ES2347916T3

ES2347916T3 - Heterociclos sustituidos con arilo y su uso.

Info

Publication number: ES2347916T3
Application number: ES07725589T
Authority: ES
Inventors: Tobias Wunberg; Swen Allerheiligen; Stefan Heitmeier; Ulrich Rester; Marcus Bauser; Michael Harter
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2006-05-31
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2010-11-25
Anticipated expiration: 2027-05-25
Also published as: WO2007137791A1; US8263624B2; DE102006025314A1; JP5178712B2; US20100029651A1; EP2029546B1; DE502007004579D1; JP2009538846A; CA2653666C; CA2653666A1; ATE475651T1; EP2029546A1

Abstract

Compuesto de fórmula **Fórmula** en la que E representa un grupo de fórmula **Fórmula** en donde es el punto de unión al anillo de fenilo, 10 R1 representa hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-oxi, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C4-carbonilamino o alcoxi C1-C4-carbonilamino, en los que alquilo, alcoxi, alquilamino pueden estar sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el 15 sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino, cicloalquil C3-C6-amino y un heterociclilo unido por un átomo de N saturado de 4 a 7 miembros, que puede contener un miembro de anillo del grupo N-R5 u O, en la que R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, y R10 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6-oxi o R12 -NR11 , en donde R11 representa alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, y R12 representa alquilo C1-C4, A representa un heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo de 5 miembros parcialmente insaturado, estando unidos heteroarilo y heterociclilo en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo y heteroarilo y heterociclilo propiamente presentan una unión 1,3 con el anillo de fenilo y el grupo carbonilaminometilo, y en donde heteroarilo y heterociclilo están sustituidos con un sustituyente R6, R6 estando unido al átomo adyacente del átomo al que está unido el grupo carbonilaminometilo, y presenta una unión 1,4 con el anillo de fenilo y en donde el átomo al que está unido R6 es un átomo de nitrógeno o de carbono y en donde R6 representa fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente uno de otro del grupo constituido por halógeno, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, amino, aminometilo, aminoetilo, alquiIo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, alquil C1-C4-aminometilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilmetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, alcoxi C1-C4carbonilmetilo, alquil C1-C4-aminocarbonilo, alquil C1-C4-aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, alquil C1-C4-aminosulfonilo y alquil C1-C4-sulfonilo, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo, R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo, R4 representa un grupo de fórmula **Fórmula** en donde * es el punto de unión al grupo carbonilo, R7 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, etinilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o cicloalquilo 5 C3-C6, R8 representa hidrógeno, amino, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-amino o cicloalquilo C3-C6, y R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, amino o alquilo C1-C4, o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

Description

La invención se refiere a nuevos heterociclos sustituidos con arilo, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, de forma particular de enfermedades tromboembólicas. La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo, con cuya ayuda se pueden “sellar” de forma rápida y segura defectos en la pared de los vasos. De este modo se puede evitar o minimizar una pérdida de sangre. La contención de la hemorragia tras lesión del vaso se realiza esencialmente con el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas del plasma. A este respecto toman parte múltiples factores de coagulación sanguínea, a partir de cada uno de ellos, tan pronto son activados, se transforma el precursor inactivo siguiente respectivamente en su forma activa. Al final de la cascada se produce la transformación del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se llega a un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente se diferencia en la coagulación sanguínea entre el sistema intrínseco y el extrínseco, que dan lugar a una ruta de reacción conjunta de finalización. A este respecto se atribuye al factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, un papel clave, ya que une ambas rutas de coagulación. La serinproteasa Xa activada escinde la protrombina en trombina. La trombina que se genera escinde a su vez por su parte el fibrinógeno en fibrina. Mediante la reticulación subsiguiente de los monómeros de fibrina se llega a la formación de coágulos sanguíneos y con ello a la contención de la hemorragia. Adicionalmente la trombina es un potente desencadenante de la agregación de los trombocitos, que produce igualmente una contribución considerable a la hemostasia.

La hemostasia está sujeta a un mecanismo de regulación complejo. Una activación no controlada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede provocar la formación de trombosis locales o embolias en los vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades del corazón. Esto puede conducir a enfermedades tromboembólicas graves. Adicionalmente una hipercoagulabilidad –sistémica – con una coagulopatía por consumo puede conducir a la coagulación intravascular diseminada. Las complicaciones tromboembólicas se producen además en anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorporales, como hemodiálisis, así como prótesis de válvulas coronarias.

Las enfermedades tromboembólicas son las causas más frecuentes de morbididad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, quinta edición, 1997, W.B. Saunders Company,

Philadelphia].

Los anticoagulantes conocidos del estado de la técnica, es decir, sustancias para la inhibición o reducción de la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas, frecuentemente de importancia. En la práctica un procedimiento de tratamiento o profilaxis eficiente de enfermedades tromboembólicas se revela como muy dificultoso e insatisfactorio.

Para la terapia y profilaxis de enfermedades tromboembólicas es de uso, por un lado, heparina, que se aplica por vía parenteral o subcutánea. Debido a las propiedades farmacocinéticas favorables se prefiere concretamente hoy en día de forma creciente heparina de bajo peso molecular; sin embargo tampoco se pueden evitar las desventajas conocidas señaladas a continuación, que se dan en la terapia con heparina. De este modo la heparina no es efectiva por vía oral y posee sólo un semiperiodo de vida biológico comparativamente bajo. Debido a que la heparina inhibe simultáneamente varios factores de la cascada de coagulación sanguínea, se llega a un efecto no selectivo. Adicionalmente se produce un elevado riesgo de hemorragia, de forma particular se pueden dar hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y se puede llegar a trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición, 1994, editorial Walter de Gruyter, página 610, palabra clave "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Versión 1.5, 1998, editorial Georg Thieme, Stuttgart, palabra clave "Heparin"].

Una segunda clase de anticoagulantes lo representan los antagonistas de la vitamina K. A estos pertenecen, por ejemplo, 1,3-indanodionas, pero sobre todo compuestos como warfarina, fenprocoumona, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben no selectivamente la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación que dependen de la vitamina K en el hígado. Condicionado por el mecanismo de acción se produce el efecto sólo muy lentamente (tiempo de latencia hasta la llegada del efecto de 36 a 48 horas). Los compuestos se pueden administrar por vía oral, pero debido al elevado riesgo de hemorragia y al estrecho índice terapéutico es necesario un ajuste individual y observación del paciente costosos [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson y col., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen y col., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther y col., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].

Recientemente se ha descrito un nuevo planteamiento terapéutico para el tratamiento y profilaxis de enfermedades tromboembólicas. El objetivo de este planteamiento terapéutico es la inhibición del factor Xa. En correspondencia al papel central que juega el factor Xa en la cascada de coagulación sanguínea, el factor Xa representa uno de los objetivos más importantes para los principios activos anticoagulantes [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances en the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches en anticoagulation: Rationales for target positioning"

5 Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 (publicación online, Agosto de 2004).

A este respecto se ha mostrado que distintos compuestos, tanto peptídicos como no peptídicos, son efectivos como inhibidores del factor Xa en modelos animales. Se conoce hasta 10 ahora un gran número de inhibidores del factor Xa directos [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460

15 469; A. Casimiro-Garcia y col., “Progress en the Discovery of Factor Xa inhibitors” Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145]. Además se describen también, por ejemplo en los documentos WO 06/002099 y WO 03/26652, inhibidores del factor Xa de bajo peso molecular no peptídicos.

Un objetivo de la presente invención es la preparación de nuevos compuestos 20 alternativos con efecto comparable o mejorado, para combatir enfermedades, de forma particular de enfermedades tromboembólicas, en humanos y animales. Son objeto de la invención compuestos de fórmula

imagen1

en la que 25 E representa un grupo de fórmula

imagen1

en donde # es el punto de unión al anillo de fenilo, R1

representa hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino,

5 cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-oxi, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C4-carbonilamino o alcoxi C1-C4-carbonilamino, en los que alquilo, alcoxi, alquilamino pueden estar sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino,

10 cicloalquil C3-C6-amino y un heterociclilo unido por un átomo de N saturado de 4 a 7 miembros, que puede contener un miembro de anillo del grupo N-R5 u O, en la que

R5

representa hidrógeno o alquilo C1-C4, y R10

representa hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6-oxi o R12

15 -NR11, en donde R11

representa alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, y R12

representa alquilo C1-C4, A representa un heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo de 5 miembros parcialmente insaturado, estando unidos heteroarilo y heterociclilo en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo y

heteroarilo y heterociclilo propiamente presentan una unión 1,3 con el anillo de fenilo y el grupo carbonilaminometilo, y en donde heteroarilo y heterociclilo están sustituidos con un sustituyente R6,

R6

5 estando unido al átomo adyacente del átomo al que está unido el grupo carbonilaminometilo, y presenta una unión 1,4 con el anillo de fenilo y en donde el átomo al que está unido R6 es un átomo de nitrógeno o de carbono y en donde

R6

10 representa fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente uno de otro del grupo constituido por halógeno, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, amino, aminometilo, aminoetilo, alquiIo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, alquil C1-C4-aminometilo, hidroxicarbonilo,

15 hidroxicarbonilmetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, alcoxi C1-C4carbonilmetilo, alquil C1-C4-aminocarbonilo, alquil C1-C4-aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, alquil C1-C4-aminosulfonilo y alquil C1-C4-sulfonilo,

R2

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, 20 aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo, R3

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo,

R4 representa un grupo de fórmula

imagen2

en donde

* es el punto de unión al grupo carbonilo, R7

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, etinilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o cicloalquilo C3-C6, R8

representa hidrógeno, amino, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-amino o cicloalquilo C3-C6, y R9

representa hidrógeno, flúor, cloro, amino o alquilo C1-C4, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados como ejemplos de realización a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos citados a continuación comprendidos en la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención comprende por tanto los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, pueden aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de modo conocido. En caso de que los compuestos de acuerdo con la invención puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas. Como sales, se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. Están comprendidas también sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos de acuerdo con la invención. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de bases habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina. Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos, se prefieren en el campo de la presente invención los hidratos. Además, la presente invención comprende también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármacos" comprende compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos por sí mismos, pero que durante su tiempo de residencia en el cuerpo se transforman en compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo, metabólica

o hidrolíticamente).

En el marco de la presente invención los sustituyentes tienen, en tanto no se especifique de otro modo, el siguiente significado: Alquilo tal cual y “alc” y “alquilo” en alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilo representa un resto alquilo lineal o ramificado por lo general con 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.

Alcoxi representa a modo de ejemplo y preferiblemente metoxi, epoxi, n-propoxi, isopropoxi y terc-butoxi.

Alquilamino representa un resto alquilamino con uno o dos (seleccionados independientemente uno de otro) sustituyentes alquilo, a modo de ejemplo y preferiblemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, NN-dimetilamino, N,Ndietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino y N-tercbutil-N-metil-amino. Alquil C1-C3-amino representa por ejemplo un resto monoalquilamino con 1 a 3 átomos de carbono o representa un resto dialquilamino respectivamente con 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo. Alcoxicarbonilo representa a modo de ejemplo y preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Alquilaminocarbonilo representa un resto alquilaminocarbonilo con uno o dos (seleccionados independientemente uno de otro) sustituyentes alquilo, a modo de ejemplo y preferiblemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, iso-propilaminocarbonilo, tercbutilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-Nmetilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-iso-propil-N-n-propilaminocarbonilo y N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo. Alquil C1-C3-aminocarbonilo representa por ejemplo un resto monoalquilaminocarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o representa un resto dialquilaminocarbonilo respectivamente con 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo. Alquilaminosulfonilo representa un resto alquilaminosulfonilo con uno o dos (seleccionados independientemente uno de otro) sustituyentes alquilo, a modo de ejemplo y preferiblemente metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, tercbutilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilaminosulfonilo, N-etil-Nmetilaminosulfonilo, N-metil-N-n-propilaminosulfonilo, N-iso-propil-N-n-propilaminosulfonilo y Nterc-Buril-N-metilamino-sulfonilo. Alquil C1-C3-aminosulfonilo representa por ejemplo un resto monoalquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono o representa un resto dialquilaminosulfonilo respectivamente con 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo. Alquilsulfonilo representa a modo de ejemplo y preferiblemente metilsulfonilo, etilsulfonilo, npropil-sulfonilo, isopropilsulfonilo y terc-butilsulfonilo. Cicloalquilo 1 representa un grupo cicloalquilo por lo general con 3 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con 3 a 5 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Heterociclilo representa, si no se limita adicionalmente, un resto monocíclico con 4 a 7 átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos del grupo de Ν, O, S, SO, SO2. Los restos heterociclilo pueden ser saturados o parcialmente saturados. Se prefieren restos heterociclilo monocíclicos de 5 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de O, Ν y S, como por ejemplo y preferiblemente representa tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, isoxazolinilo y pirazolinilo. Heteroarilo representa un resto aromático, monocíclico con 5 átomos de anillo y hasta 4 heteroátomos del grupo de S, O y Ν, a modo de ejemplo y preferiblemente representa tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo y pirazolilo. Si los restos en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos, a menos que se especifique otra cosa, una o varias veces. En el marco de la presente invención, es válido que para todos los restos que aparecen varias veces su significado sea independiente entre sí. Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitución con un sustituyente.

R4

En las fórmulas el grupo que puede representar , el punto final de la línea representado en cada caso por *, no se trata de un átomo de carbono o de un grupo CH2, sino que es parte del enlace con el átomo al que R4 está unido.

En las fórmulas el grupo que puede representar E, el punto final de la línea representado en cada caso por #, no se trata de un átomo de carbono o de un grupo CH2, sino que es parte del enlace con el átomo al que E está unido. Se prefieren compuestos de fórmula (I), en la que E representa un grupo de fórmula

imagen1

en donde

# es el punto de unión al anillo de fenilo, R1A

representa hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, amino o metoxi, R1B

10 representa hidrógeno, hidroxi, amino, metilo o etilo, pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente pirrolidin-1-ilo, y etilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, dimetilamino y ciclopropilamino,

R1C

representa hidrógeno, metilo o etilo,

15 pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi y pirrolidin-1-ilo, etilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino y ciclopropilamino, y

R1D

representa hidrógeno, metilo o etilo, 20 pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por ciclopropilamino y pirrolidin-1-ilo,

y en donde etilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino y ciclopropilamino,

5

10

15

20

10

A representa un heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo de 5 miembros parcialmente insaturado, estando unidos heteroarilo y heterociclilo en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo y heteroarilo y heterociclilo propiamente presentan una unión 1,3 con el anillo de fenilo y el grupo carbonilaminometilo, y en donde heteroarilo y heterociclilo están sustituidos con un sustituyente R6,

R6

estando unido al átomo adyacente del átomo al que está unido el grupo carbonilaminometilo, y presenta una unión 1,4 con el anillo de fenilo, y en donde el átomo al que está unido R6 es un átomo de nitrógeno o de carbono y en donde

R6

representa fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituido fenilo y heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, alquil C1-C4-aminometilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilmetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, alcoxi C1-C4carbonilmetilo, alquil C1-C4-aminocarbonilo, alquil C1-C4-aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, alquil C1-C4-aminosulfonilo y alquil C1-C4-sulfonilo,

R2

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, alquil C1-C4 o alcoxi C1-C4, R3

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1C4-metilo, ciclopropilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo, R4

representa un grupo de fórmula

imagen2

en donde

* es el punto de unión al grupo carbonilo, R7

representa flúor, cloro, etinilo, metilo o metoxi, y R9

representa hidrógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que

E representa un grupo de fórmula

imagen1

en donde # es el punto de unión al anillo de fenilo,

5 A representa pirazolilo, oxadiazolilo o isoxazolinilo, estando unidos pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo en la posición 1 al anillo de fenilo y pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo propiamente presentan una unión 1,3 con el anillo de fenilo y el grupo carbonilaminometilo, y

10 en donde pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo están sustituidos con un sustituyente R6, R6

estando unido al átomo adyacente del átomo al que está unido el grupo carbonilaminometilo, y presenta una unión 1,4 con el anillo de fenilo y y en donde el átomo al que está unido R6 es un átomo de nitrógeno o carbono y

15 en donde R6

representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo o pirimidin-2-ilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo y pirimidin-2-ilo con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-oxicarbonilo, alquil C1-C4-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-C4-aminosulfonilo y alquil C1-C4-sulfonilo,

R2

representa hidrógeno o flúor, R3

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, epoxi,

metoximetilo o ciclopropilo,

R4 representa un grupo de fórmula,

imagen1

en donde 10 * es el punto de unión al grupo carbonilo, R7

representa flúor, cloro o metilo, y R9

15 E representa un grupo de fórmula,

imagen1

en donde

# es el punto de unión al anillo de fenilo, A representa pirazolilo, oxadiazolilo o isoxazolinilo, estando unidos pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo en la posición 1 al anillo de fenilo y presentando pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo propiamente una unión 1,3 con el anillo de

5 fenilo y el grupo carbonilaminometilo, y en donde pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo están sustituidos con un sustituyente R6,

R6

estando unido al átomo adyacente del átomo al que está unido el grupo carbonilaminometilo, y presenta una unión 1,4 con el anillo de fenilo y 10 en donde el átomo al que está unido R6 es un átomo de nitrógeno o de carbono y en donde R6

representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo y

15 alquil C1-C4-aminocarbonilo, R2

representa hidrógeno o flúor, R3

representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi, R4

representa un grupo de fórmula

imagen1

20 en donde

* es el punto de unión al grupo carbonilo, R7

representa cloro, y R9

representa hidrógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. 25 Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que E representa un grupo de fórmula

imagen1

en donde # es el punto de unión al anillo de fenilo. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que E representa un grupo de fórmula

imagen1

5 en donde # es el punto de unión al anillo de fenilo. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que A representa pirazolilo, oxadiazolilo

o isoxazolinilo. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que A representa pirazolilo. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa piridilo, 4-fluorofenilo

10 o 4-metoxifenilo. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa hidrógeno o flúor. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa hidrógeno.

15 Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que R2 y R3 representa hidrógeno. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa hidrógeno y R3 representa flúor. Se prefieren también compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un grupo de fórmula

imagen1

en donde * es el punto de unión es al grupo carbonilo, R7 representa cloro y R9 representa hidrógeno. Las respectivas combinaciones o combinaciones preferidas de restos en las definiciones

5 de restos indicadas individualmente se reemplazan independientemente de las combinaciones respectivamente indicadas de los restos a discreción también por definiciones de restos de otras combinaciones. Son muy especialmente preferidas combinaciones de dos o más de los intervalos de preferencia anteriormente citados.

10 Es objeto de la invención además un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales, en el que se hacen reaccionar compuestos de fórmula

imagen1

en la que A, R2, R3 y R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1, 15 con un compuesto de fórmula E-H (III), en la que E tiene el significado dado anteriormente. La reacción se realiza para compuestos de fórmula (III), en los que el hidrógeno mostrado en la fórmula (III) está unido por un átomo de nitrógeno a E, por lo general en

20 disolventes inertes con adición de una sal de cobre (I), una base y un ligando de diamina, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 60 ºC hasta la de reflujo del disolvente a presión normal.

Disolventes inertes son, por ejemplo, disolventes apróticos como tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o dimetilformamida, se prefiere dioxano. 25 Sales de cobre (I) son, por ejemplo, yoduro de cobre (I), cloruro de cobre (I) u óxido de cobre (I), se prefiere yoduro de cobre (I). Son bases, por ejemplo, fosfato de potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, se prefiere fosfato de potasio. Ligandos de diamina son, por ejemplo, 1,2-diaminas como N,N’-dimetiletilendiamina.

Para compuestos de fórmula (III), en los que el hidrógeno mostrado en la fórmula (III) está unido por un átomo de carbono a E, la reacción se realiza por lo general en disolventes inertes en primer lugar con adición de una base fuerte, luego adición de una sal de cinc y a continuación adición de un compuesto de fórmula (II) y un complejo de paladio. Las dos

5 primeras etapas parciales, la reacción con la base fuerte y la reacción con la sal de cinc, se realizan preferiblemente en un intervalo de temperatura de -30 a 0 ºC; la última etapa parcial preferiblemente de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.

Disolventes inertes son, por ejemplo, éteres como tetrahidrofurano, dioxano o 1,2dimetoxietano; dado el caso en mezcla con hidrocarburos como, por ejemplo, hexano. Se 10 prefiere tetrahidrofurano. Bases fuertes, son, por ejemplo, sec-butillitio, terc-butillitio, diisopropilamida de litio o

disilazida de litiohexametilo. Se prefiere sec-butillitio. La sal de cinc preferida es cloruro de cinc. Se forman complejos de paladio in situ a partir de compuestos de paladio y ligandos.

15 Como compuestos de paladio son adecuados, por ejemplo, acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0), bis(dibencilidenactona)paladio (0). Se prefiere bis(dibencilidenacetona)paladio (0). Como ligandos son adecuados, por ejemplo, 2-dicidohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo, binaftilo o ligandos de carbeno Ν-heterocíclicos. Se prefiere 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N

20 dimetilamino)bifenilo. Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes. Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula

imagen1

en la que A, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente, con compuestos de fórmula

imagen1

en la que R4 tiene el significado dado anteriormente, y X1

representa halógeno, preferiblemente bromo o cloro, o hidroxi.

En caso que X1 represente halógeno, la reacción se realiza en general en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de -30 ºC a 50 ºC a presión normal.

Disolventes inertes son, por ejemplo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, piridina, dioxano o dimetilformamida, se prefiere piridina, tetrahidrofurano o cloruro de metileno.

Son bases, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, se prefiere diisopropiletilamina. En caso que X1 represente hidroxi, la reacción se realiza por lo general en disolventes inertes, en presencia de un reactivo de deshidratación, dado el caso en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de -30 ºC a 50 ºC a presión normal. Disolventes inertes son, por ejemplo, halógenohidrocarburos como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos como benceno, nitrometano, dioxano, dimetilformamida o acetonitrilo. Igualmente es posible usar mezclas de disolventes. Se prefiere especialmente diclorometano o dimetilformamida. Como reactivos de deshidratación son adecuados a este respecto, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, N,N’-dietil-, N,N’-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetil-aminoisopropil-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimidaN'-propil-oximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfato o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido de ácido propanofosfónico, o cloroformato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,NN',N'-tetra-metiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N’-tetrametil-uronio (HATU), o 1hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o N-hidroxisuccinimida, o mezclas de estos con bases. Son bases carbonatos alcalinos como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio

o potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina. Se lleva a cabo preferiblemente la condensación con HATU o con EDC en presencia de HOBt.

Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos por el especialista en la técnica para la formación del heterociclo A a partir de los correspondientes compuestos de partida.

Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes.

El nitrógeno de la amida en compuestos de fórmulas (II) y (IV) se puede proteger dado el caso durante la reacción con un grupo protector conocido por el especialista en la técnica, se prefiere un grupo 2,4-dimetoxibencilo, que se escinda en las condiciones de la última etapa de síntesis de compuestos de fórmula (I).

La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede aclarar

mediante el siguiente esquema de síntesis.

Esquema

imagen3

Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un espectro de actividad no predecible, farmacológicamente valioso. Estos son adecuados por tanto para el uso como fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en humanos y animales. 15 Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores del factor Xa de coagulación sanguínea, que actúan particularmente como anticoagulantes.

Adicionalmente los compuestos de acuerdo con la invención disponen de propiedades fisicoquímicas favorables y un gran espectro terapéutico, lo que es ventajoso para su aplicación terapéutica.

Otro objeto de la presente invención es el uso de compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente de enfermedades tromboembólicas y/o complicaciones tromboembólicas.

A las “enfermedades tromboembólicas” en el sentido de la presente invención pertenecen particularmente enfermedades como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) y sin elevación del segmento ST (no STEMI), angina de pecho estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y restenosis tras intervenciones coronarias como angioplastia o derivación aortocoronaria, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias de pulmón, trombosis venosa profunda y trombosis de venas del riñón, ataques isquémicos transitorios así como apoplejía trombótica y tromboembólica.

Por tanto, las sustancias son adecuadas también para la prevención y tratamiento de tromboembolias cardiógenas como, por ejemplo, isquemia cerebral, apoplejía y tromboembolias sistémicas e isquemias, en pacientes con arritmias cardiacas agudas, intermitentes o persistentes como, por ejemplo, fibrilación auricular, y aquellas que sufren una cardioversión, además en pacientes con enfermedades con válvulas coronarias o con válvulas coronarias sintéticas. Adicionalmente los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de coagulación intravasal diseminada (DIC).

Las complicaciones tromboembólicas se producen además en anemias hemolíticas microangiopáticas, circulación sanguínea extracorporal como hemodiálisis, así como prótesis de válvulas coronarias.

Además se tienen en cuenta también los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades vasculares ateroscleróticas y enfermedades inflamatorias como enfermedades reumáticas del aparato locomotor, además igualmente para la profilaxis y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Además se pueden usar los compuestos de acuerdo con la invención para la inhibición del crecimiento tumoral y de la formación de metástasis, en microangiopatías, degeneración macular condicionada por la edad, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras enfermedades microvasculares así como para la prevención y tratamiento de complicaciones tromboembólicas como, por ejemplo, tromboembolias venosas, en pacientes de tumores, de forma particular aquellos que sufren intervenciones quirúrgicas mayores o una quimio-o radioterapia. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar adicionalmente también para impedir la coagulación ex vivo, por ejemplo, para la conservación de productos sanguíneos y del plasma, para la purificación/pre-tratamiento de catéteres y otros coadyuvantes y equipos médicos, para el recubrimiento de superficies plásticas de coadyuvantes y equipos médicos usados en vivo y ex vivo o en muestras biológicas, que contienen el factor Xa.

Otro objeto de la presente invención es el uso de compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, de forma particular de las enfermedades citadas previamente.

Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, de forma particular de las enfermedades citadas previamente.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, de forma particular de las enfermedades citadas previamente, con uso de una cantidad anticoagulatoriamente efectiva del compuesto de acuerdo con la invención.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para impedir la coagulación sanguínea en vitro, de forma particular en conservas de sangre o muestras biológicas que contienen el factor Xa, que se caracteriza porque se añade una cantidad anticoagulatoriamente efectiva del compuesto de acuerdo con la invención.

Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales, de forma particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades citadas previamente. Como principios activos de combinación adecuados son de citar a modo de ejemplo y preferiblemente:

•: Hipolipidemiantes, de forma particular, inhibidores de HMG-CoA-(3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A)-reductasa;

•: Agentes terapéuticos coronarios/vasodilatadores, de forma particular, inhibidores AcE(enzima de transformación de angiotensina); antagonistas del receptor AII-(angiotensina II); antagonistas del ß-adrenoceptor; antagonistas alfa-1-adrenoceptor; diuréticos; bloqueadores del canal de calcio; sustancias, que provocan un aumento del guanosinmonofosfato cíclico (GMPc), como por ejemplo estimuladores de la guanilatociclasa;

•: Activadores de plasminógeno (trombolíticos/fibrinolíticos) y los compuestos que aumentan la trombólisis/fibrinólisis como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno (inhibidores PAI) o inhibidores del inhibidor de fibrinólisis activado con trombina (inhibidores TAFI);

•: Sustancias de efecto anticoagulatorio (anticoagulantes);

•: Sustancias que inhiben la agregación de las plaquetas (antiagregantes plaquetarios, antiagregantes de trombocitos);

•: Antagonistas del receptor de fibrinógeno (antagonistas de glicoproteína-IIb/antagonistas IIIa);

•: así como agente antiarrítmicos. Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines previamente citados.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Para este fin se pueden administrar de forma adecuada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, por el oído o como implante o prótesis endovascular.

Para estas vías de administración los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas.

Para la administración por vía oral son adecuadas formas de administración de liberación rápida y/o modificada de compuestos de acuerdo con la invención, que funcionan según el estado de la técnica, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos resistentes a jugo gástrico o de solubilización retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se deshacen rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración por vía parenteral se puede efectuar evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una resorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración por vía parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para las otras formas de administración de este tipo son adecuados, por ejemplo, formas medicinales de inhalación (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, soluciones o pulverizaciones para la nariz, comprimidos para administrar lingual, sublingual o bucalmente, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, emplastos), leches, pastas, espumas, polvos, implantes o prótesis endovasculares.

Se prefieren la administración por vía oral o parenteral, especialmente la administración por vía oral.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden transformar en las formas de administración indicadas. Esto se puede efectuar de forma conocida mediante mezcla con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxido de hierro) y correctores del sabor y/o olor. Por lo general ha mostrado ser ventajoso administrar en administración por vía parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para la consecución de resultados efectivos. En administración por vía oral la dosificación alcanza de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y con muy especial preferencia de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. No obstante se puede requerir dado el caso desviarse de las cantidades citadas y concretamente en función del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparación y momento temporal o intervalo en el que se realiza la aplicación. De este modo puede ser suficiente en algunos casos con menores cantidades de la cantidad mínima citada previamente, mientras que en otros casos se debe superar los límites superiores citados anteriormente. En casos de administración de mayores cantidades puede ser recomendable distribuir estas en varias tomas individuales durante el día.

Los ejemplos de realización siguientes aclaran la invención. La invención no se encuentra limitada por los ejemplos.

Los datos de porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, en tanto no se indique otra cosa, porcentajes en peso, las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.

A. Ejemplos Abreviaturas

CCT cromatografía en capa fina CL-EM espectroscopia de masas acoplada con cromatografía líquida

DCl: ionización química directa (en EM)

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

d: día(s)

d.t.: del valor teórico (en rendimiento)

ee: exceso enantiomérico

EM: espectroscopia de masas

eq.: equivalente(s)

ESI: ionización por electropulverización (en EM)

h: hora(s)

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución, a alta presión

min: minuto(s)

RMN: resonancia magnética nuclear

RP: fase inversa (en HPLC)

RT: temperatura ambiente

Rt: tiempo de retención (en HPLC)

TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio

THF: tetrahidrofurano

Procedimientos de CL-EM y HPLC

Procedimiento 1: Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de ácido perclórico (al 70 %)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B → 0,5 min 2 % de B → 4,5 min 90 % de B → 6,5 min 90 % de B → 6,7 min 2% de B → 7,5 min 2 % de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30 ºC; detección UV: 210 nm. Procedimiento 2: Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de ácido perclórico (al 70 %)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B → 0,5 min 2 % de B → 4,5 min 90 % de B → 9 min 0 % de B → 9,2 min 2 % deB → 10 min 2 % de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30 ºC; detección UV: 210 nm Procedimiento 3: Tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de equipo de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente

A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 2,5 min 30 % de A → 3,0 min 5 % de A

→ 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min → 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm.

5

10

15

20

25

30

24

Procedimiento 4: Tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de equipo de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 2,5 min 30 % de A → 3,0 min 5 % de A → 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min → 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 5: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 2,5 min 30 % de A → 3,0 min 5 % de A → 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min → 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 208-400 nm. Procedimiento 6: Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo HyPURITY Aquastar 3 µ, 50 mm x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A → 0,2 min 100 % de A → 2,9 min 30 % de A → 3,1 min 10 % de A → 5,5 min 10 % de A; estufa: 50 ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.

Compuestos de partida Ejemplo 1A

Acetofenon-(4-yodofenil)hidrazona

imagen1

Se añade a una solución de 2,0 g (8,546 mmol) de 4-yodofenilhidrazina en 30 ml de ácido acético al 50 % una solución de 1,54 g (12,82 mmol) de acetofenona en 10 ml del mismo disolvente. Se agita a temperatura ambiente, sedimentando un precipitado. Después de 30 minutos se filtra el precipitado y se lava sucesivamente con agua y ciclohexano. El residuo se seca a alto vacío. Se obtienen 1,95 g (68 % del valor teórico) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,78 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 2,25 (s, 3H). HPLC (procedimiento 4): R, = 3,22 min. EM (ESIpos, m/z): 337 (M+H)+.

Ejemplo 2A

1-(4-Yodofenil)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído

imagen1

Se gotean lentamente a 0 ºC 1,08 ml (11,58 mmol) de cloruro de fosforilo (POCl3) a 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. Después de 30 minutos a 0 ºC se gotea una solución de 1,95 g (5,792 mmol) del producto del ejemplo 1A en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se agita la 5 mezcla de reacción una hora más a 0 ºC. Luego se deja calentar hasta temperatura ambiente, se agita una hora más, antes de que se caliente a 60 ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a esta temperatura. A continuación se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se adiciona 80 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto orgánico sucesivamente con agua y solución de sal

10 común saturada. Tras secado en sulfato de sodio anhidro se filtra y se separa el disolvente en evaporador rotativo. Se tritura el residuo obtenido con diisopropiléter. Se succiona el sólido, se lava con diisopropiléter y se seca a alto vacío. Se obtienen 1,34 g (62 % del valor teórico) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,98 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 4H), 7,82 (d,

15 2H), 7,53-7,48 (m, 3H). HPLC (procedimiento 4): Rt = 3,08 min. EM (ESIpos, m/z): 375 (M+H)+.

Ejemplo 3A

imagen4

Se disuelven 1,34 g (3,581 mmol) del producto del ejemplo 2A y 538 µl (3,581 mmol) de 2,4dimetoxibencilamina en 40 ml de dicloroetano y se agita una hora a temperatura ambiente. Luego se añaden 1,52 g (7,162 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 820 µl (14,33 mmol) de ácido acético. Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. A 25 continuación se añade solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y se extrae el

producto con diclorometano. Se lava el extracto orgánico con agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración se separa el disolvente en rotavapor. Se seca el producto bruto a alto vacío y se usa sin más purificación en la siguiente reacción. Se obtienen 1,89 g del compuesto del título. HPLC (procedimiento 5): R, = 2,10 min (60 %). EM (ESIpos, m/z): 526 (M+H)+.

Ejemplo 4A

5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-{[1-(4-yodofenil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metil}-tiofen-2carboxamida

imagen1

Se adiciona a una solución de 1,89 g (3,597 mmol) del producto del ejemplo 3A y 1,25 ml de diisopropiletilamina (base de Hünig) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro una solución de 651 mg (3,597 mmol) de cloruro de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico en 10 ml tetrahidrofurano anhidro. Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. A

15 continuación se separa el disolvente en rotavapor, se recoge el residuo en diclorometano y se lava sucesivamente con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y agua. Tras el secado se filtra en sulfato de sodio anhidro, se evapora y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (procedimiento 7). Se obtienen 1,05 g (43 % del valor teórico) del compuesto del título.

20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,53 (ancho, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,15 (ancho, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (ancho, 1H), 6,48-6,43 (m, 2H), 4,70 (ancho, 2H), 4,58 (s, ancho, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (ancho, 3H). HPLC (procedimiento 2): R, = 6,47 min. EM (ESIpos, m/z): 670/672 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

25 Ejemplo 5A 5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-({1-[4-(3-oxomofolin-4-il)fenil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il} metil)tiofen-2-carboxamida

imagen1

Se disuelven 136 mg (0,203 mmol) del producto del ejemplo 4A en 10 ml de dioxano anhidro y se adicionan sucesivamente 20,5 mg (0,203 mmol) de morfolinona, 8 mg (0,041 mmol) de yoduro de cobre (I), 86 mg (0,406 mmol) de fosfato de potasio y 6,5 µl (0,061 mmol) de N,N'5 dimetiletilendiamina. Se inicia el equipo de reflujo mediante disposición repetida de un ligero vacío y desgasificación con argon. Se calienta la mezcla de reacción dos días hasta reflujo. Después de este tiempo se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto orgánico sucesivamente con agua y solución de sal común saturada. Se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se libera el filtrado

10 del disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (procedimiento 7). Se obtienen 67 mg del educto y 40 mg (60 % del valor teórico, referido a 51 % de conversión) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,53 (s, ancho, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,17 (ancho, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (ancho, 1H), 6,50-6,44 (m, 2H),

15 4,73 (ancho, 2H), 4,59 (ancho, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, ancho, 3H). HPLC (procedimiento 3): Rt = 2,69 min. EM (ESIpos, m/z): 643/645 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 6A

20 4-Yodo-3-metilfenilhidrazina

imagen1

Se adiciona a una suspensión de 1,165 g (5,0 mmol) de 4-yodo-3-metilanilina en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado a -10 ºC por goteo una solución de 345 mg (5,0 mmol) nitrito de sodio en 5 ml de agua. Se agita 45 minutos a aproximadamente -5 ºC, antes de que se añada a la 25 misma temperatura una solución de 5,416 g (24,0 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidratado

en 4,5 ml ácido clorhídrico concentrado. A continuación se agita durante diez minutos a 0 ºC. A continuación se lleva la mezcla de reacción mediante adición de hidróxido de sodio sólido hasta un valor del pH de aproximadamente 14. Se filtra el precipitado generado. Se extrae el filtrado con diclorometano. Se lava el extracto con agua, se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtra y

5 se concentra. Se purifica el producto bruto en gel de sílice con diclorometano/metanol 40: como eluyente. Se obtienen 555 mg (38 % del valor teórico, referido a 85 % de pureza) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,42 (d, 1H), 6,79 (ancho, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 3,93 (ancho, 2H), 2,23 (s, 3H).

10 HPLC (procedimiento 1): R, = 3,53 min. EM (EI, m/z): 248 (M)+.

Ejemplo 7A

Acetofenon-(4-yodo-3-metilfenil)hidrazona

imagen1

15 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A se obtienen a partir de 992 mg (4,0 mmol) del compuesto del ejemplo 6A y 721 mg (6,0 mmol) de acetofenona, 1,405 g (100 % del valor teórico) del compuesto del título. EM (DCI, NH3, m/z): 351 (M+H)+.

Ejemplo 8A

20 1 -(4-Yodo-3 -metilfenil)-3 -fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2A se obtienen a partir de 700 mg (1,999 mmol) del compuesto del ejemplo 7A, 695 mg del compuesto del título (59 % del valor teórico, referido a 66 % de pureza).

25 RMN 1H (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9,98 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,937,91 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 2,47 (s, 3H). HPLC (procedimiento 5): R, = 3,15 min.

EM (ESIpos, m/z): 389 (M+H)+.

Ejemplo 9A

1-(2,4-Dimetoxifenil)-N-{[1-(4-yodo-3-metilfenil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metil} metanamina

imagen1

5 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3A se obtienen a partir de 680 mg (1,752 mmol) del compuesto del ejemplo 8A, 288 mg del compuesto del título (27 % del valor teórico, referido a 90 % de pureza). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,49 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,92 (ancho, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 3,75 (s,

10 3H), 3,74 (s, 3H), 3,72-3,70 (m, 4H), 2,54 (s, 3H). HPLC (procedimiento 2): R, = 5,00 min. EM (ESIpos, m/z): 540 (M+H)+.

Ejemplo 10A

5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-{[1-(4-yodo-3-metilfenil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]metil}tiofen-215 carboxamida

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4A se obtienen a partir de 284 mg (0,526 mmol) del compuesto del ejemplo 9A, 315 mg (84 % del valor teórico) del compuesto del título.

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,50 (ancho, 1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,17 (ancho, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,02 (ancho, 1H), 6,48 (ancho, 1H), 6,45 (dd, 1H), 4,72 (ancho, 2H), 4,58 (ancho, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (ancho, 3H), 2,47 (s, 3H). HPLC (procedimiento 2): R, = 6,52 min. EM (ESIpos, m/z): 684/686 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 11A

5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-({1-[3-metil-4-(3-oxomofolin-4-il)fenil]-3-fenil-7H-pirazol-4il}metil)tiofen-2-carboxamida

imagen1

5 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 5A se obtienen a partir de 150 mg (0,219 mmol) del compuesto del ejemplo 10A y 33,3 mg (0,329 mmol) de morfolinona 93 mg (64 % del valor teórico) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,48 (ancho, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,45-7,37 (m, 4H), 7,16 (ancho, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,02 (ancho, 1H), 6,48 (ancho, 1H), 6,44

10 (dd, 1H), 4,72 (ancho, 2H), 4,59 (ancho, 2H), 4,27-4,18 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,59-3,47 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). HPLC (procedimiento 1): R, = 5,15 min. EM (ESIpos, m/z): 657/659 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 12A

15 Metil-3-piridilcetona-(4-yodofenil)hidrazona

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A se obtienen a partir de 5,0 g (21,36 mmol) de 4-yodofenilhidrazina y 3-acetilpiridina, 5,15 g (71 % del valor teórico) del

20 compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,61 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,11 (d, 2H), 2,28 (s, 3H). HPLC (procedimiento 1): R, = 4,09 min. EM (DCI, NH3, m/z): 338 (M+H)+.

Ejemplo 13A

1-(4-Yodofenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-carbaldehído

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2A se obtienen a partir de 5,1

5 g (15,12 mmol) del compuesto del ejemplo 12A, 4,33 g (76 % del valor teórico) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,99 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H). HPLC (procedimiento 1): R, = 3,99 min.

10 EM (DCI, NH3, m/z): 376 (M+H)+, 393 (M+NH4)+.

Ejemplo 14A

1-(2,4-Dimetoxifenil)-N-{[1-(4-yodofenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il]metil}-metanamina

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3A se obtienen a partir de

15 4,33 g (11,54 mmol) del compuesto del ejemplo 13A, 6,07 g (99 % del valor teórico) del compuesto del título, que se usa sin más purificación en la siguiente etapa de síntesis. HPLC (procedimiento 5): R, = 1,75 min (60 %). EM (ESIpos, m/z): 527 (M+H)+

Ejemplo 15A

20 5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-{[1-(4-yodofenil)-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il]metil}-tiofen-2carboxamida De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4A se hacen reaccionar 6,07 g (11,54 mmol) del compuesto del ejemplo 14A dando 2,57 g (33 % del valor teórico) del compuesto del título.

imagen1

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,81 (d, 1H), 8,58-8,53 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,17 (ancho, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,00 (ancho, 1H), 6,46 (ancho, 1H), 6,42 (dd, 1H), 4,70 (ancho, 2H), 4,58 (ancho, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (ancho, 3H). HPLC (procedimiento 2): R, = 4,95 min. EM (ESIpos, m/z): 671/673 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

10 Ejemplo 16A

5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-({1-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4il}metil)tiofen-2-carboxamida

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 5A se hacen reaccionar 145 mg

15 (0,216 mmol) del compuesto del ejemplo 15A dando 117 mg (81 % del valor teórico) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,81 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,53 (ancho, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,17 (ancho, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (ancho, 1H), 6,47 (ancho, 1H), 6,43 (dd, 1H), 4,72 (ancho, 2H), 4,59 (ancho, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (t, 2H),

20 3,79 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, ancho, 3H).

HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,26 min. EM (ESIpos, m/z): 644/646 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 17A

5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-({1-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il} metil)tiofen-2-carboxamida

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 5A se hacen reaccionar 177 mg (0,264 mmol) del compuesto del ejemplo 15A y piperidin-2-ona dando 70 mg (40 % del valor teórico) del compuesto del título.

10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,83 (ancho, 1H), 8,58 (ancho, 1H), 8,53 (ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,17 (ancho, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (ancho, 1H), 6,47 (ancho, 1H), 6,43 (dd, 1H), 4,72 (ancho, 2H), 4,59 (ancho, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,57 (s, ancho, 3H), 2,42 (t, 2H), 1,91-1,83 (m, 4H). HPLC (procedimiento 2): R, = 4,34 min.

15 EM (DCI, NH3, m/z): 642/644 (35Cl37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 18A

Metil-4-piridilceton-(4-yodofenil)hidrazona

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A se obtienen a partir de 5,0 g

20 (21,36 mmol) de 4-yodofenilhidrazina y 4-acetilpiridina 6,67 g (92 % del valor teórico) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,78 (s, 1H), 8,54 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 2,23 (s, 3H). HPLC (procedimiento 1): R, = 4,11 min.

25 EM (DCI, NH3, m/z): 338 (M+H)+.

Ejemplo 19A

1-(4-Yodofenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-carbaldehído

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2A se obtienen a partir de 3,0 g (8,90

5 mmol) del compuesto del ejemplo 18A, 468 mg (14 % del valor teórico) del compuesto del título. HPLC (procedimiento 6): Rt = 2,02 min. EM (ESIpos, m/z): 376 (M+H)+.

Ejemplo 20A

10 1-(2,4-dimetoxifenil)-N-{[1-(4-yodofenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il]metil}-metanamina

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3A se obtienen a partir de 468 mg (1,249 mmol) del compuesto del ejemplo 19A, 657 mg (99 % del valor teórico) del compuesto del título, que se usa sin más purificación en la siguiente etapa de síntesis.

15 ΗPLC (procedimiento 3): R, = 1,49 min (77 %). EM (ESIpos, m/z): 527 (M+Η)+. Ejemplo 21A 5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-{[1-(4-yodofenil)-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il]metil}-tiofen-2carboxamida De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4A se hacen reaccionar 657 mg (1,249 mmol) del compuesto del ejemplo 20A dando 405 mg (48 % del valor teórico) del compuesto del título.

imagen1

5 HPLC (procedimiento 5): R, = 2,96 min (99 %). EM (ESIpos, m/z): 671/673 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 22A

5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-({1-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4il}metil)tiofen-2-carboxamida

10

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 5A se hacen reaccionar 150 mg (0,224 mmol) del compuesto del ejemplo 21 A dando 120 mg (84 % del valor teórico) del compuesto del título.

15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, S/ppm): 8,61 (d, 2H), 8,59 (ancho, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,57 (2H, d), 7,18 (ancho, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,03 (ancho, 1H), 6,48 (ancho, 1H), 6,45 (dd, 1H), 4,78 (ancho, 2H), 4,62 (ancho, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, ancho, 3H). HPLC (procedimiento 2): R, = 4,20 min.

20 EM (DCI, NH3, m/z): 644/646 (3SCl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 23A

5-Cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-({1-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il} metil)tiofen-2-carboxamida

imagen1

5 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 5A se hacen reaccionar 248 mg (0,371 mmol) del compuesto del ejemplo 21A y piperidin-2-ona dando 66 mg (28 % del valor teórico) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,61-8,53 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,18 (ancho, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,03 (ancho, 1H), 6,47 (ancho, 1H), 6,45 (dd,

10 1H), 4,78 (ancho, 2H), 4,61 (ancho, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,57 (s, ancho, 3H), 2,41 (t, 2H), 1,91-1,82 (m, 4H). HPLC (procedimiento 2): R, = 4,38 min. EM (ESIpos, m/z): 642/644 (35Cl/37Cl) (M+H)+

Ejemplos de realización 15 Ejemplo 1

5-Cloro-N-({1-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il}metil)tiofen-2-carboxamida

imagen1

Se adiciona a una solución de 39 mg (0,061 mmol) del compuesto del ejemplo 5A en 5 ml de diclorometano 0,5 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 30 minutos a temperatura 20 ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción hasta sequedad y se recoge el residuo en

acetonitrilo. Se filtra de compuestos no disueltos y se purifica el filtrado tras concentración mediante ΗPLC preparativa (procedimiento 7). Se obtienen 26 mg (85 % del valor teórico) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9,05 (t, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,70

5 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,48 (dd, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,78 (t, 2H). HPLC (procedimiento 2): R, = 4,57 min. EM (ESIpos, m/z): 493/495 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 2

10 5-Cloro-N-({1-[3-metil-4-(3-oxomofolin-4-il)fenil]-3-fenil-1H-pirazol-4-il}metil)-tiofen-2carboxamida

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtienen a partir de 88 mg (0,134 mmol) del compuesto del ejemplo 11A, 58 mg (86 % del valor teórico) del compuesto del

15 título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,01 (t, ancho, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,79-7,73 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,28-4,17 (m, 2H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,77-3,68 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,59 min.

20 EM (ESIpos, m/z): 507/509 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 3

Clorhidrato de 5-Cloro-N-({1-[4-(3-oxomofolin-4-il)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}metil)tiofen2-carboxamida De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtienen a partir de 115 mg (0,179 mmol) del compuesto del ejemplo 16A, 71 mg (75 % del valor teórico) del compuesto del título, que se transforma mediante disolución en metanol y ácido clorhídrico 1 molar y a

imagen1

5 continuación evaporación en la sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,07-9,03 (m, 2H), 8,71 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,78 (t, 2H). HPLC (procedimiento 2): R, = 3,76 min.

10 EM (ESIpos, m/z): 494/496 (35Cl37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 4

Clorhidrato de 5-cloro-N-({1-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pimol-4-il}metil)tiofen-2carboxamida

imagen1

15 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtienen a partir de 68 mg (0,107 mmol) del compuesto del ejemplo 17A, 44 mg (79 % del valor teórico) del compuesto del título, que se transforma mediante disolución en metanol y ácido clorhídrico 1 molar y a continuación evaporación en la sal clorhidrato. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,10 (s, 1H), 9,09 (t, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,63 (s, 1H),

20 8,48 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,91-1,82 (m, 4H). HPLC (procedimiento 2): Rt = 3,86 min.

EM (DCI1 NH3, m/z): 492/494 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 5

Clorhidrato de 5-cloro-N-({1-[4-(3-oxomofolin-4-il)fenil]-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il}metil)tiofen-2carboxamida

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtienen a partir de 108 mg (0,168 mmol) del compuesto del ejemplo 22A, 66 mg (75 % del valor teórico) del compuesto del título, que se transforma mediante disolución en metanol y ácido clorhídrico 1 molar y a continuación evaporación en la sal clorhidrato.

10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,13 (1H), 8,85 (2H), 8,70 (1H), 8,18 (2H), 8,00 (2H), 7,68 (1H), 7,61 (2H), 7,19 (1H), 4,66 (2H), 4,23 (2H), 4,00 (2H), 3,80 (2H). HPLC (procedimiento 2): Rt = 3,72 min. EM (DCI, NH3, m/z): 494/496 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

Ejemplo 6

15 5-Cloro-N-({1-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il}metil)tiofen-2carboxamida

imagen1

De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtienen a partir de 65 mg (0,101 mmol) del compuesto del ejemplo 23A, 36 mg (68 % del valor teórico) del compuesto del 20 título.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,10 (t, 1H), 8,81 (d, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,93-1,82 (m, 4H). HPLC (procedimiento 2): R, = 3,82 min. EM (ESIpos, m/z): 492/494 (35Cl/37Cl) (M+H)+.

B. Valoración de la actividad farmacológica

Los compuestos de acuerdo con la invención actúan de forma particular como inhibidores selectivos del factor de coagulación sanguíneo Xa y no inhiben o lo hacen ya a concentraciones claramente elevadas otras serinproteasas como plasmina o tripsina.

Como “selectivo” se designan aquellos inhibidores del factor Xa de coagulación sanguínea en los que los valores CI50 para la inhibición del factor Xa frente a los valores CI50 para la inhibición de otras serinproteasas, particularmente plasmina y tripsina, son menores de al menos 100 veces, en referencia a los procedimientos de ensayo para la selectividad en los procedimientos de ensayo descritos a continuación en los ejemplos B.a.l) y B.a.2). Las propiedades farmacológicas ventajosas de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden comprobar con los siguientes procedimientos: a) Descripciones de ensayo (in vitro) a.1) Medida de la inhibición del factor Xa Para la determinación de la inhibición del factor Xa de las sustancias anteriormente citadas se constituye un sistema de ensayo biomédico, en el que se usa la transformación de un sustrato de factor Xa para la determinación de la actividad enzimática del factor Xa humano. A este respecto se escinde el factor Xa del sustrato peptídico aminometilcoumarina, midiéndose la fluorescencia. Las determinaciones se llevan a cabo en placas de microtitulación. Se disuelven las sustancias a ensayar a distintas concentraciones en dimetilsulfóxido y se incuban durante 15 minutos con FXa humano (disuelto a 1,3 nmol/l en 50 mmol/l de tampón Tris [C,C,C-tris(hidroximetil)-aminometano], 100 mmol/l de NaCl, 0,1 % de BSA (albúmina de suero bovino], pH = 7,4) a 22 ºC. A continuación se incorpora el sustrato fluorógeno (5 µmol/l de Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC de la compañía Bachem). Después de una incubación de 30 minutos se excita la muestra a una longitud de onda de 360 nm y se mide la emisión a 460 nm. Se comparan las emisiones medidas de los preparados de ensayo con sustancia de ensayo con los preparados de control sin sustancia de ensayo (exclusivamente dimetilsulfóxido en lugar de sustancia de ensayo en dimetilsulfóxido) y se calculan los valores de CI50 a partir de las relaciones de concentración-actividad.

Se indican datos de actividad representativos de este ensayo en la tabla 1 siguiente:

Tabla 1

Ejemplo nº: CI50 [nM]

1: 0,7

2: 0,7

3: 0,8

a.2) Determinación de la selectividad

Para la detección de la selectividad de sustancias en relación a la inhibición de Factor Xa se

5 estudian las sustancias de ensayo en cuanto a su inhibición de otras serinproteasas humanas como tripsina y plasmina. Para la determinación de la actividad enzimática de tripsina (83 mU/ml de Sigma) y plasmina (0,1 µg/mol de Kordia) se disuelven estos enzimas en tampón Tris [C,C,C-tris(hidroximetil)-aminometano], 100 mmol/l de NaCl, 0,1 % de BSA [albúmina de suero bovino], 5 mmol/l de cloruro de calcio, pH = 7,4) y se incuban durante 15 minutos con sustancia

10 de ensayo en distintas concentraciones en dimetilsulfóxido así como con dimetilsulfóxido sin sustancia de ensayo. A continuación se inicia la reacción enzimática mediante adición de los sustratos correspondientes (5 µmol/l de Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC de Bachem para tripsina y 50 µmol/l de MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC de Bachem para plasmina). Después de un tiempo de incubación de 30 minutos a 22 ºC se mide la fluorescencia (excitación: 360 nm, emisión 460

15 nm). Las emisiones medidas de los preparados de ensayo con sustancia de ensayo se comparan con los preparados de control sin sustancia de ensayo (exclusivamente dimetilsulfóxido en lugar de sustancia de ensayo en dimetilsulfóxido) y se calculan los valores de CI50 a partir de las relaciones concentración-actividad. a.3) Determinación del efecto anticoagulante

20 Se determina el efecto anticoagulante de las sustancias de ensayo en vitro en plasma humano y de conejo. A tal fin se extrae sangre con uso de una solución de citrato de sodio 0,11 molar como muestra en una relación de mezcla de citrato de sodio/sangre 1:9. Se mezcla bien la sangre inmediatamente tras la extracción y se centrifuga durante 10 minutos a aproximadamente 2500 g. Se extrae con pipetea el sobrenadante. Se determina el tiempo de

25 protrombina (PT, sinónimo: tiempo de tromboplastina, ensayo rápido) en presencia de concentraciones variables de sustancia de ensayo o del disolvente correspondiente con un kit de ensayo comercial (Hemoliance® RecombiPlastin, compañía Instrumentation Laboratory). Los compuestos de ensayo se incuban durante 3 minutos a 37 ºC con el plasma. A continuación se desencadena la coagulación con adición de tromboplastina y se determina el

30 momento del inicio de la coagulación. Se determina la concentración en sustancia de ensayo que provoca que se doble el tiempo de protrombina.

b) Determinación del efecto antitrombótico (in vivo)

b.1) Modelo de derivación arteriovenosa (conejos):

Se narcotizan conejos en ayunas (familia: Esd: NZW) mediante administración por vía intramuscular de una solución de Rompun/Ketavet (5 mg/kg o bien 40 mg/kg). La formación de trombo se desencadena en una derivación arteriovenosa siguiendo el procedimiento descrito por C.N. Berry y col. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241]. A tal fin se dejaron expuestas la vena yugular y la arteria carótida derecha. Se dispuso una derivación extracorporal mediante un catéter de vena de 10 cm de largo entre los dos vasos. Este catéter está integrado en el medio en un tubo flexible de polietileno (PE 160, Becton Dickenson) de 4 cm de largo, que contiene para la generación de una superficie trombógena un hilo de nylon rugoso y dispuesto formando un lazo. El circuito extracorporal se mantiene durante 15 minutos. Luego se retira la derivación y se pesa inmediatamente el hilo de nylon con el trombo. Se determinó antes del comienzo del ensayo el peso vacío del hilo de nylon. Las sustancias de ensayo se administran antes de la disposición del circuito extracorporal bien por vía intravenosa por una vena de la oreja o bien por vía oral mediante sonda esofágica.

C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas

Los compuestos según la invención se pueden transformar como sigue en preparaciones farmacéuticas:

Comprimidos:

Composición: 100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso del comprimido: 212 mg. Diámetro: 8 mm, radio de curvatura: 12 mm. Preparación: Se granulan la mezcla del compuesto según la invención, lactosa y almidón con una solución de PVP al 5 % (m/m) en agua. Tras el secado, se mezcla el granulado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Se comprime esta mezcla con una prensa de comprimidos habitual (para formato del comprimido, véase anteriormente) Como valor nominal para la compresión, se usa una fuerza de prensa de 15 kN.

Suspensión administrable por vía oral:

Composición:

1.000 mg del compuesto según la invención, 1.000 mg de etanol (al 96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la compañía FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.

Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 10 ml de suspensión para vía oral. Preparación: Se suspende el Rhodigel en etanol, se añade a la suspensión el compuesto según la invención.

5 Se realiza la adición del agua con agitación. Hasta que termina el hinchamiento del Rhodigel, se agita aproximadamente durante 6 horas

Solución administrable por vía oral:

Composición: 500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400.

10 Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución para vía oral. Preparación: Se suspende el compuesto según la invención en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. El proceso de agitación se continúa hasta la solución completa del compuesto según

15 la invención

Solución por vía i.v.:

Se disuelve el compuesto según la invención a una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente tolerable (por ejemplo solución isotónica de sal común, solución de glucosa al 5 % y/o solución de PEG 400 al 30 %). Se

20 esteriliza la solución por filtración y se envasa en recipientes para inyección estériles y libres de pirógenos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula

imagen1

en la que E representa un grupo de fórmula

imagen1

en donde # es el punto de unión al anillo de fenilo, R1

10 representa hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-oxi, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C4-carbonilamino o alcoxi C1-C4-carbonilamino, en los que alquilo, alcoxi, alquilamino pueden estar sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el

15 sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino,

cicloalquil C3-C6-amino y un heterociclilo unido por un átomo de N saturado de 4 a 7 miembros, que puede contener un miembro de anillo del grupo N-R5 u O, en la que

R5

representa hidrógeno o alquilo C1-C4, y R10

representa hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6-oxi o R12

-NR11, en donde R11

representa alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, y R12

representa alquilo C1-C4, A representa un heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo de 5 miembros parcialmente insaturado, estando unidos heteroarilo y heterociclilo en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo y heteroarilo y heterociclilo propiamente presentan una unión 1,3 con el anillo de fenilo y el grupo carbonilaminometilo, y en donde heteroarilo y heterociclilo están sustituidos con un sustituyente R6,

R6

estando unido al átomo adyacente del átomo al que está unido el grupo carbonilaminometilo, y presenta una unión 1,4 con el anillo de fenilo y en donde el átomo al que está unido R6 es un átomo de nitrógeno o de carbono y en donde

R6

representa fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente uno de otro del grupo constituido por halógeno, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, amino, aminometilo, aminoetilo, alquiIo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, alquil C1-C4-aminometilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilmetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, alcoxi C1-C4carbonilmetilo, alquil C1-C4-aminocarbonilo, alquil C1-C4-aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, alquil C1-C4-aminosulfonilo y alquil C1-C4-sulfonilo,

R2

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo,

R3

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo,

R4 representa un grupo de fórmula en donde

imagen1

* es el punto de unión al grupo carbonilo, R7

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, etinilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o cicloalquilo 5 C3-C6, R8

representa hidrógeno, amino, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-amino o cicloalquilo C3-C6, y R9

representa hidrógeno, flúor, cloro, amino o alquilo C1-C4,

o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

10 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque E representa un grupo de fórmula

imagen1

en donde

# es el punto de unión al anillo de fenilo, R1A

representa hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, amino o metoxi,

R1B

representa hidrógeno, hidroxi, amino, metilo o etilo,

en los que metilo puede estar sustituido con un sustituyente pirrolidin-1-ilo, y etilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, dimetilamino y ciclopropilamino,

R1C

representa hidrógeno, metilo o etilo, pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi y pirrolidin-1-ilo, y en donde etilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino y ciclopropilamino, y

R1D

representa hidrógeno, metilo o etilo, pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por ciclopropilamino y pirrolidin-1-ilo, y etilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino y ciclopropilamino, A representa un heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo de 5 miembros parcialmente insaturado, estando unidos heteroarilo y heterociclilo en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo y heteroarilo y heterociclilo propiamente presentan una unión 1,3 con el anillo de fenilo y el grupo carbonilaminometilo, y en donde heteroarilo y heterociclilo están sustituidos con un sustituyente R6,

R6

estando unido al átomo adyacente del átomo al que está unido el grupo carbonilaminometilo, y presenta una unión 1,4 con el anillo de fenilo, y en donde el átomo al que está unido R6 es un átomo de nitrógeno o de carbono y en donde

R6

representa fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituido fenilo y heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, alquil C1-C4aminometilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilmetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo,

alcoxi C1-C4-carbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilmetilo, alquil C1-C4-aminocarbonilo, alquil C1-C4aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, alquil C1-C4-aminosulfonilo y alquil C1-C4-sulfonilo, R2

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, alquil C1-C4 o alcoxi C1-C4, R3

representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1C4-metilo, ciclopropilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo, R4

representa un grupo de fórmula

imagen1

en donde

* es el punto de unión al grupo carbonilo, R7

representa flúor, cloro, etinilo, metilo o metoxi, y R9

representa hidrógeno,
3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque E

imagen2

en donde # es el punto de unión al anillo de fenilo, A representa pirazolilo, oxadiazolilo o isoxazolinilo, estando unidos pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo en la posición 1 al anillo de fenilo y

5 pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo propiamente presentan una unión 1,3 con el anillo de fenilo y el grupo carbonilaminometilo, y en donde pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo están sustituidos con un sustituyente R6,

R6

estando unido al átomo adyacente del átomo al que está unido el grupo

10 carbonilaminometilo, y presenta una unión 1,4 con el anillo de fenilo y en donde el átomo al que está unido R6 es un átomo de nitrógeno o carbono y en donde

R6

representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo o pirimidin-2-ilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo y pirimidin-2

15 ilo con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1C4-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, alquil C1-C4-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-C4-aminosulfonilo y alquil C1-C4-sulfonilo,

R2

representa hidrógeno o flúor, R3

20 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, metoximetilo o ciclopropilo, R4

representa un grupo de fórmula,

imagen1

en donde

25 * es el punto de unión al grupo carbonilo, R7

representa flúor, cloro o metilo, y R9

representa hidrógeno.
4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque 30 E representa un grupo de fórmula,

imagen1

en donde # es el punto de unión al anillo de fenilo, A representa pirazolilo, oxadiazolilo o isoxazolinilo,

5 estando unidos pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo en la posición 1 al anillo de fenilo y presentando pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo propiamente una unión 1,3 con el anillo de fenilo y el grupo carbonilaminometilo, y en donde pirazolilo, oxadiazolilo e isoxazolinilo están sustituidos con un sustituyente R6,

R6

10 estando unido al átomo adyacente del átomo al que está unido el grupo carbonilaminometilo, y presenta una unión 1,4 con el anillo de fenilo y en donde el átomo al que está unido R6 es un átomo de nitrógeno o de carbono y en donde

R6

representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo con un sustituyente,

15 seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo y alquil C1-C4-aminocarbonilo,

R2

representa hidrógeno o flúor, R3

representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi, R4

20 representa un grupo de fórmula en donde

imagen1

imagen3

* es el punto de unión al grupo carbonilo, R7

representa cloro, y R9

5 representa hidrógeno.
5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales según la reivindicación 1, caracterizado porque

10

en la que A, R2, R3 y R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula E-H (III), en la que E tiene el significado dado en la reivindicación 1.

15
6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un 20 medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
8. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

25 9. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.
10.

Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un principio activo adicional.
11.

Medicamento según la reivindicación 9 o 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.