SK169599A3 - Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same - Google Patents
Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK169599A3 SK169599A3 SK1695-99A SK169599A SK169599A3 SK 169599 A3 SK169599 A3 SK 169599A3 SK 169599 A SK169599 A SK 169599A SK 169599 A3 SK169599 A3 SK 169599A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- cor
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical class OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 7
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002851 endotheliumprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 101100247316 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ras-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229950006286 pentrinitrol Drugs 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-nitrooxypropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propyl] nitrate Chemical class OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 5
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRICBXYUDUCISR-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)N)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O WRICBXYUDUCISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OXLSMCKAKKPLCS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)OC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O OXLSMCKAKKPLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZQRHWMSOPRRBF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrooxyethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)(C(O)=O)CO[N+]([O-])=O SZQRHWMSOPRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKOZYVCJMAHTPP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O WKOZYVCJMAHTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CWNLRKOFVNEHRA-UHFFFAOYSA-N (2,2-dicarbonochloridoyl-3-chloro-3-oxopropyl) nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(Cl)=O)(C(Cl)=O)C(Cl)=O CWNLRKOFVNEHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NHMNKJDPFMSXDX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(nitrooxymethyl)propanedioic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)O)(CO[N+]([O-])=O)C(O)=O NHMNKJDPFMSXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJWLKOSJIAOAI-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound CCCCN1C(O)=NOC1=O CYJWLKOSJIAOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLCRRZHWBJVSIN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrooxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CCl)O[N+]([O-])=O GLCRRZHWBJVSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFIIRBQYUFIXJA-UHFFFAOYSA-N [2-carbonochloridoyl-3-chloro-2-(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(Cl)=O)(C(Cl)=O)CO[N+]([O-])=O ZFIIRBQYUFIXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZXGAYPIKOVVIQ-UHFFFAOYSA-N [3-(benzylamino)-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 BZXGAYPIKOVVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWCIYVGZDBUMBM-UHFFFAOYSA-N [3-hydrazinyl-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)NN)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O MWCIYVGZDBUMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940085828 captopril 25 mg Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEYUMCVDBUYKIX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)(C(O)=O)C(O)=O VEYUMCVDBUYKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JQYSHACWWCTXHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound OC1=NOC(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 JQYSHACWWCTXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClCC(O)CC(O)=O AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJEFFTQVEPVZIW-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(C(C)CO[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCCCOC(C(C)CO[N+]([O-])=O)=O LJEFFTQVEPVZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical class NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- DKHJQVYESYRPHV-UHFFFAOYSA-N [3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O DKHJQVYESYRPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAESLDWEUUSRLO-UHFFFAOYSA-O aminoazanium;nitrate Chemical compound [NH3+]N.[O-][N+]([O-])=O RAESLDWEUUSRLO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036782 biological activation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- SZLPFFYOEXACAR-UHFFFAOYSA-N butyl 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SZLPFFYOEXACAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CO)(CO)C(=O)OCC WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLYJLEIIOFWMBR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(nitrooxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)C(=O)OCC QLYJLEIIOFWMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCKXBNDUEKMBFJ-ZETCQYMHSA-N ethyl (2r)-2-[(2,2-dimethyl-3-nitrooxypropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CS)NC(=O)C(C)(C)CO[N+]([O-])=O KCKXBNDUEKMBFJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZYIDUENBJBVYGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O ZYIDUENBJBVYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960003402 propatylnitrate Drugs 0.000 description 1
- YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N propatylnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002485 trolnitrate Drugs 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov pentaerytritolu, ich výroby a použitia a medziproduktov na ich syntézu, ktoré sa môžu využívať najmä ako liečivá.
Doterajší stav techniky
Organické estery kyseliny dusičnej, ako glyceroltrinitrát (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), pentaerytritoltetranitrát (PETN) (Risemann et al., Circulation, zv. XVII, 22 (1958), US-PS-2 370 437), izosorbid-5-mononitrát (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31 24 410, EPAl-045 076, EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-Al-064 194, EPAl-067 964, EP-A1-143 507, US-PS-3 886 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), izosorbiddinitrát (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), propatylnitrát (Médard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), trolnitrát (FR-PS-984 523) alebo nicorandil (US-PS-4 200 640) a podobné zlúčeniny sú vazodilatátormi, ktoré sčasti už desaťročia nachádzajú najširšie terapeutické použitie hlavne pri indikácii angíny pectoris, poprípade ischemickej srdcovej choroby (IHK) (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong® a pod.). Taktiež sa opisujít ďalšie pentaerytritolnitráty a tiež ich získavanie (Simecek, Coli. Czech. Chem. Comm. 27 (1962),
363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 751). Porovnatelnú a zlepšenú farmakologickú účinnosť pri použití vo vyššie uvedených indikačných oblastiach majú vykazovať organické nitráty nového typu, ako napríklad SPM 3672 (N—[3— nitrátopivaloyl]-L-cysteín-etylester (US-PS-5 284 872) a tiež ich deriváty. Ďalej je známa výroba kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónovej a jej metylesteru (Nec. Chem. Prum. (1978), 28(2), 84). Galenické spracovanie organických nitrátov na farmaceutické prípravky na liečenie angíny pectoris, poprípade ischemickej srdcovej choroby, je všeobecne známe. Uskutočňuje sa pomocou pracovných spôsobov a predpisov, ktoré sú pre farmaceutického odborníka všeobecne bežné, pričom výber využívaných technológií a používaných galenických farmaceutických pomocných látok sa v prvom rade riadi podlá spracovávanej účinnej látky. Pritom majú zvláštny význam problémy ich fyzikálno-chemických vlastností, najmä, ako je známe, podozrivých vlastností výbušnín na báze organických nitrátov, čo vyžaduje dodržiavanie zvláštnych bezpečnostných opatrení a zvláštnych spracovateľských technológií; zvolenej aplikačnej formy, žiaduceho trvania pôsobenia a zabránenia inkompatibilitám liečiv a pomocných látok. Pre liečivá s indikáciou angína pectoris, poprípade ischemickej choroby srdca sa opisuje predovšetkým perorálna, parenterálna, sublinguálna alebo transdermálna aplikácia vo forme tabliet, dražé, kapsúl, roztokov, sprejov alebo náplastí (DD-A5-293 492, DE-AS-26 23 800, DE-OS-33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, prihláška JP 59/10513 (1982)). Okrem dlhodobo známych využití nitrózne pôsobiacich substancií sa opisuje ich použitie na liečenie a prevenciu ochorení, ktoré majú svoju príčinu v patologicky zvýšených koncentráciách aminokyselín obsahujúcich síru v telesných tekutinách. Tieto chorobné stavy, vyvolané vrodenými alebo získanými defektmi v metabolizme týchto aminokyselín a charakterizované zvýšenými koncentráciami uvedených aminokyselín v krvi a moči (homocysteinúria), sú zhrnuté pod pojmom homocysteinémia (WO-A1-92/18002. Nedávno sa opísalo použitie určitých organických esterov kyseliny dusičnej prostriedkov protektívnych pre endotel (DE-A1-44 10 997) a taktiež ako prostriedkov na liečenie erektilnej dysfunkcie (WO-A1-96/32118). Ďalej je známe, že 3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-óny sú vhodné ako proliečivá pre hydroxyguanidiny (Rehse et al., Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996)). Na jednej strane majú doteraz známe organické nitráty (estery kyseliny dusičnej) rad terapeutických nevýhod. Napríklad možno sledovať takzvanú nitrátovú toleranciu, t.j. pokles účinku nitrátov pri vysokom dávkovaní alebo pri aplikácii dlhodobo pôsobiacich nitrátov. Taktiež je možné pozorovať vedľajšieúčinky, ako sú bolesti hlavy, závraty, nevoľnosť, pocit slabosti, sčervenanie kože, a hrozí aj nebezpečenstvo silnejšieho poklesu krvného tlaku s reflektorickou tachykardiou (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftiche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991). Na druhej strane má PETN ako účinná látka rad vynikajúcich vlastností, ktoré zdôvodňujú prednostné použitie tejto zlúčeniny ako farmaka v porovnaní s inými organickými nitrátmi, pričom však možno sledovať obmedzenú biologickú dostupnosť tejto účinnej látky (Rad spisov „Pentaerthrityltetranitrat, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 až 1995). Lipofilné organické nitráty sú účinné spravidla len krátky čas v dôsledku rýchlejšieho metabolického odbúravania na menej účinné, poprípade neúčinné produkty biotransformácie (Bonn, „Pharmakokinetik organischer Nitrate v „Pentaerthrityltetranitrat, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1995).
Úlohou vynálezu je poskytnutie zlúčenín odvodených od pentaerytritolu s farmakologicky výhodnými účinkami.
Podstata vynálezu
Úloha vynálezu sa rieši pomocou nových zlúčenín vzorcov (I) a (III) (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR1) o (COR1) p (I) (O2NOCH2) mC (CH2OH) „ (CH2COR3) o (COR3) p (III) kde
R1 predstavuje skupinu vzorca (II)
(II) poprípade
R3 predstavuje skupinu vzorca (IV)
(IV) kde
R2 predstavuje Ci-alkyl až C2o-alkyl, najmä metyl, etyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmetyl, 4-chlórbenzyl,
4-nitrobenzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmetyl, cinamyl, 5-etoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl,
- (CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, - (CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 alebo 1,6-hexán-bis- a m až p sú celé čísla, pre ktoré platí: m+n+o+p=4 m > 1 a o a/alebo p S: 1.
Prednostnými sú pritom zlúčeniny, kde R2 predstavuje n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, benzyl, 2- fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-ftalimidylpropyl alebo 5-etoxykarbonylbutyl.
Východiskovým produktom syntézy zlúčenín vzorcov (I) a (III) je pentaerytritol, poprípade jeho estery s kyselinou dusičnou, a to pentaerytritolmononitrát (PEMN), pentaerytritoldinitrát (PEDN), pentaerytritoltrinitrát (PETriN) a pentaerytritoltetranitrát (PETN), ktoré sú zasa synteticky dostupné s dobrými výťažkami o sebe známymi spôsobmi (Simecek, Coli. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Zlúčeniny PEMN, PEDN a PETriN sa premieňajú úplnou, poprípade parciálnou oxidáciou existujúcich hydroxymetylových skupín na príslušné trikarboxylové, dikarboxylové alebo monokarboxylové kyseliny, z ktorých sa poprípade parciálnou hydrazinolýzou príslušnej nitrátovej funkčnej skupiny získavajú príslušné deriváty s nitroxyskupinou, hydroxyskupinou a taktiež karboxyskupinou. Tvorba zlúčenín vzorcov (I) a (III) sa uskutočňuje metódami a spôsobmi syntézy, ktoré sú pre odborníka bežné, napríklad známymi reakciami za tvorby esterov a amidov. Ako ďalšie žiaduce východiskové látky slúžia zlúčeniny vzorca (IV.1), (schéma 1), ktorých syntéza je opísaná v Rehse et al., Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996), kde sa odvoláva na objav tohto zverejnenia a kde sa okrem toho môže jeden alebo dva atómy vodíka aminoskupiny nahradiť vhodnou odstupujúcou skupinou, a taktiež zlúčeniny vzorca (V)
(V) kde
R2 má význam uvedený pri vzorci (I) a
R4 predstavuje H alebo vhodnú odstupujúcu skupinu, ktoré možno s dobrými výťažkami získať zo zlúčenín vzorca (IV.1) podľa reakčnej schémy 1.
Schéma 1:
Zlúčeniny vzorca (V)
kde
R2 má význam uvedený pri vzorci (I) a
R4 predstavuje H, Ci-alkanoyl až Cg-alkanoyl, salicyloyl alebo acetylsalicyloyl, sú samostatným vytvorením vynálezu. Prednostnými sú pritom zlúčeniny, kde R2 predstavuje n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-ftalimidylpropyl alebo 5-etoxykarbonylbutyl. Ďalej sú prednostnými zlúčeniny, kde R4 predstavuje salicyloyl alebo acetylsalicyloyl a taktiež zlúčeniny, kde R2 predstavuje n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-ftalimidylpropyl alebo 5-etoxykarbonylbutyl a R4 predstavuje salicyloyl alebo acetylsalicyloyl.
K riešeniu úlohy vynálezu vedú aj zlúčeniny vzorca (VI) (O2NOCH2) raC (CH2OH) n (CH2COR5) o (COR5) p (VI) kde
R5 predstavuje (2-karboxyfenyl)oxyskupinu alebo (2-alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu a m až p sú celé čísla, pre ktoré platí: m+n+o+p=4, m £ 1 a o a/alebo p > 1, ďalej zlúčeniny vzorca (VII) (HOCH2) q (O2NOCH2) rC (CH2OR6) s (VII) kde
R6 predstavuje salicyloyl alebo acetylsalicyloyl a q až s sú celé čísla, pre ktoré platí: q+r + s = 4a r a s > 1, ďalej zlúčeniny vzorca (VIII) (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR7) o (COR7) p (VIII) kde
R7 predstavuje skupinu vzorca (IX)
(IX)
R8 a R9 predstavujú nazávisle od seba Ci-alkyl až C6-alkyl alebo dohromady Ci-alkylén až C6-alkylén,
R10 predstavuje OH, NHR8R9, Ci-alkoxyskupinu až Cg-alkoxyskupinu, (2-karboxyfenyl)oxyskupinu, (2-alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu, (l-karboxymetyl-2-dialkylamino)etoxyskupinu, (l-karboxymetyl-2-trialkylamónium)etoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmetyl-2-dialkylamino)etoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmetyl-2-trialkylamónium)etoxyskupinu a m až p sú celé čísla, pre ktoré platí: m+n + o + p = 4, m > 1 a o a/alebo p > 1.
Zvláštnym vytvorením predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (X)
R8
OR11 n
-n^r9 cor'° (X) kde
R8 až R10 majú význam uvedený pri vzorci (IX) a R11 predstavuje NO2, a taktiež od nich odvodené zlúčeniny vzorca (XI)
OR11 χΛ
(XI) kde
R12 dodatočne predstavuje Cx-alkyl až C6-alkyl, najmä metyl, etyl alebo n-propyl a
X predstavuje skupinu schopnú tvorby aniónov, ktorá nemusí byť prítomná, keď funkčná skupina -COR10 má schopnosť tvoriť vnútorné soli.
Obzvlášť prednostnými sú zlúčeniny vzorca (XII)
0N02
Γ Ί Cl' (H3C)3N* COOH (XII) vzorca (XIII)
0N02
a vzorca (XIV) (XIII) ονο2ο (H3C)3N
Cľ (h3c)3n*
OOR13 (XIV) kde
R13 predstavuje H alebo Ci-alkyl až Cg-alkyl.
K riešeniu úlohy vynálezu prispievajú najmä zlúčeniny vzorca (XV) (HOCH2) q (O2NOCH2) rC (CH2COR14) s (XV) kde
R14 predstavuje acylový zvyšok zlúčeniny vzorcov (X) až (XIV), pričom
R11 môže dodatočne predstavovať H, Ci-alkanoyl až C6-alkanoyl, salicyloyl alebo acetylsalicyloyl alebo -CO-CH2-CH(OH)-CH2-NR8R9, a q až s sú celé čísla, pre ktoré platí: q+r + s = 4a r a s > 1, predovšetkým zlúčeniny vzorca (XVI) o2no
,0N02 ’ ci•n*(ch3)3 ( (XVI) a zlúčeniny vzorca (XVII) (XVII) ο2νο.
02Ν0 ο2νο
ονο2
- Cľ (h3c)3n
N*(CH3)3
Podlá podmienok spôsobu a východiskových látok sa konečný produkt získava buď ako voľná kyselina, alebo zásada, adičná soľ so zásadou alebo s kyselinou, poprípade betaín, ktoré sú v rozsahu vynálezu. Môžu sa teda získať kyslé, zásadité, neutrálne alebo zmiešané soli a taktiež hydráty. Na jednej strane sa môžu dané soli premieňať o sebe známym spôsobom na voľné kyseliny alebo zásady použitím príslušných prostriedkov alebo výmenou iónov. Na druhej strane môžu získané voľné kyseliny alebo zásady tvoriť soli s organickými alebo anorganickými zásadami alebo kyselinami. Pri výrobe adičných solí so zásadami sa používajú predovšetkým také zásady, ktoré tvoria vhodné terapeuticky kompatibilné soli. Takými zásadami sú napríklad hydroxidy alebo hydridy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, amoniak a amíny. Pri výrobe adičných solí s kyselinami sa taktiež prednostne používajú také kyseliny, ktoré tvoria vhodné terapeuticky kompatibilné soli. Takými kyselinami sú napríklad halogenovodíkové kyseliny, sulfónové kyseliny, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a kyselina chloristá, ďalej alifatické, acyklické, aromatické, heterocyklické karboxylové alebo sulfónové kyseliny, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina cukrová, kyselina glukurónová, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina benzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina antranilová, kyselina phydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina acetylsalicy12 lová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina embonová, kyselina metansulfónová, kyselina, etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfonová, kyselina etylénsulfónová, kyselina halogénbenzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová, kyselina naftylsulfónová alebo kyselina sulfanilová, a taktiež aminokyseliny, ako napríklad metionín, tryptofán, lyzín alebo arginín. Tieto a iné soli nových zlúčenín môžu slúžiť ako prostriedok na čistenie získaných voľných kyselín alebo zásad. Soli kyselín alebo zásad sa môžu tvoriť a oddeľovať z roztokov a potom sa môže volná kyselina alebo zásada získať z nového roztoku soli v čistejšom stave. Kvôli vzťahu medzi novými zlúčeninami v ich voľnej forme a ich sólami patria soli do rozsahu vynálezu. Niektoré nové zlúčeniny môžu podlá výberu východiskových látok a spôsobu existovať ako optické izoméry alebo racemát (alebo keď obsahujú aspoň dva asymetrické atómy uhlíka, môžu existovať ako zmes izomérov (racemátová zmes)). Získané zmesi izomérov (racemátové zmesi) sa môžu pomocou chromatografie alebo frakcionovanej kryštalizácie deliť na dva stereoizomérne (diastereomérne) čisté racemáty. Získané racemáty sa môžu deliť o sebe známymi metódami, ako prekryštalizovaním z opticky aktívneho rozpúšťadla, použitím mikroorganizmov, reakciou s opticky aktívnymi činidlami za tvorby zlúčenín, ktoré sa môžu deliť, delením na báze rozdielnych rozpustností diastereoizomérov. Vhodnými opticky aktívnymi činidlami sú L- a D-formy kyseliny vínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny glukónovej, kyseliny cukrovej, kyseliny glukurónovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny chinínovej - · alebo kyseliny binaftylfosforečnej.
Izoluje sa najmä aktívnejšia časť obidvoch antipódov. Východiskové látky sú známe alebo sa môžu, keď majú byť nové, získať o sebe známymi metódami. Súčasne je možné použitie farmakologicky kompatibilných derivátov všetkých vyššie uvedených zlúčenín. Predovšetkým obvyklé adičné zlúčeniny, soli alebo enzymaticky, poprípade hydrolyticky štiepitelné. zlúčeniny, ako sú estery, amidy, hydrazidy, napríklad získané N-amináciou (DD-B1-230 865 a DD-A3-240 818) príslušných aminozlúčenín, hydrazíniumsoli a podobné, predstavujú, ak sa vyššie ešte neuvádza, možné variácie.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu klinicky využívať samotné alebo ako časť galenického prípravku, ako jednotlivá účinná látka vo vzájomnej kombinácii, poprípade kombinované so známymi srdcovými/obehovými alebo cievnymi terapeutikami, ako sú napríklad inhibítory ACE, antisklerotiká, antihypertenzíva, betablokátory, prostriedky znižujúce hladinu cholesterolu, diuretiká, antagonisty kalcia, koronárne dilatátory, prostriedky na zníženie hladiny lipidov, periférne vazodilatátory, inhibítory fosfodiesterázy, najmä -(V)-, alebo inhibítory agregácie trombocytov, alebo s inými, taktiež ako srdcové/obehové terapeutiká používanými substanciami. Príprava galenických prípravkov nastáva pritom podlá pracovných spôsobov a predpisov, ktoré sú pre farmaceutického odborníka všeobecne bežné, pričom výber použitých technológií a použitých galenických pomocných látok sa riadi v prvom rade podlá spracovávanej účinnej látky. Pritom majú zvláštny význam problémy jej fyzikálno-chemických vlastností, zvolenej aplikačnej formy, žiaduceho trvania pôsobenia, miesta účinku a zabránenia inkompatibilitám liečiv a pomocných látok. Preto je úlohou odborníka na základe známych parametrov látok a spôsobu zvoliť o sebe triviálnym spôsobom liekovú formu, pomocné látky a technológiu výroby. Príslušná lieková forma má byť pritom vytvorená tak, aby na dosiahnutie terapeutickej hladiny liečiva v krvnej plazme obsahovala danú účinnú látku v množstve, ktoré umožňuje, aby sa denná dávka systémov s riadeným uvolňovaním rozdelila na 1 až 2 a pri iných liekových formách až na 10 jednorazových dávok. Vhodná je aj kontinuálna aplikácia pomocou dlhodobej infú14 zie. Na dosiahnutie efektov protektívnych pre endotel je potrebná snaha o všeobecne dlhotrvajúce hodnoty hladiny látok v krvi. Podlá vynálezu sa môžu uvedené zlúčeniny aplikovať predovšetkým orálne, intravenózne, parenterálne, sublinguálne alebo transdermálne. Daný liečivý prípravok sa pripravuje prednostne v kvapalnej alebo tuhej forme. Na to sú vhodné roztoky, najmä na prípravu kvapiek, injekcií alebo aerosólových sprejov, ďalej suspenzie, emulzie, sirupy, tablety, tablety obalené filmom, dražé, kapsuly, pelety, prášky, pastilky, implantáty, čapíky, krémy, gély, masti, náplasti alebo iné transdermálne systémy. Farmaceutické prípravky obsahujú obvyklé galenicky použitelné organické alebo anorganické nosiče a pomocné látky, které by samy mali byť chemicky indiferentné voči daným účinným látkam. Chemická derivatizácia pri nanášaní na nosné materiály je tiež zahrnutá, to sa týka najmä tvorby aduktov so sacharidovými derivátmi, ako kroskarmelózami alebo cyklodextrínmi. Vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami sú bez toho, aby boli na tieto obmedzené, voda, roztoky solí, alkoholy, rastlinné oleje, polyetylénglykoly, želatína, laktóza, amylóza, stearan horečnatý, mastenec, vysoko disperzný oxid kremičitý, parafín, monoacylglyceroly a diacylglyceroly mastných kyselín, deriváty celulózy, polyvinylpyrolidón a podobne. Prípravok sa môže sterilizovať a keď je to potrebné, môže sa zmiešať s pomocnými látkami, ako sú plnivá, spojivá, klzné prostriedky, mazadlá foriem, mazadlá, rozvolňovadlá, vlhčivá, adsorpčné prostriedky alebo protirozvolňovacie prostriedky, konzervačné látky, stabilizátory, emulgátory, solubilizátory, soli na ovplyvňovanie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, vonné látky, aromatické látky alebo sladidlá. Farmaceutický odborník uskutoční na základe daných parametrov látok vhodný výber na zabránenie inkompatibilitám liečiv a pomocných látok.
Zistilo sa, že zlúčeniny podlá vynálezu prekvapivo vykazujú žiaduce vlastnosti. Okrem toho sa čiastočne vyznačujú optimalizovaným uvoľňovaním NO, napríklad svojím diferencovaným obsahom redukčné biotransformujúcich prekurzorových skupín NO alebo zlepšeným viacfázovým uvoľňovaním NO a zvýšenou lipofíliou alebo hydrofíliou podľa účelu použitia a taktiež farmakodynamickým znížením predbežného zaťaženia, zníženým nárastom endotelínu v plazme, výraznou inhibíciou agregácie trombocytov pomocou skupín aktívnych voči trombocytom a, taktiež v subhemodynamickej dávke, účinkom protektívnym pre endotel. Obzvlášť výhodná je pritom tá skutočnosť, že zlúčeniny podlá vynálezu sa vyznačujú dobrou penetráciou cez fyziologické membrány. Ďalej sa zistilo, že predovšetkým zlúčeniny odvodené od karboxylových zlúčenín a aj ich soli, poprípade kvartérne amóniové zlúčeniny sa dajú dobre spracovávať na galenické prípravky vo forme sprejov a injekčných roztokov. Zlúčeniny použité podlá vynálezu ukazujú pri funkčných výskumoch na izolovaných krvných cievach (aorta králika) prekvapivo vysokú vazodilatačnú vlastnosť pri zlepšenej biologickej dostupnosti a zvýšenej hydrofílii a taktiež lahšiu biotransformáciu na konečné metabolity, pričom tieto konečné metabolity sú všeobecne dobre kompatibilnými a ubikvitnými, telu vlastnými zlúčeninami. Vyznačujú sa ako prekvapivo silné hydrofilné nitrátové vazodilatátory, ktoré majú väčší polčas rozpadu pri zlepšenej biologickej dostupnosti v porovnaní s lipofilnejšími nitrátmi. Bolo prekvapujúce, že zlúčeniny podlá vynálezu na jednej strane spôsobujú silný farmakodynamický efekt typický pre lipofilné organické nitráty bez jeho výrazného krátkodobého účinku, na druhej strane vykazujú dlhodobý účinok charakteristický pre hydrofilné organické nitráty, a tým sú výhody lipofilných a hydrofilných organických nitrátov navzájom kombinované v použitých zlúčeninách bez ich farmakodynamických nevýhod. Pomocou predloženého vynálezu sa tým otvárajú zlepšené a značne rozšírené terapeutické možnosti liečenia patológie-. kých stavov, ako sú srdcové a cievne ochorenia, najmä koronárna srdcová choroba, stenóza ciev a poruchy prekrvenia periférnych artérií, hypertónia, mikroangiopatia a makroangiopatia v rámci diabetes mellitus, ateroskleróza a z nej c vyplývajúce choroby, ďalej erektilná dysfunkcia, zvýšený vnútroočný tlak, spazmy maternice, klimakterické problémy atď. Niektoré z vyššie opísaných zlúčenín možno charakterizovať na základe ich fyzikálno-chemických vlastností ako explozívne látky, čo môže umožňovať ich použitie aj ako takých. Pritom je odborník schopný na základe známych testovacích spôsobov zvoliť vhodné zlúčeniny. V protiklade k tomu však rad látok podlá vynálezu tieto vlastnosti nevykazuje alebo len velmi oslabene, takže sa tieto zlúčeniny neprítomnosťou vlastností výbušnín typických pre organické estery kyseliny dusičnej pri súčasnom zachovaní a zlepšení farmakologických účinkov vyznačujú obzvlášť jednoduchou a bezpečnou výrobou, manipuláciou a taktiež ďalším spracovaním. Okrem toho zlúčeniny opísané v predloženom vynálezu sú pomocnými východiskovými látkami a medziproduktmi pri výrobe chemických derivátov, ktoré sa samy môžu používať ako farmaceutické účinné látky.
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie vysvetliť s ohladom na jeho podstatu a uskutočnenie avšak bez toho, aby bol jeho rozsah obmedzený.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
158 g (0,5 mol) pentaerytritoltetranitrátu (PETN) sa za varu rozpustilo v zmesi 300 ml dioxánu a 300 ml etanolu a v priebehu 1 hodiny sa po častiach zmiešalo s rôznymi množ17 stvárni vodného roztoku hydrátu hydrazínu (1,5 až 4 mol). Potom sa reakčná zmes ešte 2,5 hodiny zahrievala za spätného toku k varu. Počas reakcie sa uvoľňoval dusík, amoniak a oxidy dusíka. Po reakcii sa pri asi 2 kPa odparili rozpúšťadlá a zvyšok sa podľa potreby niekoľkokrát vytrepával s dielmi vody s objemom 100 ml dovtedy, kým sa pri trepaní už nezmenšoval objem olejovej vrstvy. Vodné extrakty (A) sa zhromaždili a zvyšná olejová vrstva sa rozpustila v dvojnásobnom objeme ethanolu. Prípadne vylúčená biela zrazenina PETN sa po 24 hodinách odfiltrovala; vykazovala teplotu topenia 132 °C. Po dvojnásobnej rekryštalizácii z acetónu sa jej teplota topenia zvýšila na 141 °C. Z filtrátu se pri asi 2 kPa odparil etanol. Viskózny, olejovitý zvyšok sa skladal zo surového pentaerytritoltrinitrátu (PETriN).
Príklad 2
Vyčistené vodné extrakty A sa pretrepávali trikrát s éterom a z éterovej vrstvy, oddelenej z vodnej vrstvy B, sa po vysušení bezvodým Na2SO4 odparil éter. Veľmi viskózny, olejovitý zahustený zvvyšok sa identifikoval ako surový pentaerytritoldinitrát (PEDN). Vodný podiel B, ktorý okrem pentaerytritolmononitrátu (PEMN) a pentaerytritolových denitrovaných derivátov obsahoval hlavne nitrit hydrazínu, sa následne okysľoval 2N H2SO4 až do ukončenia vývoja plynu (N2, N2O, NO, N3H), potom sa pri 2 666 Pa skoncentroval a premyl éterom až do začínajúceho vylučovania tuhých produktov. Kryštalická látka s teplotou topenia 62 °C, zostávajúca po odparení éteru, sa identifikovala ako surový PEMN. Po premytí chladným chloroformom a rekryštalizácii z chloroformu vykazovali získané lístočky teplotu topenia 79 °C. Zvyšok po extrakcii sa pri 1 333 Pa odparil dosucha a zvyšok sa rozmiešal s malým množstvom vody. Odfiltrované biele kryštály, ktoré po rekryštalizácii z rovnakého hmotnostného množ18 stva vody vykazovali teplotu topenia 260 °C, sa identifiko^ vali ako čistý pentaerytritol.
Príklad 3
Na vyčistenie surových látok PETriN a PEDN sa tieto premenili na príslušné acetáty a po rekryštalizácii z etanolu sa alkoholyzovali na čisté produkty. K 135,5 g (0,5 mol) surového PETriN [poprípade 56,5 g (0,25 mol PEDN] sa za chladenia a miešania po častiach pridala zmes 50 ml acetanhydridu a 20 ml acetylchloridu. Zmes stuhnutá po reakcii sa dvakrát rozmiešala s 50 ml etanolu a odsala. Bezfarebné kryštály pentaerytritoltrinitrátacetátu (PETriNAc) s teplotou topenia 85 až 86 °C vykazovali po dvojnásobnej rekryštalizácii z etanolu teplotu topenia 89 °C, výťažok čistého produktu 121 g (77 %). Pentaerytritoldinitrátdiacetát (PEDNAc) vytvára aj bezfarebné kryštály, ktorých teplota topenia 42 až 43 °C po dvojnásobnej rekryštalizácii z etanolu bola 47 °C, výťažok čistého produktu 56 g (72 %). 104,4 g (0,3 mol) PETriNAc alebo 51,7 g (0,15 mol) PEDNAc sa rozpustilo v 400 ml horúceho etanolu, pridal sa roztok 1,5 g NaOH v 50 ml etanolu a azeotropická zmes etanolu a etylacetátu (kritický bod 71,8 °C/105 Pa) sa oddestilovala. Po ukončení tvorby etylacetátu sa pridalo ďalších 1,5 g NaOH v 50 ml etanolu a ďalej sa tak dlho frakcionovalo, kým sa už ďalší etanol nepozoroval. Potom sa etanol odparil pri 2 kPa a zvyšok sa v prípade PETriN trikrát vytrepával v 20 ml vody a v prípade PEDN sa rozmiešal so 100 ml vody a trikrát premyl éterom. Po vysušení vo vákuu, poprípade odstránení éteru zostávajú čisté látky PETriN, poprípade PEDN ako bezfarebné viskózne kvapaliny, ktoré sa kvôli analýze vysušili vo vákuu pomocou P2O5.
Príklad 4
PETriN sa spracoval tiež tak, že sa po premytí vodou rozmiešal so 100 ml vody a potom sa ponechal do ďalšieho dňa pri teplote, ktorá nebola vyššia ako 20 °C. Poskytol na vzduchu stále, bezfarebné kryštály s teplotou topenia 32 °C, v ktorých sa pomocou Karlovho-Fischerovho činidla stanovilo 2,14 + 0,05 % vody a vysušením vo vákuu pri 60 °C 2,15 % vody, zodpovedajúc hydrátu so zložením C5H9O10.I/3 H2O.
Príklad 5
PETriN sa získa nitráciou pentaerytritolu pomocou HNO3 (95%) za prítomnosti močoviny.
Príklad 6
PEDN a PEMN sa získajú z PETriN hydrazinolýzou (4 mol NH2NH2 (50%)) s následným delením zmesi 1:1 kolónovou chromatograf iou.
Príklad 7
Roztok 0,0037 mol pentaerytritoltrinitrátu (PETriN),
5,5 ml benzénu, 9 ml vody a 0,15 ml Aliquat(R) 336 sa po častiach za intenzívneho miešania zmieša s 0,0074 mol KMnO4. Po ukončení pridávania se 2 hodiny udržiava teplota 15 °C. Následne sa zmes zmieša s vodným roztokom hydrogensiričitanu, okyslí H2SO4 a benzénová vrstva sa oddelí. Po odstránení rozpúšťadla sa získa kyselina 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónová (Tri-PS) ako tuhý zvyšok, ktorý sa niekoľkokrát rekryštalizuje z metylénchloridu (výťažok : 72 %).
Príklad 8
K zmesi 2,5 g 95% HNO3, močoviny na špičku špachtle a 10 ml vody, ochladenej na 0°C, sa pridá za miešania a chladenia ladom 1,0 g (0,0061 mol) kyseliny 2,2-bis(hydroxymetyl)melónovej . Po 10 minútach sa za miešania prikvapká 2,5 g 94% H2SO4 a zmes sa mieša ešte jednu hodinu pri 0°C. Organická vrstva sa oddelí a odparí. Ako zvyšok sa získa kyselina 2,2bis(nitryloxymetyl)malónová ako viskózny olej, ktorý sa čistí kolónovou chromatografiou.
Výťažok: 45 %; elementárna analýza: (C: zodpovedá, H: zodpovedá, N: zodpovedá).
Príklad 9
Kyselina 2-karboxy-2-nitryloxymetylmalónová
K zmesi 2,5 g 95% HNO3, močoviny na špičku špachtle a 10 ml vody, ochladenej na 0°C, sa pridá za miešania a chladenia ladom 1,0 g (0,004 mol) kyseliny karboxy-2-hydroxymetylmalónovej. Po 10 minútach sa za miašania prikvapká 2,5 g 94%
H2SO4 a zmes sa mieša ešte jednu hodinu pri 0°C. Organická vrstva sa oddelí a odparí. Ako zvyšok sa získa kyselina 2-karboxy-2-nitryloxymetylmalónová ako viskózny olej, ktorý sa čistí kolónovou chromatografiou.
Výťažok: 30 %; elementárna analýza: (C: zodpovedá, H: zodpovedá, N: zodpovedá).
Príklad 10
0,001 mol Bis-MS sa azeotropicky esterifikuje s 0,0011 mol 4-butyl-3-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-5-ónom za prítomnosti benzénu a katalytického množstva H2SO4 (výťažok: 60 %).
Príklad 11
0,001 mol Bis-MS sa azeotropicky esterifikuje s 0,0011 mol 4-(2-fenyletyl)-3-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-5-ónom za prítomnosti benzénu a katalytického množstva H2SO4 (výťažok: 53 %) .
Príklad 12
0,001 mol CN-MS sa azeotropicky esterifikuje s 0,0022 mol 4-butyl-3-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-5-ónom za prítomnosti benzénu a katalytického množstva H2SO4 (výťažok: 45 %).
Príklad 13
0,001 mol kyseliny 4-chlór-3-hydroxybutánovej sa pomocou trojnásobného množstva HNO3/H2SO4 (nitračná zmes) premení na kyselinu 4-chlór-3-nitroxybutánovú (výťažok: 76 %) .
Príklad 14
0,005 mol kyseliny 4-chlór-3-nitroxybutánovej sa zmieša v uzatváratelnej nádobe s vodným roztokom trimetylamínu, nádoba sa uzavrie a vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva pri 80 °C. Po ochladení sa roztok skoncentruje, ochladí a nechá kryštalizovať za chladenia.. Získa sa chlorid kyseliny 3-nitryloxy-4-trimetylamóniumbutánovej (sol) (výťažok: 71 %).
Príklad 15
0,001 mol zlúčeniny z príkladu 14 sa azeotropicky esterifikuje s 0,0011 mol PETriN za prítomnosti benzénu a katalytického množstva H2SO4 (výťažok: 37 %).
Príklad 16
a) Chlorid kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetylpropiónovej g (3,5 mmol) Tri-PS sa zahrieva 1,5 hodiny za spätného toku s 5,3 mmol tionylchloridu. Nadbytok tionylchloridu sa oddestiluje najskôr na vodnom kúpeli a potom vo vákuu. Zvyšok prenesie do dietyléteru a rýchlo premyje malým množstvom ľadovej vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vzniknutý olejovitý chlorid kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propionovej (Tri-PSCl) je dostatočne čistý na ďalšie reakcie. Výťažok: 75 %.
b) Chlorid kyseliny 2,2-bis(nitryloxymetyl)malónovej a dichlorid kyseliny 2-chlórkarbonyl-2-nitryloxymetylmalônovej
Chloridyy kyseliny 2,2-bis(nitryloxymetyl)malónovej (Bis-MS) a kyseliny 2-karboxy-2-nitryloxymetylmalónovej (CN-MS) sa získajú podobne. Na vytvorenie dichloridu kyseliny 2,2-bis(nitryloxymetyl)malónovej kyseliny (Bis-MSCl) sa použije dvojnásobné množstvo tionylchloridu a na vytvorenie dichloridu kyseliny 2-chlórkarbonyl-2-nitryloxymetylmalónovej (CN-MSCl) sa použije trojnásobné množstvo tionylchloridu. Výťažok: 70, poprípade 45 %.
c) Metylester kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propionovej mmol Tri-PS sa zmieša s 1 ml tionylchloridu a 1 kvapkou suchého DMF a za zabránenia prístupu vlhkosti sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa oddestiluje nadbytočný tionylchlorid a k reakčnej zmesi ochladenej na 0 °C sa pridá 10 ml suchého metanolu. Po 30 minútach sa zmes zriedi 30 ml vody a päťkrát extrahuje dietyléterom. Čistenie surového produktu získaného po odparení rozpúšťadla kolónovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 2:1) poskytne metylester kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónovej ako bezfarebné kryštály. Výťažok: 44 %.
C6H9N30h, M = 299,14; 1.1. = 66 °C; Rf = 0,65, (silikagél, hexán:etylacetát = 1:1).
d) Etylester kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónovej g (3,5 mmol) Tri-PS sa zmieša s 10,5 mmol etanolu, 20 mg kyseliny toluénsulfónovej a 30 ml chloroformu a zahrieva 12 hodín v odlučovači vody za spätného toku. Chloroformová fáza sa premyje vodným hydrogenuhličitanovým roztokom a vodou, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou. Získa sa etylester kyseliny 3nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propimovej kyseliny ako bezfarebný olej.
Výťažok: 85 %.
e) Butylester kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónovej
Rozpustí sa 1 ml n-butanolu v 5 ml pyridínu a za chladenia ľadom sa pridá 0,5 g (1,7 mmol) Tri-PSCl rozpusteného v 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa 1 hodinu zahrieva na vodnom kúpeli. Potom sa vleje do 50 ml ľadovej vody a opatrne neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vylúčený ester sa extrahuje dietyléterom, premyje vodným roztokom uhličitanu sodného a vodou, organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Čistenie kolónovou chromatografiou zvyšku poskytne butylester kyseliny 3-nit24 ryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónovej ako bezfarebný olej. Výťažok: 69 %.
f) Estery karboxylovej kyseliny Bis-MS a CN-MS sa získajú podobne pomocou zdvojnásobenia (v prípade Bis-MS), poprípade strojnásobenia (v prípade CN-MS) pridaných činidiel.
g) Dietylester kyseliny 2,2-bis(nitryloxymetyl)malónovej
K roztoku 90 g odplynenej 100% kyseliny dusičnej sa za prúdenia vzduchu pri -5 °C pomaly pridá 0,015 mol dietylesteru kyseliny 2,2-bis(hydroxymetyl)malónovej. Reakčná zmes sa prebubláva ďalších 120 minút pri -5 °C a potom sa vleje do ľadovej vody. Vodná fáza sa dvakrát premyje éterom, organická fáza sa premyje 10% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa oddelí kolónovou chromatografiou. Výťažok: 94 %. Rf = 0,52 (silikagél, hexán:etylacetát =
2:1); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : zodpovedá; 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : zodpovedá.
h) Amid kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónovej g (3,4 mmol) Tri-PSCl sa rozpustí v 25 ml dioxánu a zmieša s nadbytočným koncentrovaným roztokom amoniaku. Po 30 minútach sa vleje do 100 ml ľadovej vody a mierne okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vylúčený amid kyseliny 2,2-bis(nitryloxymetyl)-3-nitryloxypropiónovej sa čistí kolónovou chromatografiou. Výťažok: 65%.
i) Amid kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónovej mmol Tri-PS sa zmieša s 1 ml tionylchloridu a 1 kvapkou suchého DMF a za vylúčenia vlhkosti sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa k reakčnej zmesi pridajú 3 ml chladného koncentrovaného roztoku NH3 a roztok sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Po päťnásobnej extrakcii vodnej fázy dietyléterom a odstránení rozpúšťadla sa získa olejovitý surový produkt, z ktorého sa kolónovou chromatografiou (hexán:etylacetát = 1:1) izoluje amid kyseliny 3nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónovej vo forme bezfarebných kryštálov. Výťažok: 32 %;
C5H8N4Oio, M = 284,13; Rf = 0,52, (silikagél, hexán:etylacetát = 1:1), 1.1. = 71 až 72 °C (CHC13) .
j) N-Benzylamid kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl )propiónovej g (3,5 mmol) metylesteru kyseliny 3-nitryloxy-2,2bis(nitryloxymethyl)propiónovej sa zahrieva s 3 ml benzylamínu a 100 g chloridu amónneho 3 hodiny pri 130 °C, ochladí, extrahuje do 50 ml chloroformu a postupne premyje vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanovým roztokom a znovu vodou. Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla sa čistí kolónovou chromatografiou. Získa sa N-benzylamid kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl) propiónovej ako bezfarebný olej. Výťažok: 73 %.
k) Hydrazid kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymetyl)propiónovej g (3,5 mmol) metylesteru kyseliny 2,2-bis(nitryloxymetyl) -3-nitryloxypropiónove j sa zahrieva s nadbytočným vodným roztokom hydrochloridu hydrazínu 5 hodín na vodnom kúpeli. Naleje sa na lad a mierne okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Po oddelení vylúčeného oleja kolónovou chromato26 grafiou sa získa hydrazid kyseliny 3-nitryloxy-2,2-bis(nity ryloxymetyl)propiónovej ako bezfarebný olej. Výťažok: 63 %.
1) Amidy, popripade hydrazidy karboxylových kyselín Bis-MS a CN-MS sa získajú podobne zdvojnásobením, poprípade strojnásobením činidiel.
Vyššie opísané zlúčeniny pod a) až 1) slúžia ako východiskové látky a medziprodukty na ďalšie reakcie.
Príklad 17
3,4 mmol L-karnitínhydrochloridu sa esterifikuje s 1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl rozpusteného v 25 ml dioxánu. Po 30 minútach sa zmes vleje do 100 ml ladovej vody a mierne okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vylúčený produkt sa čistí kolónovou chromatografiou. Výťažok: 40 %.
Príklad 18
3-Trimetylamónium-2-nitryloxypropánkarboxylát
K 8 ml 70% kyseliny dusičnej ochladenej na 0 °C sa pridá 1 g karnitínhydrochloridu. Po pridaní 5,5 ml 96% kyseliny sírovej pri 0 °C sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a vyleje na 50 ml ladovej vody. Po neutralizácii (pH 7,0) 10% roztokom hydroxidu sodného sa zmes odparí vo vákuu dosucha, zvyšok sa dvakrát extrahuje etanolom, alkohol sa odparí a získaný surový produkt sa čistí kolónovou chromatografiou (silikagél, metanol) (žltkastý olej). Výťažok: 56 %.
Príklad 19
Skúmanie farmakologického účinku zlúčenín:
a) Skúmanie sa uskutočňuje na kultivovaných bunkách (fibroplasty RFL-6, epitelové bunky LLC-PK1), ktoré sú známe ako model na charakterizáciu profilu účinku a tolerancie donorov NO (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schrôder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988), 413; Naunyn Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 342 (1990), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Intracelulárna akumulácia cGMP ako parameter účinku a biologickej aktivácie nitrátov sa merala pomocou rádioimunoanalýzy.
b) Účinok zlúčenín inhibujúci agregáciu trombocytov a tvorbu trombov sa stanoví podlá metódy Rehse et al., (Arch.Pharm. 324, 301-305 (1991); Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996), ktorá je etablovaná ako model na opis antikoagulačných a antitrombotických vlastností.
c) Protektívny účinok zlúčenín pre endotel sa stanoví podlá známej Noackovej a Kojdovej metódy (DE-A1-44 10 997).
d) Vazodilatačné vlastnosti sa skúmali v experimentoch na izolovaných krúžkoch aorty králika (Híisgen, Noack, Kojda: Int. Confer. „Mediators in the cardiovaskular systém, str.
9, Malta, 2. až 5.6.1994) tým, že sa tieto prúžky orgánu zavesili a stimulovali vazokonstriktormi, ako fenylefrínom. Po ustálení stabilného tonusu hladkého svalstva sa pomocou prídavku vyššie uvedených vazodilatátorov stanovilo ovplyvňovanie tonusu pomocou kumulačných kriviek závislosti účinku od koncentrácie. Pritom sa tlmivý roztok s prúžkami orgánu zmieša s vazodilatátorom so stúpajúcou koncentráciou od 1 nm do 10 μΜ, pričom sa medzi rôznymi frakciami neuskutočňuje premývanie. Pomocou dávky substancie docházalo pri všetkých krúžkoch aorty k stupňovitému zrušeniu kontrakcie v prítomnosti vazokonstriktora. Miera relaxácie sa vyjadruje ako percentuálny podiel kontrakcie ešte zostávajúcej pri danej koncentrácii účinnej látky. Polovica maximálnej účinnej koncentrácie EC50 zasa udáva účinnosť a zaznamenáva sa ako hodnota pD2 (koncentrácia v log M).
Príklad 20
Tableta má toto zloženie:
| Účinná látka | x | mg | |||
| Laktóza | DAB | 10 | 137 | mg | |
| Zemiakový škrob | DAB | 10 | 80 | mg | |
| Želatína | DAB | 10 | 3 | mg | |
| Mastenec | DAB | 10 | 22 | mg | |
| Stearan horečnatý | DAB | 10 | 5 | mg | |
| Oxid kremičitý, vysoko | disperzný | DAB | 10 | 6 | mg |
Účinná látka
| a) | Zlúčenina | podlá | príkladu | 10 | 20 | mg |
| b) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 10 | 50 | mg |
| c) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 10 | 80 | mg |
| d) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 11 | 20 | mg |
| e) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 11 | 50 | mg |
| f) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 11 | 80 | mg |
| g) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 12 | 20 | mg |
| h) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 12 | 50 | mg |
| i) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 12 | 80 | mg |
| j) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 14 | 20 | mg |
| k) | Zlúčenina | podľa | príkladu | 14 | 50 | mg |
| 1) | Zlúčenina | podľa príkladu | 14 | 80 mg |
| m) | Zlúčenina | podľa príkladu | 15 | 20 mg |
| n) | Zlúčenina | podľa príkladu | 15 | 50 mg |
| o) | Zlúčenina | podľa príkladu | 15 | 80 mg |
| P) | Zlúčenina | podľa príkladu | 17 | 50 mg |
| q) | Zlúčenina | podľa príkladu | 7 | 30 mg |
| Zlúčenina | podľa príkladu | 14 | 50 mg | |
| r) | Zlúčenina | podľa príkladu | 7 | 30 mg |
| Zlúčenina | podľa príkladu | 15 | 50 mg | |
| s) | Zlúčenina | podľa príkladu | 14 | 30 mg |
| Pentaerytritoltetranitrát | 50 mg | |||
| t) | Zlúčenina | podľa príkladu | 15 | 30 mg |
| Pentaerytritoltetranitrát | 50 mg | |||
| u) | Zlúčenina | podľa príkladu | 10 | 50 mg |
| Kyselina acetylsalicylová | 50 mg | |||
| v) | Zlúčenina | podľa príkladu | 12 | 50 mg |
| Kyselina acetylsalicylová | 50 mg | |||
| w) | Zlúčenina | podľa príkladu | 14 | 50 mg |
| Kyselina acetylsalicylová | 50 mg | |||
| x) | Zlúčenina | podľa príkladu | 15 | 50 mg |
| Kyselina acetylsalicylová | 50 mg | |||
| y) | Zlúčenina | podlá príkladu | 15 | 50 mg |
| Captopril | 25 mg | |||
| z) | Zlúčenina | podľa príkladu | 15 | 50 mg |
| Captopril | 25 mg |
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny vzorca (I) (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR1) o (COR1) p kdeR1 predstavuje skupinu vzorca (II) (I) (II) kdeR2 predstavuje Ci-alkyl až C2o-alkyl, najmä metyl, etyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmetyl, 4-chlórbenzyl,4-nitrobenzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmetyl, cinamyl, 5-etoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl,-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 alebo1,6-hexán-bisa m až p sú celé čísla, pre ktoré platí: m+n+o+p=4, m > 1, o a/alebo p £ 1, a ich terapeuticky kompatibilné soli.
- 2. Zlúčeniny vzorca (III) (O2NOCH2) mc (CH2OH) n (CH2COR3) o (COR3) p (III) kdeR3 predstavuje skupinu vzorca (IV)R2 predstavuje Ci-alkyl až C2o~alkyl, najmä metyl, etyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmetyl, 4-chlórbenzyl,4-nitrobenzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmetyl, cinamyl, 5-etoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl,-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 alebo1,6-hexán-bisa m až p sú celé čísla, pre ktoré platí: m+n+o+p=4, m > 1, o a/alebo p > 1, a ich terapeuticky kompatibilné soli.
- 3. Zlúčeniny vzorca (V) (V) kdeR2 predstavuje Ci-alkyl až C2o~alkyl, najmä metyl, etyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmetyl, 4-chlórbenzyl,
- 4-nitrobenzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohe- . xylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmetyl, cinamyl, 5-etoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl,-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 alebo1,6-hexán-bisaR4 predstavuje H, Ci-alkanoyl až C6-alkanoyl, salicyloyl alebo acetylsalicyloyl, a ich terapeuticky kompatibilné soli.4. Zlúčeniny vzorca (VI) (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR5) o (COR5) p (VI) kdeR5 predstavuje (2-karboxyfenyl)oxyskupinu alebo (2-alkoxy karbonylfenyl)oxyskupinu am až p sú celé čísla, pre ktoré platí: m+n+o+p=4, m > 1, o a/alebo p £ 1, a ich terapeuticky kompatibilné soli.
- 5. Zlúčeniny vzorca (VII) (HOCH2) q (O2NOCH2) rC (CH2OR6) s (VII) kdeR6 predstavuje salicyloyl alebo acetylsalicyloyl a q až s sú celé čísla, pre ktoré platí: q + r + s = 4, r a s ž 1, a ich terapeuticky kompatibilné soli.
- 6. Zlúčeniny vzorca (VIII) (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR7) o (COR7) p (VIII) kdeR7 predstavuje skupinu vzorca (IX)R8 a R9 predstavujú nezávisle od seba Ci-alkyl až C6-alkyl alebo dohromady Ci-alkylén až Cg-alkylén,R10 predstavuje OH, NHR8R9, Ci-alkoxyskupinu až C6-alkoxyskupinu, (2-karboxyfenyl)oxyskupinu, (2-alkoxykarbonyl fenyl)oxyskupinu, (l-karboxymetyl-2-dialkylamino) etoxyskupinu, (l-karboxymetyl-2-trialkylamónium)etoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmetyl-2-dialkylamino)etoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmetyl-2-trialkylamónium)etoxyskupinu am až p sú celé čísla, pre ktoré platí: m+n+o+p=4, m £ 1, o a/alebo p ž 1, a ich terapeuticky kompatibilné soli, kvartérne soli alebo betaíny.
- 7. Zlúčeniny vzorca (X) (X) kdeR8 až R10 majú význam uvedený v nároku 6 aR11 predstavuje N02, a ich terapeuticky kompatibilné soli.
- 8. Zlúčeniny vzorca (XI) (XI) kdeR8 až R11 majú význam uvedený v nároku 6 a 7,R12 predstavuje Ci-alkyl až Ce-alkyl, najmä metyl, etyl alebo n-propyl aX predstavuje skupinu schopnú tvorby aniónov, ktorá nemusí byť prítomná, keď funkčná skupina -COR10 má schopnosť tvoriť vnútorné soli.
- 9. Zlúčenina podlá nároku 8 vzorca (XII)0Ν02Λ (XII) ci(H3C)3N* -cooh
- 10. Zlúčenina podľa nároku 8 vzorca (XIII)0N02 (H3C)3N* coo(XIII)
- 11. Zlúčeniny podľa nároku 8 vzorca (XIV)0N020 (H3C)3Ň* — 2 Cl' (H3C)3Ň* čoor13 (XIV) kde >13R predstavuje H alebo Ci-alkyl až C6~alkyl,
- 12. Zlúčeniny vzorca (XV) (HOCH2) q (O2NOCH2) rC (CH2COR14) s (XV) kdeR14 predstavuje acylový zvyšok zlúčeniny podľa nároku 7 až 11, pričomR11 môže dodatočne predstavovať H, Ci-alkanoyl až C6-alkanoyl, salicyloyl alebo acetylsalicyloyl alebo -CO-CH2-CH (OH) -CH2-NRbR9 aq až s sú celé čísla, pre ktoré platí: q + r + s = 4, r a s > 1, a ich terapeuticky kompatibilné soli.
- 13. Zlúčenina podía nároku 12 vzorca (XVI) o2no ôno2 o2no (XVI)
- 14. Zlúčenina podía nároku 12 vzorca (XVII)02N0 o2no Cľ (H3c)3N* o2no—\ J ?^°η:ono2Cľ N*(CH3)3 (XVII)
- 15. Zlúčeniny podía nároku 1 až 14 ako liečivá, najmä ako vazodilatačné prostriedky, prostriedky protektívne pre endotel a prostriedky inhibujúce agregáciu trombocytov.
- 16. Farmaceutické prostriedky obsahujúce jednu alebo vÍAC.· zlúčenín podía nároku 1 až 14.
- 17. Farmaceutické prostriedky podlá nároku 16, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podía nároku 1 až 14 v kombinácii s inými účinnými látkami používanými na liečenie srdcových/obehových alebo cievnych ochorení, najmä zvolenými z indikačných skupín zahŕňajúcich inhibítory ACE, antisklerotiká, antihy pertenzíva, betablokátory, prostriedky znižujúce hladinu cholesterolu, diuretiká, antagonisty kalcia, koronárne dilatátory, prostriedky na zníženie hladiny lipidov, periférne vazodilatátory, inhibítory fosfodiesterázy alebo inhibítory agregácie trombocytov.
- 18. Použitie zlúčenín podlá nároku 1 až 14 na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19725340 | 1997-06-11 | ||
| PCT/DE1998/001635 WO1998056759A2 (de) | 1997-06-11 | 1998-06-11 | Neue pentaerythritderivate, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK169599A3 true SK169599A3 (en) | 2000-11-07 |
Family
ID=7832585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1695-99A SK169599A3 (en) | 1997-06-11 | 1998-06-11 | Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365611B1 (sk) |
| EP (1) | EP0988282A2 (sk) |
| JP (1) | JP2002504903A (sk) |
| CN (1) | CN1266429A (sk) |
| AU (1) | AU8532198A (sk) |
| BG (1) | BG104021A (sk) |
| CA (1) | CA2293407A1 (sk) |
| DE (2) | DE19826781A1 (sk) |
| EA (1) | EA200000006A1 (sk) |
| EE (1) | EE9900568A (sk) |
| HR (1) | HRP980313A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0002925A3 (sk) |
| IL (1) | IL133410A0 (sk) |
| NO (1) | NO996128D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ501414A (sk) |
| PL (1) | PL337775A1 (sk) |
| SK (1) | SK169599A3 (sk) |
| TR (2) | TR200003352T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998056759A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA985064B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1306184B1 (it) * | 1999-08-05 | 2001-05-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Nitrilossi derivati della (r) e (s)-carnitina. |
| DE19950483A1 (de) * | 1999-10-19 | 2001-05-10 | Isis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal |
| US20040009944A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-01-15 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Methylated immunostimulatory oligonucleotides and methods of using the same |
| US20040013649A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-01-22 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Cancer vaccines and methods of using the same |
| AU2004280143A1 (en) * | 2003-10-11 | 2005-04-21 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for enhancing innate immunity and antibody dependent cellular cytotoxicity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419571A (en) * | 1966-04-06 | 1968-12-31 | Warner Lambert Pharmaceutical | Method for relieving coronary insufficiency |
| DE3836021A1 (de) * | 1988-10-22 | 1990-05-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Arzneimittel enthaltend nitroxyalkylamine mit amidfunktion und verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
| DE19515970A1 (de) * | 1995-05-02 | 1996-11-07 | Bayer Ag | Acetylsalicylsäurenitrate |
| BR9715045A (pt) * | 1996-10-10 | 2001-01-16 | Isis Pharma Gmbh | Novos derivados de pentaeritritol, processo de produção e uso e formas intermediárias para sìntese |
-
1998
- 1998-06-11 EA EA200000006A patent/EA200000006A1/ru unknown
- 1998-06-11 SK SK1695-99A patent/SK169599A3/sk unknown
- 1998-06-11 TR TR2000/03352T patent/TR200003352T2/xx unknown
- 1998-06-11 DE DE19826781A patent/DE19826781A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-11 PL PL98337775A patent/PL337775A1/xx unknown
- 1998-06-11 US US09/445,782 patent/US6365611B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-11 WO PCT/DE1998/001635 patent/WO1998056759A2/de not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 CN CN98808056A patent/CN1266429A/zh active Pending
- 1998-06-11 EP EP98936180A patent/EP0988282A2/de not_active Withdrawn
- 1998-06-11 IL IL13341098A patent/IL133410A0/xx unknown
- 1998-06-11 HU HU0002925A patent/HUP0002925A3/hu unknown
- 1998-06-11 TR TR1999/03054T patent/TR199903054T2/xx unknown
- 1998-06-11 NZ NZ501414A patent/NZ501414A/en unknown
- 1998-06-11 AU AU85321/98A patent/AU8532198A/en not_active Abandoned
- 1998-06-11 CA CA002293407A patent/CA2293407A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-11 DE DE19880813T patent/DE19880813D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 ZA ZA985064A patent/ZA985064B/xx unknown
- 1998-06-11 HR HR19725340.7A patent/HRP980313A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 JP JP50133099A patent/JP2002504903A/ja active Pending
- 1998-06-11 EE EEP199900568A patent/EE9900568A/xx unknown
-
1999
- 1999-12-10 NO NO996128A patent/NO996128D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 BG BG104021A patent/BG104021A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL133410A0 (en) | 2001-04-30 |
| AU8532198A (en) | 1998-12-30 |
| ZA985064B (en) | 1998-08-28 |
| CN1266429A (zh) | 2000-09-13 |
| NO996128L (no) | 1999-12-10 |
| EP0988282A2 (de) | 2000-03-29 |
| US6365611B1 (en) | 2002-04-02 |
| NZ501414A (en) | 2001-12-21 |
| WO1998056759A3 (de) | 1999-09-16 |
| HRP980313A2 (en) | 1999-04-30 |
| PL337775A1 (en) | 2000-09-11 |
| EA200000006A1 (ru) | 2000-08-28 |
| BG104021A (bg) | 2000-07-31 |
| NO996128D0 (no) | 1999-12-10 |
| CA2293407A1 (en) | 1998-12-17 |
| HUP0002925A2 (hu) | 2001-07-30 |
| HUP0002925A3 (en) | 2002-11-28 |
| DE19880813D2 (de) | 2000-05-31 |
| JP2002504903A (ja) | 2002-02-12 |
| TR199903054T2 (xx) | 2000-07-21 |
| DE19826781A1 (de) | 1998-12-17 |
| EE9900568A (et) | 2000-08-15 |
| TR200003352T2 (tr) | 2001-02-21 |
| WO1998056759A2 (de) | 1998-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0605622B1 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| AU2004260779B2 (en) | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis | |
| EP1951653B1 (en) | Salicylic acid derivatives | |
| IE49701B1 (en) | Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| FR2460919A1 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| ZA200600617B (en) | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis | |
| JP2008526835A (ja) | シブトラミンのスルホン酸塩 | |
| US6180664B1 (en) | Pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis | |
| SK169599A3 (en) | Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same | |
| US4340730A (en) | N6 -Substituted adenosines | |
| BE897617A (fr) | Thioesters d'acide acetylsalicylique procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
| CZ9904380A3 (cs) | Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté | |
| EP0290885A2 (en) | 1,4:3,6-Dianhydrosorbitol 2-mono-nitrate and 5-mononitrate esters, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| US4002753A (en) | 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines | |
| HU200163B (en) | Process for producing pantethine and pantetheine esters and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4092417A (en) | Theophylline salts of 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid | |
| WO1999062865A1 (en) | Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac | |
| NZ208027A (en) | Thiazoles and pharmaceutical compositions | |
| KR820001459B1 (ko) | 카르니틴의 아실유도체의 제조방법 | |
| FR2499569A1 (fr) | Nouveaux derives de 1-benzyl- 4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2,3- dioxopiperazines, leurs sels, un procede de preparation de ces derives et sels et un agent carcinostatique les contenant | |
| JPS63146857A (ja) | ピログルタミド誘導体及び製法 | |
| JPS6272655A (ja) | アセチルジカルニチン及びその製造方法 | |
| JPS6043061B2 (ja) | 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 | |
| DE19726812A1 (de) | Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben | |
| KR19990000415A (ko) | 신규 테레프탈산아미드 유도체 |