JPS6277358A - Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬の分野、とりわ【ノ、うつ病。

パーキンソン病、老人性痴呆症等の中枢神経系疾患の治
療剤として、有用なＮ−メチルフェニルレリン誘導体に
関づるものである。

１．１来の技１４ｉ Ｎ−メチル−３−（３，／Ｉ−ジヒドロキシフ１ニル＞
１！リンは生体内の重要な生理活性物質であるｔノアジ
ン類のレベルを上げ、そのれへ果各師の薬理作用を右り
ることが知られている。

（１，１間開５８−２２５０４４月、同５９−１１２９
１４号公報）。

花明が解決しＪ、うとする問題点 前掲のＮ−メヂルー３−（３，／Ｉ−ジヒドロキシフ１
ニル）セリンは有用な各種の生理活性を右づることから
、近イ［様々な？ｊｌ究がなされているが、その周辺化
合物については合成上の制約などがあり、はと／Ｖど知
られていない。

問題点を解決するための手段 梵明者らは、Ｎ−メチル−３−＜３．４−ジヒドロキシ
フ［ニル）ｔ？リンの誘導体について鋭意胡究した結果
、新Ｊ々な化合物である一般式［Ｉ１で表わされるＮ−
メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン
の低級アルキルエステルが、覆ぐれた薬理活性を右づる
ことを見い出し本発明を完成した。

■ 本発明は。

一般式［ＩＪ （式中Ｒは低級アルキル基を承り）で表わされる新規な
Ｎ−メチルフェニルセリン誘導体およびそ、の医薬とし
て許容し冑る塩１１２．へ］並：びに該化合物を右動成
分どηる中（侶神杼系用剤に一関づる。

次に１本明用肉中に記載された各種用詔の定れ及び本発
明化合物の具体例について述べる。

低級アルキル基とは１例えばメチル基、エヂル基、プロ
ピル塁、イソプロピル基、イソブチルｌ、ｔｅ已−ブデ
ル基、ペンデル基、イソペンチル基、ヘキシル基等の１
個乃至６個の炭素原子からなる直鎖状まｔこは分枝状の
アルキル基である。本ざ己明化合物［ＩＪの医薬として
許容しうる塩で適当なものは（ｉ用の無ｍ性塩であり、
その例としては、ｉ！！酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩等の無機ハウとの塩、または１−リフルオロ酢酸塩、
シュウ酸男、リつゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒
石＾’ｌ　Ｉｎ　、メタンスルホンＭ塩、ｐ−ｌ・ルエ
ンスルホン酎［２？７のｈＵＮ酎との塩が挙げられる。

本発明化合物［ＩＪの代表例を挙げれば以下のものがあ
る。

（１）Ｎ−メヂルー３−　（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）じリン　メチルエステル （２）Ｎ−メヂルー３−　（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）セリン　エヂルエスデル （３）Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン　プロピルエステル （４）Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフｌニ
ル）１？リン　イソプロピルエステル（５）Ｎ−メヂル
ー３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン　ブチ
ルエステル （６）Ｎ−メヂルー３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン　イソブチルエステル（７）Ｎ−メチル−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン　ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（８）Ｎ−メチル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）しリン　ペンチルエステル （９）Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル〉セリン　イソペンチルエステル（１０）Ｎ−メチル
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン　ヘキ
シルエステル ただし、本発明はこれら″（゛（“表門により限定され
るものではない。また一般式［Ｉ］で表わされる化合物
は２個の不斉炭素を右し、そのためスレＡ・エリスロ異
性Ａ５光学異性など立体異性体が存在づるが２本発明は
これら全てのＳγ体異ｆｔ体を包含ブる。

次に木光明化合物の製法につい工、具体的に説明づる。

一般式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物は。

下記式［Ｉ１１ ％式％ （ｊ（中ｎ、Ｒｊ３よび１＜　は水素原子または保Ｘ！
章を承り）で表わされるＮ−メチル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）ヒリン誘導体またはその反応性誘
導体を、一般式［Ｉ１１］％式％［］ （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるアルコ
ールまたはその反応性誘導体と反応さゼ。

次いｒｌＫずれば保護基を除去することにより製造され
る。該エステル化反応は従来公知のいずれの方法をも利
用することができ、特に限定されないが０例えば次の（
１）〜（３）の方法が収率や工業化指向の面から好まし
い。

（１）第１の方法は一般式［Ｉ１］で表わされるＮ−メ
チルフェニルセリン誘導体と一般式［ＩＩ［］で表わさ
れるアルコールを１１（１水稲合させる反応である。こ
の反応は例えば（ａ）〜（ｄ）の条（’ｌ下で行われる
。

条件（ａ）　：　Ｍ性触奴の存在下、アルコール［Ｉ［
］を溶媒に用いて加熱弱水縮合させる。ここで用いる触
媒としては２例えば塩化水素、ｐ−トルエンスルボン酸
等が挙げられる。

条ｆ’１（ｂｌ触媒の存在ｊｔ主、ｊまた；は非存在下
に脱水剤を用いてボ１水縮合さＵる−０ごこで用いる脱
水剤としては１例えばジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）等が挙げられ、また触媒としては例えばピリ
ジン、トリエヂルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
等の１ｍ性触媒が挙げられる。

条件（Ｃ）　　ニジメブールボルムアミド等の非プロｌ
〜ン性極性？？？媒に、シュウ酸りロラ゛イドを加え。

溶媒兼反応試薬（ＤＩ拝−イミドクロライド）として脱
水縮合させる。

条Ｐｉ−（ｄ）　　：　ｌ−リフェニル小スフィンまた
は亜すン酸トリエヂル及びアゾジカルボン煎アルキルエ
ステルを用いて酸化還元的に脱水１１？ｉ合さける。

（２）第２の方法は前記Ｎ−メチルフェニルセリン誘導
体［ＩＮの反応性誘導体として、該Ｎ−メチルフェニル
セリンＬｉ　１９体のアルカリ金属塩を用い、前記アル
コール化合物［ｎｌ］の反応性誘導体として一般式［Ｉ
Ｖ　］ Ｒ−Ｘ［Ｉｖｌ （式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子または有機ス
ルボニルオキシ基を示′９）で表わされる化合物を用い
てＩＩ！２　Ｉｎ反応さける方法である。

該ＪＩｆ２　Ｉｎ反応は９例えばア１．？トン、エーテ
ル、アヒト二１−リル、ジメヂルホルムアミド等の有機
溶媒もしくはそれら混合溶媒中で、水素化アルカリ金属
、アルノＪり金属、アルカリ金属炭酸塩、トリエチルア
ミン等の存在下または非存在下に行われる。

（３）第３の方法は前記Ｎ−メチルフェニルセリン誘導
体［ｎｌの反応誘導体として、酸ハライド。

活性エステルまたは混合酸無水物等の該カルボキシル基
の活性化誘導体を用い、これを前記式［Ｉ［Ｉ］のアル
コールと反応さける方法である。この反応は２通常、テ
１−ラヒドロフラン、クロロホルム。

アセ１ヘニトリル等の反応に関与しない溶媒中。

塩基の存在下に行われる。

ｊｎ基としてｔよ、脱ハロゲン化水素剤簀を１１こねて
。

例えばピリジン、１〜リエヂルアミン等が使用される。

また、原ｒ１と’ｃＴる［Ｉ１］のカルボン酸の活性化
誘導体の製法には１例えば酸ハライドの場合はＪｇ化ブ
Ａニルによるクロル化、活性ニスデルの場合は１−ヒド
ロキシ１−リアゾール＜ｌｌ０ＢＴ）をＤＣＣで縮白さ
ける方法、さらに混合酸無水物の場合はクロル炭酸エチ
ルをＪｐＪ３の存在下に縮合させる方法等がある。

本発明化合物の製造方法は上Ｉ；ｄの（１）〜（３）の
方法のみに限定されるものでなく０通常のニスデル化反
応のいずれム利用しうる。その例として１よ、面出等に
より提案されているα−ハロビリジニ・クム地を用いる
方法、あるいは式［Ｉ［Ｉ］のアルコ１−ルの代わりに
対応づるジアゾアルカンを用いる方法等が挙げられる。

前記式［Ｉ１］中においてＲで示される保護７−ｔとは
、芳香族水酸基の保護基であり２例えばベンジル基、メ
トキシメチル基、　ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル阜等
を意味づる。またＲ２で示される保護基とは、脂肪族水
酸基の保護基であり１例えばベンジル基、テ］〜ラヒド
ロビラニル等である。。

さらに［で　で示される保１１とは、アミノ基の保護基
であり、ベプヂド合成等で広く利用される保Ｉ　Ｉｔ　
、例えばベンジル基、ベンジルオキシカルボニル る。

反応生成物中に上記の保護基が残存覆る場合。

それぞれの保護基に適当な方法，例えばはベンジル基も
しくはベンジルオキシカルボニル基の場合には接触還元
法により，またメトキシメチル基。

テ１〜ラヒドロピラニル基もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基の場合には，１ヘリフルオロ酢酸等で処理
覆ることにより，除去することができる。

生成した本発明の目的化合物［Ｉ］は，例えば濃縮，抽
出，カラムクロマミル，再結晶法等の通常の手段により
分離精製される。

これらの生成物は薬理的に許容される製剤用の担体，賦
形剤．その他の添加剤を用いて。

錠剤．散剤，細粒剤，カブｔ？．７し済］．丸剤，液剤
。

乳剤，江躬剤，坐剤．軟青剤等にｖＩ製され経口的又は
非経口的に投与される。添加剤としては。

アラビアゴム、ぜラヂン，１ーラガン１〜．ＣＭＣ−Ｎ
ａなどの結合剤，ラクｈ−ス，デンプンなどの賦形剤．
スデアリン＾グマグネシウム．タルク。

ポリエチレングリコールなどの潤滑剤，デンプン。

ＣＭＣ−Ｃａ，などの崩壊剤，植物油，黄色ワしリン、
ラノリンなどの塁削等が挙げられる。また。

適宜．保存剤，安定剤，湿潤剤．乳化剤，浸透圧調整の
ための塩または緩函剤，等を用いてもよい。

また、必要に応じて，治療上有効な物質を加えることも
できる。

これらの製剤ｔま本発明化合物［Ｉ］約１ｏｍｇ〜約５
００ｍｇを含有するように調製づるのが好ましい。

成人１［Ｉ当りの投ん吊は．軽口投与で約１ｍｇ〜２０
■／紹，非経ロ投与で約０．１ｍ７〜５Ｉｎり／八りの
範囲が好ましいが．患者の年齢，性別，体重，症状等に
より増減する。

以下に中枢神紅系用薬剤の薬効評価法として常用される
抗しヒルピン作用による薬理試験例を挙げ，本発明化合
物の医薬としての有用性を明らかにする。

試験薬物 化合物Ａ：ＮーメヂメチＬースレオ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリンエチルエステル・シュウ酸 化合物Ｂ：ＮーメチルーＬースレオ−３−（３．４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリンエチルエステル・シュウ酸 化合物Ｃ：Ｎ−メチル−Ｌ−スレ７１−３　−（３．４
−ジヒドロキシフェニル）セリンプロピルエステル・シ
ュウ酸塩 化合物Ｄ：ＮーメチルーＬースレオ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリンエチルエステル・シュウ酸
塩 薬理試験例 ｄ　ｄ　ｙ系マウス（体重２０〜３０ｇ、雄性）にレセ
ルピン２．５■／八３皮下投与した。

８助間後に眼瞼下垂および体温ｇｆ下を観察した後。

試験薬物を８１Ｕ腔内または経口（Ω与した。試験薬物
投！：ｊ１！２１１１１．’ｉ間間隔で３１１．’ｉ間
まで紅時的に眼瞼下垂と体温を測定づることにより、レ
ヒルピン投与により牛した眼瞼下垂及び体温降下に対づ
る拮抗作用を調べた。眼瞼下垂の判定基ｔｌｌ、はＩＩ
ＵＢＩＮによるｔ；ｔ　１ｌｌ−の仰法を用いた。づな
わら、眼瞼下垂は正常なマウスの目のＵｎきから瞼の閉
じぐあいに段階をつ（ブる。

０　：　ｉｔ常な目の開き １：１／２以下眼瞼下垂 ２　：　１／２以上眼瞼下垂 ３：完全な眼瞼下垂 尚１体温測定には電気体ｍ　ＫＩ　ＨＧＡ　−Ｉ［［−
２１９（日本光電社製）を用い、測定はマウス直腸で行
った。

使用ｆ）ノ物数はコン］〜ロールｌ！Ｙ（’％Ｊ照群）
については１０匹であり、試験化合物投与ｎＹについて
は１検体につき５匹である。

その結果を表１及び表２に示づ。

（以下余白） 犬−コ（−務 以下に実施例を挙げ、木光明を具体的に説明づるが、こ
れに限定されるものではない。

実　　施　　例１ （ａ）　Ｎ−メヂルーし一スレ７Ｊ−３−（３，４−ジ
ベンジルＡキシフＩニル）セリン１．５０９をメタノー
ル３０ｍＣに懸濁し、氷？ｊｉｔｉ拌下地化チオニル”
１．５ｍＱを加えて室温で３０分間、続いて４５〜５０
℃で５０．１間１立ｆｆりる。溶媒を減圧留去後残消を
ｉｔ　ｕ１デルに溶解し、５％水酸化すトリウム水溶液
おＪ、び水で洗汀：後無水硫酸マグネシウムで乾燥りる
。

乾燥剤を註別後減圧留去し、残漬をメタノールに溶解１
リシ」つ酎０．７５９を加えて氷室にｔｊＩｉ買覆ると
結晶が析出づる。結晶を濾取し、少量のメタノールで洗
汀１１！２乾燥づると、Ｎ−メチル−し−スレΔ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン　メチル
エステル・シュウ１塩０．４５　Ｃｌが無色釦状晶、　
ｍｐ　１２７〜１２９℃（ｄｅｃ、　）として１りられ
る。

ｍａ×１５９０．１５１０．１４５０．１３１０゜１２
６０．１０３０，１０２０，７３０゜１１１１（ＣＤ　
　０１）／ＤＣＩ）　　δ：　　２．６５（３１１，ｓ
）、３．５５（３＋１．Ｓ）、／１．１９（ｉｌｌ、ｄ
。

Ｊ＝７．０１１ｚ）、５．０２（ｉｌｌ。

ｄ、　Ｊ＝７．０１ｌｚ）、　５．１１　＜４１１、ｓ
）、　　６．９２（２１１，Ｓ）。

７．１０（１１１，Ｓ）、７．２Ｇ （１０１１，ｓ） （ｂ）上記で（５１られたエステル体０５０ｇをメタノ
ール！＋ＯＪ＋ｅに溶解し、１０％パラジウム−炭素触
媒０．１ｇを加えて３８１１間常圧接触還元する。触媒
を濾別Ｉ！２鑓液を減Ｊ、ｉ−淵縮し、残漬をエチル１
−デルで処理すると結晶化づる。生成物を読取し、エチ
ルエーフルで洗浄後乾燥覆ると、Ｎ−メチル−Ｌ−スレ
、ｆ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニルンロリンメ
ブールＪニスチル・シュウＭｉＭＯ，２８ｇが無色結晶
性粉末、　ｍｐ　１１６〜１１８℃として１りられる。

（化合物Δ） ｌｌｌａｘ１５３０．１４５０．１４１０．１２９５゜
１１２５、１０５５．１０００．７３ＯＮＯＲ（ＣＤ　
　００）δ　：　　２．６８　（３１１，ｓ）　３．５
６（３ｆｔ。

ｓ）、４．２０（１１１，ｄ、　Ｊ＝７．０ＩＩｚ）６
．５０〜７．００（３１１，ｍ） 実　　施　　例２〜５ 実施例１でメタノールに代えて対応するアルコールを使
用し、他は実施例１と同様な反応を行うと以下の化合物
が４！７られる。

実　　施　　例２ （ａ）　Ｎ−メチルーＬ−スレ；１−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）ピリン　エチルエステル・シ
ュウ酸Ｊ３　　ｍｐ　１４１〜１４３℃（ｄｅＣ，）Ｉ
ｌｌａｘ１５１５．１２７０．１１４０．１０２０゜７
３５、７２５．７０Ｏ ＮＨＲ（ＣＤ　　００）δ　：　　０．９７（３＋１．
　ｔ、Ｊ＝７．０１１２）。

２．６２（３１１，Ｓ）、４．０１（２＋１．Ｑ。

Ｊ−７，０１１ｚ）、４．０８（ｉｌｌ、ｄ、　Ｊ＝８
．０１１ｚ）、６．９６（２１１，ｓ）。

７．１５（１１１，Ｓ）、７．３４（１０１１，５）（
ｂ）Ｎ−メチル−し一ス□し一オー３−（３，４−ジヒ
ドｃＢジフェニル）セリン　エチルエステル１−・シュ
ウ酸塩（化合物Ｂ） ｍ””　　　　　１４６０．１４０５．．１２９０．１
０５０゜８２５、７３Ｏ ＮＯＲ（ＣＤ　　００）δ　：　　１．０５（３１１，
ｔ、Ｊ−７，０１１ｚ）。

２．６３（３１１，Ｓ）、４．０１（ｉｌｌ、ｄ。

Ｊ＝８．０ｌｌｚ）、４．０９（２１１，ｑ、Ｊ−７、
０ＩＩＺ）、　４．８８（ＩＩＩ、　ｄ。

Ｊ＝８．０Ｉｌｚ　）、　６．７２（２１１，Ｓ）。

６．８５（ｉｌｌ、ｓ） 実　　施　　例３ （ａ）　Ｎ−メチルーＬ−スレ”ｉ’−３−（３，４−
ジベンジルオキシフェニル）セリン　プロピルエステル
・シュウＭｌ　　ｍｐ　１２６〜１２８℃（ｄｅｃ、）
ｍａｘ１７００．１（ｉｌＯ，１５１５，１４６５゜１
４１０、１２９０．１２７５．１１４５゜１０３０、７
４０．７２５．７０Ｏ Ｎｕｎ（ＣＤ　３０Ｄ／ＤＣり　　δ　：　　　０．７
５（３１１，ｔ、Ｊ＝７．　叶Ｚ）。

１、３６　（２１１、ｓｅｘ、　Ｊ＝７．０１１ｚ）、
　２．（３２（３１１，ｓ）、３．９２（２１１，ｔ、
Ｊ＝７．ｏｌｌｚ）、４．１１（１１１，ｄ、Ｊ＝７゜
０ｌｌｚ）、４．９２（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝７．ｏＩｌｚ
）、５．０５（４１１，ｓ）、　６．９３（２１１，Ｓ
）。

７．１Ｈ１１１，ｓ）、　７．３０（１０１１、ｓ） （ｌｊ）Ｎ−メブールー「−スレ、ｔ＝３−（３，４−
ジヒド［Ｉキシフ１ニル）セリン　プロピルニスデル・
シュウ＾り塩（化合物Ｃ） ””　　　　　１５３５．１４７０．１４１５．１２９
５゜１２３０、１１２５．１０（３０，７３ＯＮｌｌｌ
ｔ　（Ｄ２０）　　　δ：　　０．７４（３＋１．ｔ、
Ｊ＝７．０ＩＩＺ）。

１．４５（２１１，ｓｅｘ、Ｊ＝７１１ｚ）。

２、．７ｔ３（３１１，ｓ、）、４．１２（２１１，ｑ
Ｊ＝７．０！Ｉｚ）、４．２１’（ｉｌｌ、’ｄ、Ｊ＝
８．０１１ｚ）、５．０１（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝８．０１
１ｚ）、（３，ｉ’０〜７．１０（３１１，ｍ）実　施
　例４ （ａ）　Ｎ−メヂルーし一スレオ゛−’３−（３，４−
ジベンジルオキシフェニル）セリン　イソプロピルエス
テル・シュウ酸塩　ｍｐ　１４３〜１４５℃ｍ”×１６
２０．１５９０．１５０５．１４２５゜１３８０．１２
６５，１２１５，１１００゜１０４０８１０．７２Ｏ ＮｔｌＲ（ＣＤ　　００）　？）：　　０．８６（３１
１，ｄ、Ｊ＝６．０１！ｚ）。

１、１４（３１１，ｄ、Ｊ＝６．０１１ｚ）。

２、ｆ３１（３＋１．Ｓ）’、　４．０８（１＋１゜ｄ
、Ｊ＝７．５１１ｚ）、４．７０〜 ５．００（２，ｍ）、０．９３（２＋１．Ｓ）。

７、１０（１１１，ｓ）、７．３２（１０ｉ１゜（１１
）　Ｎ−メヂルーし一スレー１本・←３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン　イソプロピルエステル・
シュウ酸塩 にＢｒ　　−１ ＩＲＬ／　　　　　　　Ｃ１１ｌ　　　　　　：　　　
　３６００　〜２３００，１７２５，１６０５ｍａｘ１
４１３０．１４００．１２８０．１２２０゜１１００、
７２Ｏ ＮＨＲ（Ｄ２０）　　　δ：　　０．９５（３１１，ｄ
、Ｊ＝Ｇ、ｏｌｌｚ）。

１１、７（６１１，ｄ、Ｊ＝６．０１ＩＺ）。

２．７４ｆ３１１．ｓ）、４．１９（１１１，ｄ。

Ｊ＝７．５１１Ｚ）、４．６５〜５．２５（３１１，ｍ
）、　６．８９（３１１，ｂｒ、　ｓ）支−」Ｌ−触５ （ａ）　Ｎ−メヂルーし一スｘニアｌ−３−（３，４−
ジベンジルＡキシフエニル）セリン　ブチルエステル・
シュウ［Ｉ３ｍｐ　１３６〜１３８℃（ｄｅｃ、　）”
”×１７５５．１６４０．１５９０．１４４０゜１２７
０、１１５０．１０３５．．８２５゜５Ｏ ＮＨＩＩ（ＣＤ　　　００）　　　　δ　　　：　　　
０．８４（３＋１．ｔ、Ｊ＝６．０１１２）。

０．９５〜１．５０（４１１，ｍ）。

２．６３（３１１，ｓ）　、３．９５ （２１１，Ｌ、Ｊ＝Ｇ、０Ｉｌｚ）。

５．０８　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝８．０１１２）５．０８
　（２＋１．Ｓ）、　　５．１１（２ｔｌ、ｓ）、　　
６．９４（２１１，ｓ）。

７．１１（ｉｌｌ、Ｓ）、　７．１５〜７、５０（１０
１１，ｍ） （ｂｌ　Ｎ−メヂルーし一及の沫−３−（３，４−ジヒ
ドＤ　二ｌニジフェニル〉廿り′シ　　ブチルエステル
・シュウ酸塩（化合物［））　　ｍｐ１３６〜１３８℃
（ｄＯｃ、　１ ””×１６１０．１５３０．１２９０．１２２５゜１１
６０、１０２０．１０６０．７２０１１ＮＲ（ＣＤ　　
００）　　δ　°０．８２（３１１，ｔ、Ｊ＝６．０１
１ｚ）。

０．９０〜１．６０（４１１，ｍ）。

２．７７（３１１，Ｓ、）、３．８０〜４、３５（３１
１，ｍ）、　４．９６（ｉｌｌ。

ｄ、Ｊ＝８．０１１ｚ）、０．７５〜 ７、００　（３１１、ｍ　） ルＡキシフェニル）セリン１．５０　’Ｊと炭酸カリウ
ム１．９４　！７をアレトン１５ｄに懸濁し、水冷撹拌
上硫酸ジメチル１．９４　ｇを加えて１５時間室温で撹
拌づる。不溶物を濾去後アレ１ヘン１０ｄで洗浄し２濾
液と洗液を合わせた液に１ＮＪ＝酎１５耐１を加えて室
温で４時間放置する。反応液をトルエン１０ｄで２回洗
浄後、水層３０℃以下で減圧濃縮してアセトンを留去す
る。残留液に酢酸エチルを加えて二層とし２次いで撹拌
下に炭酸カリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とする。

Ｉ’ｉ１Ｍエチル層を分取し。

飽和食塩水で洗浄後減圧留去する。残漬をシリカゲルカ
ラムクロマ１−グラフィー（メルり製シリカゲルＣ１Ｏ
Ｆ　２５４．Ｃ１１ＣＩ３：Ｈｅ０１１＝　１ｏ：ｉで
展間）で精製すると、Ｎ−メチル−Ｄ、Ｌ−スレオ−３
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）廿リンメチル
エステル１．１５９が　油状物として（ｑられる。

１（１１１＋（ＣＤＣＩ　　　）　　δ　　：　　２．
３１（３＋１．Ｓ）、２．７８（２＋１゜ｂｒｓ）、３
．１２（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　　１ｌｚ）。

４．５０（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝　　ｌ１ｚ）、ｓ、　１３
（４＋１．　Ｓ）、　０．６０　〜７１０（１３１１，
ｍ） ｉ′孔１′１ （ｂ）　（ａ）で１９られたエステル・休０．５ｇを０
．２％上 （Ｗ／Ｖ）塩化水素−メタ／　−／ｌ、　２１．７ｄ　
ニ溶解し、１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加えて３
時間常圧接触還元りる。触媒を瀘別後瀘液を減圧濃縮し
。

残漬をイソプロピルエーテルで処理すると、Ｎ−メチル
ーＤ、Ｌ−スレ；４−３−　（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル〉セリン　プロピルエステル・塩酸塩０．２２３
が吸湿性の淡黄色結晶性粉末としてｌｎられる。

Ｎ　ト１１１（ＣＤ　　　００）　　δ　　　：　　　
２．６３（３１１，ｓ）、３．ＧＯ（３１１，ｓ）４、
１１（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝６．０１１ｚ）。

／１．９７（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝Ｇ、０ｌｌｚ）。

６．５０〜７．００（３１１，ｍ） 実　　施　　例７ （ａ）　Ｎ−メヂルーし一スレー７１’−３−（３，４
−ジベンジルオキシフェニル）セリン１．００９をＦ’
ｌｌ　ＦＩＱエチル３０ｍＱに懸濁し、ジアゾメタンの
エーテル溶液を加えて室温で１０時間境１Ｊる。反応液
に１０％（Ｗ／Ｖ）塩化水素−メタノール溶液１ｄを加
えた後溶媒を留去し、残渣をアセトン−エーテルから再
結晶づると、Ｎ−メチル−１−−スレ２１−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）しリン　メヂｎｔニス−）
−）Ｌ、ｔ　−ＪｐＦｌ！ＩＩＪＭ　１．０３　（ｊが
無色粒状品。

ｍｐ１３ｔ３〜１３８℃、　（ｄｅｃ、）としテ１！７
られる。

Ｎ１１ｌｌ（ＣＤ　　ＯＤ）δ　：　　２．５８（３１
１，Ｓ）、３．５／Ｉ（３１１゜ｓ）、４．０９（ＩＩ
Ｉ、ｄ、Ｊ＝７．ｏＩｌｚ）。

４．９６（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝７．０１１ｚ）。

５．０８（２１１，ｓ）、６．８４〜 ７、５３（１３１１，ｍ） （１１）上記で（ｑられたエステル体０．６５９をメタ
ノール１０７！に溶解し、１０％パラジウム−炭素ｏ、
ｏｒｍｇを加えて３時間常圧接触還元する。

触媒を読切後瀘液を減圧濶縮し、残漬をイソプロピルエ
ーテルで処理ゴると、Ｎ−メチル−Ｌ−スレ７１−３−
　（３，４−ジヒドロキシフェニル）１リン　メチルニ
スデル・塩酸塩０．３５９が吸湿性の淡黄色結晶性粉末
として１りられる。

””×１５３０．１４５０．１２９５．１１２０゜１０
５０．１０００．８２Ｏ Ｎ）１１？（ＣＤ３００）δ　：２．６３（３１１，ｓ
）、３．［３２（３１１，ｓ）。

４ｊ３（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝６．５１１Ｚ）、４．９７（
Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝６．５１１ｚ）、　６．７５　（
２１１゜ｓ）、　６．９０（Ｉｌｌ、　ｓ） 実　　流　　例８ （ａ）　Ｎ−メチル−Ｌスレ！ｎ’−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリン１．Ｏｇをメタノール
２０ｒｎＱに懸濁し、水冷撹拌上塩化チオニル１．Ｏｄ
を加えて室）門で３０分Ｉｎ、続いて４５〜５０℃で５
時間撹伴覆る。−夜室渇に放置後溶媒を減圧留去し、残
漬を酢酸エチルに、溶Ｍ後５％水酸化すトリウム水溶液
および水で洗浄する。

有機層を無水硫酸すＩ−リウムで乾燥後乾燥剤を読切し
、溶媒を減圧下に留去づる。残漬をメタノール３ｔｎＱ
Ｉ、−溶解ｔ！ｔ　Ｌ　−Ｍ６酸０．１２９を加え。

次いでエーテル１０ｍＱを加えて氷室に一夜故買すると
結晶が析出する。結晶を濾取し、エーテルで洗浄後乾燥
−４ると、Ｎ−メヂルーし一スレＡ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）しリン　メチルニスデル・Ｌ
−酒石場０．３６９が無色釧状晶、　ｍ１１３１〜１３
３℃として１ｒ１られる。

”ａｘ１５９０．１５１０．１４３０．１３９０゜１３
００．１２Ｇ５，１２２０，１１３５゜１０７０、１０
００．７４０．７００ Ｈｕｒｌ　　（ＣＤ３００）δ：　１．５８（３１１，
ｓ）、３．４６（３１ｉ、ｓ）４．００（ＩＩＩ、ｄ、
Ｊ＝８．ｏｌＩｚ）。

４．３９（２１１，ｓ）、　　５．０４（２１１゜ｓ）
、５．０６（２１１，ｓ）、６．８６（２１１゜ｓ）、
７．０Ｇ（１１１，ｓ）、７．２５（１０Ｉｔ、ｂｒ、
ｓ） 触媒００１ｇを加えて３時間常圧接触還元する。

触媒を濾別後濾液を減圧濃縮し、残渣をエチルエーテル
で処理プると結晶化する。生成物を濾取し、エチルエー
テルで洗浄侵乾燥覆ると、Ｎ−メチル−Ｌ−スレ；ｔ−
３−＜３．４−ジヒドＩＮキシフェニル）セリン　メチ
ルエステル・し−信凸耐ｊｕ　０．２１　ｇが無色結晶
性粉末として得られる。

”×１５３０．１４４０．１４００．１３００゜１２６
５、１２２０．１１３５．１０７０゜ｉ’９０，６７５ ＮＮＲ（Ｄ　　Ｏ）　　δ　：　　２．６７（３１１，
ｓ）、３．６８（３１１，ｓ）４．２５（ＩＩＩ、ｄ、
Ｊ＝（３，０１１７）。

４．４（ｉ（２１１，ｓ）、５．０（３（１１１，ｄ。

Ｊ−６，０１１ｚ）、　　６．８６（３１１，ｂｒｓ）
スルホン酸を使用し、他は、実施例８と同様な反応を行
うと以下の化合物が（ｑられる。

（ａ）　Ｎ−メチル−スレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン　メチルエステル・ｐ−トル
エンスルホン酸塩ｍｐｔｆ３１〜１Ｇ３℃ｍａｘ１（３
０５，１５１５，１４７０，１４２５゜１３２０、１２
Ｂ５．１２２５．１１４０゜１０３５、１０１０．９１
５．８１５．７５０゜Ｎｌ（Ｉ？（ＣＤ　　００）δ　
：　　２．３０（３１１，ｓ）、２．５５（３１１，ｓ
）４．０８（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝７．ｏｔｌｚ）。

４、９６（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ−７，０１ｌｚ）。

５．０（ｉ（４１１，ｓ）、６．８９（２１１，Ｓ）７
．００〜７．５０（１２１１，ｍ）。

１．６４（２１１，ｄ、Ｊ−７，０１１ｚ）−ジヒドロ
フェニル＞ｔ？リン　メチルエステル・Ｄ　−１−ルエ
ンスルボンＦｌｌ ”ａｘ１４５０．１２９０．１１７０．１２２５゜１１
４０、１０１５，８２０．７８５ 旧１Ｒ（ＣＤ　　００）　　δ　　：　　２．３０（３
１１，ｓｌ、２．５１３（３１１，ｓ）３．５９（３１
１，ｓ）、４．０３（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ＝７．０１１ｚ）、４．９Ｈ１１１，ｄ、Ｊ＝７．０
１１ｚ）、６．６７（２１１，ｓ）。

６．８１（１１１，ｓ）、　７．１１（２１１，ｄ。

Ｊ＝７．０ｌｌｚ）、　７．６２（２１１，ｄ、　Ｊ＝
７．０１１ｚ） よび眼瞼下垂作用に対して抑制効果を示すことから、う
つ病、パーキンソン病あるいは老人性痴呆症の中枢神経
系疾患の治療および予防剤として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるＮ−メ
   チルフェニルセリン誘導体およびその医薬とし許容し得
   る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるＮ−メ
   チルフェニルセリン誘導体およびその医薬として許容し
   得る塩を有効成分とする中枢神経系用剤。