JP2002504903A

JP2002504903A - ペンタエリスリトール新規誘導体、その製造及び使用、並びにその合成の為の中間体

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Publication number: JP2002504903A
Application number: JP50133099A
Authority: JP
Inventors: ゲルト、ケーニヒ; ウルリッヒ、ヘス; アン−カトリン、ビンデック; ホルガー、ブロジヒ
Original assignee: イーエスイーエス、ファルマ、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1998-06-11
Publication date: 2002-02-12
Also published as: CN1266429A; TR200003352T2; DE19826781A1; IL133410A0; NZ501414A; NO996128D0; BG104021A; NO996128L; US6365611B1; ZA985064B; HUP0002925A2; WO1998056759A2; EP0988282A2; HUP0002925A3; AU8532198A; CA2293407A1; TR199903054T2; EA200000006A1; WO1998056759A3; PL337775A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、特に心臓／循環疾患において薬学的に活性な物質として使用され得る、請求の範囲で規定されるようなペンタエリスリトールから誘導された新規化合物、すなわち式（ＸＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物、に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ペンタエリスリトール新規誘導体、その製造及び使用、並びにその合成の為の中間体発明の範囲ここに示す発明は、特に医薬品として用いられるペンタエリスリトール新規誘導体、それらの製造及び使用、並びにそれらの合成中間体に関するものである。公知の技術的背景グリセロールトリニトレート（GTN）(Murrel,Lancet:80,113,151(1879))、ペンタエリスリチルテトラニトレート（PETN）(Risemann等,Circulation,Vol.XVII ,22(1958)，米国特許第2370437号明細書)、イソソルビトール−５−モノニトレート（ISMN）(ドイツ特許出願公開第22 21 080号、ドイツ特許出願公開第27 51 934号、ドイツ特許出願公開第30 28 873号、ドイツ特許第29 03 927号、ドイツ特許出願公開第31 02 947号、ドイツ特許出願公開第31 24 410号、ヨーロッパ特許出願第A1-045 076号、ヨーロッパ特許出願第A1-057 847号、ヨーロッパ特許出願第A1-059 664号、ヨーロッパ特許出願第A1-064 194号、ヨーロッパ特許出願第 A1-067964号、ヨーロッパ特許出願第A1-143507号、米国特許第3 886 186号、米国特許第4 065 488号、米国特許4 417 065号、米国特許4 431 829号の各明細書) 、イソソルビトールジニトレート（ISDN）(L.Goldberg,Acta Physiolog.Scand.1 5,173(1948))、プロパチルニトレート(Medard,Mem.Poudres 35:113(1953))、トロールニトレート(フランス特許第984 523号明細書)、もしくはニコランジル（米国特許第4 200 640号明細書）のような有機ニトレート類、及び類似の化合物は血管拡張薬である。それらの内の幾つかは、治療等)、狭心症や虚血性心臓疾患（IHK）の選択的治療に、何十年もの間、使われてきた。他のペンタエリスリチルニトレート、及びそれらの製造についても記載されている(Simecek,Coll.Czech.Chem.Comm.27(1962),363;Camp等,J.Am.Chem.Soc. 77(1955),751)。例えば(Ｎ−[３−ニトラートピバロイル]−Ｌ−システイン)のエチルエステルであるＳＰＭ３６７２(米国特許第5 284 872号明細書)、及びその誘導体のような、より新しいタイプの有機ニトレートは、上記の分野で使用した時にひけをとらない、改良された薬理学的効果を示すようにしたものである。また、３−ニトリルオキシ−２，２−ビス−(ニトリルオキシメチル)プロピオン酸、及びそのメチルエステルの製造(Nec.Chem.Prum.(1978),28(2),84)についても、開示されている。有機ニトレートを生薬で処理して狭心症や虚血性心臓疾患治療用の薬学製剤を得る、ということは一般に良く知られている。それは、薬学の分野の当業者に一般的に良く知られている操作方法やルールを用いて実施されるものである。ここで、用いる技術、及び使用する生薬添加剤の選択は、第一に、処理しようとする有効物質により左右される。この場合、その有効物質の物理化学的特性、特に、有機ニトレートがもっていることが知られていて、特別な安全予防手段や特別な処理技術が必要とされる爆発性、選択した施用の形態、求められている作用期間、及び薬剤／補助剤配合禁忌の回避に関する事柄が、特に重要である。狭心症や虚血性心臓疾患用の薬剤を使用する場合の、錠剤、糖衣丸、カプセル、溶液、スプレー、もしくは貼り薬の形での、経口、非経口、舌下、もしくは経皮施用が、特に旧東ドイツ特許出願第A5-293 492号、ドイツ特許出願第 26 23 800号、ドイツ特許出願公開第33 25 652号、ドイツ特許出願公開第33 28 094号、ドイツ特許第40 07 705号、ドイツ特許出願公開第40 38 203号、日本特許出願昭59-10513号(1982年)の各明細書に記載されている。何年もの間に開示されてきたニトロ化物質としての使用の他に、体液中の含硫黄アミノ酸濃度の異常な上昇による疾患の治療、及び予防へのそれらの使用も記載されている。これらのアミノ酸の代謝の先天的もしくは後天的な欠陥により生じ、また該アミノ酸の血中、及び尿中の濃度の上昇（ホモシスチン尿症）を特徴とするこれらの状態を、まとめてホモシスチン血症という(国際特許出願第A1- 92/18002号)。最近、特定の有機ニトレートの内皮保護薬としての使用(ドイツ特許出願第A1-44 10 997号)、及び勃起不能の治療薬としての使用（国際特許出願第A1-96/32118号）が記載された。また、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンが、ヒドロキシグアニジンの前駆賦活薬として適していることが知られている(Rehse等,Arch．Pharm．Pharm．Med．Chem．329，535(1996))。一方、現在開示されている有機ニトレート（硝酸のエステル類）には、数多くの治療学的欠点がある。例えばいわゆるニトレート耐性、すなわち服用量が多い時、もしくは長期効果のあるニトレートを投与した場合に、ニトレートの効果の低下が見られる。頭痛、吐気、めまい、脱力感、皮膚の発赤、及び反射的頻脈を伴う血圧の大きな降下の危険性といった副作用も、明らかになってきている(Mutsc hler，Arzneimittelwirkungen，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，シュトゥットガルト、１９９１年)。一方、PETNは、有効物質として数多くの顕著な特性を有しており、このことが、この化合物が他の有機ニトレートに比べて、医薬品として好ましく用いられることの理由である。しかしながら、この有効物質の生物学的利用能には制限があることが分かった(一連のモノグラフ“Penta erythrityltetranitrat”、Dr.Dietrich Steinkopff Verlag、ダームスタット、１９９４〜１９９５年)。親油性の有機ニトレートは、比較的急速に代謝分解して余り活性でないか、もしくは不活性な生体内変化生成物をもたらすので、通常、短時間しか有効でない(“Pentaerythrityltetranitrat”,Dr.Dietrich Steink opff Verlag、ダームスタット、１９９５年の中のBonn，“Pharmakokinetikorga nischer Nitrate”)。発明の説明本発明の目的は、ペンタエリスリトールから得られる、薬理学的に有利な効果をもつ新規化合物を提供することである。本発明のこの目的は、式(I)、及び式（III）の新規化合物により達成される。［式中、Ｒ¹は式（II）の基を表し、またＲ³は式（IV）の基を表し、 (Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、４−クロロベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フタルイミジルプロピル、１−ナフチルメチル、シンナミル、５−エトキシカルボニルブチル、３−アミノプロピル、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ₃）ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ₃）ＣＯＯＣＨ₃、もしくは１，６−ヘキサン−ビスを表す)、またｍ〜ｐは整数であって、それらの整数については、ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＝４、ヘキシル、ベンジル、２−フェニルエーテル、３−フェニルプロピル、３−フタルイミジルプロピル、もしくは５−エトキシカルボニルブチルを表す化合物が好ましい。式(I)、及び式（III）の化合物を合成する為の出発物質は、ペンタエリスリトールもしくはそのニトレート、すなわちペンタエリスリチルモノニトレート(PEM N)、ペンタエリスリチルジニトレート(PEDN)、ペンタエリスリチルトリニトレート(PETriN)、及びペンタエリスリチルテトラニトレート（PETN）である。これらは、もともと知られている方法で合成することにより、高い収率で得ることができる(Simecek,Coll.Czech.Chem.Comm.27(1962),363;Camp等,J.Am.Chem.Soc.77(1 955),751)。PEMN化合物、PEDN化合物、及びPETriN化合物を、存在しているあらゆるヒドロキシメチル基の全て、もしくは一部を酸化させることにより、対応するトリ−、ジ−もしくはモノカルボン酸に変える。またこれらから必要に応じて、ニトロキシ、ヒドロキシ及びカルボキシ官能基をもつ対応する誘導体を、対応するニトレート官能基を部分的に加水分解することにより得る。式(I)、及び式（III）の化合物の形成は、当業者に良く知られている合成方法、及び手順、例えば公知のエステルもしくはアミド形成反応により行う。式（IV.1）の化合物（図１）を、これもまた必要な出発物質として用いる。これらの化合物の合成は、 Rehse等;Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.329,535(1996)に記載されている。ここでは、この出版物の開示内容を参考にする。またここでは、アミノ基中の水素一つ、もしくは二つを、適切な離脱基で置換してもよい。また図１に示す反応スキームを経て、式（IV.1）の化合物から高い収率で得ることができる式（V）の化合物も、出発物質として用いる。［式中、Ｒ²は式（I）で定義したのと同様であり、Ｒ⁴はＨ、もしくは適切な離脱基を表す。］図１Ｒ²が式（I）で定義したのと同様であって、Ｒ⁴がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、サリチロイルもしくはアセチルサリチロイルである式（V）の化合物は、本発明の独立した態様である。Ｒ²がｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−フタルイミジルプロピル、もしくは５−エトキシカルボニルブチルを表す化合物が好ましい。また、Ｒ⁴がサリチロイルもしくはアセチルサリチロイルを表す化合物、及びＲ² がｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−フタルイミジルプロピル、もしくは５−エトキシカルボニルブチルを表し、且つＲ⁴がサリチロイルもしくはアセチルサリチロイルを表す化合物も好ましい。式（VI）の化合物、［式中、Ｒ⁵は（２−カルボキシフェニル）オキシ、もしくは（２−アルコキシカルボニルフェニル）オキシであり、ｍ〜ｐは整数であって、ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＝４、また、式（VII）の化合物、［式中、Ｒ⁶はサリチロイル、もしくはアセチルサリチロイルであり、ｑ〜ｓは整更にまた、式（VIII）の化合物［式中、Ｒ⁷は式（IX）の基（Ｒ⁸とＲ⁹はそれぞれ独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、もしくは一緒になってＣ₁〜Ｃ₆アルキレン基を表し、Ｒ¹⁰はOH、ＮＨＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、（２−カルボキシフェニル）オキシ、（２−アルコキシカルボニルフェニル）オキシ、（１−カルボキシメチル−２−ジアルキルアミノ）エトキシ、（１−カルボキシメチル−２−トリアルキルアンモニウム）エトキシ、（１−アルコキシカルボニルメチル−２−ジアルキルアミノ）エトキシ、（１−アルコキシカルボニルメチル−２−トリアルキルアンモニウム）エトキシを表す）であり、ｍ〜ｐは整数であも本発明の目的を達成するのに用いることができる。本発明の特殊な態様は、式（X）の化合物、［式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹⁰は式（IX）で定義したのと同様であり、Ｒ¹¹はNO₂を表す。］及びそれらから得られる式（XI）の化合物、［式中、Ｒ¹²もＣ₁〜Ｃ₆アルキル、特にメチル基、エチル基もしくはｎ−プロピル基を表し、Ｘはアニオンを形成することのできる基を表すが、COR¹⁰基が内部塩を形成する能力をもっているのであれば存在しなくてもよい。］である。式（XII）の化合物、式（XIII）の化合物、及び式（XIV）の化合物［式中、Ｒ¹³はＨ、もしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す。］が特に好ましい。式（XV）の化合物、［式中、Ｒ¹⁴は、Ｒ¹¹もＨ，Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、サリチロイルもしくはアセチルサリチロイル、又は−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＮＲ⁸Ｒ⁹であってよい式（X）〜（XIV）の化合物からのアシル基を表し、ｑ〜ｓは整数であっ特に式（XVI）の化合物、及び式（XVII）の化合物は、本発明の目的を達成するのに特に貢献する。反応条件、及び出発物質にもよるが、最終生成物が、遊離酸もしくは塩基として、塩基もしくは酸付加塩、又はベタインとして得られる。これらの各物質は、本発明の範囲に入るものである。その為、酸性の、塩基性の、中性の、もしくは混合された塩及び水和物が得られることがある。一方では、これらの各塩を、対応する薬剤を用いることにより、もしくはもともと知られている方法でイオン交換することにより、遊離酸もしくは塩基に変えることができる。一方、得られた遊離酸もしくは塩基は、有機もしくは無機の塩基もしくは酸と共に塩を形成してもよい。塩基付加塩を作る場合には、治療学的に許容される適切な塩を形成する塩基を特に用いる。これらの塩基は、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは水素化物、アンモニア、及びアミンである。酸付加塩を作る場合には、治療学的に許容される適切な塩を形成する酸を用いるのが好ましい。これらのタイプの酸は、例えばハロゲン化水素酸、スルホン酸、燐酸、硝酸、及び過塩素酸であり、更にギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、糖、グルクロン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、もしくはスルファニル酸のような脂肪族、非環式、芳香族、複素環式カルボン酸もしくはスルホン酸、及び例えばメチオニン、トリプトファン、リシンもしくはアルギニンのようなアミノ酸である。新規（ｓｉｃ）のこれらの塩、及びその他の塩を、得られる遊離酸もしくは塩基を精製する為の薬剤として用いてもよい。酸もしくは塩基の塩を溶液から作って分離してもよく、その後、その遊離酸もしくは塩基を、より純粋な状態の新鮮な塩溶液から回収してもよい。遊離した形態にあるこれらの新規化合物と、それらの塩としての化合物の間の関係から、これらの塩も本発明の範囲に入る。新規化合物の内の幾つかは、出発物質の選択や用いる方法にもよるが、光学異性体もしくはラセミ化合物として存在することがある。或いは、それらが不斉炭素原子を少なくとも二個含んでいるのであれば、異性体の混合物（ラセミ化合物の混合物）として存在することもある。得られた異性体の混合物（ラセミ化合物の混合物）を、クロマトグラフィーもしくは分別結晶によって純粋なラセミ化合物に分け、二つの立体異性体（ジアステレオマー）としてもよい。得られたラセミ化合物は、光学的に活性な溶剤を用いて再結晶させる方法、微生物を用いる方法、光学的に活性な薬剤と反応させて分離可能な化合物を作る方法、もしくはジアステレオマーの溶解度差に基づいて分離する方法のような、もともと知られている方法を用いて分離することができる。適切な光学的に活性な薬剤は、酒石酸、ジ−ｏ−トルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルコン酸、糖、グルクロン酸、カンファースルホン酸、キニーネもしくはビナフチル燐酸のＬ−体、及びＤ−体である。二つの鏡像異性体のより活性な部分を単離するのが好ましい。出発物質は公知のものである。或いは、出発物質として新規なものを予定しているのであれば、もともと知られている方法により、それらを作ることができる。同時に、前述のあらゆる化合物の薬理学的に許容される誘導体を、用いることができる。特に、例えば存在している対応するアミノ化合物、ヒドラジニウム塩、及び類似物のN-アミノ化（旧東ドイツ特許出願第B1-230 865号、及び旧東ドイツ特許出願第A3-240 818号の各明細書）により得られる、エステル、アミド、ヒドラジドのような有用な付加化合物、塩、もしくは酵素や加水分解により分解可能な化合物は、上に記載されていなくても、可能なバリエーションである。本発明による化合物はそのままで、もしくは薬学製剤の一部として、互いに組み合わせるか、又は公知の心臓／血行もしくは血管治療薬と組み合わせる、例えばACE阻害薬、動脈硬化症用薬、抗高血圧症薬、ベータブロッカー、コレステロール低減剤、利尿剤、カルシウム拮抗薬、冠状動静脈拡張薬、脂質低減剤、抹消血管拡張薬、ホスホジエステラーゼ、特に−（Ｖ）−、もしくは血小板凝固抑制薬、又は心臓／血行疾患の治療薬としても用いられるその他の物質と組み合わせる、個々の有効な物質として、臨床学的に用いることができる。薬学製剤の調製は、製薬の分野の当業者に一般的に良く知られている方法及びルールを用いて行う。ここで、用いる技術、及び使用する生薬補助剤は、第一に、処理しようとする有効物質により左右される。ここでは、その有効物質の物理化学的特性、選択した施用の形態、必要とされる作用期間、作用部位、及び薬剤／補助物質配合禁忌の回避に関する事柄が、特に重要である。従って、当業者は、薬剤の形態、補助剤、及び物質やプロセスの公知のパラメータを用いる、それ自体は当たり前のやり方での製造方法を選択しなければならない。血漿中に治療学的なレベルをもたらす量で特定の有効物質を含み、しかも制御放出系については、毎日の服用量を１〜２単位に分割できるように、また別のタイプの薬剤においては、服用量を最高十回まで分割できるように、薬剤の適切な形態をデザインしなければならない。長期にわたる注入による連続施用も適している。内皮保護効果を得る為に、通常、血中の治療学的レベルを長く持続させる努力がなされる。本発明によれば、上記の化合物は、特に経口、静脈内、非経口、舌下、もしくは経皮投与することができる。個々の薬剤配合物は、液体もしくは固体の形態で供給するのが好ましい。特に点滴剤、注射薬、もしくはエアロゾルスプレー調製用の溶液、更に懸濁液、乳液、シロップ、錠剤、フィルム被覆錠剤、糖衣丸、カプセル、ペレット、粉末、トローチ、インプラント、坐剤、クリーム、ジェル、軟膏、貼り薬、もしくはその他の経皮系が、この目的に適している。これらの薬学製剤は、個々の有効物質に対して化学的に不活性であるべき従来の生薬有機もしくは無機基質及び補助物質を含有するものである。物質を支持する為の施用中の化学的誘導体化も含まれる。これは特に、クロスカルメロースやシクロデキストリンのような糖誘導体との付加物の製造に適用される。適切な薬学的補助物質は、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、十分に分散させた二酸化ケイ素、パラフィン、脂肪酸モノ−及びジグリセリド、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等であるが、これらに限定されるものではない。製剤は滅菌してもよく、また所望ならば、フィラー、バインダー、滑剤、カビ剥離剤、腸内滑剤、分解剤、保湿剤、吸着剤もしくは抗崩壊剤、防腐剤、安定化剤、乳化剤、溶剤促進剤、浸透圧を変える為の塩、緩衝液、染料、芳香剤、香味料もしくは甘味料のような補助物質が製剤に添加されていてもよい。製薬技術分野の当業者にとっては、適切な物質パラメータを選択することにより、薬剤／補助剤配合禁忌を回避することが可能である。驚くべきことに、本発明による化合物は必要とされる特性を有していることが分かった。それに加えて、本発明による化合物は、例えば生体内で変化する還元性のあるＮＯ前駆基の他と異なる濃度、もしくは多相からのＮＯの改良された遊離、及び、最終的な施用法にもよるが、改良された親油性もしくは親水性によりＮＯの遊離が最適であること、また薬力学的域値の低下、血漿中の内皮増加の低減、血小板に対して活性な基による著しい血小板凝固抑制、及び血流力学的用量以下でも示される内皮保護効果を特徴とするものである。特に有利なのは、本発明による化合物には生理学的な膜への浸透性が良いという特徴がある、という事実である。また特に、カルボキシル化合物やそれらの塩、もしくは第四アンモニウム化合物から得られる化合物を処理して、スプレイや注射溶液の形態の薬学製剤を得ることができる、ということが分かった。本発明に従って用いた化合物は、驚くべきことに、分離した血管（ウサギの大動脈）に対する作用試験において、より良い生体適合性とより高い親水性のある高い血管拡張性を示し、またより速い生体内変化を示して最終的な代謝産物をもたらす。ここで、これらの最終的な代謝産物は、一般的に非常に耐薬性があるか、もしくは体内に普通に存在する化合物である。驚くべきことに、それらは、親油性のニトレートに比べて長い半減期と良好な生体適合性をもつ、非常に親水性の高いニトレート血管拡張薬と見なされるものである。本発明による化合物が一方で、親油性有機ニトレートに典型的な強力な薬力学的効果を、それらニトレートの著しく短い期間の効果を示すことなしにもたらし、もう一方で、より親水性のある有機ニトレートに特徴的な長期効果を有しているということ、すなわち本発明の化合物が親油性有機ニトレートと親水性有機ニトレートの長所を、それらの薬力学的短所を何等示すことなく、用いる化合物中に併せもっているということは、驚くべきことであった。従って、上述の本発明を用いることにより、改良された、また非常に広い治療の機会が開かれ、心臓や循環系の疾病のような病的な状態、特に冠状動静脈心臓病、血管狭窄、及び末梢動脈での出血の問題、緊張亢進、真性糖尿病の場合の微小及び大血管障害、動脈硬化症及びそれによりもたらされる二次的な疾患、更に勃起不能、高内部眼圧、子宮痙攣、閉経時の問題等を治療することができる。上に記載した化合物の内の幾つかは、それらの物理化学的特性から、そのままでは使用できないこともある爆薬と見なされることがある。当業者は、公知の試験方法に基づいて、この目的の為に化合物を選択することができる。しかしながら、それとは対照的に、本発明による物質の多くはこのような特性を有していないか、もしくはこのような特性を僅かしか示さないので、これらの化合物は、有機ニトレートに典型的な崩壊性がないという特徴をもち、一方、同時に、製造、取り扱い及び更なる処理の方法が特に単純で確実である為に、薬学的効果が持続し、また向上するという特徴がある。それに加えて、本発明において記載されている化合物は、それ自体が薬学的に有効な物質であることのある化学的誘導体の製造に有用な出発化合物、及び中間体である。以下に示す例は、本発明をより詳しく説明する為のものであって、本発明の範囲を限定するものではない。例例１ペンタエリスリチルテトラニトレート（PETN）１５８ｇ（０．５モル）を、ジオキサン３００ｍｌとエタノール３００ｍｌの混合物に沸点で溶かし、それに様々な量のヒドラジンハイドレート水溶液（１．５〜４モル）を、１時間かけて少しづつ添加した。その後、反応混合物を還流させながら、更に２．５時間沸騰させた。反応中に、窒素、アンモニア、及び酸化窒素が発生した。反応後、１５ｍｍＨｇで溶剤を蒸発させ、また必要ならば、残留物を、振るっている間に油層の体積が減らなくなる迄、一回につき１００ｍｌの水と共に数回振った。水性抽出物（A）を合わせた。また、残っている油性層を二倍の体積のエタノールに溶かした。析出したであろうPETNの白色の沈殿物を、２４時間後に濾別した。この沈殿物の融点は１３２℃であった。アセトンを用いて二回再結晶させると、その融点は１４１℃に上昇した。１５ｍｍＨｇで濾液からエタノールを蒸発させた。粘ちゆう性のある油性の残留物は、ペンタエリスリチルトリニトレート（PETriN）からなるものであった。例２合わせた水性抽出物Ａをエーテルと共に３回振るい、無水硫酸上で乾燥させた後に水性層Ｂから分離したエーテル層から、エーテルを蒸発させた。蒸発させた後の非常に粘ちゅう性のある油性の残留物は、粗ペンタエリスリチルジニトレート(PEDN)であることが分かった。ペンタエリスリチルモノニトレート(PEMN)とペンタエリスリチル脱ニトレート生成物の他に主としてヒドラジンニトレートを含んでいる水性画分Ｂを、気体が生成されたことが分かる迄(Ｎ₂、N₂O、NO、N₃H) 、引き続き２Ｎの硫酸を用いて酸性にし、その後、固体生成物の分離が始まる迄、２０ｍｍＨｇで蒸発させて濃縮してから、エーテルを除去する。エーテルを蒸発させた後に残った融点が６２℃の結晶性の物質は、粗PEMNであることが分かった。冷クロロホルムで洗浄し、クロロホルムを用いて再結晶させた後に得られたペレットの融点は７９℃であった。抽出残留物を１０ｍｍＨｇで蒸発乾固させ、残留物を少量の水の中に混ぜ入れた。同じ重量の水を用いて再結晶させた後で濾別した、融点が２６０℃の白色の結晶は、純粋なペンタエリスリトールであることが分かった。例３粗物質であるPETriNとPEDNを精製する為に、これらを適切な酢酸塩に変えてアルコール化し、エタノールを用いて再結晶させて純粋な生成物を得た。粗PETriN １３５．５ｇ（０．５モル）［もしくはPEDN５６．５ｇ(０．２５モル)］に、無水酢酸５０ｍｌと塩化アセチル２０ｍｌの混合物を、冷却しながら、また攪拌しながら少しづつ添加した。反応後に固化したこの混合物を５０ｍｌのエタノール中に混ぜ入れ、二回吸引して分離した。８５〜８６℃の融点をもつペンタエリスリチルトリニトレートアセテート（PETriNAc）の無色の結晶は、エタノールを用いて二回再結晶させると、融点が８９℃になった。純粋な生成物の収量は、１２１ｇ（７７％）であった。ペンタエリスリチルジニトレートジアセテート（PE DNAc）も融点が４２〜４３℃の無色の結晶として形成されたが、エタノールを用いて二回再結晶させると、融点は４７℃に上昇した。純粋な生成物の収量は、５６ｇ（７２％）であった。PETriNAcを１０４．４ｇ(０．３モル）、もしくはPEDNAcを５１．７ｇ(０．１５モル)、熱エタノール４００ｍｌに溶かした。NaOHを１．５ｇ、エタノール５０ｍｌに溶かして得た溶液を添加し、エタノール／酢酸エチル共沸混合物（Kp ７１．８℃／７６０ｍｍ）を留去した。酢酸エチル生成終了後、NaOHを更に１．５ｇとエタノールを５０ｍｌ添加し、酢酸エチルが通過しなくなる迄、再度分別した。その後、エタノールを１５ｍｍHgで蒸発させ、PETriN物質の場合には残留物を２０ｍｌの水と共に三回振るい、またPE DN物質の場合には１００ｍｌの水の中に混ぜ入れて、エーテルを三回除去した。それぞれ真空中で乾燥させるか、もしくはエーテルを除去した後に、純粋な物質であるPETriNとPEDNが、粘ちゅう性のある無色の液体として得られた。それらを分析用に、真空中、P₂O₅上で乾燥させた。例４ PETriNも、水で洗浄してから１００ｍｌの水の中に混ぜ入れ、その後、２０℃ 程度の温度で翌日まで静置するという方法で処理した。空気中で安定であって、融点が３２℃であり、組成C₅Ｈ₉O₁₀N₃・１／３Ｈ₂Ｏをもつ水和物に相当する、水を２．１４±０．０５％含有する無色の結晶がカールーフィッシャー反応により、また水を２．１５％含有する無色の結晶が真空乾燥により得られた。例５ペンタエリスリトールを尿素の存在下、硝酸（濃度９５％）でニトロ化することにより、PETriNを調製する。例６ PETriNを加水分解（NH₂NH₂（濃度５０％）４モル）し、次いで１：１混合物をカラムクロマトグラフィーで分離することにより、PEDNとPEMNを調製する。例７０．００７４モルのKMnO₄を、ペンタエリスリチルトリニトレート（PETriN）０．００３７モル、ベンゼン５．５ｍｌ、水９ｍｌ、及びアリクワする。添加終了後、温度を１５℃に２時間保つ。その後、亜硫酸水素水溶液をこの混合物に添加し、硫酸を用いて混合物を酸性にし、ベンゼン層を分離する。溶剤を除去すると、３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸（Tri−PA）が固体残留物として得られる。それを、塩化メチレンを用いて数回再結晶させる（収率：７２％）。例８２，２−ビス（ヒドロキシメチル）マロン酸１．０ｇ（０．００６１モル）を、硝酸２．５ｇ(濃度９５％)、尿素スパチュラー杯、及び水１０ｍｌからなる溶液に、攪拌しながら、また氷冷しながら添加する。１０分後に、濃度９４％の硫酸を２．５ｇ滴下し、混合物を０℃で更に１時間攪拌する。有機層を分離して、蒸発させる。残留物として、２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）マロン酸が粘ちゅう性のある油として得られる。これを、カラムクロマトグラフィーで精製する。収率：４５％。元素分析：(Ｃ：合致、Ｈ：合致、Ｎ：合致)。例９２−カルボキシ−２−ニトリルオキシメチルマロン酸濃度９５％の硝酸２．５ｇ、スパチュラー杯分の尿素、及び水１０ｍｌからなる混合物を０℃に冷却したものに、カルボキシ−２−ヒドロキシメチルマロン酸を１．０ｇ(０．００４モル)、攪拌しながら、また水冷しながら添加する。１０分後に、濃度９４％の硫酸を２．５ｇ、攪拌しながら滴下し、攪拌を０℃で更に１時間続ける。有機層を分離して、蒸発させる。残留物として、２−カルボキシ −２−ニトリルオキシメチルマロン酸が粘ちゅう性のある油として得られる。これを、カラムクロマトグラフィーで精製する。収率：３０％。元素分析：(Ｃ：合致、Ｈ：合致、Ｎ：合致)。例１０ベンゼン、及び触媒量の硫酸の存在下で、０．００１モルのビス−ＭＡを０．００１１モルの４−ブチル−３−ヒドロキシ−１，２，４−オキシジアゾール− ５−オンで共沸エステル化させる(収率：６０％)。例１１ベンゼン、及び触媒量の硫酸の存在下で、０．００１モルのビス−ＭＡを０．００１１モルの４−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンで共沸エステル化させる(収率：５３％)。例１２ベンゼン、及び触媒量の硫酸の存在下で、０．００１モルのＣＮ−ＭＡを０．００２２モルの４−ブチル−３−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール− ５−オンで共沸エステル化させる(収率：４５％)。例１３４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸０．０１モルを、三倍量の硝酸／硫酸( ニトロ化酸)を用いて４−クロロ−３−ニトロキシブタン酸に変える(収率:７６％)。例１４密閉可能な容器中で、トリメチルアミン水溶液を０．００５モルの４−クロロ −３−ニトロキシブタン酸に添加し、容器を密閉し、得られる混合物を８０℃で１時間加熱する。この溶液を冷却後、蒸発させて冷却し、混合物を冷却しながら結晶化させる。塩化３−ニトリルオキシ−４−トリメチルアンモニウムブチリル（塩）が得られる(収率：７１％)。例１５ベンゼン、及び触媒量の硫酸の存在下、例１４の化合物０．００１モルを０．００１１モルのPETriNで共沸エステル化させる（収率：３７％）。例１６ａ）塩化３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオニル１ｇ（３．５ミリモル）のＴｒｉ−ＰＡを、５．３ミリモルの塩化チオニルと共に還流下で１．５時間加熱する。過剰の塩化チオニルを、初めは水浴中で、その後真空中で留去する。残留物をジエチルエーテル中に取り、１リットルの氷− 水で速やかに洗浄する。有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶剤を蒸発させる。得られる油状の塩化３−ニトリルオキシ−２，２−ビス( ニトリルオキシメチル)プロピオニル（ｔｒｉ−ＰＡＣｌ）は、次の反応に用いるのに十分純粋である。収率：７５％。ｂ）塩化２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）マロニル、及び二塩化２−クロロカルボニル−２−ニトリルオキシメチルマロニル２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）マロン酸（ｂｉｓ−ＭＡ）化合物、及び２−カルボキシ−２−ニトリルオキシメチルマロン酸（ＣＮ−ＭＡ）化合物の酸塩化物を同じ方法で得る。二塩化２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）マロニル（ｂｉｓ−ＭＡＣｌ）を調製する為には、二倍量の塩化チオニルを用い、また二塩化２−クロロカルボニル−２−ニトリルオキシメチルマロニル（ＣＮ−ＭＡＣｌ）を調製する為には、三倍量の塩化チオニルを用いる。収率：それぞれ７０％、及び４５％。ｃ）３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸メチル塩化チオニル１ｍｌと乾燥ＤＭＦ１滴を７ミリモルのｔｒｉ−ＰＡに添加し、湿気が入らないようにしながら室温で２０分間攪拌する。その後、過剰の塩化チオニルを留去し、０℃に冷却した反応混合物に乾燥メタノールを１０ｍｌ添加する。３０分後に混合物を水３０ｍｌで希釈し、ジエチルエーテルで５回抽出する。溶剤を蒸発させた後に得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製すると、３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸メチルが無色の結晶として得られる。収率：４４％。Ｃ₆Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₁₁，Ｍ＝２９９．１４；ｍ．ｐ．＝６６℃；Ｒｆ＝０．６５(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。ｄ）３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸エチルエタノール１０．５ミリモル、トルエンスルホン酸２０ｍｇ、及びクロロホルム３０ｍｌを１ｇ（３．５ミリモル）のｔｒｉ−ＰＡに添加し、還流させながら水分離器上で１２時間加熱する。タロロホルム相を重炭酸塩水溶液と水で洗浄し、真空下で溶剤を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する。３ −ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸エチルが、無色のオイルとして得られる。収率：８５％ｅ）３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸ブチル１ｍｌのｎ−ブタノールを５ｍｌのピリジンに溶かし、それに、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かした０．５ｇ（１．７ミリモル）のｔｒｉ−ＰＡＣｌを、氷冷しながら添加する。この混合物を、水浴中で１時間加熱する。その後、混合物を５０ｍｌの氷−水に注ぎ入れ、塩酸で注意深く中和する。分離してくる油状のエステルをジエチルエーテル中に取って炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸ブチルが、無色のオイルとして生成する。収率：６９％。ｆ）カルボン酸であるｂｉｓ−ＭＡ、及びＣＮ−ＭＡのエステルを、添加する試薬の量をそれぞれ二倍(ｂｉｓ−ＭＡの場合)、及び三倍（ＣＮ−ＭＡの場合）にして、同じ方法で得る。ｇ）２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）マロン酸ジエチル気流中、０．０１５モルの２，２−ビス（ヒドロキシメチル）マロン酸ジエチルを、脱気した１００％の硝酸９０ｇの、−５℃の溶液にゆっくり添加する。この反応混合物を、−５℃で更に１２０分間、新鮮な空気で十分に浄化し、その後、氷−水に注ぎ入れる。水性相を二回、脱エーテル化し、有機相を濃度１０％の炭酸水素溶液と水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶剤を蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーのカラム上に分離させる。収率：９４％。Ｒｆ＝０．５２（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）;¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）:合致；¹ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）:合致。ｈ）３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオンアミド１ｇ（３．４ミリモル）のｔｒｉ−ＰＡＣｌを２５ｍｌのジオキサンに溶かし、それに過剰の濃アンモニア溶液を添加する。３０分後にこの混合物を１００ｍｌの氷−水に注ぎ入れ、希塩酸を用いてやや酸性にする。分離してくる油状の２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）−３−ニトリルオキシプロピオンアミドを、カラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：６５％。ｉ）３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオンアミド塩化チオニルを１ｍｌと乾燥ＤＭＦを１滴、７ミリモルのｔｒｉ−ＰＡに添加し、この混合物を、湿気が入らないようにしながら室温で２０分間攪拌する。その後、３ｍｌの冷濃アンモニア溶液を反応混合物に添加し、溶液を室温に冷却する。水性相をジエチルエーテルで５回抽出した後、溶剤を除去して油状の粗生成物を得る。この生成物から、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により、３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオンアミドを無色の結晶として単離する。収率：３２％。Ｃ₅Ｈ₈Ｎ₄Ｏ₁₀，Ｍ＝２８４．１３；Ｒｆ＝０．５２(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)、ｍ．ｐ．＝７１〜７２℃(ＣＨＣｌ₃)。ｊ）３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸Ｎ−ベンジルアミド１ｇ（３．５ミリモル）の３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸メチルを、ベンジルアミン３ｍｌと塩化アンモニウム１００ｍｌと共に１３０℃で３時間加熱し、冷却してクロロホルム５０ｍｌに取り、順に水、希塩酸、重炭酸塩水溶液、及び再び水で洗浄する。溶剤を蒸発させた後に得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製する。３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸Ｎ−ベンジルアミドが、無色のオイルとして得られる。収率：７３％。ｋ）３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸ヒドラジド１ｇ（３．５ミリモル）の２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）−３−ニトリルオキシプロピオン酸メチルを、過剰の塩酸ヒドラジン水溶液と共に水浴中で５時間加熱する。この混合物を氷上に注ぎ、塩酸を用いてやや酸性にする。生成するオイルをカラムクロマトグラフィーで分離すると、３−ニトリルオキシ−２，２−ビス（ニトリルオキシメチル）プロピオン酸ヒドラジドが、無色のオイルとして得られる。収率：６３％。ｌ）カルボン酸であるｂｉｓ−ＭＡ、及びＣＮ−ＭＡのアミド、もしくはヒドラジドを、試薬の量をそれぞれ２倍、及び３倍にして同じ方法で作る。上のａ）〜ｌ）に記載した化合物は、更なる反応の出発物質、及び中間体として用いることができる。例１７３．４ミリモルの塩酸Ｌ−カルニチンを、ジオキサン２５ｍｌ中に入れた１ｇ（３．４ミリモル）のｔｒｉ−ＰＡＣｌでエステル化する。３０分後にこの混合物を１００ｍｌの氷−水に注ぎ入れ、希塩酸を用いてやや酸性にする。分離してくる油状の生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製する。収率：４０％。例１８３−トリメチルアンモニウム−２−ニトリルオキシプロパンカルボキシレート１ｇの塩酸カルニチンを、０℃に冷却した濃度７０％の硝酸８ｍｌに添加する。０℃の濃度９６％の硫酸を５．５ｍｌ添加した後、混合物を室温で１時間攪拌し、５０ｍｌの氷−水に注ぎ入れる。濃度１０％の苛性ソーダ溶液で中和（ｐＨ７．０）した後、混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物をエタノールで二回抽出し、アルコールを蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、メタノール）(黄味がかったオイル)。収率：５６％。例１９化合物の薬理学的効果についての試験ａ）ＮＯ供与体の活性及び耐性プロファイルの特性付けを行う為のモデルとして知られている培養細胞（ＲＦＬ−６−フィブロプラスト、ＬＬＣ−ＰＫ１−上皮細胞）を用いて試験を行う(Bennet等,J.Pharmacol.Ther.250(1989),316;Schro der等，J.Appl.Cardiol.2(1987),301;J.Pharmacol.Exp.Ther.245(1988),413;Nau nyn Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.342(199),616;J.Pharmacol.Exp.Ther.262( 1992),298;Adv.Drug.Res.,28(1996),253)。ニトレート効果及び生物活性化についてのパラメータとして、ｃＧＭＰの細胞内蓄積を放射免疫測定法を用いて測定する。ｂ）化合物の血小板凝固・血栓生成抑制効果を、Ｒｅｈｓｅ等の方法(Arch． Pharm．324，301-305(1991);Arch．Pharm．Pharm．Med．Chem．329，535(1996)) を用いて測定する。この方法は、抗凝血性、及び抗血栓性を説明する為のモデルとして確立されたものである。ｃ）化合物の内皮保護効果を、公知のＮｏａｃｋとＫｏｊｄａの方法（ドイツ特許出願第Ａ１−４４１０９７号）を用いて測定する。ｄ）血管拡張性を、ウサギから分離した大動脈環についての実験で(Husgen,No ack,Kojda:Int Confer.“Mediators in the cardiovascular system”,p.9，マルタ、１９９４年６月２〜５日)、大動脈環を器官培養浴に懸濁させ、それらをフェニルエフリンのような血管収縮薬で刺激することにより試験した。安定で穏やかな筋肉緊張を生じさせた後、この緊張の結果を、上記の血管拡張薬について、累積濃度／効果曲線により測定する。この為に、血管拡張薬の濃度を１ｎｍと１０μＭの間で増して、器官培養浴緩衝液に添加する。ここで、個々の分画毎に系を洗い落とすことはしない。物質を添加した効果として、全ての大動脈環において、血管収縮剤の存在下で段階的に収縮が増した。弛緩の度合いを、個々の有効物質の濃度について、未だ残っている収縮（残留収縮）のパーセンテージとして表す。半ピーク有効濃度ＥＣ５０は活性の強度を示すものであり、ｐＤ２値（ｌｏｇＭで示した濃度）として測定されるものである。例２０錠剤の組成は以下の通り。有効物質ｘｍｇラクトース DAB10 １３７ｍｇジャガイモ澱粉 DAB10 ８０ｍｇゼラチン DAB10 ３ｍｇ滑石粉 DAB10 ２２ｍｇステアリン酸マグネシウム DAB10 ５ｍｇ十分に分散させた二酸化ケイ素 DAB10 ６ｍｇ有効物質ａ）実施例１０の化合物２０ｍｇｂ）実施例１０の化合物５０ｍｇｃ）実施例１０の化合物８０ｍｇｄ）実施例１１の化合物２０ｍｇｅ）実施例１１の化合物５０ｍｇｆ）実施例１１の化合物８０ｍｇｇ）実施例１２の化合物２０ｍｇｈ）実施例１２の化合物５０ｍｇｉ）実施例１２の化合物８０ｍｇｊ）実施例１４の化合物２０ｍｇｋ）実施例１４の化合物５０ｍｇ１）実施例１４の化合物８０ｍｇｍ）実施例１５の化合物２０ｍｇｎ）実施例１５の化合物５０ｍｇｏ）実施例１５の化合物８０ｍｇｐ）実施例１７の化合物５０ｍｇｑ）実施例７の化合物３０ｍｇ実施例１４の化合物５０ｍｇｒ）実施例７の化合物３０ｍｇ実施例１５の化合物５０ｍｇｓ）実施例１４の化合物３０ｍｇペンタエリスリチルテトラニトレート５０ｍｇｔ）実施例１５の化合物３０ｍｇペンタエリスリチルテトラニトレート５０ｍｇｕ）実施例１０の化合物５０ｍｇアセチルサリチル酸５０ｍｇｖ）実施例１２の化合物５０ｍｇアセチルサリチル酸５０ｍｇｗ）実施例１４の化合物５０ｍｇアセチルサリチル酸５０ｍｇｘ）実施例１５の化合物５０ｍｇアセチルサリチル酸５０ｍｇｙ）実施例１４の化合物５０ｍｇカプトプリル２５ｍｇｚ）実施例１５の化合物５０ｍｇカプトプリル２５ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/08 9/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者アン−カトリン、ビンデックドイツ連邦共和国ベルリン、カルロッテンブルガー、シュトラーセ、134 (72)発明者ホルガー、ブロジヒドイツ連邦共和国ベルリン、ゲルシュシュトラーセ、９

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物、［式中、Ｒ¹は式（II）の基（Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、４−クロロベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フタルイミジルプロピル、１−ナフチルメチル、シンナミル、５−エトキシカルボニルブチル、３−アミノプロピル、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ₃）ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ₃）ＣＯＯＣＨ₃、もしくは１，６−ヘキサン−ビス −を表す）を表し、またある。］及びそれらの治療学的に許容される塩。２．式（ＩＩＩ）の化合物、［式中、Ｒ³は式（ＩＶ）の基（Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、４−クロロベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フタルイミジルプロピル、１−ナフチルメチル、シンナミル、５−エトキシカルボニルブチル、３−アミノプロピル、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ₃）ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ₃）ＣＯＯＣＨ₃、もしくは１，６−ヘキサン−ビス −を表す）を表し、またある。］及びそれらの治療学的に許容される塩。３．式（Ｖ）の化合物、［式中、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ− プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ベンジル、シタロヘキシルメチル、４−クロロベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フタルイミジルプロピル、１−ナフチルメチル、シンナミル、５−エトキシカルボニルブチル、３−アミノプロピル、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ₃）ＣＯＯＨ、 −（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ₃）ＣＯＯＣＨ₃、もしくは１，６−ヘキサン− ビス−を表し、またＲ⁴はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、サリチロイルもしくはアセチルサリチロイルを表す。］及びそれらの治療学的に許容される塩。４．式（ＶＩ）の化合物、［式中、Ｒ⁵は（２−カルボキシフェニル）オキシ、もしくは（２−アルコキシカルボニルフェニル）オキシであり、またる。］及びそれらの治療学的に許容される塩。５．式（VII）の化合物、［式中、Ｒ⁶はサリチロイル、もしくはアセチルサリチロイルであり、また及びそれらの治療学的に許容される塩。６．式（VIII）の化合物、［式中、Ｒ⁷は式（IX）の基（Ｒ⁸とＲ⁹はそれぞれ独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、もしくは一緒になってＣ₁〜Ｃ₆アルキレン基を表し、Ｒ¹⁰はOH、ＮＨＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、（２−カルボキシフェニル）オキシ、（２−アルコキシカルボニルフェニル）オキシ、（１−カルボキシメチル−２−ジアルキルアミノ）エトキシ、（１−カルボキシメチル−２−トリアルキルアンモニウム）エトキシ、（１−アルコキシカルボニルメチル−２−ジアルキルアミノ）エトキシ、（１−アルコキシカルボニルメチル−２−トリアルキルアンモニウム）エトキシを表す）であり、またる。］及びそれらの治療学的に許容される塩、第四塩、もしくはベタイン。７．式（X）の化合物、［式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹⁰は請求項６で定義したのと同様であり、またＲ¹¹はNO₂である。］及びそれらの治療学的に許容される塩。８．式（XI）の化合物。［式中、Ｒ⁸〜Ｒ¹¹は請求項６及び７で定義したのと同様であり、Ｒ¹²はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、特にメチル、エチルもしくはｎ−プロピルを表し、またＸはアニオンを形成することのできる基を表すが、−COR¹⁰基が内部塩を形成する能力をもっているのであれば存在しなくてもよい。］９．式（XII）である、請求項８に記載の化合物。１０．式（XIII）である、請求項８に記載の化合物。１１．式（XIV）である、請求項８に記載の化合物。［式中、Ｒ¹³はＨ、もしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す。］１２．式（XV）の化合物、［式中、Ｒ¹⁴は請求項７〜１１に記載の化合物からのアシル基であり(ここでＲ¹ ¹ もＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、サリチロイルもしくはアセチルサリチロイル、又は−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＮＲ⁸Ｒ⁹であってよい)、また及びそれらの治療学的に許容される塩。１３．式（XVI）である、請求項１２に記載の化合物。１４．式（XVII）である、請求項１２に記載の化合物。１５．薬剤、特に血管拡張薬、内皮保護薬もしくは血小板凝固抑制薬としての請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。１６．請求項１〜１４に記載の化合物を一つ、もしくはそれ以上含有する調合薬剤。１７．請求項１〜１４に記載の化合物の一つもしくはそれ以上を、心臓／血行もしくは血管疾患治療用の他の有効な薬剤、特にＡＣＥ阻害薬、動脈硬化症用薬、抗高血圧症薬、ベータブロッカー、コレステロール低減剤、利尿剤、カルシウム拮抗薬、冠状動静脈拡張薬、脂質低減剤、末梢血管拡張薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、もしくは血小板凝固抑制薬の群から選ばれる薬剤、と共に含有することを特徴とする、請求項１６に記載の調合薬剤。１８．調合薬剤を製造する為の請求項１〜１４に記載の化合物の使用。