ES2315932T3 - Amidas del acido pirazindicarboxilico y su uso. - Google Patents
Amidas del acido pirazindicarboxilico y su uso. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2315932T3 ES2315932T3 ES05815232T ES05815232T ES2315932T3 ES 2315932 T3 ES2315932 T3 ES 2315932T3 ES 05815232 T ES05815232 T ES 05815232T ES 05815232 T ES05815232 T ES 05815232T ES 2315932 T3 ES2315932 T3 ES 2315932T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- formula
- alkyl
- quad
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula (I)** fórmula** en la que A representa un grupo de fórmula** ver fórmula** en las que R 4 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, mono- o di-alquil (C1-C6)-amino, cicloalquil (C 3-C 7)-amino, alcanoil (C 1-C 6)-amino o alcoxi (C 1-C 6)-carbonilamino, en donde alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6), mono- y di-alquil (C 1-C 6)-amino pueden esta sustituidos respectivamente por su parte con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o di-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C7)-amino o un heterociclo unido por un átomo de N, saturado, de 4 a 7 miembros, que puede contener un miembro de anillo del grupo N-R 5 u O, en el que R 5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y * significa el punto de unión con el anillo de fenilo, Z representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o tienilo, que pueden estar sustituidos respectivamente una o dos veces, de modo igual o distinto, con sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), que puede estar sustituido por su parte con amino, etinilo y amino, R 1 y R 2 son iguales o distintos y representan independientemente uno de otro hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C3), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C3), trifluorometoxi o amino, en donde alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3) por su parte pueden estar sustituidos con hidroxi o amino y R 3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino o mono- o di-alquil (C1-C4)-amino, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
Amidas del ácido pirazindicarboxílico y su
uso.
La presente solicitud se refiere a nuevas amidas
del ácido pirazindicarboxílico, a procedimientos para su
preparación, a su uso para impedir la coagulación de la sangre in
vitro así como a su uso para la preparación de medicamentos
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, de forma
particular de enfermedades tromboembólicas.
La coagulación sanguínea es un mecanismo de
protección del organismo, con cuya ayuda se pueden "sellar" de
forma rápida y segura defectos en la pared de los vasos. De este
modo se puede evitar o minimizar una pérdida de sangre. La
contención de la hemorragia tras lesión del vaso se realiza
esencialmente con el sistema de coagulación, con el que se
desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de
proteínas del plasma. A este respecto toman partido múltiples
factores de coagulación sanguínea, a partir de cada uno de ellos,
tan pronto son activados, se transforma el precursor inactivo
siguiente respectivamente en su forma activa. Al final de la
cascada se produce la transformación del fibrinógeno soluble en la
fibrina insoluble, de modo que se llega a un coágulo sanguíneo.
Tradicionalmente se diferencia en la coagulación sanguínea entre el
sistema intrínseco y el extrínseco, que dan lugar a una ruta de
reacción conjunta de finalización. A este respecto se atribuye al
factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, un papel
clave, ya que une ambas rutas de coagulación. La serinproteasa Xa
activada escinde la protrombina en trombina. La trombina que se
genera escinde a su vez por su parte el fibrinógeno en fibrina.
Mediante la reticulación transversal subsiguiente de los monómeros
de fibrina se llega a la formación de coágulos sanguíneos y con ello
a la contención de la hemorragia. Adicionalmente la trombina es un
potente desencadenante de la agregación de los trombocitos, que
produce igualmente una contribución considerable a la hematosis.
La hemostasis está sujeta a un mecanismo de
regulación complejo. Una activación no controlada del sistema de
coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de
activación puede provocar la formación de trombosis locales o
embolias en los vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o
cavidades del corazón. Esto puede conducir a enfermedades
tromboembólicas graves. Adicionalmente una hipercoagulabilidad
-sistémica- con una coagulopatía por consumo puede conducir a la
coagulación intravasal diseminada. Las complicaciones tromoembólicas
se producen además en anemias hemolíticas microangiopáticas,
circulaciones sanguíneas extracorporales, como hemodiálisis, así
como prótesis de válvulas coronarias.
Las enfermedades tromboembólicas son las causas
más frecuentes de morbididad y mortalidad en la mayoría de los
países industrializados [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular
Medicine, Eugene Braunwald, quinta edición, 1997, W.B. Saunders
Company, Philadelphia].
Los anticoagulantes conocidos del estado de la
técnica, es decir, sustancias para la inhibición o reducción de la
coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas,
frecuentemente de importancia. En la práctica un procedimiento de
tratamiento o profilaxis eficiente de enfermedades tromboembólicas
se revela como muy dificultoso e insatisfactorio.
Para la terapia y profilaxis de enfermedades
tromboembólicas es de uso, por un lado, heparina, que se aplica por
vía parenteral o subcutánea. En base a las propiedades
farmacocinéticas favorables se prefiere concretamente hoy en día de
forma creciente heparina de bajo peso molecular; sin embargo tampoco
se pueden usar por las desventajas conocidas señaladas a
continuación, que se dan en la terapia con heparina. De este modo la
heparina no es efectiva por vía oral y posee sólo un semiperiodo de
vida biológico comparativamente bajo. Debido a que la heparina
inhibe simultáneamente varios factores de la cascada de coagulación
sanguínea, se llega a un efecto no selectivo. Adicionalmente se
produce un elevado riesgo de hemorragia, de forma particular se
pueden dar hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto
gastrointestinal, y se puede llegar a trombopenia, alopecia
medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch,
257ª edición, 1994, editorial Walter de Gruyter, página 610,
palabra clave "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Versión 1.5,
1998, editorial Georg Thieme, Stuttgart, palabra clave
"Heparin"].
Una segunda clase de anticoagulantes lo
representan los antagonistas de la vitamina K. A estos pertenecen,
por ejemplo, 1,3-indanodionas, pero sobre todo
compuestos como warfarina, fenprocoumona, dicumarol y otros
derivados de cumarina que inhiben no selectivamente la síntesis de
distintos productos de determinados factores de coagulación que
dependen de la vitamina K en el hígado. Condicionado por el
mecanismo de acción se produce el efecto sólo muy lentamente
(tiempo de latencia hasta la llegada del efecto de 36 a 48 horas).
Los compuestos se pueden administrar por vía oral, en base al
elevado riesgo de hemorragia y al estrecho índice terapéutico es
necesario un ajuste individual y observación del paciente costosos
[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson y col., "Oral anticoagulants:
Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic
range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J.
Hirsh, J. Dalen y col., "Managing oral anticoagulant therapy"
Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M.
Holbrook, N.R. Crowther y col., "Interactions of warfarin with
drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121,
676-683].
En tiempos recientes se ha descrito una nueva
terapia para el tratamiento y profilaxis de enfermedades
tromboembólicas. El objetivo de esta nueva terapia es la inhibición
del factor Xa. En correspondencia al papel central que juega el
factor Xa en la cascada de coagulación sanguínea, el factor Xa
representa uno de los objetivos más importantes para los principios
activos anticoagulatorios [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis
Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent
advances in the status and targets of antithrombotic agents"
Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux,
D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales
for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4,
264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases
as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28,
355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New
anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56,
63-77 (publicación on-line Agosto de
2004)].
A este respecto se ha mostrado que distintos
compuestos, tanto peptídicos como no peptídicos, son efectivos como
inhibidores del factor Xa en modelos animales. Se conoce hasta ahora
un gran número de inhibidores del factor Xa directo [J.M. Walenga,
W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors:
Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4,
272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic
drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12,
781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to
an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr.
Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7,
460-469]. Además también se describen inhibidores
del factor Xa de bajo peso molecular, no peptídicos, por ejemplo, en
los documentos WO 03/026652, WO 02/079145, WO 01/019788 y WO
01/064642.
El objetivo de la presente invención se basa en
la preparación de nuevas sustancias para combatir enfermedades, de
forma particular de enfermedades tromboembólicas.
Son objeto de la presente invención compuestos
de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A
- representa un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- R^{4}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-amino, alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, en donde
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), mono- y di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino pueden esta sustituidos respectivamente por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{4})-amino, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-amino o un heterociclo unido por un átomo de N, saturado, de 4 a 7 miembros, que puede contener un miembro de anillo del grupo N-R^{5} u O, en el que
- R^{5}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
y * significa el punto de unión con el anillo de
fenilo,
- Z
- representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o tienilo, que pueden estar sustituidos respectivamente una o dos veces, de modo igual o distinto, con sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido por su parte con amino, etinilo y amino,
R^{1} y R^{2} son iguales o
distintos y representan independientemente uno de otro hidrógeno,
flúor, cloro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{3}),
ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), trifluorometoxi o amino, en
donde alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi
(C_{1}-C_{3}) por su parte pueden estar
sustituidos con hidroxi o amino
y
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino o mono- o di-alquil (C_{1}-C_{4})-amino,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
Son compuestos de acuerdo con la invención los
compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas
citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I)
citados como ejemplos de realización a continuación y sus sales,
solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos
citados a continuación comprendidos en la fórmula (I) no se trate ya
de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas
estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención
comprende por tanto los enantiómeros o diastereómeros y sus
respectivas mezclas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o
diastereómeros, pueden aislarse los componentes individuales
estereoisoméricos de modo conocido.
En caso de que los compuestos de acuerdo con la
invención puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente
invención comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales, se prefieren en el marco de
la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención. Están comprendidas también
sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones
farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para el
aislamiento o la purificación de compuestos de acuerdo con la
invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición
de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos
sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de
bases habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de
metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales
alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de
amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos
de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina,
etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de
la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la
invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante
coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una
forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con
agua. Como solvatos, se prefieren en el campo de la presente
invención los hidratos.
Además, la presente invención comprende también
profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El
término "profármacos" comprende compuestos que pueden ser
biológicamente activos o inactivos por sí mismos, pero que durante
su tiempo de residencia en el cuerpo se transforman en compuestos de
acuerdo con la invención (por ejemplo, metabólica o
hidrolíticamente).
En el marco de la presente invención los
sustituyentes tienen, en tanto no se especifique de otro modo, el
siguiente significado:
Alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquilo
(C_{1}-C_{3}) representan en el marco de la
invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, 1
a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono. Se
prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o
ramificada con 1 a 3 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y
preferiblemente: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
1-etilpropilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) representa en el marco de la
invención un grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 átomos de
carbono. Se prefiere un resto cicloalquilo de 3 a 6 átomos de
carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alcoxi
(C_{1}-C_{3}) representan en el marco de la
invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, 1
a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono.
Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o
ramificada de 1 a 4 o 1 a 3 átomos de carbono. Se prefiere
especialmente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a
3 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente:
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y
terc-butoxi.
Alcanoílo
(C_{1}-C_{2}) [acilo
(C_{2}-C_{6})] representa en el marco de la
invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono, que porta en la posición 1 un átomo de oxígeno
unido doblemente y está unido por la posición 1. Se prefiere un
resto alcanoílo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de
carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: formilo, acetilo,
propionilo, n-butirilo, iso-butirilo
y pivaloílo.
Alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo
representa en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena
lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que está unido por
un grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de cadena
lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi.
Se citan por ejemplo y preferiblemente: metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Monoalquil
(C_{1}-C_{6})-amino y monoalquil
(C_{1}-C_{4})-amino
representan en el marco de la invención un grupo amino con un
sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada, que presenta de
1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto
monoalquilamino de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de
carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: metilamino,
etilamino, n-propilamino, isopropilamino y
terc-butilamino.
Dialquil
(C_{1}-C_{6})-amino y dialquil
(C_{1}-C_{4})-amino
representan en el marco de la invención un grupo amino con dos
sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada, iguales o
distintos, que presentan respectivamente de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de
carbono. Se prefieren restos dialquilamino de cadena lineal o
ramificada respectivamente con 1 a 4 átomos de carbono. Se citan
por ejemplo y preferiblemente: N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-terc-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino
y
N-n-hexil-N-metilamino.
Cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-amino
representa en el marco de la invención un grupo amino con un
sustituyente cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono.
Se prefiere un resto cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono.
Se citan por ejemplo y preferiblemente: ciclopropilamino,
ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y
cicloheptilamino.
Alcanoíl
(C_{1}-C_{6})-amino
representa en el marco de la invención un resto amino con un
sustituyente alcanoílo de cadena lineal o ramificada, que presenta
de 1 a 6 átomos de carbono, y está unido por el grupo carbonilo. Se
prefiere un resto alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan
por ejemplo y preferiblemente: formamido, acetamida, propionamido,
n-butiramido y pivaloilamido.
Alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino
representa en el marco de la invención un grupo amino con un
sustituyente alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, que
presenta en el resto alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y está unido
por el grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilamino con
1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi. Se citan por ejemplo y
preferiblemente: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
n-propoxicarbonilamino y
terc-butoxicarbonilamino.
Un heterociclo de 4 a 7 miembros
representa en el marco de la invención un heterociclo saturado de 4
a 7 átomos de anillo, que contiene un átomo de nitrógeno del
anillo, está unido por este y puede contener un heteroátomo
adicional del grupo de N u O. Se prefiere un heterociclo unido por
N, saturado de 5 ó 6 miembros, que puede contener un heteroátomo
adicional del grupo de N u O. Se cita por ejemplo: pirrolidinilo,
oxazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, azepinilo y 1,4-diazepinilo. Son
especialmente preferidos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y
morfolinilo.
Si los restos en los compuestos de acuerdo con
la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos,
a menos que se especifique otra cosa, una o varias veces. En el
marco de la presente invención, es válido que para todos los restos
que aparecen varias veces su significado sea independiente entre sí.
Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes
iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitución
con un sustituyente.
Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la
que
- A
- representa un grupo de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- \quad
- R^{4A} significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o amino,
- \quad
- R^{4B} significa metilo o etilo, que pueden estar sustituidos respectivamente con hidroxi, amino, pirrolidino o ciclopropilamino, o amino,
- \quad
- R^{4C} significa hidrógeno, metilo o etilo, en donde metilo o etilo pueden estar sustituidos respectivamente con hidroxi, amino, pirrolidino o ciclopropilamino,
- \quad
- y
- \quad
- \text{*} significa el punto de unión con el anillo de fenilo,
- Z
- representa un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- \quad
- R^{6} significa flúor, cloro, metilo, ciano o etinilo
- \quad
- y
- \quad
- # significa los puntos de unión con el átomo de nitrógeno,
- R^{1}
- representa hidrógeno,
- R^{2}
- representa hidrógeno, flúor o metilo, y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\newpage
Se prefieren con especial preferencia compuestos
de fórmula (I), en la que
- A
- representa un grupo heterocíclico de fórmulas
en las que * significa el punto de
unión con el anillo de
fenilo
- Z
- representa un grupo de fórmula
en las que # significa el punto de
unión con el átomo de
nitrógeno,
- R^{1}
- representa hidrógeno,
- R^{2}
- representa hidrógeno, flúor o metilo,
y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
Las respectivas combinaciones o combinaciones
preferidas de restos en las definiciones de restos indicadas
individualmente se reemplazan independientemente de las
combinaciones respectivamente indicadas de los restos a discreción
también por definiciones de restos de otras combinaciones.
Son muy especialmente preferidas combinaciones
de dos o más de los intervalos de preferencia anteriormente
citados.
Otro objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención,
caracterizado porque
- [A]
- se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)
- \quad
- en la que A, R^{1} y R^{2} tienen los significados anteriormente citados,
- \quad
- en primer lugar en un disolvente inerte en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina, y un agente deshidratante como, por ejemplo, cloruro de pivaloílo, con un compuesto de fórmula (III)
- \quad
- en la que R^{3} tiene el significado anteriormente dado,
- \quad
- dando compuestos de fórmula (IV)
- \quad
- en la que A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados anteriormente dados,
- \quad
- y estos se transforman luego en un disolvente inerte en presencia de un ácido con un compuesto de fórmula (V)
(V),H_{2}N-Z
- \quad
- en la que Z tiene el significado anteriormente dado,
- \quad
- en compuestos de fórmula (I),
o
- [B]
- se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V) en primer lugar en un disolvente inerte dado el caso en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III) dando compuestos de fórmula (VI)
- \quad
- en la que R^{3} y Z tienen los significados anteriormente dados,
- \quad
- y estos se transforman luego en un disolvente inerte tras activación de la función ácido carboxílico con un compuesto de fórmula (II) en compuestos de fórmula (I),
y se hacen reaccionar los
compuestos de fórmula (I) dado el caso con (i) los disolventes y/o
(ii) bases o ácidos correspondientes dando sus solvatos, sales y/o
solvatos de las
sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar dado el caso también mediante otras transformaciones
de grupos funcionales de sustituyentes individuales, de forma
particular con sustituyentes citados en R^{3} y R^{4},
partiendo de los compuestos de fórmula (I) que se obtienen según
procedimientos anteriores. Estas transformaciones se llevan a cabo
según procedimientos habituales y comprenden, por ejemplo,
reacciones como alquilación, aminación, acilación, esterificación,
escisión de éster, formación de amida, oxidación o reducción así
como la incorporación y separación de grupos protectores.
Disolventes inertes para la etapa de
procedimiento (II) + (III) \rightarrow (IV) y (IV) + (V)
\rightarrow (I) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o
disolventes como dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU),
N-metilpirrolidona (NMP) o acetonitrilo. Igualmente
es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere
dimetilformamida.
Como base para la etapa de procedimiento (II) +
(III) \rightarrow (IV) y dado el caso también para la etapa de
procedimiento (V) + (III) \rightarrow (VI) son adecuadas las bases
de amina orgánicas habituales. A estas pertenecen de forma
particular trietilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO®) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). Se prefiere trietilamina.
Como agentes deshidratantes en la etapa de
procedimiento (II) + (III) \rightarrow (IV) son adecuados, por
ejemplo, cloruros de ácido carboxílico orgánicos como cloruro de
acetilo o cloruro de pivaloílo, cloruros de ácido sulfónico
orgánicos como cloruro de ácido metanosulfónico, ésteres de ácido
clorofórmico como cloroformiato de metilo o cloroformiato de
isobutilo, o cloruros de ácidos inorgánicos o anhídridos como
oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de
fósforo, pentóxido de fósforo o cloruro de tionilo. Se prefiere usar
cloruro de pivaloílo.
Como ácido para la etapa de procedimiento (IV) +
(V) \rightarrow (I) son adecuados, por ejemplo, ácidos
carboxílicos o ácidos sulfónicos orgánicos como ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido
trifluorometanosulfónico, o ácidos inorgánicos como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
Se prefiere usar ácido trifluoroacético.
Son disolventes inertes para la etapa de
procedimiento (V) + (III) \rightarrow (VI), por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como
dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o
dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, xileno,
tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros
disolventes como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU),
N-metilpirrolidona (NMP) o acetonitrilo. Igualmente
es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere
tetrahidrofurano o dimetilforma-
mida.
mida.
Las etapas de procedimiento (II) + (III)
\rightarrow (IV) y (V) + (III) \rightarrow (VI) se llevan a
cabo por lo general en un intervalo de temperatura de -20ºC a +60ºC,
preferiblemente de 0ºC a +40ºC. Las reacciones se pueden llevar a
cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500
kPa (0,5 a 5 bar)). En general se trabaja a presión normal.
La etapa de procedimiento (IV) + (V)
\rightarrow (I) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de
temperatura de -20ºC a +100ºC, preferiblemente de +50ºC a +80ºC. La
reacción se puede llevar a cabo a presión normal, elevada o
reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa (0,5 a 5 bar)). En general se
trabaja a presión normal.
Son disolventes inertes para la etapa de
procedimiento (VI) + (II) \rightarrow (I), por ejemplo, éteres
como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o
dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno,
xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos
halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, u
otros disolventes como acetato de etilo, piridina,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N'-dimetilpropilenurea
(DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo o acetona.
Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se
prefiere usar diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o
mezclas de estos disolventes.
Como agentes de condensación para una formación
de amida en la etapa de procedimiento (VI) + (II) \rightarrow (I)
son adecuados, por ejemplo, carbodiimidas como
N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), o derivados de fosgeno como
N,N'-carbonildiimidazol, o compuestos de
1,2-oxazolio como
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfato
o
2-terc-butil-5-metil-isoxazolio-perclorato,
o compuestos de acilamino como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o cloroformiato de isobutilo, anhídrido del ácido propanofosfónico
(PPA), éster dietílico del ácido cianofosfónico, cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio
(PyBOP), tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU), hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) o tetrafluoroborato de
O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
(TCTU), dado el caso en combinación con otros coadyuvantes como
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
N-hidroxisuccinimida (HOSu), así mismo como bases se
usan carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato o
hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, o bases orgánicas como
trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpiperidina
o N,N-diisopropiletilamina. Se prefieren TBTU, HATU
o PPA, respectivamente en combinación con
N,N-diisopropiletilamina.
La etapa de procedimiento (VI) + (II)
\rightarrow (I) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de
temperatura de -20ºC a +60ºC, preferiblemente de 0ºC a +40ºC. La
reacción se puede llevar a cabo a presión normal, elevada o
reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa (0,5 a 5 bar)). En general se
trabaja a presión normal.
Los compuestos de fórmulas (II), (III) y (IV) se
puede adquirir comercialmente, son conocidos de la bibliografía o
se pueden preparar de forma análoga a los procedimientos conocidos
de la bibliografía.
La preparación de los compuestos de acuerdo con
la invención se puede aclarar con el siguiente esquema de
síntesis:
Esquema
- \quad
- [Abreviaturas: ^{t}Bu = terc-butilo; Et = etilo; TPTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio; TFA = ácido trifluoroacético].
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran un espectro de actividad no predecible, de gran valor
farmacológico, de forma particular una gran fuerza de acción así
como un semiperiodo de vida biológico favorable.
Por tanto, estos son adecuados para el uso como
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en
humanos y animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
inhibidores selectivos del factor de coagulación sanguínea Xa, que
actúan particularmente como anticoagulantes.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades, preferiblemente de enfermedades
tromboembólicas y/o complicaciones tromboembólicas.
A las "enfermedades tromboembólicas" en el
sentido de la presente invención pertenecen particularmente
enfermedades como infarto de miocardio con elevación del segmento
ST (STEMI) y sin elevación del segmento ST (no STEMI), angina de
pecho estable, angina de pecho inestable,
re-oclusiones y restenosis tras intervenciones
coronarias como angioplastia o derivación aortocoronaria,
enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias de pulmón,
trombosis venosa profunda y trombosis de venas del riñón, ataques
isquémicos transitorios así como apoplejía trombótica y
tromboembólica.
Por tanto, las sustancias son adecuadas también
para la prevención y tratamiento de tromboembolias cardiógenas
como, por ejemplo, isquemia cerebral, apoplejía y tromboembolias
sistémicas e isquemias, en pacientes con arritmias cardiacas
agudas, intermitentes o persistentes como, por ejemplo, fibrilación
auricular, y aquellas que se someten a una cardioversión, además en
pacientes con enfermedades con válvulas coronarias o con válvulas
coronarias sintéticas. Adicionalmente los compuestos de acuerdo con
la invención son adecuados para el tratamiento de coagulación
intravascular diseminada (DIC).
Las complicaciones tromboembólicas se producen
además en anemias hemolíticas miroangiopáticas, circulación
sanguínea extracorporal como hemodiálisis, así como prótesis de
válvulas coronarias.
Además se tienen en cuenta también los
compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o
tratamiento de enfermedades vasculares ateroscleróticas y
enfermedades inflamatorias como enfermedades reumáticas del aparato
locomotor, además igualmente para la profilaxis y/o tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer. Además se pueden usar los compuestos de
acuerdo con la invención para la inhibición del crecimiento tumoral
y la formación de metástasis, en microangiopatías, degeneración
macular condicionada por la edad, retinopatía diabética, nefropatía
diabética y otras enfermedades microvasculares así como para la
prevención y tratamiento de complicaciones tromboembólicas como,
por ejemplo, tromboembolias venosas, en pacientes de tumores, de
forma particular aquellos que sufren intervenciones quirúrgicas
superiores o una quimio- o radioterapia.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden usar adicionalmente también para impedir la coagulación
ex vivo, por ejemplo, para la conservación de productos
sanguíneos y plasma, para la
limpieza/pre-tratamiento de catéteres y otros
coadyuvantes y equipos médicos, para el recubrimiento de superficies
de plástico de coadyuvantes y equipos médicos usados in vivo
o ex vivo o en muestras biológicas que contienen el factor
Xa.
Otro objeto de la presente publicación es el uso
de compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades, de forma particular las enfermedades
citadas previamente.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación
de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades, de forma particular de las enfermedades previamente
citadas.
Otro objeto de la presente publicación es un
procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades,
de forma particular de las enfermedades previamente citadas, con uso
de una cantidad anticoagulatoriamente efectiva del compuesto de
acuerdo con la invención.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para la reducción de la coagulación de la sangre
in vitro, de forma particular en conservas sanguíneas o
muestras biológicas que contienen el factor Xa, que se caracteriza
porque se añade una cantidad anticoagulatoriamente efectiva del
compuesto de acuerdo con la invención.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención
y uno o varios principios activos adicionales, de forma particular
para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades citadas
previamente. Como principios activos de combinación adecuados son de
citar a modo de ejemplo y preferiblemente:
- \bullet
- Hipolipidemiantes, de forma particular inhibidores de la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A)-reductasa;
- \bullet
- Agentes terapéuticos coronarios/vasodilatadores, de forma particular inhibidores de la ACE (enzima de conversión de la angiotensina); antagonistas del receptor AII (angiotensina II); antagonistas del \beta-adrenoceptor; antagonistas del alfa-1-adrenoceptor; diuréticos; bloqueadores del canal de calcio; sustancias que provocan un aumento de guanosinmonofosfato ciclico (GMPc) como, por ejemplo, estimuladores de la guanilatociclasa soluble;
- \bullet
- Activadores de plasminógeno (trombolíticos/fibrinolíticos) y los compuestos que aumentan la trombolisis/fibrinólisis como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno (inhibidores PAI) o inhibidores del inhibidor de fibrinólisis activada con trombina (inhibidores TAFI);
- \bullet
- Sustancias de efecto anticoagulatorio (anticoagulantes);
- \bullet
- Sustancias que inhiben la agregación de las plaquetas (inhibidores de agregación de las plaquetas, inhibidores de agregación de trombocitos);
- \bullet
- Antagonistas del receptor de fibrinógeno (antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa);
- \bullet
- así como antiarrítmicos.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la
invención, normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes,
no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los
fines previamente citados.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Para este fin se pueden
administrar de forma adecuada como, por ejemplo, por vía oral,
parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal,
dérmica, transdérmica, conjuntival, por el oído o como implante o
prótesis endovascular.
Para estas vías de administración los compuestos
de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de
administración adecuadas.
Para la administración por vía oral son
adecuadas formas de administración de liberación rápida y/o
modificada de compuestos de acuerdo con la invención, que funcionan
según el estado de la técnica, que contienen los compuestos de
acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta
como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o
recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos resistentes a jugo
gástrico o de solubilización retardada o insolubles, que controlan
la liberación del compuesto de acuerdo con la invención),
comprimidos que se deshacen rápidamente en la cavidad bucal o
películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo,
cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, pellas,
polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración por vía parenteral se puede
efectuar evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía
intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o
intralumbar) o con inclusión de una resorción (por ejemplo, por vía
intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o
intraperitoneal). Para la administración por vía parenteral son
adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones
para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones,
emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras formas de administración de este
tipo son adecuados, por ejemplo, formas medicinales de inhalación
(entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas,
soluciones o pulverizaciones para la nariz, comprimidos para
administrar lingual, sublingual o bucalmente, películas/obleas o
cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos u ojos,
cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para
agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas
terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, emplastos), leches, pastas,
espumas, polvos, implantes o prótesis endovasculares.
Se prefieren la administración por vía oral o
parenteral, especialmente la administración por vía oral.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden transformar en las formas de administración indicadas. Esto
se puede efectuar de forma conocida mediante mezcla con coadyuvantes
inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos
coadyuvantes pertenecen, entre otros, vehículos (por ejemplo,
celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por
ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes
o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de
polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona),
polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina),
estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo,
ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos
como, por ejemplo, óxido de hierro) y correctores del sabor y/o
olor.
Por lo general ha mostrado ser ventajoso
administrar en administración por vía parenteral cantidades de
aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente
0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para la consecución de resultados
efectivos. En administración por vía oral la dosificación alcanza de
aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y con muy especial preferencia de
0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante se puede requerir dado el caso
desviarse de las cantidades citadas y concretamente en función del
peso corporal, vía de administración, comportamiento individual
frente al principio activo, tipo de preparación y momento temporal
o intervalo en el que se realiza la aplicación. De este modo puede
ser suficiente en algunos casos con menores cantidades de la
cantidad mínima citada previamente, mientras que en otros casos se
debe superar los límites superiores citados anteriormente. En casos
de administración de mayores cantidades puede ser recomendable
distribuir estas en varias tomas individuales durante el día.
Los ejemplos de realización siguientes aclaran
la invención. La invención no se encuentra limitada por los
ejemplos.
Los datos de porcentaje en los siguientes
ensayos y ejemplos son, en tanto no se indique otra cosa,
porcentajes en peso, las partes son partes en peso. Las relaciones
de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de
soluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al
volumen.
- CL-EM
- espectroscopia de masas acoplada con cromatografía líquida
- DCl
- ionización química directa (en EM)
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- d.t.
- del valor teórico (en rendimiento)
- ee
- exceso enantiomérico
- EM
- espectroscopia de masas
- eq.
- equivalente(s)
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- h
- hora(s)
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución, a alta presión
- min
- minuto(s)
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- RP
- fase inversa (en HPLC)
- RT
- temperatura ambiente
- R_{t}
- tiempo de retención (en HPLC)
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de
equipo de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2
\mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l
de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC C;
detección UV: 210 nm.
Tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de
equipo de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi
2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1
l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC;
detección UV: 210 nm.
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo +
0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min \rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min \rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo +
0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min \rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min \rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Termo HyPURITY Aquastar 3 \mu 50 mm
x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%,
eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A
\rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A
\rightarrow 5,5 min 10% de A; estufa: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min;
detección UV: 210 nm.
Tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de
equipo de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith
SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
10% de B \rightarrow 3,0 min 95% de B \rightarrow 4,0 min 95%
de B; estufa: 35ºC; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min \rightarrow 3,0 min
3,0 ml/min \rightarrow 4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210
nm.
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum;
eluyente A: 5 ml de HClO_{4} (al 70%)/l de agua, eluyente B:
acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B \rightarrow 0,5 min 2% de
B \rightarrow 4,5 min 90% de B \rightarrow 9 min 0% de B
\rightarrow 9,2 min 2% de B \rightarrow 10 min 2% de B; flujo:
0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30ºC; detección UV: 210
nm.
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum;
eluyente A: 5 ml de HClO_{4} (al 70%)/l de agua, eluyente B:
acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B \rightarrow 0,5 min 2% de
B \rightarrow 4,5 min 90% de B \rightarrow 15 min 90% de B
\rightarrow 15,2 min 2% de B \rightarrow 16 min 2% de B; flujo:
0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30ºC; detección UV: 210
nm.
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum;
eluyente A: 5 ml de HClO_{4} (al 70%)/l de agua, eluyente B:
acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B \rightarrow 0,5 min 2% de
B \rightarrow 4,5 min 90% de B \rightarrow 6,5 min 90% de B
\rightarrow 6,7 min 2% de B \rightarrow 7,5 min 2% de B; flujo:
0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30ºC; detección UV: 210
nm.
La síntesis se realiza mediante reducción de
1-(4-nitrofenil)-2-pirrolidinona,
véase Reppe y col., Justus Liebigs Ann. Chem. 1955, 596, 209.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza del modo conocido de la
bibliografía, véase M. Artico y col., Fármaco Ed. Sci. 1969, 24,
179-190.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,0 g (9,6 mmol) de
1-(4-nitrofenil)imidazolidin-2-ona
[sintetizado por reacción de Mitsunobu de
1-(2-hidroxietil)-3-(4-nitrofenil)urea,
véase T.H. Kim, G.J. Lee, M.-H. Cha, Synth. Commun. 1999, 29,
2753-2758] en 20 ml de DMF/THF (1:1), se adicionan
200 mg de paladio sobre carbón activo (al 5%) y se hidrogena en una
atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión normal.
Después de 12 horas se succiona la mezcla de reacción con tonsilo
sobre Celite, se lava con THF, se concentra el filtrado y se seca el
residuo a alto vacío.
Rendimiento: 1,7 g (93% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 7): R_{t}
= 0,31 min;
EM (ESIpos): m/z = 178 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza de forma análoga a un
procedimiento conocido de la bibliografía [A. Klapers y col., J.
Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428] a partir de
2-fluoro-4-yodoanilina
y
3-hidroxipiperidin-2-ona
[síntesis, véase I.S. Hutchinson y col., Tetrahedron 2002, 58,
3137-3143]:
Se agita una suspensión de 6,45 g (27,2 mmol) de
2-fluoro-4-yodoanilina,
3,92 g (34,0 mmol, 1,25 eq.) de
3-hidroxipiperidin-2-ona,
1,04 g (5,5 mmol, 0,2 eq.) de yoduro de cobre (I), 11,56 g (54,5
mmol, 2 eq.) de fosfato de potasio y 1,2 ml (10,9 mmol, 0,4 eq.),
N,N-dimetiletilendiamina en 157 de dioxano en argon
durante la noche a reflujo. Se añaden otros 1,04 g (5,5 mmol, 0,2
eq.) de yoduro de cobre (I) y 0,9 ml (8,2 mmol, 0,3 eq.) de
N,N-dimetiletilendiamina, y se agita la mezcla de
reacción otras 8 horas a reflujo. Se filtra la suspensión en una
capa de tierra de diatomeas y se lava el residuo con una mezcla de
diclorometano y metanol (1:1). Se concentran los filtrados reunidos
a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice 60, eluyente: diclorometano/metanol
100:1 \rightarrow 40:1).
Rendimiento: 2,57 g (41% del valor teórico)
HPLC (procedimiento 9): R_{t} = 1,52 min;
EM (DCI, NH_{3}): m/z = 242
[M+NH_{4}]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 6,94 (d, 1H),
6,81-6,65 (m, 2H), 5,12 (s a, 2H), 3,99 (dt, 1H),
3,63-3,39 (m, 2H), 2,12-2,00 (m,
1H), 2,00-1,62 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza de forma análoga a un
procedimiento conocido de la bibliografía [A. Klapers y col., J.
Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428] a partir de
7,48 g (34,2 mmol) de 4-yodoanilina y 9,00 g (42,00
mmol, 1,23 eq.) de
(2-oxopiperidin-3-il)carbamato
de terc-butilo [síntesis, véase K.-L. Yu y col., J.
Med. Chem. 1988, 31, 1430-1436]; véase también el
ejemplo 4A.
Rendimiento: 6,4 g (60% del valor teórico)
HPLC (procedimiento 9): R_{t} = 3,50 min;
EM (ESIpos): m/z = 306 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 6,85 (d, 1H), 6,52 (d,
2H), 5,00 (s, 2H), 4,10-3,94 (m, 1H),
3,52-3,42 (m, 2H), 2,08-1,95 (m,
1H), 1,95-1,69 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza mediante sustitución de
4-fluoronitrobenceno con
morfolin-3-ona [J.-M. Lehn, F.
Montavon, Helv. Chim. Acta 1976, 59, 1566-1583] y a
continuación reducción de la
4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona
(véase el documento WO O1/47919, compuestos de partida I o bien n,
páginas 55 a 57).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza de forma análoga a un
procedimiento conocido de la bibliografía [A. Klapers y col., J.
Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428] a partir de 5,0
g (21,1 mmol) de
2-fluoro-4-yodoanilina
y 2,6 g (26 mmol, 1,23 eq.) de
morfolin-3-ona; véase también el
ejemplo 4A.
Rendimiento: 4,2 g (94% del valor teórico).
HPLC (procedimiento 2): R_{t} = 0,85 min;
EM (ESIpos): m/z = 211 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,06 (dd, 1H), 6,87 (dd,
1H), 6,73 (dd, 1H), 5,18 (s a, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,92 (t, 2H),
3,62 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se añaden a una solución de 13,7 g (81,9 mmol,
1,4 eq.)
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ida
de litio en 400 ml de THF a -70ºC en argon, 13,0 g (58,5 mmol) de
4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona
[J.-M. Lehn, F. Montavon, Helv. Chim. Acta 1976, 59,
1566-1583]. Se agita la mezcla de reacción durante
10 minutos y luego se añaden 5,4 ml (58,5 mmol, 1,0 eq.) de
3-yodo-1-propeno,
que se filtraron previamente sobre un poco de óxido de aluminio
con THF. Se deja que la mezcla de reacción llegue lentamente hasta
temperatura ambiente, se concentra hasta aproximadamente 100 ml de
volumen y se adiciona una mezcla de diclorometano y agua. Tras la
separación de fases se extrae la fase acuosa con diclorometano, se
secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice 60, eluyente: ciclohexano
\rightarrow ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 4,1 g (27% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,78 min;
EM (ESIpos): m/z = 263 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se adicionan a una solución de 1,33 g (5,07
mmol) de
2-alil-4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona
en 60 ml de tetrahidrofurano/agua (1:1) a temperatura ambiente,
0,62 ml (0,10 mmol, 0,02 eq.) de una solución de tetraóxido de osmio
acuosa al 4% y 3,25 g (15,2 mmol, 3 eq.) de peryodato de sodio. Se
agita la mezcla de reacción durante 1,3 horas a temperatura
ambiente y se diluye con una mezcla de agua y diclorometano. Tras la
separación de fases se extrae la fase acuosa con diclorometano, y
se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en 40 ml de
tetrahidrofurano/agua (1:1), se adiciona a la solución de reacción
a temperatura ambiente 96 mg (2,5 mmol, 0,5 eq.) de borohidruro de
sodio y se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente. Tras
adición de una mezcla de agua y diclorometano y separación de fases
se extrae la fase acuosa con diclorometano, y se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra
a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía
ultrarrápida: (gel de sílice 60, eluyente: diclorometano
\rightarrow diclorometano/metanol 10:1).
Rendimiento: 1,1 g (80% del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,49 min;
EM (ESIpos): m/z = 267 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se adicionan a una solución de 1,10 g (4,13
mmol) de
2-(2-hidroxietil)-4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona
en 7 ml de DMF a temperatura ambiente, 563 mg (8,26 mmol, 2 eq.) de
imidazol y 934 mg (6,20 mmol, 1,5 eq.) de cloruro de
terc-butildimetilsililo y se agita durante la noche
a 90ºC. Se añade la mezcla de reacción en solución de
hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Tras adición de
dietiléter y separación de fases se extrae la fase acuosa con
dietiléter, y se lavan las fases orgánicas reunidas con solución de
cloruro de sodio acuosa saturada, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se usa el producto bruto
sin más purificación en la siguiente etapa.
Rendimiento: 1,67 g (97% de pureza)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,87 min;
EM (ESIpos): m/z = 381 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan a una solución de 1,2 g (3,15 mmol)
de
2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil)oxi}etil)-4-(4-nitrofenil)-morfolin-3-ona
en 15 ml de etanol y 10 ml de agua a temperatura ambiente 5,0 ml de
una solución de tricloruro de hierro acuosa al 5% y 652 mg (11,7
mmol, 3,7 eq.) de polvo de hierro y se agita durante 2,5 horas a
reflujo. Se filtra la solución de reacción en caliente sobre Celite
y se concentra a vacío. Tras adición de agua y diclorometano se
ajusta alcalinidad con unas gotas de solución de amoniaco y se
filtra de nuevo sobre Celite. Tras separación de fases se extrae la
fase acuosa con diclorometano, y se secan las fases orgánicas
reunidas sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a
vacío.
Rendimiento: 899 mg (95% de pureza, 77% del
valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,23 min;
EM (ESIpos): m/z = 351 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,00 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,08-3,98
(m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,82-3,70 (m, 3H),
3,50-3,39 (m, 1H), 2,36-2,21 (m,
1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se adicionan a una solución de 10,0 g (87,6
mmol) de
1-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona
[síntesis, véase el documento DE 1121617; Chem. Abstr. 1962, 56,
11601g] en 300 ml de DMF en argon a temperatura ambiente, 14,8 g
(131,4 mmol, 1,5 eq.) de terc-butilato de potasio y
se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. A continuación
se adicionan en porciones a la mezcla de reacción 14,8 g (105,1
mmol, 1,2 eq.) de
1-fluoro-4-nitrobenceno,
se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se
concentra a vacío. Se recoge el residuo en una mezcla de solución
de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo.
Tras la separación de las fases se extrae la fase acuosa con
acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas con solución
de cloruro de sodio acuosa saturada, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se agita el residuo en
tolueno, se separa por filtración y se seca a vacío.
Rendimiento: 9,4 g (46% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,68 min;
EM (ESIpos): m/z = 236 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,14 (d, 2H), 7,55 (d,
2H), 3,77 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,05 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan a una solución de 10,0 g (42,5
mmol) de
1-metil-3-(4-nitrofenil)tetrahidropirimidin-2-(1H)-ona
en 400 ml de THF en argon, 2,0 g de paladio sobre carbón activo (al
5%) y se hidrogena en una atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente y presión normal durante la noche. Se filtra con succión la
mezcla de reacción con tonsilo sobre Celite, se lava con metanol y
se concentra y seca el filtrado a vacío.
Rendimiento: 8,6 g (99% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 2,00 min;
EM (ESIpos): m/z = 206 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 6,82 (d, 2H), 6,48 (d,
2H), 4,88 (s a, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,98
(quintete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
a)
La síntesis se realiza de forma análoga a un
procedimiento conocido en la bibliografía [A. Klapers y col., J.
Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428] a partir de
5,00 g (20,1 mmol) de
1-yodo-4-nitrobenceno
y 3,56 g (24,7 mmol, 1,23 eq.) de
1-(2-hidroxietil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
[síntesis, véase el documento DE 1121617; Chem. Abstr. 1962, 56,
11601g]; véase también el ejemplo 4A.
Rendimiento: 2,93 g (51% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,49 min;
EM (ESIpos): m/z = 266 [M+H]^{+};
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se adicionan a una solución de 200 mg (0,75
mmol) de
1-(2-hidroxietil)-3-(4-nitrofenil)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
en 10 ml de metanol en argon, 35 mg de paladio sobre carbón activo
(al 10%) y se hidrogena en una atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente y presión normal durante 2 horas. El catalizador se separa
sobre una capa de gel de sílice y se concentra el filtrado a vacío.
Se agita el residuo en dietiléter, se separa por filtración y se
seca a vacío.
Rendimiento: 156 mg (88% del valor teórico)
HPLC (rendimiento 9): R_{t} = 2,47 min;
EM (ESIpos): m/z = 236 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 6,84 (d, 2H), 6,48 (d,
2H), 4,92 (s, 1H), 3,54-3,43 (m, 4H), 3,39 (t, 2H),
3,29 (t, 2H), 1,95 (c, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La síntesis se realiza de forma análoga a la
síntesis del ejemplo 4A a partir de 5,39 g (22,8 mmol) de
4-yodo-2-fluoroanilina
y 4,00 g (28,5 mmol, 1,25 eq.) de
3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona
[síntesis, véase S. McN. Sieburth y col., Chem. Commun. 1996, 19,
2249-2250].
Rendimiento: 3,46 (65% del valor teórico)
HPLC (procedimiento 9): R_{t} = 2,44 min;
EM (ESIpos): m/z = 235 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,48 (m, 2H), 7,10 (dd,
1H), 6,89 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,30 (t, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,11
(t, 1H), 4,31 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 68,0 g (0,53 mol) de
2-amino-5-cloropiridina
en 1100 ml de THF y se adiciona en porciones 95,3 g (0,63 mol) de
anhídrido de ácido 2,3-pirazindicarboxílico. Se
agita la suspensión durante una hora a temperatura ambiente. A
continuación se filtra el precipitado. Se concentra el filtrado y se
reúne el residuo con el precipitado. Se agita en dietiléter, se
filtra de nuevo y se seca a vacío.
Rendimiento: 154 g (99% del valor teórico)
HPLC (procedimiento 9): R_{t} = 3,50 min;
EM (ESIpos): m/z = 279 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,89 (s a, 1H), 11,07 (s,
1H), 8,90 (dd, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 500 mg (4,27 mmol) de
4-etinilanilina y 641 mg (4,27 mmol) de anhídrido
del ácido 2,3-pirazindicarboxílico de forma análoga
al procedimiento descrito para el ejemplo 12A.
Rendimiento: 1,08 g (96% de pureza, 91% del
valor teórico)
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 1,49 min;
EM (ESIpos): m/z = 224
[M+H-CO_{2}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 100 mg (0,78 mmol) de
4-cloroanilina y 118 mg (0,78 mmol) de anhídrido del
ácido 2,3-pirazindicarboxílico de forma análoga al
procedimiento descrito para el ejemplo 12A.
Rendimiento: 115 mg (53% del valor teórico)
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 1,28 min;
EM (ESIpos): m/z = 234
[M+H-CO_{2}]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,80 (s a, 1H), 10,92 (s,
1H), 8,90 (dd, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,44 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,07 g (6 mmol) de
3-(4-aminofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona
(ejemplo 2A) en argon en 15 ml de DMF absoluto. Se añaden luego 0,9
g (6 mmol) de anhídrido del ácido pirazondicarboxílico y se agita la
solución de reacción durante 1 hora. Tras adición de 0,75 ml (0,55
g, 5,4 mmol) de trietilamina y 0,81 ml (0,8 g, 6,6 mmol) de cloruro
de pivaloílo se agita la mezcla de reacción durante 0,5 horas a
temperatura ambiente y luego se diluye con agua. Se separan los
cristales por filtración con succión, se lavan con metanol y
terc-butilmetiléter y se secan a vacío.
Rendimiento: 1,4 g (75% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,51 min;
EM (ESIpos): m/z = 311 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,05 (s, 2H), 7,75 (d,
2H), 7,5 (d, 2H), 4,5 (tr, 2H), 4,15 (tr, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la síntesis de forma análoga a la
síntesis del ejemplo 15A a partir de 1,06 g (6 mmol) de
1-(4-amino-fenil)pirrolidin-2-ona
(ejemplo 1A) y 0,9 (6 mmol) de anhídrido del ácido
pirazindicarboxílico.
Rendimiento: 0,98 g (53% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,59 min;
EM (ESIpos): m/z = 309 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,05 (s, 2H), 7,85 (d,
2H), 7,45 (d, 2H), 3,9 (tr, 2H), 2,55 (tr, 2H), 2,1 (quintuplete,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la síntesis de forma análoga a la
síntesis del ejemplo 15A a partir de 1,32 g (7,45 mmol) de
1-(4-aminofenil)imidazolidin-2-ona
(ejemplo 3A) y 1,12 (7,45 mmol) de anhídrido del ácido
pirazindicarboxílico.
Rendimiento: 1,08 g (47% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,18 min;
EM (ESIpos): m/z = 310 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,05 (s, 2H), 7,75 (d,
2H), 7,4 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 3,9 (tr, 2H), 3,45 (tr, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la síntesis de forma análoga a la
síntesis del ejemplo 15A a partir de 1,15 g (6 mmol) de
4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona
(ejemplo 6A) y 0,9 (6 mmol) de anhídrido del ácido
pirazindicarboxílico.
Rendimiento: 1,3 g (69% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,30 min;
EM (ESIpos): m/z = 325 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,1 (s, 2H), 7,6 (d, 2H),
7,5 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,09 (tr, 2H), 3,8 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la síntesis de forma análoga a la
síntesis del ejemplo 15A a partir de 1,23 g (6 mmol) de
1-(4-aminofenil)-3-metiltetrahidropirimidin-281H)-ona
(ejemplo 9A) y 0,9 (6 mmol) de anhídrido del ácido
pirazindicarboxílico.
Rendimiento: 1,3 g (64% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,56 min;
EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,05 (s, 2H), 7,45 (d,
2H), 7,35 (d, 2H), 3,75 (tr, 2H), 3,4 (tr, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,1
(quinteto, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se adicionan a una solución de 101 g (715 mmol)
de 4-fluoronitrofenol en 500 ml de etanol, 130 ml
(2,15 mol, 3 eq.) de 2-aminoetanol y 274 ml (1,57
mol, 2,2 eq.) de N,N-diisopropiletilamina. Se agita
la mezcla de reacción a 50ºC durante la noche, a continuación se
adicionan otros 86 ml (1,43 mol, 2,0 eq.) de
2-aminoetanol y 249 ml (1,43 mol, 2,0 eq.) de
N,N-diisopropiletilamina y se agita otras 12 horas a
50ºC. Se concentra la solución de reacción a vacío y se agita el
residuo con 600 ml de agua. Se separa por filtración el residuo que
se genera, se lava varias veces con agua y se seca.
Rendimiento: 127 g (97% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 5): R_{t}
= 2,32 min;
EM (ESIpos): m/z = 183 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,99 (d, 2H9, 7,30 (t,
1H), 6,68 (d, 2H), 4,82 (t, 1H), 3,63-3,52 (m, 2H),
3,30-3,19 (m, 2H).
Etapa
b)
Se adicionan a una solución de 30,8 g (169 mmol)
de 2-[(4-nitrofenil)amino]etanol en
300 ml de DMF a temperatura ambiente, 30,6 g (203 mmol, 1,2 eq.) de
terc-butildimetilclorosilano y 17,3 g (254 mmol,
1,54 eq.) de imidazol y se agita a temperatura ambiente durante 2,5
horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se disuelve el
residuo en 200 ml de diclorometano y 100 ml de agua. Tras separación
de las fases se extrae la fase acuosa tres veces respectivamente
con 80 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reunidas
con 100 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío.
Rendimiento: 49,7 g (cuantitativo)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 3,09 min;
EM (ESIpos): m/z = 297 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,98 (d, 2H), 7,29 (t,
1H), 6,68 (d, 2H), 3,77-3,66 (m, 2H),
3,35-3,24 (m, 2H), 0,81 (s, 9H), 0,0 (s, 6H)
Etapa
c)
Se adicionan a una solución de 59,5 g (201 mmol)
de
N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-nitroanilina
en 500 ml de etanol en argon, 4 g de paladio sobre carbón activo
(al 10%) y se hidrogena en una atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente y presión normal. Se lava el catalizador sobre una capa
filtrante, se lava con etanol y se concentra el filtrado a
vacío.
Rendimiento: 53 g (cuantitativo)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,83 min;
EM (ESIpos): m/z = 267 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 6,42-6,30
(m, 4H), 4,48 (t, 1H), 4,21 (s a, 2H), 3,68-3,58
(m, 2H), 3,04-2,93 (m, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,0 (s,
6H),
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 1,0 g (8,5 mmol) de
4-aminobenzonitrilo y 1,3 g (8,5 mmol) de anhídrido
del ácido 2,3-pirazindicarboxílico de forma análoga
al procedimiento descrito para el ejemplo 12A.
Rendimiento: 2,1 g (92% del valor teórico)
HPLC (procedimiento 3): R_{t} = 1,06 min;
EM (ESIpos). m/z = 225
[M+H-CO_{2}]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 13,92 (s
a, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,92 (dd, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,87 (d,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se adicionan a 70,2 g (446,8 mmol) de
5-fluoro-2-nitrofenol,
130 ml de DMF y 92,6 g (670,2 mmol, 1,5 eq.) de carbonato de
potasio. A esto se añade una solución de 11,1 g (67,0 mmol, 0,15
eq.) de yoduro de potasio y 113,5 g (446,8 mmol, 1,0 eq.) de
N-(2-bromoetil)ftalimida en 200 ml de DMF. Se
agita la suspensión durante 16 horas a 80ºC. Se añaden después de
enfriar hasta temperatura ambiente 1300 ml de agua. Se agita una
hora a temperatura ambiente y a continuación se separa el sólido
por filtración. Se lava el residuo tres veces con 200 ml de agua y
200 ml de dietiléter. Se seca el sólido a 85ºC a alto vacío.
Rendimiento: 89,1 g (90% de pureza, 54% del
valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,09 min;
EM (ESIpos): m/z = 331 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,97-7,93
(m, 1H), 7,91-7,82 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H), 6,97
(dd, 1H), 4,45 (t, 2H), 4,00 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se adicionan a una solución de 1,81 g (17,91
mmol) de morfolin-3-ona [E. Pfeil,
U. Harder, Angew. Chem. 1967, 79, 188] en 100 ml de DMF, 3,02 g
(26,87 mmol, 1,5 eq.) de terc-butilato de potasio y
7,10 g (21,50 mmol, 1,2 eq.) de
2-[2-(5-fluoro-2-nitrofenoxi)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona.
Se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y luego durante 4
horas a 80ºC. Después de enfriar se añaden 400 ml de agua así como
200 ml de diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la
fase acuosa de nuevo dos veces con 100 ml de diclorometano cada
vez. Se concentran las fases orgánicas reunidas a vacío. Se purifica
el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol 98:2) y a continuación mediante HPLC
preparativa de fase inversa).
Rendimiento: 940 mg (13% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,73 min;
EM (ESIpos): m/z = 412 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,91-7,84
(m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,41 (t, 2H), 4,24 (s, 2H),
4,02-3,97, (m, 4H), 3,81 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se adicionan a una suspensión en argon de 935 mg
(2,27 mmol) de
2-{2-[2-nitro-5-(3-oxomorfolin-4-il)fenoxi]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
en 100 ml de una mezcla de etanol/metanol/diclorometano (1:1:1),
121 mg (0,11 mmol, 0,05 eq.) de paladio sobre carbón (al 10%). Se
hidrogena durante 16 horas a temperatura ambiente y a presión
normal. Tras filtración sobre tierra de diatomeas se concentra la
solución a vacío y se purifica el residuo por cromatografía en
columna en gel de sílice (eluyente: éster etílico del ácido
acético/metanol 98:2). Se agita el producto obtenido en dietiléter
y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 547 mg (78% de pureza, 49% del
valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,37 min;
EM (ESIpos): m/z = 382 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
1
Se disuelven 0,1 mmol de
feniliminofuro[3,4-b]pirazin-5-(7H)-ona
en argon en 0,15 ml de DMF absoluto. Luego se incorporan 7,7 \mul
(11,4 mg, 0,1 mmol) de ácido trifluoroacético y 0,1 ó 0,2 mmol de
derivado de anilina y se agita la mezcla de reacción durante la
noche a 70ºC. Se diluye la mezcla de reacción tras enfriamiento con
0,1 ml de DMF y un poco de agua y se filtra. Se purifica el filtrado
mediante HPLC preparativa (columna: Machery Nagel VP50/21 Nucleosil
100-5 C18 Nautilus, 5 \mum, 21 x 50 mm; volumen de
inyección: 500 \mul; eluyente A = agua + 0,1% de ácido fórmico,
eluyente B = acetonitrilo; gradiente: 0 min 10% de B \rightarrow
2 min 10% de B \rightarrow 6 min 90% de B \rightarrow 7 min 90%
de B \rightarrow 7,1 min 10% de B \rightarrow 8 min 10% de B;
flujo: 25 ml/min; longitud de onda: 220 nm). Las fracciones que
contienen producto se concentran a vacío.
Procedimiento general
2
Se disponen ácido
3-{[arilamino]carbonil}pirazin-2-carboxílico
y N,N-diisopropiletilamina (1,05 eq.) en
diclorometano y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente.
A continuación se gotea una solución del derivado de anilina (1,0
eq.) en diclorometano. Se añade tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(1,05 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. A
continuación se lava la solución de reacción con agua, con solución
de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y de nuevo con agua.
Se separa el disolvente a vacío y se adiciona al residuo éster
etílico del ácido acético. Se separa el sólido precipitado por
filtración y se lava con pentano. Se concentra el filtrado a vacío
y se purifica el residuo por cromatografía en columna.
Procedimiento general
3
Se incorpora a una solución del derivado de
anilina (1,0 eq.) en diclorometano,
N,N-diisopropiletilamina (10,0 eq.). A continuación
se incorporan ácido
3-{[arilamino]carbonil}pirazin-2-carboxílico
(1,1 eq.) y anhídrido de ácido n-propanofosfónico
(n-PPA) (2,0 eq.). Se separa la suspensión de
reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se separa el
disolvente a vacío. Se recoge el residuo en DMSO y se purifica
mediante HPLC de fase inversa (eluyente: agua/acetonitrilo 90:10
\rightarrow 2:98).
Según el procedimiento general 1 se sintetizan
los siguientes compuestos partiendo del ejemplo 16A:
Rendimiento: 11,3 mg (26% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,84 min;
EM (ESIpos): m/z = 436 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 3 mg (7% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,96 min;
EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 12 mg (27% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,76 min;
EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 26 mg (62% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 4): R_{t}
= 2,07 min;
EM (ESIpos): m/z = 420 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 14 mg (34% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,98 min;
EM (ESIpos): m/z = 416 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto del título según el
procedimiento general 1 partiendo del ejemplo 15A.
Rendimiento: 5 mg (11% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,82 min;
EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se hacen reaccionar según el procedimiento
general 2, 104,5 g (0,38 mol) del compuesto del ejemplo 12A y 100,0
g (0,38 mol) del compuesto del ejemplo 20A.
Rendimiento: 101,3 mg (51% del valor
teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 2,96 min;
EM (ESIpos): m/z = 527 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,07 (s, 1H), 10,37 (s,
1H), 8,85 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,45
(d, 2H), 6,53 (d, 2H), 5,40 (t, NH), 3,67 (t, 2H), 3,10 (dt, 2H),
0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se disuelven 10,0 g (19,0 mmol) de
N-4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]fenil}-N'-(5-cloropiridin-2-il)pirazin-2,3-dicarboxamida
en 50 ml de THF y se adicionan a 0ºC 37,9 ml (9,9 g, 37,9 mmol) de
fluoruro de tetra-n-butilamonio. Se
deja calentar la solución de reacción hasta temperatura ambiente y
se agita durante 1 hora a esta temperatura. Se separa la fase
orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a
vacío. Se agita el sólido obtenido, se separa por filtración y se
seca a vacío.
Rendimiento: 4,9 mg (63% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,54 min;
EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se adicionan a 500 mg (1,2 mmol) de
N-(5-cloropiridin-2-il)-N'-{4-[(2-hidroxietil)amino]fenil}pirazin-2,3-dicarboxamida
en 20 ml de THF, 295 mg (1,8 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol. A continuación se
incorporan 74 mg (0,6 mmol) de
N,N-4-dimetilaminopiridina y se
agita la mezcla de reacción durante 16 horas a 80ºC. Se separa el
disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 100 mg (19% del valor teórico)
HPLC (procedimiento 7): R_{t} = 3,89 min;
EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,12 (s, 1H), 10,80 (s,
1H), 8,96 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,81
(d, 2H), 7,53 (dd, 2H), 4,43 (t, 2H), 4,05 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto del título según el
procedimiento general 1 partiendo del ejemplo 17A.
Rendimiento: 34,9 mg (40% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,92 min;
EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar según el procedimiento
general 2, 2,57 g (11,46 mol) del compuesto del ejemplo 4A y 3,19 g
(11,46 mol) del compuesto del ejemplo 12A.
Rendimiento: 3,23 mg (58% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,94 min;
EM (ESIpos): m/z = 485 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,06 (s, 1H), 10,54 (s,
1H), 8,96 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,86
(t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,30 (d, 1H),
4,12-4,02 (m, 1H), 3,74-3,64 (m,
1H), 3,61-3,50 (m, 1H), 2,17-2,04
(m, 1H), 2,02-1,81 (m, 2H),
1,81-1,69 (m, 1H).
Se separan los enantiómeros mediante
cromatografía en fase quiral [columna: KBD 5326, 640 x 40 mm, basado
en el selector
poli(N-metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida);
volumen de inyección: 10 ml; eluyente A:
iso-hexano, eluyente B: acetato de etilo; gradiente:
0 min 70% de B \rightarrow 40 min 100% de B \rightarrow 45 min
70% de B; flujo: 50 ml/min; temperatura de la columna: 24ºC;
longitud de onda: 280 nm].
Enantiómero 1
> 99% de ee, R_{t} = 3,58 min [columna:
ent-KBD 5326, 250 x 4,6 mm, eluyente: acetato de
etilo; flujo: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 24ºC; longitud
de onda: 270 nm].
Enantiómero 2
98% de ee, R_{t} = 4,38 min [columna:
ent-KBD 5326, 250 x 4,6 mm, eluyente: acetato de
etilo; flujo: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 24ºC; longitud
de onda: 270 nm].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar según el procedimiento
general 3, 560 mg (1,83 mmol) del compuesto del ejemplo 5A y 560 mg
(2,02 mmol) del compuesto del ejemplo 14A.
Rendimiento: 0,12 g (12% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,13 min;
EM (ESIpos): m/z = 565 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta =10,88 (s, 1H), 10,78 (s,
1H), 8,95 (s, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,25
(d, 2H), 6,99 (d, 1H), 4,16-4,03 (m, 1H),
3,69-3,52 (m, 2H), 2,09-1,76 (m,
4H), 1,39 (s, 9H).
\newpage
Etapa
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan a una solución de 100 mg (0,18
mmol) de
[1-(4-{[(3-{[(4-clorofenil)amino]carbonil}pirazin-2-il)carbonil]-amino}fenil)-2-oxopiperidin-3-il]carbamato
de terc-butilo en 5 ml de dioxano a temperatura
ambiente, 2 ml de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano.
Se agita la suspensión de reacción durante la noche a temperatura
ambiente. Se separa el disolvente a vacío y se agita el residuo en
dietiléter, se succiona y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 76 mg (92% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,21 min;
EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,92 (s, 1H), 10,85 (s,
1H), 8,97 (s, 2H), 8,42-8,28 (m, 3H), 7,8 (t, 4H),
7,41 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 4,13-4,0 (m, 1H),
3,78-3,53 (m, 2H), 2,21-2,3 (m, 1H),
1,98-2,31 (m, 1H), 1,98-1,84 (m,
1H).
Se sintetiza según el procedimiento general 1 el
siguiente compuesto partiendo del ejemplo 18A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 9,7 mg (22% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,71 min;
EM (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,9 (s, 1H), 10,83 (s,
1H), 8,97 (s, 2H), 7,9-7,7 (m, 4H),
7,5-7,3 (m, 4H), 4,21 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,61
(t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar según el procedimiento
general 2, 10,0 g (34,1 mmol) del compuesto del ejemplo 12A y 6,6 g
(34,1 mmol) del compuesto del ejemplo 6A.
Rendimiento: 12,3 g (79% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 4): R_{t}
= 1,84 min;
EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,06 (s, 1H), 10,82 (s,
1H), 8,93 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,23 (d, 1H),
8,02-7,92 (dd, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 4,19
(s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,71 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar según el procedimiento
general 3, 500 mg (1,79 mmol) del compuesto del ejemplo 7A y 415 mg
(1,97 mmol) del compuesto del ejemplo 12A.
Rendimiento: 96 mg (11% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,90 min;
EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,05 (s, 1H), 10,57 (s,
1H), 8,98 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87
(t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,98 (t, 2H),
3,77 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 5 mg (11% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,6 min;
EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 0,2 mg (0,2% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,92 min;
EM (ESIpos): m/z = 452 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 6 mg (12% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 2,13 min;
EM (ESIpos): m/z = 486 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 28 mg (64% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 4): R_{t}
= 1,95 min;
EM (ESIpos): m/z = 436 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 24 mg (56% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,82 min;
EM (ESIpos): m/z = 432 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 31 mg (74% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 1,65 min;
EM (ESIpos): m/z = 418 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar según el procedimiento
general 2, 72 mg (0,37 mmol) del compuesto del ejemplo 6A y 100 mg
(0,37 mmol) del compuesto del ejemplo 13A.
Rendimiento: 19 mg (11% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,61 min;
EM (ESIpos): m/z = 442 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,92 (s, 1H), 10,84 (s,
1H), 8,96 (s, 2H), 7,78 (dd, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 4,20
(s, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,97 (dd, 2H), 3,72 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se adicionan a una solución de 150 mg (0,43
mmol) de
4-(4-aminofenil)-2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)morfolin-3-ona
(ejemplo 8A) en 1,5 ml de DMF a temperatura ambiente en argon, 64
mg (0,43 mmol, 1,0 eq.) de anhídrido de ácido
2,3-pirazindicarboxílico y se agita durante 0,5
horas. Se añaden a continuación 50 \mul (0,39 mmol, 0,9 eq.) de
trietilamina y 60 \mul (0,47 mmol), 1,1 eq.) de cloruro de
2,2-dimetilpropanoilo. Se agita la mezcla de
reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se adiciona 55
mg (0,43 mmol, 1,0 eq.) de 4-cloroanilina y se
agita otras 4 horas a temperatura ambiente. Tras adición de agua y
solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y
separación de fases se extrae la fase acuosa con acetato de etilo.
Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se
filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto
mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 66 mg (70% de pureza, 70% del valor
teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 2,80 min;
EM (ESIpos): m/z = 611 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se adicionan a una solución de 66 mg (al 70%,
0,08 mmol) de
N-{4[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-oxomorfolin-4-il]fenil}-N'-(4-clorofenil)pirazin-2,3-dicarboxamida
en 1 ml de THF a temperatura ambiente, 160 \mul (0,16 mmol, 2,0
eq.) de fluoruro de
tetra-n-butilamonio y se agita
durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de
reacción con agua y diclorometano, y se extrae la fase acuosa con
diclorometano tras separación de las fases. Se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran a vacío.
Rendimiento: 25 mg (97% de pureza, 64% del valor
teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,63 min;
EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,05 (d, 2H), 8,7 (s, 2H),
7,73 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,3 (dd, 4H), 4,42 (t, 1H),
4,12-4,2 (m, 1H), 3,98 (d, 2H),
3,89-3,8 (m, 2H), 3,62-3,52 (m, 1H),
2,4 (t, 1H), 2,32-2,08 (m, 2H).
Se sintetizan según el procedimiento general 1
los siguientes compuestos partiendo del ejemplo 19A.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 17,3 mg (37% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,85 min;
EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,85 (s, 1H), 10,69 (s,
1H), 8,94 (s, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,21
(d, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,85 (s,
3H), 1,98-2,09 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 2,3 mg (5% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,93 min;
EM (ESIpos): m/z = 466 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 9 mg (19% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,74 min;
EM (ESIpos): m/z = 466 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 30 mg (67% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 2,07 min;
EM (ESIpos): m/z = 448 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 22 mg (49% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,94 min;
EM (ESIpos): m/z = 445 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan a una solución de 169 mg (0,61
mmol, 1,1 eq.) del compuesto del ejemplo 12A en 2 ml de
diclorometano y 2 ml de DMF a 0ºC, 231 mg (0,61 mmol, 1,1 eq.) de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), 130 mg (0,55 mmol) del compuesto del ejemplo 10A y 340
\mul (1,93 mmol, 3,5 eq.) de
N,N-diisopropiletilamina. Se agita la mezcla de
reacción durante 30 minutos a 0ºC, a continuación se deja a
temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se concentra la
mezcla de reacción a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC
de fase inversa.
Rendimiento: 17 mg (6% del valor teórico)
CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,74 min;
EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,11 (s, 1H), 10,75 (s,
1H), 8,92 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,40
(d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,68 (t, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,52 (m, 2H),
3,43 (t, 2H), 2,01 (quintuplete, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan a una suspensión de 140 mg (0,28
mmol) del compuesto del ejemplo 27 en 10 ml de THF y 5 ml de DMF a
-78ºC, 60 \mul (0,34 mmol, 1,2 eq.) de anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico y 0,10 ml (0,85 mmol, 3 eq.) de
2,6-dimetilpiridina. Se agita la mezcla de reacción
durante 2 horas a -78ºC, a continuación se deja lentamente a -5ºC y
luego se adiciona 0,24 ml (2,82 mmol, 10 eq.) de pirrolidina. Se
calienta lentamente la solución de reacción hasta temperatura
ambiente y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se
concentra la mezcla de reacción a vacío y se purifica el residuo
mediante HPLC de fase inversa.
Rendimiento: 25 mg (15% del valor teórico)
CL (procedimiento 3): R_{t} = 1,54 min;
EM (ESIpos): m/z = 549 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta =
11,20-11,03 (s a, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,92 (s, 2H),
8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,23 (d,
2H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,14-3,05
(m, 4H), 2,77-2,60 (m, 6H),
2,07-1,96 (m, 2H), 1,87-1,79 (m,
4H), 1,77-1,68 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar según el procedimiento
general 2, 2,00 mg (0,84 mmol) del compuesto del ejemplo 11A y 2,38
g (8,54 mmol) del compuesto del ejemplo 12A.
Rendimiento: 2,55 g (60% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,58 min;
EM (ESIpos): m/z = 495 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,08 (s, 1H), 10,69 (s,
1H), 8,98 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (d, 1H),
8,08-7,94 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,51 (dd, 2H),
7,29 (dd, 1H), 6,39 (t, 1H), 5,18 (t, 1H), 4,34 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se agita una suspensión de 2,27 g (4,58 mmol)
del compuesto del ejemplo 29 en 60 ml de diclorometano en argon a
temperatura ambiente con 2,14 g (5,04 mmol, 1,1 eq.) de peryodinano
de Dess-Martin. Se agita la mezcla de reacción
durante 1 horas a temperatura ambiente, formándose tras pocos
minutos a partir de la suspensión una solución y a continuación un
precipitado. Se filtra el precipitado, se seca y se hace reaccionar
sin más purificación en la siguiente etapa.
Rendimiento: 2,21 g
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se adicionan a una solución de 100 mg (0,20
mmol) de
N'-(5-cloropiridin-2-il)-N'-[2-fluoro-4-(3-formil-2-oxo-piridin-1(2H)-il)fenil]pirazin-2,3-dicarboxamida
en 5 ml de metanol en argon a temperatura ambiente, 70 \mul (1,01
mmol, 5 eq.) de ciclopropilamina y se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente. A continuación se enfría la mezcla de reacción
en el baño de hielo, se adicionan en porciones 19 mg (0,51 mmol,
2,5 eq.) de borohidruro de sodio y luego se agita durante la noche
a temperatura ambiente. Se adiciona al residuo solución de cloruro
de sodio acuosa saturada y diclorometano y se extrae la fase acuosa
con diclorometano tras separación de las fases. Se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC
preparativa (Kromasil 100 C18 5 \mum, eluyente:
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 1% 48:40:12).
Rendimiento: 4,8 mg (4% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 1): R_{t}
= 1,26 min;
EM (ESIpos): m/z = 534 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,08 (s, 1H), 10,70 (s,
1H), 8,98 (d, 2H), 8,75 (s a, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,08
(t, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H),
7,32 (dd, 1H), 6,49 (t, 1H), 4,10 (s, 2H),
2,78-2,69 (m, 1H), 0,84-0,75 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar según el procedimiento
general 2, 143 mg (0,75 mmol) del compuesto del ejemplo 6A y 200 mg
(0,75 mmol) del compuesto del ejemplo 21A.
Rendimiento: 24 mg (7% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,63 min;
EM (ESIpos): m/z = 443 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,18 (s, 1H), 10,87 (s,
1H), 8,98 (s, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,38
(d, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,72 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
a)
Se hacen reaccionar según el procedimiento
general 2, 146 mg (0,52 mmol) del compuesto del ejemplo 12A y 200
mg (0,52 mmol, 1,0 eq.) del compuesto del ejemplo 22A. Se agita
durante 16 horas a temperatura ambiente y se añaden de nuevo 563 mg
(2,02 mmol, 3,9 eq.) del compuesto del ejemplo 12A. Después de otras
16 horas de agitación se añaden 20 ml de agua y se separa la fase
orgánica. Se lava esta con 20 ml de una solución de
hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada así como con 20 ml de
agua. Se concentra la fase orgánica a vacío y se purifica el
residuo mediante HPLC de fase inversa preparativa.
Rendimiento: 127 mg (38% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 2,18 min;
EM (ESIpos): m/z = 642 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,10 (s, 1H), 10,03 (s,
1H), 8,93-8,91 (m, 1H), 8,79-8,77
(m, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,20 (d,
1H), 7,96 (d, 1H), 7,82-7,75 (m, 4H),
7,24-7,22 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (t, 2H), 4,16
(s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,68 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se agita una suspensión de 113 mg (0,18 mmol) de
N-(5-cloropiridin-2-il)-N'-[2-(2-(1,3-dioxo-dihidro-2H-isoindol-2-il)etoxi]-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]pirazin-2,3-dicarboxamida
y 0,205 ml (82,0 mg, 2,64 mmol, 15 eq.) de una solución de
metilamina acuosa al 40% en 5 ml de metanol durante 15 minutos a
40ºC. A continuación se agita durante 25 minutos a 60ºC, luego se
enfría hasta temperatura ambiente, se concentra y se purifica el
residuo mediante HPLC de fase inversa preparativa (eluyente:
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 1% 56:30:14).
Rendimiento: 61 mg (52% del valor teórico)
CL-EM (procedimiento 3): R_{t}
= 1,33 min;
EM (ESIpos): m/z = 512
[M+H-CF_{3}COOH]^{+}.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,16 (s, 1H), 10,26 (s,
1H), 8,99-8,97 (m, 1H), 8,95-8,93
(m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,01 (s a, 3H),
8,01-7,98 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,29
(t, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,74 (t, 2H),
3,29-3,27 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención
actúan de forma particular como inhibidores selectivos del factor
de coagulación sanguíneo Xa y no inhiben o lo hacen solo a
concentraciones claramente elevadas otras serinproteasas como
plasmina o tripsina.
Como "selectivos" se designan aquellos
inhibidores del factor de coagulación sanguíneo Xa, en los que los
valores de CI_{50} para la inhibición del factor Xa son al menos
100 veces inferiores frente a los valores de CI_{50} para la
inhibición de otras serinproteasas, de forma particular plasmina y
tripsina, en donde en lo referente a los procedimientos de ensayo
para la selectividad se hace referencia a los procedimientos de
ensayo de los ejemplos B.a.1) y B.a.2) descritos a continuación.
Las propiedades farmacológicas ventajosas de los
compuestos de acuerdo con la invención se pueden comprobar mediante
los siguientes procedimientos:
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad enzimática del factor Xa humano
(FXa) se mide con la reacción de un sustrato cromógeno específico
para el FXa. A este respecto se escinde el factor Xa del sustrato
cromógeno p-nitroanilina. Las determinaciones se
llevan a cabo como sigue en placas de microtitulación.
Las sustancias de ensayo se disuelven en
distintas concentraciones en DMSO y se incuban durante 10 minutos
con FXa humano (0,5 nmol/l disuelto en 50 mmol/l de tampón tris
[C,C,C-tris(hidroximetil)aminometano],
150 mmol/l de NaCl, 0,1% de BSA (albúmina de suero bovino], pH =
8,3) a 25ºC. Como control sirve DMSO puro. A continuación se
incorpora el sustrato cromógeno (150 \mumol/l de FXa Pefachrome®
de la compañía Pentapharm). Después de 20 minutos de duración de
incubación a 25ºC se determina la extinción a 405 nm. Se comparan
las extinciones de los preparados de ensayo con sustancia de ensayo
con los preparados de control sin sustancia de ensayo y se calculan
los valores de CI_{50} a partir de las mismas.
Se indican en la tabla 1 siguiente datos de
actividad representativos de este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la detección de la inhibición de FXa
selectiva se estudian las sustancias de ensayo en cuanto a su
inhibición de otras serinproteasas humanas como tripsina y
plasmita. Para la determinación de la actividad enzimática de
tripsina (500 mU/ml) y plasmina (3,2 nmol/l) se disuelven estos
enzimas en tampón Tris (100 mmol/l, 20 mmol/l de CaCl_{2}, pH =
8,0) y se incuban durante 10 minutos con sustancia de ensayo o
disolvente. A continuación se inicia mediante adición de los
sustratos cromógenos específicos correspondientes (Chromozyn
Trypsin® y Chromozym Plasmin®; compañía Roche Diagnostics) la
reacción enzimática y se determina la extinción tras 20 minutos a
405 nm. Todas las determinaciones se llevan a cabo a 37ºC. Las
extinciones de los preparados de ensayo con sustancia de ensayo se
comparan con las muestras de control sin sustancia de ensayo y se
calculan los valores de CI_{50} a partir de estas.
Se determina el efecto anticoagulatorio de las
sustancias de ensayo in vitro en plasma humano y de conejo.
A tal fin se extrae sangre con uso de una solución de citrato de
sodio 0,11 molar como muestra en una relación de mezcla de citrato
de sodio/sangre 1:9. Se mezcla bien la sangre inmediatamente tras la
extracción y se centrifuga durante 10 minutos a aproximadamente
2500 g. Se pipetea el sobrenadante. Se determina el tiempo de
protrombina (PT, sinónimo: tiempo de tromboplastina, ensayo rápido)
en presencia de concentraciones variables de sustancia de ensayo o
del disolvente correspondiente con un kit de ensayo comercial
(Hemoliance® RecombiPlastin, compañía Instrumentation Laboratory).
Los compuestos de ensayo se incuban durante 3 minutos a 37ºC con el
plasma. A continuación se desencadena la coagulación con adición de
tromboplastina y se determina el momento del inicio de la
coagulación. Se determina la concentración en sustancia de ensayo
que provoca que se doble el tiempo de protrombina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se narcotizan conejos en ayunas (familia: Esd:
NZW) mediante administración por vía intramuscular de una solución
de Rompun/Ketavet (5 mg/kg o bien 40 mg/kg). La formación de trombo
se desencadena en una derivación arteriovenosa siguiendo el
procedimiento descrito por C.N. Berry y col. [Semin. Thromb. Hemost.
1996, 22, 233-241]. A tal fin se dejaron expuestas
la vena yugular y la arteria carótida derecha. Se dispuso una
derivación extracorporal mediante un catéter de vena de 10 cm de
largo entre los dos vasos. Este catéter está unido por la mitad a
una cuerda de polietileno (PE 160, Becton Dickenson) de 4 cm de
largo, que contiene para la generación de una superficie
trombógena, un hilo de nylon rugoso y dispuesto en un lazo. El
circuito extracorporal conlleva 15 minutos de duración. Luego se
retira la derivación y se pesa inmediatamente el hilo de nylon con
el trombo. Se ha determinado antes del comienzo del ensayo el peso
vacío del hilo de nylon. Las sustancias de ensayo se administran
antes de la disposición del circuito extracorporal bien por vía
intravenosa por una vena de la oreja o bien por vía oral mediante
sonda esofágica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden transformar como sigue en preparaciones farmacéuticas:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
100 mg del compuesto de acuerdo con la
invención, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de
maíz (natural), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía
BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio
de curvatura 12 mm.
Preparación:
Se granula la mezcla del compuesto de acuerdo
con la invención, lactosa y almidón con una solución al 5% (m/m) de
PVP en agua. Se mezcla el granulado tras el secado con el estearato
de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se prensa con una prensa
de comprimidos habitual (formato del comprimido, véase
anteriormente). Como valor nominal para el prensado se usa una
fuerza de prensa de 15 kN.
\newpage
Composición:
1000 mg del compuesto de acuerdo con la
invención, 1000 mg de etanol (al 96%), 400 mg de Rhodigel® (goma de
xantano de la compañía FMC, Pennsylvania, Estados Unidos) y 99 g de
agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo
con la invención corresponde a 10 ml de suspensión para vía
oral.
Preparación:
Se suspende el Rhodigel en etanol, se incorpora
a la suspensión el compuesto de acuerdo con la invención. Se
realiza la adición del agua con agitación. Hasta que termina el
hinchamiento del Rhodigel se agita aproximadamente durante 6
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
500 mg del compuesto de acuerdo con la
invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una
monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención
corresponde a 20 g de solución para vía oral.
Preparación:
Se suspende el compuesto de acuerdo con la
invención en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con
agitación. El proceso de agitación se continúa hasta la disolución
completa del compuesto de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el compuesto de acuerdo con la
invención en una concentración por debajo de la solubilidad de
saturación en un disolvente fisiológicamente tolerable (por ejemplo,
solución de sal común isotónica, solución de glucosa al 5% y/o
solución de PEG 400 al 30%). La solución se filtra en condiciones
de esterilidad y se envasa en recipientes para inyección estériles
y libres de pirógenos.
Claims (11)
1. Compuesto de fórmula (I)
en la
que
- A
- representa un grupo de fórmula
en las
que
- R^{4}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-amino, alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, en donde alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), mono- y di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino pueden esta sustituidos respectivamente por su parte con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono- o di-alquil (C_{1}-C_{4})-amino, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-amino o un heterociclo unido por un átomo de N, saturado, de 4 a 7 miembros, que puede contener un miembro de anillo del grupo N-R^{5} u O, en el que
- R^{5}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
y * significa el punto de unión con el anillo de
fenilo,
- Z
- representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o tienilo, que pueden estar sustituidos respectivamente una o dos veces, de modo igual o distinto, con sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido por su parte con amino, etinilo y amino,
R^{1} y R^{2} son iguales o
distintos y representan independientemente uno de otro hidrógeno,
flúor, cloro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{3}),
ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), trifluorometoxi o amino, en
donde alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi
(C_{1}-C_{3}) por su parte pueden estar
sustituidos con hidroxi o amino
y
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino o mono- o di-alquil (C_{1}-C_{4})-amino,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que
- A
- representa un grupo de fórmulas
en las
que
- \quad
- R^{4A} significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o amino,
- \quad
- R^{4B} significa metilo o etilo, que pueden estar sustituidos respectivamente con hidroxi, amino, pirrolidino o ciclopropilamino, o amino,
- \quad
- R^{4C} significa hidrógeno, metilo o etilo, en donde metilo o etilo pueden estar sustituidos respectivamente con hidroxi, amino, pirrolidino o ciclopropilamino,
- \quad
- y
- \quad
- \text{*} significa el punto de unión con el anillo de fenilo,
- Z
- representa un grupo de fórmula
- \quad
- en las que
- \quad
- R^{6} significa flúor, cloro, metilo, ciano o etinilo
- \quad
- y
- \quad
- # significa los puntos de unión con el átomo de nitrógeno,
- R^{1}
- representa hidrógeno,
- R^{2}
- representa hidrógeno, flúor o metilo, y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, en la que
- A
- representa un grupo heterocíclico de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que * significa el punto de
unión con el anillo de
fenilo
- Z
- representa un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que # significa el punto de
unión con el átomo de
nitrógeno,
- R^{1}
- representa hidrógeno,
- R^{2}
- representa hidrógeno, flúor o metilo,
y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y
solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1,
caracterizado porque
\newpage
- [A]
- se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)
- \quad
- en la que A, R^{1} y R^{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1, en primer lugar con un compuesto de fórmula (III)
- \quad
- en la que R^{3} tiene el significado dado en la reivindicación 1, dando compuestos de fórmula (IV)
- \quad
- en la que A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados dados en la reivindicación 1,
- \quad
- y estos se transforman luego con un compuesto de fórmula (V)
(V),H_{2}N-Z
- \quad
- en la que Z tiene el significado dado en la reivindicación 1,
- \quad
- en compuestos de fórmula (I),
o
- [B]
- se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V) en primer lugar con un compuesto de fórmula (III) dando compuestos de fórmula (VI)
- \quad
- en la que R^{3} y Z tienen los significados dados en la reivindicación 1,
- \quad
- y estos se transforman luego con un compuesto de fórmula (II) en compuestos de fórmula (I),
y se hacen reaccionar los
compuestos de fórmula (I) dado el caso con (i) los disolventes y/o
(ii) bases o ácidos correspondientes dando sus solvatos, sales y/o
solvatos de las
sales.
5. Compuesto de fórmula (I) así como sus sales
fisiológicamente inocuas, hidratos e hidratos de las sales
fisiológicamente inocuas; como se define en la reivindicación 1,
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.
6. Uso de un compuesto de fórmula (I) o de una
de sus sales fisiológicamente inocuas, hidratos o hidratos de las
sales fisiológicamente inocuas, como se define en la reivindicación
1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades tromboembólicas.
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) o de una
de sus sales fisiológicamente inocuas, hidratos o hidratos de las
sales fisiológicamente inocuas, como se define en la reivindicación
1, para impedir la coagulación de la sangre in vitro.
8. Medicamento que contiene un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales fisiológicamente inocuas, hidratos o
hidratos de las sales fisiológicamente inocuas, como se define en la
reivindicación 1, en combinación con un coadyuvante inerte, no
tóxico, farmacéuticamente adecuado.
9. Medicamento que contiene un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales fisiológicamente inocuas, hidratos o
hidratos de las sales fisiológicamente inocuas, como se define en la
reivindicación 1, en combinación con un principio activo
adicional.
10. Medicamento según la reivindicación 8 ó 9
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
tromboembólicas.
11. Procedimiento para impedir la coagulación de
la sangre in vitro, caracterizado porque se añade una
cantidad anticoagulatoriamente eficaz de un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales fisiológicamente inocuas, hidratos o
hidratos de las sales fisiológicamente inocuas, como se define en la
reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004059219A DE102004059219A1 (de) | 2004-12-09 | 2004-12-09 | Pyrazindicarbonsäureamide und ihre Verwendung |
| DE102004059219 | 2004-12-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2315932T3 true ES2315932T3 (es) | 2009-04-01 |
Family
ID=36088503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05815232T Active ES2315932T3 (es) | 2004-12-09 | 2005-11-28 | Amidas del acido pirazindicarboxilico y su uso. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060287315A1 (es) |
| EP (1) | EP1824844B1 (es) |
| JP (1) | JP2008522992A (es) |
| AR (1) | AR052148A1 (es) |
| AT (1) | ATE413396T1 (es) |
| CA (1) | CA2594102A1 (es) |
| DE (2) | DE102004059219A1 (es) |
| DO (1) | DOP2005000250A (es) |
| ES (1) | ES2315932T3 (es) |
| TW (1) | TW200635920A (es) |
| WO (1) | WO2006061116A1 (es) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010149819A1 (es) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. | Bibliotecas de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para el descubrimiento de fármacos |
| WO2011000992A1 (es) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. | Bibliotecas de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010150204A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. | N-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl) sulfonamides for the identification of biological and pharmacological activity |
| CN103804222A (zh) * | 2014-02-25 | 2014-05-21 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法及其中间体 |
| EP3078378B1 (en) | 2015-04-08 | 2020-06-24 | Vaiomer | Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002000651A2 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
| ATE368643T1 (de) * | 2001-03-30 | 2007-08-15 | Millennium Pharm Inc | Faktor xa benzamidin inhibitoren |
| MXPA04002526A (es) * | 2001-09-21 | 2004-05-31 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos que contienen lactama y sus derivados como inhibidores del factor xa. |
| DE102004058062A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Bayer Healthcare Ag | Cyclische Iminocarbamate und ihre Verwendung |
-
2004
- 2004-12-09 DE DE102004059219A patent/DE102004059219A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-11-28 WO PCT/EP2005/012681 patent/WO2006061116A1/de active Application Filing
- 2005-11-28 DE DE502005005917T patent/DE502005005917D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-28 CA CA002594102A patent/CA2594102A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-28 EP EP05815232A patent/EP1824844B1/de not_active Not-in-force
- 2005-11-28 ES ES05815232T patent/ES2315932T3/es active Active
- 2005-11-28 AT AT05815232T patent/ATE413396T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-11-28 JP JP2007544770A patent/JP2008522992A/ja active Pending
- 2005-12-07 AR ARP050105118A patent/AR052148A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-08 DO DO2005000250A patent/DOP2005000250A/es unknown
- 2005-12-08 TW TW094143286A patent/TW200635920A/zh unknown
- 2005-12-08 US US11/299,342 patent/US20060287315A1/en not_active Abandoned
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010149819A1 (es) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. | Bibliotecas de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para el descubrimiento de fármacos |
| ES2354550A1 (es) * | 2009-06-26 | 2011-03-16 | Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. | Biblioteca de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para el descubrimiento de fármacos. |
| WO2011000992A1 (es) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. | Bibliotecas de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica |
| ES2354551A1 (es) * | 2009-07-01 | 2011-03-16 | Institut Univ. De Ciencia I Tecnologia S.A. | Bibliotecas de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE102004059219A1 (de) | 2006-06-14 |
| DOP2005000250A (es) | 2006-06-15 |
| EP1824844B1 (de) | 2008-11-05 |
| US20060287315A1 (en) | 2006-12-21 |
| CA2594102A1 (en) | 2006-06-15 |
| TW200635920A (en) | 2006-10-16 |
| DE502005005917D1 (de) | 2008-12-18 |
| EP1824844A1 (de) | 2007-08-29 |
| WO2006061116A1 (de) | 2006-06-15 |
| JP2008522992A (ja) | 2008-07-03 |
| ATE413396T1 (de) | 2008-11-15 |
| AR052148A1 (es) | 2007-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2420107T3 (es) | Derivados de ácido 2-aminoetoxiacético y sus uso para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas | |
| ES2712886T3 (es) | Derivados de piridobenzazepina y piridobenzazocina que inhiben el factor XIa | |
| ES2250612T3 (es) | 2-oxo-3-fenil-carbonilaminometil-1,3-oxazolinas sustituidas y su uso como antgicoagulantes y antitromboticos. | |
| ES2754599T3 (es) | Nuevos inhibidores de FXIa derivados de glicina sustituidos | |
| JP4598771B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
| ES2713624T3 (es) | Derivados de oxopiridina sustituidos | |
| CZ374397A3 (cs) | Isoxazolinové a isoxazolové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| ES2347916T3 (es) | Heterociclos sustituidos con arilo y su uso. | |
| ES2330689T3 (es) | Derivados de profarmaco aminoacilo y medicamentos para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas. | |
| ES2315932T3 (es) | Amidas del acido pirazindicarboxilico y su uso. | |
| US20160280688A1 (en) | Substituted phenylalanine derivatives | |
| US20160280699A1 (en) | Substituted phenylalanine derivatives | |
| US20160237044A1 (en) | Substituted phenylalanine derivatives | |
| JP2009507055A (ja) | イミノオキサゾリジン誘導体およびその使用 | |
| JP2008521844A (ja) | 環状イミノカルバメート類およびそれらの使用 | |
| ES2358052T3 (es) | Derivados de fenilen-bis-oxazolidina y su uso como anticoagulantes. | |
| ES2373500T3 (es) | (oxazolidinon-5-il-metil-2-)tiofeno-carboxamidas sustituidas y su uso en el campo de la coagulación sanguínea. | |
| ES2355765T3 (es) | Derivados de isoindolin-1-ona, isoindolin-3-ona e isoindolin-1,3-diona y su uso. | |
| ES2355154T3 (es) | Iminooxazolidinas y su uso como anticoagulantes. | |
| KR101009594B1 (ko) | Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 |