BR112013007040B1

BR112013007040B1 - Método para preparar um composto de fórmula 1

Info

Publication number: BR112013007040B1
Application number: BR112013007040-4A
Authority: BR
Inventors: Joerg Bruening
Original assignee: E.I. Du Pont De Nemours And Company
Priority date: 2010-09-27
Filing date: 2011-09-23
Publication date: 2019-04-02
Also published as: EP2621894A1; CA3111132A1; MX346782B; KR20130099121A; TW201623220A; BR122018074306B8; CA3021290C; US10745344B2; CA3197676A1; WO2012047543A1; BR112013007040A2; IL270711B; JP5859010B2; MX341417B; LT2621894T; IL225147A; CA3111132C; RU2581841C2; KR101901466B1; CN103124721A

Abstract

método para preparar um composto de fórmula 1 a presente invenção refere-se ao método para preparação de composto de fórmula 1. o método utiliza um grupo que protege amina de carbamato de benzila e um intermediário de fórmula 4. o segundo método utiliza um grupo que protege amina de dibenzila.

Description

“MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA 1”

Campo da Invenção [001] Esta invenção refere-se a um método para preparar 2-aminoM-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida e seus sais. A presente invenção também se refere aos intermediários para o método descrito acima e ao uso do composto da presente invenção como um material de partida em outros métodos de preparação.

Antecedentes da Invenção’ [002] A presente invenção apresenta um método para preparar um composto de fórmula 1

compreendendo:

(A) colocar um composto de fórmula 2

em contato com um composto de fórmula 3

e um reagente de acoplamento para formar um intermediário de fórmula 4 na presença de uma base

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(B) colocar o intermediário de fórmula 4 em contato com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenólise para fornecer um composto de fórmula 1, e (C) opcionalmente, colocar o composto de fórmula 1 em contato com um ácido de fórmula 5

HX em que X é Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 ou (PO4)1/3 para fornecer o composto de fórmula 1 em forma de sal HX (isto é, fórmula 1A).

O

IA [003] A presente invenção também se refere a um composto inovador M-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]carbamato de fenilmetila (um composto de fórmula 4) útil como um intermediário para o método descrito acima.

[004] A presente invenção fornece, adicionalmente, um método para preparar um composto de fórmula 1A

IA em que X é Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 ou (PO4)1/3;

que compreende:

(A1) colocar um composto de fórmula 8

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em contato com um composto de fórmula 3

e um reagente de acoplamento para formar um intermediário de fórmula 7 na presença de uma base

(B1) colocar o intermediário de fórmula 7 em contato com um ácido de fórmula 5

HX [005] A invenção também fornece um método para preparar um composto de fórmula 14

compreendendo colocar um composto de fórmula 15

em contato com um composto de fórmula 1 ou 1A

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em que X é Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)i/2 ou (PO4)i/3 e um reagente de acoplamento na presença de uma base.

Descrição da Invenção [006] Como usado aqui, os termos compreende, compreendendo, inclui, incluindo, tem, tendo, contém ou contendo, ou qualquer outra variação dos mesmos, se destinam a abranger uma inclusão não exclusiva. Por exemplo, uma composição, uma mistura, um processo, método, artigo, ou aparelho que compreende uma lista de elementos não é necessariamente limitado a apenas estes elementos, mas pode incluir outros elementos não expressamente mencionados ou inerentes a tal composição, mistura, processo, método, artigo, ou aparelho. Adicionalmente, a menos que expressamente declarado em contrário ou se refere a um ou inclusivo e não a um ou exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente), e ambos A e B são verdadeiros (ou presentes).

[007] Além disso, os artigos indefinidos um e uma precedendo um elemento ou componente da invenção não se destinam a ser restritivos com relação ao número de casos (isto é, ocorrências) do elemento ou componente. Portanto, um ou uma devem ser lidos para incluir um ou ao menos um, e a forma da palavra no singular do elemento ou componente inclui também o plural a menos que o número seja evidentemente destinado a ser singular.

[008] O termo reagente de acoplamento se refere a um reagente usado para ativar um grupo funcional ácido carboxílico para facilitar sua

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5/51 condensação com um grupo funcional amina para formar uma ligação amida.

[009] Um na forma de sal HX é um composto de fórmula 1A composto de fórmula

em que X é Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 ou (PO4)1/3.

[010] O composto de fórmula 1A se destina a representar um sal do composto de fórmula 1 e ele pode ser alternativamente mostrado como a fórmula 1AA mostrada abaixo:

em que X é Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 ou (PO4)1/3.

[011] Quando o X é indicado para ser (SO4)1/2 entende-se que o ácido sulfúrico forma um sal de sulfato com o composto de fórmula 1 conforme mostrado abaixo; em que as duas estruturas correspondem, respectivamente, à fórmula 1AA e à fórmula 1A.

[012] Um composto de fórmula 1 é 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida. Um composto de fórmula 1A é cloridrato de 2-amino-N(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. Um composto de fórmula 4 é N-[2-oxo-2-[(2,2,2trifluoroetil)amino]etil]carbamato de fenilmetila. Um composto de fórmula 14 é

4-acetil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida.

[013] Modalidades da presente invenção incluem:

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- Modalidade 1.0. O método descrito na etapa (A) do Sumário da Invenção, em que os compostos de fórmulas 2 e 3 e o reagente de acoplamento são colocados em contato na presença de uma base e um solvente imiscível em água;

- Modalidade 1.1. O método da modalidade 1.0 em que o solvente imiscível em água compreende acetato de etila ou acetato de /sopropila;

- Modalidade 1.2. O método da modalidade 1.1 em que o solvente imiscível em água compreende acetato de etila;

Modalidade 1.3. O método descrito na etapa (A) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 1.0 a 1.3, em que o reagente de acoplamento compreende cloroformato de /sobutila ou N, N-carbonildiimidazol;

- Modalidade 1.4. O método da modalidade 1.3 em que o reagente de acoplamento compreende N, N'-carbonildiimidazol;

- Modalidade 1.5. O método descrito na etapa (A) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 1.0 a 1.4, em que a base compreende um reagente básico além de um composto derivado do reagente de acoplamento;

- Modalidade 1.6. O método da modalidade 1.5, em que o reagente básico compreende trietilamina ou N, N-di-isopropiletilamina;

- Modalidade 1.7. O método da modalidade 1.6, em que o reagente básico compreende trietilamina;

- Modalidade 1.8. O método descrito na etapa (A) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 1.0 a 1.7 em que a base é derivada do reagente de acoplamento e o reagente de acoplamento é N, N'carbonildiimidazol;

- Modalidade 1.9. O método descrito na etapa (A) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 1.0 a 1.8, em que o composto de fórmula 2 é primeiro colocado em contato com o reagente de acoplamento para

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7/51 formar uma mistura (isto é, contendo o acil imidazol de fórmula 6) e, então, o composto de fórmula 3 é adicionado à mistura na presença de base;

- Modalidade 1.10. O método descrito na etapa (A) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 1.0 a 1.9, em que a mistura está a uma temperatura de ao menos cerca de 15 °C;

- Modalidade 1.11. O método descrito na etapa (A) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 1.0 a 1.10, em que a mistura está a uma temperatura de no máximo cerca de 40 °C;

- Modalidade 1.12. O método descrito na etapa (A) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 1.0 a 1.11, em que a razão molar entre o reagente de acoplamento e o composto de fórmula 2 é cerca de 1,0 a cerca de 1,1;

- Modalidade 1.13. O método descrito na etapa (A) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 1.0 a 1.12, em que a razão molar entre o composto de fórmula 3 e o composto de fórmula 2 é cerca de 1,0;

- Modalidade 1.14. O método descrito na etapa (B) do Sumário da Invenção, em que o composto de fórmula 4 e hidrogênio são colocados em contato na presença de um catalisador de hidrogenólise e um solvente imiscível em água;

- Modalidade 1.15. O método da modalidade 1.14, em que o solvente imiscível em água compreende acetato de etila ou acetato de /sopropila;

- Modalidade 1.16. O método da modalidade 1.15, em que o solvente imiscível em água compreende acetato de etila;

- Modalidade 1.17. O método descrito na etapa (B) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 1.14 a 1.16, em que o catalisador de hidrogenólise é um catalisador de metal precioso ou um catalisador de metal precioso suportado;

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8/51

- Modalidade 1.18. O método da modalidade 1.17, em que o catalisador de hidrogenólise é paládio em carbono;

- Modalidade 1.19. O método da modalidade 1.18, em que o catalisador de hidrogenólise é paládio em carbono a 5% ou 10%;

- Modalidade 1.20. O método descrito na etapa (B) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 1.14 a 1.19 em que a hidrogenólise é executada a temperatura ambiente;

- Modalidade 1.21. O método descrito na etapa (B) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 1.14 a 1.20, em que a hidrogenólise é executada a uma pressão de pressão atmosférica a cerca de 0,34 MPa (50 psi);

- Modalidade 1.22. O método da modalidade 1.21, em que a hidrogenólise é executada a pressão atmosférica;

- Modalidade 1.23. O método descrito na etapa (C) do Sumário da Invenção, em que o composto de fórmula 1 é colocado em contato com um ácido de fórmula 5 na presença de um solvente imiscível em água;

- Modalidade 1.24. O método da modalidade 1.23, em que o solvente imiscível em água compreende acetato de etila ou acetato de /sopropila;

- Modalidade 1.25. O método da modalidade 1.24, em que o solvente imiscível em água compreende acetato de etila;

- Modalidade 1.26. O método descrito na etapa (C) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 1.23 a 1.25, em que o ácido de fórmula 5 compreende cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico ou ácido fosfórico;

- Modalidade 1.27. O método da modalidade 1.26, em que o ácido de fórmula 5 compreende cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio e ácido sulfúrico;

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9/51

- Modalidade 1.28. O método da modalidade 1.27, em que o ácido de fórmula 5 compreende cloreto de hidrogênio;

- Modalidade 1.29. O método da modalidade 1.28, em que o cloreto de hidrogênio está em solução aquosa (isto é, ácido hidroclórico);

- Modalidade 1.30. O método da modalidade 1.28, em que o cloreto de hidrogênio é anidro (isto é, gás de cloreto de hidrogênio);

- Modalidade 1.31. O método descrito na etapa (C) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 1.23 a 1.30, em que a mistura está a uma temperatura de ao menos cerca de 20 °C;

- Modalidade 1.32. O método descrito na etapa (C) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 1.23 a 1.31, em que a mistura está a uma temperatura de no máximo cerca de 45 °C;

- Modalidade 1.33. O método descrito na etapa (C) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 1.23 a 1.32, em que a razão molar entre o composto de fórmula 1 e o ácido de fórmula 5 é de ao menos cerca de 1,0;

- Modalidade 1.34. O método descrito na etapa (C) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 1.23 a 1.33, em que a razão molar entre o composto de fórmula 1 e o ácido de fórmula 5 é de no máximo cerca de 5,0;

- Modalidade 2.0. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção, em que os compostos de fórmulas 8 e 3 e o reagente de acoplamento são colocados em contato na presença de uma base e um solvente imiscível em água;

- Modalidade 2.1. O método da modalidade 2.0, em que o solvente imiscível em água compreende acetato de etila ou acetato de /sopropila;

- Modalidade 2.2. O método da modalidade 2.1, em que o

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10/51 solvente imiscível em água compreende acetato de etila;

- Modalidade 2.3. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 2.0 a 2.2, em que o composto de fórmula 8 é primeiro colocado em contato com o reagente de acoplamento para formar uma mistura (isto é, contendo o acil imidazol de fórmula 9) e, então, o composto de fórmula 3 é adicionado à mistura;

- Modalidade 2.4. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 2.0 a 2.3, em que o reagente de acoplamento compreende cloroformato de /sobutila ou N, N- carbonildiimidazol;

- Modalidade 2.5. O método da modalidade 2.4, em que o reagente de acoplamento compreende N, N'- carbonildiimidazol;

- Modalidade 2.6. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 2.0 a 2,5, em que a base compreende um reagente básico além de um composto derivado do reagente de acoplamento;

- Modalidade 2.7. O método da modalidade 2.6, em que o reagente básico compreende trietilamina ou N, N-di-isopropiletilamina;

- Modalidade 2.8. O método da modalidade 2.7, em que o reagente básico compreende trietilamina;

- Modalidade 2.9. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 2.0 a 2.8 em que a base é derivada do reagente de acoplamento e o reagente de acoplamento é N, N'carbonildiimidazol;

- Modalidade 2.10. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 2.0 a 2.9, em que o composto de fórmula 8 é primeiro colocado em contato com o reagente de acoplamento para formar uma mistura e, então, o composto de fórmula 3 é adicionado à mistura na presença de base;

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- Modalidade 2.11. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 2.0 a 2.10, em que a mistura está a uma temperatura de ao menos cerca de 15 °C;

- Modalidade 2.12. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 2.0 a 2.11, em que a mistura está a uma temperatura de no máximo cerca de 40 °C;

- Modalidade 2.13. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 2.0 a 2.12, em que a razão molar entre o reagente de acoplamento e o composto de fórmula 8 é cerca de 1,0;

- Modalidade 2.14. O método descrito na etapa (A1) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 2.0 a 2.13, em que a razão molar entre o composto de fórmula 3 e o composto de fórmula 8 é cerca de 1,0;

- Modalidade 2.15. O método descrito na etapa (B1) do Sumário da Invenção, em que os compostos de fórmulas 7 e 5 são colocados em contato na presença de um solvente imiscível em água;

- Modalidade 2.16. O método da modalidade 2.15, em que o solvente imiscível em água compreende acetato de etila ou acetato de /sopropila;

- Modalidade 2.17. O método da modalidade 2.16, em que o solvente imiscível em água compreende acetato de etila;

- Modalidade 2.18. O método descrito na etapa (B1) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 2.15 a 2.17, em que o ácido de fórmula 5 compreende cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico ou ácido fosfórico;

- Modalidade 2.19. O método da modalidade 2.18, em que o ácido de fórmula 5 compreende cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio e ácido sulfúrico;

- Modalidade 2.20. O método da modalidade 2.19 em que o ácido

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12/51 de fórmula 5 compreende cloreto de hidrogênio;

- Modalidade 2.21. O método da modalidade 2.20, em que o cloreto de hidrogênio está em solução aquosa (isto é, ácido hidroclórico);

- Modalidade 2.22. O método da modalidade 2.20, em que o cloreto de hidrogênio é anidro (isto é, gás de cloreto de hidrogênio);

- Modalidade 2.23. O método descrito na etapa (B1) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 2.15 a 2.22, em que a mistura está a uma temperatura de ao menos cerca de 20 °C;

- Modalidade 2.24. O método descrito na etapa (B1) do Sumário da Invenção ou qualquer uma das modalidades 2.15 a 2.23, em que a mistura está a uma temperatura de no máximo cerca de 45 °C;

- Modalidade 2.25. O método descrito na etapa (B1) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 2.15 a 2.24, em que a razão molar entre o composto de fórmula 7 e o ácido de fórmula 5 é de ao menos cerca de 1,0;

- Modalidade 2.26. O método descrito na etapa (B1) do Sumário da Invenção ou em qualquer uma das modalidades 2.15 a 2.25, em que a razão molar entre o composto de fórmula 7 e o ácido de fórmula 5 é de no máximo cerca de 5,0;

- Modalidade 3.0. O método descrito no Sumário da Invenção para preparar o composto de fórmula 14, em que os compostos de fórmulas 1 ou 1A e fórmula 15 e o reagente de acoplamento são colocados em contato na presença de uma base e um solvente polar aprótico miscível em água;

- Modalidade 3.1. O método da modalidade 3.0 em que o solvente polar aprótico miscível em água compreende acetonitrila, tetrahidrofurano ou dioxano;

- Modalidade 3.2. O método da modalidade 3.1 em que o solvente polar aprótico miscível em água compreende acetonitrila;

- Modalidade 3.3. O método descrito no Sumário da Invenção

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13/51 para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.2, em que o reagente de acoplamento compreende cloroformato de /sobutila ou N, N-carbonildiimidazol;

- Modalidade 3.4. O método da modalidade 3.3 em que o reagente de acoplamento compreende N, N'-carbonildiimidazol;

- Modalidade 3.5. O método descrito no Sumário da Invenção para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.4, em que a base compreende um reagente básico além de um composto derivado do reagente de acoplamento;

- Modalidade 3.6. O método da modalidade 3.5, em que o reagente básico compreende trietilamina ou N, N-di-isopropiletilamina;

- Modalidade 3.7. O método da modalidade 3.6, em que o reagente básico compreende trietilamina;

- Modalidade 3.8. O método descrito no Sumário da Invenção para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.7 em que a base é derivada do reagente de acoplamento e o reagente de acoplamento é N, N-carbonildiimidazol;

- Modalidade 3.9. O método descrito no Sumário da Invenção para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.8, em que o composto de fórmula 15 é primeiro colocado em contato com o reagente de acoplamento para formar uma mistura (isto é, contendo o acil imidazol de fórmula 16) e, então, o composto de fórmula 1 ou 1A é adicionado à mistura na presença de base;

- Modalidade 3.10. O método descrito no Sumário da Invenção para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.9 em que o composto de fórmula 1 ou 1A é adicionado à mistura como um sólido ou uma solução no solvente polar aprótico miscível em água;

- Modalidade 3.11. O método descrito no Sumário da Invenção

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14/51 para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.10 em que o composto de fórmula 1 ou 1A é adicionado à mistura como uma solução ou suspensão espessa em água;

- Modalidade 3.12. O método descrito no Sumário da Invenção para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.12 em que a mistura está a uma temperatura de ao menos cerca de 20 °C;

- Modalidade 3.13. O método descrito no Sumário da Invenção para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.12 em que a mistura está a uma temperatura de no máximo cerca de 45 °C;

- Modalidade 3.14. O método descrito no Sumário da Invenção para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.13 em que a razão molar entre o reagente de acoplamento e o composto de fórmula 15 é cerca de 1,0 a cerca de 1,1.; e

- Modalidade 3.15. O método descrito no Sumário da Invenção para preparar o composto de fórmula 14 ou em qualquer uma das modalidades 3.0 a 3.14 em que a razão molar entre o composto de fórmula 1 ou 1A e o composto de fórmula 15 é cerca de 1,0.

[014] As modalidades desta invenção, inclusive as modalidades 1.0 a 3.15 acima assim como quaisquer outras modalidades aqui descritas, podem ser combinadas de qualquer forma e as descrições de variáveis nas modalidades dizem respeito não apenas aos métodos descritos acima para preparar os compostos de fórmulas 1, 1A e 14, mas também aos compostos de partida e aos compostos intermediários úteis para preparar os compostos de fórmulas 1, 1A e 14 por estes métodos.

[015] Nos esquemas 1 a 9 a seguir, a definição de X nos compostos de fórmulas 15 a 16 são conforme definidos acima no Sumário da Invenção e na descrição das modalidades, exceto onde indicado em contrário.

[016] No método da invenção, um grupo protetor de

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15/51 aminacarbamato de benzila (CBZ) é usado na preparação de um composto de fórmula 1, conforme mostrado nos esquemas 1 e 2. O composto de fórmula 1 pode ser reagido adicionalmente com ácido para formar o sal de ácido de fórmula 1A, conforme mostrado no esquema 3 (vide os exemplos de síntese 1 e 2).

[017] A etapa B do método da invenção envolve a remoção do grupo protetor carbamato de benzila em um intermediário de fórmula 4 através de hidrogenólise para fornecer o composto de amina livre de fórmula 1, conforme mostrado no esquema 1.

Esquema 1

_Λ de hidrogenólise ⁴ 1 [018] A remoção dos grupos protetores de carbamato de benzila pode ser feita com uma variedade de condições de reação. Vide, por exemplo Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. ed.; Wiley: New York, EUA, 1991. Um método particularmente útil para a remoção do grupo protetor de benzila é através de hidrogenólise com hidrogênio, geralmente sob pressão atmosférica. Catalisadores de metal precioso ou catalisadores de metal precioso suportados são comumente usados. A hidrogenólise também pode ser feita por transferência de hidrogênio com um catalisador de metal precioso suportado e um doador de hidrogênio (isto é, formiato de amônio ou ciclo-hexadieno). Estes métodos são descritos em Rylander, P. N.; Hydrogenation Methods, Academic Press: San Diego, CA, EUA, 1985. Um catalisador particularmente útil para a hidrogenólise é paládio em carbono (geralmente 5 a 10%). Este método é descrito em Harada et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2001, 9, 2709-2726 e Janda et al., Synthetic Communications 1990, 20, 1073-1082. O grupo protetor carbamato

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16/51 de benzila também pode ser removido com ácido, conforme descrito em Lesk et al., Synthetic Communications 1999, 28, 1405-1408.

[019] O método do esquema 1 pode ser conduzido ao longo de uma gama de temperaturas. Tipicamente, a temperatura de reação é de ao menos cerca de 20 °C ou temperatura ambiente. A hidrogenação pode ser conduzida ao longo de uma gama de pressões. Tipicamente, a hidrogenação é conduzida a pressão atmosférica usando um balão de hidrogênio. O tempo necessário para a reação é geralmente entre 2 e 24 horas, dependendo da escala da reação.

[020] No presente método, a mistura de reação compreende um solvente imiscível em água. Os solventes que foram considerados particularmente úteis são acetato de etila e acetato de isopropila. Solventes polares apróticos imiscíveis em água são particularmente úteis por sua capacidade de dissolver o material de partida de fórmula 4. A quantidade de solvente usada é o volume necessário para dissolver o material de partida, geralmente em uma concentração molar na faixa de 0,5 a 1,0. A mistura do material de partida e solvente pode ser aquecida a cerca de 30 °C para ajudar na dissolução do composto de fórmula 4 e permitir a concentração da mistura de reação para ser mais que 0,5 molar.

[021] O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais como análises de cromatografia de camada fina, cromatografia gasosa (GC), HPLC e ¹H NMR das alíquotas. Após o término da reação, o produto é separado do catalisador por filtração. A solução resultante contém o composto de amina livre de fórmula 1. Esta solução pode ser concentrada para isolar o composto de fórmula 1. Alternativamente, a solução pode ser adicionalmente reagida com ácido, tal como no esquema 3 para fazer o composto de fórmula 1A. Uma outra alternativa é adicionar água à solução filtrada, em que o composto de fórmula 1 irá sofrer partição na água e formar

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17/51 uma solução aquosa que pode ser separada e usada nas reações subsequentes.

[022] A etapa A do método da invenção é a reação do material de partida protegido com carbamato de benzila de fórmula 2 com um composto de fórmula 3 para fornecer o intermediário de fórmula 4 e é mostrada na esquema 2. A etapa A envolve primeiro a ativação do grupo funcional de ácido carboxílico do composto de fórmula 2 com o reagente de acoplamento para formar um composto de acil imidazol de fórmula 6. O intermediário de acil imidazol de fórmula 6 pode ser isolado, mas a maior parte do tempo ele não é isolado e ao invés disso, é tratado diretamente com a amina de fórmula 3 para formar uma ligação amida para fornecer o composto de fórmula 4.

Esquema 2

[023] Uma variedade de reagentes de acoplamento pode ser usada para preparar o composto de fórmula 4. Foi observado que vários cloroformatos de alquila e reagentes de carbonil di-heteroarila são particularmente eficazes em fornecer altos rendimentos dos compostos de fórmula 6. Estes reagentes de acoplamento incluem cloroformato de metila, cloroformato de etila, cloroformato de /sobutila, N, N-carbonildiimidazol e triflato de 1,1'-carbonilbis(3-metilimidazólio), com N, N-carbonildiimidazol (também

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18/51 chamado de carbonildiimidazol) sendo preferencial. O N, N'-carbonildiimidazol (mostrado no esquema 2) é o reagente de acoplamento mais eficaz porque ele fornece um equivalente de base para neutralizar o sal de amina de fórmula 3. Os reagentes de acoplamento de éster de cloroformato exigem a adição de um reagente básico para neutralizar o ácido gerado a partir da reação com um composto de fórmula 2 e para liberar a base livre do composto de fórmula 3. Uma base especialmente útil para esta reação é trietilamina.

[024] A estequiometria desta reação envolve quantidades equimolares do composto de fórmula 2 e o reagente de acoplamento e a base. Quando o N, N'-carbonildiimidazol é o reagente de acoplamento, um equivalente de dióxido de carbono é liberado durante a formação do intermediário de acil imidazol (composto de fórmula 6). Um equivalente de imidazol também é liberado durante a formação do acil imidazol e ele reage com um equivalente de cloreto de hidrogênio quando o sal de amina de fórmula 3 é adicionado à mistura de reação. Portanto, a base pode ser derivada do reagente de acoplamento quando o reagente de acoplamento é N, N'carbonildiimidazol. Um equivalente de base adicional (reagente básico não derivado do reagente de acoplamento) como trietilamina é opcional quando o N, N'-carbonildiimidazol é o reagente de acoplamento. A base adicional (por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina) irá acelerar a reação uma vez que ela é mais básica do que o imidazol e reage mais rápido com o sal de cloreto de hidrogênio de fórmula 3 para liberar sua forma de base livre para reação com o acil imidazol. A razão molar entre o reagente de acoplamento e o composto de fórmula 2 pode situar-se na faixa de cerca de 0,95 a cerca de

1,15, entretanto, uma razão de pelo menos 1,0 é preferencial para assegurar a formação completa do intermediário de acil imidazol de fórmula 6.

[025] A estequiometria da reação envolve, ainda, quantidades equimolares do composto de fórmula 3 e do composto de fórmula 2. A razão

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19/51 molar entre o composto de fórmula 3 e o composto de fórmula 2 pode situar-se na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,15, entretanto, uma razão de pelo menos 1,05 é preferencial para assegurar reação completa do intermediário de acil imidazol com o composto de fórmula 3.

[026] A ordem da adição dos reagentes na etapa A do método da invenção é muito importante. O composto de fórmula 2 pode ser dissolvido no solvente e o reagente de acoplamento adicionado a ele ou o reagente de acoplamento pode ser dissolvido no solvente e o composto de fórmula 2 adicionado a ele. Entretanto, é importante dar à formação do acil imidazol tempo suficiente antes da adição do composto de fórmula 3. A formação do acil imidazol pode ser geralmente monitorada pela evolução de gás dióxido de carbono ao longo de 1 a 2 horas dependendo da escala da reação.

[027] Os compostos de fórmula 2 e de fórmula 3 são comercialmente disponíveis. O composto de fórmula 3 é particularmente preferencial por causa de sua facilidade de manuseio. Trifluoroetilamina pode ser usada no seu estado neutro, mas é volátil (ponto de ebulição de 36 a 37 °C) e é menos conveniente.

[028] No presente método, a mistura de reação compreende um solvente imiscível em água. Os solventes que foram considerados particularmente úteis são acetato de etila e acetato de /sopropila. Solventes polares apróticos imiscíveis em água são particularmente úteis por sua capacidade de dissolver o material de partida de fórmula 2 e por poderem ser separados da água em uma extração aquosa. A quantidade de solvente usada é o volume necessário para dissolver o material de partida, geralmente uma concentração molar na faixa de 0,75 a 1,5 com a concentração molar de 1,0 sendo particularmente útil.

[029] A reação do método do esquema 2 pode ser conduzida ao longo de uma ampla gama de temperaturas. Tipicamente, a temperatura de

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20/51 reação é de ao menos cerca de 15 °C e, mais tipicamente, ao menos cerca de 20 °C. Tipicamente, a temperatura de reação é de no máximo cerca de 40 °C e mais tipicamente, de no máximo cerca de 35 °C.

[030] O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais como análises de cromatografia de camada fina, cromatografia gasosa (GC), HPLC e ¹H NMR das alíquotas. Após o término da reação, a mistura é tipicamente processada pela adição de um ácido mineral aquoso como ácido hidroclórico. A separação da fase orgânica, lavagem adicional com ácido hidroclórico (1,0 N) para remover o imidazol (e qualquer trietilamina opcional que tenha sido adicionada), secagem em dessecantes como sulfato de magnésio ou peneiras moleculares, ou secagem azeotrópica e, então, evaporação do solvente deixa o produto de fórmula 4, como um sólido incolor. A evaporação do solvente é opcional; quando a secagem azeotrópica é empregada, o solvente não é removido e uma solução de um composto de fórmula 4 é levada adiante.

[031] A etapa C do método da invenção é opcional e envolve a reação da amina livre de fórmula 1 com um ácido de fórmula 5 para fornecer o sal de ácido de fórmula 1A, conforme mostrado no esquema 3.

Esquema 3

IA em que X é Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 ou (PO4)1/3.

[032] A amina livre de fórmula 1 é sensível ao ar. A solução resultante (da etapa B) do composto de fórmula 1 pode ser tratada com ácido para produzir o sal de ácido mais estável de fórmula 1A. O composto de fórmula 1A é então isolado por filtração e seco em um forno a vácuo (50 a 60 °C) ou seco ao ar. O sal de fórmula 1A pode ser armazenado em condições

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21/51 ambientes sem os efeitos prejudiciais do ganho de peso a partir da umidade e exposição ao ar e problemas de manuseio por uma textura pegajosa higroscópica. Vide o exemplo 12 para uma comparação entre os compostos de fórmula 1 e 1A e outros sais.

[033] Foi observado que os ácidos não aquosos de fórmula 5 são particularmente eficazes em fornecer altos rendimentos dos compostos de fórmula 1A. Estes ácidos incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico com cloreto de hidrogênio sendo preferencial por seu baixo custo. O ácido é geralmente borbulhado na mistura de reação livre de catalisador ou no caso de ácidos líquidos, adicionado por gotejamento. Os ácidos não aquosos de fórmula 5 são adicionados à solução de solvente imiscível em água da etapa B para fornecer o sal sólido de fórmula 1A que pode ser facilmente isolado por filtração. Alternativamente, os ácidos aquosos de fórmula 5 (por exemplo, ácido hidroclórico concentrado) podem ser adicionados por gotejamento à solução de fórmula 1 a partir da etapa B para fornecer uma fase aquosa contendo o composto de fórmula 1A. Esta fase aquosa pode ser separada do solvente imiscível em água e usada em reações subsequentes.

[034] Uma alternativa ao grupo protetor de amina carbamato de benzila (CBZ) usado no método da invenção nos esquemas 1 e 2 é o grupo protetor de amina carbamato de ter-butila (BOC) mostrado nos esquemas 4 e 5 (vide os exemplos de síntese 3 e 4).

[035] Na etapa B do método da invenção ilustrado no esquema 4, um composto de fórmula 1A é preparado diretamente por colocar um composto de fórmula 7 em contato com um ácido de fórmula 5. A reação envolve a remoção de um grupo protetor carbamato de ter-butila e a formação simultânea do sal de um grupo funcional amina.

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22/51

Esquema 4

CII₃ ο

HX

em que X é Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)i/2 ou (PO4)i/3.

[036] A estequiometria desta reação envolve quantidades equimolares do ácido de fórmula 5 em relação ao o composto de fórmula 7. Entretanto, um excesso molar de cerca de 2,0 a cerca de 5,0 do ácido de fórmula 5 é desejável para assegurar remoção completa do grupo protetor carbamato de ter-butila do composto de fórmula 7 e a formação completa do sal de ácido de fórmula 1A.

[037] Foi observado que os ácidos não aquosos de fórmula 5 são particularmente eficazes em fornecer altos rendimentos dos compostos de fórmula 1A. Estes ácidos incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico com cloreto de hidrogênio sendo preferencial por seu baixo custo. Os ácidos anidros sob a forma de um gás como cloreto de hidrogênio (vide exemplo de síntese 4, etapa B) são geralmente borbulhados na mistura de reação. No caso de ácidos líquidos como ácido trifluoroacético (vide o exemplo de síntese 7) o líquido é adicionado por gotejamento. Os ácidos não aquosos de fórmula 5 são usados em um solvente imiscível em água para fornecer um sal sólido de fórmula 1A que pode ser facilmente isolado por filtração da mistura de reação. A formação e o isolamento do sal do produto mediante o uso do procedimento acima evita uma etapa de extração aquosa. O sal sólido isolado de fórmula 1A pode ser usado em reações subsequentes.

[038] Foi observado que os ácidos aquosos de fórmula 5 também são particularmente eficazes ao fornecer altos rendimentos dos compostos de fórmula 1A. Estes ácidos incluem ácido hidroclórico e ácido

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23/51 bromídrico com ácido hidroclórico sendo preferencial por seu baixo custo (vide o exemplo de síntese 4, etapa B1). O ácido aquoso é geralmente gotejado na mistura de reação. Quando os ácidos aquosos de fórmula 5 são usados em um solvente imiscível em água, o sal de fórmula 1A é formado e, então, dissolvido em uma fase aquosa que se separa da fase orgânica. A solução aquosa concentrada do composto de fórmula 1A pode ser facilmente isolada por remover por extração a fase aquosa mais densa do fundo do vaso de reação. A solução aquosa concentrada do composto de fórmula 1A pode ser usada em reações subsequentes.

[039] No presente método, a mistura de reação compreende um solvente imiscível em água. Os solventes que foram considerados particularmente úteis são acetato de etila e acetato de /sopropila. Os solventes polares apróticos imiscíveis em água são particularmente úteis por sua capacidade de dissolver o material de partida de fórmula 7 e causar a precipitação do produto de fórmula 1A. A quantidade de solvente usada é o volume necessário para dissolver o material de partida, geralmente em uma concentração molar na faixa de 0,5 a 1,0. A mistura do material de partida e solvente pode ser aquecida a cerca de 30 °C para ajudar na dissolução do composto de fórmula 7 e permitir a concentração da mistura de reação para ser mais que 0,5 molar. Quando o material de partida é dissolvido, a fonte de aquecimento é removida e o ácido é adicionado à mistura de reação a temperatura ambiente.

[040] O método mostrado no esquema 4 pode ser conduzido ao longo de uma ampla gama de temperaturas. Tipicamente, a temperatura de reação é de ao menos cerca de 20 °C ou temperatura ambiente. A mistura de reação geralmente aquece durante a reação, mas a exoterma geralmente não exige resfriamento externo e a temperatura de reação geralmente permanece abaixo do ponto de ebulição do solvente. Tipicamente, a temperatura de reação é de no máximo cerca de 45 °C e mais tipicamente, de no máximo cerca de 40

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24/51 [041] O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais como análises de cromatografia de camada fina, cromatografia gasosa (GC), HPLC e ¹H NMR das alíquotas. Após o término da reação, a mistura é tipicamente resfriada até a temperatura ambiente e o produto é isolado por métodos convencionais, como filtração. O produto sólido recuperado por filtração pode ser seco em um forno a vácuo (50 a 60 °C) ou seco ao ar.

[042] Na etapa A do método da invenção ilustrado no esquema

5, um composto de fórmula 7 é preparado por colocar um composto de fórmula 8 em contato com um composto de fórmula 3 e um reagente de acoplamento. O método para preparar um composto de fórmula 7 envolve primeiro a ativação do grupo funcional ácido carboxílico do composto de fórmula 8 com o reagente de acoplamento para formar um composto de acil imidazol de fórmula 9. O composto de acil imidazol de fórmula 9 pode ser isolado, mas geralmente não é isolado. Ele forma uma ligação amida com o grupo funcional amina no composto de fórmula 3 para fornecer o composto de fórmula 7.

Esquema 5 “OH carbonil di-imidazol

CO

^H2^{N CF}3 ch₃ O [043] A estequiometria desta reação envolve quantidades equimolares do composto de fórmula 8 e o reagente de acoplamento e a base.

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25/51

Quando o N, N-carbonildiimidazol é o reagente de acoplamento, um equivalente de dióxido de carbono é liberado durante a formação do intermediário de acil imidazol (composto de fórmula 9). Um equivalente de imidazol também é liberado durante a formação do acil imidazol e ele reage com um equivalente de cloreto de hidrogênio quando o sal de amina de fórmula 3 é adicionado à mistura de reação. Portanto, a base pode ser derivada do reagente de acoplamento quando o reagente de acoplamento é N, N'carbonildiimidazol. Um equivalente de base adicional (reagente básico não derivado do reagente de acoplamento) como trietilamina é opcional quando o N, N-carbonildiimidazol é o reagente de acoplamento. A base adicional (por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina) irá acelerar a reação uma vez que ela é mais básica do que o imidazol e reage mais rápido com o sal de cloreto de hidrogênio de fórmula 3 para liberar sua forma de base livre para reação com o acil imidazol. A razão molar entre o reagente de acoplamento e o composto de fórmula 2 pode situar-se na faixa de cerca de 0,95 a cerca de

1,15, entretanto, uma razão de pelo menos 1,0 é preferencial para assegurar a formação completa do intermediário de acil imidazol de fórmula 9. A estequiometria da reação envolve quantidades equimolares do composto de fórmula 3 e do composto de fórmula 8. A razão molar entre o composto de fórmula 3 e o composto de fórmula 8 pode situar-se na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,15, entretanto, uma razão de pelo menos 1,05 é preferencial para assegurar reação completa do intermediário de acil imidazol com o composto de fórmula 3.

[044] Uma variedade de reagentes de acoplamento pode ser usada para a etapa A. Foi observado que vários cloroformatos de alquila e reagentes de carbonil di-heteroarila são particularmente eficazes para fornecer altos rendimentos dos compostos de fórmula 7 Estes reagentes de acoplamento incluem cloroformato de metila, cloroformato de etila, cloroformato de /sobutila, N, N'

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26/51 carbonildiimidazol e triflato de 1,T-carbonilbis(3-metilimidazólio), com N, Ncarbonildiimidazol (também chamado de carbonildiimidazol) sendo preferencial. O N, N'-carbonildiimidazol é o reagente de acoplamento mais eficaz porque ele fornece um equivalente de base para neutralizar o sal de amina de fórmula 3. Os reagentes de acoplamento de éster de cloroformato exigem a adição de um reagente básico para neutralizar o ácido gerado a partir da reação com um composto de fórmula 8 e para liberar a base livre do composto de fórmula 3 (vide exemplo de síntese 6). Uma base especialmente útil para esta reação é trietilamina.

[045] A ordem da adição dos reagentes na etapa A do método da invenção é muito importante. O composto de fórmula 8 pode ser dissolvido no solvente e o reagente de acoplamento adicionado a ele ou o reagente de acoplamento pode ser dissolvido no solvente e o composto de fórmula 8 adicionado a ele. Entretanto, é importante dar à formação do intermediário de acil imidazol tempo suficiente antes da adição do composto de fórmula 3. A formação do intermediário de acil imidazol pode ser geralmente monitorada pela evolução de gás dióxido de carbono ao longo de 1 a 2 horas dependendo da escala da reação.

[046] Os compostos de fórmula 8 e de fórmula 3 são comercialmente disponíveis. O composto de fórmula 3 é particularmente preferencial por causa de sua facilidade de manuseio. Trifluoroetil amina pode ser usado no seu estado neutro, mas é volátil (ponto de ebulição de 36 a 37 °C) e é menos conveniente. Um composto de fórmula 7 também pode ser preparado a partir de N-BOC-glicina N-carboxianidrido disponível para comercialização (vide exemplo de síntese 5).

[047] No presente método, a mistura de reação compreende um solvente imiscível em água. Os solventes que foram considerados particularmente úteis são acetato de etila e acetato de /sopropila. Solventes polares apróticos imiscíveis em água são particularmente úteis por sua

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27/51 capacidade de dissolver o material de partida de fórmula 8 e por poderem ser separados da água em uma extração aquosa. A quantidade de solvente usada é o volume necessário para dissolver o material de partida, geralmente uma concentração molar na faixa de 0,75 a 1,5 com a concentração molar de 1,0 sendo particularmente útil.

[048] A reação do método do esquema 5 pode ser conduzida ao longo de uma ampla gama de temperaturas. Tipicamente, a temperatura de reação é de ao menos cerca de 15 °C e, mais tipicamente, ao menos cerca de 20 °C. A mistura de reação geralmente aquece durante a reação, mas a exoterma geralmente não exige resfriamento externo e a temperatura de reação geralmente permanece abaixo do ponto de ebulição do solvente. Tipicamente, a temperatura de reação é de no máximo cerca de 40 °C e mais tipicamente, de no máximo cerca de 35 °C.

[049] O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais como análises de cromatografia de camada fina, cromatografia gasosa (GC), HPLC e ¹H NMR das alíquotas. Após o término da reação, a mistura é tipicamente processada pela adição de um ácido mineral aquoso diluído como ácido hidroclórico. A separação da fase orgânica, lavagem adicional com ácido hidroclórico (1,0 N) para remover o imidazol ou outra base adicionada, secagem em dessecantes como sulfato de magnésio ou peneiras moleculares, ou secagem azeotrópica e, então, evaporação do solvente deixa o produto de fórmula 7 como um sólido incolor. A evaporação do solvente é opcional; quando a secagem azeotrópica é empregada, o solvente não é removido e uma solução de um composto de fórmula 7 é levada adiante.

[050] Outra alternativa ao grupo protetor de amina carbamato de benzila (CBZ) usado no método da invenção nos esquemas 1 e 2 é o grupo protetor de dibenzil amina mostrado nos esquemas 6, 7 e 8 (vide exemplo de

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28/51 síntese 8).

[051] O processo alternativo de dibenzil amina envolve a remoção de um grupo protetor de dibenzila em um intermediário de fórmula 10 através de hidrogenólise para fornecer o composto de amina livre de fórmula 1, conforme mostrado no esquema 6.

Esquema 6

[052] A remoção dos grupos protetores de benzila de benzila pode ser feita com uma variedade de condições de reação. Vide, por exemplo Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. ed.; Wiley: New York, EUA, 1991. Um método particularmente útil para a remoção do grupo protetor de benzila em nitrogênio é através de hidrogenólise com hidrogênio usando catalisadores de metal precioso, geralmente sob pressão atmosférica. Este método é descrito em Rylander, P. N.; Hydrogenation Methods, Academic Press: San Diego, CA, EUA, 1985. Um catalisador particularmente útil para a hidrogenólise é paládio em carbono (5 a 10%).

[053] A remoção dos grupos protetores de benzila do nitrogênio exige condições mais vigorosas do que a remoção do grupo protetor de benzila do oxigênio (tal como no procedimento com BOC). A reação de hidrogenólise é geralmente conduzida sob pressão e sob temperaturas elevadas. Uma pressão de 0,34 a 0,69 MPa (50 a 100 psi) de hidrogênio é típica. Tipicamente, a temperatura de reação é 50 a 80 °C. Temperaturas na faixa de cerca de 70 °C são preferenciais. A reação não é exotérmica e exige aquecimento externo

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29/51 para manter a temperatura desejada.

[054] No método do esquema 6, a mistura de reação compreende um solvente orgânico. Os solventes que foram considerados particularmente úteis são metanol e etanol, outros solventes tipicamente usados para hidrogenação também podem ser usados. A quantidade de solvente orgânico usada é o volume necessário para dissolver o material de partida, geralmente em uma concentração molar na faixa de 0,3 a 1,0. A mistura do material de partida de fórmula 10 no solvente é aquecida até a temperatura desejada sob pressão de hidrogênio. A reação é aquecida até estar completa, conforme indicado pelo término da absorção de hidrogênio.

[055] O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais como análises de cromatografia de camada fina, cromatografia gasosa (GC), HPLC e ¹H NMR das alíquotas, ou pela taxa de absorção de hidrogênio. Após o término da reação, a mistura é tipicamente resfriada até a temperatura ambiente e filtrada para remover o catalisador suportado. O composto produto de fórmula 1 é isolado por concentração e é recuperado como um óleo.

[056] O composto de fórmula 10 pode ser preparado por colocar um composto de fórmula 11 em contato com um composto de fórmula 12 na presença de uma base. A alquilação da amina de fórmula 12 com o cloreto de alquila de fórmula 11 é mostrada no esquema 7.

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30/51 equimolares da cloroacetil amida de fórmula 11 em relação à amina de fórmula 12. Entretanto, um excesso molar de cerca de 1,1 a cerca de 1,2 da amina de fórmula 12 é desejável para assegurar a reação completa da cloro acetamida de fórmula 11 e a formação completa da dibenzil amina de fórmula 10. A reação também exige uma quantidade equimolar de base. Dependendo da base usada, um excesso molar de até 2,0 equivalentes pode ser necessário. A base preferencial é uma amina terciária, como trietilamina ou base de Hunig (di-isopropiletilamina), mas carbonatos de metais alcalinos podem ser usados.

[058] No método mostrado no esquema 7, a mistura de reação compreende um solvente orgânico. Um solvente que foi considerado particularmente útil é metanol, mas solventes aromáticos, como tolueno, ou solventes polares apróticos, como acetonitrila, também podem ser usados. A quantidade de solvente orgânico usada é o volume necessário para dissolver os materiais de partida, geralmente uma concentração molar na faixa de 0,5 a 1,0 com a concentração molar de 0,7 sendo particularmente útil. A mistura da cloroacetil amida inicial, dibenzilamina e base no solvente é aquecida até o refluxo, ou até temperaturas mais elevadas por execução sob pressão. Temperaturas na faixa de 80 a 100 °C são preferenciais. A reação é aquecida até estar completa, tipicamente 12 a 24 horas.

[059] O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais como análises de cromatografia de camada fina, cromatografia gasosa (GC), HPLC e ¹H NMR das alíquotas. Após o término da reação, a mistura é tipicamente resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para remover o solvente. O resíduo de óleo é dissolvido em cloreto de metileno, ou solvente similar, e lavado pelo menos duas vezes com água. O produto é isolado por métodos convencionais, como concentração. O produto de óleo recuperado por concentração cristaliza ao ser resfriado.

[060] A dibenzilamina de material de partida (um composto de

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31/51 fórmula 12) está comercialmente disponível.

[061] O composto de fórmula 11 pode ser preparado colocandose um composto de fórmula 13 em contato com um composto de fórmula 3A na presença de uma base. A reação da amina de fórmula 3A com o cloreto de ácido de fórmula 13 é mostrada no esquema 8.

Esquema 8

[062]

A estequiometria desta reação envolve quantidades equimolares do cloreto de ácido de fórmula 13 em relação à amina de fórmula

3A. Entretanto, um excesso molar de cerca de 1,05 a cerca de 1,1 do cloreto de ácido de fórmula 13 é desejável para assegurar a reação completa da amina de fórmula 3A e a formação completa do produto de fórmula 11. A reação também exige uma quantidade equimolar de base. Um excesso molar similar ao excesso molar do cloreto de ácido é vantajoso. A base preferencial é carbonato de potássio, mas uma variedade de carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos pode ser usada.

[063] No método do esquema 8, a mistura de reação compreende um sistema de duas fases de água e um solvente imiscível em água. Os solventes que foram considerados particularmente úteis são acetato de etila e éter dietílico. A quantidade de solvente orgânico usada é o volume necessário para dissolver os materiais de partida, geralmente em uma concentração molar na faixa de 1,0 a 1,5 para a amina e 4,0 a 5,0 molar para o cloreto de ácido. A quantidade de água usada é o volume necessário para dissolver a base de carbonato de metal alcalino e varia de acordo com a solubilidade da base usada. Com o carbonato de potássio, uma faixa de

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32/51 concentração molar de 1,0 a 3,0 é típica. A mistura da trifluoroetil amina inicial (composto de fórmula 3A) em solvente e o carbonato em água é agitada e resfriada a cerca de -5 a 0 °C. A solução do cloreto de cloroacetila (composto de fórmula 13) no solvente é adicionada à mistura de reação resfriada ao longo de 0,5 a 2 horas, mantendo a temperatura a -5 a 0 °C e, então, a reação é agitada nesta temperatura durante 1 hora.

[064] A reação do método do esquema 8 pode ser conduzida ao longo de uma ampla gama de temperaturas. Tipicamente, a temperatura de reação está abaixo de 10 °C e o mais tipicamente abaixo de 0 °C. A reação é exotérmica e exige resfriamento externo para manter a temperatura desejada.

[065] O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais como análises de cromatografia de camada fina, cromatografia gasosa (GC), e ¹H NMR das alíquotas. Após o término da reação, a mistura é tipicamente separada em fases e a fase de solvente é lavada com água, e o produto é isolado por concentração do solvente. O produto de óleo recuperado por concentração cristaliza em repouso.

[066] Os materiais de partida cloreto de cloroacetila (composto de fórmula 13) e trifluoroetil amina (composto de fórmula 3A) são comercialmente disponíveis.

[067] Em outro aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula 14 são preparados a partir dos compostos de fórmula 1 ou fórmula 1A. No método mostrado no esquema 9, um composto de fórmula 15 é colocado em contato com um reagente de acoplamento para formar um intermediário de fórmula 16. O intermediário de acil imidazol de fórmula 16 pode ser isolado (vide exemplo de síntese 9). A maior parte do tempo o acil imidazol não é isolado e, em vez disso, é tratado diretamente com um composto de fórmula 1 ou 1A para formar o composto de fórmula 14.

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Esquema 9

[068] Quando o N, N'-carbonildiimidazol é o reagente de acoplamento, um equivalente de dióxido de carbono é liberado durante a formação do intermediário de acil imidazol (composto de fórmula 16). Um equivalente de imidazol também é liberado durante a formação do acil imidazol e ele reage com um equivalente de ácido (isto é, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico) quando o sal de amina de fórmula 1A é adicionado à mistura de reação. Portanto, a base pode ser derivada do reagente de acoplamento quando o reagente de acoplamento é N, N'-carbonildiimidazol. Um equivalente de base adicional (reagente básico não derivado do reagente de acoplamento) como trietilamina é opcional quando o N, N'-carbonildiimidazol é o reagente de acoplamento. Base adicional (por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina) irá acelerar a reação uma vez que ela é mais básica do que o imidazol e reage mais rápido com o sal de cloreto de hidrogênio de fórmula 1A para liberar sua forma de base livre para reação com o acil imidazol. Alternativamente, o acil

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34/51 imidazol de fórmula 16 pode ser reagido com a amina livre de fórmula 1 ao invés de seu sal ácido de fórmula 1A. Nenhuma base adicional é necessária quando a amina livre de fórmula 1 for usada na preparação do composto de fórmula 14. Vide o exemplo de síntese 10 para reação usando um composto de fórmula 1 e o exemplo de síntese 11 para reação usando um composto de fórmula 1A.

[069] A estequiometria da reação no esquema 9 envolve quantidades equimolares do composto de fórmula 15 e o reagente de acoplamento e a base. A razão molar entre o reagente de acoplamento e o composto de fórmula 15 pode situar-se na faixa de cerca de 0,95 a cerca de

1,15, entretanto, uma razão de pelo menos 0,97 é preferencial para maximizar a formação do intermediário de acil imidazol de fórmula 16 sem sobrar nenhum excesso de N, N-carbonildiimidazol. A estequiometria da reação envolve quantidades equimolares do composto de fórmula 1 ou 1A e do composto de fórmula 15. A razão molar entre o composto de fórmula 1 ou 1A e o composto de fórmula 15 pode situar-se na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,15, entretanto, uma razão de pelo menos 1,05 é preferencial para assegurar reação completa do intermediário de acil imidazol (composto de fórmula 16) com o composto de fórmula 1 ou 1A.

[070] Uma variedade de reagentes de acoplamento pode ser usada no esquema 9. Foi observado que vários cloroformatos de alquila e reagentes de carbonil di-heteroarila são particularmente eficazes em fornecer altos rendimentos dos compostos de fórmula 14. Estes reagentes de acoplamento incluem cloroformato de metila, cloroformato de etila, cloroformato de /sobutila, N, N'-carbonildiimidazol e triflato de 1,1'-carbonilbis(3-metilimidazólio), com N, Ncarbonildiimidazol (também chamado de carbonildiimidazol) sendo preferencial. O N, N'-carbonildiimidazol é o reagente de acoplamento mais eficaz porque ele fornece um equivalente de base para neutralizar o sal de amina de fórmula 1A. Os

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35/51 reagentes de acoplamento de éster de cloroformato exigem a adição de um reagente básico para neutralizar o ácido gerado a partir da reação com um composto de fórmula 15 e para liberar a base livre do composto de fórmula 3. Uma base especialmente útil para esta reação é trietilamina.

[071] A ordem da adição dos reagentes é importante. O reagente de acoplamento é geralmente dissolvido no solvente e o composto de fórmula 15 é adicionado a ele. É importante dar à formação do acil imidazol tempo suficiente antes da adição do composto de fórmula 1 ou 1A. A formação do intermediário de acil imidazol (composto de fórmula 16) pode ser geralmente monitorada pela evolução de gás dióxido de carbono ao longo de 0,5 a 2 horas dependendo da escala da reação.

[072] O composto de fórmula 1 ou 1A está disponível para comercialização ou é preparado pelo método da invenção mostrado nos esquemas anteriores. O composto de fórmula 1 ou 1A pode ser adicionado à mistura como um sólido ou suspensão espessa em um solvente polar aprótico miscível em água. O composto de fórmula 15 foi preparado de acordo com o procedimento de F. Feist em Justus Liebigs Annalen der Chemie 1932, 496, 99-122. O composto de fórmula 1A é especialmente útil por sua facilidade de manuseio uma vez que ele não é higroscópico (vide exemplo 16). O uso do composto de amina livre neutra de fórmula 1 é menos conveniente porque ele é higroscópico e a exposição ao ar precisa ser minimizada.

[073] No presente método a mistura de reação compreende um solvente polar aprótico miscível em água. Os solventes que foram considerados úteis são acetonitrila, tetrahidrofurano e dioxano. Foi observado que a acetonitrila é particularmente útil. A quantidade de solvente usada é o volume necessário para dissolver o material de partida, geralmente uma concentração molar na faixa de 0,75 a 1,5 com a concentração molar de 1,0 sendo particularmente útil.

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36/51 [074] O método do esquema 9 pode ser conduzido ao longo de uma ampla gama de temperaturas. Tipicamente, a temperatura de reação é de ao menos cerca de 20 °C e, o mais tipicamente, ao menos cerca de 30 °C. A mistura de reação geralmente aquece durante a reação, mas a exoterma geralmente não exige resfriamento externo e a temperatura de reação geralmente permanece abaixo do ponto de ebulição do solvente. Tipicamente, a temperatura de reação é de no máximo cerca de 45 °C e mais tipicamente, de no máximo cerca de 35 °C.

[075] O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais como análises de cromatografia de camada fina, cromatografia gasosa (GC), HPLC e ¹H NMR das alíquotas. Após o término da reação, a mistura é tipicamente processada pela adição de um ácido mineral aquoso como ácido hidroclórico (1,1 mol de 1N). O breve tratamento ácido é usado para hidrolisar qualquer imina que possa ter sido formada entre o grupo acetila no produto (composto de fórmula 14) e o excesso de amina do composto de fórmula 1. Então, o pH é ajustado para 9 a 10 com base (hidróxido de sódio ou carbonato de sódio) resultando em uma suspensão espessa. A suspensão espessa é resfriada a 20 °C e filtrada. O produto sólido resultante é lavado com água e seco em um forno a vácuo (50 a 60 °C).

[076] Um procedimento alternativo para a preparação de um composto de fórmula 14 usa uma solução aquosa de um composto de fórmula 1 ou 1A. Bastante água pode ser tolerada na mistura de reação com o intermediário de acil imidazol de fórmula 16. O intermediário de acil imidazol de fórmula 16 reage mais rápido com a amina mais nucleofílica de fórmula 1 (adicionada diretamente ou formada por neutralização do sal de cloridrato de fórmula 1A) do que a água menos nucleofílica introduzida com a solução aquosa de fórmula 1 ou 1A.

[077] Esta reação para preparar o composto de fórmula 14 usando uma solução aquosa de um composto de fórmula 1 ou 1A é feita de uma forma

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37/51 similar ao procedimento para usar um composto de fórmula 1 ou 1A na forma sólida. A ordem da adição dos reagentes é similar àquela anteriormente discutida. Quando a formação do intermediário de acil imidazol está completa, opcionalmente, uma pequena quantidade de água é adicionada para hidrolisar qualquer excesso de N, N-carbonildiimidazol (0,26 mol equivalente) e evitar reações colaterais. Após o arrefecimento brusco com água do excesso de N, N- carbonildiimidazol a 20 °C durante 1 hora, uma solução aquosa concentrada de um composto de fórmula 1 ou 1A (cerca de 50 M) ou uma suspensão espessa de um composto de fórmula 1 ou 1A em água é adicionada por gotejamento. A reação entre o composto de fórmula 1 ou 1A e o intermediário de fórmula 16 em acetonitrila aquosa geralmente leva 12 a 24 horas para terminar. Vide exemplos de síntese 12, 13, 14 e 15.

[078] A solução aquosa de um composto de fórmula 1 ou 1A é preparada pela adição de água ao sólido seco ou é preparada diretamente no procedimento discutido abaixo no esquema 1. O composto de fórmula 15 foi preparado de acordo com o procedimento de F. Feist em Justus Liebigs Annalen der Chemie 1932, 496, 99-122.

[079] Outro procedimento alternativo para a preparação de um composto de fórmula 14 usando o cloreto de ácido do composto de fórmula 15 e o composto de fórmula 1 é descrito no exemplo 7 de WO 2009/025983.

[080] Sem elaboração adicional, acredita-se que um versado na técnica usando a descrição anterior pode utilizar a presente invenção em sua extensão mais completa. Os exemplos a seguir devem, portanto, ser considerados meramente ilustrativos, e não limitadores da descrição de nenhuma forma. As etapas nos exemplos a seguir ilustram um procedimento para cada etapa em uma transformação sintética total e o material de partida para cada etapa pode não ter sido necessariamente preparado por uma passagem preparativa particular, cujo procedimento é descrito em outros exemplos ou etapas. As porcentagens são expressas em peso exceto para misturas de solvente cromatográfico ou quando

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38/51 indicado de outro modo. As partes e porcentagens para misturas de solvente cromatográfico são por volume exceto onde indicado em contrário. Os espectros de ¹H NMR são relatados em ppm relativo ao baixo campo de tetrametilsilano; s significa singleto, d significa dubleto, t significa tripleto, q significa quarteto, m significa multipleto, dd significa dubleto de dubletos, dt significa dubleto de tripletos e br significa amplo.

Exemplo 1

Preparação de cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida [081] N, N-carbonildiimidazol (8,2 g, 50,5 mmol) foi adicionado a uma suspensão espessa de N-[(fenilmetóxi)carbonil]glicina (10 g, 47 8 mmol) em acetato de /sopropila (100 mL) ao longo de 14 min. A mistura resultante foi agitada durante cerca de 1 h e, então, trietilamina (4,84 g, 47,8 mmol) foi adicionada seguido da adição em porções de cloridrato de trifluoroetilamina (6,8 g, 50,2 mmol) ao longo de 25 min mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. A suspensão espessa foi tratada com água (50 mL) e acetato de /sopropila (25 mL). A mistura bifásica resultante foi deixada repousar e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de /sopropila (2 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido hidroclórico 1 N (50 mL), água (50 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), salmoura (50 mL) e, então, secas em sulfato de sódio (25g) de um dia para o outro. A suspensão espessa foi filtrada e o resíduo lavado com acetato de /sopropila (30 mL).

[082] Paládio em carbono 10% (1,00 g) foi adicionado à lavagem e filtrado combinados e colocado sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Após aproximadamente 2 horas, a suspensão espessa de reação foi aquecida até 50 °C e hidrogenada durante aproximadamente 4 horas. A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio, resfriada até a temperatura ambiente e, então, filtrada através de um bloco de Celite® (15 g) umedecido com acetato de /sopropila. O resíduo foi enxaguado com acetato de /sopropila (30 mL). A combinação de

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39/51 filtrado e enxágue foi tratada com gás cloreto de hidrogênio até o pH da mistura ser 1 a 2 por papel indicador de pH e, então, nitrogênio foi borbulhado através da suspensão espessa a 30 a 35 °C até o pH ser 4 a 6 por papel indicador de pH. A suspensão espessa foi resfriada a <5 °C e filtrada. O resíduo foi enxaguado com acetato de /sopropila (20 mL) e seco em forno a vácuo a 60 °C para fornecer o composto do título como um sólido cinza (7,75 g, 84% de rendimento).

Exemplo 2

Preparação de N-r2-oxo-2-r(2,2,2-TRiFLUOROETiL)AMiNOlETiLlCARBAMATO de fenilmetila [083] N, N-carbonildiimidazol (38,72 g, 0,2328 mol) foi adicionado a uma suspensão espessa de N-[(fenilmetóxi)carbonil]glicina (50 g, 0,239 mol) em acetato de etila (350 mL) ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada durante 65 minutos e, então, cloridrato de trifluoroetilamina (32,9 g, 0,24 mol) foi adicionado em porções mantendo a temperatura a 22 °C. A mistura de reação foi agitada durante 17 h e, então, bruscamente arrefecida com água (250 mL) e extraída com acetato de etila (150 mL). A mistura bifásica resultante foi deixada repousar e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com ácido hidroclórico 1 N (100 mL cada) e seca com sulfato de magnésio (20 g) de um dia para o outro. A suspensão espessa foi filtrada e o resíduo lavado com 4 porções de acetato de etila (50 mL, 100 mL, 100 mL, 50 mL). As lavagens e o filtrado foram combinados e concentrados até um sólido. O sólido foi seco em um forno a vácuo a 40 °C para fornecer o composto do título como um sólido branco (54,1 g, 78% de rendimento).

[084] 1H NMR (DMSO-de): 8,55 (tr, J= 6,4 Hz, 1H), 7,53 (tr, J= 6,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,22 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,01-3,79 (m, 2H), 3,68 ppm (d, J = 6,1 Hz, 2 H); ¹⁹F-NMR (DMSO-d6): -70,76 ppm (tr, J = 10,1Hz).

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Exemplo 3

Segunda preparação de cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida [085] Uma solução de ter-butóxi carbonil glicina (285,7 g, 1,63 mol) em acetato de etila (1140 mL) foi adicionada ao longo de um período de cerca de 1 h a uma suspensão espessa de N, N-carbonildiimidazol (264,5 g, 1,63 mol) em acetato de etila (570 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e, então, cloridrato de 2,2,2-trifluoro etilamina (239,5 g, 1,77 mol) foi adicionado em porções ao longo de um período de cerca de 15 min. A suspensão espessa foi agitada durante 5 horas a temperatura ambiente e, então, ácido hidroclórico 1N (860 mL) é adicionado. A mistura bifásica foi deixada assentar e as fases foram separadas. A fase orgânica foi consecutivamente lavada com ácido hidroclórico 1N (860 mL) e solução aquosa de carbonato de sódio 5% (860 mL), e, então, seca em sulfato de magnésio e filtrada. A torta de filtro foi enxaguada com acetato de etila (200 mL).

[086] Gás cloreto de hidrogênio (217 g, 5,95 mol) foi borbulhado através dos filtrados combinados a 20 a 37 °C ao longo de 2 horas. A suspensão espessa resultante foi espargida com nitrogênio e filtrada. O resíduo foi lavado duas vezes com acetato de etila (500 mL cada) e, então, seco em um forno a vácuo a 60 °C para fornecer o composto do título como um sólido branco (235,5 g, 75% de rendimento).

Exemplo 4

Terceira preparação de cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida

Etapa A: Preparação de éster 1,1-dimetiletílico de ácido N-[2-oxo-2- [(2,2,2trifluoroetil)amino]etil]carbâmico [087] N, N-carbonildiimidazol (8,87 g, 54,7 mmol) foi

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41/51 adicionado a uma solução de N-ter butoxicarbonil glicina (19 g, 57,1 mmol) em acetato de etila anidro (50 ml) ao longo de 2 min. A mistura de reação foi agitada durante 33 miN, e, então, 2,2,2-trifluoroetilamina (5,1 mL, 63,5 mmol) foi adicionada ao longo de 12 min. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente, e, então, bruscamente arrefecida com ácido hidroclórico 1N (25 mL). A mistura de reação foi deixada assentar e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada três vezes com água (25 ml cada), diluída com acetato de etila (10 mL), e seca com sulfato de magnésio (5g) durante algumas horas. A suspensão espessa foi filtrada e o resíduo lavado três vezes com acetato de etila (10 mL). O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados a vácuo para fornecer um sólido branco (12,7 g).

[088] 1H NMR (DMSO-de): 8,44 (tr, J = 6,5 Hz, 1H), 7,01 (tr, J=6,2 Hz, 1H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,63-3,51 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 1,21-1,50 ppm (s, 9H); ¹⁹F-NMR (DMSO-d6): -70,75 ppm (tr, J = 10 Hz).

Etapa B: Preparação de cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2TRIFLUOROETIL)ACETAMIDA [089] Uma porção do produto do exemplo 2, etapa A (11,7 g) foi diluída com acetato de etila (50 mL) e tratada com gás cloreto de hidrogênio a 18 a 35,5 °C até o material de partida ser consumido. A suspensão espessa resultante foi resfriada a 0 a 5 °C, agitada durante aproximadamente 1 hora nesta temperatura, e, então, filtrada. O resíduo foi lavado duas vezes com acetato de etila (20 mL cada) e, então, seco em um forno a vácuo a 60 °C para fornecer o composto do título como um sólido branco (7,22 g, 66% de rendimento).

[090] 1H NMR (DMSO-d6): 9,24 (tr, J = 6,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 3H),

4,11-3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,21-1,50 ppm (s, 9H); ¹⁹F-NMR (DMSO-d6): 70,69 ppm (tr, J = 10,1 Hz).

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Etapa B1 Preparação de cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2TRIFLUOROETIL)ACETAMIDA [091] Ácido hidroclórico (37% em peso, 2,1 mL, 25,6 mmol) foi adicionado em duas porções a uma mistura de éster 1,1-dimetiletílico de ácido M-[2-oxo-[(4(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]carbâmico (2,03 g, 7,9 mmol) em diclorometano (10 mL) e água (0,7 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante cerca de 2 h e, então, uma solução de carbonato de sódio (1,82 g) em água (6 g) foi adicionada. A mistura turva foi acidificada com ácido hidroclórico 1N (21 mL) e diluída com 20 mL de diclorometano. As fases foram separadas e a fase aquosa foi concentrada até a secura em um evaporador giratório para fornecer 3,16 g do composto do título como um sólido branco.

Exemplo 5

Preparação de éster 1,1-dimetiletílico de ácido N-|~2-oxo-2- K2,2,2trifluoroetil)amino]etil]carbâmico [092] 2,2,2-trifluoroetilamina (2,1 mL, 26,1 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão espessa de éster 1,1-dimetiletílico de ácido 2,5-dioxo-3-oxazolidinacarboxílico (5,01 g, 24,8 mmol) em acetato de etila (25 mL) a 3 a 6 °C. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A suspensão espessa resultante foi diluída com acetato de etila (35 mL) e lavada sucessivamente com 5%, em peso de carbonato de sódio (10 mL) e duas vezes com água (10 mL cada). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio (5 g) e filtrada através de funil de Buchner. O resíduo no funil foi lavado duas vezes com acetato de etila (10 mL cada) e a lavagem foi combinada com o filtrado original. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e secas em um forno a vácuo a 35 °C sob uma purga de nitrogênio leve para fornecer o composto do título como um sólido branco (5,76 g, 90,8 % de rendimento).

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Exemplo 6 Quarta preparação de cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida [093] Trietilamina (11,67 g, 115 mmol) foi adicionada a uma solução de ter-butoxicarbonilglicina (20 g, 114 mol) em diclorometano (110 mL) a <10 °C em uma porção seguido da adição de cloroformato de /sobutila (15,75 g, 115 mmol) ao longo de 8 min. A mistura de reação foi deixada em agitação durante cerca de 3,3 h a 10 °C e, então, uma solução de trifluoroetilamina (17 g, 171,6 mmol) e trietilamina (12,7 g, 122,5 mmol) em diclorometano (72 mL) foi adicionada por gotejamento ao longo de 7 min. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 2 h e então, bruscamente arrefecida com ácido hidroclórico 1 N (60 mL). A mistura bifásica foi deixada assentar e as fases foram separadas. A fase orgânica foi consecutivamente lavada com ácido hidroclórico 1 N (60 mL) e solução aquosa de carbonato de sódio 5% (60 mL), e, então, seca em sulfato de sódio e filtrada. A torta do filtro foi enxaguada com acetato de etila (30 mL) e o filtrado foi concentrado a vácuo. Acetato de etila (50 mL) foi adicionado ao resíduo e a solução foi concentrada até um óleo (23,81 g). O resíduo foi redissolvido em acetato de etila (150 mL) e tratado com gás cloreto de hidrogênio a 35 a 41 °C até a análise por cromatografia a gás ter indicado o término da reação de desproteção. A suspensão espessa resultante foi espargida com nitrogênio e filtrada. O resíduo foi lavado duas vezes com acetato de etila (20 mL cada) e, então, seco em um forno a vácuo a 60 °C para fornecer o composto do título como um sólido branco (8,9 g, 41% de rendimento).

Exemplo 7

Preparação de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida [094] Uma solução de ácido trifluoroacético (4,8 mL, 61 7

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44/51 mmol) em diclorometano (22 ml) foi adicionada a uma suspensão espessa de éster 1,1-dimetiletílico de ácido N[2-oxo-2-[(2,2,2trifluoroetil)amino]etil]carbâmico (11,97 g, 46 7 mmol) em diclorometano (50 mL) ao longo de 23 min à temperatura ambiente. A solução foi aquecida até 39 °C e mantida nesta temperatura durante cerca de 2 h. A solução foi resfriada naturalmente até a temperatura ambiente e, então, ácido trifluoroacético (4,8 mL, 61,7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação turva foi deixada em agitação de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada para 0 a 5 °C, mantida nesta temperatura durante 70 min e, então, filtrada através de um funil de Büchner para fornecer um resíduo gelatinoso incolor. O resíduo foi lavado com diclorometano (1 x 40 mL, 1 x 15 mL) e, então, seco em um forno a vácuo a 35 °C sob uma purga de nitrogênio leve para fornecer o composto do título como um sólido pegajoso branco (6,08 g, 39,4%).

[095] ¹H NMR (DMSO-de): 9,13 (tr, J = 6,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 3H),

4,14-3,85 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), ¹⁹F-NMR (DMSO-de): -70,83 ppm (tr, J = 10 Hz), 74,93 (s).

Exemplo 8

Quinta preparação de cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida

Etapa A: Preparação de 2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida [096] Uma solução de cloreto de cloroacetila (60,8 g, 0,52 mol) em acetato de etila (120 mL) foi adicionada a uma mistura bifásica pré-resfriada (-5 a 0 °C) de trifluoroetilamina (47,6 g, 0,48 mol) em acetato de etila anidro (360 mL) e carbonato de potássio (33,2 g, 0,24 mol) em água (120 mL) ao longo de 35 min. A mistura de reação foi agitada durante 60 min nesta temperatura. A mistura de reação foi deixada assentar e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada

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45/51 sob vácuo para fornecer um óleo. Metanol foi adicionado para dissolver o óleo e a solução foi concentrada sob vácuo até um óleo incolor que cristalizou ao resfriamento até um sólido branco (89,6 g).

[097] ¹H NMR (DMSO-de): 8,89 (bs, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,91-3,99 (m, 2H).

Etapa B: Preparação de 2- rBis(FENiLMETiL)AMiNOl-N-(2,2,2TRIFLUOROETIL)ACETAMIDA [098] Uma porção do produto do exemplo 7, etapa A (40,0 g, 0,23 mol) foi dissolvida em metanol (300 mL) e adicionada a um reator de pressão (modelo Parr 4540, 600 mL, Hasteloy C) junto com dibenzilamina (39,5 g, 0,19 mol) e trietilamina (22,4 g, 0,22 mol). O reator foi submetido a fluxo de nitrogênio e lacrado e, então, aquecido até 85 °C e mantido por 23 horas nesta temperatura. O reator foi resfriado até a temperatura ambiente e o produto de reação bruto foi concentrado sob vácuo até um óleo viscoso vermelho que foi redissolvido em cloreto de metileno (400 mL). A solução foi lavada duas vezes com água (total de 450 mL) e concentrada sob vácuo até um óleo âmbar que cristalizou ao resfriamento (63,5 g).

[099] ¹H NMR (DMSO-de): 8,38 (tr, 1H), 7,30-7,43 (m, 10H),

3,85-4,0 (m, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,07 (s, 2H).

Etapa C: Preparação de cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida [0100] Uma porção do produto do exemplo 7, etapa B (12,0 g) foi dissolvida em metanol (300 mL) e adicionada a um reator de pressão (modelo Parr 4540, 600 mL, Hasteloy C) junto com catalisador de paládio em carbono 5% (0,6 g). O reator foi submetido a fluxo de nitrogênio e, então, de hidrogênio, e aquecido até 70 °C sob 0,69 MPa (100 psi) de pressão de hidrogênio até a absorção de hidrogênio ter terminado (3 h). O

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46/51 reator foi resfriado e submetido a fluxo de nitrogênio e, então, o produto de reação bruto foi filtrado através de um leito auxiliar de filtro Celite® para remover o catalisador e a torta foi lavada com metanol. O solvente e o subproduto de tolueno foram removidos por destilação, deixando um óleo cor âmbar (5,45 g, 89% de produto por cromatografia gasosa).

[0101] O produto de óleo cru de duas passagens da hidrogenólise acima (total de 10,9 g) foi diluído com acetato de etila (50 mL) e tratado com gás cloreto de hidrogênio a temperatura ambiente até o material de partida ter sido consumido. A suspensão espessa resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila (20 mL) e seco no filtro sob uma manta de nitrogênio para fornecer o composto do título como um sólido branco (10,0 g).

[0102] ¹H NMR (DMSO-d6): 9,24 (tr, J = 6,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 3H), 4,11-3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H); ¹⁹F-NMR (DMSO-d6): -70,69 ppm (tr, J = 10,1 Hz).

Exemplo 9 PREPARAÇÃO DE 1-r4-(1H-IMIDAZOL-1-ILCARBONIL)-1-NAFTALENIL|ETANONA [0103] 1H-imidazol (1,17 g, 17,2 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de 4-acetil-1-naftalenocarbonila (2,01 g, 8,6 mmol) em diclorometano (35 mL). A suspensão espessa resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 11,5 h e então resfriada até 0 °C com um banho de gelo/água. Água fria (35 mL) foi adicionada e a mistura de reação transferida para um funil separador. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água (35 mL) e seca com sulfato de magnésio. A suspensão espessa foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título como um óleo laranja.

[0104] ¹H NMR (CDC13): 8,63-8,60 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 3H), 7,72-7,60 (m, 3H), 7,51 (tr, 1H, J=1,4 Hz), 7,18-7,17 (m, 1H), 2,80 (s, 3H).

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47/51

Exemplo 10 Preparação de 4-ACETiL-N-R-oxo-2-r(2,2,2-TRiFLUOROETiL)AMiNOlETiLl-1 naftalenocarboxamida [0105] Ácido 4-acetil-1-naftaleno carboxílico (680 g, 3,14 mol) foi adicionado em cinco porções ao longo de 1 hora a uma suspensão espessa de N, N- carbonildiimidazol (505 g, 3,11 mol) em acetonitrila anidra (2720 mL) a temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 2,5 h e, então, aquecida até 35 °C. 2-Amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (530 g, 3,73 mol) foi, então, adicionada em cinco porções ao longo de 30 min. A mistura de reação foi deixada em agitação durante 2 horas a 35 a 40 °C e, então, resfriada e deixada em agitação de um dia para o outro a temperatura ambiente. A suspensão espessa resultante foi tratada com água (5540 mL) ao longo de 40 miN, seguido da adição de uma solução de ácido hidroclórico a 1N (5440 mL) ao longo de 30 min. A mistura de reação foi resfriada para 5 °C, mantida nesta temperatura durante 1 hora e, então, filtrada. O resíduo foi lavado 3 vezes com água (1360 mL cada) e seco em um forno a vácuo a 60 °C sob uma purga de nitrogênio para fornecer o produto do título como um sólido branco (1042,6 g, 88,8% de rendimento).

[0106] ¹H NMR (CD3S(=O)CD3): 8,95 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J=6,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=6,5, 2 Hz, 1H), 8,37-8,33 (m, 1H), 8,13 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 4,07-3,95 (m, 4H), 2,75 (s, 3H).

Exemplo 11

Segunda preparação de 4-ACETiL-N-f2-oxo-2-r(2,2,2trifluoroetil)amino1etil1-1-naftalenocarboxamida [0107] Ácido 4-acetil-1-naftaleno carboxílico (675 g, 3,15 mol) foi adicionado em cinco porções ao longo de 32 min a uma suspensão espessa de N, N- carbonildiimidazol (486 g, 3,00 mol) em acetonitrila anidra (2578 mL) a cerca de 36 °C. A solução foi agitada durante

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48/51 aproximadamente 2 h nesta temperatura e, então, cloridrato de 2-amino-N(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (629 g, 3,27 mol) foi adicionado em cinco porções ao longo de 36 min. A mistura de reação foi deixada em agitação de um dia para o outro a 35 °C e, então, resfriada até cerca de 18 °C para iniciar a cristalização. A suspensão espessa resultante foi aquecida até 35 °C e, então, ácido hidroclórico 1 N (3064 mL) foi adicionado ao longo de 90 miN, seguido da adição de uma solução de hidróxido de sódio 50% (514,2 g) em água (7356 mL) ao longo de 81 min. A mistura de reação foi resfriada até cerca de 18 °C, mantida nesta temperatura durante 30 min e, então, filtrada. O resíduo foi lavado 3 vezes com água (700 mL cada) e seco em um forno a vácuo a 60 °C sob uma purga de nitrogênio para fornecer o produto do título como um sólido branco (988,6 g, 87,7% de rendimento).

Exemplo 12

Terceira preparação de 4-ACETiL-N-r2-oxo-2-r(2,2,2trifluoroetilIaminoIetilI-I-naftalenocarboxamida [0108] Ácido 4-acetil-1-naftaleno carboxílico (50 g, 0,2273 mol) foi adicionado em porções a uma suspensão espessa de N, Ncarbonildiimidazol (39,76 g, 0,2388 mol) em acetonitrila anidra (200 mL) a 30 °C. A solução foi agitada durante 2 h a 30 °C e, então, resfriada para 20 °C. Água (1,06 g, 58,8 mmol) foi adicionada à mistura e foi agitada durante 1 h. Uma solução de cloridrato de 2-amino-N (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (45,98 g, 0,2388 mol) em água (21,5 g) foi, então, adicionada ao longo de 1 h a 19 a 20 °C. A mistura de reação foi deixada em agitação durante 17 horas. À suspensão espessa resultante, adicionou-se água (100 mL), seguido da adição de uma solução de carbonato de sódio (24,1 g, 0,2274 mol) em água (350 mL) ao longo de 25 min e água (350 mL) ao longo de 22 min. A mistura de reação foi agitada a 20 a 25 °C durante 6,5 h e filtrada. O resíduo foi lavado 3 vezes

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49/51 com água (100 mL cada) e seco em um forno a vácuo a 50 a 60 °C sob uma purga de nitrogênio para fornecer o produto do título como um sólido branco (72,3 g, 86,1% de rendimento).

Exemplo 13

Quarta preparação de 4-αοετιι-Ν-Γ2-οχο-2-Γ(2,2,2trifluoroetil)amino1etil1-1-naftalenocarboxamida [0109] Acetonitrila anidra (40 mL) foi adicionada a ácido 4-acetil1-naftalenocarboxílico (10,0 g, 46,5 mmol) e N, N-carbonildiimidazol (7,62 g,

46,5 mmol). A solução foi agitada durante 5,75 h a 25 °C, e, então, aquecida até 30 °C. Uma solução de cloridrato de 2-amino-N-(2,2,2- trifluoroetil)acetamida (9,84 g, 50,8 mmol) em água (4,32 g) foi adicionada ao longo de 6 min. A mistura de reação foi deixada em agitação durante 16,3 horas a 30 °C e, então, resfriada para 20 °C. À suspensão espessa resultante, adicionou-se água (20 mL), seguido da adição de uma solução de carbonato de sódio (9,86 g, 93 mmol) em água (140 mL) ao longo de um período de cerca de 1 h. A mistura de reação foi agitada a 20 a 25 °C de um dia para o outro, mantida a 0 a 8 °C durante 2,25 h e, então, filtrada. O resíduo foi lavado 3 vezes com água (20 mL cada) e seco em um forno a vácuo a 50 °C sob uma purga de nitrogênio para fornecer o produto do título como um sólido brancosujo (14,83 g, 87,8% de rendimento).

Exemplo 14 QUINTA PREPARAÇÃO DE 4-ACETIL-N-r2-OXO-2-r(2,2,2-TRIFLUOROETIL)AMINOlETILl1 -naftalenocarboxamida [0110] Ácido 4-acetil-1-naftaleno carboxílico (10,0 g, 46 5 mmol) foi adicionado a uma suspensão espessa de N, N-carbonildiimidazol (8,21 g, 50,1 mmol) em acetonitrila anidra (40 mL). A solução foi agitada durante 1,3 h a temperatura ambiente. Água (0,2 mL, 11,1 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada durante 30 min. Uma solução de sulfato de 2-amino-N-(2,2,2

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50/51 trifluoroetil)acetamida (11,25 g, 54,8 mmol) em água (22,6 g) foi preparada e filtrada para remover insolúveis e, então, adicionada ao longo de 3 min à mistura de reação. A mistura de reação foi deixada em agitação durante 21,3 h a 21 a 23 °C. À suspensão espessa resultante, adicionou-se água (20 mL), seguido da adição de uma solução de carbonato de sódio (9,82 g, 92,7 mmol) em água (140 mL) ao longo de 15 minutos. A mistura de reação foi resfriada e agitada a 0 a 5 °C durante 2,3 h e, então, filtrada. O resíduo foi lavado 3 vezes com água (20 mL cada) e seco em um forno a vácuo a 45 °C sob uma leve purga de nitrogênio para fornecer o composto do título como um sólido brancosujo (12,6 g, 76,9% de rendimento).

Exemplo 15

SEXTA PREPARAÇÃO DE 4-ACETIL-N-f2-OXO-2-r(2,2,2-TRIFLUOROETIL)AMINOlETILl1 -naftalenocarboxamida [0111] Ácido 4-acetil-1-naftaleno carboxílico (10,0 g, 46 5 mmol) foi adicionado a uma suspensão espessa de N, N-carbonildiimidazol (8,22 g, 50,2 mmol) em acetonitrila anidra (40 mL). A solução foi agitada durante 2 h 10 min a 19 a 21 °C. Água (0,2 mL, 11,1 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada durante 1 h. Uma solução de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (9,03 g, 55,1 mmol) em água (16,5 g) foi preparada e filtrada para remover insolúveis. O resíduo sólido no filtro foi lavado com água (1,58 g) e as lavagens foram combinadas com a solução aquosa de filtrada de 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida. A solução aquosa de 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida foi adicionada à mistura de reação contendo o intermediário de acil imidazol ao longo de 12 min. A mistura de reação foi deixada em agitação durante 20,6 horas a temperatura ambiente. À suspensão espessa resultante, adicionou-se água (20 mL), seguido da adição por gotejamento de uma solução de carbonato de sódio (4,91 g, 46,3 mmol) em água (70 mL) ao longo de 16 min e água (70 mL) ao longo de 10 min. A mistura

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51/51 de reação foi resfriada e agitada a 2 a 7 °C durante 2,5 h e, então, filtrada. O resíduo foi lavado 3 vezes com água (20 mL cada) e seco em um forno a vácuo a 45 °C sob uma leve purga de nitrogênio para fornecer o composto do título como um sólido branco-sujo (13,83 g, 84,4% de rendimento).

Exemplo 16 Comparação da estabilidade da base livre e dos sais de 2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)acetamida [0112] A base livre de 2-amino-M-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida mostrou inesperadamente ganho de peso mediante exposição à atmosfera ambiente, enquanto o sal de cloridrato correspondente não. Este resultado não foi esperado uma vez que os sais de cloridrato de aminas são muito frequentemente higroscópicos. Para caracterizar adicionalmente a estabilidade da amina livre e dos sais de 2-amino-M-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida, os experimentos a seguir foram feitos. Amostras da amina livre e dos sais foram expostas ao ar no laboratório durante um período de tempo. O ganho ou perda de peso em comparação com a amostra original foi determinado.

Sal	% de ganho de peso (perda)	Tempo [dias] em atmosfera ambiente
Base livre	4,65	3
Cloridrato	(0,09)	2
Trifluoroacetato	(0,22)	2,6
Metanossulfonato	(0,76)	5

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Claims

Reivindicações

1. MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE

FÓRMULA 1, caracterizado por compreender:

(A) em um solvente imiscível em água, colocar em contato um composto de fórmula 2

OH com um reagente de acoplamento, em que o reagente de acoplamento é Ν,Ν'-carbonildiimidazol, para formar um intermediário de Fórmula 6 e então, ao intermediário de Fórmula 6, na presença de uma base derivada de um reagente de acoplamento, adicionar o sal apresentando a fórmula 3

HC1 ₃ para formar um intermediário de fórmula 4

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2/3 (B) colocar o intermediário de fórmula 4 em contato com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenólise para fornecer um composto de fórmula 1, e (C) opcionalmente, colocar o composto de fórmula 1 em contato com um ácido de fórmula 5

HX em que X é Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 ou (PO4)1/3 para fornecer o composto de fórmula 1 em forma de sal HX.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (A), uma base adicional estar presente quando o sal apresentando fórmula 3 é adicionado.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela base adicional ser trietilamina.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (B), o composto de fórmula 4 e hidrogênio serem colocados em contato na presença de um catalisador de hidrogenólise e um solvente imiscível em água.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo catalisador de hidrogenólise ser paládio em carbono.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (C), o composto de fórmula 1 ser colocado em contato com um ácido de fórmula 5 na presença de um solvente imiscível em água.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado

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3/3 pelo ácido de fórmula 5 compreender cloreto de hidrogênio.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser Cl, Br, CH3SO3, (SO4)1/2 ou (PO4)1/3.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo composto de fórmula 2 ser colocado em contato com um agente acoplador na presença de um solvente imiscível em água selecionado a partir do grupo que consistem em acetato de etila e acetato de /sopropila; e o composto de fórmula 4 e hidrogênio serem colocados em contato na presença de paládio em carbono e solvente imiscível em água selecionado a partir do grupo que consiste em acetato de etila e acetato de /sopropila.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo composto de fórmula 1 ser colocado em contato com um ácido de fórmula 5 na presença de um solvente imiscível em água selecionado a partir do grupo que consiste em acetato de etila e acetato de /sopropila.