JP5859010B2 - 2−アミノ−n−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドの調製方法 - Google Patents
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Description
2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドの調製
N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]グリシン(10g、47.8mmol)の酢酸イソプロピル(100mL)スラリーに、14分かけてN,N−カルボニルジイミダゾール(8.2g、50.5mmol)を加えた。得られた溶液を約1時間撹拌し、次にトリエチルアミン(4.84g、47.8mmol)を加え、続いて温度を30℃以下に維持しながらトリフルオロエチルアミン塩酸塩(6.8g、50.2mmol)を25分かけ少しずつ加えた。スラリーを水(50mL)と酢酸イソプロピル(25mL)で処理した。得られた二相混合物を沈殿させ、相分離させた。水層を酢酸イソプロピルで抽出した(2×25mL)。合わせた有機相を、1N塩酸(50mL)、水(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、次に硫酸ナトリウム(25g)で一晩乾燥させた。スラリーを濾過し、残渣を酢酸イソプロピル(30mL)で洗浄した。
N−[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]カルバミン酸フェニルメチルの調製
N,N−カルボニルジイミダゾール(38.72g、0.2328mol)を、5分かけてN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]グリシン(50g、0.239mol)の酢酸エチル(350mL)スラリーに加えた。得られた溶液を65分間撹拌し、次に温度を22℃に維持しながらトリフルオロエチルアミン塩酸塩(32.9g、0.24mol)を少しずつ加えた。反応混合物を17時間撹拌し、次に水(250mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出した。得られた二相混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を1N塩酸(各100mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム(20g)で一晩乾燥させた。スラリーを濾過し、残渣を酢酸エチルにより4回(50mL、100mL、100mL、50mL)洗浄した。洗浄液と濾液を合わせ、濃縮して固体を得た。固体を40℃の真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(54.1g、収率78%)。
2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩の第二の調製
室温にて、tert−ブトキシカルボニルグリシン(285.7g、1.63mol)の酢酸エチル(1140mL)溶液に、約1時間かけてN,N−カルボニルジイミダゾール(264.5g、1.63mol)の酢酸エチル(570mL)スラリーを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次に2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(239.5g、1.77mol)を約15分かけて1度に加えた。スラリーを室温にて5時間撹拌し、次に1N塩酸(860mL)を加えた。二相混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を連続的に1N塩酸(860mL)と5%炭酸ナトリウム水溶液(860mL)で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(200mL)ですすいだ。合わせた濾液を、20〜37℃にて、塩化水素ガス(217g、5.95mol)により2時間バブリングした。得られた濾液を窒素により散布し、濾過した。残渣を酢酸エチル(各500mL)で2回洗浄し、次に真空オーブンで60℃にて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(235.5g、収率75%)。
2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩の第三の調製
工程A:N−[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルの調製
N,N−カルボニルジイミダゾール(8.87g、54.7mmol)を、2分かけてN−tertブトキシカルボニルグリシン(19g、57.1mmol)の無水酢酸エチル(50mL)溶液に加えた。反応混合物を33分撹拌し、次に12分かけて2,2,2−トリフルオロエチルアミン(5.1mL、63.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次に1N塩酸(25mL)でクエンチした。反応混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を水で3回洗浄し(各25mL)、酢酸エチル(10mL)で希釈し、数時間かけて硫酸マグネシウム(5g)で乾燥させた。スラリーを濾過し、残渣を酢酸エチル(10mL)で3回洗浄した。濾液及び洗浄溶液を合わせ、減圧下で濃縮して白色固体を得た(12.7g)。
実施例2の工程Aの生成物の一部(11.7g)を酢酸エチル(50mL)により希釈し、出発物質が消費されるまでの間、18〜35.5℃にて塩化水素ガスで処理した。得られたスラリーを0〜5℃に冷却し、この温度で約1時間撹拌し、次に濾過した。残渣を酢酸エチル(各20mL)で2回洗浄し、次に真空オーブンで60℃にて乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た(7.22g、収率66%)。
N[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(2.03g、7.9mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液と水(0.7mL)との混合物に、塩酸(37重量%、2.1mL、25.6mmol)を2回に分けて加えた。得られた混合物を室温で約2時間撹拌し、次に炭酸ナトリウム(1.82g)の水(6g)溶液を加えた。混濁した混合物を1N塩酸(21mL)で酸性化し、20mLジクロロメタンで希釈した。相分離させ、水相を濃縮し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、3.16gの表題化合物を白色固体として得た。
N−[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルの調製
3〜6℃にて、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(2.1mL、26.1mmol)に2,5−ジオキソ−3−オキサゾリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(5.01g、24.8mmol)の酢酸エチル(25mL)スラリーを滴加した。反応物を室温にし、一晩撹拌した。得られたスラリーを酢酸エチル(35mL)で希釈し、5重量%炭酸ナトリウム(10mL)で1回と、水で2回(各10mL)、連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム(5g)で乾燥させ、ブフナー漏斗により濾過した。漏斗に残った残渣を酢酸エチルで2回(各10mL)洗浄し、洗浄液を元の濾液と合わせた。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、真空オーブンで軽度の窒素パージ下35℃にて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(5.76g、収率90.8%)。
2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩の第四の調製
10℃未満の温度にて、tert−ブトキシカルボニルグリシン(20g、114mol)のジクロロメタン(110mL)溶液にトリエチルアミン(11.67g、115mmol)を一度に加え、続いて8分かけてイソブチルクロロギ酸(15.75g、115mmol)を加えた。反応混合物を10℃にて約3.3時間撹拌し、次に7分かけてトリフルオロエチルアミン(17g、171.6mmol)とトリエチルアミン(12.7g、122.5mmol)のジクロロメタン(72mL)溶液を滴加した。反応混合物を約2時間撹拌した後、1N塩酸(60mL)でクエンチした。二相混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を連続的に1N塩酸(60mL)と5%炭酸ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(30mL)ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(50mL)を加え、溶液を濃縮して油を得た(23.81g)。残渣を酢酸エチル(150mL)に再溶解させ、GC解析により脱保護反応の完了が示されるまで、35〜41℃にて塩化水素ガスにより処理した。得られたスラリーを窒素により散布し、濾過した。残渣を酢酸エチル(各20mL)で2回洗浄し、真空オーブンで60℃にて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(8.9g、収率41%)。
2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
室温にて、トリフルオロ酢酸(4.8mL、61.7mmol)のジクロロメタン(22mL)溶液を、N[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(11.97g、46.7mmol)のジクロロメタン(50mL)スラリーに23分かけて加えた。この溶液を39℃に加熱し、この温度で約2時間維持した。溶液を室温に冷却し、次にトリフルオロ酢酸(4.8mL、61.7mmol)を加え、濁った反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、この温度で70分維持し、次にブフナー漏斗により濾過して、無色のゼラチン状残渣を得た。残渣をジクロロメタン(1×40mL、1×15mL)で洗浄し、次に真空オーブンで軽度の窒素パージ下35℃にて乾燥させ、表題化合物を粘着性の白色固体として得た(6.08g、39.4%)。
2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩の第五の調製
工程A:2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドの調製
予冷却(−5〜0℃)した、トリフルオロエチルアミン(47.6g、0.48mol)の無水酢酸エチル(360mL)溶液と、炭酸カリウム(33.2g、0.24mol)の水(120mL)溶液との二相混合物に、クロロアセチルクロリド(60.8g、0.52mol)の酢酸エチル(120mL)溶液を35分かけて加えた。反応混合物をこの温度で60分撹拌した。反応混合物を沈殿させ、相分離させた。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮して油を得た。メタノールを加えて油を溶解させ、溶液を減圧下で濃縮し、無色の油にして、これを冷却して結晶化させ、白色固体を生成した(89.6g)。
実施例7の工程Aの生成物の一部(40.0g、0.23mol)をメタノール(300mL)に溶解させ、ジベンジルアミン(39.5g、0.19mol)とトリエチルアミン(22.4g、0.22mol)と共に圧力反応器(Parr 4540型、600mL(Hasteloy C))に入れた。反応器に窒素を通気し、密閉し、次に85℃に加熱し、23時間この温度に維持した。反応器を室温に冷却し、粗反応生成物を減圧下で濃縮し、赤色の粘稠な油を得て、これをメチレンクロリド(400mL)に再溶解させた。この溶液を水で2回(合計450mL)洗浄し、減圧下で濃縮して琥珀色の油を得て、これを冷却して結晶化させた(63.5g)。
実施例7の工程Bの生成物の一部(12.0g)をメタノール(300mL)に溶解させ、5%パラジウム炭素(0.6g)触媒と共に圧力反応器(Parr 4540型、600mL(Hasteloy C))に加えた。反応器に窒素、並びに続いて水素を通気し、100psi(0.69MPa)水素圧下で、水素の取り込みが停止するまで70℃に加熱した(3時間)。反応器を冷却し、窒素を通気し、次にCelite(登録商標)フィルタを用い触媒除去を補助して粗反応生成物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。溶媒とトルエン副生成物を留去し、琥珀色の油を得た(5.45g、GCにより89%生成)。
1−[4−(1H−イミダゾール1−イルカルボニル)−1−ナフタレニル]エタノンの調製
4−アセチル−1−ナフタレンカルボニルクロリド(2.01g、8.6mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液に1H−イミダゾール(1.17g、17.2mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で11.5時間撹拌し、次に氷/水浴で0℃に冷却した。冷水(35mL)を加え、反応混合物を分液漏斗に移した。層を分離させ、有機相を水(35mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色の油として得た。
4−アセチル−N−[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]−1−ナフタレンカルボキサミドの調製
室温にて、5回に分け、1時間かけて、N,N−カルボニルジイミダゾール(505g、3.11mol)の無水アセトニトリル(2720mL)スラリーに、4−アセチル−1−ナフタレンカルボン酸(680g、3.14mol)を加えた。溶液を2.5時間撹拌し、次に35℃に加温した。次に、5回に分け、30分かけて2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(530g、3.73mol)を加えた。反応混合物を35〜40℃にて2時間撹拌し、次に冷却させ、室温にて一晩撹拌した。得られたスラリーを水(5540mL)で40分処理し、続いて30分かけて1N塩酸溶液(5440mL)を加えた。反応混合物を5℃に冷却し、この温度で1時間保持し、次に濾過した。残渣を水で3回(各1360mL)洗浄し、真空オーブンで窒素パージ下60℃にて乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た(1042.6g、収率88.8%)。
4−アセチル−N−[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]−1−ナフタレンカルボキサミドの第二の調製
約36℃にて、5回に分け、32分かけて、N,N−カルボニルジイミダゾール(486g、3.00mol)の無水アセトニトリル(2578mL)スラリーに、4−アセチル−1−ナフタレンカルボン酸(675g、3.15mol)を加えた。溶液をこの温度で約2時間撹拌し、次に5回に分け、36分かけて、2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩(629g、3.27mol)を加えた。反応混合物を35℃にて一晩撹拌し、次に約18℃に冷却して結晶化を開始した。得られたスラリーを35℃に加温し、次に90分かけて1N塩酸(3064mL)を加え、続いて81分かけて50%水酸化ナトリウム(514.2g)の水(7356mL)溶液を加えた。反応混合物を約18℃に冷却し、この温度に30分維持した後、濾過した。残渣を水で3回(各700mL)洗浄し、真空オーブンで窒素パージ下60℃にて乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た(988.6g、収率87.7%)。
4−アセチル−N−[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]−1−ナフタレンカルボキサミドの第三の調製
30℃にて、N,N−カルボニルジイミダゾール(39.76g、0.2388mol)の無水アセトニトリル(200mL)スラリーに、4−アセチル−1−ナフタレンカルボン酸(50g、0.2273mol)を少しずつ加えた。溶液を30℃にて2時間撹拌し、次に20℃に冷却した。混合物に水(1.06g、58.8mmol)を加え、これを1時間撹拌した。次に、19〜20℃にて、1時間かけて2−アミノ−N(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩(45.98g、0.2388mol)の水(21.5g)溶液を加えた。反応混合物を17時間撹拌した。得られたスラリーに水(100mL)を加え、続いて25分かけて炭酸ナトリウム(24.1g、0.2274mol)の水(350mL)溶液を22分かけて水(350mL)を加えた。20〜25℃にて反応混合物を6.5時間撹拌し、濾過した。残渣を水で3回洗浄(各100mL)し、真空オーブンで、窒素パージ下50〜60℃にて乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た(72.3g、収率86.1%)。
4−アセチル−N−[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]−1−ナフタレンカルボキサミドの第四の調製
4−アセチル−1−ナフタレンカルボン酸(10.0g、46.5mmol)及びN,N−カルボニルジイミダゾール(7.62g、46.5mmol)に無水アセトニトリル(40mL)を加えた。この溶液を25℃にて5.75時間撹拌し、次に30℃にて加熱した。2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩(9.84g、50.8mmol)の水(4.32g)溶液を6分撹拌した。反応混合物を30℃にて16.3時間撹拌し、20℃に冷却した。得られたスラリーに水(20mL)を加え、続いて約1時間かけて炭酸ナトリウム(9.86g、93mmol)の水(140mL)溶液を加えた。20〜25℃にて反応混合物を一晩撹拌し、0〜8℃にて2.25時間維持し、その後濾過した。残渣を水で3回洗浄(各20mL)し、真空オーブンで、窒素パージ下50℃にて乾燥させ、表題生成物をオフホワイトの固体として得た(14.83g、収率87.8%)。
4−アセチル−N−[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]−1−ナフタレンカルボキサミドの第五の調製
N,N−カルボニルジイミダゾール(8.21g、50.1mmol)の無水アセトニトリル(40mL)スラリーに、4−アセチル−1−ナフタレンカルボン酸(10.0g、46.5mmol)を加えた。溶液を室温にて1.3時間撹拌した。水(0.2mL、11.1mmol)を加え、溶液を30分間撹拌した。2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド硫酸塩(11.25g、54.8mmol)の水(22.6g)溶液を調製し、濾過して不溶物を除去し、次に3分かけて反応混合物に加えた。反応混合物を21〜23℃にて21.3時間撹拌した。得られたスラリーに水(20mL)を加え、続いて15分かけて炭酸ナトリウム(9.82g、92.7mmol)の水(140mL)溶液を加えた。反応混合物を冷却し、0〜5℃にて2.3時間撹拌し、次に濾過した。残渣を水で3回(各20mL)洗浄し、真空オーブンで、わずかな窒素パージ下45℃にて乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(12.6g、収率76.9%)。
4−アセチル−N−[2−オキソ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]−1−ナフタレンカルボキサミドの第六の調製
N,N−カルボニルジイミダゾール(8.22g、50.2mmol)の無水アセトニトリル(40mL)スラリーに4−アセチル−1−ナフタレンカルボン酸(10.0g、46.5mmol)を加えた。この溶液を19〜21℃にて2時間10分撹拌した。水(0.2mL、11.1mmol)を加え、溶液を1時間撹拌した。2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(9.03g、55.1mmol)の水(16.5g)溶液を調製し、濾過して不溶物を除去した。フィルタ上の固体残渣を水(1.58g)で洗浄し、洗浄液と、濾過された2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドの水溶液とを組み合わせた。アシルイミダゾール中間体を含有している反応混合物に、12分かけて2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド水溶液を加えた。反応混合物を室温にて20.6時間撹拌した。得られたスラリーに水(20mL)を加え、続いて16分かけて炭酸ナトリウム(4.91g、46.3mmol)の水(70mL)溶液を滴加し、10分かけて水(70mL)を加えた。反応混合物を冷却し、2〜7℃にて2.5時間撹拌し、次に濾過した。残渣を水で3回(各20mL)洗浄し、真空オーブンで、わずかな窒素パージ下45℃にて乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(13.83g、収率84.4%)。
2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドの遊離塩基及び塩の安定性の比較
予想外なことに、2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドの遊離塩基が雰囲気への曝露に応じ重量の増加を示した一方で、塩酸塩では増加は見られなかった。この結果は、多くの場合、含水性であるアミン塩酸塩に予想されるものではなかった。遊離アミンと2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミドの安定性を更に特徴づけるため、次の実験を実施した。遊離アミン及び塩の試料を実験室内で一定時間大気に曝露した。重量の増加及び減少を、元の試料と比較して判定した。
Claims (16)
- 工程(A)において、式3の塩が添加されるとき、追加の塩基が存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記追加の塩基がトリエチルアミンである、請求項2に記載の方法。
- 工程(B)において、水素化分解触媒、及び水不混和性溶媒の存在下で、式4の化合物と、水素とを接触させる、請求項1に記載の方法。
- 前記水素化分解触媒がパラジウム炭素である、請求項4に記載の方法。
- 工程(C)において、水不混和性溶媒の存在下で、式1の化合物を式5の酸と接触させる、請求項1に記載の方法。
- 式5の酸が塩化水素を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記水不混和性溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、請求項2、4又は6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水不混和性溶媒が極性非プロトン性の水不混和性溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 工程(A1)において、追加の塩基の存在下、式8の化合物と、カップリング剤、および式3の塩とを、接触させる、請求項10に記載の方法。
- 前記追加の塩基がトリエチルアミンである、請求項11に記載の方法。
- 工程(B1)において、極性非プロトン性の水不混和性溶媒の存在下で、式7及び式5の化合物を接触させる、請求項10に記載の方法。
- 式5の酸が塩化水素を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記極性非プロトン性の水不混和性溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、請求項10又は13に記載の方法。
- XがCl、Br、CH 3 SO 3 、(SO 4 ) 1/2 又は(PO 4 ) 1/3 である、請求項10に記載の方法。
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