JP2009538846A - アリール置換ヘテロ環およびそれらの使用 - Google Patents
アリール置換ヘテロ環およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009538846A JP2009538846A JP2009512472A JP2009512472A JP2009538846A JP 2009538846 A JP2009538846 A JP 2009538846A JP 2009512472 A JP2009512472 A JP 2009512472A JP 2009512472 A JP2009512472 A JP 2009512472A JP 2009538846 A JP2009538846 A JP 2009538846A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- amino
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(CCN1*)*1=O Chemical compound CC(CCN1*)*1=O 0.000 description 16
- YPZXAVVKVIAXQK-UHFFFAOYSA-N CCOc1c(CN(Cc2c[n](-c(cc3)cc(C)c3I)nc2-c2ccccc2)C(c([s]2)ccc2Cl)=O)ccc(OC)c1 Chemical compound CCOc1c(CN(Cc2c[n](-c(cc3)cc(C)c3I)nc2-c2ccccc2)C(c([s]2)ccc2Cl)=O)ccc(OC)c1 YPZXAVVKVIAXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKZPJVTFWBZJF-UHFFFAOYSA-N COc1cc(OC)c(CN(Cc2c[n](-c(cc3)ccc3N(CCCC3)C3=O)nc2-c2ccncc2)C(c([s]2)ccc2Cl)=O)cc1 Chemical compound COc1cc(OC)c(CN(Cc2c[n](-c(cc3)ccc3N(CCCC3)C3=O)nc2-c2ccncc2)C(c([s]2)ccc2Cl)=O)cc1 RNKZPJVTFWBZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XODYXOCDCVVEMM-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(-[n](cc2CNCc(c(OC)c3)ccc3OC)nc2-c2ccccc2)ccc1I Chemical compound Cc1cc(-[n](cc2CNCc(c(OC)c3)ccc3OC)nc2-c2ccccc2)ccc1I XODYXOCDCVVEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Description
Eは、式
#は、フェニル環に結合する位置であり、
R1は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルアミノ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシ、C3-C6-シクロアルキルアミノ、C1-C4-アルキルカルボニルアミノまたはC1-C4-アルコキシカルボニルアミノを示し、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルアミノ、C3-C6-シクロアルキルアミノおよびN-R5またはOからなる群からの環員を含み得るN原子により結合した4から7員飽和ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5は、水素またはC1-C4-アルキルを示し、そして、
R10は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシまたは-NR11R12を示し、
ここで、R11は、C1-C4-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルを示し、そして、
R12は、C1-C4-アルキルを示す)
の基を示し、
Aは、5員ヘテロアリールまたは部分不飽和5員ヘテロシクリルを示し、
ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、1もしくは2位でフェニル環に結合し、それらの部分のためのヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と1,3結合を有し、そして、
ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換基R6で置換され、
R6は、カルボニルアミノメチル基が結合する原子に隣接する原子に結合し、フェニル環と1,4結合を有し、そして、
R6が結合する原子は、窒素または炭素原子であり、そして、
R6は、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを示し、
フェニルおよびヘテロアリールは、1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルメチル、C1-C4-アルキルアミノカルボニル、C1-C4-アルキルアミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、C1-C4-アルキルアミノスルホニルおよびC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R2は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、C1-C4-アルキルアミノ、C3-C6-シクロアルキル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルまたはC1-C4-アルキルアミノカルボニルを示し、
R3は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、C1-C4-アルキルアミノ、C3-C6-シクロアルキル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルまたはC1-C4-アルキルアミノカルボニルを示し、
R4は、式
*は、カルボニル基に結合する位置であり、
R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはC3-C6-シクロアルキルを示し、
R8は、水素、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルアミノまたはC3-C6-シクロアルキルを示し、そして、
R9は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはC1-C4-アルキルを示す)の基を示す]
で示される化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
アルキルそれ自体ならびにアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニル中の“アルキ”および“アルキル”は、一般に、1から4個、好ましくは、1または2個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を示し、例示として好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを示す。
#は、フェニル環に結合する位置であり、
R1Aは、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、アミノまたはメトキシを示し、
R1Bは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルまたはエチルを示し、
ここで、メチルが、ピロリジン-1-イルで置換されていてもよく、そして、
エチルが、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノおよびシクロプロピルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
R1Cは、水素、メチルまたはエチルを示し、
ここで、メチルが、ヒドロキシおよびピロリジン-1-イルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、
エチルが、ヒドロキシ、アミノおよびシクロプロピルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、
R1Dは、水素、メチルまたはエチルを示し、
ここで、メチルが、シクロプロピルアミノおよびピロリジン-1イルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、
エチルが、ヒドロキシ、アミノおよびシクロプロピルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)
の基を示し、
Aが、5員ヘテロアリールまたは部分不飽和5員ヘテロシクリルを示し、
ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、1もしくは2位でフェニル環に結合し、それらの部分のためのヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と1,3結合を有し、そして、
ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、置換基R6で置換され、
R6が、カルボニルアミノメチル基が結合する原子に隣接する原子に結合し、フェニル環と1,4結合を有し、そして、
R6が結合する原子は、窒素または炭素原子であり、そして、
R6が、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを示し、
フェニルおよびヘテロアリールが、1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基が、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルメチル、C1-C4-アルキルアミノカルボニル、C1-C4-アルキルアミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、C1-C4-アルキルアミノスルホニルおよびC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R2が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4-アルキルまたはC1-C4-アルコキシを示し、
R3が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルまたはC1-C4-アルキルアミノカルボニルを示し、
R4が、式
*が、カルボニル基に結合する位置であり、
R7が、フッ素、塩素、エチニル、メチルおよびメトキシを示し、そして、
R9が、水素を示す)の基を示す、式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
#が、フェニル環に結合する位置である)
の基を示し、
Aが、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリニルを示し、
ここで、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、1位でフェニル環に結合し、それらの部分のためのピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と1,3結合を有し、そして、
ここで、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、置換基R6で置換され、
R6が、カルボニルアミノメチル基が結合する原子に隣接する原子に結合し、フェニル環と1,4結合を有し、そして、
R6が結合する原子は、窒素または炭素原子であり、そして、
R6が、フェニル、ピリド-2−イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、1,3-オキサゾール-2-イルまたはピリミジン-2-イルを示し、
フェニル、ピリド-2−イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、1,3-オキサゾール-2-イルおよびピリミジン-2-イルが、1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基が、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-C4-アルキルアミノスルホニルおよびC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R2が、水素またはフッ素を示し、
R3が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはシクロプロピルを示し、
R4が、式
*が、カルボニル基に結合する位置であり、
R7が、フッ素、塩素またはメチルを示し、そして、
R9が、水素を示す)の基を示す、式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
#が、フェニル環に結合する位置である)
の基を示し、
Aが、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリニルを示し、
ここで、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、1位でフェニル環に結合し、それらの部分のためのピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と1,3結合を有し、そして、
ここで、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、置換基R6で置換され、
R6が、カルボニルアミノメチル基が結合する原子に隣接する原子に結合し、フェニル環と1,4結合を有し、そして、
R6が結合する原子は、窒素または炭素原子であり、そして、
R6が、フェニル、ピリド-2−イル、ピリド-3-イルまたはピリド-4-イルを示し、
フェニル、ピリド-2−イル、ピリド-3-イルおよびピリド-4-イルが、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルおよびC1-C4-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
R2が、水素またはフッ素を示し、
R3が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを示し、
R4が、式
*が、カルボニル基に結合する位置であり、
R7が、塩素を示し、そして、
R9が、水素を示す)の基を示す、式(I)の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
A、R2、R3およびR4は、上記した意味を有する]
の化合物を、式
Eは、上記した意味を有する]
の化合物と反応させる方法を提供する。
A、R2およびR3は上記の意味を有する]
の化合物を、式
R4は、上記の意味を有し、そして、
X1は、ハロゲン、好ましくは、臭素もしくは塩素、またはヒドロキシを示す]
の化合物と反応させることにより製造し得る。
・脂質低下剤、特に、HMG-CoA (3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素A)還元酵素阻害剤;
・冠状動脈血栓症治療剤/血管拡張剤、特に、ACE (アンギオテンシン変換酵素)阻害剤; AII (アンギオテンシンII)受容体アンタゴニスト; β-アドレナリン受容体アンタゴニスト; α-1-アドレナリン受容体アンタゴニスト; 利尿薬; カルシウムチャネルブロッカー; 環状アノシン一リン酸(cGMP)濃度の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤;
・プラスミノゲンアクチベーター(血栓溶解剤/線溶剤)および血栓溶解剤/線溶剤を促進する化合物、例えば、プラスミノゲンアクチベーター阻害剤の阻害剤(PAI阻害剤)またはトロンビン活性化線溶阻害剤の阻害剤(TAFI阻害剤);
・抗凝固剤;
・血小板凝集阻害物質(血小板凝集阻害剤、血小板凝集阻害剤);
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(糖タンパク質-IIb/IIIaアンタゴニスト);
・およびまたは、抗不整脈剤。
方法1: 装置: DAD検出を備えたHP 1100; カラム: Kromasil 100 RP-18、60 mm x 2.1 mm、3.5 μm; 移動相A: 5 mlの過塩素酸(70% 強)/lの水、移動相B: アセトニトリル; 勾配: 0 分 2% B → 0.5 分 2% B → 4.5 分 90% B → 6.5 分 90% B → 6.7 分 2% B → 7.5 分 2% B; 流速: 0.75 ml/分; カラム温度: 30℃; UV検出: 210 nm。
実施例1A
アセトフェノン-(4-ヨードフェニル)ヒドラゾン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.78 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 2.25 (s, 3H)。
HPLC (方法4): Rt = 3.22 分。
MS (ESIpos, m/z): 337 (M+H)+。
1-(4-ヨードフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.53-7.48 (m, 3H)。
HPLC (方法4): Rt = 3.08 分。
MS (ESIpos, m/z): 375 (M+H)+。
1-(2,4-ジメトキシフェニル)-N-{[1-(4-ヨードフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4−イル]メチル}メタンアミン
HPLC (方法5): Rt = 2.10 分(60%)。
MS (ESIpos, m/z): 526 (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-{[1-(4-ヨードフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4−イル]メチル}-チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.53 (ブロード, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.15 (ブロード, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (ブロード, 1H), 6.48-6.43 (m, 2H), 4.70 (ブロード, 2H), 4.58 (s, ブロード, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (ブロード, 3H)。
HPLC (方法2): Rt = 6.47 分。
MS (ESIpos, m/z): 670/672 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-({1-[4-(3-オキソモルホリン-4−イル)フェニル]-3-フェニル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.53 (s, ブロード, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.17 (ブロード, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (ブロード, 1H), 6.50-6.44 (m, 2H), 4.73 (ブロード, 2H), 4.59 (ブロード, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, ブロード, 3H)。
HPLC (方法3): Rt = 2.69 分。
MS (ESIpos, m/z): 643/645 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
4-ヨード-3-メチルフェニルヒドラジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.42 (d, 1H), 6.79 (ブロード, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 3.93 (ブロード, 2H), 2.23 (s, 3H)。
HPLC (方法1): Rt = 3.53 分。
MS (EI, m/z): 248 (M)+。
アセトフェノン-(4-ヨード-3-メチルフェニル)ヒドラゾン
MS (DCI, NH3, m/z): 351 (M+H)+。
1-(4-ヨード-3-メチルフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 2.47 (s, 3H)。
HPLC (方法5): Rt = 3.15 分。
MS (ESIpos, m/z): 389 (M+H)+。
1-(2,4-ジメトキシフェニル)-N-{[1-(4-ヨード-3-メチルフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4−イル]メチル}メタンアミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.92 (ブロード, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.54 (s, 3H)。
HPLC (方法2): Rt = 5.00 分。
MS (ESIpos, m/z): 540 (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-{[1-(4-ヨード-3-メチルフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4−イル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.50 (ブロード, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.17 (ブロード, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (ブロード, 1H), 6.48 (ブロード, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.72 (ブロード, 2H), 4.58 (ブロード, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (ブロード, 3H), 2.47 (s, 3H)。
HPLC (方法2): Rt = 6.52 分。
MS (ESIpos, m/z): 684/686 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-({1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4−イル)フェニル]-3-フェニル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.48 (ブロード, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.16 (ブロード, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (ブロード, 1H), 6.48 (ブロード, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.72 (ブロード, 2H), 4.59 (ブロード, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
HPLC (方法1): Rt = 5.15 分。
MS (ESIpos, m/z): 657/659 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
メチル 3-ピリジルケトン(4-ヨードフェニル)ヒドラゾン
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.61 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.11 (d, 2H), 2.28 (s, 3H)。
HPLC (方法1): Rt = 4.09 分。
MS (DCI, NH3, m/z): 338 (M+H)+。
1-(4-ヨードフェニル)-3-ピリジン-3−イル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H)。
HPLC (方法1): Rt = 3.99 分
MS (DCI, NH3, m/z): 376 (M+H)+, 393 (M+NH4)+。
1-(2,4-ジメトキシフェニル)-N-{[1-(4-ヨードフェニル)-3-ピリジン-3−イル-1H-ピラゾール-4−イル]メチル}-メタンアミン
HPLC (方法5): Rt = 1.75 分(60%)。
MS (ESIpos, m/z): 527 (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-{[1-(4-ヨードフェニル)-3-ピリジン-3−イル-1H-ピラゾール-4−イル]メチル}-チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.81 (d, 1H), 8.58-8.53 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.17 (ブロード, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.00 (ブロード, 1H), 6.46 (ブロード, 1H), 6.42 (dd, 1H), 4.70 (ブロード, 2H), 4.58 (ブロード, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (ブロード, 3H)。
HPLC (方法2): Rt = 4.95 分。
MS (ESIpos, m/z): 671/673 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-({1-[4-(3-オキソモルホリン-4−イル)フェニル]-3-ピリジン-3−イル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.81 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.53 (ブロード, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.17 (ブロード, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (ブロード, 1H), 6.47 (ブロード, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.72 (ブロード, 2H), 4.59 (ブロード, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, ブロード, 3H)。
HPLC (方法2): Rt = 4.26 分。
MS (ESIpos, m/z): 644/646 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-({1-[4-(2-オキソピペリジン-1−イル)フェニル]-3-ピリジン-3−イル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.83 (ブロード, 1H), 8.58 (ブロード, 1H), 8.53 (ブロード, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.17 (ブロード, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (ブロード, 1H), 6.47 (ブロード, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.72 (ブロード, 2H), 4.59 (ブロード, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.57 (s, ブロード, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.91-1.83 (m, 4H)。
HPLC (方法2): Rt = 4.34 分。
MS (DCI, NH3, m/z): 642/644 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
メチル 4-ピリジルケトン(4-ヨードフェニル)ヒドラゾン
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.78 (s, 1H), 8.54 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 2.23 (s, 3H)。
HPLC (方法1): Rt = 4.11 分。
MS (DCI, NH3, m/z): 338 (M+H)+。
1-(4-ヨードフェニル)-3-ピリジン-4−イル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
HPLC (Method 6): Rt = 2.02 分。
MS (ESIpos, m/z): 376 (M+H)+。
1-(2,4-ジメトキシフェニル)-N-{[1-(4-ヨードフェニル)-3-ピリジン-4−イル-1H-ピラゾール-4−イル]メチル}-メタンアミン
HPLC (方法3): Rt = 1.49 分(77%)。
MS (ESIpos, m/z): 527 (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-{[1-(4-ヨードフェニル)-3-ピリジン-4−イル-1H-ピラゾール-4−イル]メチル}-チオフェン-2-カルボキサミド
HPLC (方法5): Rt = 2.96 分(99%)。
MS (ESIpos, m/z): 671/673 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-({1-[4-(3-オキソモルホリン-4−イル)フェニル]-3-ピリジン-4−イル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (d, 2H), 8.59 (ブロード, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (2H, d), 7.18 (ブロード, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (ブロード, 1H), 6.48 (ブロード, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.78 (ブロード, 2H), 4.62 (ブロード, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, ブロード, 3H)。
HPLC (方法2): Rt = 4.20 分。
MS (DCI, NH3, m/z): 644/646 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-({1-[4-(2-オキソピペリジン-1−イル)フェニル]-3-ピリジン-4−イル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61-8.53 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.18 (ブロード, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (ブロード, 1H), 6.47 (ブロード, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.78 (ブロード, 2H), 4.61 (ブロード, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.57 (s, ブロード, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.91-1.82 (m, 4H)。
HPLC (方法2): Rt = 4.38 分。
MS (ESIpos, m/z): 642/644 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
実施例1
5-クロロ-N-({1-[4-(3-オキソモルホリン-4−イル)フェニル]-3-フェニル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2 カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.05 (t, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.78 (t, 2H)。
HPLC (方法2): Rt = 4.57 分。
MS (ESIpos, m/z): 493/495 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-({1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4−イル)フェニル]-3-フェニル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)-チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.01 (t, ブロード, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
HPLC (方法2): Rt = 4.59 分。
MS (ESIpos, m/z): 507/509 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-({1-[4-(3-オキソモルホリン-4−イル)フェニル]-3-ピリジン-3−イル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミド ヒドロクロライド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.07-9.03 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.78 (t, 2H)。
HPLC (方法2): Rt = 3.76 分。
MS (ESIpos, m/z): 494/496 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-({1-[4-(2-オキソピペリジン-1−イル)フェニル]-3-ピリジン-3−イル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミド ヒドロクロライド
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.10 (s, 1H), 9.09 (t, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.91-1.82 (m, 4H)。
HPLC (方法2): Rt = 3.86 分。
MS (DCI, NH3, m/z): 492/494 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-({1-[4-(3-オキソモルホリン-4−イル)フェニル]-3-ピリジン-4−イル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミドヒドロクロライド
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.13 (1H), 8.85 (2H), 8.70 (1H), 8.18 (2H), 8.00 (2H), 7.68 (1H), 7.61 (2H), 7.19 (1H), 4.66 (2H), 4.23 (2H), 4.00 (2H), 3.80 (2H)。
HPLC (方法2): Rt = 3.72 分。
MS (DCI, NH3, m/z): 494/496 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
5-クロロ-N-({1-[4-(2-オキソピペリジン-1−イル)フェニル]-3-ピリジン-4−イル-1H-ピラゾール-4−イル}メチル)チオフェン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.10 (t, 1H), 8.81 (d, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.93-1.82 (m, 4H)。
HPLC (方法2): Rt = 3.82 分。
MS (ESIpos, m/z): 492/494 (35Cl/37Cl) (M+H)+。
本発明による化合物は、特に、血液凝固Xa因子の選択的阻害剤として作用し、他のセリンプロテアーゼ、例えば、プラスミンもしくはトリプシンを阻害しないか、またはかなり高い濃度でのみ阻害する。
a) 試験記載(インビトロ)
a.1) Xa因子阻害の決定
上記した物質のXa因子阻害を決定するために、Xa因子基質の変換がヒトXa因子の酵素活性を決定するために使用される生化学的試験系を設定する。ここで、Xa因子は、ペプチド基質からアミノメチルクマリンを切断し、その蛍光を測定する。決定は、マイクロタイタープレートで行う。
Xa因子阻害に関する物質の選択性を証明するために、試験物質を、他のヒトセリンプロテアーゼ、例えば、トリプシンおよびプラスミンの阻害に関して調べる。トリプシン(Sigmaからの83 mU/ml)およびプラスミン(Kordiaからの0.1 μg/ml)の酵素活性を決定するために、これらの酵素を溶解させ(50 mmol/lのTrisバッファー[C,C,C-トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]、100 mmol/lのNaCl、0.1% BSA [ウシ血清アルブミン]、5 mmol/lの塩化カルシウム、pH 7.4)、ジメチルスルホキシド中、さまざまな濃度の試験物質と共に、およびまた、試験物質なしのジメチルスルホキシドと共に、15分間インキュベートする。次いで、酵素反応を、適当な基質(トリプシンのために、Bachemからの5 μmol/lのBoc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC、プラスミンのために、Bachemからの50 μmol/lのMeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC)の添加により開始する。22℃で30分のインキュベーション時間後、蛍光を測定する(励起: 360 nm、放出: 460 nm)。試験物質を含む試験バッチの測定された放出を、試験物質なしのコントロールバッチ(ジメチルスルホキシド中、試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ)と比較し、IC50値を、濃度/活性関係から計算する。
試験物質の抗凝固活性を、ヒトおよびウサギ血漿において、インビトロで決定する。この目的を達成するために、血液を、レシーバーとして0.11モルのクエン酸ナトリウム溶液を用いて、クエン酸ナトリウム/血液が1:9の混合割合で、抜く。血液を抜いた後すぐに、それを完全に混合し、約2500 gで10分間、遠心分離する。上清をピペットで分ける(pipetted off)。プロトロンビン時間(PT, synonyms: thromboplastin time, quick test)を、市販の試験キット(Instrumentation LaboratoryからのHemoliance(登録商標) RecombiPlastin)を用いて、さまざまな濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で決定する。試験化合物を、血漿と共に、37℃で3分間、インキュベートする。次いで、凝固を、トロンボプラスチンの添加により開始し、凝固が生じる時間を決定する。プロトロンビン時間の倍加に影響を与える試験物質の濃度を決定する。
b.1) 動静脈吻合モデル(ウサギ):
絶食したウサギ(系統: Esd: NZW)を、Rompun/Ketavet溶液(それぞれ、5 mg/kgおよび40 mg/kg)の筋肉内投与で麻酔する。血栓形成を、C.N. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241]に記載した方法にしたがい、動静脈シャントで開始する。この目的を達成するために、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。2つの血管を、10 cmの長さの静脈カテーテルを用いて、体外シャントにより結合させる。真ん中で、このカテーテルを、さらに、ループを形成するように配列された粗面ナイロン糸を含む4 cmの長さのポリエチレンチューブ(PE 160, Becton Dickenson)に結合させ、血栓形成表面を形成する。体外循環は、15分間、維持する。次いで、シャントを除去し、血栓を含むナイロン糸の重さを、即座に、測定する。ナイロン糸自身の重さは、実験が開始される前に決定された。体外循環を設定する前に、試験物質を、耳静脈により静脈内に、または食道を用いて経口で投与する。
本発明による化合物を、下記の方法で、医薬組成物に変換し得る:
錠剤:
組成:
100 mgの本発明による化合物、50 mgのラクトース(一水和物)、50 mgのトウモロコシデンプン(天然)、10 mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germanyからの)および2 mgのステアリン酸マグネシウム。錠剤重量212 mg。直径8 mm。12 mmの曲率半径。
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、水中、PVPの5%強度溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間、混合する。この混合物を、慣用的な錠剤プレスを用いて圧縮する(錠剤の様式のために上記を参照のこと)。基準として、15 kNの圧縮力を圧縮のために使用する。
組成:
1000 mgの本発明による化合物、1000 mgのエタノール(96%)、400 mgのRhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USAからのキサンタンガム)および99 gの水。10 mlの経口懸濁液は、本発明による100 mgの化合物の単一用量に相当する。
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明による化合物を、懸濁液に加える。撹拌しながら、水を加える。混合物を、Rhodigelの膨張が完成するまで、約6時間撹拌する。
組成:
500 mgの本発明による化合物、2.5 gのポリソルベートおよび97 gのポリエチレングリコール 400。20 gの経口溶液は、本発明による100 mgの化合物の単一用量に相当する。
本発明による化合物を、撹拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を続ける。
本発明による化合物を、生理学的に許容される溶媒(例えば、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液5%および/またはPEG 400溶液30%)中、飽和溶解度以下の濃度で溶解させる。溶液をろ過により滅菌し、滅菌および発熱物質フリーの注射容器に充填する。
Claims (14)
- 式
Eは、式
#は、フェニル環に結合する位置であり、
R1は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルアミノ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシ、C3-C6-シクロアルキルアミノ、C1-C4-アルキルカルボニルアミノまたはC1-C4-アルコキシカルボニルアミノを示し、
ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルアミノ、C3-C6-シクロアルキルアミノおよびN-R5またはOからなる群からの環員を含み得るN原子により結合した4から7員飽和ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、R5は、水素またはC1-C4-アルキルを示し、そして、
R10は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシまたは-NR11R12を示し、
ここで、R11は、C1-C4-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルを示し、そして、
R12は、C1-C4-アルキルを示す)
の基を示し、
Aは、5員ヘテロアリールまたは部分不飽和5員ヘテロシクリルを示し、
ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、1もしくは2位でフェニル環に結合し、それらの部分のためのヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と1,3結合を有し、そして、
ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換基R6で置換され、
R6は、カルボニルアミノメチル基が結合する原子に隣接する原子に結合し、フェニル環と1,4結合を有し、そして、
R6が結合する原子は、窒素または炭素原子であり、そして、
R6は、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを示し、
フェニルおよびヘテロアリールは、1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルメチル、C1-C4-アルキルアミノカルボニル、C1-C4-アルキルアミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、C1-C4-アルキルアミノスルホニルおよびC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R2は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、C1-C4-アルキルアミノ、C3-C6-シクロアルキル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルまたはC1-C4-アルキルアミノカルボニルを示し、
R3は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、C1-C4-アルキルアミノ、C3-C6-シクロアルキル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルまたはC1-C4-アルキルアミノカルボニルを示し、
R4は、式
*は、カルボニル基に結合する位置であり、
R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはC3-C6-シクロアルキルを示し、
R8は、水素、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルアミノまたはC3-C6-シクロアルキルを示し、そして、
R9は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはC1-C4-アルキルを示す)の基を示す]
で示される化合物またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の1つ。 - Eが、式
#は、フェニル環に結合する位置であり、
R1Aは、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、アミノまたはメトキシを示し、
R1Bは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルまたはエチルを示し、
ここで、メチルが、ピロリジン-1-イル置換基で置換されていてもよく、そして、
エチルが、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノおよびシクロプロピルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
R1Cは、水素、メチルまたはエチルを示し、
ここで、メチルが、ヒドロキシおよびピロリジン-1-イルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、
エチルが、ヒドロキシ、アミノおよびシクロプロピルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、
R1Dは、水素、メチルまたはエチルを示し、
ここで、メチルが、シクロプロピルアミノおよびピロリジン-1イルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、
エチルが、ヒドロキシ、アミノおよびシクロプロピルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)
の基を示し、
Aが、5員ヘテロアリールまたは部分不飽和5員ヘテロシクリルを示し、
ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、1もしくは2位でフェニル環に結合し、それらの部分のためのヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と1,3結合を有し、そして、
ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、置換基R6で置換され、
R6が、カルボニルアミノメチル基が結合する原子に隣接する原子に結合し、フェニル環と1,4結合を有し、そして、
R6が結合する原子は、窒素または炭素原子であり、そして、
R6が、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを示し、
フェニルおよびヘテロアリールが、1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基が、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルメチル、C1-C4-アルキルアミノカルボニル、C1-C4-アルキルアミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、C1-C4-アルキルアミノスルホニルおよびC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R2が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4-アルキルまたはC1-C4-アルコキシを示し、
R3が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルまたはC1-C4-アルキルアミノカルボニルを示し、
R4が、式
*が、カルボニル基に結合する位置であり、
R7が、フッ素、塩素、エチニル、メチルおよびメトキシを示し、そして、
R9が、水素を示す)の基を示すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Eが、式
#が、フェニル環に結合する位置である)
の基を示し、
Aが、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリニルを示し、
ここで、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、1位でフェニル環に結合し、それらの部分のためのピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と1,3結合を有し、そして、
ここで、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、置換基R6で置換され、
R6が、カルボニルアミノメチル基が結合する原子に隣接する原子に結合し、フェニル環と1,4結合を有し、そして、
R6が結合する原子は、窒素または炭素原子であり、そして、
R6が、フェニル、ピリド-2−イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、1,3-オキサゾール-2-イルまたはピリミジン-2-イルを示し、
フェニル、ピリド-2−イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、1,3-オキサゾール-2-イルおよびピリミジン-2-イルが、1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基が、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-C4-アルキルアミノスルホニルおよびC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R2が、水素またはフッ素を示し、
R3が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはシクロプロピルを示し、
R4が、式
*が、カルボニル基に結合する位置であり、
R7が、フッ素、塩素またはメチルを示し、そして、
R9が、水素を示す)の基を示すことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。 - Eが、式
#が、フェニル環に結合する位置である)
の基を示し、
Aが、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリニルを示し、
ここで、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、1位でフェニル環に結合し、それらの部分のためのピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と1,3結合を有し、そして、
ここで、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリニルが、置換基R6で置換され、
R6が、カルボニルアミノメチル基が結合する原子に隣接する原子に結合し、フェニル環と1,4結合を有し、そして、
R6が結合する原子は、窒素または炭素原子であり、そして、
R6が、フェニル、ピリド-2−イル、ピリド-3-イルまたはピリド-4-イルを示し、
フェニル、ピリド-2−イル、ピリド-3-イルおよびピリド-4-イルが、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニルおよびC1-C4-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
R2が、水素またはフッ素を示し、
R3が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを示し、
R4が、式
*が、カルボニル基に結合する位置であり、
R7が、塩素を示し、そして、
R9が、水素を示す)の基を示すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。 - 疾患の処置および/または予防のための請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のための請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 血栓塞栓性障害の処置および/または予防のための医薬の製造のための請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- インビトロで血液凝固を予防するための請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 不活性で非毒性の薬学的に許容される補助剤と共に請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬。
- さらなる活性化合物と共に請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬。
- 血栓塞栓性障害の処置および/または予防のための請求項10または11に記載の医薬。
- 抗凝固性である請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、請求項10から12のいずれか1項に記載の医薬または請求項7もしくは8の方法にしたがって取得した医薬のうち少なくとも1種の有効量を用いた、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および/または予防のための方法。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の抗凝固性化合物の有効量を加えることを特徴とする、インビトロで血液凝固を予防するための方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102006025314.0 | 2006-05-31 | ||
DE102006025314A DE102006025314A1 (de) | 2006-05-31 | 2006-05-31 | Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung |
PCT/EP2007/004693 WO2007137791A1 (de) | 2006-05-31 | 2007-05-25 | Aryl-substituierte heterozyklen und ihre verwendung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009538846A true JP2009538846A (ja) | 2009-11-12 |
JP2009538846A5 JP2009538846A5 (ja) | 2010-07-08 |
JP5178712B2 JP5178712B2 (ja) | 2013-04-10 |
Family
ID=38474229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009512472A Expired - Fee Related JP5178712B2 (ja) | 2006-05-31 | 2007-05-25 | アリール置換ヘテロ環およびそれらの使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8263624B2 (ja) |
EP (1) | EP2029546B1 (ja) |
JP (1) | JP5178712B2 (ja) |
AT (1) | ATE475651T1 (ja) |
CA (1) | CA2653666C (ja) |
DE (2) | DE102006025314A1 (ja) |
ES (1) | ES2347916T3 (ja) |
WO (1) | WO2007137791A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006002099A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor xa inhibitors |
WO2007131179A1 (en) | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor xa inhibitors |
DE102006039589A1 (de) * | 2006-08-24 | 2008-03-06 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs II |
DE102007028407A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028319A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
US8742120B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-06-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof |
US8530501B2 (en) | 2009-12-17 | 2013-09-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Salts and crystalline forms of a factor Xa inhibitor |
DE102010028362A1 (de) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellverfahren |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519141A (ja) * | 1999-12-24 | 2003-06-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 置換オキサゾリジノン及び血液凝固の分野におけるそれらの使用 |
JP2004521905A (ja) * | 2001-02-09 | 2004-07-22 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 置換された2−オキソ−3−フェニル−5−カルボニルアミノメチル−1,3−オキサゾリンならびにその抗凝固剤および抗血栓剤としての使用 |
WO2004101557A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische verbindungen |
WO2005032468A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic and bicyclic lactams as factor xa inhibitors |
WO2006002099A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor xa inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL204653B1 (pl) | 2001-09-21 | 2010-01-29 | Bristol Myers Squibb Co | Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna |
-
2006
- 2006-05-31 DE DE102006025314A patent/DE102006025314A1/de not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-05-25 WO PCT/EP2007/004693 patent/WO2007137791A1/de active Application Filing
- 2007-05-25 EP EP07725589A patent/EP2029546B1/de not_active Not-in-force
- 2007-05-25 DE DE502007004579T patent/DE502007004579D1/de active Active
- 2007-05-25 AT AT07725589T patent/ATE475651T1/de active
- 2007-05-25 CA CA2653666A patent/CA2653666C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 JP JP2009512472A patent/JP5178712B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 US US12/302,503 patent/US8263624B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 ES ES07725589T patent/ES2347916T3/es active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519141A (ja) * | 1999-12-24 | 2003-06-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 置換オキサゾリジノン及び血液凝固の分野におけるそれらの使用 |
JP2004521905A (ja) * | 2001-02-09 | 2004-07-22 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 置換された2−オキソ−3−フェニル−5−カルボニルアミノメチル−1,3−オキサゾリンならびにその抗凝固剤および抗血栓剤としての使用 |
WO2004101557A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische verbindungen |
WO2005032468A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic and bicyclic lactams as factor xa inhibitors |
WO2006002099A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor xa inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2347916T3 (es) | 2010-11-25 |
CA2653666C (en) | 2014-09-16 |
WO2007137791A1 (de) | 2007-12-06 |
DE102006025314A1 (de) | 2007-12-06 |
ATE475651T1 (de) | 2010-08-15 |
DE502007004579D1 (de) | 2010-09-09 |
JP5178712B2 (ja) | 2013-04-10 |
US8263624B2 (en) | 2012-09-11 |
EP2029546A1 (de) | 2009-03-04 |
CA2653666A1 (en) | 2007-12-06 |
EP2029546B1 (de) | 2010-07-28 |
US20100029651A1 (en) | 2010-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5116681B2 (ja) | 2−アミノエトキシ酢酸誘導体およびそれらの使用 | |
JP5178712B2 (ja) | アリール置換ヘテロ環およびそれらの使用 | |
US20160244437A1 (en) | Substituted phenylalanine derivatives | |
US20160280699A1 (en) | Substituted phenylalanine derivatives | |
JP2009507055A (ja) | イミノオキサゾリジン誘導体およびその使用 | |
JP2008521844A (ja) | 環状イミノカルバメート類およびそれらの使用 | |
JP2009538848A (ja) | ジヒドロ−ピロロピリジン、ジヒドロ−ピロロピリダジンおよびジヒドロ−ピロロピリミジン誘導体およびそれらの使用 | |
US20100048611A1 (en) | Tetrahydropyrrolopyridine, tetrahydropyrazolopyridine, tetrahydro-imidazopyridine and tetrahydrotriazolopyridine derivatives and use thereof | |
JP2008522992A (ja) | ピラジンジカルボキサミド類およびそれらの使用 | |
JP2009514822A (ja) | フェニレン−ビス−オキサゾリジン誘導体およびそれらの使用 | |
JP2009538845A (ja) | イソインドリン−1−オン、イソインドリン−3−オンおよびイソインドリン−1,3−ジオン誘導体ならびにそれらの使用 | |
ES2355765T3 (es) | Derivados de isoindolin-1-ona, isoindolin-3-ona e isoindolin-1,3-diona y su uso. | |
JP2009538847A (ja) | 置換複素環およびそれらの使用 | |
JP2008536883A (ja) | イミノオキサゾリジン類および抗凝固剤としてのそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20091028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100521 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100521 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121030 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20121030 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121114 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121211 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130108 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160118 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160118 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |