DE69629364T2 - Zyclische amidino mittel als stickstoffoxid-synthase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Amidinoderivate, pharmazeutische Präparate, die diese neuen Verbindungen enthalten, sowie ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere ihre Verwendung als Inhibitoren für die Stickoxidsynthase.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Seit den frühen 1980er Jahren ist es bekannt, dass die durch Acetylcholin hervorgebrachte vaskuläre Relaxation von der Anwesenheit des Endotheliums abhängig ist. Diese Aktivität wurde einem labilen humoralen Faktor zugeschrieben, der als von Endothelium abgeleiteter, relaxierender Faktor (EDRF) bezeichnet wird. Die Aktivität von Stickoxid (NO) als Vasodilatator ist seit gut 100 Jahren bekannt. NO ist die aktive Komponente von Amylnitrit, Glyceryltrinitrit und anderen Nitrovasodilatoren. Die neuerdings erfolgte Identifizierung von EDRF als NO ist mit der Entdeckung eines biochemischen Pfads zusammengefallen, durch den das NO aus der Aminosäure L-Arginin durch das Enzym NO-Synthase synthetisiert wird.
  • NO ist der endogene Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, und es ist bei einer Anzahl von biologischen Aktionen zusätzlich zu der vom Endothelium abhängigen Relaxation, mit Einschluss der Cytotoxizität der phagozytiischen Zellen und der Zelle-zu-Zelle-Kommunikation im Zentralnervensystem beteiligt (vergleiche Moncada et al Biochemical Pharmacology. 38, 1709– 1715 (1989) und Moncada et al Pharmacological Reviews, 43, 109–142 (1991).
  • Es wird nunmehr angenommen; dass eine überschüssige NO-Produktion bei einer Anzahl von Zuständen beteiligt sein kann, insbesondere von Zuständen, die systemische Hypotension, wie toxischen Schock, und die Therapie mit bestimmten Cytokinen beinhalten.
  • Die Synthese von NO aus L-Arginin kann durch das L-Arginin-Analoge L-N-Monomethylarginin (L-NMMA) gehemmt werden. Die therapeutische Verwendung von L-NMMA für die Behandlung von toxischem Schock und anderen Typen von systemischer Hypotension ist schon vorgeschlagen worden (WO 91/04024 und GB-A-2240041). Die therapeutische Verwendung von bestimmten anderen NO-Synthase-Inhibitoren, abgesehen von L-NMMA für den gleichen Zweck, ist ebenfalls schon in der WO 91/04024 und der EP-A-0446699 vorgeschlagen worden.
  • Neuerdings ist erkannt worden, dass es mindestens drei Typen der NO-Synthase wie folgt gibt:
    • (i) ein konstitutives Ca++/Calmodulin-abhängiges Enzym, das in dem Endothelium lokalisiert ist und das NO in Beantwortung einer Rezeptor- oder physikalischen Stimulation freisetzt;
    • (ii) ein konstitutives Ca++/Calmodulin-abhängiges Enzym, das im Gehirn lokalisiert ist und das NO in Beantwortung einer Rezeptor- oder physikalischen Stimulation freisetzt;
    • (iii) ein von Ca++ unabhängiges Enzym, das nach Aktivierung der glatten Gefäßmuskulatur, der Makrophagen, der endothelialen Zellen und einer Anzahl von anderen Zellen, durch Endotoxine und Cytokine induziert wird. Einmal exprimiert, synthetisiert diese induzierbare NO-Synthase das NO über lange Zeiträume.
  • Das durch die konstitutivett Enzyme freigesetzte NO wirkt als Transduktionsmechanismus, der mehreren physiologischen Reaktionen zugrunde liegt. Das durch das induzierbare Enzym gebildete NO ist ein cytotoxisches Molekül für Tumorzellen und eindringende Mikroorganismen. Es sieht auch so aus, als ob die nachteiligen Effekte einer überschüssigen NO-Produktion, insbesondere die pathologische Vasodilatation und die Gewebebeschädigung, zum großen Teil von den Effekten von NO herrühren, das durch die induzierbare NO-Synthase synthetisiert wird.
  • Es gibt auch eine wachsende Menge von Beweisen dafür, dass NO an der Degeneration des Knorpels beteiligt sein kann, die bei bestimmten Zuständen, wie Arthritis, erfolgt, und es ist auch bekannt, dass die NO-Synthese bei rheumatoider Arthritis erhöht ist. Demgemäß schließen weitere Bedingungen, bei denen es von Vorteil ist, die NO-Produktion aus L-Arginin zu hemmen, autoimmune und/oder entzündliche Zustände, die die Gelenke beeinträchtigen, ein. Beispiele hierfür sind Arthritis, entzündliche Erkrankungen des Dickdarms, kardiovaskuläre Ischämie, Diabetes, Hyperalgesie (Allodynie), cerebrale Ischämie (sowohl fokale Ischämie, thrombotischer Schlag und globale Ischämie, sekundäre bis zum Herzstillstand) und andere NO-hervorgerufene ZNS-Störungen.
  • Weitere Zustände, bei denen es von Vorteil ist, die NO-Produktion aus L-Arginin zu hemmen, schließen systemische Hypotension, einhergehend mit einem septischen und/oder toxischen Schock, hervorgerufen durch eine weite Vielzahl von Mitteln; die Therapie mit Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IL-2, und als Adjuvans für die Kurzzeit-Immunsuppression bei der Transplantationstherapie ein. Weitere Bedingungen, bei denen es von Vorteil ist, die NO-Produktion aus L-Arginin zu hemmen, schließen Autoimmunerkrankungen und/oder entzündliche Zustande, wie solche, die die Gelenke beeinträchtigen, ein, z. B. Arthritis oder ARDS oder entzündliche Dickdarmerkrankungen oder Asthma, kardiovaskuläre Ischämie, kongestives Herzversagen, Myokarditis, Arteriosklerose, Migräne, ösophagealen Reflux, Diarrhoe, Reizdickdarm-Syndrom, cystische Fibrose, Emphyseme, Diabetes. Hyperalgesie (Allodynie), cerebrale Ischämie (sowohl fokale Ischämie, thromobotische Schläge und globale Ischämie, sekundäre bis zum Herzstillstand) und andere durch NO-hervorgerufene ZNS-Störungen, ein. Eingeschlossen sind auch die Opiattoleranz bei Patienten, die eine protrahierte Behandlung mit Opiatanalgetika benötigen, die Benzodiazepintoleranz bei Patienten, die Benzodiazepine nehmen, und andere addiktive Verhaltensformen, wie z. B. Nikotin- und Essstörungen.
  • Einige der bislang zur therapeutischen Verwendung vorgeschlagenen NO-Synthase-Inhibitoren, und insbesondere L-NMMA sind dahingehend nicht selektiv, dass sie sowohl die konstitutive, als auch die induzierbare NO-Synthase hemmen. Die Verwendung eines derartigen nicht-selektiven NO-Synthase-Inhibitors erfordert die Anwendung von großer Sorgfalt um potentielle, schwerwiegende Konsequenzen einer Überinhibierung der konstitutiven NO-Synthase, mit Einschluss von Bluthochdruck und möglicher Thrombose und Gewebebeschädigungen, zu vermeiden. Insbesondere ist es im Falle der therapeutischen Verwendung von L-NMMA für die Behandlung von toxischen Schockzuständen empfohlen worden, dass der Patient während der ganzen Behandlung hindurch eine kontinuierliche Überwachung des Blutdrucks erfahren muss. Daher wären, während nicht-selektive NO-Synthase-Inhibitoren eine therapeutische Verwertbarkeit haben, unter der Voraussetzung, dass geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, NO-Synthase-Inhibitoren, die in dem Sinne selektiv sind, dass sie die induzierbare NO-Synthase in einem erheblich größeren Ausmaß hemmen als die konstitutiven Isoformen der NO-Synthase, noch von ungleich größerem therapeutischen Vorteil, und sie wären leichter zu verwenden.
  • Die WO94/12165, WO94/14780, WO93/13055, EP0446699A1 und die US-PS Nr. 5 132 453 beschreiben Verbindungen, die die Stickoxidsynthese hemmen und die vorzugsweise die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase hemmen. Auf die Offenbarung wird hierin ausdrücklich in ihrer Gesamtheit Bezug genommen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Amidinoderivate zur Verfügung gestellt. Diese neuen Inhibitorverbindungen können durch die folgende chemische Formel (I):
    Figure 00030001
    angegeben werden, worin
    R1 aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, ausgewählt ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere der folgenden Gruppierungen: Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Thiol, Niedrigthioalkoxy, S(O)R9, S(O)2R9, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylamino, Aminoaryl, Alkylaminoaryl, Acylamino, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboarylalkyloxy, Cyano, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, Aminocarbonylaminoalkyl, Halogenalkyl, SO2NR7R9, substituiert sein können, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: Halogen, Niedrigalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Hydroxy, Niedrigalkoxy, substituiert sein können;
    L aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkylen, Niedrigalkenylen, Niedrigalkinylen und -(CH2)m-D-(CH2)n- , ausgewählt ist;
    D aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2, SO2NR7, NR7SO2, NR8, POOR7, PON(R7)2, POOR7N7 7, NR7POOR7, C(O), C(O)O, ausgwählt ist;
    R7 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl steht;
    R8 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, COR9 oder CO2R9 steht;
    R9 für Niedrigalkyl oder Aryl steht;
    m = 0 bis 7;
    n = 0 bis 5, mit der Maßgabe, dass m und n nicht gleichzeitig beide den Wert 0 haben,
    wobei L gegebenenfalls durch eine oder mehrere der folgenden Gruppierungen: Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Thiol, Niedrigthioalkoxy, S(O)R9, S(O)2R9, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylamino, Aminoaryl, Alkylaminoaryl, Acylamino, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboarylalkyloxy, Cyano, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, Aminocarbonylaminoalkyl, Halogenalkyl, SO2NR7R9, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Lactonyl, Lactamyl, Amidino, Isoharnstoff, Isothioharnstoff, Guanidino, substituiertes Guanidino, substituiert sein kann, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: Niedrigalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Hydroxy, Niedrig-alkoxy, Nitro, Amidino, Guanidino, substituiertes Guanidino, substituiert sein können; und
    X aus der Gruppe, bestehend aus NH, O, (CH2)p, ausgewählt ist;
    p = 0 bis 4;
    A aus der Gruppe, bestehend aus O, NR7, (CH2)q, ausgewählt ist;
    q = 1 bis 2;
    B aus der Gruppe, bestehend aus (CH2)v, ausgewählt ist;
    v = 1 bis 2;
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Thiol, Niedrigthioalkoxy, S(O)R9, S(O)2R9, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylamino, Aminoaryl, Alkylaminoaryl, Acylamino, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboarylalkyloxy, Cyano, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, Aminocarbonylaminoalkyl, Halogenalkyl, SO2NR7R9, ausgewählt sind, wobei alle genannte Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: Halogen, Niedrigalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Hydroxy, Niedrigalkoxy, substituiert sein können; und
    R2 und R3 gegebenenfalls zusammengenommen sein können um eine exocyclische Doppelbindung, einen alicyclischen Kohlenwasserstoff, einen heterocyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff zu bilden, und wobei die genannte, gegebenenfalls gebildete Einheit gegebe nenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, substituiert sein kann, die gegebenenfalls mit Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboxyalkylaryloxy und Niedrigalkoxy substituiert sein können; und
    R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Alkyloxy ausgewählt sind.
  • Gemäß einem breiten Aspekt ist die vorliegende Erfindung darauf gerichtet, die Stickoxidsynthese bei einer Person zu hemmen, die eine derartige Hemmung oder Behandlung benötigt, indem eine Verbindung der Formel (I), die bevorzugt die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase gegenüber der konstitutiven Isoform der Stickoxidsynthase hemmt, in einer die Stickoxidsynthese hemmenden Menge einer solchen Person verabreicht wird.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung der Formel (I) umfasst.
  • Die oben definierten Verbindungen und Präparate haben eine Eignung als Inhibitoren für die Stickoxidsynthase. Diese Verbindungen hemmen auch bevorzugt die induzierbare Form.
  • Zustände, bei denen es von Vorteil ist, die NO-Produktion aus L-Arginin bei durch Stickoxid hervorgerufenen Störungen zu hemmen, schließen unter anderem folgende Zustände ein: systemische Hypotension, einhergehend mit einem septischen und/oder toxischen Schock, induziert durch eine weite Vielzahl von Mitteln; eine Therapie mit Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IL-2; und als ein Adjuvans für die Kurzzeit-Immunsuppression bei der Transplantationstherapie. Weitere Krankheitsbilder, bei denen es von Vorteil ist, die NO-Produktion aus L-Arginin zu hemmen, schließen Autoimmunerkrankungen und/oder Entzündungskrankheiten, wie solche, die die Gelenke beeinträchtigen, ein, wie z. B. Arthritis oder entzündliche Dickdarmerkrankungen, kardiovaskuläre Ischämie, Diabetes, kongestives Herzversagen, Myokarditis, Artheroslderose, Migräne, ösophagealen Reflux, Diarrhoe, Reizdarm-Syndrom, cystische Fibrose, Emphyseme, Hyperalgesie (Allodynie), cerebrale Ischämie (sowohl fokale Ischämie, thrombotischer Schlag als auch globale Ischämie, sekundär bis zum Herzstillstand), und andere durch NO hervorgerufene ZNS-Störungen, mit Einschluss der Opiattoleranz bei Patienten, die eine protahierte Therapie mit Opiatanalgetika benötigen, der Benzodiazepintoleranz bei Patienten, die Benzodiazepine nehmen, und andere suchterzeugende Verhaltensweisen, z. B. Nikotin und Essstörungen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) in der Form der Salze, und insbesondere in der Form der Säureadditionssalze, ein. Geeignete Salze schließen solche ein, die sowohl aus organischen, als auch aus anorganischen Säuren gebildet worden sind. Solche Säureadditionssalze sind normalerweise pharmazeutisch annehmbar, obgleich nichtpharmazeutisch annehmbare Salze dazu geeignet sein können, die betreffende Verbindung herzustellen und zu reinigen. Bevorzugte Salze schließen daher solche ein, die aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, und dergleichen gebildet worden sind. (Vergleiche z. B. S.
  • M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19). Salze der Verbindungen der Formel (I) können in der Weise hergestellt werden, dass die entsprechende Verbindung in Form der freien Base mit der entsprechenden Säure zur Umsetzung gebracht wird.
  • Während es möglich sein kann, die Verbindungen der Formel (I) als rohe chemische Substanz zu verabreichen, wird es doch bevorzugt, sie als pharmazeutisches Präparat zu präsentieren. Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür und gegebenenfalls ein oder mehrere weitere therapeutische Wirkstoffe umfasst. Der Träger (die Träger) muss (müssen) in dem Sinne "annehmbar" sein, dass er (sie) mit den anderen Bestandteilen des Präparats verträglich ist (sind) und für den Empfänger nicht schädlich ist (sind).
  • Die Präparate schließen solche ein, die für die orale, parenterale (mit Einschluss der subcutanen, intradermalen, intramuskulären, intravenösen und intraartikulären), der rektalen und topischen (mit Einschluss der dermalen, bukkalen, sublingualen und intraocularen) Verabreichung geeignet sind, obgleich der am besten geeignete Verabreichungsweg beispielsweise vom Zustand und von der Krankheit des Patienten abhängig sein kann. Die Präparate können zweckmäßig in Einheitsdosierungsform präsentiert werden, und sie können durch beliebige Methoden hergestellt werden, die dem Pharmazeuten gut bekannt sind. Alle Verfahren schließen die Stufe ein, dass eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon (Wirkstoff) mit einem Träger, der ein oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt, in Assoziation gebracht wird. Im Allgemeinen werden die Präparate dadurch hergestellt, dass der Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder fein verteilten, festen Trägern oder beiden gleichförmig und innig zusammengebracht wird, und dass erforderlichenfalls das Produkt zu dem gewünschten Präparat verformt wird.
  • Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Kachets oder Tabletten, präsentiert werden, die jeweils eine zuvor bestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten, als Pulver oder Granulate, als Lösung oder als Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigkeitsemulsion oder eine Wasser-in-Öl-Flüssigkeitsemul-sion. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, als Elektuarium oder als Paste präsentiert werden.
  • Eine Tablette kann durch Verpressen oder Verformen gegebenenfalls mit ein oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine der Wirkstoff in frei fließender Form, wie in Form eines Pulvers oder eines Granulats, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergierungsmittel, verpresst wird. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine ein Gemisch aus der gepulverten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet worden ist, verformt wird. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden, und sie können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs darin ergeben.
  • Präparate für die parenterale Verabreichung schließen wässrige und nicht-wässrige, sterile Lösungen zur Injektion ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, die das Präparat mit dem Blut des vorgesehenen Patienten isotonisch machen, sowie wässrige und nicht-wässrige, sterile Suspensionen, die Suspendierungsmittel und Verdickungsmittel enthalten können, ein. Die Präparate können in Einheitsdosis- oder in Mehrdosis-Behältern, z. B. versiegelten Ampullen und Phiolen, präsentiert werden. Sie können auch im gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, was nur die Zugabe eines sterilen, flüssigen Trägers, z. B. von Kochsalzlösung, Wasser zur Injektion, unmittelbar vor dem Gebrauch erforderlich macht. Extemporäre Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Präparate für die rektale Verabreichung können als Suppositorien mit üblichen Trägern, wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol, präsentiert werden.
  • Präparte für die topische Verabreichung im Mund, z. B. bukkal oder sublingual, schließen Kautabletten, enthaltend den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, wie Saccharose und Gummi akazia oder Traganthgummi, und Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi akazia, ein.
  • Präparate für die Verabreichung durch Inhalation können zur Verwendung als aerolisierte Medikamente hergestellt werden, z. B. durch die in den US-PS Nrn. 5 458 135 und 5 447 150 angegebenen Verfahren.
  • Bevorzugte Einheitsdosierungspräparate sind solche, die eine wirksame Dosis, wie nachstehend angegeben, oder eine geeignete Fraktion davon des Wirkstoffs enthalten.
  • Naturgemäß können zusätzlich zu den Bestandteilen, die oben besonders beschrieben wurden, die Präparate gemäß dieser Erfindung andere auf diesem Gebiet herkömmliche Mittel unter Bezugnahme auf den Typ des betreffenden Präparats enthalten. Beispielsweise können solche Mittel, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Aromatisierungsmittel einschließen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können oral oder durch Injektion mit einer Dosis von 0,001 bis 2500 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für den Erwachsenen beträgt im Allgemeinen 0,005 mg bis 10 g/Tag. Tabletten oder andere Formen der Darreichung, die in diskreten Einheiten zur Verfügung gestellt werden, können zweckmäßig eine Menge der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, die bei einer solchen Dosis oder als Vielfaches davon wirksam ist. Beispiele sind Einheiten, die 5 mg bis 500 mg, gewöhnlich ca. 10 mg bis 200 mg, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise oral oder durch Injektion (intravenös oder subcutan) verabreicht. Die genaue Menge der Verbindung, die dem Patient verabreicht wird, hängt von der Veranwortung des behandelnden Arztes ab. Jedoch wird die verwen dete Dosis von einer Anzahl von Faktoren abhängen, mit Einschluss von dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, der genauen Störung, die behandelt werden soll und ihrer Schwere. Auch kann der Verabreichungsweg je nach dem Zustand und der Schwere der Erkrankung variieren.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl", entweder allein oder in Kombination, bedeutet einen acyclischen Alkylrest, enthaltend 1 bis etwa 10, vorzugsweise 1 bis etwa 8, Kohlenstoffatome, und mehr bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Reste schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl, und dergleichen, ein.
  • Die Bezeichnung "Niedrigalkenyl" bedeutet einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest in soweit, als er mindestens eine Doppelbindung enthält. Solche Reste enthalten etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und mehr bevorzugt 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete Alkenylreste schließen Propylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Pentenylen-1-yl, 2-2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, Hepten-1-yl und Octen-1-yl, und dergleichen, ein.
  • Die Bezeichnung "Niedrigalkinyl" bedeutet einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest in soweit, als er eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, wobei solche Reste etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, und mehr bevorzugt etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispiele für geeignete Alkinylreste schließen Ethinyl, Propinyl, Butin-1-yl, Butin-2-yl, Pentin-1-yl, Pentin-2-yl, 3-Methylbutin-1-yl, Hexin-1-yl, Hexin-2-yl, Hexin-3-yl, 3,3-Dimethylbutin-1-yl, und dergleichen, ein.
  • Die Bezeichnung "alicyclischer Kohlenwasserstoff' oder "Cycloalkyl" bedeutet einen aliphatischen Rest in einem Ring mit 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geeignete alicyclische Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, und dergleichen, ein.
  • Die Bezeichnung "aromatischer Kohlenwasserstoffrest" bedeutet etwa 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete aromatische Kohlenwasserstoffreste schließen Phenyl, Naphthyl, und dergleichen, ein.
  • Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet 5- und 6-gliedrige Einzelaromaten-Reste, die 0 bis 4 Heteroatome enthalten können. Repräsentative Arylreste schließen die Reste Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, (Is)oxazolyl, und dergleichen, ein.
  • Die Bezeichnung DCM bedeutet Dichlormethan.
  • Die Bezeichnung DEAD bedeutet Diethylazodicarboxylat.
  • Die Bezeichnung DIBAL-H bedeutet Diisobutylaluminiumhydrid.
  • Die Bezeichnung DMAP bedeutet Dimethylaminopyridin.
  • Die Bezeichnung DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.
  • Die Bezeichnung EDC bedeutet 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid.
  • Die Bezeichnung "heterocyclischer Rest" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest einschließende aromatische Systeme mit 4 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 6, wobei 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder Carbonyl ersetzt sind. Der "heterocyclische Rest" kann mit einem aromatischen Kohlenwasserstoffrest verschmolzen sein. Geeignete Beispiele hierfür sind Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thienyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolindinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2-Lnidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolinyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperdinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, und dergleichen.
  • Die Bezeichnung HOBT bedeutet N-Hydroxybenzotriazol.
  • Die Bezeichnung "Niedrigalkoxy", alleine oder in Kombination, bedeutet einen Alkyletherrest, wobei die Bezeichnung Alkyl wie oben definiert ist und diese Gruppierung am meisten bevorzugt 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für geeignete Alkyletherreste schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, und dergleichen, ein.
  • Die Bezeichnung "Niedrigthioalkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylthioetherrest, wobei die Bezeichnung Alkyl wie oben definiert ist, und diese Gruppierung am meisten bevorzugt 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für geeignete Alkylthioetherreste schließen Thiomethoxy, Thioethoxy, Thio-n-propoxy, Thio-i-propoxy, Thio-n-butoxy, Thioisobutoxy, Thio-sek.-butoxy, Thio-tert.-butoxy, und dergleichen, ein.
  • Die Bezeichnung Alkoxycarbonyl, wie hierin verwendet, bedeutet eine Alkoxygruppe, wie oben definiert, mit einer daran angefügten Carbonyl(C=O)gruppe.
  • Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Bezeichnung mcpba bedeutet m-Chlorperbenzoesäure.
  • Die Bezeichnung NMM bedeutet N-Methylmorpholin.
  • Die Bezeichnung NMMO bedeutet 4-Methylmorpholin-N-oxid.
  • Die Bezeichnung "Prodrug" bezeichnet eine Verbindung, die in vivo aktiver gemacht wird.
  • Die Bezeichnung Sulfinyl bedeutet SO.
  • Die Bezeichnung Sulfonyl bedeutet SO2.
  • Die Bezeichnung TEA bedeutet Triethylamin.
  • Die Bezeichnung TMSN3 bedeutet Azidotrimethylsilan.
  • Die hierin verwendeten Hinweise auf "Behandlung" eines Patienten sollen eine Prophylaxe einschließen.
  • Auf alle Referenzen, Patentschriften oder Anmeldungen aus den USA oder anderen Fremdländern, die hierin zitiert werden, wird ausdrücklich in der Weise Bezug genommen, wie ihr Inhalt darin geschrieben ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in geometrischen oder stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung zieht alle diese Verbindungen, mit Einschluss der geometrischen cis- und trans-Isomeren, der geometrischen E- und Z-Isomeren, der R- und S-Enantiomeren, der Diastereomeren, der d-Isomeren, der 1-Isomeren, der racemischen Gemische davon und der anderen Gemische davon, dahingehend in Betracht, dass diese alle unter den Rahmen der Erfindung fallen.
  • Nachstehend werden neunzehn allgemeine synthetische Verfahren beschrieben, die zur Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind.
  • Schema 1:
    Figure 00110001
  • a) Mg, THF; b) CuI, –30°C; c) –30°C bis 0°C oder r. t.; d) DMSO, Oxalylchlorid, CH2Cl2, –70°C; e) Et3N, –70°C bis 0°C; f) NH2OH, NaOAc, EtOH; g) PhSO2Cl, NaOH, H2O, Aceton [gefolgt von einer Auflösung und/oder H2, -Pd/C-Reduktion, wobei R1 = Phenyl]; h) Me3O+BF4 –; i) NH4Cl; j) K2CO3 oder NaH, DMF; k) NaCN DMSO, H2O, erhitzen; 1) DMF, L-R1 (wobei L'-R1 CH2=CHCO-R1 ist); m) 1N LiOH, MeOH.
  • Schema 2:
    Figure 00120001
  • a) NH2OH, NaOAc, EtOH; b) PhSO2Cl, NaOH, H2O, Aceton; c) m-Chlorperbenzoesäure, CH2Cl2; d) Me3O+BF4 –, CH2Cl2; e) NH4Cl, MeOH.
  • Schema 3:
    Figure 00130001
  • a) NaH, DMF; b) Ph3P, Diethylazodicarboxylat (DEAD), THF; c) Me3O+BF4 – , CH2Cl2; d) NH4Cl, MeOH; e) Essiganhydrid, Pyridin.
  • Schema 4:
    Figure 00140001
  • a) Pd(OAc)2, Tri-o-tolylphosphin, Et3N, MeCN, wobei R1 = eine substituierte oder unsubstituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppierung; b) Me3O+BF4 –, CH2Cl2; c) NH4Cl, MeOH; d) H2, Pd/C.
  • Schema 5:
    Figure 00140002
  • a) Cl3CN, NaH, Xylol, D; b) Ru-Katalysator; c) Bu3SNH; d) Me3O+BF4 –, CH2Cl2; e) NH4Cl, MeOH.
  • Schema 6:
    Figure 00150001
  • a) Base; b) H2/RaNi, 55°C; c) Me3O+BF4 –, CH2Cl2; d) NH4Cl, MeOH
  • Schema 7:
    Figure 00150002
  • a) R2COR3; b) Base, R4CH2CO2Me; c) H2/RaNi, 55°C; d) Me3O+ BF4 –, e) NH4Cl
  • Schema 8:
    Figure 00150003
  • a) HCl; b) Zn/BrCH2Heterocyclus; c) Et3SiH; d) Me3O+BF4 –, e) NH4Cl, MeOH
  • Schema 9:
    Figure 00160001
  • a) HCl; b) Zn/BrCH2Heterocyclus-CO2Et; c) NaOH, MeOH; d) t-Butyldimethylsilylchlorid (TBDMSCl); e) Me3O+BF4 –, CH2Cl2; f) NH4Cl, MeOH; f) HCl.
  • Schema 10:
    Figure 00160002
  • a) H2, Rh/C, HOAc oder H2, PtO2/C, HOAc
  • Schema 11:
    Figure 00170001
  • Y = Aryl, CF3, Alkoxycarbonyl
    Z = 5-gliedriger Ringheterocyclus (enthaltend 1–4 N und/oder O und/oder S)
    Phenyl oder Pyridyl, substituiert mit 1–3 Gruppen, definiert wie z. B. als CO2H, Alkoxycarbonyl, SO2NH2, SO3H, Alkylsulfonamide und Nitro.
    a) Et3N, Toluol; b) Me3O+BF4 –, CH2Cl2; c) NH4Cl, CH3OH; d) DDQ, Benzol.
  • Schema 12:
    Figure 00180001
  • Y = Aryl, CF3, Alkoxycarbonyl
    a) Et3N, Diethylether (oder Toluol); b) Me3O+BF4 –, CH2Cl2; c) NH4Cl, CH3OH; d) MnO2, Benzol/Dioxan.
  • Schema 13:
    Figure 00190001
  • Y = Aryl, CF3, Alkoxycarbonyl
    Z = 5-gliedriger Ringheterozyklus (enthaltend 1–4 N und/oder O und/oder S),
    Phenyl oder Pyridyl, substituiert mit 1–3 Gruppen, definiert wie z. B. als CO2H, Alkoxycarbonyl, SO2NH2, SO3H, Alkylsulfonamide und Nitro.
    a) Et3N, Toluol; b) Me3O+BF4 –, CH2Cl2; c) NH4Cl, CH3OH.
  • Schema 14:
    Figure 00200001
  • R = Wasserstoff, Amino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Carboxyl, Ester, Phenyl, Halogen, Alkoxy, heterocyclische, carbocyclische Reste, wobei alle genannten Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
    E = Cyano, Carboxyl, Ester, Nitro, heterocyclisch;
    G = Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyl, Ester;
    R und G einen carbocyclischen Ring, enthaltend 4–7 Kohlenstoffatome, bilden können.
  • a) DMF, Rückfluss, 24 h; zugeben H2O, Rückfluss, 1 h; b) N LiOH/CH3OH; c) HN2O-SO3H, HCO2H, Rückfluss 3 h; d) Me3O+BF4 –, CH2Cl2; e) NH4Cl, CH3OH; f) (t-ButylOCO)2O, DMAP, THF;
    g) L- Hexamethyldisilazid, THF, PhSeCl; h) 30% H2O2, THF; i) 4N HCl, HOAc.
  • Schema 15:
    Figure 00210001
  • a) O3/P3b); Ph3P=CH-CO2CH3; c) (Allyl)2CuLi d) CF3CO2H; e) Me3O+BF4–, CH2Cl2; f) OsO4, NMO; g) NH4Cl, MeOH; h) verdünnte Säure, warm
  • Schema 16:
    Figure 00220001
  • a) Di-t-butyldicarbonat, DMAP, THF; b) O3; c) HN-Heterocyclyl = Heterocyclyl, enthaltend NH als Teil des Rings, H2, Pd-Katalysator; d) HCl, MeOH; e) Et3O+BF4 –, CH2Cl2; f) NH4Cl, MeOH; g) Organo-Li-Base, TMS2O2; h) Ac2O, Pyridin
  • Schema 17:
    Figure 00230001
  • a) 1,4-Dioxan; b) H3O+; c) Beckmann'sche Umlagerung; d) Me3O+BF4 –; e) NH3; f) katalytische Hydrierung; g) vergleiche Struktur (Z = Austrittsgruppe; Y = CH2, N, O, S), wobei "n" einen Wert innerhalb von 1–4 hat.
  • Schema 18:
    Figure 00240001
  • a) 1,4-Dioxan; b) H3O+; c) Beckmann'sche Umlagerung; d) Me3O+BF4 –; e) NH3; f) katalytische Hydrierung; g) vergleiche Struktur (Z = Austrittsgruppe; Y = CH2, N, O, S), wobei "n" einen Wert innerhalb von 1–4 hat.
  • Schema 19:
    Figure 00250001
  • a) TBDMSCl, Et3N; b) LiHMDS, ClCO2Me; c) Me3O+BF4 –, d) NH4Cl, MeOH; e) katalytische Hydrierung; f) H3O+.
  • Es wird ohne weitere Erklärungen davon ausgegangen, dass der Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung dazu imstande sein wird, die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Ausmaß zu verwerten. Daher sollen die folgenden bevorzugten speziellen Ausführungsformen als lediglich illustrativ und in keiner Weise als für den Rest der Offenbarung in keiner Weise beschränkend angesehen werden.
  • Alle Versuche wurden entweder unter trockenem Stickstoff oder Argon durchgeführt. Alle Lösungsmittel und Reagentien wurden, wenn nichts anderes angegeben wird, ohne weitere Reinigung verwendet. Die Routine-Aufarbeitung der Reaktionsgemische umfasste die Zugabe des Reaktionsgemisches zu einem Gemisch von entweder neutralen oder sauren oder basischen wässrigen Lösungen und organischem Lösungsmittel. Die wässrige Schicht wurde n mal (x) mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden n mal (x) mit den angegebenen wässrigen Lösungen gewaschen, aus wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und wie angegeben gereinigt. Die Trennungen durch Säulenchromatographie erfolgten bei den von Still beschriebenen Bedingungen (Still, W. C.; Kahn, M., Mitra, A., Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution. J. Org. Chem., 1978, 43, 2923–2925). Die Hydrochloridsalze wurden aus 1N HCl, HCl in Ethanol (EtOH), 2N in MeOH oder 6N HCl in Dioxan hergestellt. Die Dünnschichtchromatogramme wurden auf 0,25 mm EM vorbeschichteten Platten von Silicagel 60 F254 laufen gelassen. Die Hochleistungs-Flüssigkeitschromatogramme (HPLC) wurden aus C-8- oder C-18-Umkehrphasensäulen, erhalten von mehreren Lieferfirmen, erhalten. Die Analysenproben wurden in einer Abderhalden-Vorrichtung bei entweder 56°C oder 78°C getrocknet. Die 1H-NMR-Spektren wurden von einem General Electric QE-300- oder Varian VXR 400 MHz-Spektrometer mit Tetramethylsilan als internem Standard erhalten. Die 13C-NMR-Werte wurden von einem Varian-Spektrometer bei 125,8 MHz mit Tetramethylsilan als internem Standard erhalten.
  • Beispiel 1 2-(Phenylmethyl)cyclohexanon-oxim
    Figure 00260001
  • Eine Probe von 2-Benzylcyclohexanon (Aldrich, 9,3 g, 49,7 mmol) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (NH2OH·HCl, 4,8 g, 69,6 mmol) und Natriumacetat (NaOAc, 7,3 g, 89,5 mmol) in einem Gemisch aus Ethanol (EtOH, 90 ml) und Wasser (90 ml) kombiniert. Dieses Gemisch wurde 15 Stunden lang unter einer Atmosphäre von Stickstoff am Rückfluss gekocht. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden alle Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (EtOAc) und Wasser aufgeteilt, und die organische Phase wurde mit 1 × 75 ml gesättigter NaCl-Lösung (Kochsalzlösung) gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet, und das gesamte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgestreift. Hierdurch wurden 9,7 g (97%) der Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten. Dieses Material zeigte eine Retentionszeit von 17,3 min (100% Reinheit durch Peakflächenintegrierung) auf einem Shimadzu GC-14A-Gaschromatographen (GC) mit einer 0,25 mm × 25 M Methyl, 5% Phenylsilikonsäule. Unter identischen Bedingungen hatte das Ausgangsketon eine Retentionszeit von 14,9 min. Die NMRund IR-Spektralwerte des Produkts standen mit der zugeschriebenen Struktur in Einklang.
  • Beispiel 2 Hexahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-on, gemischt mit Hexahydro-3-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-on
    Figure 00270001
  • Eine Probe von 2,7 g (13,5 mmol) der Titelverbindung des Beispiels 1 wurde in einen Tropftrichter gegeben, der 2,4 ml 80%ige H2SO4 enthielt. Nach Verwendung eines Rührstabs zum Erhalt einer trüben Lösung wurde dieses Gemisch tropfenweise (30 min) zu 1 ml 80%iger H2SO4 gegeben, die magnetisch gerührt wurde. Mit einem äußeren Ölbad wurde eine Temperatur von 120°C aufrecht erhalten. Innerhalb von 5 min nach dem Beginn der Zugabe wurde eine exotherme Reaktion festgestellt, und die Temperatur der Reaktion stieg auf 150°C an, bevor erneut auf 120°C abgekühlt wurde. Zehn Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde der Kol-ben aus dem Bad entnommen und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Produktgemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit konzentriertem NH4OH auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Diese Lösung wurde weiterhin mit 75 ml Wasser verdünnt und mit 2 × 35 ml CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit 1 × 35 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, und es wurde das gesamte Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift. Der rohe Feststoff (980 mg, 36%) wurde in die Titel-Isomer-A- und -Isomer-B-Komponenten durch Säulenchromatographie getrennt. Bei identischen Bedingungen, wie im Beispiel 1 beschrieben, haben die Isomer-A- und Isomer-B-Komponenten GC-Retentionszeiten von 20,7 bzw. 17,2 Minuten. Die NMR- und IR-Spektralwerte des Produkts standen mit den zugeordneten Strukturen in Einklang.
  • Das Isomer-A-Material (1,1 g) wurde auf einer Chiralpak AD-Säule chromatographiert, wobei mit 3% Isopropanol (IPA)/Hexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 275 mg (50%) des (+)-Isomer-A-Enantiomeren und 254 mg (46%) des (-)-Isomer-A-Enantiomeren erhalten. Die NMR- und IR-Spektralwerte dieser Verbindungen waren in jeder Hinsicht mit denjenigen des racemischen Isomeren A identisch.
    (+)-Isomer-A-Entantiomeres:
    [a]D (1,0, CHCl3) = +16,4 ± 3,9
    Elementaranalyse: C13H17NO (MG = 203,28)
    Figure 00280001
    (–)-Isomer-A-Entantiomeres:
    [a]n (1,0, CHCl3) = –13,5 ± 2,7
    Elementaranalyse: C13H17NO (MG = 203,28)
  • Figure 00280002
  • Beispiel 3 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methoxy-7-(phenylmethyl)-2H-azepin
    Figure 00280003
  • Zu einer magnetisch gerührten Aufschlämmung von Trimethyloxoniumtetrafluorborat (Lancaster, 0,30 g, 2,0 mmol) und Molekularsieben 3A (2 g) in CH2Cl2 (15 ml) unter Argon (Ar) wurde das Isomer-A-Produkt des Beispiels 2 (0,31 g, 1,5 mmol) gegeben. Dieses Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit 10 ml CH2Cl2 verdünnt wurde und zwischen 40 ml gesättigter KHCO3-Lösung und 50 ml EtOAc aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, auf Na2SO4 getrocknet, filtriert, und es wurde das gesamte Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift, wodurch die rohe Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde auf Silicagel von Merck unter Anwendung der von W. T. Still, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923–2925, beschriebenen Bedingungen chromatographiert, wobei mit EtOAc/n-Hexan (1 : 1) eluiert wurde. Die Titelverbindung in Form eines schwach-gelben, flüssigen Produkts (308 mg, 93%) hatte eine GC-Retentionszeit von 15,5 min (100%) bei den Bedingungen des Beispiels 1. Die NMR- und IR-Spektralwerte standen mit dem angegebenen Produkt im Einklang.
  • Beispiel 4 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methoxy-3-(phenylmethyl)-2H-azepin
    Figure 00290001
  • Das Isomer-B-Produkt des Beispiels 2 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren von Beispiel 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 5 Hexahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00290002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 3 (0,30 g, 1,4 mmol) und 0,06 g (1,1 mmol) Ammoniumchlorid (NH4Cl) wurden in 13 ml Methanol (MeOH) unter einer Stickstoffatmosphäre 19 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde dieses filtriert, und es wurde das gesamte Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgestreift. Es wurde zwischen 15 ml Wasser und 7 ml CH2Cl2 aufgeteilt. Die organische und die wässrige Phase wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit einer 25 ml-Portion EtOAc gewaschen, bevor sie lyophilisiert wurde. Auf diese Weise wurden 0,24 g (92%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    HRMS (EI), berechnet für C13H18N2 m/e 202,147, gefunden m/e 202,147.
    1H-NMR (CD3OD): d 7,20–7,35 (m, 5H), 3,96 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H, J = 14,8 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 14,8 Hz), 2,82 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,05–1,86 (m, 3H), 1,71–1,36 (m, 3H).
    Elementaranalyse: C13H18N2·HCl·0,15 H2O (MG = 241,46)
  • Figure 00290003
  • Beispiel 6 Hexahydro-3-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00300001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 4 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 7 7-(Cyclohexylmethyl)hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00300002
  • Die Isomer-A-Titelverbindung des Beispiels 2 (0,80 g, 3,9 mmol), gelöst in MeOH, wurde in einen Standard-Parr-Hydrierungsschüttelkolben, zusammen mit 5% Rh/C, eingegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem H2-Druck von 60 psi bei 60°C 22 h lang geschüttelt. Dann wurde das gesamte Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde hierauf in CH2Cl2 aufgelöst, und diese Lösung wurde filtriert, und es wurde das gesamte Lösungsmittel abgestreift, wodurch 875 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Die Titelverbindung in Form eines farblosen, halbfesten Materials hatte bei den Bedingungen des Beispiels 1 eine GC-Retentionszeit von 15,5 min (100%), und die NMR- und IR-Spektralwerte standen mit der Titelverbindung im Einklang.
  • Beispiel 8 2-(Cyclohexylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00300003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 7 (0,87 g, 4,2 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,80 g, 5,4 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch 0,76 g (82%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls hatte eine GC-Retentionszeit von 14,9 min (100%) bei den Bedingungen des Beispiels 1. Die NMR- und IR-Spektralwerte standen mit der Titelverbindung im Einklang.
  • Beispiel 9 7-(Cyclohexylmethyl)hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00310001
  • Das Produkt des Beispiels 8 (0,76 g, 3,4 mmol) in 20 ml MeOH wurde mit Ammoniumchlorid (144 mg, 2,7 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch 258 mg (30,4%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    HRMS (EI), berechnet für C13H24N2 m/e 208,194, gefunden m/e 208,195.
    1H-NMR (CD3OD): d 3,70 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,06–1,93 (m, 2H), 1,86–1,62 (m, 7H), 1,62–1,13 (m, 8H).
    Elementaranalyse: C13H24N2·HCl·0,33 H2O (MG = 250,81)
  • Figure 00310002
  • Beispiel 10 3-(Cyclohexylmethyl)hexahydro-2H-azepin-2-on, Monohydrochlorid
    Figure 00310003
  • Die Isomer-B-Titelverbindung des Beispiels 2 wurde nach dem Verfahren des Beispiels 7 in die Titelverbindung umgewandelt.
  • Beispiel 11 6-(Cyclohexylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00320001
  • Das Produkt des Beispiels 10 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 12 3-(Cyclohexylmethyl)hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00320002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 11 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 13 (+)-3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-(phenylmethyl)-2H-azepin
    Figure 00320003
  • Das (+)-Isomer-A-Enantiomerprodukt des Beispiels 2 (0,24 g, 1,2 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,23 g, 1,6 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch 0,25 g (95%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls hatte bei den Bedingungen des Beispiels 1 eine GC-Retentionszeit von 15,4 min (100%). Die NMR- und IR-Spektralwerte waren mit denjenigen der Titelverbindungen der Beispiele 3 und 15 im Einklang.
  • Beispiel 14 (+)-Hexahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00330001
  • Das Produkt des Beispiels 13 (0,25 g, 1,1 mmol) in 19 ml MeOH wurde mit Ammoniumchlorid (50 mg, 0,93 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch 200 mg (88%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die NMR- und IR-Spektralwerte der Titelverhindung waren mit denjenigen der Titelverbindungen der Beispiele 5 und 16 identisch.
    HRMS (EI), berechnet für C13H24N2 m/e 202,147, gefunden m/e 202,147.
    [a]D (0,095, CHCl3) = +35,6 ± 2,8
    Elementaranalyse: C13H24N2·0,95 HCl·0,45 H2O (MG = 245,04)
  • Figure 00330002
  • Beispiel 15 (–)-3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-(phenylmethyl)-2H-azepin
    Figure 00330003
  • Das (–)-Isomer-A-Enantiomerprodukt von Beispiel 2 (0,23 g, 1,1 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,21 g, 1,4 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch 0,21 g (88%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls hatte bei den Bedingungen des Beispiels 1 eine GC-Retentionszeit von 15,4 nun (100%). Die NMR- und IR-Spelctralwerte waren mit denjenigen der Titelverbindungen der Beispiele 3 und 13 identisch.
  • Beispiel 16 (–)-Hexahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00340001
  • Das Produkt des Beispiels 15 (0,21 g, 1,0 mmol) in 18 ml MeOH wurde mit Amoniumchlorid (43 mg, 0,80 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch 173 mg (89%) der Titelverbindung erhalten wurden. Die NMR- und IR-Spektralwerte der Titelverbindung waren mit denjenigen der Titelverbindung der Beispiele 5 und 14 identisch.
    HRMS (EI), berechnet für C13H18N2 m/e 202,147, gefunden m/e 202,147.
    [a]D (0,149, CHCl3) = –35,6 ± 2,8
    Elementaranalyse: C13H24N2·HCl·0,2H2O (MG = 242,36)
  • Figure 00340002
  • Beispiel 17 2-(2-Propenyl)cyclohexanon-oxim
    Figure 00340003
  • Eine Probe von 2-Allylcyclohexanon (Frinton, 2,0 g, 14,5 mmol) wurde in die Titelverbindung nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgewandelt, wobei 1,5 g (21,7 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,0 g (24,6 mmol) NaOAc in einem Gemisch von 25 ml EtOH und 25 ml Wasser verwendet wurden. Die Verfahrensweise lieferte 2,6 g der rohen Titelverbindung.
  • Beispiel 18 Hexahydro-3-(2-propenyl)-2H-azepin-2-on, im Gemisch mit Hexahydro-7-(2-propenyl)-azepin-2-on
    Figure 00340004
  • Die Titelverbindung des Beispiels 17 (2,0 g, 13,0 mmol) in 15 ml Aceton, enthaltend 1N NaOH (14,3 ml, 52,4 mmol) wurde mit Benzolsulfonylchlorid (2,3 g, 13,1 mmol) nach dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in die Isomer-A- und Isomer-B-Komponenten durch Silicagelchromatographie getrennt.
  • Beispiel 19 Hexahydro-7-[(oxiran-2-yl)methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00350001
  • Das Titelverbindungs-Isomere B des Beispiels 18 (2,99 g, 19,5 mmol) in 150 ml CH2Cl2 wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA, 5,05 g, 29,3 mmol) 3 h am Rückfluss gekocht. Nach über Nacht erfolgendem Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 1,0 g (5,8 mmol) MCPBA hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 6 h zum Rückfluss wieder erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc (150 ml) aufgelöst. Nach dem Waschen dieser Lösung mit 3 × 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und nach dem Trocknen (Na2SO4) wurden alle Lösungsmittel entfernt, wodurch das rohe gewünschte Produkt erhalten wurde. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 100% EtOAc und desaktiviertem Silicagel lieferte 2,25 g (68%) der Titelverbindung.
  • Beispiel 20 3,4, 5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[(oxiran-2-yl)methyl]-2H-azepin
    Figure 00350002
  • Das Produkt des Beispiels 19 (2,0 g, 13 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (2,49 g, 16,8 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch 1,8 g (83%) der Titelverbindung nach der Chromatographie erhalten wurden.
  • Beispiel 21 Hexahydro-7-[(oxiran-2-yl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00350003
  • Das Produkt des Beispiels 20 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 22 Hexahydro-7-[(2-hydroxy-3-(2-hydroxyphenoxy)propyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00360001
  • Natriumhydrid (52,4% in Mineralöl, 66,5 mmol, 3,05 g) wurde mit Hexan in einem 500 ml-Kolben gewaschen. Das Hexan-Mineralöl-Gemisch wurde dekantiert, und DMF (35 ml) wurde zugegeben. Ein Tropftrichter wurde auf den Kolben aufgebracht, und ein Stickstoffstrom wurde durch das Reaktionssystem hindurch aufrecht erhalten. 1,2-Dihydroxybenzol (63,6 mmol, 7,0 g), gelöst in DMF (150 ml) wurde sorgfältig tropfenweise zu dem gerührten Gemisch gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung des Beispiels 19 (58 mmol) wurde in DMF (100 ml) aufgelöst und rasch zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das gerührte Gemisch wurde in ein Ölbad mit 75°C eingetaucht und 24 Stunden lang umsetzen gelassen. Das Gemisch wurde aus dem Ölbad entnommen und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in 150 ml 0,5M KHSO4-Lösung eingegossen. Dieses Gemisch wurde mit Wasser auf 500 ml verdünnt und dreimal mit 150 ml-Portionen von CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4), filtriert und hei vermindertem Druck abgestreift. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 23 7-[(1,4-Benzodioxan-2-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00360002
  • Ein 1000 ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Y-Rohr (Stickstoffeinlass, Trocknungsrohrauslass) wurde mit der Titelverbindung von Beispiel 22 (21,6 mmol) mit Triphenylphosphin (5,67 g, 21,6 mmol) und THF (300 ml) beschickt. Die Temperatur wurde auf 2°C (Eisbad) verringert, und es wurde Diethylazodicarboxylat (DEAD, 3,77 g, 3,4 ml, 21,6 mmol) in 50 ml THF tropfenweise hinzugefügt, wobei die Reaktionstemperatur bei oder unterhalb 4°C gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 45 min lang in dem Eisbad gerührt. Das Kältebad wurde entfernt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zu einem Rückstand abgestreift, der auf eine Silicagelsäule zur Reinigung mit Hexan/Ethylacetat-Elutionsmitteln aufgebracht wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 24 2-[(1,4-Benzodioxan-2-yl)methyl]-3,4, 5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00370001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 23 wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 25 7-[(1,4-Benzodioxan-2-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00370002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 24 wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 26 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[2-methoxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-2H-azepin
    Figure 00370003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 22 wurde nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 27 Hexahydro-7-[2-methoxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00380001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 26 wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 28 7-[2-Acetyloxy-3-(2-acetyloxyphenoxy)propyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00380002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 22 (20 mmol) wurde in 100 ml CH2Cl2 aufgelöst und auf –5°C (Eis-Methanol-Bad) abgekühlt. Diese Lösung wurde vor Feuchtigkeit geschützt und mit 10 ml trockenem Pyridin versetzt. Eine Lösung von 50 mmol Essigsäureanhydrid in 20 ml CH2Cl2 wurde langsam hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei oder unterhalb 0°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 2 h lang gerührt und dann im Vakuum zu einem Rest abgestreift. Dieser Rest wurde zwischen 0,1 M KHSO4 und Ether aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum abgestreift, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 29 a-[(2-Acetyloxyphenoxy)methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-2-
    Figure 00380003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 28 wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 30 Hexahydro-a-[(2-hydroxyphenoxy)methyl]-7-imino-1H-azepin-2-ethanol, Monohydrochlorid
    Figure 00390001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 29 wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch die teilweise acetylierte Titelverbindung erhalten wurde. Die Acetylgruppen wurden durch Rückflüsse mit 0,5 NHCl (1 h) entfernt, wonach im Vakuum auf ein Drittel des Volumens konzentriert wurde. Die resultierende wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 31 a-[(2-Acetyloxyphenoxy)methyl]hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-ethanolacetat(ester), Monohydrochlorid
    Figure 00390002
  • Die getrocknete Titelverbindung des Beispiels 30 wurde mit dem dreifachen Überschuss von Acetylchlorid in CH2Cl2 behandelt und danach im Vakuum abgestreift. Der resultierende Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 32 Hexahydro-7-(3-phenyl-2-propenyl)-2H-azepin-2-on
    Figure 00390003
  • Ein Gemisch von Palladiumacetat (Johnson Matthey, 65 mg, 0,29 mmol), Tri-otolylphosphin (Aldrich, 176 mg, 0,6 mmol), Brombenzol (Aldrich, 2,50 g, 16,0 mmol) und Triethylamin (Aldrich, 1,62 g, 16 mmol) wurde 30 Minuten lang unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen dieses Gemisches auf Raumtemperatur wurde das Isomer B der Titelverbindung von Beispiel 18 (2,2 g, 14,5 mmol) in 6 ml Acetonitril zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang am Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde das gesamte Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter NaHCO3-Lösung und EtOAc verteilt, und die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem rohen Produkt konzentriert. Dieses Material wurde auf Silicagel chromatographiert (HPLC), wobei mit Aceton/Hexan (1 : 1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 1,06 g (32%) der Titelverbindung erhalten.
    Elementaranalyse: C15H19NO (MG = 229,32)
  • Figure 00400001
  • Beispiel 33 3,4, 5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-(3-phenyl-2-propenyl)-2H-azepin
    Figure 00400002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 32 (0,50 g, 2,2, mmol) in CH2Cl2 (15 ml) und in Gegenwart von Molekularsieb 3A (1,0 g) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,39 g, 2,6 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch 0,53 g (99%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 34 Hexahydro-7-(3-phenyl-2-propenyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00400003
  • Das Produkt des Beispiels 33 (0,50 g, 2,05 mmol) in 18 ml MeOH wurde mit Ammoniumchlorid (144 mg, 2,7 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch 258 mg (30%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    HRMS (EI), berechnet für C15H20N2 m/e 228,163, gefunden m/e 228,163.
    1H-NMR (CD3OD): d 7,40–7,17 (m, 5H), 6,59 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,26 (dt, 1H, J = 16,7 Hz), 3,80 (m, 1H), 2,80 (td, 1H, J = 15,2 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H, 7 = 15,6 Hz), 2,03–1,92 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,55–1,38 (m, 2H).
    Elementaranalyse: C15H20N2·HCl·0,8 H2O·0,05 NH4Cl (MG = 281,88)
  • Figure 00410001
  • Beispiel 35 Hexahydro-7-(3-phenylpropyl)-2H-azepin-2-on
    Figure 00410002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 32 (0,46 g, 2,0 mmol) in MeOH und 4% Pd auf Kohle (0,10 g) wurden in einer Standard-Parr-Vorrichtung (Flasche mit einer Kapazität von 125 ml) kombiniert. Die Hydrierung erfolgte bei Raumtemperatur unter einem H2-Druck von 5 psi über einen Zeitraum von 1 h. Das gesamte Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 0,50 g (99%) der Titelverbindung als weißes, halbfestes Material erhalten wurden.
    Elementaranalyse: C15H21N2O (MG = 231,33)
  • Figure 00410003
  • Beispiel 36 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-(3-phenylpropyl)-2H-azepin
    Figure 00410004
  • Die Titelverbindung des Beispiels 35 (0,47 g, 2,0 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) und in Gegenwart von Molekularsieb 3A (1,0 g) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,35 g, 2,4 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch 0,42 g (87%) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
  • Beispiel 37 Hexahydro-7-(3-phenylpropyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00420001
  • Das Produkt des Beispiels 36 (0,41 g, 1,65 mmol) in 18 ml EtOH wurde mit Ammoniumchlorid (75 mg, 1,4 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch 195 mg (63%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    HRMS (EI), berechnet für C15H22N2 m/e 230,178, gefunden m/e 230,178.
    CD3OD): d 7,28–7,13 (m, 5H), 3,57 (m, 1H), 2,73 (ddd, 1H, J = 15,12, 2 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,57 (dd, 1H, J = 15, 7 Hz), 1,96 (m, 2H), 1,85–1,57 (m, 6H), 1,47 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
    Elementaranalyse: C15H22N2·HCl·0,25 H2O (MG = 271,32)
  • Figure 00420002
  • Beispiel 38 2-((Tetrahydro-2-furanyl)methyl]cyclohexanon
    Figure 00420003
  • 2-Carboethoxycyclohexanon (1 mmol), feingepulvertes Kaliumcarbonat (2 mmol), 2-Brommethyltetrahydrofuran (1,5 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (10 mg/mmol) wurden in trockenem DMF (1,25 ml/mmol) kombiniert und unter N2-Gas bei 55 bis 60°C 16 bis 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Raumtemperatur wurde in Wasser gegossen und mit Et2O und EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, und es wurde das gesamte Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgestreift, wodurch 2-Tetrahydrofuranylmethyl-2-carboethoxycyclohexanon erhalten wurde. Dieses Material wurde mit Lithiumchlorid (5 mmol), Wasser (1,05 mmol) und Dimethylsulfoxid (5 ml/mmol) kombiniert, und das Gemisch wurde ungefähr 4 h am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde in Wasser eingegossen und mit Et2O und EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, und es wurde das gesamte Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 39 2-[(Tetrahydro-2-furanyl)methyl]cyclohexanon, Oxim
    Figure 00430001
  • Das Produkt des Beispiels 38 wurde mit Hydroxylaminliydrochlorid und NaOAc in einem Gemisch von EtOH und Wasser nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 40 Hexahydro-7-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-2H-azepin-2-on im Gemisch mit Hexahydro-3-[(2-tetrahydrofuranyl)methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00430002
  • Das Produkt des Beispiels 39 wurde mit 80%iger H2SO4 nach dem Verfahren des Beispiels 2 umgesetzt, wodurch die Titelverbindungen hergestellt wurden.
  • Beispiel 41 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-2H-azepin
    Figure 00430003
  • Das Isomer-A-Produkt des Beispiels 40 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 42 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-6-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-2H-azepin
    Figure 00440001
  • Das Isomer-B-Produkt des Beispiels 40 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 43 Hexahydro-7-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00440002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 41 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 44 Hexahydro-3-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00440003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 42 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 45 2-[(2-Furanyl)methyl] cyclohexanon
    Figure 00440004
  • 2-Carboethoxycyclohexanon, feingepulvertes Kaliumcarbonat, 2-Brornmethylfuran und Tetrabutylammoniumiodid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 38 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 46 2-[(2-Furanyl)methyl]cyclohexanon, Oxim
    Figure 00450001
  • Das Produkt des Beispiels 45 wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid und NaOAc in einem Gemisch von EtOH und Wasser nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 47 7-[(2-Furanyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-on im Gemisch mit 3-[(2-Furanyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00450002
  • Das Produkt des Beispiels 46 wurde mit 80%iger H2SO4 nach dem Verfahren des Beispiels 2 umgesetzt, wodurch die Titelverbindungen hergestellt wurden.
  • Beispiel 48 2-[(2-Furanyl)methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00450003
  • Das Isomer-A-Produkt des Beispiels 47 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 49 6-[(2-Furanyl)methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00460001
  • Das Isomer-B-Produkt des Beispiels 47 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 50 7-[(2-Furanyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00460002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 48 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 51 3-[(2-Furanyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00460003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 49 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 52 2-((2-Thienyl)methyl]cyclohexanon
    Figure 00460004
  • 2-Carboethoxycyclohexanon, feingepulvertes Kaliumcarbonat, 2-Brommethylthiophen und Tetrabutylammoniumiodid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 38 miteinander umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 53 2-[(2-Thienyl)methyl]cyclohexanon, Oxim
    Figure 00470001
  • Das Produkt von Beispiel 52 wird mit Hydroxylaminhydrochlorid und NaOAc in einem Gemisch aus EtOH und Wasser nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wird.
  • Beispiel 54 Hexahydro-7-[(2-thienyl)methyl]-2H-azepin-2-on im Gemisch mit Hexahydro-3-[(2-(thienyl)methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00470002
  • Das Produkt des Beispiels 53 wird mit 80% H2SO4 nach dem Verfahren des Beispiels 2 umgesetzt um die Titelverbindungen herzustellen.
  • Beispiel 55 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[(2-thienyl)methyl]-2H-azepin
    Figure 00470003
  • Das Isomer-A-Produkt des Beispiels 54 wird mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wird.
  • Beispiel 56 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-6-[(2-thienyl)methyl]-2H-azepin
    Figure 00480001
  • Das Isomer-B-Produkt des Beispiels 54 wird mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wird.
  • Beispiel 57 Hexahydro-7-[(2-thienyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00480002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 55 in MeOH wird mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wird.
  • Beispiel 58 Hexahydro-3-[(2-thienyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00480003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 56 in MeOH wird mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wird.
  • Beispiel 59 4-Phenyl-2-buten-1-ol
    Figure 00480004
  • Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid mit –10°C, 3M in Ether, (68 ml) wurde eine Lösung von Kupfer(II)-acetat (5,6 g) und Butadienmonoxid (6,43 ml) in THF (200 ml) im Verlauf von 40 min gegeben, während die Reaktionstemperatur unterhalb –5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei –10°C und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 15 min lang am Rückfluss gekocht und hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Wässrige HCl (10%, 100 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit wässriger HCl (10%), NaHCO3-Lösung (gesättigt) und Kochsalzlösung (gesättigt) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch eine blaue Flüssigkeit erhalten wurde. Der Rückstand wurde chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (6,3 g, 30%) erhalten wurde.
    Elementaranalyse: C10H12O (MG = 146,21)
  • Figure 00490001
  • Beispiel 60 2,2,2-Trichlor-N-[1-(phenylmethyl)-2-propenyl]acetamid
    Figure 00490002
  • Eine Lösung des Produkts des Beispiels 59 (5,15 g) in Ether (20 ml) wurde zu einer Suspension von NaH (0,1 Äquivalente) in Ether (40 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf –15°C abgekühlt und mit Trichloracetonitril (3,6 ml) 30 min lang behandelt. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Lösung von Pentan (100 ml) und Methanol (0,4 ml) behandelt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde dann in Xylol (500 ml) aufgelöst und 12 h lang am Rückfluss gekocht. Die Konzentrierung des Reaktionsgemisches, gefolgt von einer Chromatographie, lieferte die Titelverbindung (6,9 g, 69%).
    Elementaranalyse: C12H12NOCl3 (MG = 292,59)
  • Figure 00490003
  • Beispiel 61 trans-3,3-Dichlor-4-(chlormethyl)-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-on
    Figure 00490004
  • Eine Lösung des Produkts des Beispiels 60 (2,7 g, 9,3 mmol) in Xylol (100 ml) wurde mit Bistriphenylphosphin-Rutheniumdichlorid (300 mg) umgesetzt und 8 h am Rückfluss gekocht. Die Konzentrierung des Reaktionsgemisches, gefolgt von einer Chromatographie, lieferte die Titelverbindung (1,5 g, 55%).
  • Beispiel 62 trans-4-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-on
    Figure 00500001
  • Eine Lösung des Produkts des Beispiels 61 (1,3 g) von Tributylzinnhydrid (3,85 g) und AIBN (16 mg) in Toluol(50 ml) wurde 4 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von KF (20%, 40 ml) und Ethylacetat (100 ml) behandelt, filtriert, konzentriert und chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (270 mg) erhalten wurde.
    Elementaranalyse: C12H15NO·0,1 CH3CO2C2H5 (MG = 198,06)
  • Figure 00500002
  • Beispiel 63 trans-3,4-Dihydro-5-methoxy-3-methyl-2-(phenylmethyl)-2H-pyrrol
    Figure 00500003
  • Eine Lösung des Produkts des Beispiels 62 (400 mg, 2,0 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (361 mg, 2,4 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch die Titelverbindung (300 mg, 40%) erhalten wurde.
  • Beispiel 64 (±)-(trans)-4-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00500004
  • Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 63 (300 mg, 1,4 mmol) in MeOH (20 ml) wurde mit Ammoniumchlorid (77 mg, 1,6 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, gefolgt von einer Chromatographie, wodurch die Titelverbindung (240 mg, 75%) erhalten wurde.
    MS (CI) für C12H17N2 (MG = 188): m+ 189 (100%).
    Reinheit durch analytische HPLC 97%.
  • Beispiel 65 2-(2-Propenyl)cycloheptanon
    Figure 00510001
  • Zu einem mechanisch gerührten Gemisch von Kalium-t-butoxid (Aldrich, 67,0 g, 0,6 mol) in Benzol (600 ml), das auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt worden war, wurde Cycloheptanon (Aldrich, 56,1 g, 0,5 mol) tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Zehn Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde Allylbromid (Aldrich, 61,6 g, 0,51 mol) tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 7 h am Rückfluss gekocht, 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 0,5 N KHSO4-Lösung (300 ml) verdünnt. Dieses Gemisch wurde weiter mit Et2O (600 ml), 0,5 N KHSO4 (200 ml) und H2O (200 ml) verdünnt, dann wurde das organische Material abgetrennt, mit H2O (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, und das gesamte Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgestreift. Das rohe Produkt (76,1 g) wurde destilliert, wodurch 24,4 g (32%) der Titelverbindung (Siedepunkt = 104–108°C, 25 mm von Hg) erhalten wurden.
    Elementaranalyse: C10H16O (MG = 152,24)
  • Figure 00510002
  • Beispiel 66 2-(2-Propenyl)cycloheptanon-oxim
    Figure 00510003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 65 (15,0 g, 98,5 mmol) wurde in die Titelverbindung nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgewandelt, wobei 10,3 g (98,5 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 14,5 g (180,0 mmol) NaOAc in einem Gemisch aus 90 ml EtOH und 60 ml Wasser verwendet wurden. Diese Verfahrensweise lieferte 16,4 g (97%) der Titelverbindung.
    Elementaranalyse: C10H17NO·0,25 H2O (MG = 171,75)
  • Figure 00520001
  • Beispiel 67 Octahydro-8-(2-propenyl)azocin-2-on im Gemisch mit Octahydro-3-(2-propenyl)azocin-2-on
    Figure 00520002
  • Zu der Titelverbindung des Beispiels 66 (16,2 g, 96,9 mmol) in 115 ml Aceton, enthaltend 1N NaOH (110 ml, 110 mmol), abgekühlt auf 0°C, wurde Benzolsulfonylchlorid (17,6 g, 100 mmol) tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach der Entfernung des Acetons bei vermindertem Druck wurde der Rückstand mit EtOAc (300 ml) und Wasser (75 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht pH = 1) wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 2 × 100 ml 5% KHCO3-Lösung und 2 × 75 ml Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das gesamte Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgestreift. Der rohe Rückstand (15,6 g) wurde in seine Isomer-A- (5,6 g, 34%) und Isomer-B(4,8 g, 29%)-Komponenten durch Silicagelchromatographie aufgetrennt.
  • Isomer A:
    Elementaranalyse: C10H17NO·0,125 H2O (MG = 169,50)
  • Figure 00520003
  • Isomer B:
    Elementaranalyse: C10H17NO·0,25 H2O (MG = 171,75)
  • Figure 00520004
  • Beispiel 68 Octahydro-8-(3-phenyl-2-propenyl)azocin-2-on
    Figure 00530001
  • Das Isomer A der Titelverbindung von Beispiel 67 in Acetonitril wurde an Brombenzol in Gegenwart von Palladiumacetat, Tri-o-tolylphosphin und Triethylamin nach den Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 69 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-8-methoxy-2-(3-phenyl-2-propenyl)azocin
    Figure 00530002
  • Das Produkt des Beispiels 68 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 70 Octahydro-8-(3-phenyl-2-propenyl)azocin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00530003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 69 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 71 Octahydro-8-(3-phenylpropyl)azocin-2-on
    Figure 00530004
  • Die Titelverbindung des Beispiels 68 in MeOH wurde auf Pd auf Kohle in einer Standard-Parr-Vorrichtung nach dem Verfahren des Beispiels 35 hydriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 72 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-8-methoxy-2-(3-phenylpropyl)azocin
    Figure 00540001
  • Das Produkt des Beispiels 71 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 73 Octahydro-8-(3-phenylpropyl)azocin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00540002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 72 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 74 Ethyl-1,4-dioxaspiro-[4,5]decan-6-carboxylat
    Figure 00540003
  • Zu Ethyl-2-cyclohexanoncarboxylat (Aldrich, 169,5 g, 1,0 mol) und Ethylenglykol (Sigma, 166,7 g, 2,7 mol) in Benzol (1,5 l) wurde Pyridiniumtosylat (50,2 g, 0,2 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, und das erzeugte Wasser wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach der Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde die Hälfte des Benzols bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 25%iger, wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Das gesamte Lösungsmittel wurde abgestreift. Es wurde in CH2Cl2 aufgelöst, getrocknet (Na2SO4), filtriert, und erneut wurde das gesamte Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgestreift. Auf diese Weise wurden 213 g der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 75 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-6-carboxaldehyd
    Figure 00550001
  • Zu dem Produkt des Beispiels 74 (10,0 g, 46,7 mmol) in 150 ml Toluol, abgekühlt auf –78°C, wurden tropfenweise unter Argon (Ar) 93,5 ml (93,5 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in Toluol über einen Zeitraum von 15 min gegeben. Nach 45-minütigem Rühren dieses Reaktionsgemisches wurde MeOH (40 ml) tropfenweise zugegeben, gefolgt von 200 ml einer gesättigten Lösung von Rochelle-Salzen (Kaliumnatriumtartrattetrahydrat). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, eine Stunde lang gerührt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc gewaschen, und von der organischen Schicht wurde das gesamte Toluol abgestreift. Der Rückstand und der EtOAc-Extrakt wurden kombiniert, und es wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das gesamte Lösungsmittel wurde abgestreift, wodurch das rohe angestrebte Produkt erhalten wurde. Dieses Material wurde durch Silicagel hindurch chromatographiert, wobei mit einem 1 : 1-Gemisch von EtOAc und Hexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 6,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • Beispiel 76 2-Etenylcyclohexanon
    Figure 00550002
  • Zu einer kalten Suspension aus Methylphosphoniumbromid in Et2O unter Ar wurde eine Et2O-Lösung von Kaliumhexamethyldisilylazid (KHMDS) gegeben. Nach einstündigem Rühren dieses Gemisches wurde die Titelverbindung des Beispiels 75, gelöst in Et2O, tropfenweise zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in kaltem Zustand gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt und dann bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abschrecken des Reaktionsgemisches mit Wasser wurde es mit Et2O extrahiert, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgestreift, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Die Titelverbindung wurde aus dem rohen Produkt durch Silicagelchromatographie isoliert. Alternativ wird die Titelverbindung nach dem von S. Kim und S. Lee, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 6575–6578, beschriebenen Verfahren synthetisiert.
  • Beispiel 77 2-Ethenylcyclohexanon, Oxim
    Figure 00560001
  • Das Produkt des Beispiels 76 wird mit Hydroxylaminhydrochlorid und NaOAc in einem Gemisch von EtOH und Wasser nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • Beispiel 78 7-Ethenylhexahydro-2H-azepin-2-on im Gemisch mit 3-Ethenylhexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00560002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 77 in Aceton, enthaltend 1N NaOH, wurde mit Benzolsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch die Isomer-A- und Isomer-B-Titelverbindungen erhalten wurden.
  • Beispiel 79 Methyl-2-[2-(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)ethenyl]benzoat
    Figure 00560003
  • Das Isomer A der Titelverbindung des Beispiels 78 in Acetonitril wurde an Methyl-2-brombenzoat (Aldrich) in Gegenwart von Palladiumacetat, Tri-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung als ein oder beide Z- und E-Isomere erhalten wurde.
  • Beispiel 80 Methyl-2-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-2-yl)ethenyl]benzoat
    Figure 00570001
  • Das Produkt des Beispiels 79 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 81 Methyl-2-[2-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethenyl]benzoat, Monohydrochlorid
    Figure 00570002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 80 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 82 Methyl-2-[2-(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzoat
    Figure 00570003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 79 in MeOH wurde auf Pd auf Kohle in einer Standard-Parr-Vorrichtung nach dem Verfahren des Beispiels 35 hydriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 83 Methyl-2-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-2-yl)ethyl]benzoat
    Figure 00580001
  • Das Produkt des Beispiels 82 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 84 Methyl-2-[2-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzoat, Monohydrochlorid
    Figure 00580002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 83 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 85 Methyl-2-[2-(hexahydro-2-oxo-1H-azepin-3-yl)ethenyl]benzoat
    Figure 00580003
  • Das Isomer B der Titelverbindung des Beispiels 78 in Acetonitril wurde an Methyl-2-brombenzoat (Aldrich) in Gegenwart von Palladiumacetat, Tri-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung entweder als ein oder beide Z- und E-Isomere erhalten wurde.
  • Beispiel 86 Methyl-2-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-6-yl)ethenyl]benzoat
    Figure 00590001
  • Das Produkt des Beispiels 85 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 87 Methyl-2-[2-(hexahydro-2-imino-1H-azepin-3-yl)ethenyl]benzoat, Monohydrochlorid
    Figure 00590002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 86 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 88 Methyl-2-[2-(hexahydro-2-oxo-1H-azepin-3-yl)ethyl]benzoat
    Figure 00590003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 85 in MeOH wurde auf Pd auf Kohle in einer Standard-Parr-Vorrichtung nach dem Verfahren des Beispiels 35 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung hergestellt wurde.
  • Beispiel 89 Methyl-2-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-6-yl)ethyl]benzoat
    Figure 00600001
  • Das Produkt des Beispiels 88 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 90 Methyl-2-[2-(hexahydro-2-imino-1H-azepin-3-yl)ethyl]benzoat, Monohydrochlorid
    Figure 00600002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 89 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 91 Methyl-3-[2-(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)ethenyl)benzolacetat
    Figure 00600003
  • Das Isomer A der Titelverbindung des Beispiels 78 in Acetonitril wurde an Methyl-3-brombenzolacetat (Aldrich) in Gegenwart von Palladiumacetat, Tri-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung entweder als ein oder beide Z- und E-Isomere erhalten wurde.
  • Beispiel 92 Methyl-2-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-6-yl)ethenyl]benzolacetat
    Figure 00610001
  • Das Produkt des Beispiels 91 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 93 Methyl-3-[2-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethenyl]benzolacetat, Monohydrochlori
    Figure 00610002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 92 in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 94 6-(Phenylmethyl)piperidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00610003
  • 2-Benzylpyridin (Aldrich, 2,5 g, 0,015 mol), Natriumamid (780 mg, 0,02 mol) und N,N-Dimethylanilin (25 ml) wurden über Nacht am Rückfluss gekocht. Die Inhaltsstoffe des Reaktionsgefäßes wurden abkühlen gelassen und zwischen Ether (Et2O) und Wasser aufgeteilt. Die Etherschicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Öl zurückblieb. Das Öl wurde durch Chromatographie gereinigt. Das gereinigte Material wurde in 1N HCl aufgelöst, lyophilisiert und mit EtOAc verrührt, wodurch 2-Amino-6-benzylpyridin als weißer Feststoff erhalten wurde. Dieses 2-Amino-6-benzylpyridin (470 mg), 5% Rhodium/Kohle (250 mg) und Eisessig (30 ml) wurden bei einem Wasserdampfdruck von 55 psi über Nacht mit einem Parr-Hydriergerät hydriert. Es wurde mehr Katalysator (300 mg) zugegeben, und der Inhalt des Reahriionsgefäßes wurde erneut bei einem Wasserstoffdruck von 55 psi über Nacht geschüttelt.
  • Der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch ein viskoses Öl (500 mg) zurückblieb. Das Produkt wurde durch C-18-Umkehrphasen-Chromatographie gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in 1N HCl aufgelöst, lyophilisiert und aus EtOH/EtOAc umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde. Bei der Analyse des Produkts wurde gefunden, dass diese mit der vorgeschlagenen Struktur im Einklang stand.
    MH+ = 189.
    1H-NMR (CDCl3): d 9,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,40–7,10 (m, 5H), 3,80– 3,60 (m, 1H), 3,20–3,00 (m, 1H), 2,90–2,70 (m, 2H), 2,65–2,45 (m, 1H), 2,42–2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,50–1,35 (m, 1H).
  • Beispiel 95 6-(Cyclohexylmethyl)piperidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00620001
  • Das 2-Amino-6-benzylpyridin wurde wie in Beispiel 94 mit der Ausnahme reduziert, dass Platinoxid als Katalysator verwendet wurde. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten, das in 1N HCl aufgelöst und lyophilisiert wurde, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus EtOAc umkristallisiert, wodurch die gewünschte Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurde. Es wurde gefunden, dass die Analyse des Produkts mit der vorgeschlagenen Struktur im Einklang stand.
    MH+ = 195.
    1H-NMR (CDCl3): d 9,60 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 3,60–3,40 (m, 1H), 2,90– 2,70 (m, 1H), 2,70–2,50 (m, 1H), 2,10–1,80 (m, 2H), 1,80–1,00 (m, 13H), 1,00–0,80 (m, 2H).
  • Beispiel 96 6-(3-Phenyl-2-propenyl)piperidin-2-on
    Figure 00620002
  • 6-Allylvalerolactam wurde mit Brombenzol nach dem Verfahren des Beispiels 32 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 97 2,3,4,5-Tetrahydro-6-methoxy-2-(3-phenyl-2-propenyl)pyridin
    Figure 00630001
  • Das Produkt des Beispiels 96 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 98 6-(3-Phenyl-2-propenyl)piperidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00630002
  • Das Produkt des Beispiels 97 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 99 6-(3-Phenylpropyl)piperidin-2-on
    Figure 00630003
  • Das Produkt des Beispiels 96 wurde nach dem Verfahren des Beispiels 35 hydriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 100 2,3,4,5-Tetrahydro-6-methoxy-2-(3-phenylpropyl)pyridin
    Figure 00630004
  • Das Produkt des Beispiels 99 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 101 6-(3-Phenylpropyl)piperidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00640001
  • Das Produkt des Beispiels 100 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 102 Methyl-1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-2-oxocyclohexancarboxylat
    Figure 00640002
  • Eine Lösung von 2-Carbomethoxycyclohexanon (2,0 g, 12,8 mmol) in 50 ml DMF wurde bei 70°C 15 h lang mit 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan (4,6 g, 25 mmol) und Kaliumcarbonat (4,8 g, 34,8 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Ethylether/Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden auf Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    FAB-MS: m/z 263 (M + Li).
  • Beispiel 103 2-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]cyclohexanon
    Figure 00640003
  • Das Produkt des Beispiels 102 wurde mit Natriumcyanid (0,69 g, 14,1 mmol) in 25 ml DMSO bei 160°C 12 h lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser auf 700 ml verdünnt und mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus den Extrakten entfernt, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    FAB-MS: m/z 205,7 (M + Li).
  • Beispiel 104 2-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]cyclohexanon, Oxim
    Figure 00650001
  • Das Produkt des Beispiels 103 wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (1,25 g, 18 mmol) und Natriumacetattrihydrat (2,9 g, 21 mmol) in 30 ml Ethanol/Wasser (2 : 1) 4 h lang unter mäßigem Rückfluss umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgestreift, wodurch die Titelverbindung als Öl zurückblieb.
    FAB-MS: m/z 214,1 (M + H).
  • Beispiel 105 7-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00650002
  • Das Produkt des Beispiels 104 wurde mit Benzolsulfonylchlorid und Natriumhydroxid in Aceton/Wasser nach dem Verfahren des Beispiels 67 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 106 2-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00650003
  • Das Produkt des Beispiels 105 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 107 7-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00660001
  • Das Produkt des Beispiels 106 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 108 Methyl-1-[2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl]-2-oxocyclohexancarboxylat
    Figure 00660002
  • Eine Lösung von 2-Carbomethoxycyclohexanon in DMF wurde mit 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxan und Kaliumcarbonat nach dem Verfahren des Beispiels 102 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 109 2-[2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl]cyclohexanon
    Figure 00660003
  • Das Produkt des Beispiels 108 wurde mit Natriumcyanid in DMSO bei 160°C nach dem Verfahren des Beispiels 103 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 110 2-[2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl]cyclohexanon, Oxim
    Figure 00660004
  • Das Produkt des Beispiels 109 wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in Ethanol/Wasser nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 111 7-[2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00670001
  • Das Produkt des Beispiels 110 wurde mit Benzolsulfonylchlorid und Natriumhydroxid in Aceton/Wasser nach dem Verfahren des Beispiels 67 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 112 2-[2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00670002
  • Das Produkt des Beispiels 111 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 113 7-[2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00670003
  • Das Produkt des Beispiels 112 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 114 7-[[4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)isoxazol-5-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-on im Gemisch mit 7-[[4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)isoxazol-4-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00670004
  • Das Titelverbindungs-Isomer-B des Beispiels 18 (7-Allylcaprolactam) wurde mit Trifluormethyloximoylchlorid und Triethylamin in Toluol nach dem Verfahren von R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2(10), 562, umgesetzt, wodurch ein Gemisch der zwei Titelverbindungen erhalten wurde. Die Titel-Isomer-A- und -Isomer-B-Materialien wurden durch HPLC voneinander getrennt.
  • Beispiel 115 2-[[4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)isoxazol-5-yl]methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00680001
  • Das Titel-Isomer-A des Beispiels 114 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 116 7-[[4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)isoxazol-5-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00680002
  • Das Produkt des Beispiels 115 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 117 2-[[4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)isoxazol-4-yl]methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00680003
  • Das Titel-Isomer-B des Beispiels 114 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 118 7-[[4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)isoxazol-4-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00690001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 111 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 119 Hexahydro-7-[[3-(trifluormethyl)isoxazol-5-yl]methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00690002
  • Das Titel-Isomer-A des Beispiels 114 wurde mit Mangandioxid in Benzol/Dioxan nach dem Verfahren von A. Barco, Synth. Commun. 178, 8, 219, umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 120 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[3-(trifluormethyl)isoxazol-5-yl]methyl]-H-azepin
    Figure 00690003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 119 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 121 Hexahydro-7-[[3-(trifluormethyl)isoxazol-5-yl]methy]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00690004
  • Die Titelverbindung des Beispiels 120 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 122 Hexahydro-7-[[3-(trifluormethyl)isoxazol-4-yl]methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00700001
  • Das Titel-Isomer-B des Beispiels 114 wurde mit Mangandioxid in Benzol/Dioxan nach dem Verfahren von A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219, umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 123 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[3-(trifluormethyl)isoxazol-4-yl]methyl]-2H-azepin
    Figure 00700002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 122 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 124 Hexahydro-7-[[3-(trifluormethyl)isoxazol-4-yl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00700003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 123 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 125 7-[(4,5-Dihydro-3-phenylisoxazol-4-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-on im Gemisch mit 7-[(4,5-Dihydro-3-phenylisoxazol-5-yl)methy]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00710001
  • Das Titelverbindungs-Isomer-B des Beispiels 18 (7-A1lylcaprolactam) wurde mit Benzaldehydoximinoylchlorid und Triethylamin in Toluol nach dem Verfahren von R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2(10), 562, umgesetzt: Zu einer Lösung von 2 g (0,013 mol) Benzaldehydoximinoylchlorid und 1 g (0,006 mol) 7-Allylcaprolactam in 30 ml Ethylether wurden tropfenweise 1,3 g (0,013 mol) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit verdünnter HCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wodurch ein grau-weißes, halbfestes Produkt erhalten wurde. Das Verrühren mit Ethylether und das Filtrieren lieferte 1,1 g eines grau-weißen Feststoffs. Die Säulenchromatographie (Ethylacetat) lieferte ein Gemisch der Titelverbindung als weißer Feststoff, Fp = 118–128°C, M + H = 273. Die Titel-Isomer-A- und -Isomer-B-Materialien wurden durch HPLC voneinander getrennt.
  • Beispiel 126 Hexahydro-7-[(3-phenylisoxazol-4-yl)methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00710002
  • Das Titelverbindungs-Isomer-B des Beispiels 125 wurde mit Mangandioxid in Bezol/Dioxan A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219, umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 127 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[(3-Phenylisoxazol-4-yl)methyl]-2H-azepin
    Figure 00710003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 126 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 128 Hexahydro-7-[(3-phenylisoxazol-4-yl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00720001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 127 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt; wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 129 Hexahydro-7-[(3-phenylisoxazol-5-yl)methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00720002
  • Das Titel-Isomer-B-Material des Beispiels 125 wurde mit Mangandioxid in Benzol/Dioxan nach dem Verfahren von A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219, umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 130 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[(3-Phenylisoxazol-5-yl)methyl]-2H-azepin
    Figure 00720003
  • Das Produkt des Beispiels 129 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 131 Hexahydro-7-[(3-phenylisoxazol-5-yl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00730001
  • Das Produkt des Beispiels 130 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 132 7-[[4,5-Dihydro-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-2H-pyrazol-5-yl]methyl]hexahydro-1H-azepin-2-on im Gemisch mit 7-[[4,5-Dihydro-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-2H-pyrazol-4-yl]-methyl]hexahydro-1H-azepin-2-on
    Figure 00730002
  • Das Titelverbindungs-Isomer-B des Beispiels 18 (7-Allylcaprolactam) wurde mit Trifluoracetaldehydbenzolhydrazonoylchlorid und Triethylamin in Toluol nach dem Verfahren von R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2(10), 562, umgesetzt, wodurch ein Gemisch der zwei Titelverbindungen erhalten wurde. Die Titel-Isomer-A- und -Isomer-B-Material wurden durch HPLC voneinander getrennt.
  • Beispiel 133 2-[[4,5-Dihydro-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00730003
  • Das Titel-Isomer-A-Material des Beispiels 132 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 134 7-[[4,5-Dihydro-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00740001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 133 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 135 2-[[4,5-Dihydro-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00740002
  • Das Titel-Isomer-B-Material des Beispiels 132 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 136 7-[[4,5-Dihydro-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]hexahydro-2Hazepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00740003
  • Das Titelprodukt des Beispiels 135 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 137 Hexahydro-7-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00750001
  • Das Titel-Isomer-A-Material des Beispiels 132 wurde mit DDQ in Benzol nach dem Verfahren von E. W. Bousquet, J. Org. Chem 1975, 40, 2208, umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 138 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]methyl]-2H-azepin
    Figure 00750002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 137 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 139 Hexahydro-7-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00750003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 138 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 140 Hexahydro-7-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00760001
  • Das Titel-Isomer-B-Material des Beispiels 132 wurde mit DDQ in Benzol nach dem Verfahren von E. W. Bousquet, J. Org Chem 1975, 40, 2208, umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 141 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl)-2H-azepin
    Figure 00760002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 140 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 142 Hexahydro-7-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00760003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 141 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 143 7-[[4,5-Dihydro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-on im Gemisch mit 7-[[4,5-Dihydro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00770001
  • Das Titelverbindungs-Isomer-B des Beispiels 18 (7-Allylcaprolactam) wurde mit Benzaldehyd, Benzolhydrazonoylchlorid und Triethylamin in Toluol nach dem Verfahren von R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2(10), 562, umgesetzt, wodurch ein Gemisch der zwei Titelverbindungen erhalten wurde. Die Titel-Isomer-A- und -Isomer-B-Materialien wurden durch HPLC voneinander getrennt.
  • Beispiel 144 2-[(4,5-Dihydro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00770002
  • Die Titel-Isomer-A-Verbindung des Beispiels 143 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 145 7-[(4,5-Dihydro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00770003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 144 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 146 7-[(1,3-Diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00780001
  • Die Titel-Isomer-B-Verbindung des Beispiels 143 wurde mit DDQ in Benzol nach dem Verfahren von E. W. Bousquet, J. Org. Chem 1975, 40, 2208, umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 147 2-[(1,3-Diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00780002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 146 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 148 7-[(1,3-Diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00780003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 147 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 149 2-Oxocyclohexanacetonitril
    Figure 00790001
  • Cyclohexanon wurde mit Bromacetonitril nach dem Verfahren des Beispiels 65 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 150 2-Hydroxyimino)cyclohexanacetonitril
    Figure 00790002
  • Das Produkt des Beispiels 149 wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in Ethanol/Wasser nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 151 Hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-acetonitril
    Figure 00790003
  • Das Produkt des Beispiels 150 wurde mit Benzolsulfonylchlorid und Natriumhydroxid in Aceton/Wasser nach dem Verfahren des Beispiels 67 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 152 Hexahydro-7-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]methyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00790004
  • Das Produkt des Beispiels 151 wurde mit Trifluoracetaldehyd, Benzolhydrazonoylchlorid und Triethylamin in Toluol nach dem Verfahren von R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2(10), 562, umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 153 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]methyl]-2H-azepin
    Figure 00800001
  • Das Produkt des Beispiels 152 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 154 Hexahydro-7-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00800002
  • Das Produkt des Beispiels 153 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 155 Hexahydro-7-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00800003
  • Die Isomer-A-Titelverbindung des Beispiels 78 in Acetonitril wurde an 1-Brom-2-nitrobenzol (Aldrich) in Gegenwart von Palladiumacetat, Tri-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung entweder als ein oder beide Z- und E-Isomere erhalten wurde.
  • Beispiel 156 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]-2H-azepin
    Figure 00810001
  • Das Produkt des Beispiels 155 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 157 Hexahydro-7-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00810002
  • Das Produkt des Beispiels 156 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 158 2-[2-(Hexahydro-7-imino-2H-azepin-2-yl)ethyl]benzolamin, Dihydrochlorid
    Figure 00810003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 157 in MeOH wurde auf Pd auf Kohle in einem Standard-Parr-Gerät nach dem Verfahren des Beispiels 35 hydriert, wobei sowohl die Nitro-, als auch die Doppelbindungsfunktionen reduziert wurden. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 159 Methyl-2-[3-(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]-5-nitrobenzoat
    Figure 00820001
  • Die Isomer-B-Titelverbindung des Beispiels 18 in Acetonitril wurde an Methyl-2-brom-5-nitrobenzoat (Aldrich) in Gegenwart von Palladiumacetat, Tn-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung als entweder ein oder beide der Z- und E-Isomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 160 Methyl-5-nitro-2-[3-(3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-2-yl)-1-propenyl]benzoat
    Figure 00820002
  • Das Produkt des Beispiels 159 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 161 Methyl-2-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]-5-nitrobenzoat, Monohydrochlorid
    Figure 00820003
  • Das Produkt des Beispiels 161 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 162 Methyl-5-amino-2-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]benzoat, Dihydrochlorid
    Figure 00820004
  • Die Titelverbindung des Beispiels 161 in MeOH wurde auf Pd auf Kohle in einem Standard-Parr-Gerät hydriert, wodurch selektiv die Nitrofunktion reduziert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 163 Hexahydro-7-[2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00830001
  • Die Isomer-A-Titelverbindung des Beispiels 78 in Acetonitril wurde an 3-Brom-Anisol (Aldrich) in Gegenwart von Palladiumacetat, Tn-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung als entweder ein oder beide der Z- und E-Isomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 164 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-2H-azepin
    Figure 00830002
  • Das Produkt des Beispiels 163 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 165 Hexahydro-7-[2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00830003
  • Das Produkt des Beispiels 164 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 166 Hexahydro-7-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00840001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 163 in MeOH wurde auf Pd auf Kohle in einem Standard-Parr-Gerät nach dem Verfahren des Beispiels 35 hydriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 167 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-azepin
    Figure 00840002
  • Das Produkt des Beispiels 166 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 168 Hexahydro-7-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00840003
  • Das Produkt des Beispiels 167 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 169 7-[2-(3-Furanyl)ethenyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00850001
  • Die Isomer-A-Titelverbindung des Beispiels 78 in Acetonitril wurde an 3-Brom-Furan (Aldrich) in Gegenwart von Palladiumacetat, Tri-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung als entweder ein oder beide der Z- und E-Isomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 170 7-[2-(3-Furanyl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-on
    Figure 00850002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 169 in MeOH wurde auf Pd auf Kohle in einem Standard-Parr-Gerät nach dem Verfahren des Beispiels 35 hydriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 171 3,4,5,6-Tetrahydro-2-[2-(3-furanyl)ethyl]-7-methoxy-2H-azepin
    Figure 00850003
  • Das Produkt des Beispiels 170 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 172 7-[2-(3-Furanyl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00850004
  • Das Produkt des Beispiels 171 wurde mit Ammnoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 173 Hexahydro-7-[2-(2-thienyl)ethenyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00860001
  • Die Isomer-A-Titelverbindung des Beispiels 78 in Acetonitril wurde an 2-Bromthiophen (Aldrich) in Gegenwart von Palladiumacetat, Tn-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung als entweder ein oder beide der Z- und E-Isomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 174 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[2-(2-thienyl)ethyl]-2H-azepin
    Figure 00860002
  • Das Produkt des Beispiels 173 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 175 Hexahydro-7-[2-(2-thienyl)ethenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00860003
  • Das Produkt des Beispiels 174 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 176 Hexahydro-7-[2-(2-thienyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00870001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 175 in EtOH wurde auf einem 10% Pd-auf-Kohle-Katalysator in einem Standard-Parr-Gerät nach dem Verfahren des Beispiels 35 hydriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 177 Methyl-5-[3-(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]furan-2-carboxylat
    Figure 00870002
  • Die Isomer-B-Titelverbindung des Beispiels 18 in Acetonitril wurde an Methyl-5-bromfuranat, hergestellt aus 5-Bromfuransäure (Aldrich) und Thionylchlorid in Methanol, in Gegenwart von Palladiumacetat, Tn-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung entweder als ein oder beide Z- und E-Isomere erhalten wurde.
  • Beispiel 178 Methyl-5-[3-(3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-2-yl)-1-propenyl]furan-2-carboxylat
    Figure 00870003
  • Das Produkt des Beispiels 177 wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 179 Methyl-5-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]furan-2-carboxylat, Mono-hydrochlorid
    Figure 00870004
  • Das Produkt des Beispiels 178 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 180 Methyl-5-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propyl]furan-2-carboxylat, Monohydrochlorid
    Figure 00880001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 179 in EtOH wurde auf einem 10% Pd-auf-Kohle-Katalysator in einem Standard-Parr-Gerät nach dem Verfahren des Beispiels 35 hydriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 181 Hexahydro-7-[2-(2-thiazolyl)ethenyl]-2H-azepin-2-on
    Figure 00880002
  • Die Isomer-A-Titelverbindung des Beispiels 78 in Acetonitril wurde an 2-Bromthiazol (Aldrich) in Gegenwart von Palladiumacetat, Tri-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch die Titelverbindung entweder als ein oder beide Z- und E-Isomere erhalten wurde.
  • Beispiel 182 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[2-(2-thiazolyl)ethenyl]-2H-azepin
    Figure 00880003
  • Das Produkt des Beispiels 181 wurde mit einem Äquivalent Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch ein Gemisch aus der Titelverbindung und dem N-methylierten Thiazoliumsalz, das beim Erhitzen zu der Titelverbindung isomerisierte, erhalten wurde.
  • Beispiel 183 Hexahydro-7-[2-(2-thiazolyl)ethenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00890001
  • Das Produkt des Beispiels 182 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 184 Hexahydro-7-[2-(2-thiazolyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00890002
  • Die Titelverbindung des Beispiels 183 in EtOH wurde auf einem 10% Pd-auf-Kohle-Katalysator in einem Standard-Parr-Gerät nach dem Verfahren des Beispiels 35 hydriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 185 1,2-Dimethylethylhexahydro-2-oxo-7-(phenylmethyl)-1H-azepin-1-carboxylat
    Figure 00890003
  • Zu der Isomer-A-Titelverbindung des Beispiels 2 in trockenem THF, gehalten unter einer Ar-Atmosphäre, wurde Dimethylaminopyridin (DMAP) gegeben. Dann wurde Di-t-butyl hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das gesamte Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, und die Titelverbindung wurde durch HPLC isoliert.
  • Beispiel 186 1,1-Dimethylethylhexahydro-2-oxo-7-(phenylmethyl)-3-(phenylseleno)-1H-azepin-1carboxylat
    Figure 00900001
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 185 in THF bei –78°C wurde Lithiumhexamethyldisilazid, ebenfalls in THF, gegeben. Nach dem Rühren der Lösung bei –78°C, wurde Benzolselenylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im kalten Zustand gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Et2O verdünnt, zwischen Wasser und Kochsalzlösung aufgeteilt, und die Titelverbindung wurde aus der organischen Schicht durch HPLC isoliert.
  • Beispiel 187 1,5,6,7-Tetrahydro-7-(phenyhnethyl)-2H-azepin-2-on
    Figure 00900002
  • 187 A) Das Produkt des Beispiels 186 in THF wurde mit 30%igem Wasserstoffperoxid (H2O2) behandelt. Das gesamte Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und das ungesättigte Produkt, 1,1-Dimethylethyl-1,5,6,7-tetrahydro-2-oxo-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-1-carboxylat, wurde durch HPLC-Verfahren gereinigt.
  • 187) Das Boc-geschützte Produkt des Teils A dieses Beispiels wurde in Essigsäure aufgelöst und mit einer 4N-Lösung von HCl in Dioxan behandelt. Das gesamte Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und die Titelverbindung wurde durch HPLC-Verfahren gereinigt.
  • Beispiel 188 3,4-Dihydro-7-methoxy-2-(phenylmethyl)-2H-azepin
    Figure 00900003
  • Das Produkt des Beispiels 187 wurde mit einem Äquivalent Trimethyloxoniumtetrafluorborat in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 189 1,5,6,7-Tetrahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00910001
  • Das Produkt des Beispiels 188 wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 190 2-[(4,5-Dihydro-3-phenylisoxazolyl-5-yl)methyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2Hazepin
    Figure 00910002
  • Zu einer magnetisch gerührten Aufschlämmung von Trimethyloxoniumtetrafluorborat (Sigma, 0,13 g, 0,9 mmol) und CH2Cl2 (10 ml) unter Stickstoff (N2) wurde die Isomer-B-Verbindung des Beispiels 125 (0,22 g, 0,81 mmol) gegeben. Dieses Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit 30 ml EtOAc verdünnt wurde. Es wurde eine Aufteilung der organischen Schicht und 40 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung durchgeführt. Die organische Phase wurde abgetrennt, auf MgSO4 getrocknet, filtriert, und das gesamte Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgestreift, wodurch 0,17 g (73%) der rohen Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden. Dieses Material wurde, so wie es war, bei dem folgenden Beispiel 191 eingesetzt.
  • Beispiel 191 7-[(4,5-Dihydro-3-phenylisoxazolyl-5-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monotrifluoressigsäuresalz
    Figure 00910003
  • Die Titelverbindung des Beispiels 190 (0,17 g, 0,6 mmol) und 0,035 g (0,65 mmol) NH4Cl wurden in 10 mi MeOH unter einer N2-Atmosphäre 18 h lang am Rückfluss gekocht.
  • Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es filtriert und zwischen 15 ml Wasser und 7 ml EtOAc aufgeteilt. Die organische und die wässrige Phase wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit einer 15 ml-Portion von EtOAc extrahiert, bevor sie lyophilisiert wurde. Auf diese Weise wurden 0,13 g (71%) eines orangen, festen Materials erhalten. Die Chromatographie von 0,1 g an einer präparativen C-18-Säule unter Elution mit Acetonitril/Wasser lieferte nach der Lyophilisierung aus Trifluoressigsäure Acetonitril/Wasser 0,04 g der Titelverbindung eines grau-weißen, festen Materials.
    1H-NMR (D2O): d 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 4,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,0–1,3 (m, 8H). M + H = 272.
  • Beispiel 192
  • Die folgenden funktionalisierten aromatischen Methylhalogenide und Äquivalente wurden mit Cyclohexanon nach dem in Beispiel 65 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das resultierende 2-[(substituiertes aromatisches)Methyl]cyclohexanon wurde mit Hydroxylamin, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wodurch das entsprechende Oxim erhalten wurde. Dieses wurde dann, wie im Beispiel 2 beschrieben, behandelt, wodurch ein Gemisch aus dem 3- und 7-substituierten Caprolactam erhalten wurde. Diese Stoffe wurden ebenfalls, wie in Beispiel 2 beschrieben, voneinander getrennt und dann, wie in Beispiel 3 beschrieben, individuell behandelt um den entsprechenden Iminoether zu ergeben. Dieser Iminoether wurde mit Ammoniumchlorid in Methanol, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wodurch die gewünschten Amidinprodukte erhalten wurden.
    AUSGANGSHALOGENID ENTSPRECHENDES PRODUKT
    α-Brom-2,6-dichlortoluol 7-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin
    α-Brom-4-fluortoluol 7-[(4-Fluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin
    α-Brom-2,4-difluortoluol 7-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin
    α-Brom-2,3,4,5,6-pentafluortoluol 7-[(2,3,4, 5-Pentafluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin
    α-Brom-4-trifluormethyltoluol Hexahydro-7-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2H-azepin-2-imin
    α-Brom-3-trifluormethyltoluol Hexahydro-7-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2H-azepin-2-imin
    2-(Brommethyl)biphenyl 7-[(2-Biphenylyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin
    α-Brom-2-nitrotoluol Hexahydro-7-[(2-nitrophenyl)methyl]-2H-azepin-2-imin
    α-Brom-4-nitrotoluol Hexahydro-7-[(4-nitrophenyl)methyl]-2H-azepin-2-imin
    α-Brom-4-carboxymethyltoluol 4-[(Hexahydro-7-imino-2H-azepin-2-yl)methyl]benzolessigsäure
    2-Chlor-5-(chlormethyl)thiophen 7-[(5-Chlorthien-2-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin
    4-(Chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazol 7-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin
  • Beispiel 193 2-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl]cyclohexanol
    Figure 00930001
  • Zu einer gerührten THF-Lösung eines Grignard-Regenses (gebildet aus 2-(Brommethyl)-tetrahydro-2H-pyran, 16 mmol, und gepulvertem Magnesium, 20 Milligramm-Atome), das auf –30°C abgekühlt worden war, wird CuI als Bolus gegeben. Ungefähr nach 10 Minuten wird eine Lösung von Cyclohexenoxid (10 mmol) langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb –25°C gehalten wird, bis die Zugabe vollständig ist. Das Gemisch wird dann 2 Stunden lang bei 0°C gerührt und durch TLC und/oder GC überprüft. Das Reaktionsgemisch wird durch Eingießen in konzentrierte NH4Cl-Lösung abgeschreckt (wenn Ausgangsmaterial zurückbleibt, dann kann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt werden und durch TLC- oder GC-Verfahren verfolgt werden, bis kein weiteres Ausgangsmaterial mehr festgestellt werden kann). Auch kann die Zugabe von etwas konzentrierter NH4OH-Lösung, kombiniert mit heftigem Rühren, dazu verwendet werden um suspendierte CuI aus dem Gemisch zu entfernen. Dieses Gemisch wird dann mit 2 Portionen von Ether oder 1 : 1 EA-Hexan extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Produkt kann in dieser Stufe genügend rein sein um bei der nächsten Reaktion verwendet zu werden. Ansonsten kann es durch Destillation oder durch Flashchromatographie gereinigt werden.
  • Beispiel 194 2-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl]cyclohexanon
    Figure 00930002
  • Sauberes, trockenes DMSO (4 Äquivalente) wurde langsam zu einer CH2Cl2-Lösung von Oxalylchlorid (1,25 Äquivalente) unter Abkühlung auf –70°C unter N2 gegeben. Nach etwa 15-minütigem Rühren wurde das Produkt des Beispiels 193 (1 Äquivalent) in CH2Cl2 langsam zugegeben. Sauberes Triethylamin (4 Äquivalente) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt. Nach 30 nun. wurde das Gemisch in gerührtes Eiswasser gegossen und mit verdünnter HCl neutralisiert. Hierauf wurde das Gemisch abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann kombiniert, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das gesamte Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgestreift. Die rohe Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Beispiel 195 Hexahydro-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl]-1H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00940001
  • Das Produkt des Beispiels 194 wurde in das entsprechende Oxim durch die in Beispiel 39 beschriebenen Verfahren und dann in das entsprechende Gemisch der Lactame, wie in Beispiel 67 beschrieben, umgewandelt. Das Gemisch der Lactame wurde, wie ebenfalls in Beispiel 67 beschrieben wird, getrennt. Das resultierende 3-substituierte Caprolactam wurde zur Verwendung, wie in Beispiel 196 beschrieben, reserviert (siehe unten). Das 7-substituierte Caprolactam wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt, wodurch der entsprechende Iminoether erhalten wurde. Dieser Iminoether wurde mit NH4Cl in Methanol, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 196 Hexahydro-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl]-2H-azepin-2-imin
    Figure 00940002
  • Das in Beispiel 195 isolierte 3-[(2-Tetrahydropyranyl)methyl]caprolactam wurde wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt um den entsprechenden Iminoether zu liefern und dann mit NH4Cl, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 197
    Figure 00950001
  • Die unten angegebenen aromatischen Ethylhalogenide als Ausgangshalogenide wurden mit Cyclohexenoxid nach dem im Beispiel 193 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die resultierenden 2-(aromatische-Ethyl)cyclohexanole wurden dann nach dem Verfahren des Beispiels 194 zu den jeweiligen 2-(aromatischen Ethyl)cyclohexanonen oxidiert. Die 2-(aromatisch-Ethyl)cyclohexanone wurden mit Hydroxylamin, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wodurch das entsprechende Oxim erhalten wurde, das dann, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt wurde um ein Gemisch des 3- und 7-substituierten Caprolactams zu ergeben. Dieses Gemisch wurde, gleichfalls wie in Beispiel 2 beschrieben, getrennt und dann individuell, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt, wodurch der entsprechende Iminoether erhalten wurde. Die Iminoether wurden mit Ammoniumchlorid in Ethanol, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wodurch die unten beschriebenen, gewünschten Produkt-Amidine erhalten wurden:
    AUSGANGSHALOGENID ENTSPRECHENDES PRODUKT
    A) (2-Bromethyl)benzol Hexahydro-7-(2-phenylethyl)-1H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    B) (2-Bromethyl)-4-nitrobenzol Hexahydro-7-[2-(4-nitrophenyl)ethyl-1H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    C) (2-Bromethyl)-4-methoxybenzol Hexahydro-7-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
  • Beispiel 198 7-[3-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)thien-2-yl)-2-propenyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00950002
  • Beispiel 198 A) Die Isomer-B-Titelverbindung des Beispiels 18 in Acetonitril wird an 2-(5-Brom-2-thienyl)dioxolan in Gegenwart von Palladiumacetat, Tri-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch 7-[3-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)thien-2-yl)-2-propenyl]hexahydro-1H-azepin-2-on hauptsächlich als E-Isomer erhalten wurde.
  • Beispiel 198 B) Das Produkt des obigen Teils A wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 67 behandelt, wodurch der Iminoether, 2-[3-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)thien-2-yl]propyl]-3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin, erhalten wurde.
  • Beispiel 198) Das rohe Produkt des obigen Teils B wurde mit Ammoniumchlorid in Methanol nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung nach Reingung durch Umkehrphasenchromatographie erhalten wurde.
  • Beispiel 199 5-[3-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]thiophen-2-carboxamid, Monohydrochlorid
    Figure 00960001
  • Beispiel 199 A) Eine Probe des Produkts von Teil A, Beispiel 198, 7-[3-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)thien-2-yl)-2-propenyl]hexahydro-1H-azepin-2-on, wurde mit verdünnter HCl behandelt um den Aldehyd, 5-[3-(Hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]thiophen-2-carboxaldehyd, zu erhalten.
  • Beispiel 199 B) Das Produkt dieses Beispiels, Teil A oben, wurde zu 5-[3-(Hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]thiophen-2-carbonsäure unter Verwendung von Kaliumpermanganat, solubilisiert in Benzol mit Dicyclohexyl-18-Krane-6 nach dem von D. J. Sam et al., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4024, beschriebenen Verfahren, oxidiert.
  • Beispiel 199 C) Zu einer kalten Lösung von Thionylchlorid in Methanol wurde das Produkt dieses Beispiels, Teil B, oben, gegeben. Der als Produkt erhaltene Methylester, Methyl-5-[3-(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]thiophen-2-carboxylat, wurde nach dem Abschrecken des Reaktionsgemisches mit KHCO3, der Extraktion mit EtOAc und der Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten.
  • Beispiel 199 D) Das Produkt dieses Beispiels, Teil C oben, wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 67 behandelt, wodurch der Iminoether, Methyl-5-[3-(3,4,5,6-tetrahydro-7-rnethoxy-2H-azepin-2-yl)-1-propenyl]thiophen-2-carboxylat, erhalten wurde.
  • Beispiel 199 E) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil D oben, wurde mit Ammoniumchlorid in Methanol nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch das Amidin, Methyl-5-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl)thiophen-2-carboxylat, Monohydrochlorid, erhalten wurde.
  • Beispiel 199 F) Das Produkt dieses Beispiels, Teil E, oben, wurde zu seiner freien Säure, 5-[3-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]thiophen-2-carbonsäure, Monohydrochlorid, unter Verwendung von HCl hydrolysiert.
  • Beispiel 199) Das Produkt dieses Beispiels, Teil F, oben, wurde mit Isobutylchlorformiat in Gegenwart von N-Methylmorpholin, gefolgt von Ammoniumchlorid, umgesetzt, wodurch die Titelverbindung nach der Reinigung durch Umkehrphasenchromatographie erhalten wurde.
  • Beispiel 200 Methyl-2-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]-5-methoxybenzoat, Monohydrochlorid
    Figure 00970001
  • Beispiel 200 A) Die Isomer-B-Titelverbindung des Beispiels 18 in Acetonitril wurde an Methyl-2-Brom-5-methoxybenzoat in Gegenwart von Palladiumacetat, Tn-o-tolylphosphin und Triethylamin nach dem Verfahren des Beispiels 32 gekuppelt, wodurch Methyl 2-[3-(Hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]-5-methoxybenzoat als in erster Linie sein E-Isomer erhalten wurde.
  • Beispiel 200 B) Das Produkt dieses Beispiels, Teil A, oben, wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 67 umgesetzt, wodurch der Iminoether, Methyl-2-[3-(3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-2-yl)-1-propenyl]-5-methoxybenzoat, erhalten wurde.
  • Beispiel 200) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil B, oben, wurde mit Ammoniumchlorid in Methanol nach dem Verfahren des Beispiel 5 umgesetzt, wodurch nach der Reinigung durch Umkehrphasenchromatographie die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 201 β-(2Oxycyclohexyl)-4-methylbenzolpropansäure
    Figure 00970002
  • 1-Pyrrolidino-1-cyclohexen wurde mit Methyl-a-(2-oxocyclohexyl)benzolpropanoat in Dimethylformamid (DMF) 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Kochen am Rückfluss wurde nach der Zugabe von Wasser eine weitere Stunde lang weitergeführt. DMF wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wurden mit 1N HCl und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde auf MgSO4 getrocknet und dann eingedampft, wodurch rohes Methyl-b-(2-oxocyclohexyl)-4-methylbenzolpropanoat erhalten wurde. Dieses Material wurde mit 1N LiOH/Methanol behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 202 Isomer A: Hexahydro-b-(4-methylphenyl)-7-oxo-1H-azepin-2-propansäure Isomer B: Hexahydro-b-(4-methylphenyl)-7-oxo-1H-azepin-3-propansäure
    Figure 00980001
  • Die Titelverbindung des Beispiels 201 in Ameisensäure wurde zu einer Lösung von Hydroxylamin-o-sulfonsäure in Ameisensäure im Verlauf von 5 min. unter Rühren unter N2 gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit kaltem Wasser abgeschreckt, und die Lösung wurde mit 6N NaOH neutralisiert. Sie wurde dann dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt. Die gewünschten Produkte wurden gereinigt und durch HPLC isoliert, wodurch sowohl die 3-, als auch die 7-substituierte Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 203 Isomer A: Methylhexahydro-7-imino-b-(4-methylphenyl)-1H-azepin-2-propanoat, Monohydrochlorid Isomer B: Methylhexahydro-2-imino-b-(4-methylphenyl)-1H-azepin-3-propanoat, Monohydrochlorid
    Figure 00990001
  • Die einzelnen Titel-Caprolactame des Beispiels 202 wurden unabhängig, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt, wodurch die entsprechenden Iminoether erhalten wurden. Die Iminoether wurden dann mit Ammoniumchlorid in Methanol, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wodurch die gewünschten Amidine erhalten wurden.
  • Die folgenden aktivierte Vinylderivate wurden mit 1-Pyrrolidino-1-cyclohexen nach dem in Beispiel 201 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das resultierende 2-substituierte Cyclohexanon wurde mit einer Lösung von Hydroxylamin-o-sulfonsäure in Ameisensäure, wie in Beispiel 202 beschrieben, behandelt, wodurch ein Gemisch des 3- und des 7-substituierten Caprolactams erhalten wurde. Diese Lactame wurden, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt, wodurch der entsprechende Iminoether erhalten wurde. Dieser Iminioether wurde mit Ammoniumchlorid in Methanol, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wodurch die untenstehend angegebenen, gewünschten Amidinprodukte erhalten wurden.
  • Beispiel 204 A) Methyl-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propenoat, Methylhexahydro-7-imino-b-[(4-trifluormethyl)phenyl]-1H-azepin-2-propanoat, Monohydrochlorid
    Figure 00990002
  • Beispiel 204 B) (2-Nitroethenyl)benzol Hexahydro-7-(2-nitro-1-phenylethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 00990003
  • Beispiel 204 C) 3-(2-Furanyl)propennitril b-(2-Furanyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-propannitril, Monohydrochlorid
    Figure 01000001
  • Beispiel 204 D) Methyl 3-(2-Furanyl)propenoat Methyl-β-(2-furanyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-propanoat, Monohydrochlorid
    Figure 01000002
  • Beispiel 204 E) (Ethenylsulfonyl)benzol Hexahydro-7-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01000003
  • Beispiel 205 Hexahydro-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01000004
  • Das Produkt des Beispiels 253 (350 mg; 1,3 mmol) wurde durch katalytische Hydrierung reduziert, wodurch 230 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C14H21N3: M+H = 232
    1H-NMR (D2O): δ 7,40–7,20 (m, 5H), 3,90–3,80 (m, 1H), 3,50–3,35 (m, 1H), 3,30–3,05 (m, 2H), 2,80–2,40 (m, 2H), 1,80–1,00 (m, 6H)
  • Beispiel 206 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-2-phenylethyl]methansulfonamid, Monohydrochlorid
    Figure 01010001
  • Beispiel 206 A) Die Nitrofunktion des in Beispiel 204, Reaktion B, erhaltenen 7-substituierten Lactams Hexahydro-7-(2-nitro-1-phenylethyl)-1H-azepin-2-on wurde zu einem Amin, 7-(2-Amino-1-phenylethyl)hexahydro-1H-azepin-2-on, Monohydrochlorid, nach dem Verfahren des Beispiels 205 reduziert.
  • Beispiel 206 B) Das Produkt dieses Beispiels, Teil A, wurde mit einem Äquivalent Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin behandelt, wodurch sein Sulfonamidderivat, N-(2-(Hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)-2-phenyl]methansulfonamid, erhalten wurde.
  • Beispiel 206 C) Das Sulfonamid-Material dieses Beispiels, Teil D, wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (1,5 Äquivalente) in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch das Iminoether-Zwischenprodukt, N-[2-Phenyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2H-azepin-2-yl)ethyl]methansulfonamid, erhalten wurde.
  • Beispiel 206) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil C, wurde dann mit Ammoniumchlorid in Methanol nach dem Verfahren des Beispiels 5 behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 207 γ-(2-Furanyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-propanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01010002
  • Das Produkt des Beispiels 204, Reaktion C, b-(2-Furanyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin- 2-propannitril, Monohydrochlorid, wurde mit H2 in einem Standard-Parr-Hydrierungsgerät unter Verwendung eines Pd-Katalysators auf einem Kohleträger nach dem von J. A. Secrist et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 335, beschriebenen Verfahren reduziert.
  • Beispiel 208 N-[3-(2-Furanyl)-3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)propyl]methansulfonamid, Monohydrochlorid
    Figure 01020001
  • Beispiel 208 A) Die Cyanofunktion des in Beispiel 204, Reaktion C, erhaltenen 7-substituierten Lactams, b-(2-Furanyl)hexahydro-7-oxo-1H-azepinpropannitril, wurde zu seinem Amin, g-(2-Furanyl)hexahydro-7-oxo-1H-azepinpropanamin, Monohydrochlorid, nach dem Verfahren des Beispiels 207 reduziert.
  • Beispiel 208 B) Das Produkt dieses Beispiels, Teil A, wurde mit einem Äquivalent Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin behandelt, wodurch sein Sulfonamidderivat, N-[3-(2-Furanyl)-3-(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-1-yl)propyl]methansulfonamid, erhalten wurde.
  • Beispiel 208 C) Das Sulfonamid-Material dieses Beispiels, Teil B, wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (1,5 Äquivalente) in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch das Iminoether-Zwischenprodukt, N-[3-(2-Furanyl)-3-(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-1-yl)propyl]methansulfonamid, erhalten wurde.
  • Beispiel 208) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil C, wurde dann mit Ammoniumchlorid in Methanol nach dem Verfahren des Beispiels 5 behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 209 1,1-Dimethylethylhexahydro-2-(4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-7-oxo-1H-azepin-1-carboxylat
    Figure 01020002
  • Beispiel 209 A) Die Titelverbindung des Beispiels 18, Isomer B, wurde in ihr Boc-Derivat, 1,1-Dimethylethylhexahydro-2-oxo-7-(2-propenyl)-1H-azepin-1-carboxylat, nach dem Verfahren des Beispiels 185 umgewandelt.
  • Beispiel 209 B) Das Boc-A1lyllactam dieses Beispiels, Teil A oben, wurde in CH2Cl2 aufgelöst, auf unter –70°C abgekühlt und mit Ozon behandelt, bis eine andauernde blaue Färbung beobachtet wurde. Nach dem Spülen mit Sauerstoff zur Entfernung von überschüssigem Ozon wurde Triphenylphosphin (1,5 Äquivalente) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit mehreren Volumina Pentan verrührt um Salz der phosphorigen Säure zu entfernen, filtriert und abgestreift, wodurch der rohe Aldehyd, 1,1-Dimethylethylhexahydro-2-(2-oxoethyl)-7-oxo-1H-azepin-1-carboxylat, erhalten wurde, der ohne weitere Reingung im untenstehenden Teil C eingesetzt wurde.
  • Beispiel 209) Der rohe Aldehyd dieses Beispiels, Teil B, oben, wurde in Toluol aufgelöst und mit 1,2 Äquivalenten Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat behandelt. Das Gemisch wurde vier Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch konzentriert, und der Rückstand wurde mit mehreren Volumina Pentan verrührt um die Salze der phosphorigen Säure zu entfernen. Die Extrakte wurden filtriert, und das gesamte Lösungsmittel wurde abgestreift. Der rohe Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 210 Methyl-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]hexahydro-7-oxo-(3-(2-propenyl)-1H-azepin-2-butanoat
    Figure 01030001
  • Vier Äquivalente Allyllithium wurden zu einer gerührten Suspension von 2 Äquivalenten Kupfer(I)-iodid in THF bei –50°C unter Argon gegeben. Nachdem die Gemische homogen geworden waren (ungefähr 20 Minuten), wurde eine Lösung des Titelesters des Beispiels 209 (1 Äquivalent) in THF zu dein kalten Gemisch gegeben, und es wurde unter –50°C ungefähr 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung eingegossen und 15 Minuten lang heftig gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen Ether und Wasser aufgeteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet wurde (Na2SO4). Das Gemisch wurde dann filtriert, und das gesamte Lösungsmittel wurde abgestreift. Die Titelverbindung wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Beispiel 211 Methyl-7-ethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-β-(2-propenyl)-2H-azepin-2-butanoat
    Figure 01040001
  • Beispiel 211 A) Die Boc-Gruppe wurde aus der Titelverbindung des Beispiels 210 nach dem Verfahren des Beispiels 199, Teil A, entfernt, wodurch Methylhexahydro-7-oxo-b-(2-propenyl)-1H-azepin-2-butanoat erhalten wurde.
  • Beispiel 211) Das rohe Produkt des Beispiels 211, Teil A, wurde dann mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (1,5 Äquivalente) in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 212 Methyl-β-(2,3-dihydroxypropyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-butanoat, Monohydrochlorid
    Figure 01040002
  • Beispiel 212 A) Die Titelverbindung des Beispiels 211, gelöst in einem 1 : 1-Gemisch von Aceton und Wasser, wurde nach der Behandlung mit Osmiumtetraoxid (2,5 Äquivalent-%) und 4-Methylmorpholinoxid (2 Äquivalente) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann sorgfältig mit verdünnter HCl neutralisiert, an einem Rotationsverdampfer konzentriert und mit 3 Portionen EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden dann getrocknet (Na2SO4), abgestreift und durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wodurch Methyl-b-(2,3-dihydroxypropyl)-7-ethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2Hazepin-2-butanoat erhalten wurde.
  • Beispiel 212) Das Produkt des Beispiels 211, Teil A, wurde mit Ammoniumchlorid in Methanol nach dem Verfahren des Beispiels 5 behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 214 Hexahydro-7-[(4-morpholinyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid
    Figure 01050001
  • Beispiel 214 A) Die Titelverbindung des Beispiels 78, Isomer A, wurde in ihr Boc-Derivat, 1,1-Dimethylethyl-2-ethenylhexahydro-7-oxo-1H-azepin-1-carboxylat, nach dem Verfahren des Beispiels 185 umgewandelt.
  • Beispiel 214 B) Die Behandlung des Produkts dieses Beispiels, Teil A oben, mit Ozon, wie in Beispiel 209, Teil B, beschrieben, lieferte das Aldehydprodukt 1,1-Dimethylethyl-2-formylhexahydro-7-oxo-1H-azepin-1-carboxylat.
  • Beispiel 214 C) Das Produkt dieses Beispiels, Teil B oben, in THF wurde mit Morpholin in Gegenwart von H2 und einem Metallkatalysator umgewandelt, wodurch 1,1-Dimethylethylhexahydro-2-[(4-morpholinyl)methyl]-7-oxo-1H-azepin-1-carboxylat erhalten wurde.
  • Beispiel 214 D) Die Boc-Gruppe wurde aus dem Produkt dieses Beispiels, Teil C oben, nach dem Verfahren des Beispiels 199, Teil A, entfernt, wodurch Hexahydro-7-[(4-morpholinyl)methyl]-1H-azepin-2-on erhalten wurde.
  • Beispiel 214 E) Dieses Produkt dieses Beispiels, Teil D, oben, wurde dann mit Triethyloxoniumtetrafluorborat (1,1 Äquivalente) in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 7-Ethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-[(4-morpholinyl)methyl]-2H-azepin erhalten wurde.
  • Beispiel 214) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil E, oben, wurde dann mit Ammoniumchlorid in Methanol nach dem Verfahren des Beispiels 5 behandelt und dann mit verdünnter HCl behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 215 Hexahydro-2-imino-7-[(4-morpholinyl)methyl]-1H-azepin-3-ol, Dihydrochlorid
    Figure 01050002
  • Beispiel 215 A) Das Produkt des Beispiels 214, Teil A, 1,1-Dimethylethyl-2-ethenylhexahydro-7-oxo-1H-azepin-1-carboxylat, wurde mit einer Organolithiumbase bei niedriger Temperatur behandelt, wodurch das Enolat gebildet wurde, das danach mit Bis(trimethylsilyl)peroxid nach den Verfahren von F. A. Davis et al., Tettrahodron Lett. 1988, 29, 4269, und L. Camici et al., Tettrahodron Lett., 1988, 29, 4197, umgesetzt wurde. Auf diese Weise wurde das 1,1-Dimethylethylhexahydro-3-hydroxy-7-[(4-morpholinyl)methyl]-2-oxo-1Hazepin-1-carboxylat erhalten.
  • Beispiel 215 B) Die Entfernung der Boc-Schutzgruppe durch Behandlung des Produkts dieses Beispiels, Teil A oben, mit verdünnter HCl ergab das Lactam Hexahydro-3-hydroxy-7-[(4-morpholinyl)methyl]-1H-azepin-2-on.
  • Beispiel 214 C) Das Produkt des Beispiels 215, Teil B, wurde mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin behandelt, wodurch 3-Acetyloxyhexahydro-7-[(4-morpholinyl)methyl]-1H-azepin-2-on erhalten wurde.
  • Beispiel 215 D) Das Produkt dieses Beispiels, Teil C oben, wurde dann mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (1,5 Äquivalente) in CH2Cl2 nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2-[(4-morpholinyl)methyl]-2H-azepin-3-ol-acetat erhalten wurde.
  • Beispiel 215) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil D oben, wurde dann mit Ammoniumchlorid in Methanol nach dem Verfahren des Beispiels 5 behandelt und dann mit verdünnter HCl behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 216 5-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-2-amin, Dihydrochlorid
    Figure 01060001
  • 216 A) Das Titelverbindungs-Isomer B des Beispiels 18 (7-Allylcaprolactam) wurde mit Ethylchloroximinoylacetat in Toluol nach dem Verfahren von P. Caldirola et al., Heterocycles, 1985, 23(10), 2479, umgesetzt, wodurch Ethyl-5-[(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-carboxylat erhalten wurde.
  • 216 B) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil A oben, wurde in wässriger HCl hydrolysiert, wodurch 5-[(Hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-carbonsäure erhalten wurde.
  • 216 C) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil B oben, wurde mit Diphenylphosphorylazid und Triethylamin in Benzol umgesetzt, wodurch 7-[(3-Amino-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)methyl]hexahydro-1H-azepin-2-on, Monohydrochlorid, erhalten wurde.
  • 216 D) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil C oben, wurde mit Di-tert.butyldicarbonat in wässriger Natriumhydroxidlösung umgesetzt, wodurch 1,1-Dimethylethyl-[5-[(hexahydro-7-oxo-1H-azepin-2-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]carbamat erhalten wurde.
  • 216 E) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil D, oben, wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch der Iminoether erhalten wurde. Der Iminoether wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch 1,1-Dimethylethyl-[5-[(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]carbamat erhalten wurde.
  • 216) Das rohe Produkt dieses Beispiels, Teil E oben, wurde mit HCl/Dioxan umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 219 und Beispiel 64 Isomer A: (±)-(cis)-4-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid Isomer B: (±)-(trans)-4-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01070001
  • Beispiel 219 A) trans-b-Nitrostyrol (63,0 g, 0,42 mol) wurde mit Benzaldehyd (53,4 g, 0,5 mol) und 1,2-Diaminobenzol (54,4 g, 0,5 mol) nach der Vefahrensweise von Chikashita et al. (Synth. Commun. 1985, 15 (6), 527) umgesetzt, wodurch (2-Nitroethyl)benzol (60,0 g, 95%) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • Beispiel 219 B) Methylcrotonat (6,4 g, 64 mmol) wurde mit dem Produkt des Beispiels 219 A (9,7 g, 64 mmol), mit Kaliumcarbonat (8,9 g, 64 mmol) und mit Aliquat 336 (20 Tropfen) vermischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur mit Schall behandelt. Als die durch G. C. überwachte Reaktion abgelaufen war, wurde das Gemisch mit HCl (1 N) angesäuert, und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgestreift, wodurch ein rohes Produkt in Form eines Öls erhalten wurde. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel lieferte Methyl-b-methyl-g-nitrobenzolpentanoat (14,7 g, 91%).
  • Beispiel 219 C) Das Produktmaterial des Beispiels 219 B (5,0 g, 20 mmol) in absolutem MeOH wurde auf RaNi bei 55°C und 60 psi 24 h lang hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 4-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-on (2,4 g, 62%) als Gemisch der Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 219 D) Die Produkte des Beispiels 219 C (1,35 g, 7,0 mmol) wurden mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (1,26 g, 8,6 mmol) in CH2Cl2 (DCM, 20 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 3,4-Dihydro-5-methoxy-3-methyl-2-(phenylmethyl)-2H-pyrrol (1,0 g, 67%) als Gemisch der Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 219 und Beispiel 64) Eine Lösung des Produkts des Beispiels 219 D (1,0 g, 4,7 mmol) in MeOH (30 ml) wurde mit Ammoniumchlorid (200 mg, 3,8 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt. Danach wurde eine Chromatographie durch Umkehrphasen-HPLC durchgeführt, wodurch die cis- und trans-Titelverbindungen 219 (300 mg) und 64 (220 mg) erhalten wurden. Die Probe des durch dieses Verfahren erhaltenen Transisomeren war mit derjenigen identisch, die nach dem Verfahren des Beispiels 64 erhalten worden war.
    DSC: 142,1°C
    Elementaranalyse: C12H16N2·1,09 HCl (MG = 228 01)
  • Figure 01080001
  • Beispiel 220 Isomer A: (±)-(cis)-5-(Phenylmethyl)-4-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid Isomer B: (±)-(trans)-5-(Phenylmethyl)-4-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01080002
  • Beispiel 220 A) Ethyl-4,4,4-trifluormethylcrotonat (5,5 g, 33 mmol) und das Produkt des Beispiels 219 A (5,0 g, 33 mmol) wurden mit Kaliumcarbonat (4,6 g, 33 mmol) und mit Aliquat 336 (10 Tropfen) nach dem Verfahren des Beispiels 219 B umgesetzt. Die Reinigung mit Chromatographie auf Silicagel lieferte das Produkt Ethyl-g-nitro-b-(trifluormethyl)benzol-pentanoat (4,4 g, 42%).
    Elementaranalyse: C14H16NO4F3 (MG = 359,28)
    Figure 01090001
  • Beispiel 220 B) Das Material 220 A (4,3 g, 13,5 mmol) in absolutem MeOH wurde auf RaNi bei 55°C und 60 psi 16 h lang hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 5-(Phenylmethyl)-4-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-on (2,3 g, 71%) als Gemisch der Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 220 C) Das Produktmaterial des Beispiels 220 B (0,74 g, 3 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,54 g, 3,7 mmol) in DCM (20 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 3,4-Dihydro-5-methoxy-2-(phenyhnethyl)-3-(trifluormethyl)-2H-pyrrol (0,58 g, 76%) als Gemisch der Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 220) Eine Lösung des Produkts des Beispiels 220 C (0,6 g, 2,3 mmol) in MeOH (20 ml) wurde mit Ammoniumchlorid (134 mg, 2,3 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt. Danach wurde eine Chromatographie auf Umkehrphasen-HPLC durchgeführt, wodurch die cis- und trans-Titelverbindungen 220 Isomer A (240 mg) und 220 Isomer B (250 mg) erhalten wurden.
  • Beispiel 220 Isomer A:
    Elementaranalyse: C12H13N2F3·1 HCl·1,1 NH4Cl·0,67 H2O (MG = 349,62)
  • Figure 01090002
  • Beispiel 220 Isomer B:
    Elementaranalyse:
    C12H13N2F3·1 HCl·1,1 NH4Cl·0,1 AcOH (MG = 284,71)
  • Figure 01090003
  • Beispiel 221 4,4-Dimethyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01090004
  • Beispiel 221 A) Ethyldimethylacrylat (10,75 g, 84 mmol) wurde mit dem Produkt des Beispiels 219 A (12,68 g, 84 mmol) in Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF (84 ml, 1M) vermischt und auf 40°C erhitzt. Als die durch G. C. überwachte Reaktion vollständig war, wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung (gesättigt) behandelt, und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel lieferte das Produkt Ethyl-b,b-dimethyl-g-nitrobenzolpentanoat (9,04 g, 34%).
    Elementaranalyse: C15H21N2O4 (MG = 279,34)
  • Figure 01100001
  • Beispiel 221 B) Das Produktmaterial des Beispiels 221 A (3,5 g, 12,5 mmol) in absolutem MeOH wurde auf RaNi bei 55°C und 60 psi 6 h lang hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 4,4-Dimethyl-5-(phenyhnethyl)pyrrolidin-2-on (2,41 g, 95%) erhalten wurde.
  • Beispiel 221 C) Das Produktmaterial des Beispiels 221 B (1,04 g, 5,1 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,91 g, 6,2 mmol) in DMC (25 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 3,4-Dihydro-5-methoxy-3,3-dimethyl-2-(phenylmethyl)-2H-pyrrol(0,83 g, 75%) erhalten wurde.
  • Beispiel 221) Eine Lösung des Produkts des Beispiels 221 C (0,8 g, 3,5 mmol) in MeOH (60 ml) wurde mit Ammoniumchlorid (187 g, 3,5 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt. Danach erfolgte eine Chromatographie durch Umkehrphasen-HPLC, wodurch die Titelverbindung (570 mg, 68%) erhalten wurde.
    Elementaranalyse: C13H18N2·1,0 HCl (MG = 238,76)
  • Figure 01100002
  • Beispiel 222 5-(Phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01100003
  • Beispiel 222 A) Methylacrylat (2,8 g, 33 mmol) wurde mit dem Produkt des Beispiels 219 A (5,0 g, 33 mmol), mit Kaliumcarbonat (4,6 g, 33 mmol) und mit Aliquat 336 (10 Tropfen) nach dem Verfahren des Beispiels 219 B vermischt. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel lieferte 4,0 g (55%) von Methyl-g-nitrobenzolpentanoat.
    Elementaranalyse: C12H16NO4·0,05 Hexan (MG = 242,57)
  • Figure 01110001
  • Beispiel 222 B) Das Produktmaterial des Beispiels 222 A (4,0 g, 18 mmol) wurde auf Pd/K (4%) bei 55°C und 5 psi 40 h lang hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 5-(Phenylmethyl)pyrrolidin-2-on (0,6 g, 29%) erhalten wurde.
  • Beispiel 222 C) Das Produktmaterial des Beispiels 222 B (0,5 g, 3,1 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,55 g, 3,7 mmol) in DMC (25 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 3,4-Dihydro-5-methoxy-2-(phenylmethyl)-2H-pyrrol (0,5 g, 78%) erhalten wurde.
  • Beispiel 222) Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 222 C (0,5 g, 2,4 mmol) in MeOH (20 ml) wurde mit Ammoniumchlorid (0,14 g, 2,7 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt. Der Rückstand des rohen Produkts, der nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde einer Umkehrphasen-HPLC unterworfen, wodurch die Titelverbindung (0,31 g, 55%) erhalten wurde.
    Elementaranalyse: C11H14N2·1 HCl·0,35 NH4Cl·0,25 H2O (MG = 233,93)
  • Figure 01110002
  • Beispiel 223 Isomer A: (±)-(cis)-5-[(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl]-4-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid Isomer B: (±)-(trans)-5-[(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl]-4-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01110003
  • Beispiel 223 A) Ethyl-4,4,4-trifluormethylcrotonat (10 mmol) und 2-(2-Nitroethyl)-1,3-dioxolan (12 mmol) wurden mit Kaliumcarbonat (5 mmol) und Aliquat 336 (3 Tropfen) nach dem Verfahren des Beispiels 219 B umgesetzt. Die Reinigung durch Chromatographie an Silicagel lieferte Ethyl-g-nitro-b-(trifluormethyl)-1,3-dioxolan-2-pentanoat.
  • Beispiel 223 B) Das Produktmaterial des Beispiels 223 A in MeOH wurde auf RaNi bei 55°C und 60 psi 6 h hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 5-[(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl]-4-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-on als Gemisch der Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 223 C) Das Produktmaterial des Beispiels 223 B wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in DCM nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 2-[(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-5-methoxy-3-(trifluormethyl)-2H-pyrrol als Gemisch der Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 223) Eine Lösung der Titelprodukte des Beispiels 223 C in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, gefolgt von einer Chromatographie durch Umkehrphasen-HPLC. Auf diese Weise wurden die cis- und trans-Titelverbindungen 223 Isomer A und 223 Isomer B erhalten.
  • Beispiele 224 Isomer A: (±)-(trans)-2-[2-Hydroxy-3-[5-imino-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carbonsäure, Monohydrochlorid Isomer B: (±)-(cis)-2-[2-Hydroxy-3-[5-imino-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carbonsäure, Monohydrochlorid
    Figure 01120001
  • Beispiel 224 A) Das Produkt des Beispiels 223 B in MeOH wurde mit HCl (1N) behandelt, wodurch 5-Oxo-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-acetaldehyd erhalten wurde, der direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
  • Beispiel 224 B) Wie von Helquist et al. in J. Org. Chem., 1992, 57, 4799-4802, beschrieben, wurde zu einer gerührten Suspension von Zn (7,5 mg-atm) und dem Produkt von 224 A (5,5 mmol) in 10 ml THF mit 0°C tropfenweise Ethyl-2-brommethyloxazol-4-carboxylat ( US-PS 5 395 932 ) (5,0 mmol) in 10 ml THF gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NH4Cl-Lösung abgeschreckt und mit Et2O extrahiert. Die organische Phase wurde auf MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch Ethyl-2-[2-hydroxy-3-[5-oxo-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carboxylat erhalten wurde.
  • Beispiel 224 C) Zu einer gerührten Lösung von 224 B (5 mmol) in 10 ml MeOH wurden 10 ml 1N NaOH gegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 3 mit 1M KHSO4 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert.
  • Die kombinierten organischen Schichten wurden auf wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgestreift, wodurch 2-[2-Hydroxy-3-[5-oxo-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carbonsäure erhalten wurde.
  • Beispiel 224 D) Zu einer gerührten Lösung des Produkts des Beispiels 224 C (5 mmol) und von Imidazol (6 mmol) in 10 ml DMF wurde t-Butyldimethylsilylchlorid (12 mmol) gegeben. Nach 16 h wurde das Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch (1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl-2-[2-[(1,1-dmethylethyl)dimethylsilyloxy]-3-[5-oxo-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carboxylat erhalten wurde.
  • Beispiel 224 E) Das Produkt des Beispiels 224 C wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in DCM nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch (1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl-2-[3-[3,4-dihydro-5-methoxy-3-(trifluormethyl)-2H-pyrrol-2-yl]-2-[(1,1-dmethylethyl)dimethylsiloxy]propyl]oxazol-4-carboxylat als gemischte Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 224) Eine Lösung der Titelverbindungen des Beispiels 224 D in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt. Das Material wurde in HCl (2N) aufgelöst und 2 h am Rückfluss gekocht. Der Rückstand des rohen Produkts nach Entfernung des Lösungsmittels wurde einer Umkehrphasen-HPLC unterworfen, wodurch sowohl die cis-, als auch die trans-Titelverbindungen 224 Isomer A und 224 Isomer B erhalten wurden.
  • Beispiel 225 Isomer A: (±)-Ethyl-(trans)-2-[3-[5-imino-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carboxylat, Monohydrochlorid Isomer B: (±)-Ethyl-(cis)-2-[3-[5-imino-3-(trifluormethyl)pyrralidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carboxylat, Monohydrochlorid
    Figure 01130001
  • Beispiel 225 A) Zu einer gerührten Lösung des Produkts des Beispiels 224 B (5 mmol) in 10 ml 10% TFA/DCM wurde Et3SiH (7,5 mmol) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch Ethyl-2-[3-[5-oxo-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carboxylat erhalten wurde.
  • Beispiel 225 B) Das Produktmaterial des Beispiels 225 A wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in DCM nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch Ethyl-2-[3-[3,4-dihydro-5-methoxy-3-(trifluormethyl)-2H-pyrrol-2-yl]propyl]oxazol-4-carboxylat als gemischte Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 225) Eine Lösung des Produkts des Beispiels 225 B in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt. Der Rückstand des rohen Produkts nach Entfernung des Lösungsmittels wurde einer Umkehrphasen-HPLC unterworfen, wodurch sowohl die cis- als auch die trans-Titelverbindung 225 Isomer A und 225 Isomer B erhalten wurde.
  • Beispiel 226 Isomer A: (±)-(trans)-2-[3-[5-Imino-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carbonsäure, Monohydrochlorid Isomer B: (±)-(cis)-2-[3-[5-Imino-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carbonsäure, Monohydrochlorid
    Figure 01140001
  • Eine Lösung des rohen Titelproduktgemisches des Bespiels 225 in HCl (2N) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 224 E umgesetzt. Der Rückstand des rohen Produkts nach Entfernung des Lösungsmittels wurde einer Umkehrphasen-HPLC unterworfen, wodurch sowohl die cis-, als auch die trans-Titelverbindung 226 Isomer A und 226 Isomer B erhalten wurden.
  • Beispiel 227 Isomer A: (±)_(cis)-5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-3-methylpyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid Isomer B: (±)-(trans)-5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-3-methylpyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01140002
  • Beispiel 227 A) 4-Methoxy-β-nitrostyrol (25,0 g, 0,15 mol) wurde mit Benzaldehyd (19,1 g, 0,18 mol) und 1,2-Diaminobenzol (19,8 g, 0,18 mol) nach der Verfahrensweise von Chikashita et al. (Synth. Commun. 1985, 15(6), 527) umgesetzt, wodurch Methoxy-4-(2-nitroethyl)benzol (25,0 g, 93%) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • Beispie1227 B) Methylcrotonat (6,1 g, 61 mmol) wurde mit dem Produkt des Beispiels 227 A (10 g, 61 mmol), mit Kaliumcarbonat (8,4 g, 61 mmol) und Aliquat 336 (10 Tropfen) vermischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur beschallt. Nachdem die durch G. C. überwachte Reaktion beendigt war, wurde das Gemisch mit HCl (1N) angesäuert, und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel lieferte Methyl-4-methoxy-b-methyl-g-nitrobenzolpentanoat (6,7 g, 39%).
  • Beispie1227 C) Das Produkt des Beispiels 227 B (6,7 g, 24 mmol) in MeOH wurde auf RaNi bei 55°C und 60 psi 16 h lang hydriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrrolidin-2-on (3,3 g, 67%) als Gemisch der Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 227 D) Das Produkt des Beispiels 227 C (1,4 g, 6,6 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (1,2 g, 7,5 mmol) in DCM nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 3,4-Dihydro-5-methoxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-2H-pyrrol (1,4 g, 95%) als Gemisch der Diastereomeren erhalten wurde.
  • Beispiel 227) Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 227 D in MeOH wurde mit Ammoniumchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt. Der Rückstand des rohen Produkts nach Entfernung des Lösungsmittels wurde einer Umkehrphasen-HPLC unterworfen, wodurch die cis- und trans-Titelverbindungen 227 Isomer A und 227 Isomer B erhalten wurden.
  • Beispiel 228 Hexahydro-3-[[(methoxyphenyl)methyl]thio]-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz
    Figure 01150001
  • Beispiel 228 A) Zu einer Lösung von 10 g (0,088 mol) Caprolactam in 200 ml wasserfreiem THF wurden 38,2 g (0,177 mol) Boc-Anhydrid und 0,2 g DMAP gegeben. Dieses Gemisch wurde 4 Tage lang am Rückfluss gerührt und auf 25°C abkühlen gelassen. Es wurde mit EtOAc verdünnt, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet. (MgSO4), filtriert und konzentriert, wodurch das N-Boc-Caprolactam als gelbes Öl erhalten wurde. Die Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexane) lieferte 14 g des Boc-geschützten Caprolactams als hellgelbes Öl.
  • Beispiel 228 B) Zu einer Lösung von 1 g (0,0047 mol) dieses Boc-Caprolactam-Produkts des Beispiels 228 A in 10 ml wasserfreiem THF mit –78°C wurden 0,005 mol LiHMDS gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurden 1,2 g (0,005 mol) Hexachlorethan in 5 ml wasserfreiem THF zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C erwärmen gelassen und mit verdünnter HCl abgeschreckt. Das Gemisch wurde dann mit EtOAc extrahiert, und die organische Schicht wurde mit 5% HCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das zurückgebliebene Öl wurde in 40 ml 1,4 Dioxan (mit wasserfreier HCl gesättigt) aufgelöst, 40 Minuten lang gerührt und konzentriert, wodurch 0,9 g 3-Chlorcaprolactam als grau-weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel 228 C) Eine Lösung von 0,45 g (0,003 mol) des 3-Chlorcaprolactam-Produkts des Beispiels 228 B in 5 ml Methylenchlorid wurde mit 0,5 g (0,0033 mol) Me3O+BF4 – behandelt. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, bevor die organische Fraktion mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde, getrocknet wurde (MgSO4), filtriert wurde und konzentriert wurde, wodurch 0,3 g Iminoether als gelbes Öl erhalten wurden. Dieser Iminoether wurde in 5 ml Methanol aufgelöst und mit 0,1 g (0,0019 mol) Ammoniumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand, gelöst in Wasser, wurde mit EtOAc gewaschen. Die Chromatographie (C-18, Acetonitril/Wasser), gefolgt von einer Lyophilisierung, lieferte 2-Imino-3-chlorhexamethylenimin als weißen Feststoff Beispiel 228) Zu einer Lösung von 4-Methoxybenzylmercaptan in 50 ml wasserfreiem THF wurden 0,55 g (0,0135 mol) Natriumhydrid gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 25°C wurden 1,6 g (0,006 mol) des 2-Imino-3-chlorhexamethylenimin-Produkts des Beispiels 228 C zugegeben. Das Gemisch wurde 6 h lang am Rückfluss gerührt und dann 3 Tage lang bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter HCl verdünnt und konzentriert, wodurch ein klebriger, grau-weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit EtOAc gewaschen und chromatographiert (C-18, Acetonitril/Wasser), wodurch 1,6 g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für
    C13H18N2S1 M+H = 265.
    1H-NMR (D2O): δ 1,2–2,0 (m, 6H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (bs, 5H), 3,7 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
  • Beispiel 229 2-(2-(2-Iminohexahydro-1H-azepin-3-yl)ethyl]-1-methylpyridiniumchlorid, Monohydrochlorid
    Figure 01170001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 291 hergestellt, wobei das in Beispiel 290 hergestellte Hexahydro-3-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1H-azepin-2-on-Material verwendet wurde.
    Massenspektralanalyse für C14H22N3: M+H = 232.
    1H-MNRD2O): δ 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,2 (s, 3H), 3,42–3,30 (m, 2H), 3,22–3,00 (m, 2H), 3,00–2,80 (m, 1H), 2,30–2,00 (m, 2H), 1,90–1,50 (m, 6H).
  • Beispiel 230 Hexahydro-3-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid
    Figure 01170002
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 292 aus dem Produkt des Beispiels 229 hergestellt.
    Massenspektralanalyse für C14H27N3 : M+H = 238.
    1H-NMR (D2O): δ 3,40–3,20 (m, 3H), 3,20–2,05 (m, 3H), 2,80–2,60 (m, 4H), 1,90–1,20 (m, 15H).
  • Beispiel 231 Ethyl-5-[(hexahydro-2-imino-1 H-azepin-3-yl)methyl]-4, 5-dihydroisoxazol-3-carboxylat, Trifluoracetatsalz
    Figure 01180001
  • Beispiel 231 A) Die Isomer A-Titelverbindung des Beispiels 18 (3-Allylcaprolactam, 5 g, 0,33 mol) wurde mit 10 g (0,066 mol) Ethylchloroximidoacetat in 500 ml Toluol umgesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und dann konzentriert, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Die Chromatographie dieses Öls (Silicagel, EtOAc) lieferte 7 g 3-[[4,5-Dihydro-3-(ethoxycarbonyl)isoxazol-5-yl]methyl]hexahydro-1H-azepin-2-on als gelbes Öl.
    Massenspektralanalyse für
    C13H20N2O4: M+H = 269.
  • Beispiel 231) Zu einer magnetisch gerührten Aufschlämmung von 3 g (0,021 mol) Me3O+BF4 – und 60 ml CH2Cl2 unter Stickstoff (N2) wurden 5 g (0,019 mol) 3-[[4,5-Dihydro-3-(ethoxycarbonyl)isoxazol-5-yl]methyl]hexahydro-1H-azepin-2-on-Produkt des Beispiels 231 A gegeben. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit 30 ml EtOAc verdünnt wurde. Es wurde zwischen der organischen Schicht und 40 ml gesättigter NaHCO3-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet (MgSO4), filtrier und bei vermindertem Druck konzentriert, wodurch 5,3 g des Iminoethers als rotes Öl erhalten wurden. Dieser Iminoether und 1,1 g (0,021 mol) Ammoniumchlorid (NH4Cl) wurden in 25 ml Methanol (MeOH) unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es konzentriert, wodurch ein dunkler Rückstand erhalten wurde, der filtriert und zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt wurde. Die organische und die wässrige Phase wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit einer 15 ml-Portion EtOAc gewaschen. Die Chromatographie der wässrigen Schicht (C-18, Acetonitril/Wasser) lieferte 2,5 g der Titelverbindung als rotes Öl.
    Massenspektralanalyse für
    C13H21N3O3 : M+H = 268.
    1H-NMR (D2O): δ 1,2 (t, 3H), 1,4–2,2 (m, 8H), 2,9 (m, 2H), 3,35 (m, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,9 (m, 1H).
  • Beispiel 232 Cyclohexylhexahydro-7-iminoazepin-2-carboxylat, Monohydrochlorid
    Figure 01180002
  • Eine Lösung von 0,1 g des 2-Imino-3-carbomethoxyhexamethylenimin-Produkts des Beispiels 233 D in 5 ml Cyclohexanol wurde mit 5 Tropfen Acetylchlorid behandelt und achtzehn Stunden lang am Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es im Vakuum konzentriert, wodurch ein klebriges Öl erhalten wurde. Die Lyophilisierung lieferte die Titelverbindung als grau-weißen Feststoff
    Massenspektralanalyse für C13H22N2O2: M+H = 239.
    D2O): δ 1,1–1,85 (m, 15H), 2,05 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 4,35 (dd, 1H), 4,75 (h, 1H).
  • Beispiel 233 Phenyhnethylhexahydro-7-iminoazepin-2-carboxylat, Monohydrochlorid
    Figure 01190001
  • Beispiel 233 A) Wasserfreie HCl wurde in ein Gemisch von 25 g (0,14 mol) 2-Aminopimellinsäure in 500 ml Methanol einperlen gelassen, bis sich der Feststoff aufgelöst hatte. Nach 18-stündigem Stehenlassen wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, wodurch 33,5 g (100% Ausbeute) des Bis-Methylestersalzes als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel 233 B) Das HCl-Salzprodukt des Beispiels 233 A wurde durch Zugabe einer kleinen Menge von Wasser, das 1 Äquivalent Natriumbicarbonat enthielt, neutralisiert. Diese Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO4), fiiltriert und konzentriert, wodurch 22 g der freien Base erhalten wurden.
  • Beispiel 233 C) Eine Lösung von 17 g (0,084 mol) des freien Basenprodukts des Beispiels 233 B in 900 ml p-Cymol wurde 2 Tage lang am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 12,2 g (Ausbeute 85%) 7-(Methoxycarbonyl)caprolactam als grau-weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel 233 D) Eine Lösung von 0,3 g (0,0018 mol) des Lactam-Produkts des Beispiels 233 C in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 0,3 g (0,002 mol) Me3O+BF4 – behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wodurch 0,25 g des Iminoethers als gelbes Öl erhalten wurden. Der Iminoether wurde in 10 ml Methanol aufgelöst, und es wurden 0,08 g (0,0014 mol) Ammoniumchlorid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit EtOAc gewaschen und lyophilisiert, wodurch 2-Imino-3-carbomethoxyhexamethylenimin als grau-weißes, schaumartiges Produkt erhalten wurde.
  • Beispiel 233) Eine Lösung von 0,1 g des 2-Imino-3-carbomethoxyhexamethylenimin-Produkt des Beispiels 233 D in 5 ml Benzylalkohol wurde mit 5 Tropfen Acetylchlorid behandelt und 18 Stunden lang am Rückfluss gerührt. Die Konzentration im Vakuum lieferte ein klebriges Öl. Die Lyophilisierung lieferte die Titelverbindung als grau-weißen Feststoff
    1H-NMR (D2O): δ 1,2–1,95 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 4,4 (dd, 1H), 5,2 (q, 2H), 7,3 (s, 5H)
    Massenspektralanalyse für
    C14H18N2O2: M+H = 247.
  • Beispiel 234 Hexahydro-7-[3-(phenylmethoxy)propyl]-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz
    Figure 01200001
  • Beispiel 234 A) Zu einem mechanisch gerührten Gemisch von KOt-Bu (10,1 g, 104 mmol) in Benzol (100 ml), abgekühlt auf 0°C und unter Stickstoff, wurde Cyclohexanon (7,4 g, 83 mmol) tropfenweise im Verlauf von 20 min gegeben. Zehn Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde Benzyl-3-brompropylether (20 g, 87 mmol) über einen Zeitraum von zwanzig Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, sieben Stunden lang am Rückfluss gekocht, bei Raumtemperatur achtzehn Stunden gerührt und mit einer 0,5 N Kaliumhydrogensulfatlösung (200 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde weiterhin mit Et2O, 0,5 N Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser verdünnt, bis sich zwei Phasen gebildet hatten. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, wodurch 19,2 g 2-(3-Benzyloxypropyl)cyclohexan-1-on erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für
    C16H22O2: M+H = 247.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,6–2,5 (m, 13H), 3,40–3,45 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 7,2–7,4 (m, 5H).
  • Beispiel 234 B) Zu dem Produkt des Beispiels 234 A (4,9 g, 20 mmol) in 30 ml EtOH und 30 ml Wasser wurden Hydroxylaminhydrochlorid (2,1 g, 30 mmol) und Natriumacetat (3,3 g, 40 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht, und danach wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der EtOH wurde im Vakuum ein gedampft, und die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 5,7 g 2-(3-Benzyloxypropyl)cyclohexanonoxim als Öl erhalten wurden.
  • Beispiel 234 C) Das 2-(3-Benzyloxypropyl)cyclohexanonoxim-Produkt des Beispiels 234 B wurde in 20 ml Aceton aufgelöst und mit Benzolsulfonylchlorid (3,5 g, 20 mmol) bei 0°C in Gegenwart von 20 ml 1N NaOH umgesetzt. Das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Aceton wurde eingedampft. Es wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert, wodurch 4,3 g eines Gemisches der 3- und 7-Isomeren von Benzyloxypropylcaprolactam erhalten wurden. Das rohe Material wurde durch HPLC-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 30% Aceton in Hexan gereinigt, wodurch 1,3 g 7-(Benzyloxypropyl)caprolactam als Öl erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für
    C16H23N1O2: M+H = 262.
  • Beispiel 234 D) Zu dem Produkt des Beispiels 234 C (1,3 g, 5,0 mmol), gelöst in 25 ml CH2Cl2, wurde Me3 +BF4 – (0,8 g, 1,1 Äquiv.) gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und das resultierende Öl wurde in 50 ml MeOH aufgelöst. Diese Lösung wurde mit Ammoniakgas bei 0°C 20 Minuten lang gesättigt. Der Kolben wurde zugestöpselt, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Verdampfen konzentriert, und der Rückstand wurde einer Umkehrphasen-HPLC (C-18) unterworfen, wodurch 0,87 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C16H24N2O: M+H = 261.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,37–1,55 (m, 3H), 1,65–1,83 (m, 5H), 1,90–2,04 (m, 2H), 2,40– 2,63 (m, 2H), 3,34–3,43 (m, 1H), 3,43–3,52 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,26–7,34 (m, 5H).
  • Beispiel 235 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzolimidamid, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01210001
  • Beispiel 235 A) Eine Probe von 2-Nitroethanol (10 g, 110 mmol) wurde im Verlauf von 30 Minuten zu einem Gemisch von Natriumacetat (2,5 g) und Essigsäureanhydrid (13 g, 127 mmol) abgekühlt in einem Eisbad und gehalten unter einer N2-Atmosphäre, gegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 100 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, und das gesamte Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch das 2-Nitroethylacetat als klares Öl erhalten wurde.
  • Beispiel 235 B) Das 2-Nitroethylacetat-Produkt des Beispiels 235 A (13,3 g, 100 mmol) wurde in 15 ml Acetonitril (AcN) aufgelöst, das zu einer Lösung von 1-Morpholinocyclohexen (18,4 g, 110 mmol) in 30 ml AcN bei –20°C unter N2 gegeben wurde. Nach beendigter Zugabe wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach der Zugabe von 40 ml von 1N HCl zu der Lösung wurde weitere 4 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 100 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wodurch 14,5 g 2-(2-Nitroethyl)cyclohexanon als dunkles Öl (Ausbeute 85%) erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C8H13NO3: M+H = 172 und M+H = 178.
  • Beispiel 235 C) Das 2-(2-Nitroethyl)cyclohexanon-Produkt des Beispiels 235 B (3,42 g, 20 mmol) in 25 ml Ameisensäure wurde 30 Minuten lang in Gegenwart von H2N-OSO3H (2,48 g, 22 mmol) am Rückfluss gekocht. Die Ameisensäure wurde im Vakuum entfernt. Das zurückgebliebene Öl wurde in einem Gemisch aus Wasser (40 ml) und AcN (10 ml) aufgelöst, und die Isomeren wurden durch präparative HPLC getrennt, wobei ein AcN/H2O (0,05% TFA)-Gradient (10–25% AcN in 30 Minuten) verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 7-(2-Nitroethyl)caprolactam: 1,95 g (Ausbeute 52%) und 3-(2-Nitroethyl)caprolactam: 0,55 g (Ausbeute 15%) erhalten.
    Massenspektralanalyse für C8H14N2O3: M+H = 187.
  • Beispiels 235 D) Das 7-(2-Nitroethyl)caprolactam-Produkt des Beispiels 235 C (2 g, 10,7 mmol) wurde in 30 ml CH2Cl2 aufgelöst und mit Me3OBF4 – (2,2 g, 15 mmol) 16 Stunden lang zur Umsetzung gebracht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in 30 ml MeOH aufgelöst. Diese Lösung wurde 15 Minuten lang mit NH3 bei 0°C gesättigt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das gesamte Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde durch präparative HPLC isoliert, wobei ein AcN/H2O (0,05% TFA)-Gradient (0–25% AcN in 30 Minuten) verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,85 g (Ausbeute 93%) 2-Imino-7-(nitroethyl)hexamethylenimin als weißer Feststoff erhalten.
    Massenspektralanalyse für C8H15N3O2: M+H = 186.
    1H-NMR (D2O): δ 4,60–4,45 (t, J = 7Hz, 2H), 3,70–3,55 (m, 1H), 2,70–2,40 (m, 2H), 2,30–2,15 (m, 2H), 1,90–1,25 (m, 6H).
  • Beispiel 235 E) Das Produkt des Beispiels 235 D (420 mg, 2,2 mmol) wurde in 30 ml EtOH (1% HCl) aufgelöst und 12 Stunden lang bei 55 psi in Gegenwart von 0,5 g Pd/Kohle hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Entfernen des gesamten Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt, wobei H2O als Lö sungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 210 mg (Ausbeute 62%) 2-Imino-7-(aminoethyl)hexamethylenimin als klares, glasartiges Material erhalten.
    Massenspektralanalyse für C8H17N3: M+H = 156.
    1H-NMR (D2O): δ 3,70–3,55 (m, 1H), 3,05–2,90 (m, 2H), 2,70–2,40 (m, 2H), 2,00–1,25 (m, 8H).
  • Beispiel 235) Das Produkt des Beispiels 235 E (383 mg, 1 mmol) wurde mit Methylbenzimidat (343 mg, 2 mmol) in 5 ml DMF in Gegenwart von DIPEA (0,35 ml, 2 mmol) umgesetzt. Die Reinigung lieferte 160 mg (Ausbeute 33%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    Massenspektralanalyse für C15H22N4: M+H = 259.
    1H-NMR (D2O): δ 7,65–7,40 (m, 5H), 3,70–3,60 (m, 1H), 3,50–3,40 (m, 2H), 2,70–2,40 (m, 2H), 2,05–1,30 (m, 8H).
  • Beispiel 236 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4, 5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-amin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01230001
  • Das Produkt des Beispiels 235 E (383 mg; 1 mmol) wurde mit 1-Aza-2-methoxy-1-cyclohepten (254 mg; 1 mmol) in 5 ml MeOH 16 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt.
  • Der MeOH wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei ein AcN/H2O-Gradient (0–30% AcN in 30 Minuten) angewendet wurde. Auf diese Weise wurden 470 mg (Ausbeute 98%) der Titelverbindung als Öl erhalten.
    Massenspektralanalyse für C14H26N4: M+H = 251.
  • Beispiel 237 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1 H-azepin-2-yl)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01230002
  • Das Produkt des Beispiels 235 E (328 mg; 0,85 mmol) wurde mit 1-Aza-2-methylthio-1-cyclohexenhydroiodid (211 mg; 1 mmol) in 20 ml MeOH in Gegenwart von DIPEA (0,35 ml; 2 mmol) 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde mit 50 ml H2O verdünnt und gereinigt, wie in Beispiel 235 beschrieben, wodurch 260 mg (Ausbeute 88%) der Titelverbindung als hygroskopisches Material erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C13H24N4: M+H = 237.
  • Beispiel 238 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01240001
  • Das Produkt des Beispiels 235 E (383 mg; 1 mmol) wurde mit 2-Methoxypyrrolidin (198 mg; 2 mmol) in 20 ml MeOH 16 Stunden lang umgesetzt, und das Produkt wurde, wie in Beispiel 235 beschrieben, isoliert. Auf diese Weise wurden 310 mg (Ausbeute 69%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    Massenspektralanalyse für C12H22N4: M+H = 223.
  • Beispiel 239 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzolsulfonamid, Trifluoracetatsalz
    Figure 01240002
  • Zu dem Produkt des Beispiels 235 E (0,11 g, 0,6 mmol) in 5 ml DMF wurde Benzolsulfonylchlorid (0,12 g, 1,1 Äquiv.) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe von N-Methylmorpholin pH-neutral gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde nach 30 Minuten durch Zugabe von 1 ml Wasser abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und die Titelverbindung wurde durch Umkehrphasen-HPLC (C-18) isoliert, wodurch 0,046 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C14H21N3O2S: M+H = 296.
    1H-NMR (D2O): δ 1,13–1,52 (m, 3H), 1,53–1,69 (m, 3H), 1,73–1,77 (m, 2H), 2,30–2,46 (m, 2H), 2,82–2,99 (m, 2H), 3,37–4,51 (m, 1H), 7,48–7,61 (m, 3H), 7,74–7,78 (m, 2H).
  • Beispiel 240 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzolmethansulfonamid, Trifluoracetatsalz
    Figure 01250001
  • Zu dem Produkt des Beispiels 235 E (0,27 g, 0,7 mmol) in 5 ml DMF wurde α-Toluolsulfonylchlorid (0,15 g, 1,1 Äquiv.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde mit 20 Tropfen N-Methylmorpholin auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der rohe Rückstand wurde einer Umkehrphasen-HPLC (C-18) unterworfen, wodurch 0,015 g der Titelverbindung als glasartiger Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C15H23N3O2S: M+H = 310.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,29–1,92 (m, 8H), 2,55–2,67 (m, 2H), 2,95–3,04 (m, 2H), 3,56– 3,64 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,13–7,20 (m, 1H), 7,33–7,39 (m, 5H).
  • Beispiel 241 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]morpholin-4-amin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01250002
  • Beispiel 241 A) Zu einem mechanisch gerührten Gemisch von KOt-Bu (87 g, 0,9 mol) in Benzol (700 ml), abgekühlt auf 0°C und unter einer N2-Atmosphäre, wurde Cyclohexanon (67 g, 0,75 mol) tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten gegeben. 10 Minuten nach beendigter Zugabe wurde Bromethylmethylether (90 g, 0,78 mol) tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 7 Stunden lang am Rückfluss gekocht, bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und mit 0,5 N Kaliumhydrogensulfatlösung (300 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde weiterhin mit EtO2 (600 ml), 0,5 N Kaliumhydrogensulfatlösung (200 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt, bevor die organische Phase abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrockent (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wurde destilliert, wodurch 41 g (Ausbeute 25%) 2-(2-Methoxyethyl)cyclohexanon erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C9H16O2: M+H = 157.
    CDCl3): δ 3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,20–2,35 (m, 2H), 1,30– 2,15 (m, 8H).
  • Beispiel 241 B) Die Titelverbindung des Beispiels 241 A (10 g, 64 mmol) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (8,9 g, 128 mmol) und Natriumacetat (13 g, 160 mmol) in einem Gemisch von EtOH und Wasser kombiniert. Dieses Gemisch wurde 4 Stunden lang unter einer N2-Atmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur und weiterem 18-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, und die organische Phase wurde mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, und das gesamte Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Dies lieferte 10,2 g (Ausbeute 94%)2-(2-Methoxyethyl)cyclohexanonoxim.
    Massenspektralanalyse für C9H17N1O2: M+H = 172.
  • Beispiel 241 C) In einen 250 ml-Rundkolben wurden (10 g, 71 mmol) des Oximprodukts des Beispiels 241 B, 50 ml Aceton und 78 ml 1N NaOH gegeben. Dieses Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurde tropfenweise Benzolsulfonylchlorid (10,5 g, 74 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen, und dieses Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wodurch 4 g eines gelblichen, öligen Rückstands erhalten wurden. Der ölige Rückstand wurde durch HPLC auf Silicagel mit einem Gemisch von Hexanen und Aceton (8/3, Vol./Vol.) getrennt, wodurch 7-(2-Methoxyethyl)caprolactam erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C9H17N1O2: M+H = 172.
    1H-NMR (D2O): δ 3,38–3,50 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,42–2,52 (m, 1H), 2,10–2,20 (m, 1H), 1,18–1,82 (m, 8H).
  • Beispiel 241 D) Zu einer magnetisch gerührten Aufschlämmung von Me3O+BF4 – in Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde das 7-(2-Methoxylethyl)caprolactam-Produkt des Beispiels 241 C gegeben. Dieses Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und eiskaltes, mit Ammoniak gesättigtes Methanol wurde zugesetzt, und es wurde 12 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Der pH-Wert dieser wässrigen Lösung wurde auf 3 eingestellt, und das 2-Imino-7-methoxyethylhexamethylenimin-Produkt. wurde durch C-18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
    Massenspektralanalyse für C9H18N2O1: M+H = 171.
    1H-NMR (D2O): δ 1,30–1,82 (m, 8H), 2,35–2,67 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,42 (t, 3H), 3,52 (m, 1H).
  • Beispiel 241 E) Das 2-Imino-7-methoxyethylhexamethylenimin-Produkt des Beispiels 241 D (1,8 g, 6,6 mmol) wurde in Essigsäure (80 ml) aufgelöst. Bromwasserstoffsäure (48%, 8,9 M, 7 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang unter einer N2-Atmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach Entfernung des gesamten Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und durch C-18-Umkehrphasen- HPLC gereinigt, wodurch 1,0 g (Ausbeute 70%) 2-Imino-7-bromethylhexamethylenimin erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C8H15Br1N2: M+H = 219.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,68–3,75 (m, 1H), 3,36–3,56 (m, 2H), 2,60–2,65 (m, 2H), 2,42– 2,35 (m, 8H).
  • Beispiel 241) Das Produkt des Beispiels 241 E (200 mg, 0,60 mmol) und N-Aminomorpholin (300 mg, 3 mmol) wurden in 1 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) aufgelöst. Es wurde 7 Tage lang bei 25°C inkubiert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 1 ml Wasser aufgelöst, und der pH-Wert wurde auf 3,0 eingestellt. Die Lösung wurde durch C-18-Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (40 mg) erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C12H24N4O1: M+H = 241.
    1H-NMR (D2O): δ 3,70–3,76 (t, 4H), 3,55–3,66 (m, 1H), 3,10–3,20 (t, 2H), 3,2–3,08 (m, 4H), 2,40–2,65 (m, 2H), 1,30–1,90 (m, 8H).
  • Beispiel 242 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyridin-2-methanamin, Tris(trifluoracetat)salz
    Figure 01270001
  • Das Produkt des Beispiels 235 E (383 mg; 1 mmol) wurde mit 2-Pyridinaldehyd in 10 ml DMF (enthaltend 0,1 ml AcOH) in Gegenwart von NaCNBH3 für 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das DMF wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung eines AcN/H2O-Gradienten (0–30% AcN in 30 Minuten) gereinigt. Auf diese Weise wurden 170 mg (Ausbeute 55%) der Titelverbindung als Öl erhalten.
    Massenspektralanalyse für C15H22N4: M+H = 247.
  • Beispiel 243 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyridin-3-methanamin, Tris(trifluoracetat)salz
    Figure 01270002
  • Eine Probe von 3-Pyridinaldehyd (107 mg; 1 mmol) wurde mit dem Produkt des Beispiels 235 E, wie in Beispiel 242 beschrieben, umgesetzt, wodurch 175 mg (Ausbeute 30%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C15H22N4: M+H = 247.
  • Beispiel 244 N-[2-(Hexahydro-7-irnino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyridin-4-methanamin, Tris(trifluoracetat)salz
    Figure 01280001
  • Eine Probe von 4-Pyridinaldehyd (107 mg; 1 mmol) wurde mit dem Produkt des Beispiels 235 E nach dem Verfahren des Beispiels 242 umgesetzt, wodurch 210 mg (Ausbeute 36%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C15H22N4: M+H = 247.
  • Beispiel 245 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1H-imidazol, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01280002
  • Das Produkt des Beispiels 241 E (240 mg, 0,72 mmol) und Imidazol (700 mg, 10,2 mmol) wurden in 0,5 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) aufgelöst und einen Tag lang bei 50°C inkubiert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 1 ml Wasser aufgelöst, und der pH-Wert wurde auf 3,0 eingestellt. Die Lösung wurde durch HPLC-Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (200 mg) erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C11H18N4: M+H = 207.
    1H-NMR (D2O): δ 8,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,20–4,25 (t, 1H), 3,20–3,40 (m, 2H), 2,40–2,65 (m, 2H), 1,30–2,20 (m, 8H).
  • Beispiel 246 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1H-1,2,4-triazol, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01290001
  • Das Produkt des Beispiels 241 E und 1,2,4-Triazol wurden nach dem Verfahren des Beispiels 245 umgesetzt, wodurch 65 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C10H17N5: M+H = 208.
    1H-NMR (D2O): δ 9,02 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,25–4,40 (t, 2H), 3,90–3,94 (t, 1H), 3,40– 3,60 (m, 2H), 1,10–2,60 (m, 8H).
  • Beispiel 247 4-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01290002
  • Das Produkt des Beispiels 241 E und 1,2,4-Triazol wurden nach dem Verfahren des Beispiels 245 miteinander umgesetzt, wodurch 32 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C10H17N5: M+H = 208.
    1H-NMR (D2O): δ 9,02 (s, 2H), 4,20–4,26 (t, 2H), 3,50–3,62 (m, 2H), 3,00–3,05 (m, 1H), 1,20–2,60 (m, 8H).
  • Beispiel 248 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1H-tetrazol, Trifluoracetatsalz
    Figure 01290003
  • Das Produkt des Beispiels 241 E und 1H-Tetrazol wurden nach dem Verfahren des Beispiels 245 miteinander umgesetzt, wodurch 50 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C9H16N6: M+H = 209.
    1H-NMR (D2O): δ 8,60 (s, 1H), 4,72–4,80 (m, 3H), 3,40–3,47 (m, 2H), 1,20–2,60 (m, 8H).
  • Beispiel 249 Methyl-1-[2-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-carboxylat, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01300001
  • Das Produkt des Beispiels 241 E und L-Prolinmethylesterhydrochlorid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 245 miteinander umgesetzt, wodurch 30 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C14H25N3O2: M+H = 268.
    1H-NMR (D2O): δ 4,22–4,32 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,50–3,60 (m, 2H), 2,96–3,05 (m, 2H), 2,40–2,62 (m, 2H), 1,15–2,05 (m, 12H).
  • Beispiel 250 4-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]morpholin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01300002
  • Das Produkt des Beispiels 241 E und Morpholin wurden nach dem Verfahren des Beispiels 245 miteinander umgesetzt, wodurch 12 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C12H23N3O1: M+H = 226.
    1H-NMR (D2O): δ 3,95–4,02 (m, 2H), 3,52–3,72 (m, 3H), 3,35 3,45 (m, 2H), 3,00–3,19 (4H), 2,40–2,65 (m, 2H), 1,30–2,05 (m, 8H).
  • Beispiel 251 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]piperazin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01300003
  • Das Produkt des Beispiels 241 E und Piperazin wurden nach dem Verfahren des Beispiels 245 miteinander umgesetzt, wodurch 370 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C12H24N4: M+H = 225.
    1H-NMR (D2O): δ 3,55–3,65 (m, 1H), 3,45–3,54 (m, 8H), 3,22–3,30 (t, 2H), 2,40–2,65 (m, 2H), 1,30–2,10 (m, 8H).
  • Beispiel 252 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-4-methylpiperazin, Tris(trifluoracetat)salz
    Figure 01310001
  • Das Produkt des Beispiels 241 E und 1-Methylpiperazin wurden nach dem Verfahren des Beispiels 245 miteinander umgesetzt, wodurch 60 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C13H26N4: M+H = 239.
  • Beispiel 253 Hexahydro-7-(2-nitro-1-phenyl)-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz
    Figure 01310002
  • Beispiel 253 A) Eine Probe von 2-Nitrostyrol (2 g, 13,4 mmol) in 5 ml AcN wurde auf –10°C abgekühlt, und es wurde 1-Morpholincyclohexen zu der Lösung unter N2 gegeben. Die Temperatur wurde im Verlauf von 1 Stunde auf 25°C erhöht, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 15 ml MeOH aufgelöst, und es wurden 5 ml 1N HCl zu der Lösung gegeben, und diese wurde 15 Minuten lang mäßig am Rückfluss erhitzt. Das Produkt wurde ausgefällt, filtriert und getrocknet, wodurch 1,6 g (Ausbeute 54%) 2-(2-Nitro-1phenylethyl)cyclohexanon als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C14H17NO3: M+H = 248 und M+Li = 254.
  • Beispiel 253 B) Das 2-(2-Nitro-1-phenylethyl)cyclohexanon-Produkt des Beispiels 253 A (2,47 g, 10 mmol) wurde einer Beckmann'schen Umlagerung unterworfen, als es mit H2N-OSO3H (1,24 g, 11 mmol) in 20 ml Ameisensäure umsetzen gelassen wurde. Die Reinigung lieferte 2,1 g (Ausbeute 80%) 7-[(2-Nitro-1-phenyl)ethyl]caprolactam als weißen Feststoff
    Massenspektralanalyse für C14H18N2O3: M+H = 263.
  • Beispiel 253) Das 7-[(2-Nitro-1-phenyl)ethyl]caprolactam-Produkt des Beispiels 253 B wurde in das Amidin nach dem Verfahren des Beispiels 228 C umgewandelt, wodurch 0,85 g (Ausbeute 78%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C14H19N3O2: M+H = 262.
    1H-NMR (D2O): δ 7,40–7,20 (m, 5H), 5,00–4,70 (m, 2H), 3,95–3,85 (m, 1H), 2,80–2,45 (m, 2H), 1,85–1,05 (m, 6H).
  • Beispiel 254 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-2-phenylethyl]guanidin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01320001
  • Das Produkt des Beispiels 205 (459 mg, 1 mmol) wurde mit Formamidinsulfonsäure (124 mg, 1 mmol) in 15 ml MeOH in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) (0, 3 8 ml, 2 mmol) 18 Stunden lang umgesetzt. Das MeOH-Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung eines AcN/H2O-Gradienten (0– 30% AcN in 30 Minuten) gereinigt. Auf diese Weise wurden 380 mg (Ausbeute 75%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    Massenspektralanalyse für C15H23N5: M+H = 274.
  • Beispiel 255 Hexahydro-N-(hexahydro-1H-azepin-2-yliden)-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01320002
  • Das Produkt des Beispiels 205 wurde mit 1-Aza-2-methoxy-1-cycloheptan nach dem Verfahren des Beispiels 236 umsetzen gelassen, wodurch 320 mg (Ausbeute 58%) der Titelverbindung als weißes, festes Material erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C20H30N4: M+H = 327.
    1H-NMR (D2O): δ 7,40–7,10 (m, 5H), 3,95–3,85 (t, J = 7Hz, 1H), 3,60–3,35 (m, 2H), 3,20–3,00 (m, 3H), 2,80–2,60 (m, 1H), 2,55–2,40 (m, 1H), 2,35–2,10 (m, 2H), 1,85–1,00 (m, 12H).
  • Beispiel 256 Hexahydro-7-(2-nitro-1-phenylpropyl)-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz
    Figure 01330001
  • Eine Probe von 2-Methyl-2-nitrostyrol wurde mit 1-Morpholincyclohexen nach dem Verfahren des Beispiels 253 A umgesetzt, und das resultierende Zwischenprodukt wurde durch die nachfolgenden Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 253 zu 600 mg (Ausbeute 68%) der Titelverbindung als weißer Feststoff umgewandelt.
    Massenspektralanalyse für C15H21N3O2: M+H = 276.
    1H-NMR (D2O): δ 7,40–7,05 (m, 5H), 4,22–4,10, 4,00–3,90, 3,80–3,70, 3,50–3,30 (m, 2H), 2,80–2,45 (m, 2H), 1,90–1,10 (m, 9H).
  • Beispiel 257 Hexahydro-7-imino-α-methyl-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01330002
    Isomer-1
  • Das Produkt des Beispiels 256 (600 mg, 2,2 mmol) wurde durch katalytische Hydrierung in 25 ml EtOH reduziert. Das rohe Produkt wurde wie im Beispiel 205 beschrieben gereinigt, wodurch zwei Diastereomere erhalten wurden. Der erste Peak der Elution #1 lieferte 135 mg (Ausbeute 31%) des Titel-Isomeren 1 als weißen Feststoff
    Massenspektralanalyse für C15H23N3: M+H = 246.
    1H-NMR (D2O): δ 7,40–7,17 (m, 5H), 4,10–4,00 (m, 1H), 3,85–3,70 (m, 1H), 3,07–2,96 (m, 1H), 2,80–2,65 (m, 1H), 2,50–2,35 (m, 1H), 1,90–1,70 (m, 3H), 1,60–1,00 (m, 6H).
  • Beispiel 258 Hexahydro-7-imino-α-methyl-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01340001
    Isomer-2
  • Das Produkt des Beispiels 256 (600 mg, 2,2 mmol) wurde durch katalytische Hydrierung in 25 ml EtOH reduziert. Das rohe Produkt wurde wie in Beispiel 257 beschrieben gereinigt, wodurch zwei Diastereomere erhalten wurden. Der zweite Peak der Elution #2 lieferte 120 mg (Ausbeute 22%) des Titel-Isomers 2 als weißen Feststoff
    Massenspektralanalyse für C15H23N3:M+H = 246.
    1H-NMR (D2O): δ 7,40–7,15 (m, 5H), 4,10–4,00 (m, 1H), 3,85–3,70 (m, 1H), 3,30–3,20 (m, 1H), 2,85–2,70 (m, 1H), 2,60–2,45 (m, 1H), 1,90–1,55 (m, 3H), 1,50–1,30 (m, 3H), 1,30– 1,05 (m, 4H).
  • Beispiel 259 Hexahydro-7-imino-α-methyl-β-cyclohexyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01340002
  • Das Produkt des Beispiels 253 (240 mg, 0,88 mmol) wurde in 20 ml EtOH (5% HCl) zwei Tage lang in Gegenwart von 300 mg PtO2 hydriert. Die Aufarbeitung und die Reinigung lieferten 110 mg (Ausbeute 53%) der Titelverbindung als weißen Feststoff
    Massenspektralanalyse für C14H27N3 : M+H = 238.
  • Beispiel 260 7-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-Nitropropyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz
    Figure 01350001
  • Eine Probe von 3,4-Dioxomethylen-1-nitrostyrol (3,86 g, 20 mmol) wurde mit 1-Morpholin-1-cyclohexen in 25 ml AcN nach dem Verfahren des Beispiels 253 A umgesetzt, und das resultierende Zwischenprodukt wurde durch die nachfolgenden Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 253 umgewandelt, wodurch 1,25 g (Ausbeute 74%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C15H19N3O4: M+H = 306.
    1H-NMR (D2O): δ 6,80–6,65 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 4,95–4,70 (m, 2H), 3,90–3,80 (m, 1H), 3,70–3,60 (m, 1H), 2,70–2,45 (m, 2H), 1,80–1,10 (m, 6H).
  • Beispiel 261 (3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)hexahydro-7-imino-α-methyl-1H-azepin-2-ethanamin,
    Figure 01350002
  • Das Produkt des Beispiels 260 (600 mg, 1,43 mmol) wurde wie in Beispiel 205 beschrieben reduziert und gereinigt. Die Reinigung des rohen Produkts lieferte 420 mg (Ausbeute 58%) der Titelverbindung als weißen Feststoff
    Massenspektralanalyse für C15H21N3O2: M+H = 276.
    1H-NMR (D2O): δ 6,85–6,70 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 3,82–3,70 (m, 1H), 3,42–3,30 (m, 1H), 3,20–3,00 (m, 2H), 2,80–2,40 (m, 2H), 1,85–1,05 (m, 6H).
  • Beispiel 262 Hexahydro-7-[2-nitro-1-(2-thienyl)ethyl]-2H-azepin, Trifluoracetatsalz
    Figure 01360001
  • Eine Probe von 2-(2-Nitrovinyl)thiophen (3,1 g, 20 mmol) wurde mit 1-Morpholin-1cyclohexen in 20 ml AcN nach dem Verfahren des Beispiels 253 A umgesetzt, und das resultierende Zwischenprodukt wurde durch die nachfolgenden Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 253 in 1,1 g (Ausbeute 47%) der Titelverbindung als weißer Feststoffumgewandelt.
    Massenspektralanalyse für C12H17N3O2S: M+H = 268.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,00 (br, 1H), 9,85 (br, 1H), 8,45 (br, 1H), 7,35–6,95 (m, 3H), 5,20–5,00 (m, 1H), 4,90–4,75 (m, 1H), 4,30–4,10 (m, 1H), 3,70–3,50 (m, 1H), 2,70–2,50 (m, 1H), 2,40–2,25 (m, 1H), 2,10–1,90 (m, 2H), 1,85–1,25 (m, 4H).
  • Beispiel 263 Hexahydro-7-imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01360002
  • Das Produkt des Beispiels 262 (600 mg, 1,57 mmol) wurde wie in Beispiel 205 beschrieben reduziert und gereinigt, wodurch 390 mg (Ausbeute 73%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C12H19N3S: M+H = 238.
    1H-NMR (D2O): δ 7,45–7,32 (m, 1H), 7,10–7,05 (m, 1H), 7,05–6,95 (m, 1H), 3,95–3,40 (m, 4H), 2,70–2,20 (m, 2H), 2,00–1,20 (m, 6H).
  • Beispiel 264 Hexahydro-7-imino-β-(3-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01370001
  • Eine Probe 3-(2-Nitrovinyl)thiophen (3,1 g, 20 mmol) wurde mit 1-Morpholin-1cyclohexen in 10 ml AcN nach dem Verfahren des Beispiels 253 A umgesetzt, und das resultierende Zwischenprodukt wurde durch die nachfolgenden Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 253 und des Beispiels 205 umgewandelt, wodurch 380 mg (Ausbeute 78%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C12H19N3S: M+H = 238.
    D2O): δ 7,50–7,40 (m, 1H), 7,40–7,30 (m, 1H), 7,05–7,00 (m, 1H), 3,90–3,75 (m, 1H), 3,60–3,50 (m, 3H), 2,75–2,40 (m, 2H), 1,85–1,60 (m, 2H), 1,60–1,30 (m, 3H), 1,30– 1,05 (m, 1H).
  • Beispiel 265 Hexahydro-7-imino-β-(2-furanyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01370002
  • 2-(2-Nitrovinyl)furan (1,39 g, 10 mmol) wurde mit 1-Morpholin-1-cyclohexen in 25 ml AcN nach dem Verfahren des Beispiels 253 A umgesetzt, und das resultierende Zwischenprodukt wurde durch die nachfolgenden Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 253 und des Beispiels 205 zu 140 mg (Ausbeute 48%) der Titelverbindung als weißer Feststoff umgewandelt.
    Massenspektralanalyse für C12H19N3O1: M+H = 222.
    1H-NMR (D2O): δ 7,42 (s, 1H), 6,45–6,30 (m, 2H), 3,90–3,80 (m, 1H), 3,40–3,22 (m, 3H), 2,70–2,40 (m, 2H), 1,94–1,70 (m, 2H), 1,60–1,10 (m, 4H).
  • Beispiel 266 Hexahydro-N-(hexahydro-1H-azepin-2-yliden)-7-imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01380001
  • Das Produkt des Beispiels 263 (23 mg, 0,5 mmol) wurde mit 1-Aza-2-methoxy-1cyclohepten (127 mg, 0,5 mmol) umgesetzt, und das Produkt wurde, wie im Beispiel 236 beschrieben, isoliert, wodurch 225 mg (Ausbeute 80%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C18H28N4S: M+H = 333.
    1H-NMR (D2O): δ 7,35–7,25 (m, 1H), 7,00–6,90 (m, 2H), 4,25–3,75 (m, 2H), 3,60–3,40 (m, 1H), 3,35–3,15 (m, 2H), 2,80–2,60 (m, 1H), 2,60–2,05 (m, 4H), 1,90–1,10 (m, 12H).
  • Beispiel 267 Hexahydro-7-imino-N-(2-pyrrolidinyliden)-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01380002
  • Das Produkt des Beispiels 263 (100 mg, 0,21 mmol) wurde mit 2-Methoxypyrrolidin (99 mg, 1 mmol), wie in Beispiel 236 beschrieben, umgesetzt, wodurch 80 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C16H24N4S: M+H = 305.
  • Beispiel 268 Hexahydro-7-[1-(1H-indol-3-yl)-2-nitroethyl]-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz
    Figure 01380003
  • 3-(2-Nitrovinyl)indol (500 mg, 2,6 mmol) wurde mit 1-Morpholin-1-cyclohexen (0,5 g, 3 mmol) in 5 ml AcN nach dem Vefahren des Beispiels 253 A umgesetzt, und das resultierende Zwischenprodukt wurde durch die nachfolgenden Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 253 umgewandelt, wodurch 255 mg (Ausbeute 65%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C16H20N4O2: M+H = 301.
    1H-NMR (D2O): δ 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18–7,00 (m, 2H), 5,00–4,80 (m, 2H), 4,08–3,90 (m, 2H), 2,70–2,40 (m, 2H), 1,80–1,15 (m, 6H).
  • Beispiel 269 Hexahydro-7-imino-β-(1H-indol-3-yl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01390001
  • Eine Probe von Beispiel 268 (255 mg, 0,62 mmol) wurde, wie in Beispiel 205 beschrieben, reduziert und gereinigt. Die Reinigung lieferte 120 mg (Ausbeute 52%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    Massenspektralanalyse für C16H22N4: M+H = 271.
    1H-NMR (D2O): δ 7,60 (d, J = 8Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22–7,00 (m, 2H), 4,10–3,95 (m, 1H), 3,60–3,30 (m, 2H), 3,20–3,00 (m, 1H), 2,80–2,35 (m, 2H), 2,00– 1,00 (m, 6H).
  • Beispiel 270 Hexahydro-7-[(2-nitrophenyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01390002
  • Beispiel 270 A) Im Handel erhältliches (Shanghai Institute of Organic Chemistry) 7-(2-Nitrobenzyl)caprolactam (0,50 g, 2,01 mmol) wurde in CH2Cl2 (25 ml, 0,1 M Lösung) aufgelöst und mit Triethyloxoniumtetrafluorborat (0,57 g, 3,02 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 0,68 g des rohen Ethyliminoether-Produkts erhalten wurden.
  • Beispiel 270) Das Produkt des Beispiels 270 A wurde in Methanol (25 ml, 0,1 M Lösung) aufgelöst und mit Ammoniumchlorid (0,20 g, 3,73 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 4 behandelt, wodurch 0,36 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Elementaranalyse: C13H17N3O2·1,05 HCl·0,50 H2O (MG = 294,59)
  • Figure 01400001
  • Beispiel 271 2-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl)benzolamin, Dihydrochlorid
    Figure 01400002
  • Das Produkt des Beispiels 270 (0,150 g, 0,59 mmol) wurde in Ethanol aufgelöst und mit 5% Palladium auf Kohle unter einem Wasserstoffdruck von 5 psi behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (141 mg, 0,46 mmol).
    Elementaranalyse: C13H19N3·2,00 HCl·1,00 H2O (MG = 308,25)
  • Figure 01400003
  • Beispiel 272 2-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl)cyclohexanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01400004
  • Das Produkt des Beispiels 270 (0,262 g, 0,9 mmol) wurde in Ethanol aufgelöst und mit 5% Rhodium auf Kohle unter einem Wasserstoffdruck von 60 psi behandelt und auf 60°C erwärmt, wodurch die Titelverbindung (66 mg, 0,22 mmol) erhalten wurde.
    Elementaranalyse: C13H25N3·2,00 HCl·1,00 H2O (MG = 308,25)
  • Figure 01400005
  • Beispiel 273 Hexahydro-7-[(4-nitrophenyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01410001
  • Beispiel 273 A) Im Handel erhältliches (Shanghai Institute of Organic Chemistry) 7-(p-Nitrobenzyl)caprolactam (1,1 g, 4,6 mmol), gelöst in 50 ml CH2Cl2, wurde mit Me3O+BF4 – (0,7 g, 4,6 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 850 mg seines Iminoethers erhalten wurden.
  • Beispiel 273) Das Iminoether-Produkt des Beispiels 273 A (0,83 g, 3,2 mmol) in 50 ml MeOH wurde mit NH4Cl (0,15 g, 2,9 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 4 umgesetzt, wodurch 0,77 g (87%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    HRMS (EI) berechnet für C13H17N3O2 m/e 247,132, gefunden m/e 247,132
    Elementaranalyse: C13H17N3O2·1,2 HCl·0,9 H2O (MG = 307,26)
  • Figure 01410002
  • Beispiel 274 4-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]benzolamin, Dihydrochlorid
    Figure 01410003
  • Das Produkt des Beispiels 273 (0,55 g, 1,8 mmol) in 30 ml EtOH wurde mit 5% Palladium auf Kohle unter einem Wasserstoffdruck von 5 psi reduziert. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von einer Lyophilisierung in Wasser, lieferte 0,46 g (97%) der Titelverbindung.
    HRMS (EI) berechnet für C13H19N3 m/e 217,158, gefunden m/e 217,158
    Elementaranalyse: C13H19N3·1,1 HCl·0,4 H2O (MG = 266,45)
    Figure 01410004
  • Beispiel 275 Hexahydro-7-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01420001
  • Beispiel 275 A) Im Handel erhältliches (Shanghai Institute of Organic Chemistry) 7-(p-Trifluormethylbenzyl)caprolactam (0,9 g, 3,4 mmol), gelöst in 50 ml CH2Cl2, wurde mit Me3O+BF4 – (0,5 g, 3,4 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 835 mg seines Iminoethers erhalten wurden.
  • Beispiel 275) Das Iminoether-Produkt des Beispiels 275 A (0,78 g, 2,7 mmol) in 50 ml MeOH wurde mit NH4Cl (0,13 g, 2,5 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 4 umgesetzt, wodurch 0,45 g (56%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    HRMS (EI) berechnet für C14H17N2F3 m/e 270,139, gefunden m/e 270,137
    Elementaranalyse: C14H17N2F3·1,0 HCl·0,75 H2O (MG = 320,27)
  • Figure 01420002
  • Beispiel 276 7-[(4-(Fluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01420003
  • Beispiel 276 A) Im Handel erhältliches (Shanghai Institute of Organic Chemistry) 7-(p-Fluorbenzyl)caprolactam (1,3 g, 6,0 mmol), gelöst in 50 ml CH2Cl2, wurde mit Me3O+BF4 – (1,2 g, 7,8 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 1,3 g seines Iminoethers erhalten wurden.
  • Beispiel 276) Das Iminoether-Produkt des Beispiels 276 A (1,2 g, 5,1 mmol) in 25 ml MeOH wurde mit NH4Cl (0,26 g, 4,9 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 4 umgesetzt, wodurch 1,1 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Elementaranalyse: C13H17N2F·1,0 HCl·0,75 H2O (MG = 270,26)
  • Figure 01420004
  • Beispiel 277 Hexahydro-7-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01430001
  • Beispiel 277 A) Im Handel erhältliches 7-(3-Trifluormethylphenylmethyl)caprolactam (Shanghai Institute of Organic Chemistry, 1,12 g, 3,5 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (1,11 g, 5,3 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) nach den Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch sein Iminoetherderivat (1,23 g) in Form eines dicken Öls erhalten wurde.
  • Beispiel 277) Eine Lösung des Iminoether-Produkts des Beispiels 277 A (1,20 g, 3,5 mmol) in MeOH (12 ml) wurde mit Ammoniumchlorid (0,17 g, 3,1 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt. Der Rückstand nach Entfernung des Lösungsmittels wurde einer Lyophilisierung in Wasser unterworfen, wodurch die Titelverbindung (1,27 g) erhalten wurde.
    Elementaranalyse: C14H17N2F3·1 HCl·0,55 H2O (MG = 316,36)
  • Figure 01430002
  • Beispiel 278 7-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01430003
  • Beispiel 278 A) 7-(2'-4'-Difluorbenzyl)caprolactam (Shanghai Institute of Organic Chemistry, 1,24 g, 5,2 mmol) wurde in CH2Cl2 (25 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Hierzu wurde Trimethyloxoniumtetrafluorborat (Me3O+BF4 –) gegeben, und die Reaktion wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 durchgeführt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (80% Hexan/Aceton), wodurch 950 mg (72%) des reinen Iminoethers erhalten wurden.
  • Beispiel 278 B) Das Iminoether-Produkt des Beispiels 278 A (910 mg, 3,6 mmol) und NH4Cl in MeOH (10 ml) wurden nach dem Verfahren des Beispiels 5 miteinander umgesetzt. Nach der Entfernung des gesamten Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in H2O (40 ml) aufgelöst und einmal mit EtOAc (20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann zweimal mit Wasser lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    Elementaranalyse: C13H17N2·1 HCl·0,5 H2O (MG = 283,75)
  • Figure 01440001
  • Beispiel 279 7-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01440002
  • Beispiel 279 A) Im Handel erhältliches (Shanghai Institute of Organic Chemistry) 7-(2,6-Dichlorbenzyl)caprolactam (0,50 g, 1,84 mmol) wurde in CH2Cl2 (25 ml, 0,1 M Lösung) aufgelöst und mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,52 g, 2,76 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 0,56 g des rohen Ethyliminoether-Produkts erhalten wurden.
  • Beispiel 279 B) Das Ethyliminoether-Produkt des Beispiels 279 A wurde in Methanol (25 ml, 0,1 M Lösung) aufgelöst und mit Ammoniumchlorid (0,150 g, 2,79 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 4 behandelt, wodurch 0,58 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Elementaranalyse: C13H16N2Cl2·0,9 HCl·0,75 H2O (MG = 317,52)
  • Figure 01440003
  • Beispiel 280 Hexahydro-7-[3-(2-thienyl)-2-propenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01440004
  • Beispiel 280 A) Palladiumacetat (0,063 g, 0,28 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (0,170 g, 0,56 mmol) wurden in einem 250 ml-Rundkolben unter Stickstoff miteinander vermischt. Hierzu wurden Triethylamin (1,62 g, 16 mmol) und 2-Bromthiophen (2,55 g, 15,6 mmol) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren dieses Gemisches wurde die Isomer-B-Titelverbindung des Beispiels 18 (7-A1lylcaprolactam, 2,17 g, 14,2 mmol) zusammen mit 5 ml Acetonitril zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang am Rückfluss gekocht, bevor 10 ml Acetonitril zugesetzt wurden und das Gemisch über Nacht am Rückfluss gekocht wurde. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen 75 ml gesättigter NaHCO3 und 100 ml EtOAc aufgeteilt und dann chromatographiert, wodurch 1,7 g (67 mmol) des Produkts erhalten wurden.
  • Beispiel 280 B) Das Produkt des Beispiels 280 A (1,0 g, 4,26 mmol) wurde in 50 ml CH2Cl2 aufgelöst und mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,82 g, 5,5 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt. Hierdurch wurden 1,11 g Methyliminoether erhalten.
  • Beispiel 280) Das Methyliminoether-Produkt des Beispiels 280 B (0,88 g, 3,53 mmol) wurde mit Ammoniumchlorid (0,17 g, 3,18 mmol) und Methanol (50 ml, 0,05 M-Lösung) nach dem Verfahren des Beispiels 4 behandelt, wodurch 0,68 g (71%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    Elementaranalyse: C13H18N2S·1,1 HCl·0,4 H2O·0,3 NH4Cl (MG = 297,72)
  • Figure 01450001
  • Beispiel 281 Methyl-α-[[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]methyl]hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-acetat, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01450002
  • Beispiel 281 A) Methyl-2-iod-3-nitropropionat (hergestellt gemäß Org. Synth. VI, 799 (1988)) wurde mit dem Morpholinenamin von Cyclohexanon umsetzen gelassen, wodurch nach einer milden Hydrolyse 2-[1-Methoxycarbonyl-2-nitroethyl]cyclohexanon erhalten wurde.
  • Besipiel 281 B) Das 2-[1-Methoxycarbonyl-2-nitroethyl]cyclohexanon-Produkt des Beispiels 281 A wurde durch eine Beckmann'sche Umlagerung in ein substituiertes Caprolactam umgewandelt. Die Isolierung und die Reinigung lieferte das 7-[1-Methoxycarbonyl-2-nitroethyl]caprolactam.
  • Beispiel 281 C) Das 7-[1-Methoxycarbonyl-2-nitroethyl]caprolactam-Produkt des Beispiels 281 B wurde in das entsprechende Amidin nach dem Verfahren des Beispiels 228 C umgewandelt, wodurch 7-[1-Methoxycarbonyl-2-nitroethyl]homoiminopiperidin erhalten wurde.
  • Beispiel 281 D) Das 7-[1-Methoxycarbonyl-2-nitroethyl]homoiminopiperidin-Produkt des Beispiel 281 C wurde durch katalytische Hydrierung, wie bei dem Verfahren des Beispiels 205; reduziert, wodurch 7-[1-Methoxycarbonyl-2-aminoethyl]homoiminopiperidin erhalten wurde.
  • Beispiel 281) Das 7-[1-Methoxycarbonyl-2-aminoethyl]homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 281 D wurde mit 2-Methoxypyrrolin nach dem Verfahren des Beispiels 236 umsetzen gelassen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 282 4,5-Dihydro-5-[(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]isoxazol-3-carbonsäure, Monohydrochlorid
    Figure 01460001
  • Eine Lösung von 0,2 g (0,00048 mol) des Produkts des Beispiels 283 in 18,5 ml Wasser, 25 ml Aceton und 7,5 ml konz. HCl wurden 44 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des gesamten Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (D2O): δ 1,25–2,0 (m, 8H), 2,4–2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H).
    Massenspektralanalyse für C11H17N3O3: M+H = 240.
  • Beispiel 283 Ethyl-4,5-dhydro-5-[(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]isoxazol-3-carboxylat, Trifluoracetatsalz
    Figure 01460002
  • Beispiel 283 A) Die Isomer-B-Titelverbindung des Beispiels 18 (7-Allylcaprolactam, 7 g, 0,046 mol) wurde mit 13,9 g (0.092 mol) Ethylchloroximidoacetat in 700 ml Toluol umgesetzt. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden lang am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und dann konzentriert, wodurch 13 g eines braunen Öls erhalten wurden.
  • Die Chromatographie (Silicagel, EtOAc) lieferte 10,5 g 7-[4,5-Dihydro-3-(ethoxycarbonyl)isoxazol-5-yl]methyl]hexahydro-1H-azepin-2-on in Form eines grau-weißen Feststoffs. Massenspektralanalyse für C13H2ON2O4: M+H = 269.
  • Beispiel 283) Zu einer magnetisch gerührten Aufschlämmung von 1,16 g (0,0078 mol) MeO+BF4 – und 20 ml CH2Cl2 unter Stickstoff (N2) wurden 2 g (0,0075 mol) des 7-[4,5-Dihydro-3-(ethoxycarbonyl)isoxazol-5-yl]methyl]hexahydro-1H-azepin-2-on-Produkts des Beispiels 283 A gegeben. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit 30 ml EtOAc verdünnt wurde. Es wurde eine Aufteilung zwischen der organischen Schicht und 40 ml gesättigter NaHCO3-Lösung durchgeführt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert, wodurch 1,6 g Iminoether als gelbes Ö1 erhalten wurden. Der Iminoether (1,6 g, 0,0057 mol) und 0,3 g (0,0057 mol) Ammoniumchlorid (NH4Cl) wurden in 25 ml Methanol (MeOH) 22 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es filtriert und zwischen 25 ml Wasser und 7 ml EtOAc aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit einer 15 ml-Portion EtOAc vor der Lyophilisierung gewaschen, wodurch 1,3 g eines dunklen, schaumartigen Materials erhalten wurden. Die chromatographische Reinigung dieses Materials auf einer C-18-Präparatsäule unter Elution mit Acetonitril/Wasser lieferte nach der Lyophilisierung 1,8 g der Titelverbindung in Form eines dunklen Massenspektralanalyse für C13H21N3O3: M+H = 268.
  • Weitere chromatographische Trennungen (C-18, Acetonitril/Wasser) waren erfolgreich um das Material in zwei Diastereomere aufzutrennen.
    (langsam eluierendes Diastereomeres)
    1H-NMR (D2O): δ 1,15 (t, 3H), 1,25–2,0 (m, 8H), 2,4–2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,9 (m, 1H).
    (schnell eluierendes Diastereomeres)
    1H-NMR (D2O): δ 1,15 (t, 3H), 1,25–2,0 (m, 8H), 2,4–2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,95 (m, 1H).
  • Beispiel 284 4,5-Dihydro-5-[(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]isoxazol-3-carboxamid, Trifluoracetatsalz
    Figure 01470001
  • Eine Lösung von 0,1 g (0,00024 mol) des Produkts des Beispiels 283 in 10 ml Methanol (mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt) wurde verkappt und 18 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Nach der Entfernung des gesamten Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung in Form eines gelben schaumartigen Materials erhalten wurde.
    1H-NMR (D2O): δ 1,25–2,0 (m, 8H), 2,4–2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H).
    Massenspektralanalyse für C11H18N4O1: M+H = 239.
  • Beispiel 286 7-[2-(2,2-Dimethyldioxolan-4-yl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01480001
  • Beispiel 286 A) Natriumhydrid, 60% in Mineralöl (8,3 g, 200 mmol) wurde mit 2 Portionen Hexan gewaschen und dann unter einem N2-Strom getrocknet. Dieses Material wurde in DMF suspendiert, und es wurde langsam unter N2 und unter Kühlen in einem Wasserbad mit 25°C Ethyl-2-cyclohexanoncarboxylat (34,1 g, 200 mmol) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch ~1 Stunde lang bei 25°C gerührt, und es wurden 4-Brom-1-buten (35,1 g, 250 mmol) und Tetrabutylamoniumiodid (2,0 g) zugesetzt. Das gerührte Gemisch wurde 18 Stunden (über Nacht) auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das gesamte Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit verdünnter HCl neutralisiert und mit zwei Portionen 1 : 1 Ether-Hexan extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden dann mit zwei Portionen Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO4 getrocknet, filtriert und abgestreift, wodurch 41,8 g eines unreinen Gemisches der Produkte erhalten wurde. Die Reinigung des Produkts durch Chromatographie (Silicagel: 5% Methyl-tbutylether/90% Hexan) lieferte 24,8 g 2-(1-Butenyl)-2-carboethoxycyclohexanon.
  • Beispiel 286 B) Das Produkt des Beispiels 286 A (11,2 g, 50 mmol), Lithiumchlorid (10,6 g, 250 mmol); Wasser (0,99 g, 55 mmol) und DMSO (250 ml) wurden unter N2 kombiniert und 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und mit zwei Portionen 1 : 1 Ether-Hexan extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert und mit zwei Portionen Wasser, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung, gewaschen und dann auf MgSO4 getrocknet. Nach dem Filtrieren und Abstreifen wurde das Produkt durch fraktionierte Destillation bei 1, 5 mm Hg gereinigt (das Produkt siedete bei 65 bis 70°C bei 1 bis 2 mm Hg.), wodurch 5,5 g 2-(1-Butenyl)cyclohexanon erhalten wurden.
  • Beispiel 286 C) Das 2-(1-Butenyl)cyclohexanon-Produkt des Beispiels 286 B (7,70 g, 51 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 in sein Oxim umgewandelt, wobei 5,3 g (76 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 7,0 g (85 mmol) NaOAc in einem Gemisch aus 70 ml Ethanol und 70 ml Wasser verwendet wurden. Diese Verfahrensweise lieferte 8,48 g des 2-(1-Butenyl)cyclohexanonoxims, als weißen Feststoff Beispiel 286 D) Das Produkt des Beispiels 286 C (4,2 g, 25 mmol) wurde in das Titelverbindungsgemisch der zwei Regioisomeren nach dem Verfahren des Beispiels 18 umgewandelt, wobei 4,6 g (26 mmol) Benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurden. Das rohe Produktgemisch wurde mit Et2O verrührt; wodurch 1,8 g 7-(1-Butenyl)hexahydro-1H-azpein-2-on (Isomer A) erhalten wurden. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch ein Gemisch der Isomeren erhalten wurde, das jedoch vorwiegend aus dem Isomer A bestand. Dieses Gemisch wurde in die Isomer-A- und Isomer-B-(3-(1-Butenyl)hexahydro-1H-azepin-2-on)-Komponenten durch Chromatographie aufgetrennt.
  • Beispiel 286 E) Die Isomer-A-Titelverbindung des Beispiels 286 D (15,2 g, 91 mmol) wurde mit Di-t-butyldicaxbonat (25,8 g, 118 mmol) und DMAP (1,55 g, 12,6 mmol) in 350 ml THF umgesetzt, wodurch 20,9 (86%) des N-BOC-Derivats nach dem Verfahren des Beispiels 285 erhalten wurden.
  • Beispiel 286 F) Das Produkt des Beispiels 286 E (3,46 g, 13 mmol) wurde in einem 1 : 1-Gemisch von Aceton und Wasser aufgelöst und mit Osmiumtetraoxid (3,0 ml, 2,5 Äquivalent-%) und 4-Methylmorpholinoxid (3,1 g, 26,4 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 212 A behandelt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden dann getrocknet (Na2SO4), abgestreift und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wodurch 2,98 g (76%) (3,4-Dihydroxybutyl)hexahydro-1H-azepin-2-on erhalten wurden.
  • Beispiel 286 G) Das Produkt des Beispiels 286 F (2,18 g) wurde mit 2 ml Trifluoressigsäure in 20 ml CH2Cl2 30 min. lang behandelt und dann im Vakuum einer Abstreifliehandlung unterworfen. Dann wurden 25 ml Toluol zusammen mit 12 ml 2,2-Dimethoxypropan und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und es wurde 4 Stunden lang zum Rückfluss gebracht. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen Ether und verdünnter wässriger Natriumdicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), einer Abstreifungsbehandlung unterworfen und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wodurch 0,98 g (3,4-Dihydroxyacetonylbutyl)hexahydro-1H-azepin-2-on erhalten wurden.
  • Beispiel 286 H) Das Produkt des Beispiels 286 G (0,44 g, 1,3 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,27 g, 1,8 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt, wodurch 0,46 g (100%) seines Methyliminoetherderivats erhalten wurden.
  • Beispiel 286) Das Produkt des Beispiels 286 H (0,31 g, 0,87 mmol) in 2 ml MeOH wurde mit Ammoniumchlorid (43 mg, 0,8 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, wodurch 0,38 g Hexahydro-7-(1,2-acetonylbutyl)-1H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid, erhalten wurden.
    1H-NMR (CD3OD): δ 4,2–4,0 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (t, 1H), 2,85–2,55 (m, 2H), 2,1–1,5 (m, 10H), 1,4–1,3 (d, 6H).
  • Beispiel 287 Hexahydro-7-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01500001
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Vinylpyridin und Cyclohexanon nach den in Beispiel 290 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Massenspektralanalyse für C13H19N3: M+H = 218.
    1H-NMR (D2O): δ 8,52 (d, J = 7Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7Hz, 2H), 3,60–3,45 (m, 1H), 3,00– 2,80 (m, 2H), 2,68–2,38 (m, 2H), 2,00–1,63 (m, 5H), 1,60–1,20 (m, 3H).
  • Beispiel 288 4-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyridinium-1-oxid, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01500002
  • Zu dem Produkt des Beispiels 287 (500 mg, 1,7 mmol), gelöst in einem Phosphatpuffer mit pH 5 (50 ml) und Ethanol (50 ml) wurde Oxon (2,1 g, 3,5 mmol) gegeben. Die Reaktionskomponenten wurden 3 Tage lang gerührt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde durch C-18-Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei mit einem CH3CN/H2O (0,05% TFA)-Gradienten eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (350 mg, Ausbeute 60%) erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C13H19N3O: M+H = 234.
    1H-NMR(D2O): δ 8,20 (d, J = 7Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7Hz, 2H), 3,50–3,40 (m, 1H), 2,80– 2,60 (m, 2H), 2,60–2,35 (m, 2H), 2,00–1,60 (m, 5H), 1,60–1,20 (m, 3H).
  • Beispiel 289 4-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1-methylpyridiniumchlorid, Monohydrochloridsalz
    Figure 01510001
  • Hexahydro-7-[2-(4-pyridyl)ethyl]-1H-azepin-2-on wurde, wie in Beispiel 290 beschrieben, durch Kondensation von 4-Vinylpyridin mit Cyclohexanon hergestellt. Die Titelverbindung wurde aus diesem Hexahydro-7-[2-(4-pyridyl)ethyl]-1H-azepin-2-on, wie in Beispiel 291 beschrieben, hergestellt.
    Massenspektralanalyse für C14H22N3: M+H = 232.
    1H-NMR (D2O): δ 8,48 (d, 7 = 7Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,60–3,40 (m, 1H, 3,00–2,80 (m, 2H), 2,65–2,40 (m, 2H), 2,00–1,65 (m, 5H), 1,60–1,20 (m, 3H).
  • Beispiel 290 Hexahydro-7-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01510002
  • Beispiel 290 A) Eine Probe von 1-Pyrrolidino-1-cyclohexen (7,1 ml, 44 mmol) und 2-Vinylpyridin (4,3 ml, 40 mmol) wurde über Nacht in Diglyme (100 ml) am Rückfluss gekocht. Dann wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang gerührt, bevor es mit Et2O extrahiert wurde. Die Etherschicht wurde auf MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert, wodurch ein Öl zurückblieb. Das zurückgebliebene Öl wurde an einem Kugelrohrapparat bei 60–80°C (0,1 mm) destilliert, wodurch 2-(2-Pyridyl)ethyl-2-cyclohexanon als gelbes Öl (6,5 g) erhalten wurde.
  • Beispiel 290 B) Das 2-(2-Pyridyl)ethyl-2-cyclohexanon-Produkt des Beispiels 290 A (6,6 g, 32 mmol) in Ameisensäure (99%, 200 ml) wurde tropfenweise zu Hydroxylamin-o-sulfonsäure (2,0 g, 36 mmol) in Ameisensäure (200 ml) gegeben. Das exotherme Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50%iger NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 5,5 neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Es wurde auf MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Öl (3,5 g) erhalten wurde, das sich verfestigte. Der Feststoff wurde aus EtOAc umkristallisiert, wodurch Hexahydro-7-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1Hazepin-2-on als hellbernsteinfarbener Feststoff (1,6 g) erhalten wurde. Das Filtrat enthielt ein Gemisch aus Hexahydro-7-[2-(2-piperidyl)ethyl]-1H-azepin-2-on und Hexahydro-3-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1H-azepin-2-on. Die Isomeren wurden durch Chromatographie an Silicagel ge trennt, wobei mit 60% Aceton/Hexanen eluiert wurde, Die zuerst eluierte Komponente war Hexahydro-3-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1H-azepin-2-on, und die zweite eluierte Komponente war Hexahydro-7-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1H-azepin-2-on.
  • Beispiel 290) Zu der Hexahydro-7-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1H-azepin-2-on-Produktkomponente des Beispiels 290 A (684 mg, 3 mmol) in CH3CN (20 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (0,6 ml, 6 mmol) gegeben. Die Komponenten wurden über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) aufgenommen, und wasserfreies Ammoniak wurde in die Lösung hineinperlen gelassen. Der Reaktionskolben wurde zugestöpselt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in 1N HCl aufgelöst und lyophilisiert. Das lyophilisierte Material wurde durch C-18-Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei mit einem CH3CN/H2O (0,05% TFA)-Gradienten eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wurde in 1N HCl aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (220 mg) erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C13H19N3: M+H = 218.
    1H-NMRD2O): δ 8,50 (d, J = 7Hz, 1H), 8,40 (t, J = 7Hz, 1H), 7,85–7,75 (m, 2H), 3,60– 3,50 (m, 1H), 3,10–3,00 (m, 2H), 2,70–2,40 (m, 2H), 2,10–1,70 (m, 5H), 1,60–1,25 (m, 3H).
  • Beispiel 291 2-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1-methylpyridiniumchlorid, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01520001
  • Die Hexahydro-7-[2-(2-piperidyl)ethyl]-1H-azepin-2-on-Produktkomponente des Beispiels 290 A (1,7 g, 8 mmol) wurde in das Amidin nach dem Verfahren des Beispiels 228 C umgewandelt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in 1N HCl aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff(1,1 g, Ausbeute 45%) erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C14H22N3: M+H = 232.
    1H-NMR(D2O): δ 8,60 (d, J = 7Hz, 1H), 8,32 (t, J = 7Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,75–3,60 (m, 1H), 3,20–3,00 (m, 2H), 2,75–2,40 (m, 2H), 2,15– 1,95 (m, 2H), 1,95–1,75 (m, 3H), 1,70–1,30 (m, 3H).
  • Beispiel 292 Hexahydro-7-[2-(1-methylpiperIdin-2-yl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid
    Figure 01530001
  • Das Produkt des Beispiels 291 (300 mg, 1 mmol), Platinoxid (200 mg), H2O (5 ml) und HOAc (30 ml) wurden mit einem Parr-Hydriergerät bei einem Wasserstoffdruck von 55 psi über Nacht geschüttelt. Die Filtration und das Konzentrieren im Vakuum lieferten ein fabloses Öl (490 mg). Das Öl wurde durch C-18-Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei mit einem CH3CN/H2O (0,05% TFA)-Gradienten eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein weißer Feststoff erhalten. Der Feststoff wurde in 1N HCl aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (285 mg, Ausbeute 92%) erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C14H27N3: M+H = 238.
    1H-NMR (D20): δ 3,55–3,40 (m, 1H), 3,40–3,25 (m, 1H), 3,15–2,80 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,65–2,35 (m, 2H), 2,00–1,20 (m, 16H).
  • Beispiel 293 Hexahydro-7-[2-(2-piperidinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid
    Figure 01530002
  • Das Produkt des Beispiels 290 (138 mg, 0,5 mmol), Platinoxid (100 mg), konz. HCl (0,5 ml) und Ethanol (30 ml) wurden mit einem Parr-Hydriergerät bei einem Wasserstoffdruck von 55 psi über Nacht geschüttelt. Das Filtrieren und das Konzentrieren im Vakuum lieferte ein farbloses Öl. Das Öl wurde durch C-18-Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei mit einem CH3CN/H2O {0,05% TFA)-Gradienten eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein weißer Feststoff erhalten. Der Feststoff wurde in 1N HCl aufgelöst und lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als farbloses, schaumförmiges Material (81 mg, Ausbeute 55%) erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C13H25N3: M+H = 224.
    1H-NMR (D2O): δ 3,60–3,40 (m, 1H), 3,35–3,20 (m, 1H), 3,05–2,92 (m, 1H), 2,90–2,75 (m, 1H), 2,70–2,50 (m, 1H), 2,50–2,40 (m, 1H), 2,00–1,00 (m, 16H).
  • Beispiel 294 Hexahydro-7-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid
    Figure 01540001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 293 aus dem Produkt des Beispiels 287 hergestellt.
    Massenspektralanalyse für C13H25N3 : M+H = 224.
    1H-NMR (D2O): δ 3,45–3,35 (m, 1H), 3,30–3,15 (m, 2H, 2,85–2,70 (m, 2H), 2,60–2,30 (m, 2H), 1,90–1,10 (m, 15H).
  • Beispiel 295 Hexahydro-7-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid
    Figure 01540002
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 292 aus dem Produkt des Beispiels 289 hergestellt.
    Massenspektralanalyse für C14H27N3: M+H = 238.
    1H-NMR (D2O): δ 3,50–3,25 (m, 3H), 2,90–2,70 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,65–2,32 (m, 2H), 1,90–1,60 (m, 5H), 1,60–1,10 (m, 10H.
  • Beispiel 296 Hexahydro-7-[2-[1-(methylsulfonyl)piperidin-2-yl]ethyl]-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz
    Figure 01540003
  • Beispiel 296 A) Eine Probe des Hexahydro-7-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1H-azepin-2-on-Produkts des Beispiels 290 B (2,4 g, 11 mmol), Platinoxid (500 mg) und Eisessig (30 ml) wurden mit einem Parr-Hydriergerät bei einem Wasserstoffdruck von 55 psi über Nacht geschüttelt. Die Komponenten wurden filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rück stand wurde in Wasser aufgelöst und auf einen pH-Wert von 9 mit 2,5 NaOH eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die organische Schicht wurde auf MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch Hexahydro-7-[2-(2-piperidyl)ethyl]-1H-azepin-2-on als weißer Feststoff (2,3 g) zurückblieb.
  • Beispiel 296 B) Zu dem Hexahydro-7-[2-(2-piperidyl)ethyl]-1H-azepin-2-on-Produkt des Beispiels 296 A (2,3 g, 10 mmol) in wasserfreiem Pyridin (8 ml) und CH2Cl2 (4 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,74 ml) in CH2Cl2 (2 ml) gegeben. Die Komponenten wurden über Nacht lang gerührt, im Vakuum konzentriert und zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt. Die CH2Cl2-Schicht wurde auf MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Öl zurückblieb. Das Öl wurde durch C-18-Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wobei mit einem CH3CN/H2O (0,05% TFA)-Gradienten eluiert wurde. Auf diese Weise wurde Hexahydro-7-[2-(2-methylsulfonylpiperidyl)ethyl]-1H-azepin-2-on (1,5 g) erhalten.
  • Beispiel 296) Die Titelverbindung wurde aus dem Hexahydro-7-[2-(2-methylsulfonylpiperidyl)ethyl]-1H-azepin-2-on-Produkt des Beispiels 296 B nach den in Beispiel 291 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Massenspektralanalyse für C14H27N3O2S: M+H = 302.
    1H-NMR (D20): δ 3,85–3,70 (m, 1H), 3,60–3,40 (m, 2H), 3,05–2,90 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,70–2,35 (m, 2H), 1,90–1,20 (m, 16H).
  • Beispiel 297 3-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-(4-morpholinyl)propan-1-on, Trifluoracetatsalz
    Figure 01550001
  • Beispiel 297 A) Eine Probe von Cyclohexanon-2-propionsäure wurde mit Morpholin in Gegenwart von TBTU (6,4 g, 20 mmol) und 3,5 ml (20 mmol) DIPEA in 25 ml DMF 2 Stunden lang gekuppelt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt (4,4 g, 18,4 mmol) wurde durch präparative HPLC isoliert, wobei ein AcN/H2O-Gradient (10–50% AcN in 30 Minuten) angewendet wurde.
  • Beispiel 297 B) Das Produkt des Beispiels 297 A wurde in sein Lactam nach dem Verfahren des Beispiels 253 B umgewandelt, wodurch 1,3 g (Ausbeute 28%) des Lactams als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Beispiel 297) Dieses Lactam-Produkt des Beispiels 297 B wurde nach dem Verfahren des Beispiels 228 C in 8 10 mg (Ausbeute 62%) des Titel-Amidin-Produkts als ein Feststoff umgewandelt.
    Massenspektralanalyse für C13H23N3O2: M+H = 254.
  • Beispiel 298 6-(Phenylmethyl)piperidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01560001
  • Beispiel 298A) Eine Probe von 2-Benzylpyridin (Aldrich 2,5 g, 0,015 mol), Natriumamid (780 mg, 0,02 mol) und N,N-Dimethylanilin (25 ml) wurden über Nacht am Rückfluss-gekocht. Die Komponenten wurden abkühlen gelassen, und sie wurden zwischen Ether und Wasser aufgeteilt. Die Etherschicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch ein Öl zurückblieb. Das Öl wurde durch Chromatographie gereinigt. Das gereinigte Material wurde in 1N HCl aufgelöst, lyophilisiert und mit EtOAc verrührt, wodurch 2-Amino-6-benzylpyridin als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiel 298) Eine Probe des 2-Amino-6-benzylpyridin-Produkts des Beispiels 298 A wurde in Essigsäure unter einer Wasserstoffatmosphäre und unter Verwendung eines 5% Rh/C-Katalysators reduziert, wodurch 2-Imino-6-benzylpiperidin als Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch C-18-Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in 1N HCl aufgelöst, lyophilisiert und aus EtOH/EtOAc umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C12H16N2: M+H = 189.
    1H-NMR (CDCl3) : δ 9,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,40–7,10 (m, 5H), 3,80– 3,60 (m, 1H), 3,20–3,00 (m, 1H), 2,90–2,70 (m, 2H), 2,65–2,45 (m, 1H), 2,42–2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,50–1,35 (m, 1H).
  • Beispiel 299 6-(Cyclohexylmethyl)piperidin-2-imin, Monohydrochlorid
    Figure 01560002
  • Das 2-Amino-6-benzylpyridin-Produkt des Beispiels 298 A wurde in Essigsäure unter Wasserstoffatmosphäre und unter Verwendung eines Platinoxid-Katalysators reduziert, wodurch 2-Imino-6-cyclohexylmethylpiperidin als Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 1N HCl aufgelöst und lyophilisiert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus EtOAc umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C12H22N2: M+H = 195.
    1H-NMR (CDCl3) : δ 9,60 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 3,60–3,40 (m, 1H), 2,90– 2,70 (m, 1H), 2,74–2,50 (m, 1H), 2,10–1,80 (m, 2H), 1,80–1,00 (m, 13H), 1,00–0,80 (m, 2H).
  • Beispiel 300 trans-N-[3-(5-Imino-3-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]phenylmethylamin, Dihydrochlorid
    Figure 01570001
  • Beispiel 300 A) cis- und trans-5-[(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl]-4-(methyl)pyrrolidin-2-on wurden in der von R. Ohrlein, W. Schwab, R. Ehrler, V. Jager, Synthesis 1986, 535–538, beschriebenen Weise hergestellt, wobei von 1,1-Dimethoxy-3-nitropropan und Methylcrotonat ausgegangen wurde.
  • Beispiel 300 B) Zu einer gerührten Lösung des Produkts des Beispiels 300 A (1,0 g, 5,3 mmol) in 40 ml CHCl3 wurden 20 ml H2O und 10 ml TFA gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit einer minimalen Menge von gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, auf MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 0,75 g Rohaldehyd gewonnen wurden.
  • Beispiel 300 C und D) Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 300 B (0,75 g, 5,3 mmol) und Benzylamin (0,62 g, 5,8 mmol) in 20 ml MeOH wurde NaBH3CN (0,17 g, 2,7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von HOAc bei einem pH-Wert von 4 gehalten. Nach dreitägigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 1N HCl und EtOAc gegeben. Nach der Trennung der Schichten wurde die wässrige Phase mit NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Nach dem Konzentrieren der organischen Phase wurde der Rückstand mit 1N HCl behandelt und lyophilisiert. Der resultierende Feststoff wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie an einer C-18-Säule gereinigt. Die cis-(300 C) und trans- (300 D)-Lactame wurden voneinander getrennt.
  • Beispiel 300 E) Das Produkt des Beispiels 300 D (0,28 g, 1,2 mmol) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,21 g, 1,4 mmol) in CH2Cl2 (DCM, 10 ml) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 0,19 g Produkt erhalten wurden.
  • Beispiel 300) Eine Lösung des Produkts des Beispiels 300 E (0,19 g, 0,78 mmol) in MeOH (10 ml) wurde mit Ammoniumchlorid (0,45 g, 0,93 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt, gefolgt von einer Chromatographie durch Umkehrphasen-HPLC. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung 300 (0,10 g) erhalten.
    Elementaranalyse: C14H21N3·1,86 HCl·1 H2O (MG = 317,17)
  • Figure 01580001
  • Beispiel 301 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01580002
  • N-Boc-2-methylthio-2-imidazolin (0,46 g, 2 mmol) wurde mit dem 7-(2-Aminoethyl)homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 235 E (0,383 g, 1 mmol) in 20 ml MeOH kombiniert, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 20 ml CH2Cl2/TFA (1 : 1) wieder aufgelöst. Nach 30-minütigem Rühren wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und die Titelverbindung wurde durch präparative HPLC isoliert, wodurch 320 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C11H21N5: M+H = 224.
    D2O): δ 3,58 (m, 5H), 3,16 (m, 2H), 2,72–2,40 (m, 2H), 1,90–1,20 (m, 8H).
  • Beispiel 302 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-amin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01580003
  • N-Boc-(3,4,5,6-tetrahydro)-2-methylthio-2-pyrimidin (0,46 g, 2 mmol) wurde mit dem 7-(2-Aminoethyl)homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 235 E (0,383 g; 1 mmol) in 20 ml MeOH, nach dem Verfahren des Beispiels 301 umgesetzt, wodurch 280 mg (Ausbeute 60%) der Titelverbindung in Form eines weißen, hygroskopischen Feststoffs erhalten wurden.
    Massenspektralanalyse für C12H23N5: M+H = 238.
    1H-NMR (D2O): δ 3,56 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,68–2,38 (m, 2H), 1,96– 1,20 (m, 10H).
  • Beispiel 303 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-4-methyl-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01590001
  • Beispiel 303 A) Eine Probe von 3-Methyl-2-pyrrolidinon (Aldrich, 5 g, 50 mmol) und Lawessons-Reagens (10 g, 25 mmol) wurden zu 120 ml Toluol gegeben, und es wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Rotationsverdampfen wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 3-Methyl-2-pyrrolidinthion als ein Feststoff erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C5H9N1S1: M+H = 116.
  • Beispiel 303 B) Das 3-Methyl-2-pyrrolidinthion-Produkt des Beispiels 303 A (1,7 g, 17 mmol) und Methyliodid (3,3 g, 20 mmol) wurden in Aceton aufgelöst und 12 Stunden lang bei 25°C gerührt. Nach dem Rotationsverdampfen wurde der Rückstand in EtOAc aufgelöst und mit Wasser extrahiert. Die EtOAc-Fraktion wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Hexanen verrührt, wodurch 3-Methyl-2-methylthiopyrrolin als Feststoff erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C6H11N1S1: M+H = 130.
  • Beispiel 303) Das 7-(2-Aminoethyl)homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 235 E (0,6 g, 4,3 mmol) und das 3-Methyl-2-methylthiopyrrolin-Produkt des Beispiels 303 B (0,3 g, 2,2 mmol) wurden in Acetonitril (5 ml) wieder aufgelöst und 12 Stunden lang unter einer Atmosphäre von Stickstoff gerührt. Nach dem Rotationsverdampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und mit Et2O gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde lyophilisiert, und der Rückstand wurde in 0,05% TFA aufgelöst und durch C-18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
    Massenspektralanalyse für C13H24N4: M+H = 237.
    1H-NMR (D2O): δ 1,10–1,20 (d, 3H), 1,30–2,65 (m, 13H), 2,90–3,70 (m, 5H).
  • Beispiel 304 N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01600001
  • Beispiel 304 A) Eine Probe von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (Aldrich, 5 g, 50 mmol) und Lawessons-Reagens (10 g, 25 mmol) wurden zu 120 ml Toluol gegeben, und es wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Rotationseindampfen wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 5-Methyl-2-pyrrolidinthion als ein Feststoff erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C5H9N1S1: M+H = 116.
  • Beispiel 304 B) Das 5-Methyl-2-pyrrolidinthion-Produkt des Beispiels 304 A (1,7 g, 17 mmol) und Methyliodid (3,3 g, 20 mmol) wurden in Aceton aufgelöst, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei 25°C gerührt. Nach dem Rotationsverdampfen wurde der Rückstand in EtOAc aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die EtOAc-Fraktion wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Hexanen verrührt, wodurch 5-Methyl-2-methylthiopyrrolin als Feststoff erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C6H11N1S1: M+H = 130.
  • Beispiel 304) Eine Probe des 7-(2-Aminoethyl)homoiminopiperidin-Produkts des Beispiels 235 E (0,6 g, 4,3 mmol) und des 5-Methyl-2-methylthiopyriolin-Produkts des Beispiels 304 B (0,3 g, 2,2 mmol) wurden in Acetonitril (5 ml) wieder aufgelöst und 12 Stunden lang unter einer Atmosphäre von Stickstoff gerührt. Nach dem Rotationsverdampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und mit Et2O gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde lyophilisiert, und der Rückstand wurde in 0,05% TFA aufgelöst und durch C-18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    Massenspektralanalyse für C13H24N4: M+H = 237.
    1H-NMR (D2O): δ 1,05–1,10 (m, 3H), 1,14–2,85 (m, 13H), 3,08–4,03 (m, 5H).
  • Beispiel 305 (±)-cis-5-Imino-3-methyl-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01600002
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem Produkt des Beispiels 300 C ausgegangen wurde.
  • Beispiel 306 (±)-trans-5-Imino-N-(phenylmethyl)-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrohlorid
    Figure 01610001
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem Produkt des Beispiels 223 B ausgegangen wurde.
  • Beispiel 307 (±)-cis-5-Imino-N-(phenylmethyl)-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01610002
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem Produkt des Beispiels 223 B ausgegangen wurde.
  • Beispiel 308 (±)-trans-5-Imino-3-methyl-N-[(2-thienyl)methyl]pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01610003
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem Produkt des Beispiels 300 C ausgegangen wurde.
  • Beispiel 309 (±)-trans-5-Imino-N-[(2-thienyl)methyl]-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01620001
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem Produkt des Beispiels 223 B ausgegangen wurde.
  • Beispiel 310 (±)-cis-5-Imino-3-methyl-N-[(2-thienyl)methyl]pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01620002
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem Produkt des Beispiels 300 C ausgegangen wurde.
  • Beispiel 311 (±)-cis-5-Imino-N-[(2-thienyl)methyl]-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01620003
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem Produkt des Beispiels 223 B ausgegangen wurde.
  • Beispiel 312 ± -trans-5-Imino-3-methyl-α-phenylpyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01620004
  • Beispiel 312 A) Zu einer gerührten Lösung von Phenylnitromethan und DBU in CH3CN wurde das Produkt des Beispiels 300 B gegeben. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Kochsalzlösung und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO4 getrocknet, filtriert und abgestreift, wodurch das Nitroolefin erhalten wurde.
  • Beispiel 312 B) Das Nitroamidin wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 E und 300 beschrieben, aus dem Produkt des Beispiels 312 A hergestellt.
  • Beispiel 312) Eine Lösung des Produkts des Beispiels 312 B wurde unter Bedingungen einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung von Pd-Kohle reduziert. Das Produkt wurde durch Umkehrphasenchromatographie an einer C-18-Säule unter Verwendung eines Gradienten von H2O und CH3CN als Elutionsmittel gereinigt.
  • Beispiel 313 (±)-cis-5-Imino-3-methyl-α-phenylpyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01630001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt des Beispiels 312 durch Auftrennung durch Umkehrphasenchromatographie erhalten.
  • Beispiel 314 (±)-trans-5-Imino-3-methyl-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-propanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01630002
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem cis- und trans-5-[(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(methyl)pyrrolidin-2-on ausgegangen wurde.
  • Beispiel 315 (±)-cis-5-Imino-3-methyl-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-propanamin, Dihydrochlorid.
    Figure 01640001
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem cis- und und trans-5-[(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-4-(methyl)pyrrolidin-2-on ausgegangen wurde.
  • Beispiel 316 (±)-trans-5-Imino-a,3-dimethyl-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-propanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01640002
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem cis- und und trans-5-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl]-4-(methyl)pyrrolidin-2-on ausgegangen wurde.
  • Beispiel 317 (±)-cis-5-Imino-α,3-dimethyl-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-propanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01640003
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 300 beschrieben, hergestellt, wobei von dem cis- und und trans-5-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl]-4-(methyl)pyrrolidin-2-on ausgegangen wurde.
  • Beispiel 318 Hexahydro-7-imino-α-[[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]methyl]-1H-azepin-2-acetamid Bis trifluoracetat salz
    Figure 01640004
  • Beispiel 318 A) Das 7-[1-Methoxycarbonyl-2-aminoethyl]homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 281 D wurde mit einer ethanolischen Ammoniaklösung umsetzen gelassen, wodurch 7-[1-Carboxamid-2-aminoethyl]homoiminopiperidin erhalten wurde.
  • Beispiel 318) Das 7-[1-Carboxamid-2-aminoethyl]homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 318 A wurde mit 2-Methoxypyrrolin nach dem Verfahren des Beispiels 236 umsetzen gelassen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 319 β-Cyclopropylhexahydro-7-imino-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01650001
  • Beispiel 319 A) Zu Cyclopropylcarboxaldehyd in MeOH wurden Nitromethan und Triethylamin gegeben. Nach Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgelöst. Das 2-Nitro-1-cyclopropylethanol wurde aus der Methylenchloridlösung isoliert und zu einem Gemisch von Natriumacetat und Essigsäureanhydrid unter N2 gegeben. Nach dem Rühren wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das 2-Nitroethenylcyclopropan wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 319 B) Die Umsetzung des 2-Nitroethenylcyclopropan-Produkts des Beispiels 319 A mit 1-Morpholin-1-cyclohexen, gefolgt von einer milden Hydrolyse, lieferte 2-[1-Cyclopropyl-2-nitroethyl]cyclohexanon.
  • Beispiel 319 C) Die Beckmann'sche Umlagerung des 2-[1-Cyclopropyl-2-nitroethyl]cyclohexanon-Produkts des Beispiels 319 B lieferte 7-[1-Cyclopropyl-2-nitroethyl]caprolactam.
  • Beispiel 319 D) Das 7-[1-Cyclopropyl-2-nitroethyl]caprolactarn-Produkt des Beispiels 319 C wurde in das entsprechende Amidin nach dem Verfahren des Beispiels 228 C umgewandelt, wodurch 7-[1-Cyclopropyl-2-nitroethyl]homoiminopiperidin erhalten wurde.
  • Beispiel 319) Das 7-[1-Cyclopropyl-2-nitroethyl]homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 319 D wurde in Essigsäure aufgelöst und durch katalytische Hydrierung nach dem in Beispiel 205 beschriebenen Verfahren reduziert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 320 Hexahydro-7-imino-α-(1H-imidazol-5-yl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01660001
  • Beispiel 320 A) Zu 2-Imidazolcarboxaldehyd in MeOH wurden Nitromethan und Triethylamin gegeben. Nach Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgelöst. Das 2-Nitro-1-(2-imidazol)ethanol wurde aus der Methylenchloridlösung isoliert und zu einem Gemisch von Natriumacetat und Essigsäureanhydrid unter N2 gegeben. Nach Rühren wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das 4-(2-Nitroethenyl)imidazol-Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 320 B) Die Umsetzung des 4-(2-Nitroethenyl)imidazol-Produkts des Beispiels 320 A mit 1-Morpholin-1-cyclohexen, gefolgt von einer milden Hydrolyse, lieferte 2-[1-(4-Imidazol)-2-nitroethyl]cyclohexanon.
  • Beispiel 320 C) Die Beckmann'sche Umlagerung des 2-[1-(4-Imidazol)-2-nitroethyl]cyclohexanon-Produkts des Beispiels 320 B lieferte 7-[1-(4-Imidazol)-2-nitroethyl]caprolactam.
  • Beispiel 320 D) Das 7-[1-(4-Lnidazol)-2-nitroethyl]caprolactam-Produkt des Beispiels 320 C wurde in das entsprechende Amidin nach dem Verfahren des Beispiels 228 C umgewandelt, wodurch das 7-[1-(4-Imidazol)-2-nitroethyl]homoiminopiperidin erhalten wurde.
  • Beispiel 320) Das 7-[1-(4-Imidazol)-2-nitroethyl]homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 320 D wurde in Essigsäure aufgelöst und durch katalytische Hydrierung nach dem Verfahren des Beispiels 205 reduziert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 321 4-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]cyclohexanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01660002
  • Das Produkt des Beispiels 274 (0,31 g, 1,2 mmol) in 30 ml EtOH wurde mit Rhodium auf Kohle unter einem Wasserstoffdruck. von 60 psi bei 60°C reduziert. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von einer Lyophilisierung in Wasser, lieferte 0,3 g der Titelverbindung.
  • Beispiel 322 α-Aminohexahydro-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-propansäure, Dihydrochlorid
    Figure 01670001
  • Beispiel 322 A) Das Produkt des Beispiels 253 (2,4 g, 9 mmol) in 50 ml CH2Cl2 wurde mit Et3N (1,9 ml, 14 mmol) und TBDMSCl (1,5 g, 10 mmol) 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter N2 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser und CH2Cl2 aufgeteilt. Das Trocknen (Na2SO4) der organischen Schicht, gefolgt von einer Entfernung des Lösungsmittels, lieferte 3,3 g (98%) des gewünschten silylierten Lactams.
  • Beispiel 322 B) Das Produkt des Beispiels 322 A (2,3 g, 6,0 mmol) in 80 ml wasserfreiem THF wurde mit LiHMDS (9,6 ml, 9,6 mmol) bei –75°C unter N2 umgesetzt. Nach einem allmählichen Erwärmen (45 min) auf –30°C wurde Methylchloroformeat (1,0 g, 11 mmol) zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch eine Stunde lang zwischen –30 bis –20°C gerührt wurde. Das Abschrecken mit 20 ml 4N HCl in Dioxan wurde von einer Extraktion mit Wasser gefolgt. Das Trocknen (Na2SO4) der organischen Schicht, die Entfernung des Lösungsmittels und die chromatographische Reinigung (Siliciumdioxid: 100% EA) lieferten 1,24 g (64%) des gewünschten 7-(2-Carbornethoxy-2-nitro-1-phenylethyl)caprolactams.
    Elementaranalyse: C16H20N2O5·0,8 H2O (MG = 334,75)
  • Figure 01670002
  • Beispiel 322 C) Das Produkt des Beispiels 322 B (1,1 g, 3,6 mmol), gelöst in 50 ml CH2Cl2, wurde mit Me3O+BF4 – (0,6 g, 4,3 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt, wodurch 850 mg seines Iminoethers erhalten wurden.
  • Beispiel 322 D) Das Produkt des Beispiels 322 C (0,85 g, 2,5 mmol) in 50 ml EtOH wurde mit NH4Cl (0,13 g, 2,5 mmol) nach dem Verfahren des Beispiels 4 am Rückfluss gekocht, wodurch sein Amidinhydrochlorid erhalten wurde.
  • Beispiel 322 E) Das rohe Produkt des Beispiels 322 D in AcOH wurde mit 20% Palladium-Kohle unter einem Wasserstoffdruck von 5 psi nach dem Verfahren des Beispiels 205 behandelt, wodurch die Nitrogruppe reduziert wurde. Das rohe Gemisch wurde dann vom Lösungsmittel im Vakuum abgestreift, in 2N HCl wieder aufgelöst und 3 Stunden lang unter N2 am Rückfluss gekocht um die Estergruppe zu hydrolysieren. Die chromatographische Reinigung lieferte die Titelverbindung.
  • Beispiel 323 α-Aminohexahydro-7-imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-propansäure, Dihydrochlorid
    Figure 01680001
  • Beispiel 323 A) Der Nitrolactam-Vorläufer des Titelprodukts des Beispiels 262 wurde mit TBDMSCl (1,1 Äq) und Et3N (1,5 Äq) nach dem Verfahren des Beispiels 322 A behandelt, wodurch das gewünschte silylierte Lactam erhalten wurde.
  • Beispiel 323 B) Das Produkt des Beispiels 323 A wurde in das gewünschte 7-(2-Carbomethoxy-2-nitro-1-thiophenylethyl)caprolactam nach dem Verfahren des Beispiels 322 B umgewandelt.
  • Beispiel 323 C) Das Produkt des Beispiels 323 B in CH2Cl2 wurde mit Me3O+BF4 – (1,0 Äq) nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgewandelt, wodurch sein Iminoether erhalten wurde.
  • Beispiel 323 D) Das Produkt des Beispiels 323 C in EtOH wurde mit NH4Cl (1,1 Äq) nach dem Verfahren des Beispiels 4 am Rückfluss gekocht, wodurch sein Amidinhydrochlorid erhalten wurde.
  • Beispiel 323) Das rohe Produkt des Beispiels 323 D in AcOH wurde mit 20% Palladium-Kohle unter einem Wasserstoffdruck von 5 psi nach dem Verfahren des Beispiels 205 behandelt, wodurch die Nitrogruppe reduziert wurde. Das rohe Gemisch wurde dann durch Abstreifliehandlung von dem Lösungsmittel im Vakuum befreit, in 2N HCl wieder aufgelöst und 3 Stunden lang unter N2 am Rückfluss gekocht um die Estergruppe zu hydrolysieren. Die chromatographische Reinigung lieferte die Titelverbindung.
  • Beispiel 324 α-(Aminomethyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-acetonitril, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01680002
  • Beispiel 324 A) Eine Probe des 7-[1-Methoxycarbonyl-2-nitroethyl]caprolactam-Produkts des Beispiels 281 C wurde mit ethanolischem Ammoniak umsetzen gelassen, wodurch 7-[1-Carboxamid-2-nitroethyl]caprolactam erhalten wurde.
  • Beispiel 324 B) Das 7-[1-Carboxamid-2-nitroethyl]caprolactam-Produkt des Beispiels 324 A wurde durch katalytische Hydrierung reduziert, wodurch 7-[1-Carboxamid-2-aminoethyl]caprolactam erhalten wurde.
  • Beispiel 324 C) Das 7-[1-Carboxamid-2-aminoethyl]caprolactam-Produkt des Beispiels 324 B wurde mit einer Fmoc-Schutzgruppe an der primären Aminogruppe geschützt, wodurch das 7-[1-Carboxamid-2-(Fmoc-amino)ethyl]caprolactam erhalten wurde.
  • Beispiel 324 D) Das 7-[1-Carboxamid-2-(Fmoc-amino)ethyl]caprolactam-Produkt des Beispiels 324 C wurde mit Trifluoressigsäureanhydrid und Pyridin umsetzen gelassen, wodurch nach einer milden Hydrolyse das 7-[1-Cyano-2-(Fmoc-amino)ethyl]caprolactam erhalten wurde.
  • Beispiel 324 E) Das 7-[1-Carboxamid-2-(Fmoc-amino)ethyl]caprolactam-Produkt des Beispiels 324 D wurde in das entsprechende Amidin nach dem Verfahren des Beispiels 228 C umgewandelt, wodurch 7-[1-Cyano-2-(Fmoc-amino)ethyl]homoiminopiperidin erhalten wurde.
  • Beispiel 324 F) Die Abspaltung der Schutzgruppe von dem 7-[1-Cyano-2-(Fmoc-amino)ethyl]homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 324 E mit Diethylamin lieferte 7-[1-Cyano-2-aminoethyl]homoiminopiperidin.
  • Beispiel 324) Das 7-[1-Cyano-2-aminoethyl]homoiminopiperidin-Produkt des Beispiels 324 F wurde mit 2-Methoxypyrrolin nach dem Verfahren des Beispiels 236 umsetzen gelassen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Die folgenden Beispiele wurden unter Verwendung von geeigneten Modifikationen von hierin beschriebenen, anwendbaren Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 325 5-Imino-3-methylen-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-25-ethanamin, Dihydrochlorid
    Figure 01690001
  • Beispiel 326 β-Ethinylhexahydro-7-imino-N-(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01700001
  • Beispiel 327 Hexahydro-β-(1H-imidazol-1-yl)-7-imino-N-(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz
    Figure 01700002
  • Beispiel 328 3-[[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-2-(2-thienyl)ethyl]amino]alanin, Trihydrochlorid
    Figure 01700003
  • Biologische Werte
  • Die Aktivität der oben angegebenen Verbindungen als NO-Synthase-Inhibitoren wurde bei den folgenden Assays bestimmt:
  • Citrullin-Assay auf Stickoxid-Synthase
  • Die Stickoxid-Synthase (NOS)-Aktivität wurde in der Weise gemessen, indem die Umwandlung von [3H]-Arginin zu [3H]-Citrullin (Bredt und Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682–685, 1990, und Misko et al., Eur. J. Pharm., 233, 119–125, 1993) verfolgt wurde. Human-induzierbare NOS (hiNOS), Human-endotheliale konstitutive NOS (hecNOS) und Humanneuronale konstitutive NOS (hncNOS) wurden jeweils aus menschlichem Gewebe extrahierter RNA geclont. Die cDNA für die Human-induzierbare NOS (hiNOS) wurde aus einer λcDNA-Bibliothek isoliert, welche aus einer RNA hergestellt worden war, die von einer Colon-Probe eines Patienten mit ulzerativer Colitis extrahiert worden war. Die cDNA für die Humanendotheliale konstitutive NOS (hecNOS) wurde aus einer λcDNA-Bibliothek isoliert, welche aus einer RNA hergestellt worden war, die aus endothelialen Zellen der Nabelschnur (HUVEC) extrahiert worden war und die cDNA für die Human-neuronale konstitutive NOS (hncNOS) wurde aus einer λcDNA-Bibliothek isoliert, die aus RNA hergestellt wurde, extrahiert aus dem Humancerebellum (HUVEC), erhalten aus einer Leiche, extrahiert worden war. Die rekombinanten Enzyme wurden in Sf9-Insektenzellen unter Verwendung eines Baculovirus-Vektors exprimiert (Rodi et al, in The Biolov of Nitric Oxide. Pt. 4: Enzymology Biochemistry and Immunology Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Herausg.; Portland Press Ltd.: London, 1995, S. 447–450). Das aktive Enzym wurde aus löslichen Zellextrakten isoliert und durch DEAE-Sepharose-Chromatographie partiell gereinigt. Zur Messung der NOS-Aktivität wurden 10 μl des Enzyms zu 40 μl 50 mM Tris (pH 7,6) in Gegenwart oder in Abwesenheit der Testverbindungen gegeben, und die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 μl eines Reaktionsgemisches initiiert, das 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 mg/ml Rinderserumalbumin, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl2, 20 μM FAD, 100 μM Tetrahydrobiopterin, 0,4–2,0 mM NADPH und 60 μM L-Arginin, enthaltend 0,9 μCi L-[2,3-3H]-Arginin, enthielt. Die Endkonzentration von L-Arginin bei dem Assay betrug 30 μM. Für die Bestimmung der hecNOS und hncNOS wurde Calmodulin zu einer Endkonzentration von 40–100 nM zugesetzt. Nach der 15-minütigen Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch Zugabe von 300 μl eines kalten Abbruchpuffers abgebrochen, der 10 mM EGTA, 100 mM HEPES, pH 5,5 und 1 mM Citrullin enthielt. Das [3H]-Citrullin wurde durch Chromatographie an einem Kationenaustauschharz (Dowex SOW X-8) abgetrennt, und die Radioaktivität wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I als die IC50-Werte der Verbindungen für die hiNOS, hecNOS und hncNOS angegeben.
  • Verbindungen, die eine geringere als eine 50%ige Hemmung bei 100 μM ergaben, wurden als solche mit IC50-Werten von >100 μM angegeben. Verbindungen, die eine größere Hemmung als 50% bei 100 μM ergaben, wurden als solche mit ICso-Werten von <100 μM angegeben.
  • RAW-Zellen-Nitrit-Assav
  • RAW-264,7-Zellen wurden zur Konfluenz auf eine Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen aufgebracht und über Nacht (17 h) in Gegenwart von LPS wachsen gelassen um die NOS zu induzieren. Eine Reihe von 3–6 Vertiefungen wurde unbehandelt gelassen, und diese dienten als Kontrolle für die Subtraktion des nicht-spezifischen Hintergrunds. Die Medien wurden aus jeder Vertiefung entfernt, und die Zellen wurden zweimal mit Krebs-Ringers-Hepes (25 mM, pH 7,5) mit 2 mg/ml Glucose gewaschen. Die Zellen wurden dann auf Eis aufgebracht und 1 h lang mit 50 μl eines Puffers, enthaltend L-Arginin (30 μM) +/- Inhibitoren, inkuzier. Der Assay wurde in der Weise induziert, indem die Platte im Wasserbad 1–2 Stunden auf 37°C erwärmt wurde. Die Produktion von Nitrit durch die intrazelluläre iNOS ist im. Verlauf der Zeit linear. Zur Beendigung des Zell-Assays wurde die Platte der Zellen auf Eis gegeben, und der Nitrit-enthaltende Puffer wurde entfernt. Es wurde auf Nitrit analysiert (Misko et al., Anal. Biochem., 214, 11–16, 1993). Alle Werte sind die Mittelwerte von drei Vertiefungen, und sie wurden mit einem induzierten Satz der Zellen, von dem der Hintergrund abgezogen worden war (100%-Wert) verglichen. Die IC50-Werte von Verbindungen, für die in RAW-Mauszellen induzierbare NOS sind in Tabelle I angegeben.
  • Die Assays der folgenden Beispiele wurden durchgeführt, und es wurden folgende Ergebnisse erhalten.
  • Tabelle I
  • Verbindungen, die eine geringere als eine 50%ige Hemmung bei 100 μM lieferten, wurden als solche mit IC50-Werten von > 100 μM angegeben. Verbindungen, die eine größere Hemmung als eine 50%ige Hemmung bei 100 μM ergaben, wurden als solche mit IC50-Werten von <100 μM angegeben.
  • Figure 01730001
  • Figure 01740001
  • Figure 01750001
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • In vivo-Assay
  • Ratten wurden durch intraperitoneale Injektion von 10–12,5 mg/kg Endotoxin (LPS) behandelt um eine systemische Expression der induzierbaren Stickoxid-Synthase zu induzieren, was zu ausgeprägt erhöhten Plasmanitrit/Nitrat-Werten führte. Die Verbindungen wurden oral 1 Stunde vor der LPS-Verabreichung verabreicht. Die Plasmanitrit/Nitrat-Werte wurden 5 Stunden nach der LPS-Verabreichung bestimmt. Wie in Tabelle 2 gezeigt ist, hemmten beide Verbindungen die durch LPS induzierte Erhöhung der Plasmanitrit/Nitrat-Werte, was die Fähigkeit zeigt, die induzierbare Stickoxid-Synthase-Aktivität in vivo zu hemmen. TABELLE II % Hemmung der Plasmanitrit/Nitrat-Werte in mit LPS behandelten Ratten
    Beispiel Nr. % Hemmung (10 mg/kg p.o.),
    64 35
    5 37
  • Aus der vorstehenden Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen charakteristischen Merkmale dieser Erfindung entnehmen. Er kann, ohne dass vom Gedanken und Umfang der Erfindung abgewichen wird, verschiedene Veränderungen und Modifizierungen der Erfindung durchführen um sie auf die verschiedenen Anwendungszwecke und Bedingungen anzupassen.

Claims (24)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 01780001
    worin R1 aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Cycloalkyl, 4-10-gliedrigem Heterocyclyl und Aryl ausgewählt ist, welche Gruppierungen gegebenenfalls durch ein oder mehrere der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, S(0)R9, S(0)2R9, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylamino, Aminoaryl, Alkylaminoaryl, Acylamino, Amidino, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboarylalkyloxy, Cyano, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, Aminocarbonylaminoalkyl, Halogenalkyl, SO2NR7R9, substituiert sein können, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: Halogen, C1-C10-Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, substituiert sein können; L aus der Gruppe bestehend aus C1-C10-Alkylen, C2-C10-Alkenylen, C2-C10-Alkinylen und –(CH2)m-D-(CH2)n– ausgewählt ist; D aus der Gruppe bestehend aus 0, S, SO, SO2, SO2NR7, NR7SO2, NR8, POOR7, PON(R7)2, POOR7NR7, NR7POOR7, C(0), C(0)0 ausgewählt ist; R7 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder Aryl steht; R8 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, COR9 oder CO2R9 steht; R9 für C1-C10-Alkyl oder Aryl steht; m = 0 bis 7; n = 0 bis 5; mit der Maßgabe, dass m und n nicht zur gleichen Zeit den Wert 0 haben; wobei L gegebenenfalls durch eine oder mehrere der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, S(0)R9, S(0)2R9, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylamino, Aminoaryl, Alkylaminoaryl, Acylamino, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboarylalkyloxy, Cyano, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, Aminocarbonylaminoalkyl, Halogenalkyl, SO2NR7R9, C3-C10-Cycloalkyl, C4-C10-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Lactonyl, Lactamyl, Amidino, Isoharnstoff, Isothioharnstoff, Guanidino, substituiertes Guanidino, substituiert sein kann, und wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Hydroxy, C1-C10- Alkoxy, Nitro, Amidino, Guanidino, substituiertes Guanidino, Isoharnstoff, Isothioharnstoff substituiert sein können, und X aus der Gruppe bestehend aus NH, 0, (CH2)p ausgewählt ist; p = 0 bis 4; A aus der Gruppe bestehend aus 0, NR7, (CH2)q ist; q = 1 bis 2; B aus der Gruppe bestehend aus (CH2)v ausgewählt ist; v = 1 bis 2; R2, R3 und R9 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, S(0)R9, S(0)2R9, Halogen, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylamino, Aminoaryl, Alkylaminoaryl, Acylamino, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboarylalkyloxy, Cyano, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, Aminocarbonylaminoalkyl, Halogenalkyl, SO2NR7R9 ausgewählt sind, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: Halogen, C1-C10-Rlkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können, und R2 und R3 gegebenenfalls zusammengenommen sein können um eine exocyclische Doppelbindung, eine alicyclische C3-C10-Kohlenwasserstoffgruppe, eine C4-C10-heterocyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe zu bilden; und wobei die genannte gegebenenfalls gebildete Einheit gegebenen falls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl substituiert sein kann, die gegebenenfalls mit Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboxyalkylaryloxy und C1-C10-Alkoxy substituiert sein können; und R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Alkylalkoxy ausgewählt sind, wobei unter der Bezeichnung Aryl, ganz gleich, wo diese auftritt, immer ein 5- oder 6-gliedriger, einzelner aromatischer Rest zu verstehen ist, der 0 bis 4 Heteroatome einschließen kann, wobei unter der Bezeichnung Alkyl, ganz gleich, wo sie auftritt, immer eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist; und worin die Verbindung nicht 6-(Phenylmethyl)piperidin-2-iminmonohydrochlorid oder 6-(Cyclohexylmethyl)piperidin-2-iminmonohydrochlorid ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Cycloalkyl, 4-10-gliedrigem Heterocyclyl und Aryl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere der Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, S(0)R9, S(0)2R9, Amino, Amidino, Alkylamino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, SO2NR7R9 substituiert ist, ausgewählt ist, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können; und L aus der Gruppe bestehend aus C1-C10-Alkylen, C2-C10-Alkenylen, C2-C10-Alkinylen und –(CH2)m-D-(CH2)n ausgewählt ist; D für 0, 5, SO, SO2, NR8, C(0) , C(0)0 oder POOR7 steht; R7 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder Aryl steht; R8 für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, COR9 oder CO2R9 steht; R9 für C1-C10-Alkyl oder Aryl steht; m = 0 bis 4; n = 0 bis 3; mit der Maßgabe, dass m und n nicht zur gleichen Zeit den Wert 0 haben; wobei L gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, S(0)R9, S(O)2R9, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Arylamino, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, SO2NR7R9, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Lactonyl, Amidino, Isoharnstoff, Isothioharnstoff, Guanidino, substituiertes Guanidino substituiert sein kann, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, Amidino, Guanidino, substituiertes Guanidino, Isoharnstoff, Isothioharnstoff substituiert sein können, und X aus der Gruppe bestehend aus NH, 0, (CH2)p ausgewählt ist; p = 0 bis 3; A aus der Gruppe bestehend aus 0, NR7, (CH2)q ausgewählt ist; q = 1 bis 2; B aus der Gruppe bestehend aus (CH2)v ausgewählt ist; v = 1 bis 2; R2, R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, S(0)R9, S(0)2R9, Amino, Rlkylamino, Aminoalkyl, Arylamino, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, SO2NR7R9 ausgewählt sind, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können, und R2 und R3 zusammengenommen gegebenenfalls eine exocyclische Doppelbindung, eine alicyclische C3-C10-Kohlenwasserstoffgruppe, eine C4-C10-heterocyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bilden können; und R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Alkyloxy ausgewählt sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Cycloalkyl, 4-10-gliedrigem Heterocyclyl und Aryl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere der Gruppierungen C1-C10-Alkyl, C1-C10- Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, S(0)R9, S(0)2R9, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, SO2NR7R9 substituiert sein können, ausgewählt ist, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können; und L aus der Gruppe bestehend aus C1-C10-Alkylen, C2-C10-Alkenylen, C2-C10-Alkinylen und –(CH2)m-D-(CH2)n– ausgewählt ist; D aus der Gruppe bestehend aus 0, S, SO, 502, NR8, C(0), C(0)0 ausgewählt ist; R7 für H, C1-C10-Alkyl oder Aryl steht; R8 für H, C1-C10-Alkyl, COR9 oder CO2R9 steht; R9 für C1-C10-Alkyl oder Aryl steht; m = 0 bis 4; n = 0 bis 3; mit der Maßgabe, dass m und n beide nicht zur gleichen Zeit den Wert 0 haben; wobei L gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppierungen C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, S(0)R9, S(0)2R9, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, SO2NR7R9, C3-C10-Cycloalkyl, C4-C10-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Lactonyl, Amidino, Guanidino, substituiertes Gua nidino substituiert sein kann, und wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, Amidino, Guanidino, substituiertes Guanidino substituiert sein können; X aus der Gruppe bestehend aus NH, 0, (CH2)p ausgewählt ist; p = 0 bis 3; A aus der Gruppe bestehend aus 0, NR7, (CH2)q ausgewählt ist; q = 1; B aus der Gruppe bestehend aus (CH2)v ausgewählt ist; v = 1; R2, R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioallcoxy, S(0)R9, S(0)2R9, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino, SO2NR7R9 ausgewählt sind, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können, und R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Alkyloxy ausgewählt sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Cycloalkyl, 4-10-gliedrigem Heterocyclyl und Aryl, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere der Gruppierungen C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino substituiert sein können, ausgewählt ist, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können; L aus der Gruppe bestehend aus C1-C10-Alkylen, C2-C10-Alkenylen, C2-C10-Alkinylen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino substituiert sein können, ausgewählt ist, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, Amidino, Guanidino, substituiertes Guanidino substituiert sein können; X aus der Gruppe bestehend aus NH, O, (CH2)p ausgewählt ist; p = 0 bis 3; A aus der Gruppe bestehend aus CH2 ausgewählt ist; B aus der Gruppe bestehend aus CH2 ausgewählt ist; R2, R3 und R9 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10- Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino ausgewählt sind, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können, und R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Alkyloxy ausgewählt sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Cycloalkyl, 4-10-gliedrigem Heterocyclyl und Aryl, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere der Gruppierungen C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy substituiert sein können, ausgewählt ist, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können; und L aus der Gruppe bestehend aus einer Linkergruppe, wie Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy substituiert sein kann, ausgewählt ist, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, Amidino, Guanidino, substituiertes Guanidino substituiert sein können; und X aus der Gruppe bestehend aus (CH2)p ausgewählt ist; p = 0 bis 3; A aus der Gruppe bestehend aus CH2 ausgewählt ist; B aus der Gruppe bestehend aus CH2 ausgewählt ist; R2, R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, ausgewählt sind, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy und C1-C10-Alkoxy substituiert sein können, und R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Alkyloxy ausgewählt sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Hexahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-3-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-(Cyclohexylmethyl)hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 3-(Cyclohexylmethyl)hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; (+)-Hexahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; (–)-Hexahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[(oxiran-2-yl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[(1,4-Benzodioxan-2-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-methoxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-a-[(2-hydroxyphenoxy)methyl]-7-imino-1H-azepin-2-ethanol, Monohydrochlorid; a-[(2-Acetyloxyphenoxy)methyl]hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-ethanolacetat(ester), Monohydrochlorid; Hexahydro-7-(3-phenyl-2-propenyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-(3-phenylpropyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-3-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[(2-Furanyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 3-[(2-Furanyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin; Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[(2-thienyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-3-[(2-thienyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; (±)-(trans)-4-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin; Monohydrochlorid; Octahydro-8-(3-phenyl-2-propenyl)azocin-2-imin, Monohydrochlorid; Octahydro-8-(3-phenylpropyl)azocin-2-imin, Monohydrochlorid; Methyl-2-[2-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethenyl]benzoat, Monohydrochlorid; Methyl-2-[2-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzoat, Monohydrochlorid; Methyl-2-[2-(hexahydro-2-imino-1H-azepin-2-yl)ethenyl]benzoat, Monohydrochlorid; Methyl-2-[2-(hexahydro-2-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzoat, Monohydrochlorid; Methyl-3-[2-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethenyl]benzolacetat, Monohydrochlorid; 6-(3-Phenyl-2-propenyl)piperidin-2-imin, Monohydrochlorid; 6-(3-Phenylpropyl)piperidin-2-imin; Monohydrochlorid; 7-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[2-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[[4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)isoxazol-5-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[[4,5-Dihydro-3-(trifluormethyl)isoxazol-4-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[[3-(trifluormethyl)isoxazol-5-yl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[[3-(trifluormethyl)isoxazol-4-yl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[(3-phenylisoxazol-4-yl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[(3-(phenylisoxazol-5-yl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[[4,5-Dihydro-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[[4,5-Dihydro-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl)hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[(4,5-Dihydro-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-2-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[(1,3-Diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[[1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 2-[2-(Hexahydro-7-imino-2H-azepin-2-yl)ethyl]benzolamin, Dihydrochlorid; Methyl-2-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]-5-nitrobenzoat, Monohydrochlorid; Methyl-5-amino-2-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]benzoat, Dihydrochlorid, Hexahydro-7-[2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[2-(3-Furanyl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(2-thienyl)ethenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(2-thienyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Methyl-5-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]furan-2-carboxylat, Monohydrochlorid; Methyl-5-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)propyl]furan-2-carboxylat, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(2-thiazolyl)ethenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(2-thiazolyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 1,5,6,7-Tetrahydro-7-(phenylmethyl)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[(4,5-Dihydro-3-phenylisoxazolyl-5-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monotrifluoressigsäuresalz; 7-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin; 7-[(4-Fluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin; 7-[(4-Fluorphenyl)methyl)hexahydro-2H-azepin-2-imin; 7-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin; 7-[(2,3,4,5-Pentafluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin; Hexahydro-7-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2H-azepin-2-imin; Hexahydro-7-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2H-azepin-2-imin; 7-[(2-Biphenylyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin; Hexahydro-7-[(2-nitrophenyl)methyl]-2H-azepin-2-imin; Hexahydro-7-[(4-nitrophenyl)methyl]-2H-azepin-2-imin; 4-[(Hexahydro-7-imino-2H-azepin-2-yl)methyl]benzolessigsäure; 7-[(5-Chlorthien-2-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin; 7-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin; Hexahydro-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl]-1H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl]-2H-azepin-2-imin; Hexahydro-7-(2-phenylethyl)-1H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-1H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[3-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)thien-2-yl)-2-propenyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 5-[3-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]thiophen-2-carboxamid, Monohydrochlorid; Methyl-2-[3-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-propenyl]-5-methoxybenzoat, Monohydrochlorid; Methylhexahydro-7-imino-b-(4-methylphenyl-1H-azepin-2-propanoat, Monohydrochlorid; Methylhexahydro-2-imino-b-(4-methylphenyl-1H-azepin-3-propanoat, Monohydrochlorid; Methyl-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propenoatmethylhexahydro-7-imino-b-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-azepin-2-propanoat, Monohydrochlorid; (2-Nitroethenyl)benzolhexahydro-7-(2-nitro-1-phenylethyi)-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 3-(2-Furanyl)propennitril-b-(2-furanyl,)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-propannitril, Monohydrochlorid; Methyl-3-(2-furanyl)propenoatmethyl-β-(2-furanyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-propanoat, Monohydrochlorid; (Ethenylsulfonyl)benzolhexahydro-7-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-2-phenylethyl]methansulfonamid, Monohydrochlorid; γ-(2-Furanyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-propanamin, Dihydrochlorid; N-[3-(2-Furanyl)-3-(hexahyro-7-imino-1H-azepin-2-yl)propyl)methansulfonamid, Monohydrochlorid; Methyl-β-(2,3-dihydroxypropyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-butanoat, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[(4-morpholinyl)methyl]-2H-azeprin-2-imin, Dihydrochlorid; Hexahydro-2-imino-7-[(4-morpholinyl)methyl]-1H-azepin-3-ol, Dihydrochlorid; 5-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-amin, Dihydrochlorid; (±)-(cis)-4-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; (±)-(trans)-4-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; (±)-(cis)-5-(Phenylmethyl)-4-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; (±) –(trans)-5-(Phenylmethyl)-4-(trifluormethyl) pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; 4,4-Dimethyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; 5-(Phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; (±)-(cis)-5-[(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl]-4-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; (±)-(trans)-5-[(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl]-4-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; (±) –(trans)-2-[2-Hydroxy-3-[5-imino-3-(trifluormethyl)– pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carbonsäure, Monohydrochlorid; (±) –(cis)-2-[2-Hydroxy-3-[5-imino-3-(trifluormethyl)– pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carbonsäure, Monohydrochlorid; (±) -Ethyl-(trans)-2-[3-[5-imino-3- (trifluormethyl) pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carboxylat, Monohydrochlorid; (±) -Ethyl-(cis)-2-[3-[5-imino-3- (trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carboxylat, Monohydrochlorid; (±) – (trans)-2-[3-[5-Imino-3-(trifluormethyl) pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carbonsäure, Monohydrochlorid; (±) – (cis)-2-[3-[5-Imino-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-yl]propyl]oxazol-4-carbonsäure, Monohydrochlorid; (±) – (cis)-5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-3-methylpyrrolidin2-imin, Monohydrochlorid; (±)-(trans)-5-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-3-methylpyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-3-[[(methoxyphenyl)methyl]thio]-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz; 2-[2-(2-Iminohexahydro-1H-azepin-3-yl)ethyl-1-methylpyridiniumchlorid, Monohydrochlorid; Hexahydro-3-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid; Ethyl-5-[(hexahydro-2-imino-1H-azepin-3-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-carboxylat, Trifluoracetatsalz; Hexahydro-7-[3-(phenylmethoxy)propyl]-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzolimidamid, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-2-3,4,5-tetrahydropyridin-6-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzolsulfonamid, Trifluoracetatsalz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]benzolmethansulfonamid, Trifluoracetatsalz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]morpholin-4-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyridin-2-methanamin, Tris(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyridin-3-methanamin, Tris(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyridin-4-methanamin, Tris(trifluoracetat)salz; 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1H-imidazol, Bis(trifluoracetat)salz; 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1H-1,2,4-triazol, Bis(trifluoracetat)salz; 4-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol, Bis(trifluoracetat)salz; 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1H-tetrazol, Trifluoracetatsalz; Methyl-1-[2-(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyrrolidin-2-carboxylat, Bis(trifluoracetat)salz; 4-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]morpholin, Bis(trifluoracetat)salz; 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]piperazin, Bis(trifluoracetat)salz; 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-4-methylpiperazin, Tris(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-(2-nitro-1-phenyl)-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-2-phenylethyl]guanidin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-N-(hexahydro-1H-azepin-2-yliden)-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-(2-nitro-1-phenylpropyl)-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz; Hexahydro-7-imino-α-methyl-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-α-methyl-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-α-methyl-β-cyclohexyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; 7-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-nitropropyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz; β-(1,3-Benzodioxol-5-yl)hexahydro-7-imino-α-methyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-[2-nitro-1-(2-thienyl)ethyl]-2H-azepin, Trifluoracetatsalz; Hexahydro-7-imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-β-(3-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-β-(2-furanyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-N-(hexahydro-1H-azepin-2-yliden)-7-imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-N-(2-pyrrolidinyliden)-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-[1-(1H-indol-3-yl)-2-nitroethyl]-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz; Hexahydro-7-imino-β-(1H-indol-3-yl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-[(2-nitrophenyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 2-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]benzolamin, Dihydrochlorid; 2-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]cyclohexanamin, Dihydrochlorid; Hexahydro-7-[(4-nitrophenyl)methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 4-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]benzolamin, Dihydrochlorid; Hexahydro-7-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[(4-Fluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[(3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 7-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[3-(2-thienyl)-2-propenyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Methyl-α-[[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]methyl]hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-acetat, Bis(trifluoracetat)salz; 4,5-Dihydro-5-[(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]isoxazol-3-carbonsäure, Monohydrochlorid; Ethyl-4,5-dihydro-5-[(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]isoxazol-3-carboxylat, Trifluoracetatsalz; 4,5-Dihydro-5-[(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]isoxazol-3-carboxamid, Trifluoracetatsalz; 7-[2-(2,2-Dimethyldioxolan-4-yl)ethyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 4-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]pyridinium-1oxid, Bis (trifluoracetat) salz; 4-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1-methyl pyridiniumchlorid, Monohydrochloridsalz; Hexahydro-7-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; 2-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1-methylpyridiniumchlorid, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(2-piperidinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid; Hexahydro-7-[2-[1-(methylsulfonS1)piperidin-2-yl]ethyl]-2H-azepin-2-imin, Trifluoracetatsalz; 3-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-1-(4-morpholinyl)propan-1-on, Trifluoracetatsalz; 6-(Phenylmethyl)piperidin-2-imin, Monohydrochlorid; 6-(Cyclohexylmethyl)piperidin-2-imin, Monohydrochlorid; trans-N-[3-(5-Imino-3-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]phenylmethylamin, Dihydrochlorid; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-4-methyl-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz; (±)-cis-5-Imino-3-methyl-N-(phenlmethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid; (±)-trans-5-Imino-N-(phenylmethyl)-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid; (±)-cis-5-Imino-N-(phenylmethyl)-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid; (±)-trans-5-Imino-3-methyl-N-[(2-thienyl)methyl]pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid; (±) -cis-5-Imino-N-[(2-thienyl) methyl]-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid; (±)-cis-5-Imino-3-methyl-N-[(2-thienyl)methyl]pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid; (±)-trans-5-Imino-N-[(2-thienyl)methyl]-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid; (±)-trans-5-Imino-3-methyl-α-phenylpyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid; (±)-cis-5-Imino-3-methyl-α-phenylpyrrolidin-2-ethanamin, Dihydrochlorid; (±)-trans-5-Imino-3-methyl-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-propanamin, Dihydrochlorid; (±)-cis-5-Imino-3-methyl-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-propanamin, Dihydrochlorid; (±)-trans-5-Imino-a,3-dimethyl-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-propanamin, Dihydrochlorid; (±)-cis-5-Imino-a,3-dimethyl-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-propanamin, Dihydrochlorid; Hexahydro-7-Imino-α-[[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]methyl]-1H-azepin-2-acetamid, Bis(trifluoracetat)salz; β-Cyclopropylhexahydro-7-Imino-1H-azepin-%-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-α-(1H-imidazol-5-yl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; 4-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]cyclohexanamin, Dihydrochlorid; α-Aminohexahydro-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-propansäure, Dihydrochlorid; α-Aminohexahydro-7-imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-propansäure, Dihydrochlorid; α-(Aminomethyl)hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-acetonitril, Bis(trifluoracetat)salz; 5-Imino-3-methylen-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-2S-ethanamin, Dihydrochlorid; β-Ethinylhexahydro-7-imino-N-(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-β-(1H-imidazol-1-yl)-7-imino-N-(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-1H-azepin-2-ethanamin; Bis(trifluoracetat)salz; 3-[[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-2-(2-thienyl)ethyl]amino]alanin, Trihydrochlorid; ausgewählt ist.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 oder einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für (CH2)p steht, p = 1, A für (CH2)q steht, B für (CH2) steht, v = 1, R2, R3, R4, R6 für H stehen, L für CH2 steht, R1 für Phenyl steht, zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Stickstoffoxidsynthese bei einer Person, die eine derartige Hemmung benötigt.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 oder einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für (CH2)p steht, p = 1, A für (CH2)q steht, B für (CH2) steht, q, v = 1, R2, R3, R9, R6 für H stehen, L für CH, steht, R1 für Phenyl steht, zur Herstellung eines Medikaments für die selektive Hemmung der Synthese von Stickoxid, produziert durch induzierbare NO-Synthase auf dem Wege über NO, hergestellt durch die konstitutiven Formen der NO-Synthase, bei einer Person, die eine derartige Hemmung benötigt.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 oder einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für (CH2)p steht, p = 1, A für (CH2)q steht, B für (CH2)v steht, q, v = 1, R2, R3, R9, R6 für H stehen, L für CH2 steht, R1 für Phenyl steht, zur Herstellung eines Medikaments zur Erniedrigung der Stickoxidgehalte bei einer Person, die eine derartige benötigt.
  10. Verwendung eines pharmazeutischen Präparats, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 oder eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für (CH2)p steht, p = 1, A für (CH2)q steht, B für (CH2)v steht, q, v = 1, R2, R3, R9, R6 für H stehen, L für CH2 steht, R1 für Phenyl steht, und damit zusammen mindestens einen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Herstellung eines Medikaments zur Erniedrigung der Stickoxidgehalte bei einer Person, die eine derartige benötigt.
  11. Ein pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 oder eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für (CH2)p steht, p = 1, A für (CH2)q steht, B für (CH2)v steht, q, v = 1, R2, R3, R4, R6 für H stehen, L für CH2 steht, R1 für Phenyl steht, und damit mindestens einen nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  12. Verbindung mit der Formel:
    Figure 02070001
    und Salze und pharmazeutisch annehmbare Ester davon, worin: worin R1 aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Cycloalkyl, 4-10-gliedrigem Heterocyclyl und Aryl ausgewählt ist, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino substituiert sein können, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, substituiert sein können; und L aus der Gruppe bestehend aus C1-C10-Alkylen, C2-C10-Alkenylen, C2-C10-Alkinylen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino substituiert sein können, ausgewählt ist, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, Amidino, Guanidino, substituiertes Guanidino substituiert sein können; X aus der Gruppe bestehend aus NH, 0, (CH2)p ausgewählt ist; p = 0 bis 3; R2, R3 und R4 unabhängig aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino ausgewählt sind, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können, und R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Alkyloxy ausgewählt sind, wobei unter der Bezeichnung Alkyl, ganz gleich, wo diese auftritt, immer eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist; und wobei die Verbindung nicht 6-(Phenylmethyl)piperidin-2-iminmonohydrochlorid oder 6-(Cyclohexylmethyl)piperidin-2-iminmonohydrochlorid ist.
  13. Verbindung mit der Formel:
    Figure 02080001
    und Salze und pharmazeutisch annehmbare Ester davon, worin: R1 aus der Gruppe bestehend aus C3-C10-Cycloalkyl, 4-10-gliedrigem Heterocyclyl und Aryl ausgewählt ist, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino substituiert sein können, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, substituiert sein können; und L aus der Gruppe bestehend aus C1-C10-Alkylen, C2-C10-Alkenylen, C2-C10-Alkinylen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino substituiert sein können, ausgewählt ist, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, Amidino, Guanidino, substituiertes Guanidino substituiert sein können; X aus der Gruppe bestehend aus (CH2)p ausgewählt ist; p = 1 bis 3; R2, R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Thiol, C1-C10-Thioalkoxy, Amino, Aminoalkyl, Aminoaryl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Aminocarbonylalkoxy, Aminocarbonylamino ausgewählt sind, wobei alle genannten Substituenten gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppierungen: C1-C10-Alkyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoacyl, Carboxyl, Carboalkoxy, Carboaryloxy, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy substituiert sein können, und R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Alkyloxy ausgewählt sind, wobei unter der Bezeichnung Alkyl, ganz gleich, wo diese auftritt, immer eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist; und wobei die Verbindung nicht 6-(Phenylmethyl)piperidin-2-iminmonohydrochlorid oder 6-(Cyclohexylmethyl)piperidin-2-iminmonohydrochlorid ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung aus der bevorzugten Gruppe, bestehend aus N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-β-(3-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-β-(2-furanyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-2-phenylethyl]guanidin, Bis(trifluoracetat)salz; 4,5-Dihydro-5-[(hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]isoxazol-3-carbonsäure, Monohydrochlorid; 7-[(4,5-Dihydro-3-phenylisoxazolyl-5-yl)methyl]hexahydro-2H-azepin-2-imin, Monotrifluoressigsäuresalz; Hexahydro-7-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Monohydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid; Hexahydro-7-[2-(2-piperidinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid; 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1H-tetrazol, Trifluoracetatsalz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)-ethyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amin, Bis(trifluor acetat)salz; Hexahydro-N-(hexahydro-1H-azepin-2-yliden)-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-N-(hexahydro-1H-azepin-2-yliden)--imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-amin, Bis(trifluoracetat)salz; 2-[(Hekahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]benzolamin, Dihydrochlorid; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-4-methyl-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz; 2-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]cyclohexanamin, Dihydrochlorid; (±)-trans-4-Methyl-5-(phenylmethyl)pyrrolidin-2-imin, Monohydrochlorid; trans-N-[3-(5-Imino-3-methylpyrrolidin-2-yl)propyl]benzolamin, Dihydrochlorid; ausgewählt ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung aus einer am meisten bevorzugten Gruppe, bestehend aus Hexahydro-7-[2-(2-piperidinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid; N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1H-tetrazol, Trifluoracetatsalz; Hexahydro-7-imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; trans-N-[3-(5-Imino-3-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]phenylmethylamin, Dihydrochlorid; Hexahydro-7-imino-N-(2-pyrrolidinyliden)-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; Hexahydro-N-(hexahydro-1H-azepin-2-yliden)-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz; und 2-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]cyclohexanamin, Dihydrochlorid; ausgewählt ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das Hexahydro-7-[2-(2-piperidinyl)ethyl]-2H-azepin-2-imin, Dihydrochlorid ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das N-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amin, Bis(trifluoracetat)salz ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das Hexahydro-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das 1-[2-(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)ethyl]-1H-tetrazol, Trifluoracetatsalz ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das trans-N-[3- (5-Imino-3-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]phenylmethylamin, Dihydrochlorid ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das Hexahydro-7-imino-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das Hexahydro-N-(hexahydro-1H-azepin-2-yliden)-7-imino-β-phenyl-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das Hexahydro-7- imino-N-(2-pyrrolidinyliden)-β-(2-thienyl)-1H-azepin-2-ethanamin, Bis(trifluoracetat)salz ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung das 2-[(Hexahydro-7-imino-1H-azepin-2-yl)methyl]cyclohexanamin, Dihydrochlorid ist.
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