WO2011000992A1 - Bibliotecas de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica - Google Patents

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David Enrique Miguel Centeno
Marta Pascual Gilabert
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Definitions

  • the field of the invention is medical chemistry.
  • the invention refers to libraries of N- (1-Phenyl-2-oxo-3-piperidyl) sulfonamides for the identification of biological and pharmacological activity.
  • LATÉCNICAANTERIOR STATE New compounds are constantly being sought to treat and prevent diseases and disorders.
  • Pharmaceutical companies interested in the development of new active molecules develop and acquire libraries of chemical compounds to study their biological or pharmacological activity against a specific therapeutic target, in order to identify new industrially useful products in their sector.
  • library is applied to a group of compounds that are structurally related by virtue of a main base structure (scaffold), but which differ from each other by virtue of the permutation of specific substituent groups attached to The base structure.
  • the libraries of compounds described herein are useful for exploring the space of chemical diversity, increasing the structural diversity of molecules with applicability in the pharmaceutical sector and increasing structural recognition elements to study their interaction with biological targets of pharmaceutical and chemical industrial interest.
  • the molecules can be therapeutically useful as anti-inflammatory or anticoagulant agents, among many other applications.
  • the invention is useful for systematically synthesizing large libraries of compounds with industrial applicability.
  • the invention is useful for generating libraries and subsequently for optimizing the compounds that are considered most relevant according to the target of interest.
  • the libraries described herein are useful to be explored biologically and pharmacologically, and therefore, to contribute to the search and identification of new serial head molecules capable of modulating the functional activity of a biological target, since said molecules constitute new sources of chemical diversity. not explored to date.
  • the libraries of the present invention can be explored by any known biological tracking method. These methods include, but are not limited to, receptor affinity assays, ELISA, "southern”, “western” and “northern blot” assays, and competitive binding assays.
  • the present invention refers to libraries of chemical compounds where each member of the library is a compound of formula (I):
  • R 1 is hydrogen, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, Ci.6alkyl, Ci.6alkoxy, Ci- ⁇ alkoxyCi- ⁇ alkyl, Ci.6alkylcarbonyl, amino, mono- or diCi- ⁇ alkylamino, azido, mercapto, pol ⁇ haloCi. 6 rent, talk. 6 alkoxy, aryl, Het;
  • R2 is C3-7cycloalkyl optionally substituted with Ci- ⁇ alquilo; Ci-6alkyl optionally substituted with C ⁇ cycloalkyl, aryl or Het; C ⁇ alkenyl optionally substituted with C3-7Cycloalkyl, aryl or Het; aryl; Het; or - NR 4a R 4b , in which R 4a and R 4b are each independently Ci. ⁇ alkyl, or R 4a and R 4b together with the nitrogen to which they are attached form a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring;
  • R 3 is hydrogen, Ci.6 alkylcarbonyl, Ci-6alkyl optionally substituted with aryl, Ci. 6 alcox ⁇ Ci. 6 alkyl, or C ⁇ cycloalkyl, Ci. 6 optionally substituted with Het;
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, halo, nitro, cyano, carboxyl, Ci.6alkyl, Ci.6alkoxy, Ci-6 alkoxyCi- ⁇ alkyl or C3-7Cycloalkyl, Ci- ⁇ alkylcarbonyl, amino, mono- or d ⁇ Ci. 6 alkylamide, azido, mercapto, pol ⁇ haloCi. 6 rent, talk. 6 alcox ⁇ , Ci. 6 alkyl optionally substituted by aryl, Ci. 6 alkyl optionally substituted by Het, C3-7 Cycloalkyl optionally substituted by Ci- ⁇ alkyl, Ci.
  • n is one, two, three, four or five;
  • p is one, two, three or four, regardless of n;
  • each aryl as a group or part of a group is phenyl or naphthyl, each optionally substituted with one, two or three substituents selected from halo, hydroxyl, nitro, cyano, carboxyl, Ci.6alkyl, Ci.6alkoxy, Ci. ⁇ alkoxyCi- ⁇ alkyl, Ci.6alkylcarbonyl, amino, mono- or diCi- ⁇ alkylamino, azido, mercapto, pol ⁇ haloCi. 6 rent, and pollohalo. 6 alcox ⁇ ;
  • each Het as a group or part of a group is a monocyclic ring with five or six ring atoms or a bicyclic ring containing a 6-membered ring fused to a 4, 5, or 6-membered ring; each of the rings being saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated; at least one of the rings containing 1 to 4 heteroatoms each independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and any of the rings being optionally substituted with one, two or three substituents each independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl, nitro, cyano, carboxyl, Ci.6alkyl, Ci.6alkoxy, Ci- ⁇ alkoxyCi.
  • the invention is also related to methods for the preparation of the libraries of compounds where each member of the library is a compound of formula (I), the N-oxides, addition salts, quaternary amines, metal complexes and stereochemically isomeric forms of the themselves, their intermediaries, and the use of intermediaries and preparation of the compounds of formula (I).
  • the invention refers to the libraries of compounds of formula (I) per se, the N-oxides, addition salts, quaternary amines, metal complexes and stereochemically isomeric forms thereof, to be explored biologically and pharmacologically in the search and identification of standard compounds in the process of discovering new drugs.
  • halo is generic for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • polyhaloCi- ⁇ alkyl as a group or part of a group, for example in pol ⁇ haloCi. 6 alcox ⁇ , is defined as Ci. 6 mono- or polyhalo substituted alkyl, in particular Ci- ⁇ alkyl substituted with up to one, two, three, four, five, six, or more halogen atoms, such as methyl or ethyl with one or more fluorine atoms, for example difluoromethyl , trifluoromethyl, trifluoroethyl. Preferably trifluoromethyl.
  • perfluoroCi- ⁇ alkyl groups which are Ci- ⁇ alkyl groups where all hydrogens are substituted by fluorine atoms, e.g. ex. pentafluoroethyl. If more than one halogen atom is attached to the alkyl group within the definition of polyhaloCi- ⁇ alkyl, the halogen atoms may be the same or different.
  • CMalkyl as a group or part of a group defines saturated straight or branched chain hydrocarbon radicals containing from 1 to 4 carbon atoms such as, for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1- butyl , 2-butyl, 2-methyl-1-propyl;
  • Ci.6alkyl encompasses Ci ⁇ alkyl radicals and higher homologs thereof with 5 or 6 carbon atoms such as, for example, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 2-methyl -l-butyl, 2- methyl-l-pentyl, 2-ethyl-l-butyl, 3-methyl-2-phenyl, and the like.
  • Ci ⁇ alkyl is of interest.
  • C2-6alkenyl as a group or part of a group defines saturated hydrocarbon radicals straight or branched chain containing saturated carbon-carbon bonds and at least one double bond and containing from 2 to 6 carbon atoms, for example, ethenyl (or vinyl), 1- propenyl 2-propenyl (or allyl), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2 -hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 2-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-pentenyl and the like.C2-C-alkenyl is considered of interest among C2- ⁇ -alkenyl.
  • C 3 -7Cicloalqu ⁇ lo is generic to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Ci- ⁇ alkoxy means Ci.6alkyloxy where Ci-6alkyl is as described above.
  • radicals used in the definition of the variables include all possible isomers if the opposite is not indicated.
  • pyridyl includes 2- pyridyl, 3-pihdyl and 4-pyridyl
  • pentyl includes 1-pentyl, 2-pentyl and 3-pentyl.
  • a part of this invention comprises the libraries of compounds of formula (I) or any subgroup of compounds of formula (I) of this invention, as well as the N-oxides, salts and possible stereoisomeric forms thereof.
  • Another part of the invention comprises the libraries of compounds of formula (I) or any subgroup of compounds of formula (I) specified herein, as well as the salts and possible stereoisomeric forms thereof.
  • the compounds of formula (I) that make up the libraries of this invention may have one or more centers of chirality and may exist as stereochemically isomeric forms.
  • stereochemically isomeric forms refers to all possible compounds formed from the same atoms joined by the same sequence of atoms but having different three-dimensional structures that are not interchangeable, and which compounds of formula (I) may possess.
  • the chemical designation of a compound encompasses the mixture of all possible stereochemically isomeric forms that said compound may possess. Said mixture may contain all diastereoisomers and / or enantiomers of the basic molecular structure of said compound. All sterochemically isomeric forms of the compounds of the present invention, both in pure form and as a mixture between them, are intended to encompass within the scope of the present invention.
  • stereoisomerically pure forms of the compounds and intermediates mentioned above are defined as isomers substantially free of other enantiomeric or diastereomeric forms of the same basic molecular structure of said compounds or intermediates.
  • stereoisomerically pure refers to compounds and intermediates that possess a stereoisomeric excess of at least 80% (eg minimum of 90% of an isomer and maximum of 10% of other possible isomers) up to a 100% stereoisomeric excess (i.e., 100% of one isomer and none of the other), more specifically, compounds and intermediates containing a 90% to 100% stereoisomeric excess, more specifically having 94% stereoisomeric excess up to 100% and more in particular having a stereoisomeric excess of 97% to 100%.
  • enantiomerically pure and diastereomerically pure “must be understood in a similar way, but referring to the enantiomeric excess, and the diastereomeric excess, respectively, of the mixture in question.
  • Stereoisomerically pure forms of the compounds and intermediates of the libraries of this invention can be obtained by applying known processes.
  • the separation of enantiomers can be carried out by selective crystallization of their diastereomeric salts with optically active acids or bases. Examples are tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditholuoyltartaric acid and camphosulfonic acid.
  • the enantiomers can be separated by chromatographic techniques using chiral stationary phases.
  • Said sterochemically isomeric forms may derive from the corresponding pure stereochemically isomeric forms of suitable starting materials, considering that the reaction takes place stereospecifically.
  • said compound will be synthesized by stereospecific methods of preparation. These methods will advantageously use enantiomerically pure starting materials.
  • the diastereomeric racemates of the compounds of formula (I) can be obtained separately by conventional methods.
  • Physical separation methods that can be used advantageously are, for example, selective crystallization and chromatography, e.g. ex. column chromatography
  • the absolute stereochemical configuration was not determined experimentally.
  • One skilled in the art is able to determine the absolute configuration of said compounds using methods known from the state of the art, such as, for example, X-ray diffraction.
  • the present invention also seeks to include all isotopes of the atoms containing the present compounds.
  • Isotopes include those atoms that have the same atomic number but different mass numbers. In general and without any limitation, they are included as Isotopes of hydrogen tritium and deuterium. C-13 and C-14 areotope of carbon.
  • prodrug refers to pharmacologically acceptable derivatives such as esters, amides, and phosphates, such that the product resulting from the in vivo biotransformation of the derivative is the active drug as it is defined in formula (I).
  • prodrug refers to pharmacologically acceptable derivatives such as esters, amides, and phosphates, such that the product resulting from the in vivo biotransformation of the derivative is the active drug as it is defined in formula (I).
  • the prodrugs Preferably have excellent water solubility, increased bioavailability and are easily metabolized in vivo.
  • the prodrugs of a compound of the present invention can be prepared by modifying functional groups present in the compounds so that the modifications are cleaved, either by routine or in vivo manipulation, of the starting compound.
  • Ester prodrugs that are pharmaceutically acceptable that are hydrolysable in vivo and that are derived from the compounds of formula (I) that contain a hydroxyl group or a carboxyl group are preferable.
  • An in vivo hydrolysable ester is an ester, which is hydrolyzed in the human or animal body to produce the starting acid or alcohol.
  • Pharmaceutically acceptable esters suitable for carboxyls include Ci esters. 6 I alcox ⁇ met ⁇ lo for example methoxymethyl, Ci.6alcanoiloximetilo esters for example pivaloyloxymethyl esters, phthalidyl esters, C 3-8 Cicloalcox ⁇ carbon ⁇ lox ⁇ Ci.
  • ⁇ alkyl for example l-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters for example 5-methyl-l, 3-dioxolen-2-onylmethyl; and esters of Ci.
  • ⁇ alkoxycarbonyloxyethyl for example 1-methoxycarbonyloxyethyl that can be formed in any carboxyl group of the compounds of the present invention.
  • An in vivo hydrolysable ester group of a compound of formula (I) containing a hydroxyl group includes inorganic esters such as phosphate esters and ⁇ -acyloxyalkyl ethers and related compounds which, as a result of the in vivo hydrolysis of the ester, break to form the starting hydroxyl group.
  • examples of ⁇ -acyloxyalkyl ethers include acetoxymethoxy and 2,2- dimethylpropionyloxymethoxy.
  • a selection of in vivo hydrolyzable ester forming groups for hydroxyl groups include substituted alkanoyl, benzoyl, phenylacetyl and benzoyl and phenylacetyl, alkoxycarbonyl (to give alkylcarbonate esters), dialkylcarbamoyl and N- (dialkylaminoethyl) -N-alkylcarbamoyl (to give carbamates) , dialkylaminoacetyl and carboxy acetyl.
  • substituents of the benzoyl group include morpholino and piperazino linked through the ring nitrogen atom via the methylene group of positions 3- or 4- of the benzoyl ring.
  • salts of the compounds of formula (I) where the counterion is pharmaceutically acceptable are useful for therapeutic use.
  • salts of acids or bases that are not pharmaceutically acceptable can also find their application, for example, in the preparation or purification of a pharmaceutically acceptable compound. All salts, whether pharmaceutically acceptable or not included in the scope of the present invention.
  • compositions of formula (I) are intended to include therapeutically active and non-toxic addition salts of acidic and basic forms that the compounds of formula (I) are capable of forming.
  • Suitable acids include, for example, inorganic acids such as hydracids, eg hydrochloric acid or hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric acid and similar acids; or organic acids such as acetic, propanoic, hydroxyacetic, lactic, pyruvic, oxalic (ie, ethanedioic), malonic, succinic (ie, butanedioic acid), maleic, fumaric, malic (i.e.
  • inorganic acids such as hydracids, eg hydrochloric acid or hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric acid and similar acids
  • organic acids such as acetic, propanoic, hydroxyacetic, lactic, pyruvic, oxalic (ie, ethanedioic), malonic, succinic (ie, butanedioic acid), maleic, fumaric, malic (i.e.
  • hydroxybutanedioic acid tartaric, citric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, cyclamic, salicylic, p-aminosalicylic, pamoic and similar acids.
  • salt forms can be converted by treatment with the appropriate base in the free basic form.
  • Compounds of formula (I) containing an acidic proton can also be converted into their non-toxic amine or metal addition salts by treatment with the appropriate organic and inorganic bases.
  • Appropriate basic salt forms comprise, for example, ammonium salts, alkali metal salts and alkaline earth metal salts, eg lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium salts and the like, salts with organic bases. , eg benzathine, N-methyl-D-glucamine salts, hydrabamine salts, and salts with amino acids such as, for example, arginine, lysine and the like.
  • addition salt as used herein also includes solvates with the compounds of formula (I) as well as salts thereof that can be formed.
  • solvates are for example hydrates, alcoholates and the like.
  • quaternary amine as used above defines the quaternary ammonium salts that the compounds of formula (I) are capable of forming by reaction between a basic nitrogen of a compound of formula (I) and a quaternizing agent suitable, such as, for example, an alkyl halide, aryl halide or optionally substituted alkyl halide, eg methyl iodide or benzyl iodide.
  • Other reactants with good leaving groups may also be used, such as alkyl trifluoromethanesulfonates, alkyl methanesulfonates, and alkyl p-toluenesulfonates.
  • a quaternary amine has a positively charged nitrogen.
  • Pharmaceutically acceptable counterions include chlorine, bromine, iodine, trifluoroacetate and acetate. The selected counterion can be included by ion exchange resins.
  • N-oxide forms of the present compounds comprise the compounds of formula (I) in which one or more nitrogen atoms are oxidized to the so-called N-oxide.
  • the compounds of formula (I) may have metal-binding properties, chelators, or complexing agents and therefore may exist as metal complexes or metal chelates. Such metal derivatives of the compounds of formula (I) are intended to be included within the scope of the present invention. Some compounds of formula (I) may also exist in their tautomeric form. Such forms, although not explicitly indicated in the above formula, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • a part of the present invention comprises the libraries of compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I), where one or more of the following conditions apply:
  • R 1 is hydrogen, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, Ci.6alkyl, Ci.6alkoxy, Ci- ⁇ alkoxyCi- ⁇ alkyl, Ci.6alkylcarbonyl, amino, mono- or diCi- ⁇ alkylamino, azido, mercapto, pol ⁇ haloCi. 6 rent, talk. 6 alkoxy, aryl, Het;
  • R2 is C3-7cycloalkyl optionally substituted with Ci- ⁇ alquilo; Ci-6alkyl optionally substituted with C ⁇ cycloalkyl, aryl or Het; C ⁇ alkenyl optionally substituted with C3-7Cycloalkyl, aryl or Het; aryl; Het; or - NR 4a R 4b , in which R 4a and R 4b are each independently Ci. ⁇ alkyl, or R 4a and R 4b together with the nitrogen to which they are attached forming a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring;
  • R 3 is hydrogen, Ci.6 alkylcarbonyl, Ci-6alkyl optionally substituted with aryl, Ci.6alcox ⁇ Ci. 6 alkyl, or C ⁇ cycloalkyl, Ci. 6 optionally substituted with Het;
  • R 4 is hydrogen
  • n is one, two, three, four or five;
  • p is one;
  • each aryl as a group or part of a group is phenyl or naphthyl, each optionally substituted with one, two or three substituents selected from halo, hydroxyl, nitro, cyano, carboxyl, Ci.6alkyl, Ci-6alcox, Ci.
  • each Het as a group or part of a group is a monocyclic ring with five to six ring atoms or a bicyclic ring containing a 6-membered ring fused to a 4, 5, or 6-membered ring; each of the rings being saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated; at least one of the rings containing 1 to 4 heteroatoms each independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and any of the rings being optionally substituted with one, two or three substituents each independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, Ci.6alkyl, Ci- ⁇ alkoxy, C1.6 alkoxyCi- ⁇ alkyl, Ci- ⁇ alkylcarbonyl, amino, mono- or diCi- ⁇ alkylamino, azido, mercapto, polyhaloCi - ⁇ alkyl, polyhaloCi- ⁇ alkoxy, and C3-7Cycloalkyl.
  • a part of the present invention comprises the libraries of compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I), where one or more of the following conditions apply:
  • R 1 is hydrogen and C 6 alkyl
  • R 2 is Ci- ⁇ alkyl optionally substituted with C3-7Cycloalkyl, aryl or Het;
  • C 2-6 alquen ⁇ lo optionally substituted C ⁇ cycloalkyl, aryl or Het; aryl and het;
  • R 3 is hydrogen, C 6 alkyl and carboxyl
  • R 4 is hydrogen
  • n is one or two
  • p is one;
  • each aryl as a group or part of a group is phenyl or naphthyl, each optionally substituted with one, two or three substituents selected from halo, hydroxyl, nitro, cyano, carboxyl, Ci.6alkyl, Ci.6alkoxy, Ci. ⁇ alkoxyCi- ⁇ alkyl, Ci- ⁇ alkylcarbonyl, amino, mono- or diCi- ⁇ alkylamino, azido, mercapto, pol ⁇ haloCi. 6 rent, and pollohalo. 6 alcox ⁇ ;
  • each Het as a group or part of a group is a monocyclic ring with five to six ring atoms or a bicyclic ring containing a 6-membered ring fused to a 4, 5, or 6-membered ring; each of the rings being saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated; at least one of the rings containing 1 to 4 heteroatoms each independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and any of the rings being optionally substituted with one, two or three substituents each independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl, nitro, cyano, carboxyl, Ci.6alkyl, Ci.6alkoxy, Ci- ⁇ alkoxyCi.
  • Another part of the present invention comprises libraries of compounds of formula (I) or any of the subgroups of compounds of formula (I), where one or more of the following conditions apply:
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is C2-6alkenyl optionally substituted with aryl or Het; aryl; or Het;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • n is one or two
  • p is one;
  • each aryl as a group or part of a group is phenyl or naphthyl, each optionally substituted with one or more substituents selected from halo, amino, mono- or diCi- ⁇ alkylamino, and polyhaloCi- ⁇ alkyl;
  • each Het as a group or part of a group is a monocyclic monocyclic ring with five to six ring atoms or a bicyclic ring containing a 6-membered ring fused to a 4, 5, or 6-membered ring; each of the rings being saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated; at least one of the rings containing 1 to 4 heteroatoms each independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and any of the rings being optionally substituted with one or two substituents each independently selected from the group consisting of halo and polyhaloCi- ⁇ alkyl.
  • the libraries of compounds of the present invention can be prepared according to the procedures described below that are intended to be applicable to both racemates, stereochemically pure intermediates or final products, or any stereoisomeric mixture.
  • the racemates or stereochemical mixtures can be separated into their stereoisomeric forms at any stage of the synthetic procedures.
  • the coupling reaction is tucked in an organic solvent, such as a chlorinated solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, at a temperature preferably between -10 ° C and 4 ° C, more preferably between 0 ° C and 25 ° C.
  • the compound of formula J4J comprises a group -CO-R / in the form of an activated carboxylic derivative, such as, for example, acid chlorides, anhydrides or activated esters such as O-acylisoureas or acyloxyphosphonic derivatives.
  • the carbonyl compound is a carboxylic acid
  • the activated carboxylic derivative is O-acylisourea
  • the activating group is a carbodiimide-type coupling reagent such as dichlorhexylcarbodimide (DCC), while in another the coupling agent is diisopropylcarbodiimide. (DlPC).
  • the corresponding reduction or deprotection reaction of the compound [6] yields the alcohol of formula [7 ⁇ .
  • the R ⁇ group is a benzyl protecting group
  • the deprotection reaction comprises the chemosensitive reduction of the protective agent with a reducing agent such as NaBH 4 or Ca (BR 4 ); in a protic polar solvent, such as ethanoi or 2-propanol at a temperature preferably between -10 ° C and 25 ° C, more preferably between 0 ° C and 1 ° C.
  • Activation of the compound [7] to form the compound [8] takes place by means of sulfonyl haiuros, preferably p-touenesuifonyl hafuros, methanesulfonyl haiures or irifluoromethanesutphonyl haiides, in the presence of an aiifatic or aromatic organic base, such as pyridine , Émidazoi or triethylami ⁇ a.
  • an aiifatic or aromatic organic base such as pyridine , Émidazoi or triethylami ⁇ a.
  • Rs group is an activating group of methanesulfonium type, and the reaction occurs in a golden solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, under anhydrous or non-anhydrous conditions at a temperature preferably between -1O ° C and 4O ° C and more preferably between 0 ° C and 25 ° C.
  • a golden solvent preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • the reaction takes place in the presence of an organic or inorganic base, such as sodium hydride, potassium tert-butoxide or lithium diisopropyamide, at a temperature preferably between -78 ° C and 6O ° C, more preferably between -4O ° C and O ° C.
  • the reaction solvent is an aprotic polar solvent, preferably acetonitrium, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethisuiphoxide.
  • the protecting group is the te / r-butyxycarbonyl group and the deprotecting agent is trifiuoroacetic acid in a gold solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, at a concentration of virifluoroacetic acid preferably between 5% and 90 %, more preferably between 15% and 70%, at a temperature preferably between 0 ° C and 45 ° C, more preferably between 1 ° C and 3 ° C.
  • a gold solvent preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • the reaction solvent is a chlorinated solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, or an aprotic polar solvent, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, at a temperature preferably between 0 ° C and 4 ° C, more preferably between 1O ° C and 25 ° C.
  • the reaction solvent is an anhydrous or non-polar aprotic polar solvent, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran or dimethylformamide, at a temperature preferably between -78 ° C and 60 ° C, more preferably -78 ° C and 25 ° C.
  • aprotic polar solvent preferably acetonitrile, tetrahydrofuran or dimethylformamide
  • the libraries of compounds of formula [1] or [2] can be prepared through the ta! and as indicated in Figure 2. According to scheme 2, the coupling of a compound of formula [4] with the compound of formula (5) yields the amide derivative compound of formula
  • the coupling reaction takes place in an organic solvent, such as a chlorinated solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, at a temperature preferably between -10 ° C and 40 ° C, more preferably between O ° C and 25 ° C.
  • organic solvent such as a chlorinated solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • the compound of formula [4] comprises a group -CO-R? in the form of an activated carboxylic derivative, such as, for example, acid chlorides, anhydrides or activated esters such as O-acylisoureas or acioxophosphonium derivatives.
  • the carbonic compound is a carboxylic acid
  • the activated carboxylic derivative is O-acyisourea
  • the activating group is a carbodiimide type coupling reagent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), while in another the coupling agent it is diisopropyicarbodiimide (DiPC).
  • the N-deprotection of the compound [6] yields the compound of formula [17].
  • the protecting group is the ferc-butoxycarbonyl group and the deprotecting agent is trifluoroacetic acid in a chlorinated solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, at a concentration of trifluoroacetic acid preferably between 5% and 90%, more preferably between 15% and 70%, at a temperature preferably between 0 o C and 45 ° C, more preferably between 10 ° C and 30 ° C.
  • the reaction solvent is a chlorinated solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, or an aprotic polar solvent, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, at a temperature preferably between 0 ° C and 4 ° C, more preferably between 10 ° C and 25 ° C.
  • the corresponding reduction or deprotection reaction of the compound [18] yields the alcohol of formula [17].
  • the Re group is a group benzyl protector
  • the deprotection reaction comprises the chemosective reduction of the protective agent with a reducing agent such as NaBH * or Ca (BH ⁇ g in a protic polar solvent, such as ethane! or 2 ⁇ propanoi at a temperature preferably between -1 ° C and 25 ° C, more preferably between 0 ° C and 1 ° C.
  • Activation of the compound [19] to form the compound [20] takes place by means of suifonyl halides, preferably p-toluensuifomlo halides, meiososulfonyl halides or trifluoromethanesulfonyl halides, in the presence of an aliphatic or aromatic organic base, such as pyridine , im ⁇ dazo ⁇ or trietilami ⁇ a.
  • suifonyl halides preferably p-toluensuifomlo halides, meiososulfonyl halides or trifluoromethanesulfonyl halides
  • the reaction occurs in a chlorinated solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, under anhydrous or non-anhydrous conditions at a temperature preferably between -1 ° C and 4 ° C and more preferably between 0 ° C and 25 ° C.
  • a chlorinated solvent preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • the reaction takes place in the presence of an organic or inorganic base, such as sodium hydride, potassium tert-butoxide or lithium diisopropyiamide, at a temperature preferably between -78 ° C and 6O ° C, more preferably between -40 ° C and O ° C.
  • the reaction solvent is an aprotic polar solvent, preferably acetonitrium, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • the reaction solvent is an anhydrous or non-polar aprotic polar solvent, preferably acetonitnlo, tetrahydrofuran or dimethyformamide, at a temperature preferably between -78 ° C and 60 ° C, more preferably -78 ° C and 25 ° C
  • acetonitnlo tetrahydrofuran or dimethyformamide
  • the libraries of compounds of the present invention can therefore be used to be biologically and pharmacologically explored in the search and identification of standard compounds in the drug discovery process. Said use comprises the libraries of compounds of formula (f),
  • R 1 is hydrogen, halo, hydroxy, nitro, cia ⁇ o, carboxyl, d ⁇ aiquyl, Ci.t ⁇ alkoxy, Ci- ⁇ alkoxyCi- ⁇ alkyl, Ci-ealkylcarbonyl, amtno, mono- or diC-i .. eaiquylamino, azido, mercapto, polyhaloC realkyl, poiihaioCi .. ⁇ akoxy, arito, Het;
  • R 2 is C 3 -7Cicloa chyle optionally substituted with C 1. "alkyl!; Ci.alkyl optionally substituted with C 3 . 7 Cick> aiq ⁇ ilo, ariio or Het; Ca.eafqueniio optionally substituted with C ⁇ cycloaiqu ⁇ lo, arilo or Het; aryl; Het; or - NR 4a R 4b , in which R 4a and R 4b are each independently Cv ⁇ alqui ⁇ o, or R 4a and R 4t) together with the nitrogen to which they are attached forming a saturated 5- or 6- heterocyclic ring members;
  • R 5 is hydrogen, Ci- ⁇ -alkylcarbony, C- t- aequipment optionally substituted with aryl, Ci- ⁇ alkoxyCi- ⁇ aiqu ⁇ lo, or Csjcycloalkyl, Ci- ⁇ alkyl optionally substituted with Het;
  • R 4 is hydrogen, hydroxyl, hak), nitro, cyano, carboxy, Ci.caiquilo, Ci. ⁇ alkoxy, Ci-c alkoxyCi-eaiquiSo or C3-?
  • Cycloalkyl Ci- ⁇ alkylcarbonite, amino, mono- or diCi- ⁇ -alkylamino, azid ⁇ , mercapto, polyhaloCt-ealkyl, poü ⁇ aloC- t ⁇ aicoxy, Ci-ealkyl optionally substituted by arite, Ci ⁇ aiquiio optionally substituted by Het, C ⁇ cycloaquiqui optionally substituted by d. ⁇ alkyl,
  • Ci.6alqui ⁇ o optionally substituted by C ⁇ cicioalquilo, ar ⁇ lo or Het, C 2 . ⁇ alqueniio opcionaime ⁇ te substitute for Ca ⁇ cycloalkyl or aryium; Aryan Het; Ci ⁇ aiquio optionally substituted by ⁇ NR 4a R 4b , where R 4a and R 4b are each independently C ⁇ alkyl, or R 48 and R 4b together with the nitrogen to which they are attached form a saturated heterocyclic ring of 5- or 6-members;
  • n is one, two, three, four or five;
  • p is one, two, three or four, regardless of n;
  • each aryl as a group or part of a group is phenyl or naphthyl, each optionally substituted with one, two or three substituents selected from herd, hydroxik), nitro, cyano, carboxy, Ci.sa ⁇ qui ⁇ o, Ci- ⁇ aicoxi, Ci. ⁇ alkoxyCi.o ⁇ qui ⁇ o, Ci. ⁇ alkylcarbonyl, amino, mono- or diCi-alkylamino, azido, mercapto, polyhaioCi.ealquiio, and polyhaioC ⁇ alcoxy;
  • each Het as a group or part of a group is a monocyclic ring with five to six atoms in the ring or a bicidal ring containing a 6-membered ring fused to a 4, 5, or 6-membered ring; each of the rings being saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated; at least one of the rings containing 1 to 4 heteroatoms each independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and any of the rings being optionally substituted with one, two or three substituents each independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, Ci.alkyl, Ci ⁇ alkoxy, Ct- 6 alkoxyCv eaiquüo, Ct.
  • the present invention comprises the use of (as libraries of the compounds of formula (!) And their salts and their stereoisomers to be explored biologically or pharmacologically in the search and identification of serial compounds in the drug discovery process
  • R * is hydrogen, halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, d-eaiquyl, Cusalkoxy, Ove akoxy, Ci-eaiquyl, Ci- ⁇ aiquylcarbony, amino. mono- or diCi-
  • R 2 is C 3 -? Cidoalkyl optionally substituted with d- ⁇ aiquiium; Ci- ⁇ afquito optionally substituted with C ⁇ cycloaiquiio, arito or Het; C ⁇ . ⁇ alquenilo opciona ⁇ mente substituted with C & T CÉcloa ⁇ quilo, ariio or Het, arito; Het; or -
  • NR 4a R 4b in which R 4a and R 4b are each independently C-). ⁇ aiqu ⁇ lo, or R 4a and R 4 * 5 together with e! nitrogen to which they are attached forming a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring;
  • R 3 is hydrogen, Ci.eaiquilcarbonito, Ci.ea ⁇ qui! Or optionally substituted with arite, Ci- ⁇ aicox ⁇ Ci- ⁇ aiquilo, or C réelle7Cictoalquiio, Ci ⁇ aiquiio optionally substituted with Het;
  • R 4 is hydrogen
  • n is one, two, three, four or five;
  • p is one;
  • each arite as a group or part of a group is fenuo or naffcilo, each optionally substituted with one, two or three substituents selected from herd, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, Ci ⁇ alkyl, Ci ⁇ aicoxy, C 1- ⁇ aicoxfCi -gakju ⁇ lo, Ci- ⁇ alkylcarbony, amino, mono- or diCi-ealkylamino, azido, mercapto, polyhatoC ⁇ alkyl, and poiihaloCi. ⁇ aicoxi;
  • each Het as a group or part of a group is a monocyclic ring with five to six atoms on the ring or a btcflic ring containing a 6-membered ring fused to a 4, 5, or 6-membered ring; each of them being saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated; at least one of the rings containing 1 to 4 heteroatoms each independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; and any of the years being optionally substituted with one, two or three substituents each independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, Cv ⁇ alkium, Cialkoxy, Ci.eCalkoxy ( . ⁇ alkyl, Ci- ⁇ afqui ⁇ carboniio, amino, mono- or DICI. 6 aiqui! amino, azido, mercapto. poühabCi ⁇ alquiio, polihaioCi ⁇ alkoxy, and Cs-rcicloaiqui
  • a part of the present invention refers to the process of preparing the compound libraries of formula ⁇ ! ⁇ Tai and as indicated therein. This process includes:
  • step b) optionally, in a suitable medium continue the reaction of the product of step a) with Ra-Y;
  • Ri, Rz, R), Hi, tn and p have the same definition as in the above.
  • LG is an outgoing group
  • the suitable reaction medium in step a) is an anhydrous or non-chlorinated chlorinated solvent, preferably dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, or an aprotic polar solvent anhydrous or not, preferably aceto ⁇ itrile, tetrahydrofuran or dimethiformamide, at a temperature preferably between 0 ° C and 4 ° C, more preferably between 0 ° C and 25 ° C.
  • Suitable medium of the reaction in step b) is in the presence of an organic or inorganic base, preferably sodium hkcaride, potassium torobutoxide or lithium diisopropylamide, at a temperature preferably between -78 ° C and 60 ° C, more preferably between - 78 ° C and 25 ° C.
  • the reaction solvent is an aprotic polar solvent, preferably acetonitriium, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • leaving group is preferably a halogen atom, more preferably bromine or chlorine.
  • activating group is preferably but not imitably a carboxylic activator in coupling reactions, preferably in the form of acid chloride, anhydride, or active esters, such as O-acisisourea derivatives or acioxyphosphonium derivatives.
  • the compounds of formula (!) That make up the libraries can be interconverted between them following transformation reactions of known functional groups.
  • amino groups can be N-alkylated, nitro groups reduced to amino groups, halogen atoms can be exchanged for other halogens.
  • the libraries of compounds of formula (I) can be converted into the corresponding libraries of N-oxide forms following known processes to convert a trivalent nitrogen into its N-oxide form.
  • Said N-oxidation reaction can generally be carried out by the reaction of a starting material of formula (I) with an appropriate organic or inorganic peroxide.
  • Suitable inorganic peroxide includes, for example, hydrogen peroxide, alkali metal peroxide or alkaline earth metal peroxide, for example sodium peroxide, potassium peroxide;
  • Suitable organic peroxide includes acid peroxides such as, for example, benzenecarboperoxoic acid or halogen substituted benzenecarboperoxoic acid, e.g. ex.
  • solvents are, for example, water, low molecular weight alcohols, for example ethanol and the like, hydrocarbons, e.g. ex. Toluene, ketones, p. ex. 2-b ⁇ tanone, halogenated hydrocarbons, p. ex. dichloromethane, and mixtures of said solvents.
  • the diastereoisomers can be separated by physical methods such as selective crystallization or chromatography techniques, e.g. ex. counter current chromatography, liquid chromatography and the like.
  • the libraries of compounds of formula (I) can be obtained as racemic mixtures of enantiomers that can be separated from one another following known resolution processes.
  • the racemic compounds of formula (I), which are sufficiently acidic or basic can be converted into their corresponding diastereomeric salts by a reaction with a suitable chirai acid, or suitable chiral base respectively.
  • Said diastereomeric safes are subsequently separated, for example, by selective or fractional crystallization and the enantiomers are released from the salts by an acid or a base.
  • liquid chromatography is included, in particular liquid chromatography using a quirai stationary phase.
  • Such pure isomeric stereochemical forms could proceed in the corresponding pure stereochemically isomeric form of matter! of appropriate departure, ensuring that the reaction takes place stereospecifically.
  • said compound can be synthesized by stereospecific methods of preparation. These methods can advantageously use enantiomerically pure starting materials.
  • a part of the present invention concerns compounds of formula (IV) or any subgroup of compounds of formula ((V), and salts and stereoisomers thereof, where one or more of the following conditions are met:
  • R 1 is hydrogen, hydroxyl, nitro, cia ⁇ o, carboxy, Ci.alkyl, Ci «alkoxy, Ci. ⁇ aicoxyCi-ea ⁇ quiio, Ci ⁇ a ⁇ q ⁇ iicarboni ⁇ o, amino, mono- or diCi ⁇ aq ⁇ ilamino, azido, mercapto, polshaloCi. 6 alkyl, and polyhaio Ci- ⁇ alkoxy, arue or Het;
  • R 4 is hydrogen, hydroxyl, haio, nitro, ctano, carboxy.
  • C ⁇ ⁇ aiquil optionally substituted by C 3 . 7 cycloaiquiio, arito or Het, C 2 . ⁇ -alkenyl optionally substituted by C 3 .7 Cycloalkyl or aruo; aryl; Het;
  • R 4a and R 4b are each independently Ci ⁇ aiquyl, or R 4a and R 4b together with the nitrogen to which they are attached form a saturated heterocyclic ring of 5- or 6-members;
  • R 5 is an amine protecting group, preferably carbamate, derived from urea, amide, cyclic imide, alkyl, arite, imine, enamine or heteroatom.
  • n is one, two, three, four or five;
  • p is one, two, three or four, regardless of ⁇ ;
  • the invention also refers to the compounds of formula (IV) per se, the N-oxides, addition salts, quaternary amines, metal complexes, and stereochemically isomeric forms thereof, for use as intermediates in the preparation of libraries of compounds of formula ( ⁇ ).
  • a part of the present invention concerns compounds of formula (V) or any subgroup of compounds of formmuia (V), and salts and The same steromers of the same, where one or more of the following conditions are met:
  • R 1 is hydrogen, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, Ci. ⁇ a! Chio, d- ⁇ alkoxy, Ci-e atcoxyCi-galqu ⁇ lo, Ci- ⁇ alquicarbonyl. ami ⁇ o, mono- od ⁇ Ci. 6 aquiquiiamino, azido, mercapto, po ⁇ ihak> Cv. ⁇ aiqu ⁇ io, and polyhaioC ⁇ aicoxy, aryl, Het;
  • R * is hydrogen, hkároxy, haio, nitro, cyano, carboxyl, Ci aiquiio, Ci-ealkoxy ⁇
  • Ci.ealquiEo optionally substituted by ariio
  • Ci.eaiquik optionally substituted by Het, C 3. ? Citioalqui!
  • Ci- ⁇ alqui ⁇ o optionally substituted by C3.7Cidoalq ⁇ i ⁇ or, ariio or Het, C 2 - ⁇ alqueniio opi substituted by C ⁇ cidoalkyl or aryium; Aryan Het;
  • Rs is is an amine protecting group, preferably carbamate, derived from urea, amide, cyclic imide, aiquiium, aryl, imine, enamine or heteroatom;
  • n is one, two, three, four or five;
  • p is one, two, three or four, regardless of n;
  • the invention further refers to the compounds of formula (V) per SQ, the N-oxides, addition salts, quaternary amines, metal compounds, and stereochemically isomeric forms of fos themselves, for use as intermediaries in the preparation of the libraries of compounds of formula (I).
  • a part of the present invention concerns compounds of formula (Vi) or any subgroup of compounds of formula (Vi), and saies and stereotsomers thereof, for use as intermediaries in the preparation of libraries of compounds of formula ( 1), where one or more of the following conditions are met:
  • R 1 is hydrogen, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, Ci.alquiio, Cv ⁇ aicoxy, Ci- ⁇ alkoxyCi. and alkyl.
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, halo, nitro, cyan, carboxyl, Ci-salquiio, Ci- ⁇ aicoxy. Ci.. ⁇ a ⁇ xixiCi- ⁇ a! Quilo or C37Cidoafqui ⁇ o, Ci ⁇ aljlcarbonuo, amino, mono- or diCt ⁇ aiqui ⁇ amino, azido, mercapto, po ⁇ ihaloCi. ⁇ alquiio, polyhaloCu ⁇ alkoxy, d.alquiuo optionally substituted by aryl, substituted by Cyl C »7cycloalkyl optionally substituted by dalkyl,
  • Ci-eaiquyl optionally substituted by C37 Cytoaiquyl, aryl or Het, Ca. 6-alkenyl optionally substituted by Cs ⁇ cicioalquito or aryium; aryl; Het;
  • Ci-ealquiio optionally substituted by ⁇ NR 4a R 4t> , where R * 3 and R 46 are, each independently, Ci-ealkyl, or R 4a and R 4b together with the nitrogen to which they are attached form a saturated heterocyclic ring of 5- or 6-members;
  • Rs is a protective group of amines, preferably carbamate, derived from urea, amide, cyclic imide, alkyl, aryl, imine, enamine or heteroatom; n is one, two, three, four or five;
  • p is one, two, three or four, regardless of n;
  • the invention further makes reference to the compounds of formula (Vi) per se, N-oxides, addition salts, quaternary amines, metal complexes, and stereochemically isomeric forms thereof, for use as intermediaries in the preparation of library libraries of compounds of formula 0).
  • anhydrous NEt 3 (0.15 mi, 1.04 mmoi) was added on an O ° C solution of the compound [11aJ (0.093 g, 0.29 mmoi) in 1 ml of anhydrous DMF. After stirring the mixture for 5 minutes, PhSCkCi (0.06 ml, 0.44 mmol) was added at 0 ° C. The reaction was stirred for 2 h at this temperature. Subsequently, the solvent was evaporated to dryness and the crude was chromatographically purified on SiO 2 using Hexane / AcOEt 50/50 as an eluent. 0.057 g (63%) of the desired product were obtained.
  • Example 8 Under a nitrogen atmosphere, a solution of Example 8 ⁇ 0.02 g, 0.05 mmoi) in 0.20 ml of anhydrous OMF was added to a suspension of NaH (2.5 mg, 0.05 mmoi) in 0.10 ml of anhydrous DMF at 0 ° C. After 1.5 h at 0 ° C, benzium bromide (7 ⁇ l, 0.05 mmoi) was added to the reaction mixture. After 2 h under stirring, the solvent was evaporated to dryness. The fallen was chromatographically purified on SiOa using Hexane / AcOEt 50/50 as eiudent. 0.016 g (71%, purity 92%) of the expected product were obtained.
  • Stage 1 Under an inert atmosphere, at a suspension at 0 ° C of NaH (3 mg, 0.07 mmo! In 0.10 ml of anhydrous DMF a solution of! Example 8 (0.022 g, 0.06 mmo! In 0.20 ml of anhydrous DMF. The reaction was maintained at this temperature for 1.5 h.
  • Stage 2 In parallel, under conditions of inert atmosphere, tyN-Diisopropylcarbodiimide (12 ⁇ i, 0.08 mmol) was added to a solution of the 5-benzyl ester of Boc-L-Giutamic acid (0.022 g, 0.065 mmol) in 0.20 ml of DMF anhydrous at room temperature. The temperature was maintained for 1.5 h. Stage 3: After 1.5 h, the mixture obtained in stage 1 was added at room temperature to the mixture obtained in stage 2, and the stirring was maintained for 6 h, after which the solvent was evaporated to dryness.

Abstract

Bibliotecas de N-(1-Fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica. Continuamente se están buscando nuevos compuestos para el tratamiento y prevención de trastornos. La invención está relacionada con bibliotecas de N-(1-Fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas que son útiles para ser rastreadas biológica y farmacológicamente, para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevos compuestos cabeza de serie capaces de modular la actividad funcional de una diana biológica.

Description

Bibliotecas de N-(1-Fenil-2-oxo-3-PÍperidihsulfonamidas para Ia identificación de actividad biológica v farmacológica
El campo de Ia invención es Ia química médica. La invención hace referencia a bibliotecas de N-(1-Fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para Ia identificación de actividad biológica y farmacológica.
ESTADO DE LATÉCNICAANTERIOR Continuamente se están buscando nuevos compuestos para tratar y prevenir enfermedades y desórdenes. Las empresas farmacéuticas interesadas en el desarrollo de nuevas moléculas activas desarrollan y adquieren bibliotecas de compuestos químicos para estudiar su actividad biológica o farmacológica frente a una diana terapéutica determinada, con Ia finalidad de identificar nuevos productos industrialmente útiles en su sector. En este sentido, existe un mercado de empresas cliente para las cuales resulta clave Ia adquisición de bibliotecas de compuestos químicos novedosas e inexploradas biológicamente. Por tanto, para las empresas que basan sus líneas de negocio en el diseño y preparación de bibliotecas de compuestos químicos, Ia comercialización de estas bibliotecas presenta un claro interés industrial.
En el contexto de Ia presente invención, "biblioteca" se aplica a un grupo de compuestos que están estructuralmente relacionados en virtud de una estructura base principal (scaffold), pero que se diferencian entre ellos en virtud de Ia permutación de grupos sustituyentes específicos unidos a Ia estructura base.
Aunque muchos grupos de investigación estén trabajando en Ia búsqueda de nuevos compuestos para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades ya conocidas o nuevas enfermedades, el número de nuevas entidades químicas activas en el mercado no aumenta en Ia misma proporción. En los últimos años, se ha producido una progresiva reducción del número de medicamentos que entran en el mercado, principalmente debido a las exigencias regulatohas cada vez más rigurosas que han aumentado los requerimientos en cuanto a Ia seguridad y Ia eficacia de nuevos medicamentos. Las bibliotecas de compuestos aquí descritas son útiles para explorar el espacio de diversidad químico, aumentar Ia diversidad estructural de las moléculas con aplicabilidad en el sector farmacéutico e incrementar los elementos de reconocimiento estructurales para estudiar su interacción con dianas biológicas de interés industrial farmacéutico y de química médica. Por ejemplo, las moléculas pueden ser terapéuticamente útiles como agentes antiinflamatorios o anticoagulantes, entre otras muchas aplicaciones.
La invención es útil para sintetizar de manera sistemática grandes bibliotecas de compuestos con aplicabilidad industrial. La invención es útil para generar las bibliotecas y posteriormente para optimizar los compuestos que se consideren más relevantes según Ia diana de interés.
Las bibliotecas aquí descritas son útiles para ser exploradas biológica y farmacológicamente, y por tanto, para contribuir en Ia búsqueda e identificación de nuevas moléculas cabeza de serie capaces modular Ia actividad funcional de una diana biológica, dado que dichas moléculas constituyen nuevas fuentes de diversidad química no exploradas hasta Ia fecha. Las bibliotecas de Ia presente invención pueden ser exploradas por cualquier método de rastreo biológico conocido. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a, ensayos de afinidad a un receptor, ensayos ELISA, "southern", "western" y "northern blot", y ensayos de unión competitiva.
US 7,126,006 B2 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluπl como estructuras base {scaffolds) en Ia preparación de bibliotecas combinatorias.
US 6,939,973 B1 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluπl como estructuras base {scaffolds) en Ia preparación de bibliotecas combinatorias.
Smallheer et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(7), 2428- 2433) describen una serie de sulfonamidolactamas útiles como inhibidores del Factor de coagulación Xa. WO2004041776 (Bristol-Myers Squibb Company) describe ciertas sulfonilamino-valerolactamas que pueden ser utilizadas como inhibidoras de serina proteasas tipo tripsina, específicamente factor Xa. WO2002102380 (Bristol-Myers Squibb Pharma. Co.) revela carbociclos y heterociclos monocíclicos y bicíclicos activos como inhibidores del Factor Xa.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención hace referencia a bibliotecas de compuestos químicos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
(I) y las sales y estereoisómeros de los mismos, en los que
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.6alquilo, Ci.6alcoxi, Ci-β alcoxiCi-βalquilo, Ci.6alquilcarbonilo, amino, mono- o diCi-βalquilamino, azido, mercapto, polιhaloCi.6alquιlo, polιhaloCi.6alcoxι, arilo, Het;
R2 es C3-7Cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci-βalquilo; Ci-6alqu¡lo opcionalmente sustituido con C^cicloalquilo, arilo o Het; C^alquenilo opcionalmente sustituido con C3-7Cicloalquilo, arilo o Het; arilo; Het; o - NR4aR4b, en los que R4a y R4b son, cada uno independientemente, Ci. βalquilo, o R4a y R4b conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
R3 es hidrógeno, Ci.6alquilcarbonilo, Ci-6alqu¡lo opcionalmente sustituido con arilo, Ci.6alcoxιCi.6alquιlo, o C^cicloalquilo, Ci.6alquιlo opcionalmente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.6alquilo, Ci.6alcoxi, Ci-6 alcoxiCi-βalquilo o C3-7Cicloalquilo, Ci-βalquilcarbonilo, amino, mono- o dιCi.6alquιlamιno, azido, mercapto, polιhaloCi.6alquιlo, polιhaloCi.6alcoxι, Ci.6alquιlo opcionalmente sustituido por arilo, Ci.6alquιlo opcionalmente sustituido por Het, C3-7Cicloalquilo opcionalmente sustituido por Ci-βalquilo, Ci.6alquιlo opcionalmente sustituido por C^cicloalquilo, arilo o Het, C2- βalquenilo opcionalmente sustituido por C3-7Cicloalquilo o arilo; arilo; Het; Ci-βalquilo opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, donde R4a y R4b son, cada uno independientemente, Ci.6alquilo, o R4a y R4b conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.6alquilo, Ci.6alcoxi, Ci. βalcoxiCi-βalquilo, Ci.6alquilcarbonilo, amino, mono- o diCi-βalquilamino, azido, mercapto, polιhaloCi.6alquιlo, y polιhaloCi.6alcoxι;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco o seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, o 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.6alquilo, Ci.6alcoxi, Ci-β alcoxiCi. βalquilo, Ci-βalquilcarbonilo, amino, mono- o diCi-βalquilamino, azido, mercapto, polιhaloCi.6alquιlo, polιhaloCi.6alcoxι, y C^cicloalquilo.
La invención está además relacionada con métodos para Ia preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmula (I), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, sus intermediarios, y el uso de los intermediarios y preparación de los compuestos de fórmula (I). La invención hace referencia a las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para ser exploradas biológica y farmacológicamente en Ia búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos.
De ahora en adelante, en cualquier lugar que se utilice el término "bibliotecas de compuestos de fórmula (I)" o "bibliotecas de compuestos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmula (I)" o "las presentes bibliotecas" o "los presentes compuestos" o términos similares, se pretende incluir en las bibliotecas los compuestos de fórmula (I), todos y cada uno de los subgrupos de los mismos, sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas. Empleado en Io anterior y en Io sucesivo, las siguientes definiciones se aplican a no ser que se especifique Io contrario.
El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. El término "polihaloCi-βalquilo" como grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polιhaloCi.6alcoxι, se define como Ci.6alquιlo mono- o polihalo sustituido, en particular Ci-βalquilo sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más átomos de halógeno, como metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Preferentemente trifluorometilo. También se incluyen grupos perfluoroCi-βalquilo, que son grupos Ci-βalquilo donde todos los hidrógenos están sustituidos por átomos de flúor, p. ej. pentafluoroetilo. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido al grupo alquilo dentro de Ia definición de polihaloCi-βalquilo, los átomos de halógeno pueden ser el mismo o diferente.
El término "CMalquilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1- butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo; "Ci.6alquilo" abarca radicales Ci^alquilo y homólogos superiores del mismo con 5 ó 6 átomos de carbono como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-l-butilo, 2- metil-l-pentilo, 2-etil-l-butilo, 3-metil-2-fenilo, y similares. Entre los C1.6 alquilo es de interés el Ci^alquilo.
El término uC2-6alquenilo" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y conteniendo entre 2 y 6 átomos de carbono, como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1- propenilo 2-propenilo (o alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-met¡l-2- propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2- butenilo, 2-metil-2-pentenilo y similares. Se considera de interés entre C2- βalquenilo el C^alquenilo.
C3-7Cicloalquιlo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Ci-βalcoxi significa Ci.6alquiloxi donde Ci-6alqu¡lo es tal y como se ha descrito anteriormente.
Se debe indicar que Ia posición de los radicales en cualquier estructura molecular utilizada en Ia definición puede estar en cualquier lugar de dicha estructura siempre y cuando sea químicamente estable.
Los radicales utilizados en Ia definición de las variables incluyen todos los posibles isómeros si no se indica Io contrario. Por ejemplo piridilo incluye 2- piridilo, 3-pihdilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Cuando una variable tiene lugar más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Una parte de esta invención comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) de esta invención, así como los N-óxidos, sales y posibles formas estereoisoméricas de los mismos. Otra parte de Ia invención, comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, así como las sales y posibles formas estereoisoméricas de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) que conforman las bibliotecas de esta invención pueden tener uno o más centros de quiralidad y pueden existir como formas estereoquímicamente isoméricas. Así pues, el término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal y como se utiliza aquí hace referencia a todos los posibles compuestos formados a partir de los mismos átomos unidos por Ia misma secuencia de átomos pero teniendo estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, y que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer.
En referencia a los casos en los que se utiliza (R) o (S) para designar Ia configuración absoluta de un átomo quiral dentro de un sustituyente, Ia asignación se realiza teniendo en cuenta el compuesto completo y no el sustituyente aislado.
Si no se indica Io contrario, Ia designación química de un compuesto abarca Ia mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de Ia estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas esteroquímicamente isoméricas de los compuestos de Ia presente invención, tanto en forma pura como mezcla entre ellos, se pretenden englobar dentro del alcance de Ia presente invención.
Las formas estereoisoméricamente puras de los compuestos y de los intermedios mencionados anteriormente se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de Ia misma estructura básica molecular de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el termino "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos e intermedios que poseen un exceso estereoisomérico de al menos el 80% (p. ej. mínimo del 90% de un isómero y máximo del 10% de otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir, 100% de un isómero y nada del otro), más en concreto, compuestos e intermedios que contengan un exceso estereoisomérico del 90% hasta 100%, más en concreto teniendo exceso estereoisomérico del 94% hasta el 100% y más en particular teniendo un exceso estereoisomérico del 97% hasta el 100%. Los términos
"enantioméricamente puro" y diastereoméricamente puro" deben ser entendidos de una forma similar, pero haciendo referencia al exceso enantiomérico, y al exceso diastereomérico, respectivamente, de Ia mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricamente puras de los compuestos e intermediarios de las bibliotecas de esta invención pueden ser obtenidas aplicando procesos conocidos. Por ejemplo, Ia separación de enantiómeros se puede realizar mediante una cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de ello son el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido camfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas esteroquímicamente isoméricas pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, considerando que Ia reacción tiene lugar de forma estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos utilizarán de forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.
Los racematos diastereoméricos de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por separado mediante métodos convencionales. Los métodos de separación física que pueden ser utilizados de manera ventajosa son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, p. ej. cromatografía en columna.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o complejos metálicos, y los intermediarios utilizados en Ia preparación del mismo, Ia configuración estereoquímica absoluta no fue determinada expeπmentalmente. Un experto en Ia materia es capaz de determinar Ia configuración absoluta de dichos compuestos utilizando métodos conocidos del estado de Ia técnica como, por ejemplo, difracción de rayos X.
La presente invención también pretende incluir todos los isótopos de los átomos que contienen los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que poseen el mismo número atómico pero diferente número másico. De manera general y sin ninguna limitación, se incluyen como isótopos del hidrogeno el tritio y el deuterio. Se incluyen como isótopos del carbono el C-13 y C-14.
El término "profármaco" tal y como se utiliza en el presente texto hace referencia a derivados farmacológicamente aceptables como esteres, amidas, y fosfatos, de tal forma que el producto resultante de Ia biotransformación in vivo del derivado es el fármaco activo tal y como se define en Ia fórmula (I). Se hace referencia a Ia definición general del término "profármaco" tal y como aparece en el texto de Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15). Preferiblemente los profármacos tienen una excelente solubilidad en agua, una biodisponibilidad aumentada y se metabolizan fácilmente in vivo.
Los profármacos de un compuesto de Ia presente invención pueden ser preparados mediante Ia modificación de grupos funcionales presentes en los compuestos de forma que las modificaciones se escinden, bien por manipulación rutinaria o in vivo, del compuesto de partida.
Son preferibles los profármacos de esteres que son farmacéuticamente aceptables que son hidrolizables in vivo y que derivan de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster, que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol de partida. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxilos incluyen esteres de Ci.6alcoxιmetιlo por ejemplo metoximetilo, esteres de Ci.6alcanoiloximetilo por ejemplo esteres de pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de C3-8CicloalcoxιcarbonιloxιCi. βalquilo por ejemplo l-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1 ,3-dioxolen-2- onilmetilo por ejemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de Ci. βalcoxicarboniloxietilo por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo que pueden ser formados en cualquier grupo carboxilo de los compuestos de Ia presente invención.
Un grupo éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo incluye esteres inorgánicos como esteres fosfato y éteres de α-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales, como resultado de Ia hidrólisis in vivo del éster se rompen para formar el grupo hidroxilo de partida. Ejemplos de éteres de α-aciloxialquilos incluyen acetoximetoxi y 2,2- dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de esteres hidrolizables in vivo para grupos hidroxilo incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N- alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes del grupo benzoilo incluyen morfolino y piperacino unidos a través del átomo de nitrógeno del anillo vía el grupo metileno de las posiciones 3- o 4- del anillo de benzoilo. Son útiles para uso terapéutico aquellas sales de los compuestos de fórmula (I) donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. De todos modos, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar también su aplicación, por ejemplo, en Ia preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas en el alcance de Ia presente invención.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de ácidos y bases, tal y como se mencionan anteriormente, pretenden incluir las sales de adición terapéuticamente activas y no tóxicas de formas acidas y básicas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar.
Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas convenientemente mediante el tratamiento de Ia forma básica con el ácido apropiado. Los ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos como hidrácidos, p.ej. ácido clorhídrico o ácido bromhídhco, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos similares.
Inversamente, dichas formas de sal pueden ser convertidas mediante el tratamiento con Ia base apropiada en Ia forma básica libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden ser convertidos en sus sales de adición de amina o metálicas no tóxicas mediante el tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales amónicas, las sales de metales alcalinos y las sales de metales alcalinotérreos, p.ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p.ej. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
El término "sal de adición" tal y como se ha usado en este documento también comprende los solvatos con los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos que se pueden formar. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
El término "amina cuaternaria" tal y como se ha utilizado con anterioridad define las sales de amonio cuaternarias que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de alquiladlo opcionalmente sustituido, p.ej. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Otros reactantes con buenos grupos salientes también pueden ser utilizados, como por ejemplo trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p- toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente cargado. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión seleccionado puede ser incluido mediante resinas de intercambio iónico.
Las formas N-óxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula (I) en el que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido.
Se tendrá en cuenta que los compuestos de fórmula (I) pueden tener propiedades de unión a metales, quelantes, o formadores de complejos y por Io tanto pueden existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Tales derivados metálicos de los compuestos de fórmula (I) se pretenden incluir en el alcance de Ia presente invención. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautomérica. Tales formas aunque no estén indicadas explícitamente en Ia fórmula anterior se pretenden incluir en el alcance de Ia presente invención.
Una parte de Ia presente invención comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), donde una o más de las siguientes condiciones se aplican:
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.6alquilo, Ci.6alcoxi, Ci-β alcoxiCi-βalquilo, Ci.6alquilcarbonilo, amino, mono- o diCi-βalquilamino, azido, mercapto, polιhaloCi.6alquιlo, polιhaloCi.6alcoxι, arilo, Het;
R2 es C3-7Cicloalquilo opcionalmente sustituido con Ci-βalquilo; Ci-6alqu¡lo opcionalmente sustituido con C^cicloalquilo, arilo o Het; C^alquenilo opcionalmente sustituido con C3-7Cicloalquilo, arilo o Het; arilo; Het; o - NR4aR4b, en los que R4a y R4b son, cada uno independientemente, Ci. βalquilo, o R4a y R4b conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formando un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
R3 es hidrógeno, Ci.6alquilcarbonilo, Ci-6alqu¡lo opcionalmente sustituido con arilo, Ci.6alcoxιCi.6alquιlo, o C^cicloalquilo, Ci.6alquιlo opcionalmente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno;
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.6alquilo, Ci-6alcox¡, Ci.
6alcoxιCi.6alquιlo, Ci.6alquιlcarbonιlo, amino, mono- o dιCi.6alquιlamιno, azido, mercapto, polihaloCi-βalquilo, y polihaloCi-βalcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, Ci.6alquilo, Ci-βalcoxi, C1.6 alcoxiCi-βalquilo, Ci-βalquilcarbonilo, amino, mono- o diCi-βalquilamino, azido, mercapto, polihaloCi-βalquilo, polihaloCi-βalcoxi, y C3-7Cicloalquilo.
Una parte de Ia presente invención comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), donde una o más de las siguientes condiciones se aplican:
R1 es hidrógeno y Ci.6alquilo;
R2 es Ci-βalquilo opcionalmente sustituido con C3-7Cicloalquilo, arilo o Het;
C2-6alquenιlo opcionalmente sustituido con C^cicloalquilo, arilo o Het; arilo y Het;
R3 es hidrógeno, Ci.6alquilo y carboxilo;
R4 es hidrógeno;
n es uno o dos;
p es uno;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.6alquilo, Ci.6alcoxi, Ci. βalcoxiCi-βalquilo, Ci-βalquilcarbonilo, amino, mono- o diCi-βalquilamino, azido, mercapto, polιhaloCi.6alquιlo, y polιhaloCi.6alcoxι;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.6alquilo, Ci.6alcoxi, Ci-β alcoxiCi. βalquilo, Ci-βalquilcarbonilo, amino, mono- o diCi-βalquilamino, azido, mercapto, polιhaloCi.6alquιlo, polιhaloCi.6alcoxι, y C^cicloalquilo. Otra parte de Ia presente invención comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), donde una o más de las siguientes condiciones se aplican:
R1 es hidrógeno;
R2 es C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con arilo o Het; arilo; o Het;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno;
n es uno o dos;
p es uno;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diCi-βalquilamino, y polihaloCi-βalquilo;
cada Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico de monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo y polihaloCi-βalquilo.
Las bibliotecas de compuestos de Ia presente invención pueden ser preparadas según los procedimientos que se describen a continuación que pretenden ser aplicables tanto para racematos, intermedios estereoquímicamente puros o productos finales, o cualquier mezcla estereoisomérica. Los racematos o mezclas estereoquímicas pueden ser separados en sus formas estereoisoméricas en cualquier etapa de los procedimientos sintéticos. Figura 1
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Según se muestra en Ia figura 1 , el acoplamiento de un compuesto de fórmula
[4] con eí compuesto de tipo amina primaria de fórmula [5] rinde et compuesto derivado amida de fórmula [6]. La reacción de acopiamiento tiene tugar en un solvente orgánico, como un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, a una temperatura preferiblemente entre -10°C y 4O°C, más preferiblemente entre O°C y 25°C. El compuesto de fórmula J4J comprende un grupo -CO-R/ en Ia forma de un derivado carboxílíco activado, como por ejemplo, cloruros de ácido, anhídridos o esteres activados como O- acilisoureas o derivados acüoxifosfonto. En un caso particular, ei compuesto carbonllico es un ácido carboxífíco, ei derivado carboxilico activado es O- acilisourea y el grupo activante es un reactivo de acoplamiento tipo carbodiimida como por ejemplo díciclohexilcarbodíímida (DCC), mientras que en otro el agente de acopiamiento es díisopropilcarbodiímida (DlPC).
La correspondiente reacción de reducción o desprotección del compuesto [6] rinde ei alcohol de fórmula [7}. En un caso particular, el grupo Rρ es un grupo protector bencílico, y fa reacción de desprotección comprende Ia reducción quimíosetectiva del agente protector con un agente reductor como por ejemplo NaBH4 o Ca(BR4);? en un disolvente polar prótico, como por ejemplo etanoi o 2- propanol a una temperatura preferiblemente entre -10°C y 25°C, más preferiblemente entre O°C y 1O°C.
La activación del compuesto [7] para formar el compuesto [8] tiene lugar mediante haiuros de sulfonilo, preferiblemente hafuros de p-toíuensuifonilo, haiυros de metanosulfonilo o haiuros de írifluorometanosutfonilos, en presencia de una base orgánica aiifática o aromática, como por ejemplo piridina, Émidazoi o trietilamiπa. En un caso particular, e! grupo Rs es un grupo activante de tipo metanosulfoniio, y Ia reacción ocurre en un disolvente dorado, preferiblemente diciorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo, en condiciones anhidras o no anhidras a una temperatura preferiblemente entre -1O°C y 4O°C y más preferiblemente entre O°C y 25°C.
El tratamiento del compuesto [8] bajo condiciones de ciclación rinde el compuesto lactámico de fórmula [9] y el compuesto pirrolidinico de fórmula P Oj.
La reacción tiene lugar en presencia de una base orgánica o inorgánica, como hidruro sódico, terc-butóxido de potasio o diisopropüamidυro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78°C y 6O°C, más preferiblemente entre - 4O°C y O°C. Ei disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitríio, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetiisuifóxido.
La N-desproteccióπ de los compuestos [9] y[10] rinde ios compuestos de fórmula [11} y [12] respectivamente, donde Rs es un grupo protector de aminas, carbamato, derivado tipo urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, ¡mina, enamina o heteroátomo. En un caso particular el grupo protector es el grupo te/r-butQxicarbonilo y el agente desprotector es ácido trifiuoroacético en un disolvente dorado, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicioroetano o cloroformo, a una concentración de ácido írifluoroacético preferiblemente entre 5% y 90%, más preferiblemente entre 15% y 70%, a una temperatura preferiblemente entre O°C y 45°C, más preferiblemente entre 1O°C y 3O°C.
La reacción de sustitución de [11] o [12] con compuestos de fórmula R2-SO2- LG1 donde LG significa grupo saliente ("ieaving groυp"), donde LG es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro, rinde las correspondientes suífonamidas sustituidas de fórmula 113] y [1-4], respectivamente. Ei disolvente de reacción es un disolvente clorado, preferiblemente dictorometano, 1 ,2-dicíoroetano o cloroformo, o un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre O°C y 4O°C, más preferiblemente entre 1O°C y 25°C.
Bajo condiciones de sustitución o acoplamiento con compuestos de fórmula Ry Y, donde Y significa grupo saliente en reacciones de sustitución y grupo activante en reacciones de acopiamiento, donde Y preferiblemente es un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro en reacciones de sustitución o un derivado carbonüíco activado en reacciones de acopiamiento, ios compuestos [13] y [14] son convertidos en ios compuestos finales de fórmula
[1] y [2] respectivamente. El disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre -78°C y 60°C, más preferiblemente -78°C y 25°C. Tanto mezclas racémicas como compuestos enantioméricamente puros de los compuestos [1] y [2] pueden ser accesibles a través de esta aproximación dependiendo de ¡a integridad estereoquímica de! material de partida.
Figure imgf000020_0001
Alternativamente, las bibliotecas de compuestos de fórmula [1] o [2] pueden ser preparadas a través de Ia aproximación ta! y como se indica en Ia figura 2. De acuerdo con el esquema 2, ei acoplamiento de un compuesto de fórmula [4] con el compuesto de fórmuía (5} rinde eJ compuesto derivado amida de fórmula
[6]. La reacción de acoplamiento tiene lugar en un solvente orgánico, como un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo, a una temperatura preferiblemente entre -10°C y 40°C, más preferiblemente entre O°C y 25°C. El compuesto de fórmula [4] comprende un grupo -CO-R? en Ia forma de un derivado carboxllíco activado, como por ejemplo, cloruros de ácido, anhídridos o esteres activados como O-acilisoureas o derivados aciíoxifosfonio. En un caso particular, el compuesto carbón íf ico es un ácido carboxíiico, el derivado carboxilico activado es O-acíiisourea y ei grupo activante es un reactivo de acoplamiento tipo carbodiimida como por ejemplo diciclohexilcarbodiímida (DCC), mientras que en otro el agente de acoplamiento es diisopropiicarbodíimida (DiPC).
La N-desproteccíón dei compuesto [6] rinde el compuesto de fórmula [17]. En un caso particular el grupo protector es el grupo ferc-butoxicarbonilo y ei agente desprotector es ácido triffuoroácetíco en un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1 ,2-dícloroetano o cloroformo, a una concentración de ácido trlffuoroacético preferiblemente entre 5% y 90%, más preferiblemente entre 15% y 70%, a una temperatura preferiblemente entre 0o C y 45° C, más preferiblemente entre 10°C y 30°C. La reacción de acoplamiento de (17] con compuestos de fórmula R2-SO2-LG, donde LG significa grupo saliente ("leaving group"), donde LG es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro, rinde las correspondientes suifonamidas sustituidas de fórmula [13] y [14], respectivamente. E! disolvente de reacción es un disolvente clorado, preferiblemente diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre O°C y 4O°C, más preferiblemente entre 10° C y 25° C. La correspondiente reacción de reducción o desprotección del compuesto [18] rinde el alcohol de fórmula [17]. En un caso particular, el grupo Re es un grupo protector bencílico, y Ia reacción de desprotección comprende Ea reducción quimioseiectiva dei agente protector con un agente reductor como por ejemplo NaBH* o Ca(BH^g en un disolvente polar prótico, como por ejemplo etano! o 2~ propanoi a una temperatura preferibíemente entre -1O°C y 25°C, más preferiblemente entre O°C y 1O°C.
La activación del compuesto [19] para formar ei compuesto [20] tiene lugar mediante haluros de suifonilo, preferiblemente haluros de p-toluensuifomlo, haluros de meíanosulfonífo o haluros de trifluorometanosulfonilo, en presencia de una base orgánica alifáttca o aromática, como por ejemplo piridína, imídazoí o trietilamiπa. La reacción ocurre en un disolvente clorado, preferiblemente díclorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo, en condiciones anhidras o no anhidras a una temperatura preferiblemente entre -1O°C y 4O°C y más preferiblemente entre O°C y 25°C.
El tratamiento def compuesto [20] bajo condiciones de ciclacíón rinde el compuesto lactámico de fórmula [13] y el compuesto pírroüdínico de fórmula
[14]. La reacción tiene lugar en presencia de una base orgánica o inorgánica, como hidruro sódico, terc-butóxído de potasio o diisopropiiamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78°C y 6O°C, más preferiblemente entre -40°C y O°C. El disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitriío, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetüsuifóxido. Bajo condiciones de sustitución o acoplamiento con compuestos de fórmula R3- Y, donde Y significa grupo saliente en reacciones de sustitución y grupo activante en reacciones de acoplamiento, donde Y preferiblemente es un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro en reacciones de sustitución o un derivado carboxílico activado en reacciones de acoplamiento, ios compuestos [13] y [14] son convertidos en los compuestos finales de fórmula
[1] y (2] respectivamente. Ei disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitnlo, tetrahidrofurano o dimetiSformamida, a una temperatura preferiblemente entre -78°C y 60°C, más preferiblemente -78°C y 25°C. Tanto mezclas racémicas como compuestos βnantioméπcamβnte puros de los compuestos [1] y [2] pueden ser accesibles a través de esta aproximación dependiendo de Ia integridad estereoquímica del materias de partida.
Las bibliotecas de compuestos de Ia presente invención pueden por consiguiente ser utilizada para ser exploradas biológica y farmacológicamente en Ia búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en eí proceso de descubrimiento de fármacos. Dicho uso comprende las bibliotecas de compuestos de fórmula (f),
Figure imgf000023_0001
y las sales y estereoisómeros de los mismos, en ios que
R1 es hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciaπo, carboxilo, d^aiquilo, Ci.t¡alcoxi, Ci-β alcoxiCi-βalquilo, Ci-ealquücarbonílo, amtno, mono- o diC-i.. eaiquilamino, azído, mercapto, polihaloC realquilo, poiihaioCi..βa¡coxi, arito, Het;
R2 es C3-7Cicloa!quilo opcionalmente sustituido con C 1. «alquilo; Ci.βalquílo opcionalmente sustituido con C3.7Cick>aiqυilo, ariio o Het; Ca.eafqueniio opcionalmente sustituido con C^cicloaiquílo, arilo o Het; arilo; Het; o - NR4aR4b, en los que R4a y R4b son, cada uno independientemente, Cv βalquiío, o R4a y R4t) conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formando un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
R5 es hidrógeno, Ci-βalquílcarboniio, C-t-eaiquífo opcionafmente sustituido con arilo, Ci-βalcoxiCi-βaiquílo, o Csjcicloalquilo, Ci-βalquiJo opcionalmente sustituido con Het; R4 es hidrógeno, hidroxilo, hak), nitro, ciano, carboxiio, Ci.caiquilo, Ci.βalcoxi, Ci-c alcoxiCi-eaiquiSo o C3-?cicioalquilo, Ci-βalquilcarbonito, amino, mono- o diCi-βaiquilamino, azidσ, mercapto, polihaloCt-ealquilo, poüπaloC-t^aicoxi, Ci-ealquilo opcionalmente sustituido por arito, Ci^aiquiio opcionaimeníe sustituido por Het, C^cicloaíquiío opcionalmente sustituido por d.^alquilo,
Ci.6alquiío opcionalmente sustituido por C^cicioalquilo, arílo o Het, C2. βalqueniio opcionaimeπte sustituto por Ca^cicloalquílo o ariio; ariio; Het; Ci^aíquiio opcionalmente sustituido por ~NR4aR4b, donde R4a y R4b son, cada uno independientemente, C ^alquilo, o R48 y R4b conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anulo heterociclico saturado de 5- ó 6-miembros;
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n;
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionafmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre hato, hidroxik), nitro, ciano, carboxiio, Ci.saíquiío, Ci-βaicoxi, Ci. βalcoxiCi.oaíquiío, Ci.βalquilcarbonilo, amino, mono- o diCi-ealquilamino, azido, mercapto, polihaioCi.ealquiio, y polihaioC^βalcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocícíico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bέcfdico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anulo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opctonalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxiío, nitro, ciano, carboxiio, Ci.ealquilo, Ci^alcoxi, Ct-6 alcoxiCv eaiquüo, Ct.βak|ui!carbomio, amíno, mono- o diCi^alquilamino, azido, mercapto, polihaloCi^alquilo, polihaloCi-ealcoxi, y C3-7CÍcloaiqui!o.
La presente invención comprende el uso de (as bibliotecas de los compuestos de fórmula (!) y de sus sales y de sus estereoisómeros para ser exploradas biológica o farmacológicamente en Ia búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos
Figure imgf000025_0001
donde
R* es hidrógeno, halo, hidroxtío, nitro, ciano, carboxilo, d-eaiquilo, Cusalcoxi, Ove aícoxíCi-eaiquilo, Ci-βaiquilcarboniío, amino. mono- o diCi-
6a!quiiamino, azkáo, mercapto, poiihaloCi.eaiquilo, polihaioCi.δalcoxi, ariio, Hei;
R2 es C3-?cídoalquilo opcionaímente sustituido con d-βaiquiio; Ci-βafquito opcionaimente sustituido con C^cícloaiquiio, arito o Het; C∑.βalquenilo opcionaímente sustituido con C&TCÉcloaíquilo, ariio o Het, arito; Het; o -
NR4aR4b, en ios que R4a y R4b son, cada uno independientemente, C-). βaiquílo, o R4a y R4*5 conjuntamente con e! nitrógeno al cual están unidos formando un anillo heterocídico saturado de 5- ó 6-miembros;
R3 es hidrógeno, Ci.eaiquilcarbonito, Ci.ea¡qui!o opcionaimente sustituido con arito, Ci-βaicoxíCi-βaiquilo, o C».7Cictoalquiio, Ci^aiquiio opctonafmente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno,
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno;
cada arito como un grupo o parte de un grupo es fenüo o naffcilo, cada uno opcionaimente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre hato, hidroxiío, nitro, ciano, carboxiio, Ci^alquilo, Ci^aicoxi, C1- βaicoxfCi-gakjuílo, Ci-βalquilcarboniio, amino, mono- o diCi-ealquilamino, azido, mercapto, polihatoC ^alquilo, y poiihaloCi.βaicoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocícíico con cinco a seis átomos on el anillo o un anulo btcfdico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de ios aniltos saturado, parcialmente insaturatío, o completamente insaturado; ai menos uno de tos anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nrtrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de tos aniíios siendo opcionaírrtente sustituido con uno, dos o tres sυstituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxiío, nitro, ciano, carboxiio, Cvβalquiio, Ci.ealcoxi, Ci.e alcoxiC(. βalquilo, Ci-βafquiícarboniio, amino, mono- o diCi.6aiqui!amino, azido, mercapto. poühabCi^alquiio, polihaioCi^alcoxí, y Cs-rcicloaiquiío.
DeE mismo modo, una parte de ia presente invención hace referencia ai proceso de preparación de las bibliotecas de compuesto de fórmula {!} tai y como se indica aqυl. dicho proceso incluye:
a) Reaccionar en un medio adecuado un compuesto de fórmuia (II) con un compuesto de fórmuia (Hl)
R2-SO2-LG
Figure imgf000026_0001
(III). y
b) opcioπaímente, en un medio adecuado continuar !a reacción del producto del paso a) con Ra-Y; donde
Ri, Rz, R), Hi, tn y p tienen fa misma definición que en Io indicado anteriormente
LG es un grupo saliente;
Y es un grupo activante en reacciones de acoplamiento o un grupo saliente en reacciones de sustitución.
El medio adecuado de ia reacción en el paso a) es un disolvente clorado anhidro o no, preferiblemente diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetoπitrilo, tetrahidrofurano o dimetiiformamida, a una temperatura preferiblemente entre O°C y 4O°C, más preferiblemente entre O°C y 25°C. EE medio adecuado de la reacción en el paso b) es en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente hkáruro sódico, torobutóxido potásico o díisopropilamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78°C y 60°C, más preferiblemente entre -78°C y 25°C. El disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitriio, tetrahidrofurano, dimetiiformamida o dímetiísulfóxfdo.
Ef término grupo saliente preferiblemente es un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro.
Ef termino "grupo activante" es preferiblemente pero no de forma ¡imitada un activante carboxílico en reacciones de acoplamiento, preferiblemente en forma de cloruro de ácido, anhídrido, o esteres activos, como derivados O- aciiisoureas o aciioxifosfonio.
Los compuestos de fórmula (!) que conforman ias bibliotecas se pueden interconvertir entre ellos siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidos. Por ejemplo, grupos amino pueden ser N-alquilados, grupos nitro reducidos a grupos amino, átomos de halógeno pueden ser intercambiados por otros halógenos.
Las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) pueden ser convertidas en las correspondientes bibliotecas de formas N-óxiáo siguiendo procesos conocidos para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente ser llevada a cabo por Ia reacción de un material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Como peróxido inorgánico apropiado se incluye, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxido de metal alcalino o peróxido de metal alcaünotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; como peróxido orgánico adecuado se incluyen peróxidos de ácidos como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógenos, p. ej. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácido peroxoaicanoico, p. ej. ácido peroxoacético, aiquiihkiroperóκidos, ej. terobuti! hidroperóxido. Son solventes apropiados, por ejemplo, agua, alcoholes de bajo peso molecular, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno, cetonas, p. ej. 2-bυtanona, hidrocarburos halogβnados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos solventes.
Bibiiotecas de formas estereoqu ínticamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (!) pueden obtenerse mediante procesos conocidos de! estado del arte. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos físicos como cristalización selectiva o técnicas cromatografías, p. ej. cromatografía en contra corriente, cromatografía liquida y similares. Las bibiiotecas de compuestos de fórmula (I) pueden ser obtenidas como mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse el uno del otro siguiendo procesos resolutivos conocidos. Los compuestos racémicos de fórmula (I), que son suficientemente ácidos o básicos pueden ser convertidos en sus correspondientes sales diastereoméricas por una reacción con un ácido quirai adecuado, o base quiral adecuada respectivamente. Dichas safes diastereoméricas son subsecuentemente separadas, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y ios enantíómeros son liberados de las sales por un ácido o una base. Como una forma alternativa de separación de formas enantioméricas de ios compuestos de fórmula (i) se incluye Ia cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida empleando una fase estacionaria quirai. Dichas formas estereoquEmicameπte isoméricas puras podrían proceder de ía correspondiente forma estereoquimlcamente isomérica pura del materia! de partida apropiado, asegurando que ia reacción tiene lugar estereoespedficamente. Preferiblemente si un estereoisómero específico es deseado, dicho compuesto puede ser sintetizado por métodos estereoespecfftcos de preparación. Estos métodos pueden emplear de forma ventajosa los materiales de partida enantioméricamente puros.
Una parte de Ia presente invención concierne a compuestos de fórmula (IV) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula ((V), y ias sales y estereoisómeros de los mismos, donde se cumplen una o más de las siguientes condiciones:
Figure imgf000029_0001
donde
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciaπo, carboxiio, Ci.βalquilo, Ci«alcoxi, Ci. βaicoxiCi-eaíquiio, Ci^aíqυiicarboniío, amino, mono- o diCi^aqυilamino, azido, mercapto, polshaloCi.6alquiio, y polihaioCi-βalcoxi, arüo o Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, haío, nitro, ctano, carboxiio. Ci.eaiquiio, Cmsalcoxi,
Ci^ aicoxiCi^alqutio o Ca-7Cicioaiquiio, Ci.eaiquilcarbonüo, amino, mono- o diCi^atquilamino, azido, mercapto, polihafoCi-βalquiio, políhaioCi.βaicoxi, Ci«aiqui!o opcionalmente sustituido por ariío, d-βalquilo opcionaimente sustituido por Het, C3-7Cic¡oaiqui!o opcionalmente sustituido por Ci^aiqutio,
Cí^aiquilo opcionalmente sustituido por C3.7cicloaiquiio, arito o Het, C2. βaiquenilo opcionalmente sustituido por C3.7Cicloalquilo o arüo; arilo; Het;
C realquilo opcionaimente sustituido por -NR4aR4b, donde R4a y R4b son, cada uno independientemente, Ci^aiquilo, o R4a y R4b conjuntamente con ei nitrógeno ai cual están unidos forman un anillo heterocícüco saturado de 5- ó 6-miembros;
R5 es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arito, imina, enamina o heteroátomo. n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de π;
La invención además hace referencia a ios compuestos de fórmula (IV) per se, los N-óxídos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímícamente isoméricas de los mismos, para su uso como intermediarios en la preparación de ias bibliotecas de compuestos de fórmula (¡).
Una parte de ia presente invención concierne a compuestos de fórmula (V) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmuia (V), y las sales y esterβoisómeros de ios mismos, donde se cumpíen una o más de las siguientes condiciones:
Figure imgf000030_0001
donde
R1 es hidrógeno, hidroxiio, nitro, ciano, carboxiio, Ci.βa!quiio, d-βalcoxi, Ci-e atcoxiCi-galquílo, Ci-βalquiicarbonilo. amiπo, mono- o d¡Ci.6aíquiiamíno, azido, mercapto, poíihak>Cv.βaiquíio, y polihaioC^aicoxi, arilo, Het;
R* es hidrógeno, hkároxiio, haio, nitro, ciano, carboxilo, Ci$aiquiio, Ci-ealcoxi\
Ci-eafcoxiCveaíquilo o Cs-yCicloalquilo, Ci-ealquiicarbonüo, amino, mono- o díCi-βaiquílamino, azido, mercapto, polihaioCi^aiqutio, polihaloCi-βalcoxi,
Ci.ealquiEo opcionaimente sustituido por ariio, Ci.eaiquik) opcionalmente sustituido por Het, C3.?cícioalqui!o opcionaimente sustituido por Chiquito, Ci-βalquiío opcionafmente sustituido por C3.7Cidoalqυi}o, ariio o Het, C2- βalqueniio opcionaimente sustituido por C^cidoalquilo o ariio; ariio; Het;
Cteaíquifo opdonalmente sustituido por -NR4βR4b, donde R^ y R4b son, cada uno independientemente, d-βaiquiio, o R4β y R4b conjuntamente con ei nitrógeno a! cual están unidos forman un aniiio heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
Rs es es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, aiquiio, arilo, imina, enamina o heteroátomo;
R? es un grupo activante de htdroxib, preferiblemente en forma de éster suifonato, más preferiblemente pa/a-toiuensulfoniio, metanosulfonilo o trifluorometanosuífonifo.
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n;
La invención además hace referencia a los compuestos de fórmula (V) per SQ, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, compiejos metálicos, y formas estereoqυímicamente isoméricas de fos mismos, para su uso como intermediarios en Ia preparación de ias bibliotecas de compuestos de fórmula (I).
Una parte de Ia presente invención concierne a compuestos de fórmula (Vi) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (Vi), y las saies y estereotsómeros de los mismos, para su uso como intermediarios en ia preparación de las bibliotecas de compuestos de fórmula (1), donde se cumplen una o más de las siguientes condiciones:
Figure imgf000031_0001
R1 es hidrógeno, hidroxiio, nitro, ciano, carboxifo, Ci.ealquiio, Cvβaicoxi, Ci-β alcoxiCi.ealquilo. C^alquiicarbonilo, amino, mono- o diC^alquiiamino, azido, mercapto, poühafoCi^aiquiio, y polihatoCt-eaicoxí, arilo, Het;
R4 es hidrógeno, hidroxílo, halo, nitro, cíano, carboxilo, Ci-salquiio, Ci-βaicoxi. Ci..β aícoxiCi-βa!quilo o C37Cidoafquiío, Ci^alqujlcarbonüo, amino, mono- o diCtβaiquiíamino, azido, mercapto, poíihaloCi.βalquiio, polihaloCuβalcoxi, d.ealquüo opciona Imente sustituido por arilo, Ci-eaíquilo opcíonalmente sustituido por Het, C»7cicioalquilo opcíonalmente sustituido por d ealquilo,
Ci-eaiquilo opcionalmente sustituido por C37Cictoaiquilo, arilo o Het, Ca. 6alquenilo opcionaímente sustituido por Cs^cicioalquito o ariio; arilo; Het;
Ci-ealquiio opcionaimente sustituido por ~NR4aR4t>, donde R*3 y R46 son, cada uno independientemente, C-i-ealquilo, o R4a y R4b conjuntamente con eí nitrógeno af cual están unidos forman un anillo heterocídico saturado de 5- ó 6-míembros;
Rs es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cíclica, alquilo, arilo, imina, enamína o heteroátomo; n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n; La invención además hace referencia a ios compuestos de fórmula (Vi) per se, ios N-óxtdos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquimicamente isoméricas de ios mismos, para su uso como intermediarios en la preparación de tas bíbiiotecas de compuestos de fórmula 0).
EJEMPLOS
Los siguientes ejempios pretenden ilustrar Ia presente invención y en ningún caso son limitantes de las especificaciones y reivindicaciones descritas en ella. Eternolo 1: Preparación del intermedio fβai: A-iterc- ButoxicarboniIamino)~5«(fen»lamlno)-S-oxopentanoato de benciio
Ha
Figure imgf000032_0001
Sobre una disolución de Boc-L-giutamato de 5-bencüo £4aj (41 g, 122 mmoí) en 45 mi de DCM anhidro (Díciorometano anhidro) a O°C, se adicionó gota a gota durante 15 minutos una disolución de DCC (30.1 g, 146 mmo!) en DCM anhidro (45 mi). El sólido bianco formado se sometió a ultrasonidos durante cinco minutos. Posteriormente, anilina anhidra (11.1 mí, 11.3 mmol) se añadió gota a gota durante diez minutos sobre eí balón de reacción a O°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, y posteriormente se fiitró a través de Celite® para eliminar el material insolubie. El filtrado resuitante se evaporó hasta sequedad y se purificó cromatográficamente, rindiendo 47.2 g (rendimiento 94%) de! producto esperado.
1H-NMR (400 MHz, CDCf3): δ: 8.40 <br, 1H, CONHPh), 7.43 (d. 2H, J«7.7 Hz, 2Ha), 7.28 (d, 2H, J-7.7 Hz1 Hb), 7.20 (m, 5H, 5xHd), 7.02 (t, 1 H, J=7.4 Hz, Hc), 5.35 (d, 1H, J«7.8 Hz, CHNHBoc), 5.04 (d, 2H, >2.6 Hz, BnOCH2), 4.26 (sa, 1H, CHjCHNHBoc), 2.60-2.52 (me, 1H, IxOCOCH2CH2). 2.46-2.38 (me, 1H, 1x OCOCH2CH2), 2.21-2.12 (me, 1H, IXOCOCH2CU2), 1.99-1.90 {me, 1H, 1x OCOCH2CH2). 1.40 (s, 9H, NHCO2C(CMs)3) ppm.
MS: Modo positivo [M + Naf * 435.
MS: Modo negativo [M + 2 H2O - Hj- = 447.
CAS nr: [126349-57-3]
Ejemplo 2: Preparación del intermedio HTaI; 'MFenilamincΛ-5-htdroxM» oxo»2-pentilcarbamato de tere-butilo
Figure imgf000033_0001
Sobre una suspensión de de NaBH4 (12.5 g, 342 mmol) en 200 mi de etano!
(EiOH) a O°C se añadió CaCi2 molturado (19.9 g, 171 mmol) en varias porciones durante 15 min. Posteriormente el compuesto [6a] (35.2 g. 85.8 mmol) se adicionó en varias porciones durante 10 min. La reacción se dejó en agitación durante 3.5 h, dejando aumentar Ia temperatura hasta ambiente. E! crudo se neutralizó a O°C usando HCi 0.1 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) y Ia fase orgánica se lavó con disolución de NaC! saturado, se secó sobre N82SO4 anhidro y se evaporó a sequedad. Ei residuo oleoso obtenido se purificó cromatográficamente sobre SiO2 en Hexano/ AcOEt
(40:60), rindiendo el producto deseado (17.4 g, 65%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.85 (br, 1H, CONHPh), 7.50 (dd, 2H, Ji»8.7 Hz, J2-I -2 Hz, 2xHa), 7.27 (ád, 2H1 Ji«8.4 Hz, J2=7.8 Hz, 2xHb)x 7.08 (t, 1 H, Ji«7.2 Hz, Hc), 5.57 (sa, 1H, J=5.7 Hz, CHNHBoc), 4.41 (br, 1H, J«5.7 Hz, CHNHBoc), 3.74 (m, 2H, CH2OH), 2.94 (br, 1H, CH2OH), 2.0-1.65 (me, 4H, CH2CH2), 1.44 (s, 9H, NHCO2C(CHs)3) ppm. 13C-NMR (75 MHz, CDCi3), δ: 170.6 (CONHPh), 156.2 (S(CH3J3), 137.7 (NHCJD2), 128.9 (CAr-Hb), 124.3 (CATHC), 119.9 (CArHa), 62.4 (GH2OH), 54.6 (CJ-iNHBoc), 30.1 (CH2CH2), 28.3 (NHCO2C(C_H3)3), 28.0 (CH2CH2) ppm. MS: Modo positivo [M + H]+ « 309, [M + Na]* « 331.
MS: Modo negativo ÍM- H]- « 307
Ejemplo 3: Preparación deí Intermedio IBaI: Metanosulfoπato de A-iterc* butoxicarbonitamino)-S-(fenÍlamlno)«S«oxopentHo
Figure imgf000034_0001
Sobre una solución del compuesto [7a] (0.98 g, 3.19 mmol) en 10 mí de DCM anhidro se añadió teietiiamina (NEÍ3) anhidra (0.66 mi, 4.76 mmol) a O°C. Posteriormente a O°C se adicionó cloruro de mesílo (3.86 mmof) y ei crudo se agitó durante 2 h a esta temperatura. A continuación, el crudo se evaporó a sequedad, y se futró a través de SiO2 usando AcOEt como eiuyente, Una vez evaporado ei filtrado, se cristalizó en acetona a O°C, rindiendo 1.12 g (91%) de producto esperado.
1H-NMR (300MHz1 CDCl3): 6 8.435 (s, 1H), 7.512 (dd, Jf=7.8 HZ, J2=8.4 HZ, 2H), 7.293 (t, J«8.4 Hz, 2H), 7.091 (t. J-7.5 Hz, 1H), 5.375 (d, J«8.4 Hz, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.306 (m, 2H)1 3.302 (s, 3H)1 2.095-1.750 (m, 4H), 1.446 (s, 9H) ppm.
13C-NMR (75MHz1 CDCI3): & 170.03, 156.15, 137.63, 128.93, 124.41 , 119.83, 69.18, 53.67, 37.46, 28.84, 28.28, 25.34 ppm.
MS: Modo positivo [M + Na]+ « 409.
MS: Modo negativo [M+2H2O - H}' « 421. Esemoío 4: Preparación del intermedio f9a1: 1»Fenil-2-oxo-3- pioeridiScarbamato de tere-butilo
Figure imgf000035_0001
En condiciones de atmósfera inerte, sobre una disolución del compuesto [8a] (0.200 g, 0.52 mmo!) en íetrahidrofurano (THF) anhidro (5 mí) se adicionó a O°C una disolución de diisopropilamiduro de (itío (LDA) en THF anhidro (1.04 mmoi, 2 eq). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 2.5h, dejando aumentar !a temperatura hasta temperatura ambiente. A continuación, eí crudo se evaporó a sequedad y ei residuo resultante se purificó cromatográficameníe sobre AI2O3 usando Hexano/AcOEt desde 70/30 a 50/SO como eiuyente. Se obtuvieron 0.09 g (60%) de! producto esperado [Sa] y 0.06 g (40%) dei subproducto [1Oa].
1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.39 (t. J»7.β Hz, 2HAΓ), 7.25 (m, 3 HAf), 5.5 (br, 1H, NHBoc), 4.26 (m, 1 H1 CHNHBoc), 3.71 (m, 2H1 -CHCH2CH2CU2-), 2.61 (m, 1H, CHCH2CH2CHr), 2.04 (m, 2H, -CHCH2CH2CH2-), 1.71 (m, 1H, CHCH2CH2CH2-), 1.46 (s, 9H, 'Bu) ppm.
13C-NMR (100MHz, CDCI3): & 169.94 (CONH), 155.94 (OCONH), 142.47 (Cq1 CAΓ), 129.15 (CH, CAT). 126.81 (CH, C*), 125.64 (CH1 C*), 79.622 (Cq, fBu), 51.90 (-CHCH2CH2CH2-), 50.14 (-CHCH2CH2C-H2-), 28.36 (CH3, 'Bu), 27.39 (« CHSH2CH2CH2-), 21.14 ppm (-CHCH2CH2CH2-).
MS: Modo positivo [M+HJ*»291 , [M+Na]*-313. Ejemplo S: Preparación del intermedio MOaI: 2-{FenílcarbamoH)-1- pfrroHdinacarfaoxiíato de tefc-butito
Figure imgf000036_0001
En condiciones de atmósfera inerte, sobre una disolución del compuesto |8a] (0.250 g, 0.65 mmol) en THF anhidro (5.8 mi) se adicionó una disolución de terc-butóxido de potasio ('BuOK) (0.070 g, 0.65 mmoí) en THF anhidro. La mezcla de reacción se calentó hasta 5O°C, y se mantuvo en agitación durante 1b, pasada Ia cual e! crudo se evaporó a sequedad. Ei residuo resultante se purificó cromatográficamente sobre SÍO2 usando Hexano/AcOEt 50/50 como eluyente. Se obtuvieron 0.183 g (97%) del producto esperado HOa].
1H-NMR (300MHz1 CDCI3): δ 9.5 (br, NHPhe), 7.51 (úá, J?«8.9 Hz. J2=I .2 Hz, 2HAÍ), 7.31 (t, J«7.8 Hz, 2 H*). 7.08 (t, J«7.2 Hz1 1 H*). 4.4 (br, 1H, CH), 3.4 (br, 2H, CH2), 1.93 (m, 2H. CH2), 1.49 (s, 9H, 'Bu)1 1.49 (S1 2H, CH2) ppm. MS: Modo positivo [M+H]*=291 , {M+Naf «313.
MS: Modo negativo [M - Hf=289, [M+2H2O - H]' * 325.
Ejemplo 6: Preparación det intermedio nial:
Figure imgf000036_0002
A una disolución del compuesto [Sa] (0.08 g, 0.28 mmoi) en 1.5 m! de CH?C!2 se añadieron a temperatura ambiente 0.50 mi de ácido trifiuoroacétíco. E! matraz de reacción se selló y Ia mezcla se agitó durante 1.5 h. A continuación, ei crudo se evaporó a sequedad, formando un residuo oleoso de Ia sal orgánica £11 a], que se precipitó usando diisopropil éter ('Pr2O). El sólido resultante se utilizó sin ningύn otro tratamiento de purificación.
Ejemplo 7; Preparación del intermedio H2a1:
Figure imgf000037_0001
3
It2α]
A una disolución del compuesto [10a] (0.90 g, 3.11 mmoi) en 13 mi de CHzCk se añadieron a temperatura ambiente 5.50 mí de ácido tπfiuoroacétíco. Ei matraz de reacción se selló y fa mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, ei crudo se evaporó a sequedad, formando un residuo oleoso de Ia sai orgánica [12a], que se precipitó usando 'Pr2O. ES sóiido resultante se utilizó sin ningún otro tratamiento de purificación.
ESemoio 8: Preparación jte AM1 -Fenit-2-oxo-3» pfperidihbencenosulfonamida
Figure imgf000037_0002
Bajo condiciones de atmósfera Inerte, sobre una disolución a O°C del compuesto [11aJ (0.093 g, 0.29 mmoi) en 1 mi de DMF anhidra se adicionó NEt3 anhidra (0.15 mi, 1.04 mmoi). Después de agitar Ia mezda durante 5 minutos, se añadió a O°C PhSCkCi (0.06 mi, 0.44 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a esta temperatura. Posteriormente, eí disolvente se evaporó a sequedad y ei crudo se purificó cromatográficamente sobre SiO2 usando Hexano/AcOEt 50/50 como eíuyente. Se obtuvieron 0.057 g (63 %) del producto deseado. 1H-NMR (300MHz, CDCi3): δ 7.92 (dd, J,=8.1 Hz, J2=IS Hz, 2HA)). 7.6-7.48 (m, 3HAr), 7.37 (dd, Jj«7.8 Hz, J2-?.2 Hz, 2HAf), 7.26 (tt, J, «8.1 Hz, J2= -1 Hz, 1 HAT), 7.16 (dd, J1-BA Hz, J2=I .5 Hz, 1 HAΓ), ~ 6 (s, 1H, NHSO2), 3.8-3.54 (me, 3H1 1 x CHCH2CH2CH2-N + 2 x CHCH2CH2CH2-N), 2.61 (m, 1H, - CHCH2CH2CH2-N), 2.1-1.8 (me, 3H, 1 x CHCH2CH2CH2-N + 2 x - CHCH2CH2CH2-N) PPm.
MS: Modo positivo [M+HJ* « 331 , [M+Na]* = 353. εiemolo 9: Preparación de A/^1-FenH-2»oxo~3«DÍDerldil>»2« naftatenosuffσnamlda
Siguiendo un procedimiento análogo ai que se ha descrito en ei Ejempío 8, ei correspondiente compuesto se obtuvo como un sólido blanco, con un 62 % de rendimiento.
MS: Modo positivo fM+Hf * 380, fM+Na}+ » 403. Elβmoio 10: Preparación de N~C\ -Fenil-2"θxo»3»oJDeridiü-8- αulnollrtasutfonamida
Figure imgf000039_0001
Siguiendo un procedimiento análogo a! que se ha descrito en el Ejemplo 8, el correspondiente compuesto se obtuvo como un sólido blanco, con un 63 % de rendimiento.
MS: Modo positivo {M+HJ! » 382, [M+Naf * 404. Eiemolo 11: Preparación de 4-Clorθ"AM1-fenil-2«oxo«3" plperidiπbencenosulfonamlda
Figure imgf000039_0002
Siguiendo un procedimiento anatogo a) que se ha descrito en el Ejemplo 8, el correspondiente compuesto se obtuvo como un aceite grisáceo, con un 90 % de rendimiento.
MS: Modo positivo [M+Hf s 365, [M+NaJ*» 387.
Ejemplo 12: Preparación de 5-fDJmetilamino)-AM1-fen88»2«oxo-3-p|peridiπ« 1 -naftatenosuifonamida
Figure imgf000040_0001
Siguiendo un procedimiento análogo a! que se ha descrito en ei Ejemplo 3, ei correspondiente compuesto se obtuvo como un aceite amarillento, con un 80 % de rendimiento.
MS: Modo positivo [M+Hf = 424, {M+Na]* = 446. Ejemplo 13: Preparación de β-C»oro-A/>(1«fenü-2-oxo-3-PÍperid?l>-2- tiofenosülfonamida
Figure imgf000040_0002
Siguiendo un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 8, el correspondiente compuesto se obtuvo como un aceite blanquecino, con un 80 % de rendimiento.
MS: Modo positivo {M+H}** 371, [M+Naf « 393. Eiemofo 14: Preparación de f a-2-Fenil-ΛMI >fβnlí-2-oxo«3» piperidittetenosulfonamida
Figure imgf000041_0001
Siguiendo un procedimiento análogo ai que se ha descrito en el Ejemplo 8, ei correspondiente compuesto se obtuvo como un sólido blanco, con un 71 % de rendimiento.
MS: Modo positivo [M+H3+ « 357, jM+Na]* * 379.
Ejemplo 15: Preparación de A/-BencH-N-(1 «fenil-2-oxo-3- piperidiSlbenceπosulfonamida
Figure imgf000041_0002
Bajo atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de NaH (2.5 mg, 0.05 mmoi) en 0.10 mi de DMF anhidra a O°C se adicionó una disolución del Ejemplo 8 {0.02 g, 0.05 mmoi) en 0.20 mi de OMF anhidra. Pasadas 1.5 h a O°C, se adicionó bromuro de benciio (7 μl, 0.05 mmoi) a Ia mezcla de reacción. Pasadas 2 h en agitación, ei disolvente se evaporó a sequedad. Ei caído se purificó cromatográficamente sobre SiOa usando Hexano/AcOEt 50/50 como eiuyente. Se obtuvieron 0.016 g (71 %, pureza 92%) dei producto esperado.
1H-NMR (300MHz, CDCI3): ó 7.92 (dd, Jt=8.1 Hz, J2-1.5 Hz, 2HAf), 7.6-7.48 (m,
3HAt), 7.37 (dd, J*«7.8 Hz, J¿*7.2 Hz, 4HAΓ), 7.26 (tt, J,«8.1 Hz, J2= -1 Hz, 2HAi), 7.16 (dá, Jt «8.1 Hz, J*»1.5 Hz, AH^), 4.42 (sa, 2H, CH2Ph), 3.8-3.54 {me, 3H, 1 x CHCH2CH2CHrN + 2 x CHCH2CH2CH2-N)1 2.61 (m, 1H, - CHCHiCH2CHrN), 2.1-1.8 {me, 3H, 1 x CHCH2CH2CH2-N + 2 x - CHCH2C]J2CHrN) ppm. Ejemplo 16: Preparación de 4>fterc-Bütoxicarboni?amlnoí«S-íftJf-H>fβnil«2« oxo-3-pioeridi»feniteuifonHam»do1-5»oxopβntaπoato de bencilo
Figure imgf000042_0001
Etapa 1 : Bajo atmósfera inerte, a una suspensión a O°C de NaH (3 mg, 0.07 mmo!) en 0.10 mi de DMF anhidra se adicionó una disolución de! Ejemplo 8 (0.022 g, 0.06 mmo!) en 0.20 mi de DMF anhidra. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1.5 h.
Etapa 2: Paralelamente, bajo condiciones de atmósfera inerte, se adicionó tyN-Diisopropilcarbodiimida (12 μí, 0.08 mmol) a una disolución del éster 5- bencíüco del ácido Boc-L-Giutámico (0.022 g, 0.065 mmol) en 0.20 mi de DMF anhidra a temperatura ambiente. La temperatura se mantuvo durante 1.5 h. Etapa 3: Pasadas 1.5 h, la mezcla obtenida en Ia etapa 1 se adicionó a temperatura ambiente a Ia mezcla obtenida en Ia etapa 2, y se mantuvo Ia agitación durante 6 h, a partir de las cuales el disolvente se evaporó a sequedad.
El crudo obtenido se purificó cromatográficamente sobre AI2O3 usando Hexano/AcOEt 25/75 como eluyente, y rindiendo 0.025 g (60 %, pureza 93%) deí producto esperado. 1H-NMR (300MHz, CDCi3): 8 7.92 (dd, JÍ«8.1 HZ, J2=L 5 Hz, 2HAr), 7.6-7.48 (m, 3HAf), 7.37 (dd, J1-I, B Hz, J2*7.2 Hz, 2HAr), 7.26 (tt, J,-8.1 Hz1 J2- ~1 Hz, 1 HAT), - 7.20 (me, 7H, 7 x HAr), 5.35 (d, 1 H1 J=7.8 Hz, CHNHBoc), 5.04 (d. 2H, >2.6 Hz, BnOCMz), 4.26 (se, 1H, CH2CHNHBoC), 3.8-3.54 (me, 3H, 1 x CHCH2CH2CH2-N + 2 x CHCH2CH2CJd2-N), 2.2-1.8 (me, 8H). 140 (s, 9H1 NHCO2C(CJUSh) ppm.

Claims

REMNDICACiONES
1. Una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (i)
Figure imgf000044_0001
(D
y las saies y estereoisómeros de los mismos, en los que
R1 es hidrógeno, htdroxito, nitro, ciano, carboxilo, Ci-eafquiío, Ci.ealcoxi, Ci-e alcoxiCi.ea(quiío, Ci^alquilcarbonilo, amino, mono- o diCi^alqυilamino, azido, mercapto, políhaioCi.ealquilo, poiihaioCi.aalcoxi, arito, Met;
R2 es C3.7CÍcloa!qui!o opcionaimente sustituido con C^aíquiío; C^aiquiio opcionaimente sustituido con C3.vcicloalquiio, arilo o Het; Cg-βaiqueniio opcionaimente sustituido con C^cícloaiquüo, arilo o Het; ariío; Het; o - NR48R46, en Sos que R48 y R4b son, cada uno independientemente, Cj. eaiquilo, o R4* y R4b conjuntamente con e! nitrógeno ai cual están unidos formando un anillo heterocíclico saturado de 5- ó δ-miembros;
R3 es hidrógeno, Ci^aiquiicarbonilo, d.oalquüo opcionaimente sustituido con arilo, C^aícoxiCi^aiquiio, o Ca^cicloalquilo, Ci^alquiio opcionaimente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.βaiquilo, Ci-eaicoxi, Ci.β aicoxiCi^alquiio o C3..7Cic(oalqui!o, Ci-ealquiicarbonilo, amino. mono- o diCi.eaiquilamino, a2ldo, mercapto, pofihaioCi.δalquifo, polihaloCi^alcoxi, Ci^aiquiio opcionaimente sustituido por arito, Cvβalquüo opcionaimente sustituido por Het, C^cicloaiquiío opcionaimente sustituido por Ci..eaiquiio,
Ci. eaiquilo opcionaimente sustituido por C^cicioalquilo, arilo o Het, C2. (¡alquenüo opcionaimente sustituido por C3-7CÍcloalquilo o ariio; arilo; Het; Ci-βalquiio opcionaimente sustituido por -NR49R4*1, donde R4£! y R4b son, cada uno independientemente, Ci.eaíquiío, o R45 y R4b conjuntamente con e! nitrógeno a! cual están unidos forman un anillo heterocícüco saturado de 5- ó 6-miembros;
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n;
cada ariío como un grupo o parte de un grupo es feniio o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxíío, Ci-galquilo, Ci-βaicoxi, Ci. eaicoxiC ¡^alquilo, Cvβalquilcarbonilo, amino, mono- o diCt-eaiquilamino, azido, mercapto, polihaloCj-ealquiio, y poiihaioCi^aEcoxi;
cada Hβt corno grupo o parte de un grupo es un anulo monocíciico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bícíciico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó β miembros; siendo cada uno de Eos anülos saturado, parcialmente ínsaturado, o completamente insaturado; ai menos uno de ios anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de ios anillos siendo opcionalmente sustituto con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxüo, Ci.βalquí!o, Cvealcoxi, CI-G alcoxíCi-galquüo, Ci.«atquilcarbonilo, amino, mono- o diCi^alquilamino, azido, mercapto, po!ihaíoCi^a!ςuilo, polihaioCi.βalcoxi, y C^cicloaiquiio. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con Ia reivindicación 1 donde
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, Ci.galquilo, Ci-ealcoxf, Cvβ alcoxiCi-βalquilo, Ci.<jalquilcarboniío, amino, mono- o diCi-βalquilamino, azido, mercapto, poiihaloCi.ealquilo, políhak>Ci.<$a!coxi, arilo, Het;
R2 es C^cidoalquiio opctonaimente sustituido con Ci-ealquiio; Ci.βalquilo opcionalmente sustituido con C3.7Cidoa!quik>, arilo o Het; Ca^alquenilo opcionalmente sustituido con C3-7Cicloakjuilo, ariío o Het arilo; Het; o - NR4aR4b, en ios que R48 y R4b son, cada uno independientemente, Ci. ealquílo, o R4δ y R4b conjuntamente con e! nitrógeno ai cual están unidos formando un anillo heterocícüco saturado de 5- ó 6-miembros;
R3 es hidrógeno, Cusalquiicarboniío, Ci.6alqu?lo opcionalmente sustituido con arilo, Ci-βalcoxiCi.eaEquiio, o C^cicioaiquüo, Ci-saíquilo opcionalmente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno; n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno;
cada arllo como un grupo o parte de un grupo es feniio o naftiio, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres susiituyentes seleccionados entre halo, hidroxito, nitro, ciano, carboxíio, Ci.eaiquilo, C^βalcoxi, Ci. βalcσxíC ^alquilo, Ci βalquilcarbonilo, amino, mono- o diC-i-βalquilamino, azído, mercapto, polihaloCí-βaiquilo, y po!iha!oCi^a!coxi;
cada Hβt como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíciico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de ios anillos saturado, parcialmente insatυrado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado Independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre e¡ grupo consistente en haio, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, C^aSquilo, Ci.6a!coxi, C1-5 aScoxiCi.ealquüo, Ci.«alquílcarbonílo, amino, mono- o diCi^alquíiamino, azido, mercapto, polihaloCi.βalquilo, poiihaloCi^alcoxi, y Cj.7cíc!oak;uilo. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con Ia reivindicaciones 1-2, donde
R1 es hidrógeno y Ci.ealquifo;
R2 es Ci-βaiquiio opcionalmente sustituido con C3.7Cicloa!quilo, ariio o Het; C2-βalquenilo opcionalmente sustituido con C3-7Cicloaíquiío, arilo o Het; arílo y Het;
R3 es hidrógeno, C^aiquiío y carboxilo;
R4 es hidrógeno;
n es uno o dos;
p es uno;
cada ariio como un grupo o parte de un grupo es feniio o naftiio, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre haio, hidroxiio, nitro, ciano, carboxilo, Cvealquilo, Ci^alcoxi, Ci.. βaícoxiCvealquilo, d-ealquitearbonito, amino, mono- o diCi-eaiquilamino, azido, mercapto, polihaioCi-ealquilo, y polihaioCi^afcoxi; cada Het como grupo o parte de un grupo es un anilio monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anfíio biciclíco conteniendo un anilio de 6 miembros fusfonado a un anillo de 4, 5, 6 6 miembros; siendo cada uno de ¡os anillos saturado, parcialmente insaturado, o compietameπíe insaturado; al menos uno de ios anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de ios anillos siendo opciona ¡mente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seieccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxiio, nitro, ciano, carboxilo, C-i-βalquiio, Ci-eaicoxi, Ci-β alcoxiCi.
^alquilo, Ci^aiquilcarboniío, amino, mono- o díCi^alquiiamíno, azido, mercapto, polihaioCi.§afqui{o, polihaioCi..6alcoxi, y C3.?cicloalqui!o. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, donde
R1 es hidrógeno;
R2 es Ca-βalqueniio opcionaímente sustituido con arilo o Het; ariio; o Het; R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno;
n es uno o dos;
p es uno;
cada ariio como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftito, cada uno opcionaímente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diCi.βalquilamino, y polihaloCi-βaiquilo;
cada Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo monocfclico de monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anilio bicíciíco conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; a! menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxigeno y azufre; y cualquiera de tos anillos siendo opcionaímente sustituido con uno o tíos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre eí grupo consistente en halo y poiihaioCi.6a!quüo, Uso de una biblioteca de compuestos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmula (i) y de sus saies y de sus estereoisómeros, para ser explorada biológica o farmacológicamente en Ia búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en ei proceso de descubrimiento de fármacos
Figure imgf000048_0001
(0
donde
R1 es hidrógeno, halo, hídroxiio, nitro, clano, carboxiio, Ci.βaiquilo, Ci^alcoxi, Ci.6 aicoxiCvealquiio, Ci-ealquilcarboniio, amino. mono- o diCi. βalquilamino, azido, mercapto, polihaloCi-ealquilo, polihak>Ci.βaicoxi, ariio, Het;
R2 es C3.7Cicloakjuilo opcíonalmeníe sustituido con C^^alquilo; Ci-ealquJIo opcionalmente sustituido con C3-7Cicloaiqui¡o, arilo o Het; Cz-ealqueniio opcionalmente sustituido con C3.?cicloalquilo, ariio o Het; arito; Het; o -
NR40R °, en ios que R"8 y RAt> son, cada uno independientemente, Ci. βalquilo, o R*a y R*D conjuntamente con e! nitrógeno ai cual están unidos formando un aniíio heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros;
R3 es hídró0eπo, CLoalquiicarboniio, Cvβaiquilo opcionalmente sustituido con arilo, Ci βalcoxiCi-oaJquilo, o C3.?cϊc!oalqu!!o, Ci.«alqυiio opcíonaimente sustituido con Het;
R4 es hidrógeno, hidroxiio, halo, nitro, ciano, carboxüo, C^βalquilo, Cmjalcoxi, Cvβ aicoxiCi^alquilo o Cs.γCÍcloalquilo, Ci.βaiquilcarboni!o, amino, mono- o diCi-ealquilamino, azido, mercapto, polihaloCi^alquiio, polihaloC^aícoxi, Ci.«alqui!o opcionalmente sustituido por arilo, Cj.6aiqut!o opcionalmente sustituido por Het, C^cicioafquiío opcionalmente sustituido por Ci^atquilo, Ci.$aiquiio opcionaimeníe sustituido por C3-7CÍcloalquilo, arilo o Het, C¡. βalquenilo opcionalmente sustituido por CajCicloalquílo o arito; arilo; Het; Ci.$alquiío opcionalmente sustituido por -NR48R4b, donde R4a y R4b son, cada uno independientemente, Ci^alquüo, o R4a y R4b conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un aniüo heterocíclico saturado de 5- ó 6-míembros;
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n;
cada adío como un grupo o parte de un grupo es feniio o naftiio, cada uno opcíonaimertte sustituido con uno, dos o tres sustítuyentes seleccionados entre halo, htdroxilo, nitro, ciano, carboxilo, Ct.βalqullo, Ci^alcoxi, Ci. ©aícoxiCi-βalquilo, Cvealquiicarbonito, amino, mono- o diCvβalquílamino, azido, mercapto, poiihaloCi.eaiquüα. y polihaloCi^aEcoxí;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un aniüo monocíclico con cinco a seis átomos en eí aniüo o un anillo biclclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insatυrado, o completamente insaturado; a! menos uno de Eos anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxigeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionaSmente sustituido con uno, dos o tres sustituyeníes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxifo, nitro, ciano, carboxHo, Ci^alquilo, Ci.βalcoxi, Ci-6 aícoxiC-i- βalqυilo, Ci-eaiquilcarbonilo, amino, mono- o diCi^aiquilamino, azido, mercapto, poiihaioCi^alquilo, polihaioCi^aícoxi, y C».7cictoa!qu!io. Uso de una biblioteca de compuestos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmula (I) y de sus sales y de sus estereoisómeros, para ser explorada biológica o farmacológicamente en !a búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos
Figure imgf000049_0001
(I)
donde
R1 es hidrógeno, hafo, hidroxiio, nitro, ciano, carboxilo, d-ealquilo, Ci.aalcoxi,
C ve alcoxiCi.tíaiquito, Ct-ealquilcarboniío, amino, mono- o díCi. galquilamino, azido, mercapto, polihaloCi-6a!quito, pofihaloCi.eaicoxi, arilo,
Het;
R2 es C3-7CiCiOaIqUsIo opcíonalmente sustituido con Ci^alquiio; Ci.ealquüo opcionalmente sustituido con Ca.ycicloalquilo, arilo o Het; C2^alquenilo opckmaimente sustituido con Ca.ycícloalquilo, arilo o Het; arilo; Het; o - NR4aR4b, en los que R48 y R4b son, cada uno independientemente, Ci.
©alquilo, o R4a y R4b conjuntamente con el nitrógeno ai cuai están unidos formando un anillo heíerocfciico saturado de 5« ó 6-miembros;
R3 es hkárógeno, Ci^alquilcarbonifo, Ci-βaíquiio opcionaimente sustituido con arilo, Ci.eaicoxiCi.eafquiEo, o C^cicioalquiio, C^alquiio opcionalmente sustituido con Het;
R* es hidrógeno,
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno;
cada ariio como un grupo o parte de un grupo es feniío o naftiio, cada uno opcionaimente sustituido con uno, dos o tres sustituyenles seleccionados entre haio, hidroxiio, nitro, ciano, carboxilo, Ci-galquílo, Ci.6a!coxi, Ci- ealcoxiC-i-ealquíio, Ci^aiquífcarboniío, amino, mono- o tíiCi.ealquilamino, azido, mercapto, poiihaioCi^aEquilo, y polihaioC^aicoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíciico con cinco a seis átomos en ef anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturatio, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heíeroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxigeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustítuyentes cada uno seleccionado independientemente entre ei grupo consistente en halo, hidroxiio, nitro, ciano, carboxiio, Ci.δalquilo, Ci-βa!coxi, d.6 alcoxiCi. βalquüo, Cvealquifcarbonilo, amino, mono- o diCtealquiiamíno, azido, mercapto, po!ihaloCi.6alquilo, polihaioCi^alcoxi, y C3.7cicloalquilo,
7. Un proceso para preparar una biblioteca de compuestos donde cada miembro de ia biblioteca es un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, dicho proceso comprende
a) Reaccionar en un medio adecuado un compuesto de fórmuia (II) con un compuesto de fórmula (III)
RrSOrLG
Figure imgf000051_0001
(III).
y
b) opcJonalmeπte, en un medio adecuado continuar Ia reacción del producto dei paso a) con FVY; donde
Ri, R2, R3. RΛ, n y P tienen ía misma definición de io dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-6;
LG es un grupo saliente; preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o doro;
Y es un grupo activante en reacciones de acopiamiento o un grupo saliente en reacciones de sustitución,
donde en reacciones de sustitución Y es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro;
donde en reacciones de acopiamiento Y es preferiblemente un activante de grupo carboxüo, preferiblemente en forma de cloruro de ácido, anhídrido, o un éster activo, preferiblemente O-aciiisoureas o derivados aciioxifosfonios, donde el medio adecuado de ia reacción en el paso a) es un disolvente ciorado anhidro o no, preferiblemente diclorometano, 1 ,2-tíicloroetano o cioroformo, o un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetifformamtda, a una temperatura preferiblemente entre 0o C y 4O°C, más preferiblemente entre 0o C y 25° C. donde el medio adecuado de Ia reacción en ei paso b) es en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente hidrυro sódico, terc- buíóxido potásico o diísopropiíamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78°C y 6O°C1 más preferiblemente entre -78°C y
25°C, y
donde ei disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrílo, tetrahidrofurano, dímetilfbrmamida o dimetHsulfóxtdo.
8. Un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000052_0001
y ias sales y estereoisómeros del mismo, en ios que
R1 es hidrógeno, hidroxíio, nitro, ciano, carboxilo, d-βalquiio, Ci.βalcoxi, Ci. ealcoxiCi-aalquilo, Ci-βaiquiicarboniio, amino, mono- o diCi-eaquilamtno, azido, mercapto, polihalod^alquilo, y poiihaloCi^aicoxi, ariio o Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxiio, Ci.6alquiio, Ci^alcoxi,
C-ι-6 alcoxíCi^alquiio o C3.7Cidoalquiio, Ci-βalqui!carboniio, amino, mono- o diCi-βaiquilamino, azido, mercapto, poühafoCi^alquilo, polihaloCi-βalcoxi,
Ci-βalquilo opcionalmente sustituido por ariio, C-i-galquilo opcionafmente sustituido por Het, C^cícloalquilo opcJonaimente sustituido por Ci^alquilo,
Ci-ealqui!o opcionaimente sustituido por C3-7C!Cloaiquilo, ariio o Het, Cs. ealqueniio opcionalmente sustituido por C3-7Cic!oaíquilo o ariio; ariio; Het;
Ci-eaiquiio opcionalmente sustituido por -NR4aR4b, donde R4a y R4tl son, cada uno independientemente, Ci-ealquilo, o R4β y RAb conjuntamente con ei nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícJIco saturado de 5- ó β-miembros;
Rs es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, ¡mida cíclica, alquilo, ariio, imina, enamina o heteroátomo. n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de π. Uso de un compuesto de fórmula (IV), los N-óxkáos, saies de adición, aminas cuaternarias, compiejos metálicos, y formas estereoqufmicamente isoméricas de ios mismos, como intermediario en Ia preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmuia (I). . Uso de una biblioteca de compuestos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmula (IV), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de tos mismos, para ser explorada biológica o farmacológicamente en Ia búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos. . Un compuesto de fórmuia (V)
Figure imgf000053_0001
y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que
R1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxiío, Ci-βalquHo, Ci.$alcoxi, d.6 alcoxiCi-galquilo, Ci-ealquilcarbonilo, amino, mono- o diCi.«alquilamino, aztdo, mercapto, polihaloCi-βaiquilo, y polihaloCvβaicoxi, arilo, Het;
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, carboxito, Ci-6alquilo, d-βalcoxi,
C1 -R alcoxiCi.ealquilo o Ca-ycicioaíquilo, Ci.βa!quilcarboniio, amino, mono- o diCmjalquüamino, azido, mercapto, polihaloC^βalquilo, polihaiod-salcoxi, Ci-βak;uilo opcionalmente sustituido por arilo, C^aíquilo opcioπalmento sustituido por Het, C3-7Cicíoaiquilo opcionalmente sustituido por Ci-βa!quib,
Ci^aíquüo opcionalmente sustituido por C3.7cicioalquilo, arilo o Het, C2. βalquenilo opcionalmente sustituido por C^cicloaiquiio o arilo; arilo; Het;
Ci-βa!quiio opcionalmente sustituido por -NR48R413, donde R4a y R4b son, cada uno independientemente, C t^atquilo, o R4a y R4b conjuntamente con ei nitrógeno ai cual están unidos forman un anillo heterocícfico saturado de S- ó 6-míembros;
Rs es es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imída cíclica, alquilo, ariío, ímina, eπamina o heteroátomo; Rs es un grupo activante de hidroxiío, preferiblemente en forma de éster sulfonato. más preferiblemente parβ-toluensuifonifo, metanosυifonilo o trifluorometanosulfoniio.
n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de n. . Uso de un compuesto de fórmula (V), los N~óxidos, saies de adición, aminas cuaternarias, compEejos metálicos, y formas estereoquímícamente isoméricas de tos mismos, como intermediario en ia preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmula (I). . Uso de una biblioteca de compuestos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmula (V), los N-óxídos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para ser explorada biológica o farmacológicamente en (a búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos. . Un compuesto de fórmula (Vl)
Figure imgf000054_0001
y (as sales y estereoísómeros de( mismo, en los que
R1 es hidrógeno, hidroxílo, nitro, ciano, carboxilo, Ci^aiquito, d-βaicoxi, Cvβ alcoxiCi-βaiquüo, Ci^alquilcarbonilo, amíno, mono- o diCvβalquiiamino, azído, mercapto, polihaloCt.eaiquiio, y polihaioCi-βalcoxi, ariio, Het; R4 es hidrógeno, hidroxiio, halo, nitro, ciano, carboxilo, Ci^aiquilo, C^aicoxi, Ci-e afcoxiCi-βaiciuiio o C^cicloaíquilo, Ci-βalquilcarbontlo, amiπo, mono- o díCi-βaiquiiamino, azido, mercapto, poiíha!oCi.βa!qυJio, poiJhaloCi.ea!coxi, Ci.βalqυiio opcionaimente sustituido por arílo, Cmjalquifo opcionaimeπte sustituido por Het, C^cicloalquüo opcionaimente sustituido por d-ealquilo,
Ci.$ak;uib opcionaimente sustituido por Ca-yCícioaiquHo, arifo o Het, C2. βaíquenílo opcionaimente sustituido por C3.τcícloaiquilo o arilo; arilo; Het; Coquito opcionaimente sustituido por -NR48R411, donde R4β y R4b son, cada uno independientemente, Ci.eaiquilo, o R48 y R4" conjuntamente con ei nitrógeno ai cual están unidos forman un anillo heterocícíico saturado de 5- ó 6-miembros;
Rs es un grupo protector de aminas, preferiblemente carbamato, derivado de urea, amida, imida cfciica, alquilo, arílo, imína, enamina o heteroátomo; n es uno, dos, tres, cuatro o cinco;
p es uno, dos, tres o cuatro, Independientemente de n. . Uso de un compuesto de fórmuia (Vi), ios N«óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y fonτias estereoquímicamente isoméricas de ios mismos, como intermediarlo en Ia preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de ia biblioteca es un compuesto de fórmula (I). . Uso de una biblioteca de compuestos donde cada miembro de Ia biblioteca es un compuesto de fórmula (VJ), los N-óxidos, safes de adición, aminas cuaternarias, comptejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para ser explorada biológica o farmacológicamente en ia búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serle en el proceso de descubrimiento de fármacos.
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