ES2355154T3

ES2355154T3 - Iminooxazolidinas y su uso como anticoagulantes.

Info

Publication number: ES2355154T3
Application number: ES06724168T
Authority: ES
Inventors: Susanne Röhrig; Jens Pohlmann; Elisabeth Perzborn; Christoph Gerdes; Karl-Heinz Schlemmer
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2005-04-22
Filing date: 2006-04-08
Publication date: 2011-03-23
Anticipated expiration: 2026-04-08
Also published as: EP1874764B1; ATE487714T1; DE102005018690A1; JP2008536883A; WO2006111285A2; CA2605492A1; DE502006008280D1; EP1874764A2; WO2006111285A3; US20100048548A1

Abstract

Compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** en la que A representa un grupo de la fórmula **Fórmula** o en la que R4 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, mono- o dialquilamino (C1-C6), cicloalquilamino (C3-C7), alcanoilamino (C1-C6) o alcoxicarbonilamino (C1-C6), en lod que alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), mono- y dialquilamino (C1-C6) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), cicloalquilamino (C3-C7) o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros unido mediante un átomo de N, que puede contener un miembro de anillo de la serie N-R5 u O, en la que R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y * significa la posición de enlace con el anillo fenilo, o A representa un grupo de la fórmula -C(=O)-NR6R7, en la q5 ue R6 y R7 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros que puede contener un miembro de anillo de la serie N-R8 u O y estar sustituido con alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), oxo, amino, mono- o dialquilamino (C1-C6), en la que R8 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), pudiendo estar a su vez todos los grupos alquilo (C1-C6) mencionados sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7), Z representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, furilo o pirrolilo, que a su vez pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o amino, etinilo, ciclopropilo y amino, R1 y R2 20 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), en los que alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) a su vez pueden estar respectivamente sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7), y R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o ciano, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

La presente invención se refiere a nuevas iminooxazolidinas, a un procedimiento para su fabricación, a su uso para la fabricación de fármacos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente enfermedades tromboembólicas.

La coagulación es un mecanismo de protección del organismo con ayuda del cual se 5 pueden “taponar” de forma rápida y fiable los defectos en la pared de un vaso. De esta manera se puede evitar o minimizar una pérdida de sangre. La hemostasia tras la lesión de un vaso se realiza fundamentalmente mediante el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de complejas reacciones a partir de proteínas plasmáticas. En este proceso intervienen numerosos factores de coagulación, cada uno de los cuales activa cada 10 una de las fases previas hasta entonces inactiva. Al final de esta cascada se encuentra la transformación del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, de manera que se produzca un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente, en la coagulación se distingue entre el sistema intrínseco y el sistema extrínseco, que desembocan en una vía final de reacción común. En este momento adquiere un papel central el factor Xa, que se forma de la proenzina factor X, ya 15 que une ambas vías de coagulación. La serina proteasa Xa activada transforma la protrombina en trombina. La trombina producida, a su vez, transforma al fibrinógeno en fibrina. Mediante el entrecruzamiento subsiguiente de los monómeros de fibrina, se forman coágulos, produciéndose así la hemostasia. Además, la trombina es un potente desencadenante de la agregación plaquetaria, que a su vez tiene un papel considerable en la hemostasia. 20

La hemostasia está sujeta a un complejo mecanismo de regulación. La activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede producir trombosis locales o embolias en los vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o las cavidades cardiacas. Esto puede llevar a enfermedades tromboembólicas graves. Asimismo, una hipercoagulación (sistémica) puede llevar en caso de una enfermedad 25 de consumo a la coagulación intravascular diseminada. Las complicaciones tromboembólicas también se realizan en caso de anemias hemolíticas microangiopáticas, circulación extracorpórea, como la hemodiálisis, así como las prótesis de válvulas cardiacas.

Las enfermedades tromboembólicas son la causa más común de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados. La incidencia de tromboembólicos. 30 venosas (TEV) se estima en más de un caso por cada 1000 personas [R.H. White, "The epidemiology of venous thromboembolism" Circulation 2003, 107 (Suppl. 1), 14-18]. Aproximadamente de 1,3 a 4,1 de cada 1000 personas sufren una primera apoplejía [V.L. Feigin, C.M. Lawes, D.A. Bennett, C.S. Anderson, Lancet Neurol. 2003, 2, 43-53] y anualmente unas 5 de cada 1000 personas sufren un infarto de miocardio [J. Fang, M.H. Alderman, Am. J. 35

Med. 2002, 113, 208-214].

Los anticoagulantes, es decir, sustancias para la inhibición o impedimento de la coagulación sanguínea, conocidos por el estado de la técnica presentan diversas desventajas, a menudo graves. Un método de tratamiento o profilaxis eficiente de las enfermedades tromboembólicas es, por tanto, en la práctica, muy difícil e insatisfactorio. 5

Para la terapia y profilaxis de enfermedades tromboembólicas se emplea por un lado heparina administrada por vía parenteral o subcutánea. Por las propiedades farmacocinéticas más favorables, se prefiere actualmente la heparina de bajo peso molecular; no obstante, tampoco en este caso se pueden evitar las desventajas descritas a continuación, producidas por el tratamiento con heparina. En efecto, la heparina administrada por vía oral no produce 10 efecto y su vida media es comparativamente reducida. Ya que la heparina inhibe simultáneamente varios factores de la cascada de coagulación, se realiza un efecto no selectivo. Además existe un alto riesgo de hemorragias, en concreto pueden producirse hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y pueden presentarse trombocitopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch 15 (diccionario clínico), 257 edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Página 610, palabra clave "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie (diccionario de química Römpp), versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, palabra clave "Heparin"].

Un segundo tipo de anticoagulantes lo conforman los antagonistas de la vitamina K. Entre ellos se encuentra por ejemplo la 1,3-indandiona, pero sobre todo los compuestos como 20 la warfarina, fenprocumona, dicumarol y otros derivados de la cumarina, que inhiben de manera no selectiva la síntesis de diversos productos de determinados factores de coagulación dependientes de la vitamina K en el hígado. Sin embargo, al estar condicionado por el mecanismo de actuación, el efecto se activa muy lentamente (periodo de latencia hasta la actuación: 36 hasta 48 horas). Los compuestos pueden administrarse por vía oral; no obstante, 25 debido al alto riesgo de hemorragias y al bajo índice terapéutico se requiere una costosa dosificación individual y observación del paciente [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effec-tiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., 30 "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].

Recientemente se ha descrito una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas. El objetivo de este nuevo enfoque terapéutico es la inhibición del factor Xa. Por el papel central que desempeña el factor Xa en la cascada de coagulación, el factor Xa representa uno de los objetivos más importantes de los principios 35

activos anticoagulantes [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Ra-ghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic 5 therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77].

A este respecto se ha demostrado que diversos compuestos, peptídicos y no peptídicos, son efectivos en modelos animales como inhibidores del factor Xa. Hasta la fecha se conoce una gran cantidad de inhibidores directos del factor Xa [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. 10 Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]. En los documentos WO 01/47919, WO 02/064575 y WO 03/000256 inhibidores del factor 15 Xa con una estructura parcial de oxazolidinona.

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar nuevas sustancias para combatir enfermedades, especialmente enfermedades tromboembólicas.

Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general (I)

20

en la que

A representa un grupo de la fórmula

o

en la que

R4 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, mono- o dialquilamino (C1-C6), cicloalquilamino (C3-C7), alcanoilamino (C1-C6) o 5 alcoxicarbonilamino (C1-C6), en los que

alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), mono- y dialquilamino (C1-C6) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), cicloalquilamino (C3-C7) o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros unido mediante un átomo de N, que puede contener un miembro de anillo de la serie N-R5 u O, en la que 10

R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

y * significa la posición de enlace con el anillo fenilo,

o

A representa un grupo de la fórmula -C(=O)-NR6R7, en la que

R6 y R7 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí alquilo (C1-C6) o 15 cicloalquilo (C3-C7)

o

R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros que puede contener un miembro de anillo de la serie N-R8 u O y estar sustituido con alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), 20 oxo, amino, mono- o dialquilamino (C1-C6), en la que

R8 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6),

pudiendo estar a su vez todos los grupos alquilo (C1-C6) mencionados sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7),

Z representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, furilo o pirrolilo, que a su vez pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, con 5 sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o amino, etinilo, ciclopropilo y amino,

R1 y R2 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), en los que 10

alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) a su vez pueden estar respectivamente sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7),

y

R3 representa hidrógeno, alquilo o ciano,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 15

Los compuestos según la invención son los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos incluidos en la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos incluidos en la fórmula (I) y nombrados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que los compuestos incluidos 20 en la fórmula (I) nombrados a continuación no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos según la invención pueden darse, dependiendo de su estructura, en formas esteroisómeras (enantiómeros, diastereómeros). La invención incluye por tanto los enantiómeros o diastereómeros y las combinaciones correspondientes de ambos. De dichas combinaciones de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar por procedimientos 25 conocidos los componentes esteroisómeros uniformes.

En la medida en que los compuestos según la invención pueden presentarse en forma tautómera, la presente invención incluye las formas tautómeras en su conjunto.

Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Se incluyen también las sales que no son en sí 30 adecuadas para uso farmacéutico pero que sin embargo pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos según la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, p. ej. sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido 35

metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden también sales de las bases comunes, como por ejemplo y de forma preferente sales de 5 metales alcalinos (p. ej. sales sódicas y potásicas), sales alcalinotérreas (p. ej. sales cálcicas y magnésicas) y sales de amonio, derivadas del amoníaco o de aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como por ejemplo y de forma preferente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y 10 N-metilpiperidina.

Como solvatos se denominan en el marco de la invención las formas de los compuestos según la invención que en estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvato, en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos se prefieren en el marco de la presente 15 invención los hidratos.

Además, la presente invención comprende también los precursores farmacológicos de los compuestos según la invención. El concepto “precursores farmacológicos” comprende los compuestos que en sí pueden ser bioactivos o no, pero que durante su permanencia en el cuerpo se pueden sintetizar en los compuestos según la invención (por ejemplo, metabólica o 20 hidrolíticamente).

En el marco de la presente invención, los sustituyentes, siempre que no se indique lo contrario, significan lo siguiente:

alquilo (C1-C6) y alquilo (C1-C4) significan en el marco de la invención un resto alquilo decadena linealo ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto 25 alquilo decadena linealo ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y de manera preferente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo.

cicloalquilo (C3-C7) significa en el marco de la invención un grupo cicloalquilo monociclo con 3 a 7 átomos de carbono. Se prefiere un resto cicloalquilo con 3 a 6 átomos de 30 carbono. Por ejemplo y de manera preferente se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo

alcoxi (C1-C6) y alcoxi (C1-C4) significan en el marco de la invención un resto alcoxi decadena linealo ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi decadena linealo ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y de 35

manera preferente se mencionan: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y tert-butoxi.

alcanoil (C1-C6)[(acilo (C1-C6)] significa en el marco de la invención un resto alquilo decadena linealo ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, que en la posición 1 contiene un átomo de oxígeno unido por doble enlace y unido por la posición 1. Se prefiere un 5 resto alcanoilo decadena linealo ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y de manera preferente se mencionan: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo y pivaloílo.

alcoxicarbonilo (C1-C6) significa en el marco de la invención un resto alcoxi decadena linealo ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, enlazado a través de en un grupo 10 carbonilo. Se prefiere un resto de alcoxicarbonilo decadena linealo ramificado con 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi. Por ejemplo y de manera preferente se mencionan: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo.

Monoalquilamino (C1-C6) y monoalquilamino (C1-C4) significan en el marco de la 15 invención un grupo amino con un sustituyente alquilo decadena linealo ramificado que presenta 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto monoalquilamino decadena linealo ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y de manera preferente se mencionan: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y tert-butilamino. 20

Dialquilamino (C1-C6) y dialquilamino (C1-C4) significan en el marco de la invención un grupo amino con dos sustituyentes alquilo iguales o diferentes, decadena linealo ramificados, que presentan respectivamente 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren restos dialquilamino decadena linealo ramificados con 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Por ejemplo y de manera preferente se mencionan: N,N-25 dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etilo-N-metilamino, N-metilo-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-tert-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

cicloalquilamino (C3-C7) significa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente cicloalquilo que presenta 3 a 7 átomos de carbono. Se prefiere un resto 30 cicloalquilamino con 3 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo y de manera preferente se mencionan: ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino.

alcanoilamino (C1-C6) significa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alcanoilo decadena linealo ramificado que presenta 1 a 6 átomos de 35

carbono y enlazado a traves del grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcanoilamino con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y de manera preferente se mencionan: formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido y pivaloilamido.

alconcarbonilamino (C1-C6) significa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alcoxicarbonilo decadena linealo ramificado que presenta en el resto alcoxi 5 1 a 6 átomos de carbono y enlazado a traves del grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilamino con 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi. Por ejemplo y de manera preferente se mencionan: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, -propoxicarbonilamino y tert-butoxicarbonilamino.

Un heterociclo de 4 a 7 miembros significa en el marco de la invención un heterociclo 10 saturado con 4 a 7 átomos en el anillo, que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, a través del que está enlazado y puede contener otro heteroátomo de la serie N u O como miembro de anillo. Se prefiere un heterociclo saturado de 5 o 6 miembros enlazado por N que puede contener otro heteroátomo de la serie N u O. Por ejemplo se mencionan: acetidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo 15 y morfolinilo.

Un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 6 miembros significa en el marco de la invención un heterociclo con 4 a 6 átomos en el anillo que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que está enlazado, puede contener otro heteroátomo de la serie N u O como miembro de anillo, y está saturado o tiene un 20 enlace doble. Se prefiere un heterociclo enlazado en N, saturado o parcialmente saturado, de 5 a 6 miembros, que puede contener otro heteroátomo de la serie N u O. Por ejemplo se mencionan: acetidinilo, pirrolidinilo, oxozolidinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, 4-oxazolinilo, isoxazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiridinilo y tetrahidropirimidinilo. Especialmente preferentes son 25 pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.

Halógeno incluye en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren el flúor o el cloro.

Cuando hay restos sustituidos en los compuestos según la invención, los restos, siempre que no se indique lo contrario, pueden tener uno o varios sustituyentes. En el marco 30 de la presente invención, todos los restos que se presentan varias veces tienen significados independientes. Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes. Especialmente preferente es la sustitución con un sustituyente. Se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en la que

A representa un grupo de la fórmula 35

o

en la que

R4A significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o amino,

R4B, metilo o etilo, que pueden estar sustituidos respectivamente con hidroxi, amino, 5 pirrolidino o ciclopropilamino, o amino

R4c, significa hidrógeno, metilo o etilo, pudiendo estar metilo y etilo respectivamente sustituidos con hidroxi, amino, pirrolidino o ciclopropilamino y

*, la posición de enlace con el anillo fenilo,

Z representa un grupo de la fórmula 10

o

en la que

R9 significa flúor, cloro, metilo o etinilo y

# significa la posición de enlace con el grupo carbonilo,

R1 representa hidrógeno, 15

R2 , hidrógeno, flúor o metilo,

y

R3, hidrógeno o alquilo (C1-C4),

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Especialmente preferentes son los compuestos de la fórmula (I) en la que 20

A representa un grupo de la fórmula

o

en la que * significa la posición de enlace con el anillo fenilo,

Z representa un grupo de la fórmula 5

en la que

R9 significa flúor, cloro o metilo

y

#, la posición de enlace con el grupo carbonilo, 10

R1 representa hidrógeno,

R2, hidrógeno, flúor o metilo,

y

R3, hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 15

Las definiciones de los restos indicadas individualmente en las correspondientes combinaciones o combinaciones preferentes se sustituyen también a discreción por definiciones de restos de otras combinaciones, independientemente de las combinaciones de restos indicadas en cada caso. 20

Especialmente preferentes son las combinaciones de uno o varios de los ámbitos preferentes anteriormente indicados.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos según la invención de la fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar (2S)-3-aminopropan-1,2-diol de la fórmula (II) 25

en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III)

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado y

X representa un grupo saliente apropiado como por ejemplo halógeno, preferentemente 5 cloro,

hasta compuestos de la fórmula (IV)

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado,

a continuación se transformarn con ayuda de ácido bromhídrico en ácido acético, 10 eventualmente añadiendo anhídrido de ácido acético, a compuestos de la fórmula (V)

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado,

estos se ciclan entonces en un disolvente inerte en presencia de una base a compuestos de la fórmula (VI) 15

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado,

a continuación se hacen reaccionar en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de un ácido protónico o de Lewis, con un compuesto de la fórmula (VII)

en la que A, R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados, hasta compuestos de la fórmula (VIII)

en la que A, Z, R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados, 5

y los mismos a continuación se hacen reaccionar en un disolvente inerte con bromuro de cianógeno, eventualmente en presencia de un ácido, hasta compuestos de la fórmula (I-A)

en la que A, Z, R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados

y los compuestos de la fórmula (I-A) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o 10 (ii) bases o ácidos se hacen reaccionar hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

Los compuestos según la invención de la fórmula (I) en la que R3 no representa hidrógeno pueden prepararse partiendo de los compuestos de la fórmula (VIII) en analogía con procedimientos conocidos en la literatura [véase p. ej. para R3 = Cyano: a) R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, 15 Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; b) R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227; para R3 = Alkyl: a) V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248; b) F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989; J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643 und T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 20

575-576; véanse también esquemas de síntesis 2 y 3].

Los compuestos según la invención pueden también preparase eventualmente mediante más transformaciones de grupos funcionales de sustituyentes individuales, especialmente los indicados en R1, R2, R4, R6 y R7, partiendo de los compuestos de la fórmula (I) obtenidos según el procedimiento anteriormente descrito. Estos cambios se llevan a cabo 5 según los métodos habituales e incluyen por ejemplo reacciones como alquilación, aminación, acilación, esterificación, clivaje de éster, síntesis de amidas, oxidación o reducción así como la introducción y extracción de grupos protectores temporales.

Los disolventes inertes para la etapa del procedimiento (II) + (III) → (IV) son por ejemplo hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclormetano, tetraclorometano, tricloretano, 10 tetracloretano, 1,2-dicloretano o tricloretileno, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N’-urea de dimetilpropileno (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, piridina o también agua. También es posible emplear 15 combinaciones de los disolventes mencionados. Se prefiere una combinación de agua, 2-metiltetrahidrofurano y tolueno. Puede emplearse (2S)-3-aminopropan-1,2-diol (II) en esta etapa de la reacción como base libre o como sal de adición de ácido, preferentemente se emplea el hidrocloruro.

Como base para la etapa del procedimiento (II) + (III) → (IV) son adecuadas las bases 20 inorgánicas u orgánicas. Entre ellas se encuentran especialmente los bicarbonatos alcalinos como el bicarbonato sódico o potásico, los carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como el carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, o aminas orgánicas como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. Preferentemente se emplea el bicarbonato sódico. 25

La base se emplea en esta etapa en una cantidad de 1 a 3 moles, preferentemente en cantidad de 1 a 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula (II) o su hidrocloruro. La reacción se realiza por lo general en un intervalo de temperatura de 0°C a +50°C, preferiblemente +5°C a +30°C.

La transformación (IV) → (V) se lleva a cabo con 1 a 5, preferiblemente 3 a 5 30 equivalentes de ácido bromhídrico en ácido acético, eventualmente añadiendo anhídrido de ácido acético. La reacción se realiza por lo general en un intervalo de temperatura de +20°C a +100°C, preferiblemente de +50°C a +80°C.

Los disolventes inertes para la etapa del procedimiento (V) → (VI) son por ejemplo hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclormetano, tetraclorometano, tricloretano, 35

tetracloretano, 1,2-dicloretano o tricloretileno, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, xilleno, touleno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N’-urea de dimetilpropileno (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP) o acetonitrilo. También es posible emplear combinaciones de los disolventes 5 mencionados. Se prefiere el uso de diclorometano o tetrahidrofurano.

Como base para la ciclación (V) → (VI) son adecuadas las bases inorgánicas habituales. Entre ellas especialmente los bicarbonatos alcalinos como el bicarbonato sódico o potásico o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio. Se prefiere el uso del carbonato potásico. 10

La base se emplea en esta etapa en cantidades de 1 a 5 moles, preferiblemente en una cantidad de 3 a 5 moles, respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula (V). La reacción se realiza por lo general en un intervalo de temperatura de 0°C a +50°C, preferiblemente de +10°C a +30°C.

Los disolventes inertes para la etapa del procedimiento (VI) + (VII) → (VIII) son por 15 ejemplo alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tert-butanol, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, u otros disolventes como acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N’-urea de dimetilpropileno (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo o también agua. También es posible emplear combinaciones de los disolventes mencionados. Se prefiere el uso 20 de dioxano, tetrahidrofurano, etanol o sus combinaciones con agua.

La etapa del procedimiento (VI) + (VII) → (VIII) puede realizarse también de manera opcional mediante el añadido de una cantidad catalítica de un ácido protónico, como por ejemplo ácido p-toluensulfónico, o un ácido de Lewis, como por ejemplo trifluorometanosulfonato de iterbio(III). 25

La transformación (VI) + (VII) → (VIII) se realiza por lo general en un intervalo de temperatura de 0°C a +100°C, preferiblemente de +20°C a +80°C.

Los disolventes inertes para la etapa del procedimiento (VIII) → (I-A) son por ejemplo hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclormetano, tetraclorometano, tricloretano, tetracloretano o 1,2-dicloretano éteres como dietiléter, dioxano o tetrahidrofurano, 30 hidrocarburos como benceno, xileno, touleno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetonitrilo. También es posible emplear combinaciones de los disolventes mencionados. Se prefiere el uso de tetrahidrofurano o acetonitrilo.

La etapa del procedimiento (VIII) → (I-A) puede realizarse ventajosamente añadiendo un ácido fuerte inorgánico u orgánico. Entre ellos especialmente los ácidos como ácido 35

fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico o ácido trifluoroacético.

La transformación (VIII) → (I-A) se realiza por lo general en intervalos de temperatura de -20°C a +50°C, preferiblemente de 0°C a +40°C.

Todas las etapas del procedimiento pueden realizarse en condiciones de presión 5 normal, elevada o reducida (p. ej. 50 a 500 kPa). Por lo general se trabaja a presión normal.

Los compuestos de las fórmulas (II), (III) y (VII) se pueden adquirir en el comercio, son conocidos en la literatura o pueden obtenerse en analogía con los procedimientos conocidos en la literatura.

La preparación de los compuestos según la invención puede ilustrarse con los 10 siguientes esquemas de síntesis:

Esquema 1

[X = grupo saliente, p. ej. cloro].

Esquema 2 15

[R3A = CN o alquilo; Y = grupo saliente, p. ej. MeS o PhO].

Esquema 3

[R3B = alquilo]. 5

Los compuestos según la invención muestran un valioso espectro de efecto farmacológico no previsible, especialmente una alta potencia.

Por tanto, son apropiados para su uso como fármacos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en personas y animales.

Los compuestos según la invención son inhibidores selectivos del factor de coagulación 10 sanguínea Xa y actuan especialmente como anticoagulantes.

Asimismo, los compuestos según la invención presentan propiedades fisioquímicas favorables, como por ejemplo una buena solubilidad en agua y medios fisiológicos, lo que es ventajoso para su uso terapéutico.

Otro objeto de la presente invención es el uso de compuestos según la invención para 15 el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, preferentemente enfermedades tromboembólicas y/o complicaciones tromboembólicas.

Entre las “enfermedades tromboembólicas” en el sentido de la presente invención se

cuentan especialmente enfermedades como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) y sin elevación del segmento ST (non-STEMI), angina de pecho estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y restenosis tras intervenciones coronarias como angioplastia o baipás aortocoronario, enfermedades oclusivas arteriales, embolias pulmonares, trombosis venosa profunda y trombosis de la vena renal, ataques isquémicos transitorios como infarto 5 cerebral trombótico y tromboembólico.

Las sustancias son apropiadas, por tanto, también en la prevención y el tratamiento de tromboembolias cardiógenas, como por ejemplo isquemias cerebrales, accidente cerebrovascular y tromboembolias e isquemias sistémicas, en pacientes con arritmias cardiacas agudas, intermitentes o persistentes, como por ejemplo fibrilación auricular, y 10 aquellos pacientes a los que se les practica una cardioversión, también en pacientes con enfermedades de las válvulas cardiacas o con válvulas cardiacas artificiales. Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (CID).

Las complicaciones tromboembólicas se realizan también en casos de anemias 15 hemolíticas microangiopáticas, circulación extracorpórea, como la hemodiálisis, así como prótesis de válvulas cardiacas.

Asimismo, los compuestos según la invención también entran en consideración para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades vasculares ateroescleróticas y enfermedades inflamatorias como enfermedades reumáticas del aparato reproductos, además de para la 20 profilaxis y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos según la invención pueden emplearse para inhibir el crecimiento tumoral y la aparición de metástasis, en microangiopatías, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras enfermedades microvasculares, así como para la prevención y el tratamiento de complicaciones tromboembólicas, como por ejemplo tromboembolias venosas, en pacientes 25 con tumores, especialmente aquellos que se someten a una intervención quirúrgica importante o a una quimio o radioterapia.

Los compuestos según la invención pueden emplearse además para impedir la coagulación ex vivo, p. ej. para la conservación de productos sanguíneos y plasmáticos, para la limpieza y pretratamiento de catéteres y otros dispositivos y aparatos de ayuda médica, para el 30 revestimiento de superficies artificiales de dispositivos y aparatos de ayuda médica empleados in vivo o ex vivo o en muestras biológicas que contengan el factor Xa.

Otro objeto de la presente invención también es otro uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades anteriormente mencionadas. 35

Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención en la fabricación de un fármaco para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades anteriormente mencionadas.

Otro objeto de la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades anteriormente mencionadas, empleando 5 una cantidad de efecto coagulante del compuesto según la invención.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, especialmente en la conservación de productos sanguíneos o en muestras biológicas que contengan el factor Xa, caracterizado porque se añade una cantidad con efecto anticoagulante del compuesto según la invención. 10

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen un compuesto según la invención y uno o varios principios activos más, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinaciçom se mencionan por ejemplo y de manera preferente:

• Hipolipemiantes, especialmente inhibidores de reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A 15 (HMG-CoA);

• Fármacos coronarios/Vasodilatadores, especialmente inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA); antagonistas del receptor de la angiotensina II (AII); antagonistas de los β-adrenoceptores; antagonistas de los alfa-1-adrenoceptores; diuréticos; bloqueadores de canales de calcio; sustancias que elevan el guanosín monofosfato cíclico, GMPc, como por 20 ejemplo los estimulantes de la guanilato ciclasa soluble;

• Activadores del plasminógeno (trombolíticos/fibrinolíticos) y los compuestos que incrementan la trombólisis/fibrinólisis como los inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno (inhibidores del PAI) o inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI);

• sustancias con efecto anticoagulante (anticoagulantes); 25

• sustancias inhibidoras de la agregación plaquetaria (inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores de la agregación trombocitaria);

• antagonistas del receptor del fibrinógeno (antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa).

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención, normalmente en combinación con uno o varios coadyuvantes 30 inertes, no tóxicos, adecuados para uso farmacéutico, así como el uso de los mismos para los objetivos mencionados anteriormente.

Los compuestos según la invención pueden tener un efecto sistémico y/o local. A tal fin, pueden administrarse de manera apropiada, por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conyuntiva, ótica o como 35

implante o stent.

Para estas vías de administración se pueden administrar los compuestos según la invención en las formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son adecuadas las formas de administración que funcionan según el estado de la técnica suministrando los compuestos según la invención de forma 5 rápida o modificada y contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con cubiertas gastrorresistentes o de disolución retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas duras o 10 de gelatina blanda), drageas, granulados, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración por vía parenteral puede producirse evitando el paso de reabsorción (p.ej. por vía intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinar o intralumbar) o mediante una reabsorción (p. ej. por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o 15 intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otros, los preparados de inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para el resto de las vías de administración son adecuadas p. ej. las formas farmacéuticas de inhalación (entre otros, inhaladores en polvo, nebulizadores), las gotas, 20 soluciones o sprays nasales, comprimidos administrables por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparados óticos y oftálmicos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdermales (p. ej. apósitos), leches, pastas, espumas, polvos dispersantes, implantes o stents. 25

Se prefiere la administración por vía oral o parenteral, en especial la administración oral.

Los compuestos según la invención pueden suministrarse en las formas de administración mencionadas. Esto puede producirse por medios conocidos en sí mediante la mezcla con coadyuvantes adecuados para el uso parmacéutico, inertes y no tóxicos. Entre 30 estos coadyuvantes se encuentran las sustancias de carga (por ejemplo la celulosa microcristalina, la lactosa, el manitol), los disolventes (p. ej. polietilenglicoles), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo docecilsulfato sódico, polioxi-oleato de sorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (como la albúmina), estabilizadores (p. ej. antioxidantes como por ejemplo el ácido ascórbico), 35

colorantes (p. ej. pigmentos inorgánicos como por ejemplo el óxido de hierro) y correctores del sabor y/o el olor. Por lo general, ha demostrado ser ventajoso administrar, en caso de administración parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para alcanzar resultados efectivos. En la administración por vía oral, la dosificación es de unos 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente 5 unos 0,01 a 20 mg/kg y especialmente preferente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

No obstante, eventualmente puede ser necesario adaptar las cantidades mencionadas, dependiendo del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, modo de preparación y momento en o intervalo temporal con el que se realiza la administración. De manera que en algunos casos puede bastar con una cantidad inferior a 10 las cantidades mínimas anteriormente mencionadas, mientras en otros casos debe sobrepasarse el límite superior mencionado. En caso de administrar cantidades mayores puede ser recomendable distribuirlas en varias tomas a lo largo del día.

Los siguientes ejemplos de realización ilustran la invención. La invención no se limita a los ejemplos. 15

Los datos porcentuales en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre que no se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de los disolventes, proporciones de diluyentes y concentraciones de soluciones líquido-líquido se refieren en cada caso al volumen.

A. Ejemplos 20

Abreviaturas y acrónimos:

Ac: acetilo

DEMO: dimetilsulfóxido

d. t.: Del teórico (en el rendimiento)

ESI: ionización por electronebulización (en EM)

Et: etilo

h: hora(s)

HPLC: cromatografía líquida de alta presión / de alta eficacia

CL-EM: espectroscopia de masas acoplada a cromatografía de líquidos,

Me: metilo

min: minuto(s)

EM: espectroscopia de masas

RMN: espectroscopia por resonancia nuclear

Ph: fenilo

RP: fase inversa (en HPLC)

Rt: tiempo de retención (en HPLC)

THF: tetrahidrofurano

Métodos CL-EM y HPLC:

Método 1:

Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; Tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2|mHydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 11 agua + 0,5 ml ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 acetonitrilo + 0,5 ml ácido fórmico al 50%; 5 gradiente: 0,0 min 90% A —> 2,5 min 30% A —> 3,0 min 5% A —> 4,5 min 5% A; flujo: 0,0 min 1 ml/min —> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm.

Método 2:

Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml HClO4 (70%) / 1 agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 10 2% B —> 0,5 min 2% B —> 4,5 min 90% B —> 9 min 0% B —> 9,2 min 2% B —> 10 min 2% B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de columna: 30°C; detección UV: 210 nm.

Compuestos de partida:

Ejemplo 1A

cloruro de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico 15

La síntesis del compuesto título se realiza por reacción del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico con cloruro de tionilo, ver R. Aitken et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1998, 331, 405-411.

Ejemplo 2A 20

4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona

La síntesis del compuesto título se realiza por reacción del 4-fluornitrobenceno con morfolin-3-ona [J.-M. Lehn, F. Montavon, Helv. Chim. Acta 1976, 59, 1566-1583] y subsiguiente reducción de la 4-(4-notrofenil)morfolin-3-ona obtenida (ver WO 01/47919, compuestos de 25

partida I y II, S. 55-57).

Ejemplo 3A

5-cloro-N-[(2S)-2-oxiranilmetil]-2-tiofencarboxamida

La síntesis del compuesto título se realiza como se describe en el documento WO 5 2004/101557 (ejemplo 6A) por (i) acilación de clorhidrato de (2S)-3-aminopropan-1,2-diol con cloruro de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico en presencia de bicarbonato sódico como base, (ii) intercambio hidroxi-bromo con ayuda de ácido bromhídrico en ácido acético/anhídrido de ácido acético y (iii) formación epoxi en presencia de carbonato potásico como base.

Ejemplos de realización: 10

Ejemplo 1

5-cloro-N-( {(5S)-2-imino-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-tiofen-2-carboxamida

Paso a): 5-cloro-N-.((2R)-2-hidroxi-3-{[4-(3-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida 15

6,18 g (32 mmol) de 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (ejemplo 2A) y 7,00 g (32 mmol) de 5-cloro-N-[(2S)-2-oxiranilmetil]-2-tiofencarboxamida (ejemplo 3A) se suspenden en 130 ml de etanol/agua (9:1) y se agitan a 75°C durante una noche (formación de una solución). La 20

solución se enfría en baño de hielo, se filtra el sedimento blanco precipitado, se enjuaga con dietiléter y se seca en alto vacío. Se obtienen 4,98 g del compuesto título. Se concentran las aguas madre, se añaden otra vez 3,5 g (16 mmol) de 5-cloro-N-[(2S)-2-oxiranilmetil]-2-tiofencarboxamida en 50 ml etanol/agua (9:1), se agita de nuevo a 75°C durante la noche y se filtra tras el enfriamiento en baño de hielo del sedimento blanco precipitado obteniendo 3,44 g 5 más del compuesto título.

Rendimiento: 8,42 g en total (62% d. t.)

CL-EM (método 1): Rt = 1,46 min;

EM (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+; RMN de1H (300 MHz, DEMO-d6): δ = 8,60 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,59 (d, 2H), 5,65 (t, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,91 (dd, 2H), 10 3,87-3,74 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,30-2,90 (m, 4H).

Paso b): 5-cloro-N-({(5S)-2-imino-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)tiofen-2-carboxamida

700 mg (1,71 mmol) de 5-cloro-N-((2R)-2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-15 tiofencarboxamida del paso a) se agitan con argón a temperatura ambiente durante 6 h en 13,7 ml de una solución 5-molar de bromuro de cianógeno (68,3 mmol) en THF. La mezcla de reacción se concentra y el residuo (690 mg) se purifica por HPLC preparativa [columna: YMC Gel ODS-AQ S-11 µm; eluyente: acetonitrilo/ácido trifuoracético al 0.2% 35:65]. Se obtienen 491 mg (89% d. t.) del compuesto título como sal de trifluoracetato. La base libre se libera 20 agitando con una solución de bicarbonato sódico acuosa saturada en THF, y la solución se extrae a continuación con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran al vacío. Se obtienen 282 mg (38% d. t.) del compuesto título como base libre. HPLC (método 2): Rt = 3,58 min;

EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+; 25

RMN de 1H (400 MHz, DEMO-d6): δ = 8,91 (t, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,78-4,69 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,16-4.08 (m, 1H), 3,97 (dd, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,69 (dd, 2H), 3,58-3,50 (m, 2H).

B. Valoración de la eficacia farmacológica

Los compuestos según la invención actúan especialmente como inhibidores selectivos del factor de coagulación Xa y no inhiben, o sólo en concentraciones notablemente superiores, otras serinproteasas como la plasmina o la tripsina.

Como “selectivos” se designan aquellos inhibidores del factor de coagulación Xa en los que el valor de CI50 de inhibición del factor Xa frente a los valores de CI50 de inhibición de otras 5 serinproteasas, especialmente la plasmina y la tripsina, son al menos 100 veces menores, refiriéndose en cuanto a los métodos de ensayo para la selectividad a los métodos de ensayos descritos a continuación de los ejemplos B.a.1) y B.a.2). Las ventajosas propiedades farmacológicas de los compuestos según la invención pueden comprobarse mediante los siguientes métodos: 10

a) Descripciones de los ensayos (in vitro)

a.1) Determinación de la inhibición del Factor Xa

La actividad enzimática del factor humano Xa (Fxa) se determina mediante la transformación de un sustrato cromogénico específico del Fxa. En este proceso, el factor Xa disocia p-nitroanilina del sustrato cromogénico. Las determinaciones se realizan como sigue en 15 placas microtituladoras: las sustancias de ensayo se disgregan en DEMO en distintas concentraciones y se incuban durante 10 minutos con FXa humano (0,5 nmol/l disuelto en 50 mmol/l de tampón Tris [C,C,C-tris(hidroximetil)aminometano], 150 mmol/l de NaCl, 0,1% de BSA [bovine serum albumine], pH = 8,3) a 25°C. Como sustancia de control se usa DEMO puro. A continuación se añade el sustrato cromogénico (150 |mmol/l Pefachrome® FXa de la 20 empresa Pentapharm). Tras 20 minutos de periodo de incubación a 25°C se determina la absorbancia en 405 nm. Las absorbancias de las muestras de ensayo con la sustancia de ensayo se comparan con las muestras de control sin sustancia de ensayo y se calculan a partir de esto los valores CI50.

El ejemplo de realización 1 muestra en este ensayo un valor CI50 de 5,4 nM. 25

a.2) Determinación de la selectividad:

Para determinar la inhibición selectiva del FXa, las sustancias de prueba son sometidas a ensayo en cuanto a su inhibición de otras serinproteasas humanas como la tripsina y la plasmina. Para determinar la actividad enzimática de la tripsina (500 mU/ml) y la plasmina (3,2 nmol/l), estas enzimas se disgregan en un tampón Tris (100 mmol/l, 20 mmol/l CaCl2, pH = 8,0) 30 y se incuban durante 10 minutos con sustancia de ensayo o disolvente. A continuación, mediante adición de los sustratos cromogénicos específicos correspondientes (Chromozym Trypsin® y Chromozym Plasmin®; empresa Roche Diagnostics) se inicia la reacción enzimática y se determina la absorbancia tras 20 minutos en 405 nm. Todas las determinaciones se llevan a cabo a 37°C. Las absorbancias de las muestras de ensayo con sustancia de ensayo se 35

comparan con las muestras de control sin sustancia de prueba y se calcula a partir de esto los valores de CI50. El ejemplo de realización 1 muestra respectivamente en este ensayo un valor de CI50 de >10 µM.

a.3) Determinación del efecto anticoagulante:

El efecto anticoagulante de las sustancias de ensayo se determina in vitro en plasma 5 humano y de cobaya. Para ello se extrae sangre empleando una solución de citrato de sodio 0,11 molar como muestra con una proporción de mezcla de citrato de sodio/sangre de 1:9. La sangre, inmediatamente después de la extracción, se mezcla bien y se centrifuga durante 10 minutos a aproximadamente 2500 g. El sobrenadante se retira con una pipeta. El tiempo de protrombina (PT, sinónimo: tiempo de tromboplastina) se determina en presencia de 10 concentraciones variables de sustancia de ensayo o del disolvente correspondiente con un kit de ensayo habitual (Hemoliance® RecombiPlastin, empresa Instrumentation Laboratory). Los compuestos de ensayo se incuban 3 minutos a 37°C con el plasma. A continuación, se inicia la coagulación añadiendo tromboplastina y se determina el momento del inicio de la coagulación. Se determina la concentración de sustancia de ensayo que duplica el tiempo de prototrombina. 15

b) Determinación del efecto antitrombótico (in vivo)

b.1) Modelo de comunicación arteriovenoso (conejos):

Los conejos en ayunas (Procedencia: Esd: NZW) son sedados por dosis intramuscular de una solución de Rompun/Ketavet (5 mg/kg y 40 mg/kg). La formación del trombo se inicia en una comunicación arteriovenoso según el método descrito por C.N. Berry et al. [Semin. 20 Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241]. Para ello se preparan la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha. Se realiza una comunición extracorpórea mediante un catéter venoso de 10 cm de largo entre ambos vasos. Este catéter está integrado a la mitad en otro tubo de polietileno de 4 cm de largo (PE 160, Becton Dickenson), que contiene un hilo de náilon cardado colocado en lazo para crear una superficie trombogénica. La circulación extracorpórea 25 se mantiene durante 15 minutos. Después se retira la comunicación y se pesa inmediatamente el hilo de náilon con el trombo. El peso en vacío del hilo de náilon se había determinado antes de comenzar el experimento. Las sustancias de ensayo se administran por vía intravenosa en la vena auricular o por vía oral por alimentación forzada antes de iniciar la circulación extracorpórea. 30

C. Ejemplos de realización de composiciones farmacéuticas

Los compuestos según la invención pueden transformarse en preparados farmacéuticos según se explica:

Comprimido: 35

Composición:

100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm. 5

Fabricación:

La mezcla del compuesto según la invención, lactosa y almidón con una solución al 5 % (m/m) de PVP en agua se granula. El granulado se mezcla tras el secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime en una prensa de comprimidos habitual (para el formato del comprimido, ver arriba). Como valor de referencia para la compresión se 10 emplea una fuerza compresora de 15 kN.

Suspensión administrable por vía oral:

Composición:

1000 mg del compuesto según la invención, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC, Pennsylvania, EEUU) y 99 g de agua. 15

Una monodosis de 100 g del compuesto según la invención corresponde a 10 ml de la suspensión oral.

Fabricación:

El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto según la invención se añade a la suspensión. Se añade agua agitando. Hasta que concluye el hinchamiento del Rhodigel se 20 agita aproximadamente 6 h.

Solución administrable por vía oral:

Composición:

500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 20 g de la 25 solución oral.

Fabricación:

El compuesto según la invención se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. El proceso de agitación se continúa hasta la completa disolución del compuesto según la invención. 30

Solución i.v.:

El compuesto según la invención se disuelve en una concentración inferior a la solubilidad saturada en un disolvente fisiológicamente compatible (p. ej. solución salina isotónica, solución de glucosa al 5 % y/o solución PEG 400 al 30 %). La solución se esteriliza por filtración y se introduce en recipientes de inyección estériles y libres de pirógenos. 35

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de la fórmula (I)

en la que 5

A representa un grupo de la fórmula

o

en la que

R4 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, 10 mono- o dialquilamino (C1-C6), cicloalquilamino (C3-C7), alcanoilamino (C1-C6) o alcoxicarbonilamino (C1-C6), en lod que

alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), mono- y dialquilamino (C1-C6) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), cicloalquilamino (C3-C7) o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros unido mediante un 15

átomo de N, que puede contener un miembro de anillo de la serie N-R5 u O, en la que

R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

y * significa la posición de enlace con el anillo fenilo,

o

A representa un grupo de la fórmula -C(=O)-NR6R7, en la que 5

R6 y R7 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7)

o

R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros que puede contener un miembro 10 de anillo de la serie N-R8 u O y estar sustituido con alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), oxo, amino, mono- o dialquilamino (C1-C6), en la que

R8 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6),

pudiendo estar a su vez todos los grupos alquilo (C1-C6) mencionados sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7), 15

Z representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, furilo o pirrolilo, que a su vez pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o amino, etinilo, ciclopropilo y amino,

R1 y R2 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí hidrógeno, 20 halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), en los que

alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) a su vez pueden estar respectivamente sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7),

y 25

R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o ciano,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
2. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que

A representa un grupo de la fórmula 30

o

en la que

R4A significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o amino,

R4B, metilo o etilo, que pueden estar sustituidos respectivamente con hidroxi, amino, pirrolidino o ciclopropilamino, o amino 5

R4c, significa hidrógeno, metilo o etilo, pudiendo estar metilo y etilo respectivamente sustituidos con hidroxi, amino, pirrolidino o ciclopropilamino y

*, la posición de enlace con el anillo fenilo,

Z representa un grupo de la fórmula

o 10

en la que

R9 significa flúor, cloro, metilo o etinilo y

# significa la posición de enlace con el grupo carbonilo,

R1 representa hidrógeno,

R2 , hidrógeno, flúor o metilo, 15

y

R3, hidrógeno o alquilo (C1-C4),

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
3. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que 20

A representa un grupo de la fórmula

o

en la que * significa la posición de enlace con el anillo fenilo,

Z representa un grupo de la fórmula

en la que 5

R9 significa flúor, cloro o metilo

y

#, la posición de enlace con el grupo carbonilo,

R1 representa hidrógeno,

R2, hidrógeno, flúor o metilo, 10

y

R3, hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), tal como se define 15 en la reivindicación 1, en la que R3 representa hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar (2S)-3-aminopropan-1,2-diol de la fórmula (II)

en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III)

20

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado y

X representa un grupo saliente apropiado como por ejemplo halógeno, preferentemente cloro,

hasta compuestos de la fórmula (IV)

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado,

a continuación se transforman con ayuda de ácido bromhídrico en ácido acético, eventualmente añadiendo anhídrido de ácido acético, a compuestos de la fórmula (V)

5

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado,

estos ciclan entonces en un disolvente inerte en presencia de una base a compuestos de la fórmula (VI)

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado, 10

a continuación se hacen reaccionar en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de un ácido protónico o de Lewis, con un compuesto de la fórmula (VII)

en la que A, R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados, hasta compuestos de la fórmula (VIII) 15

en la que A, Z, R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados,

y los mismos a continuación se hacen reaccionar en un disolvente inerte con bromuro de cianógeno, eventualmente en presencia de un ácido, hasta compuestos de la fórmula (I-A) 5

en la que A, Z, R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados

y los compuestos de la fórmula (I-A) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos se hacen reaccionar hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. 10
5. Compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.
6. Uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para la 15 fabricación de un fármaco para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tromboembólicas.
7. Uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para impedir la coagulación sanguínea in vitro.

20
8. Fármaco que contiene un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente apropiado.
9. Fármaco que contiene un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en combinación con otro principio activo.
10. Fármaco según la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tromboembólicas. 5
11. Procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, caracterizado porque se añade una cantidad con efecto anticoagulante de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1.