RP-C18 硅胶上纯化得到棕色油5，5-二乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(2.93g)；LC-MS：tR＝1.01min，[M+1+CH3CN]＝280.19；1H NMR(CDCl3)：δ7.12(s，1H)，2.99(t，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，2H)，1.59(t，J＝7.0Hz，2H)，1.40-1.20(m，4H)，0.84-0.74(m，6H)。 
实施例E 
5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸 
以5，5-二乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸为初始原料，类似实施例C方法，用叔丁基锂和碘甲烷处理，制备5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸；LC-MS：tR＝1.03min，[M+1+CH3CN]＝294.27。 
实施例F 
3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸 
以5，5-二乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸为初始原料，类似实施例C方法，用叔丁基锂和碘乙烷处理，制备3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸；LC-MS：tR＝1.07min，[M+1+CH3CN]＝308.14。 
实施例G 
(1aS，5aR)-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-乙酮 
向(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羧酸(220mg，1.00mmol)的Et2O(10mL)溶液中加入MeLi(1.6M，1.4mL，2.10mmol)的Et2O溶液，在该步骤平缓回流反应混合物。加入完成后，继续在室温下搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl(3mL)水溶液对反应进行淬火。分离有机层，在Na2SO4上干燥、蒸发溶剂得到浅黄油(1aS，5aR)-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-乙酮(165mg)；LC-MS：tR＝1.03min，[M+1]+ ＝221.20；1H NMR(CDCl3)：δ3.00(ddd，J＝1.8，4.7，18.8Hz，1H)，2.80(d，J＝18.8Hz，1H)，2.38(s，6H)，1.93-1.90(m，2H)，1.14(s，3H)，0.74(s，3H)。 
实施例H 
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-乙酮 
在室温下，向3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(2.10g，8.81mmol)的Et2O(100mL)溶液中加入甲基锂(11mL，1.6M的Et2O溶液)。在室温下搅拌浅黄的溶液15分钟，然后加入另一份甲基锂(2mL)。继续搅拌15分钟，加入另一份甲基锂(1mL)，在室温下再次搅拌混合物15分钟。用水对反应进行骤冷(quenched)。分离有机层，用水再洗涤一次，在Na2SO4上干燥、蒸发。粗制品通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 7∶3洗脱纯化得到浅黄色固体1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-乙酮(1.65g)；LC-MS：tR＝1.00min，[M+1]＝237.15；1H NMR(CDCl3)：δ3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.31(s，2H)，1.55(t，J＝7.0Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，6H)。 
实施例I 
1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羧酸酰肼 
a)向(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羧酸(2.2g，9.9mmol)，酰肼羧酸苯甲酯(3.38g，20.4mmol)和DIPEA(2mL)的DCM(50mL)溶液中加入TBTU(3.2g，10mmol)。在室温下搅拌混合物20小时。用Et2O(200mL)稀释混合物，用1M NaOH水溶液(3×50mL)和1M HCl水溶液(2×50mL)萃取。干燥有机相(Na2SO4)、过滤并蒸发得到粗制的N′-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羰基)-酰肼羧酸苯甲酯；LC-MS：tR＝1.01min，[M+1]+＝371.25。 
b)将残渣溶于MeOH(100mL)，加入10％Pd-C(600mg)。混合物在大气压下(H2球囊)氢化6天。混合物过滤、蒸发，残渣溶入1M HCl水溶液(100mL)中，并用Et2O(2×30mL)萃取。碱化水相(33％KOH水溶液)并用EA萃取(5×50mL)。干燥有机萃取液(Na2SO4)、过滤、蒸发并干燥得到淡黄-棕色泡沫1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羧酸酰肼；LC-MS：tR＝0.76min，[M+1]+＝237.20； 1H NMR(CD3OD)：δ2.93(dd，J＝18.5，5.9Hz，1H)，2.80(s，2H)，2.77(d，J＝18.2Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.86-1.92(m，2H)，1.10(s，3H)，0.70(s，3H)。 
实施例J 
2-乙基-6-甲基-异烟酸 
a)在40分钟内，向热的(65℃，烧瓶温度)2-氯-6-甲基-异烟酸(3.40g，19.8mmol)的干燥甲苯(100mL)悬浮液中加入N，N-二甲基甲酰胺-二叔丁基缩醛(19mL，80mmol)。在80℃下搅拌清澈的橙色溶液48小时，冷却至室温，用甲苯(100mL)稀释。用水(2×40mL)、饱和的NaHCO3 水溶液(3×30mL)和饱和的NaCl水溶液(25mL)洗涤溶液，干燥(Na2SO4)过滤并蒸发。残渣经FC纯化(SiO2，DCM-MeOH)得到2-氯-6-甲基-异烟酸叔丁酯。 
b)向冷的(-40℃)、机械搅拌的2-氯-6-甲基-异烟酸叔丁酯(0.76g，3.34mmol)，Fe(acac)3(21.2mg，0.06mmol)和NMP(0.6mL)的THF(60mL)溶液中，加入乙基溴化镁(以溴乙烷(392mg，3.6mmol)和镁(83 mg，3.4mmol)为原料新制备)的Et2O(10mL)的溶液。混合物在0.5小时内升至室温，用Et2O(150mL)稀释，并用KHSO4水溶液(1M，40mL)进行淬火(骤冷)。分离相，用Et2O(2×50mL)分离水相。合成的有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤、蒸发。残渣经反相MPLC纯化得到2-乙基-6-甲基-异烟酸叔丁酯；LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝222.19；1H NMR(CDCl3)：δ7.44(s，2H)，2.83(q，J＝7.6Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.59(s，9H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。 
c)2-乙基-6-甲基-异烟酸叔丁酯的DCM(10mL)溶液与TFA(10mL)反应，并在室温下搅拌混合物0.5小时。蒸发混合物，残渣在高真空中干燥得到2-乙基-6-甲基-异烟酸；LC-MS：tR＝0.28min，[M+1]+＝166.25。 
实施例K 
2，6-二乙基-异烟酸 
以2，6-二氯-异烟酸和乙基溴化镁(2eq.)为原料，根据实施例J的方法合成2，6-二乙基-异烟酸；LC-MS：tR＝0.42min，[M+1]+＝180.11。 
实施例L 
2-乙基-6-甲基-吡啶-4-甲醛 
a)在室温下，甲硼烷的THF(1M，33.1mL)与2-乙基-6-甲基-异烟酸(2.73g，16.5mmol)的THF(30mL)悬浮液反应15小时。该混合物用饱和Na2CO3(100mL)水溶液淬火并用CHCl3(5×50mL)萃取。有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤、蒸发(50mbar，45℃)得到粗制的(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(2.18g)；LC-MS：tR＝0.80min，[M+1]+＝205.32。 
b)向粗制的(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(453.6mg，3mmol)的DCM(30mL)溶液中加入MnO2(2.6g，30mmol)。在室温下搅拌混合物15小时，过滤并蒸发(130mbar，45℃)得到粗制的2-乙基-6-甲基-吡啶-4-甲醛(0.48g)；1H NMR(CDCl3)：δ10.02(s，1H)，7.37(s，2H)，2.89(q，J＝7.6Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。 
实施例M 
2-乙基-6-甲基-异烟酸酰肼 
a)向2-乙基-6-甲基-异烟酸(0.53g，3.2mmol)，酰肼羧酸叔丁酯(0.43g，3.2mmol)和DIPEA(0.85mL)的DMF(10mL)溶液中加入TBTU(1.23g，3.8mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。用1M NaOH水溶液(50 mL)稀释混合物，并用Et2O-EA(1∶1，3×50mL)萃取。有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发得到粗制的N′-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼羧酸叔丁酯。 
b)粗制的N′-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼羧酸叔丁酯的二氧己环(10mL)溶液与4M HCl的二氧己环(4mL)溶液反应6小时。蒸发混合物，残渣溶于MeOH，2-乙基-6-甲基-异烟酸酰肼盐酸以白色泡沫在Et2O中沉淀；1H NMR(CD3OD)：δ8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，3.15(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(s，3H)，1.46(t，J＝7.6Hz，3H)。 
实施例N 
2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟脒 
a)向2-乙基-6-甲基-异烟酸盐酸(1.85g，9.18mmol，实施例J)的DMF(90mL)溶液中加入DIPEA(6.3mL，4.75g，36.7mmol)。将混合物冷却至0℃，然后加入PyBOP(5.25g，10.1mmol)。在0℃下继续搅拌15分钟，然后加入NH3(64mL，0.5M的二氧己环溶液)。在室温下继续搅拌2小时，然后在减压下蒸发溶剂。将残渣溶于DCM(80mL)和吡啶(4.5mL，4.39g，55.5mmol)，然后在0℃下加入TFA酸酐(6.32mL，9.39g，44.7mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，然后用DCM稀释，用饱和的Na2CO3水溶液稀释。有机相在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制品通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱纯化得到黄色油2-乙基-6-甲基-异烟腈(0.675g)；1H NMR(CDCl3)：δ1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.61(s，3H)，2.86(q，J＝7.5Hz，2H)，7.21(s，2H) 
b)在0℃下，将KOtBu(1.81g，16.2mmol)小心加入甲醇中(25mL)。然后向该溶液中加入盐酸羟胺(963mg，13.9mmol)。搅拌悬浮液30分钟，然后加入2-乙基-6-甲基-异烟腈(675mg，4.62mmol)。回流混合物1小时，蒸发溶剂。将残渣溶于水，用EA萃取三次。该有机萃取液在MgSO4 上干燥、过滤、蒸发并在真空中干燥得到白色粉末的2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟脒(897mg)；LC-MS：tR＝0.31min，[M+1]+＝180.32。 
制备最终产物 
实施例1 
3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-((1aS，5aR)-1，1， 2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-丙烯-1-酮
用THF(25mL)稀释NaHMDS(2M溶于THF，1.5mL)溶液，并冷却至-78℃。缓慢加入(1aS，5aR)-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-乙酮(328.3mg，1.5mmol)的THF(2mL)溶液，并搅拌化合物0.5小时。缓慢加入2-乙基-6-甲基-吡啶-4-甲醛(444.6mg，3mmol)的THF(1mL)溶液。在-78℃下搅拌混合物1小时，然后升温至-30℃并搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃，用1M NaH2PO4(10mL)水溶液淬火。用DCM(150mL)和水(100mL)稀释混合物，并用1M NaOH水溶液碱化。分离相，有机相干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残渣经MPLC纯化(SiO2，EA-己烷)得到无色油3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-(1aS，5aR)-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-丙烯-1-酮(48mg)；LC-MS：tR＝0.89min，[M+1]+＝352.36。 
另外，得到3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-3-羟基-1-(1aS，5aR)-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]戊烯-4-基)-丙烷-1-酮(165mg)。在0℃下，该化合物与甲烷磺酰氯(1eq.)和TEA(2eq.)的DCM(13mL)溶液反应。用DCM(50mL)稀释混合物，并用饱和的Na2CO3水溶液(30mL)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。残渣经MPLC纯化(SiO2，己烷-EA梯度)得到3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-丙烯-1-酮(71mg)；LC-MS：tR＝0.89min，[M+1]+＝352.36。 
实施例2 
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-丙烯-1-酮 
以1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-乙酮和2-乙基-6-甲基-吡啶-4-甲醛为原料，类似实施例1的方法制备1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-丙烯-1-酮；LC-MS：tR＝0.95min，[M+1]＝368.33。 
实施例3 
3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-丙烷-1-酮 
3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-(1aS，5aR)-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-丙烯酮(154mg，0.44mmol)和10％吸附在活性炭上的钯(20mg)与MeOH(30mL)的混合物在室温下，3bar中氢化。蒸发混合物，残渣通过TLC纯化(SiO2，EA)得到无色油3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]戊烯-4-基)-丙烷-1-酮(16mg)；LC-MS：tR＝0.86min，[M+1]＝354.32。 
实施例4 
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-丙烷-1-酮 
以1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮为初始原料，类似实施例3的方法制备1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-丙烷-1-酮；LC-MS：tR＝0.90min，[M+1]＝370.38；1H NMR(CD3OD)：δ6.97(s，2H)，3.12(t，J＝7.3Hz，2H)，2.98(t，J＝6.7Hz，2H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.74(q，J＝7.3Hz，2H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，2.33(s，2H)，2.44(s，3H)，1.54(t，J＝6.7Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96(s，6H)。 
实施例5 
2-乙基-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶 
a)在0℃下，向2-乙基-6-甲基-异烟酸(87.9mg，0.53mmol)，1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羧酸酰肼(141.8mg，0.6mmol)，HOBt(100mg，0.74mmol)和TEA(0.42mL)的DCM(5mL)混合物中加入EDC(200mg，0.78mmol)。搅拌混合物15小时，期间将温度从0℃升至室温。该混合物中EA(50mL)淬火，并用1M NaOH (2×10mL)水溶液洗涤。有机相干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发得到粗制的2-乙基-6-甲基-异烟酸N′-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]戊烯-4-羰基)-酰肼(350mg)；LC-MS：tR＝0.80min，[M+1]＝384.34。 
b)将粗制的2-乙基-6-甲基-异烟酸N′-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羰基)-酰肼(350mg，ca.0.5mmol)和Burgess Reagent(385mg，1.62mmol)的THF(5mL)混合物在微波炉中在110℃加热3分钟。混合物用EA(10mL)稀释，并用饱和的Na2CO3水溶液(2×5mL)萃取。有机相干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发得到粗制品(50.9mg)，然后通过HPLC纯化得到浅黄粉末2-乙基-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(16mg)；LC-MS：tR＝0.91min，[M+1]＝366.21。 
实施例6 
2，6-二乙基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶 
以1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]戊烯-4-羧酸酰肼和2，6-二乙基-异烟酸为初期原料，类似实施例5的方法合成2，6-二乙基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶；LC-MS：tR＝0.96min，[M+1]＝380.34。 
实施例7 
2-氯-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶 
以1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-羧酸酰肼和2-氯-6-甲基-异烟酸为初始原料，类似实施例5的方法合成2-氯-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]戊烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶；LC-MS：tR＝1.17min，[M+1]＝374.22。 
实施例8 
2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶 
向2-氯-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(62.9mg，0.17mmo1)，Fe(acac)3(6mg)和NMP(20mg)的THF(5mL)溶液中加入甲基碘化镁(methyliodide)的THF(3M，0.51mmol)溶液，并在室温下搅拌混合物15小时。该混合物用水(30mL)淬火，并用Et2O(2×50mL)萃取。有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残渣经TLC(SiO2，EA-己烷)纯化得到2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]戊烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶(28mg)；LC-MS：tR＝0.88min，[M+1]＝352.54。 
实施例9 
2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶 
a)向3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸(114mg，0.48mmol)，2-乙基-6-甲基-异烟酸酰肼盐酸(120.5mg，0.48mmol)和DIPEA(0.49mL)的DMF(8mL)溶液中加入TBTU(190mg，0.59mmol)。在室温下搅拌混合物15小时。用Et2O(50mL)稀释混合物，并用1M NaOH水溶液(2×20mL)萃取。用EA(2×20mL)洗涤含水的萃取液，合成的有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到粗制的3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸N′-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼；LC-MS：tR＝0.83min，[M+1]＝400.31。 
b)粗制的3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸N′-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼(289mg，ca.0.48mmol)和Burgess Reagent(367mg，1.6mmol)的THF(5mL)混合物在微波炉中在110℃下加热3分钟。用EA(50mL)稀释混合物，并用1M NaOH水溶液(2×10mL)萃取。有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残渣经HPLC纯化得到2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶(53mg)；LC-MS：tR＝0.96min，[M+1]＝382.26。 
实施例10 
4-[5-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-吡啶 
以5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸和2-乙基-6-甲基-异烟酸酰肼盐酸为初始原料，类似实施例9的方法合成4-[5-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-吡啶；LC-MS：tR＝0.98min，[M+1]＝396.39。 
实施例11 
4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2，6-二甲基-吡啶 
以3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸和2，6-二甲基-异烟酸酰肼盐酸为初始原料，类似实施例9的方法合成4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2，6-二甲基-吡啶；LC-MS：tR＝0.93min，[M+1]＝368.44；1H NMR(CD3OD)：δ7.66(s，2H)，3.09(t，J＝6.7Hz，2H)，2.80(q，J＝7.6Hz，2H)，2.60(s，6H)，2.39(s，2H)，1.67(t，J＝6.7Hz，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，1.03(s，6H)。 
实施例12 
2，6-二甲基-4-[5-(3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶 
以3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸和2，6-二甲基-异烟酸酰肼盐酸为初始原料，类似实施例9的方法合成2，6-二甲基-4-[5-(3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶；LC-MS：tR＝0.99min，[M+1]＝396.28。 
实施例13 
2-氯-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶 
以3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸和2-氯-6-甲基-异烟酸酰肼为初始原料，类似实施例9的方法合成2-氯-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶；LC-MS：tR＝1.22min，[M+1]＝388.25。 
实施例14 
2-乙基-6-甲基-4-[5-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡啶 
a)在0℃下，向(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]戊烯-4-羧酸(64mg，289mol)和DIPEA(112mg，868mol)的DMF(3mL)溶液中加入TBTU(98mg，306mol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，然后加入2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟脒(55mg，306μmol)。在0℃下继续搅拌1小时。该反应用水(2mL)进行淬火，用EA稀释混合物，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机萃取液在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制品经TLC(庚烷∶EA 3∶2)纯化得到黄色油状相应的羟基脒酯(62mg)；LC-MS：tR＝0.86min，[M+1]＝384.10。 
b)将上述原料(62mg，162μmol)溶于二氧己环(2mL)，在90℃下搅拌溶液48小时。蒸发溶剂，粗制品经薄层色谱板(庚烷∶EA 1∶1)纯化得到无色油2-乙基-6-甲基-4-[5-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡啶(36mg)；LC-MS：tR＝0.96min，[M+1]＝366.11；1H NMR(CDCl3)：δ0.78(s，3H)，1.17(s，3H)，1.36(t，J＝7.8Hz，3H)，1.94-2.03(m，2H)，2.46(s，3H)，2.64(s，3H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，2.97(d，J＝19.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝19.1，6.5Hz，1H)，7.67(s，2H)。 
实施例15 
2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-吡啶 
以5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羧酸和2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟脒为初始原料，类似实施例14的方法制备2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-吡啶；LC-MS：tR＝1.01min，[M+1]＝382.15；1H NMR(CDCl3)：δ1.04(s，6H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，1.67(t，J＝6.5Hz，2H)，2.38(s，2H)，2.65(s，3H)，2.81(q，J＝7.5Hz，2H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，3.17(t，J＝6.5Hz，2H)，7.70(s，2H)。 
实施例16 
GTPγS试验测定EC50值 
在96孔微量滴定板(Nunc，442587)最终容积200μl中进行GTPγS结合试验，使用CHO细胞的膜标本表达重组体人类S1P1受体。试验条件是：20mMHepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％ DMSO(Fluka，41644)，50pM 35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH 7.4。测试化合物溶于100％DMSO并稀释，在室温下，在缺少 35S-GTPγS的情况下，在150μl上述评价缓冲液中预培养30分钟。加入50μl 35S-GTPγS后，试验在室温下培养1小时。终止试验，使用细胞收集器(来自Packard Biosciences)将反应混合物转入多重筛板(Millipore，MAHFC1H60)，用冰冷的10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗涤平皿，干燥，密封底部，加入25μl MicroScint20(Packard Biosciences，order# 6013621)后，密封顶部。使用TopCount(来自Packard Biosciences)测量膜结合35S-GTPγS。 
EC50是引起50％最大特定的35S-GTPγS结合的激动剂浓度。特定结合取决于减去最大结合中的非特定结合。最大结合是在10μl S1P存在下，与多重筛板结合cpm的量。非特定结合是在试验中，在没有激动剂时结合的量。表1显示了本发明的一些化合物的EC50值。根据上述的方法测定EC50值： 
表1： 
  实施例化合物   EC50[nM]
  1   1.3
  4   4.6
  8   3.4
  14   3.7
实施例17：体内功效评定 
通过测量正常血压的雄性Wistar老鼠口服3～30mg/kg式(I)化合物后循环淋巴细胞来评定式(I)化合物的功效。把动物放在气候受控的条件下，12小时光亮/黑暗周期，可以自由获得正常的老鼠食物和饮用水。手机用药前、用药后3小时、6小时、24小时的血液。将全部的血液进行血液学分析，使用Advia Hematology system(Bayer Diagnostics，Zürich，Switzerland)。所有提供的数据是均值±SEM。使用Statistica(StatSoft)和Student-Newman-Keuls步骤用于多重比较，通过方差分析(ANOVA)进行统计分析。当p＜0.05时无效 假设是排除的。 
例如，表2显示正常血压的雄性Wistar老鼠口服10mg/kg本发明的化合物6小时后的淋巴细胞量与一组仅服用赋形剂的动物比较的效果。 
表2 
  实施例化合物   淋巴细胞量
  5   -77％

Claims (15)

1.式(I)的化合物，
Figure FSB00000299453800011
式(I)
其中
A表示*-CO-CH＝CH-，*-CO-CH2CH2-，
Figure FSB00000299453800012
其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键；
B表示
Figure FSB00000299453800013
R1表示氢、甲基、乙基或氯；
R2表示甲基、乙基、正丙基或氯；
R3和R4表示甲基；
或者R3和R4表示乙基；
或者R3和R4连同它们的碳原子形成环丙基、环丁基或环戊基环；
R5表示氢、甲基、乙基、丙基或三氟甲基；
R6表示甲基或乙基；
或所述化合物的盐。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中A表示*-CO-CH2-CH2-，其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键，或所述化合物的盐。
3.一种根据权利要求1的化合物，其中A表示*-CO-CH＝CH-，其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键，或所述化合物的盐。
4.一种根据权利要求1的化合物，其中A表示
Figure FSB00000299453800021
其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键，或所述化合物的盐。
5.一种根据权利要求1的化合物，其中A表示
Figure FSB00000299453800022
或所述化合物的盐。
6.一种根据权利要求1的化合物，其中A表示
Figure FSB00000299453800023
其中星号表示连接式(I)化合物的B基的键，或所述化合物的盐。
7.一种根据权利要求1～6任一项的化合物，其中R1和R2表示甲基，或所述化合物的盐。
8.一种根据权利要求1～6任一项的化合物，其中R1表示甲基，R2表示乙基，或所述化合物的盐。
9.一种根据权利要求1～6任一项的化合物，其中B表示
Figure FSB00000299453800031
其中R3、R4和R5如权利要求1中式(I)的定义，或所述化合物的盐。
10.一种根据权利要求1～6任一项的化合物，其中B表示
Figure FSB00000299453800032
其中R3和R4表示甲基，R5表示甲基或乙基，或所述化合物的盐。
11.一种根据权利要求1～6任一项的化合物，其中B表示
Figure FSB00000299453800033
其中R6如权利要求1中式(I)的定义，或所述化合物的盐。
12.根据权利要求1的化合物，其中
A表示*-CO-CH＝CH-，*-CO-CH2CH2-，
其中星号表示连接式(I)化合物的
B基的键；
R1表示甲基、乙基或氯；
R2表示甲基或乙基；
R3和R4表示甲基；
或者R3和R4表示乙基；
R5和R6表示甲基或乙基，或所述化合物的盐。
13.根据权利要求1的化合物，包括：
3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-丙烯-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-丙烯-1-酮，
3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮，
2-乙基-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，
2，6-二乙基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，
2-氯-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，
2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，
2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶，
4-[5-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-吡啶，
4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2，6-二甲基-吡啶，
2，6-二甲基-4-[5-(3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-吡啶，
2-氯-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶；
或所述化合物的盐。
14.根据权利要求1的化合物，包括：
2-乙基-6-甲基-4-[5-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]并环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡啶，
2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-吡啶；
或所述化合物的盐。
15.一种药物组合物，包括根据权利要求1～14任一项的化合物，或所述化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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