JPH069668A - アリールおよびヘテロアリール（ホスフィニルメチル）ホスホネートスクアレンシンセターゼ抑制剤 - Google Patents

アリールおよびヘテロアリール（ホスフィニルメチル）ホスホネートスクアレンシンセターゼ抑制剤

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JPH069668A
JPH069668A JP5112791A JP11279193A JPH069668A JP H069668 A JPH069668 A JP H069668A JP 5112791 A JP5112791 A JP 5112791A JP 11279193 A JP11279193 A JP 11279193A JP H069668 A JPH069668 A JP H069668A
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Scott A Biller
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、新しいスクアレンシンセターゼ抑
制剤として有用な化合物を提供する。 【構成】 本発明に係る化合物は、式: 【化１】 (式中、mは０〜３;nは１〜５;Ｙ1およびＹ2はＨまたは
ハロゲン;Ｒ2,Ｒ3およびＲ4はＨ、金属イオン、Ｃ1〜Ｃ
8アルキル、Ｃ3〜Ｃ12アルケニル、またはプロドラッグ
エステル;およびＲ1は置換もしくは非置換ヘテロアリー
ル基、または置換フェニル基である)で示される。 【効果】 本発明化合物は特に、低コレステロール血症
や抗アテローム動脈硬化の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アリールおよびヘテロ
アリール(ホスフィニルメチル)ホスホネートスクアレン
シンセターゼ抑制剤、更に詳しくは、新たなスクアレン
生成を阻害することによりコレステロール生合成を抑制
するのに有用な新規アリールおよびヘテロアリール(ホ
スフィニルメチル)ホスホネート化合物;かかる新規なリ
ン含有化合物を有する低コレステロール血症および抗ア
テローム動脈硬化組成物(抗高リポ蛋白血症剤)に関す
る。すなわち、かかる新規リン含有化合物を用いること
により、コレステロール生合成やアテローム動脈硬化を
抑制することができる。
【０００２】
【発明の構成】本発明に係る新規なリン含有化合物は、
下記式Ｉで示され、コレステロール生合成を抑制するこ
とから、低コレステロール血症剤や抗アテローム動脈硬
化剤として有用である。
【０００３】
【化１４】 (式中、mは０、１、２または３;nは１、２、３、４また
は５;Ｙ1およびＹ2はＨまたはハロゲン、好ましくはＨ
またはＦ;Ｒ2,Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なって、
それぞれＨ、金属イオン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ
12アルケニル、またはプロドラッグエステル;およびＲ1
は(ＣＨ2)nに直接もしくは間接的に結合する置換もしく
は非置換ヘテロ環基(ヘテロアリール基)、または置換フ
ェニル基である)
【０００４】またＲ1はＲ5−Ｏ−Ｙ−またはＲ5−Ｙ−
Ｑ−で表わすこともでき、ここでＹは置換ヘテロアリー
ル基または置換フェニル基;Ｑはアルキレン結合基、ア
ルケニレン結合基もしくはアルキニレン結合基または単
結合;Ｒ5は水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニ
ルである。
【０００５】本発明化合物Ｉは、その全ての立体異性体
および医薬的に許容しうる塩、並びにアルギニン、リシ
ン、アンモニアなどのアミン類やアミノ酸類の塩をも包
含する。
【０００６】このようにＱは、
【化１５】 または単結合、ここでtは０、１、２または３;xは０、
１、２または３;Ｒ6はＨ、低級アルキル、ハロまたはハ
ロアルキル(たとえばＣＨ2Ｆ、ＣＦ3);Ｒ7はＨ、ハロゲ
ン、低級アルキルまたはアルキルチオ;Ｒ8はＨ、ハロゲ
ン、トリメチルシリルまたは低級アルキル;Ｒ9はＨまた
は低級アルキル;Ｒ5はＨ、
【化１６】
【化１７】
【化１８】 、ここでＲ16はＨまたは低級アルキル;qは０、１、２、
３、４または５;Ｒ10およびＲ11は同一もしくは異なっ
て、それぞれＨ、低級アルキル(たとえばメチルまたは
エチル)、ハロアルキル、ハロゲンもしくは低級アルケ
ニル、またはＲ10とＲ11が共に合して(ＣＨ2)sを形成、
sは２〜７の整数;Ｒ12はＨ、低級アルキル、ハロゲンま
たは低級アルケニル;Ｒ13およびＲ14は同一もしくは異
なって、それぞれ低級アルキル(たとえばメチルまたは
エチル)であってよい。
【０００７】Ｒ1は、次式:
【化１９】 (ここでxは２または３であり、各炭素上のＲ7置換基は
同一もしくは異なってよい)
【化２０】
【化２１】 (ここでＸはＯ、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、Ｒ16aおよびＲ17
は同一もしくは異なって、それぞれＨ、炭素数１〜４０
のアルキル、炭素数１〜４０のアルコキシ、炭素数２〜
４０のアルケニル、炭素数２〜４０のアルケニルオキ
シ、炭素数２〜４０のアルキニル、アルキニルオキシ、
アリールオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリール
スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホ
ニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボ
ニルオキシ、アミノカルボニル、アリールカルボニルア
ミノまたはアルキルカルボニルアミノである)であって
よい。
【０００８】本明細書で、Ｒ1に関して用いる語句「アル
ケニル」および「アルキニル」とは、非置換アルケニルも
しくは非置換アルキニルまたはこれらのアルキル,アル
ケニル,アルキニル,ハロゲン,ヒドロキシ,アルコキシ,
アルケニルオキシ,アルキニルオキシ,アリールおよび／
またはシクロアルキルであってよい１〜４個の基で置換
されたものを指称する。
【０００９】(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)xおよび(Ｃ
Ｈ2)t基は必要に応じて、アルキル、アルコキシ、アル
ケニル、アルキニル、ヒドロキシおよび／またはハロゲ
ン置換基の少なくとも１個を含有してもよい。
【００１０】本明細書で用いる語句「プロドラッグエス
テル」としては、これらに限定されるものでないが、た
とえば式:
【化２２】 (ここで、Ｒ18,Ｒ19およびＲ20はそれぞれ、Ｈ、アルキ
ル、アリールまたはアリールアルキルである)などの(１
−アルカノイルオキシ)アルキル基が挙げられる。かか
るプロドラッグエステルの具体例としては、ＣＨ3ＣＯ2
ＣＨ2−、
【化２３】 、t−Ｃ4Ｈ9ＣＯ2ＣＨ2−、または
【化２４】 である。
【００１１】適当なプロドラッグエステルの他の具体例
としては、
【化２５】 (ここで、Ｒ21はＨ、ＣＨ3、Ｃ6Ｈ5またはt−Ｃ4Ｈ9で
ある)が挙げられ、あるいはＲ3とＲ4は共に合して、
式：
【化２６】 （ｄは１〜３)の基であってもよい。
【００１２】本明細書で、それ単独または他の基の一部
として用いる各種語句の定義は、他に特別な指示がない
限り、以下の通りである。「低級アルキル」または「アル
キル」とは、ノルマル鎖の炭素数１〜４０、好ましくは
１〜２０、より好ましくは１〜１２である直鎖および分
枝鎖炭化水素基の両方を指称し、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−
トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基
の１〜４個の置換基(たとえばＦ、Ｂr、ＣlもしくはＩ
またはＣＦ3、アルコキシ、アリール、アリールアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキ
シ、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカ
ルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／ま
たはアルキルチオ)を有するものが挙げられる。
【００１３】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１２、
好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基を指称し、たと
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロデシルおよびシクロドデシルが挙げられる。これら
の基はいずれも、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカ
ルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールお
よび／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基で置
換されていてもよい。
【００１４】「アリール」または「Ａr」とは、環部に６〜
１０個の炭素を含有するモノ環式またはジ環式芳香族基
を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、またはアルキ
ル、ハロゲン(Ｃl、ＢrまたはＦ),アルコキシ,ヒドロキ
シ,アミノ,アルカノイルアミノ,アリールカルボニルア
ミノ,アリール,アリールアルキル,シクロアルキル,アル
キルアミド,ニトロ,シアノ,チオールおよび／またはア
ルキルチオなどの１〜３個の置換基で置換されたフェニ
ルもしくはナフチルが挙げられる。
【００１５】「アラルキル」、「アリールアルキル」または
「アリール−低級アルキル」とは、アリール置換基を有す
る上記アルキル基を指称し、たとえばベンジルまたはフ
ェネチルが挙げられる。
【００１６】「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリ
ールオキシ」または「アラルコキシ」とは、上記低級アル
キル、アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原
子に結合したものを指称する。
【００１７】「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、
「アリールチオ」または「アラルキルチオ」とは、上記低級
アルキル、アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫
黄原子に結合したものを指称する。
【００１８】「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミ
ノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミ
ノ」とは、上記低級アルキル、アルキル、アリールまた
はアリールアルキル基が窒素原子に結合したものを指称
する。
【００１９】「アルカノイル」とは、上記アルキル基がカ
ルボニル基に結合したものを指称する。
【００２０】「低級アルケニル」または「アルケニル」と
は、ノルマル鎖の炭素数２〜４０、好ましくは３〜３０
であり、かつノルマル鎖に１〜３個の二重結合を有する
直鎖または分枝鎖基の両方を指称し、たとえばビニル、
２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテ
ニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デニセル、
３−ウンデセニル、４−ドデセニル等が挙げられ、これ
らは必要に応じて、１〜４個の置換基、すなわち、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ア
ミノ、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミ
ド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオ
ールおよび／またはアルキルチオで置換されていてもよ
い。
【００２１】「低級アルキニル」または「アルキニル」と
は、ノルマル鎖の炭素数２〜４０、好ましくは２〜２０
であり、かつノルマル鎖に１個の三重結合を有する直鎖
または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３
−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペン
チニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチ
ニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニ
ル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、
４−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、
１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ア
ルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニ
ルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはア
ルキルチオで置換されていてもよい。
【００２２】適当な(ＣＨ2)t、(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)xおよ
び(ＣＨ2)m基の具体例としては、
【化２７】
【化２８】 が挙げられる。
【００２３】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭
素、フッ素および沃素並びにＣＦ3を指称し、塩素また
はフッ素が好ましい。
【００２４】「アミノ」とは、非置換アミノ並びにモノ置
換アミノまたはジ置換アミノ(ここで、置換基はアルキ
ルおよび／またはアリールであってよい)を指称する。
【００２５】「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウム
またはリチウムなどのアルカリ金属イオン、およびマグ
ネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類金属イオンを
指称する。
【００２６】「ヘテロアリール」とは、フラニル、チオフ
ラニル、ピリジニルまたはピロリルを指称する。
【００２７】「ハロアルキル」とは、上記ハロゲンで置換
された低級アルキル基を指称し、たとえばＣＨ2Ｆ、Ｃ
Ｆ3等が挙げられる。
【００２８】本発明の化合物Ｉにあって、下記式ＩＡで
示されるものが好ましい。
【化２９】 (式中、mは１または２;nは１または２およびＲ1は
【化３０】 である)
【００２９】本発明化合物Ｉは、以下に示す反応工程に
従って製造することができる。先ず、mが１、２または
３である本発明化合物Ｉは、下記反応式Ｉ〜Ｖに従って
製造しうる。
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【００３０】工程Ｖ:mが０である本発明化合物Ｉは、以
下に概要する、ポウルター・Ｃ.Ｄ.らが開発したＪ.Ｏr
g.Ｃhem.」(５１、４７６８頁、１９８６年)に記載のメ
チレンビスホスホネート合成法を用いることにより、製
造しうる。
【化３６】
【００３１】上記反応工程Ｉから明らかなように、本発
明化合物Ｉは、出発物質として式:
【化３７】 のジエステルＩＩＡを用い、以下の方法に従って製造し
うる。
【００３２】ジエステルＩＩＡは、下記の４つの方法
(Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ)のいずれかで、対応する式：
【化３８】 のモノエステルＩＩＩＡに変換しうる。
【００３３】方法Ａにおいて、ジエステルＩＩＡを一般
的にジオキサン、イソプロパノール、メタノールまたは
エタノールなどの溶媒の存在下、約２５〜１２５℃の温
度にて、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬiＯＨなどの水性強
塩基で処理して、モノエステルＩＩＩＡを形成する。
【００３４】方法ＢおよびＣにおいて、ジエステルＩＩ
Ａを、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムまたはシ
アン化リチウムおよびジメチルスルホキシドまたはジメ
チルホルムアミドなどの溶媒を用いて処理(方法Ｂ)する
か、あるいはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドまたはアセトンなどの溶媒存在下でヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化リチウムまたは塩化リチウムで処理するモノ
脱アルキル化反応に付して、モノエステルＩＩＩＡを形
成するが、かかる反応は約４０〜１６０℃の温度で行
う。
【００３５】方法Ｄ(反応工程ＩＡ)において、ジエステ
ルＩＩaをアルゴンなどの不活性雰囲気中、２,４,６−
コリジンまたはトリエチルアミン／ジクロロメタンの存
在下、ブロモトリメチルシランで処理し、次いでジシク
ロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)およびピリジンまた
はジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)などの有機塩基の
存在下、アルコール(Ｒ2aＯＨ)と反応させるジ脱アルキ
ル化反応に付して、モノエステルＩＩＩＡを形成する。
【００３６】上記反応工程ＩＩから明らかなように、本
発明化合物Ｉは、以下に示す方法に従って製造しうる。
すなわち、出発物質としてモノエステルＩＩＩＡを用
い、これをジクロロメタンなどの不活性有機溶媒に溶解
し、アルゴンなどの不活性雰囲気中、ジエチル(トリメ
チルシリル)アミンで処理する。溶媒の蒸発後、アルゴ
ンなどの不活性雰囲気中、好ましくは触媒としてジメチ
ルホルムアミドを含有する、ジクロロメタンまたはベン
ゼンもしくはトルエンなどの芳香族溶媒、あるいは他の
適当な不活性有機溶媒に溶解し、次いでこれに塩化オキ
サリルを加える。反応混合物を蒸発させて、式:
【化３９】 (式中、Ｒ2aはＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ12アルケ
ニルである)の酸クロリドＶ(これは新規の中間体)を得
る。
【００３７】この酸クロリドＶに対して、以下の手順に
よるα−ホスホネートアニオンＰ−Ｃ−Ｐカップリング
反応を行う。
【００３８】約−９０〜０℃の温度に冷却した、テトラ
ヒドロフランなどの不活性有機溶媒中の、式:
【化４０】 (式中、Ｙ1およびＹ2は前記と同意義、およびＲ3aおよ
びＲ4aはそれぞれ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ12
アルケニルである）の任意に置換したジアルキルメチル
ホスホネートＶＩの攪拌溶液に、アルゴンなどの不活性
雰囲気下、ヘキサン、テトラヒドロフランまたは他の不
活性有機溶媒中のｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジ
イソプロピルアミドなどの強塩基を加えた後、ある特定
の場合、ＣeＣl3、ＺnＣl2、ＭgＢr2、ＣuＩなどの金属
ハライドの添加による金属交換(transmetallation)を行
って、式:
【化４１】 (式中、ＭはＬi+、Ｎa+、Ｋ+、+Ｍgハロ、+Ｚnハロ、+
Ｃe(ハロ)2または+Ｃu、ハロはＣl-、Ｂr-またはＩ-な
どのハロゲンイオンである)の金属塩ＶＩＩを形成す
る。
【００３９】金属塩ＶＩＩを上述の低温に維持し、テト
ラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの不活性有
機溶媒中の酸クロリドＶを加えて、式:
【化４２】 のホスフィニルホスホネートＩＡを形成する。
【００４０】金属塩ＶＩＩと酸クロリドＶのモル比は、
約１.０:１〜２.５:１、好ましくは約１.８:１〜２.４:
１の範囲で選定すればよい。次いでトリエステルＩＡを
塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中、２,４,６−コリ
ジンまたはビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセト
アミドの存在下、過剰のブロモトリメチルシランまたは
ヨードトリメチルシランで処理し、次いで必要に応じ
て、メチルアルコールなどのアルコールの存在下、水性
ＮaＯＨ、ＫＯＨ、ＬiＯＨまたはＭg(ＯＨ)2などの強無
機塩基で処理する脱アルキル化反応に付して、式:
【化４３】 の塩ＩＤを形成し、これをクロマトグラフィーで分離す
る。塩ＩＤをＨＣlなどの強酸で処理して、式:
【化４４】 の酸ＩＥを形成しうる。
【００４１】上記反応工程ＩＩＩから明らかなように、
本発明化合物Ｉは、以下に示す方法に従って製造しう
る。すなわち、出発物質としてモノエステルＩＩＩＡを
用い、これをピリジンに溶解し、次いでアルゴンなどの
不活性雰囲気下、約２５〜６０℃の温度にて、p−ニト
ロフェノールおよび４−ジメチルアミノピリジンおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して(p−ニトロ
フェノールとＩＩＩＡのモル比として約０.８:１〜１.
５:１を採用)、式:
【化４５】 のp−ニトロフェニルエステルＩＶ(これは新規な中間
体)を形成する。
【００４２】このp−ニトロフェニルエステルＩＶに対
し、上述と同様な方法で、金属塩ＶＩＩと反応させるα
−ホスホネートアニオンＰ−Ｃ−Ｐカップリング反応を
行って、ホスフィニル−ホスホネートＩＡを形成する。
金属塩ＶＩＩとp−ニトロフェニルエステルＩＶのモル
比は、約１.０:１〜２.５:１、好ましくは約１.８:１〜
２.４:１の範囲で選定すればよい。トリエステルＩＡを
上述の脱アルキル化反応に付して、化合物ＩＤおよびＩ
Ｅを形成しうる。
【００４３】上記反応工程ＩＶから明らかなように、ホ
スホン酸化合物ＩＩＩaを２−フルオロ−１−メチルピ
リジニウムトルエン−４−スルホネートおよびアミン塩
基[(ＣＨ3ＣＨ2)3Ｎ、((ＣＨ3)2ＣＨ)2ＮＣＨ2ＣＨ3]な
どの有機塩基で処理して、酸フルオライドＩＶＡに変換
した後、アニオンＶＩＩと反応させて、化合物ＩＡを得
ることができる。
【００４４】トリエステルＩＡを以下の手順で加水分解
して、対応するモノエステルＩＪとすることができる。
【００４５】トリエステルＩＡをアルゴンなどの不活性
雰囲気下、約２５〜１６０℃の温度にて、Ｈ2Ｏまたは
Ｈ2Ｏ／アルコール混合物中のＫＯＨ、ＮaＯＨまたはＬ
iＯＨなどの強無機塩基で処理するか、あるいはジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中のＮaＣ
Ｎ、ＫＣＮ、ＮaＩ、ＬiＣl、ＮaＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3ま
たはＬiＢrなどの求核試薬で処理して(塩基または求核
試薬とトリエステルのモル比として、約２:１〜１０:１
を採用)、式：
【化４６】 （式中、Ｍaはアルカリ金属である)のモノエステルＩＪ
を形成しうる。
【００４６】上記反応工程Ｖから明らかなように、本発
明の化合物Ｖ'は以下の手順に従って製造しうる。すな
わち、式: Ｒ1−(ＣＨ2)n−Ｚ1 (式中、Ｚ1はハロゲンまたはＯ・トシルである)の化合
物ＩＸをアルゴンなどの不活性雰囲気下、乾燥アセトニ
トリル(ＣＨ3ＣＮ)、テトラヒドロフラン、ニトロメタ
ン(ＣＨ3ＮＯ2)または塩化メチレン(ＣＨ2Ｃl2)などの
不活性有機溶媒中、式:
【化４７】 の乾燥トリス(テトラ−n−ブチル)アンモニウム水素ジ
ホスホネートＩＩＩ'で処理する(ＩＩＩ'とＩＸのモル
比として、約１:１〜５:１、好ましくは約３:１を採
用)。溶媒を除去し、残渣をイオン交換カラムに通し
て、化合物ＩＶ'をアルカリ金属塩またはアンモニウム
塩で形成する。
【００４７】化合物ＩＶ'を一般の酸ベース抽出で遊離
酸に変換し、次いで遊離のトリ酸をジアゾアルカンで処
理して、エステルＶ'を形成しうる。後者の反応は、ジ
アゾアルカンとＩＶ'のモル比として約３:１〜＞１０:
１、好ましくは約３:１〜４:１を用いて行う。
【００４８】出発物質ＩＩＡは、以下に示す方法に従っ
て製造しうる。すなわち、出発物質として式: Ｘ Ｒ1−(ＣＨ2)n−ＯＨ の化合物Ｘを用い、アルゴンなどの不活性雰囲気下、脱
酸素ベンゼンなどの乾燥脱酸素溶媒中の化合物Ｘの溶液
を式:
【化４８】 の化合物で処理し、次いで上述の乾燥脱酸素溶媒中の
式:
【化４９】 のホスホネートＸＩ[セイフェルス・Ｄらの「Ｊ.Ｏ.Ｃ.」
(３６、１３７９頁、１９７１年)の記載に準じ製造]で
処理するカルベン挿入反応(carbene insertion)に付し
て、化合物ＩＩＡを形成する。
【００４９】上記カルベン挿入反応を行うに当たり、化
合物ＸとホスホネートＸＩのモル比は、約１:１〜１:
３、好ましくは約１:２の範囲で選定する。
【００５０】Ｒ2aがアルキルおよびmが１である出発物
質ＩＩＡは、式: ＩＸ Ｒ1−(ＣＨ2)n−Ｚ1 のハライドまたはトシレートＩＸを、式：
【化５０】 のホスホネートアルコキシドＸＩａと反応させることに
よって、製造することができる。
【００５１】他の方法において、出発物質ＩＩＡは以下
に示す方法に従って製造しうる。すなわち、式: Ｘ Ｒ1−(ＣＨ2)n−ＯＨ の化合物Ｘをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま
たはベンゼンなどの不活性有機溶媒中、n−ブチルリチ
ウム、ＮaＨまたは((ＣＨ3)3−Ｓi)2ＮＬiなどの塩基、
またはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基
で処理した後、式:
【化５１】 (式中、Ｚはp−ＣＨ3Ｃ6Ｈ5ＳＯ3−、ＣＦ3ＳＯ3−また
はヨウ素である)の化合物で処理して、アルキル化反応
に付す。この反応は、アルゴン下、約−７８〜＋２５℃
の温度で行い、化合物ＩＩaを形成する。
【００５２】上記アルキル化反応を行うに当たり、化合
物ＸとホスホネートＸＩＩのモル比として、約２:１〜
０.５:１、好ましくは約０.９:１〜１.１:１を採用すれ
ばよい。
【００５３】mが１であるホスホネートＸＩＩは、以下
の手順で製造しうる。すなわち、式：
【化５２】 のホスファイトＸＩＩＩを窒素などの不活性雰囲気下、
約７０〜１２０℃の温度にて、パラホルムアルデヒドお
よびトリエチルアミンなどの有機塩基で処理して、式：
【化５３】 の化合物ＸＩＶを形成する。化合物ＸＩＶを適当な乾燥
有機溶媒(たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランまたはトルエン)に溶解し、約２５〜−８０℃の温
度に冷却し、次いで必要に応じて４−ジメチルアミノピ
リジンを含有する、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基で処理し、
次いでジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはピリジ
ンなどの適当な有機溶媒中のトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物またはp−トルエンスルホニルクロリドで処
理して、mが１であるホスホネートＸＩＩを形成する。
【００５４】上記反応は、ホスファイトＸＩＩＩとパラ
ホルムアルデヒドのモル比が約０.８:１〜１.２:１およ
び化合物ＸＩＶとトリフルオロメタンスルホン酸無水物
またはトシルクロリドのモル比が約０.８:１〜１.２:１
の範囲内となるようにして行う。
【００５５】mが２または３であるホスホネートＸＩＩ
は、以下の手順で製造しうる。すなわち、式: ＸＶ ハロ−(ＣＨ2)gＣＨ2ＯＨ (式中、ハロはＣl、ＢrまたはＩおよびgは１または２で
ある)のアルコールＸＶを、塩化メチレン、クロロホル
ムまたはトルエンなどの不活性有機溶媒および触媒量の
p−トルエンスルホン酸またはピリジニウムp−トルエン
スルホネートの存在下、約０〜２５℃の温度にて、ジヒ
ドロピランで処理して(ジヒドロピランとアルコールＸ
Ｖのモル比として約２:１〜１:１を採用)、式:
【化５４】 のテトラヒドロピラニルエーテルＸＶＩを形成する。
【００５６】上記テトラヒドロピランＸＶＩを約７０〜
１６０℃の温度にて、式:
【化５５】 のホスファイトＸＶＩＩで処理して(ＸＶＩとＸＶＩＩ
のモル比は約２０:１〜３:１)、式:
【化５６】 のホスホネートＸＶＩＩＩを形成し、これをエタノール
などのアルコール溶媒中のピリジニウムp−トルエンス
ルホネートまたはp−トルエンスルホン酸などの酸で処
理して、式：
【化５７】 のホスホネートＸＩＸを形成する。次いで、ホスホネー
トＸＩＸを、ｍが１のときのホスホネートＸＩＩの製造
で記載したと同じ、有機塩基およびトリフルオロメタン
スルホン酸無水物またはp−トルエンスルホニルクロリ
ドで処理して、mが２または３であるホスホネートＸＩ
Ｉを形成する。
【００５７】mが２である化合物ＩＩＡは、ビニルホス
ホネートに対して以下の手順でマイケル付加反応を行う
ことによって製造しうる。すなわち、テトラヒドロフラ
ンまたは他の溶媒(たとえばベンゼン)中の化合物Ｘおよ
びテトラ−n−ブチル−アンモニウムフルオライド触媒
の溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、式:
【化５８】 のビニルホスホネートＸＸで処理して(ＸＡとＸＸのモ
ル比として約０.８:１〜１.２:１を採用)、mが２である
化合物ＩＩＡを形成する。
【００５８】mが３である化合物ＩＩＡは、出発物質と
して式: ＸＸＶ Ｒ1−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ハロ (式中、ハロは好ましくはＢrまたはＩである)のハライ
ドＸＸＶを用い、以下の手順で製造しうる。すなわち、
ハライドＸＸＶをテトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテルなどの不活性有機溶媒中、式：
【化５９】 のホスホネートアニオンＸＸＶＩで処理するα−ホスホ
ネートアニオンアルキル化反応に付して（ＸＸＶ:ＸＸ
ＶＩのモル比は約１:２〜１:１)、mが３である化合物Ｉ
ＩＡを形成する。
【００５９】ハライドＸＸＶは、以下の手順で製造しう
る。すなわち、アルコールＸを約０〜６０℃の温度に
て、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒の存在
下、水素化ナトリウムで処理し、そして(Ｃ4Ｈ9)4Ｎ
Ｉ、次いで(ＣＨ3Ｏ)2ＳＯ2の存在下、ジメチルホルム
アミドなどの補助溶剤を加えて、式:
【化６０】 のアルキル化剤で処理して、式: ＸＸＶＩＩ Ｒ1−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 のエステルＸＸＶＩＩを形成する。
【００６０】次いでエステルＸＸＶＩＩをジエチルエー
テルまたはテトラヒドロフランの存在下、水素化リチウ
ムアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたは
ホウ水素化リチウムで処理して還元し、式: ＸＸＶＩＩＩ Ｒ1−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ のアルコールＸＸＶＩＩＩを形成し、次いでこれを塩化
メチレンなどの有機溶媒中、塩化メシル、有機塩基(た
とえばトリエチルアミン)で処理して、対応するメシレ
ートに変換する。得られるメシレートをアセトン中、ハ
ロゲン化ナトリウム(たとえばヨウ化ナトリウム)で処理
し、その間、約４５〜６５℃の温度に加熱して、ハライ
ドＸＸＶを形成する。
【００６１】ハライドＸＸＶＡはアルブゾブ(arbuzov)
反応を介してホスホネートＩＩＡに変換でき、該反応に
おいて、式: ＸＸＶＡ Ｒ1−(ＣＨ2)n−Ｏ−(ＣＨ2)m−ハロ (式中、m＝２, ３)のハライドＸＸＶＡを式:
【化６１】 のホスファイトＸＶＩＩで処理し(ＸＶＩＩ:ＸＸＶＡの
モル比が約２０:１〜３:１)、その間、約６０〜１６０
℃の温度で加熱する。
【００６２】mが２であるハライドＸＸＶＡは、ハライ
ドＸＸＶと同一である。ハライドＸＸＶＡの他の具体例
は、化合物Ｘをテトラヒドロフラン中、約０〜２５℃に
て、ＮaＨなどの塩基で処理した後、式: ハロ1−(ＣＨ2)m−ハロ2 (式中、n＝２, ３、ハロ1およびハロ2はそれぞれ独立し
て、Ｃl、ＢrまたはＩである)のジハライドと反応させ
ることによって、製造される。
【００６３】出発物質のnが２であるアルコールＸ、す
なわち、式: ＸＢ Ｒ1−(ＣＨ2)2−ＯＨ のアルコールＸＢは、下記の反応工程[Ｅ.Ｊ.レオポル
ドの「Ｏrganic Ｓynthesis」(６４、１６４〜１７３
頁、１９８５年)に記載の操作を追行)に従って、製造し
うる。 反応工程：
【化６２】
【００６４】出発物質のｎが３であるアルコールＸ、す
なわち、式: ＸＣ Ｒ1−(ＣＨ2)3−ＯＨ のアルコールＸＣは、下記の反応工程に従って、製造し
うる。反応工程:
【化６３】
【００６５】出発物質のnが４であるアルコールＸ、す
なわち、式: ＸＤ Ｒ1−(ＣＨ2)4−ＯＨ のアルコールＸＤは、下記反応工程に従って、製造しう
る。 反応工程：
【化６４】
【００６６】出発物質ＩＩＡの先駆物質である、式：
【化６５】 (式中、Ｘ, Ｒ5, Ｒ16aおよびＲ17は前記と同意義、Ａ
はＣＨ2ＯＲ50またはＣＯ2Ｒ51、Ｒ50は
【化６６】 Ｒ51はアルキルおよびＲ60はアルキルまたはアリールで
あって、各Ｒ60は同一もしくは異なってよい)の化合物
ＸＧは、下記反応工程に従って、製造しうる。 反応工程：
【化６７】
【００６７】上記化合物において、ＺはＣｌ、Ｂr、Ｉ
またはＯＳＯ2ＣＦ3、ＡはＣＨ2ＯＲ50またはＣＯ
2Ｒ51、Ｒ50は
【化６８】 またはＳi(Ｒ60)3およびＲ51はアルキルである。
【００６８】化合物ＸＦにおいて、金属はＭgハロ、Ｃ
u、Ｚnハロ、Ｓn(アルキル)3、Ｂ(アルキル)3またはＢ
(ＯＨ)2である。
【００６９】上記反応は、テトラヒドロフラン、エーテ
ル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
などの不活性有機溶媒、およびパラジウムまたはニッケ
ルなどの触媒の存在下、約−７８〜＋１１０℃の温度に
て、ＸＦ:ＸＥのモル比が約２:１〜０.８:１、好ましく
は約１.２:１〜１:１の範囲となるようにして行う。
【００７０】化合物ＸＧが式：
【化６９】 （式中、Ｒ51はアルキルである)の化合物ＸＧ1である場
合、化合物ＸＧ1をエーテルまたはテトラヒドロフラン
の存在下、約−７８〜＋４０℃の温度にて、水素化リチ
ウムアルミニウムまたはＤＩＢＡＬと反応させて還元す
ることにより、式:
【化７０】 の化合物ＸＧ2を形成しうる。
【００７１】次いで、化合物Ｘの代わりに上記化合物Ｘ
Ｇ2を用いて、前述の出発物質ＩＩＡを形成しうる。
【００７２】化合物ＸＧが式：
【化７１】 の化合物ＸＨである場合、前述の本発明化合物の製造に
際し、化合物ＩＩＡの代わりに化合物ＸＨを使用しう
る。
【００７３】化合物ＸＧが式：
【化７２】 の化合物ＸＪである場合、化合物ＸＪを通常の操作で脱
保護、たとえばフルオライドで処理することにより、
式:
【化７３】 の脱保護化合物ＸＧ2を形成しうる。
【００７４】本発明での使用に好適な出発物質Ｘ、すな
わち、Ｒ1−(ＣＨ2)n−ＯＨ(nが１、２、３、４または
５)の具体例としては、以下に示すものが挙げられる
が、これらは、文献において公知のものか、あるいは通
常の方法を用いて製造される公知化合物の単純誘導体の
いずれかである。
【００７５】なお、下記表Ａ〜Ｆに列挙した化合物は全
ての可能な立体異性体を表わしていることが理解されよ
う。
【００７６】Ｒ1が下記表Ａ〜Ｆに示されるＲ5ＱＹ−
で、Ｙが
【化７４】 であるＲ1−(ＣＨ2)n−ＯＨを以下に示す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
【表２】
【００７９】
【表３】
【００８０】
【表４】
【００８１】
【表５】
【００８２】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【００８３】
【発明の効果】本発明化合物Ｉは、新たなスクアレン生
成の阻害により、コレステロール生合成を抑制する。こ
れらの化合物は、スクアレンシンセターゼ酵素を抑制
し、加えて、本発明化合物Ｉの幾種かは、イソペンテニ
ルジホスフェートからスクアレンへの経路における他の
酵素、すなわちファルネシルジホスフェートシンセター
ゼおよびイソペンテニルジホスフェート−ジメチルアリ
ルジホスフェートイソメラーゼを抑制する。
【００８４】このように本発明化合物は、アテローム動
脈硬化を治療して疾病の進行を抑制したり、高脂質血症
を治療してアテローム動脈硬化の進展を抑制するのに有
用である。さらに、本発明化合物は、血漿の高密度リポ
蛋白コレステロール濃度を増大しうる。
【００８５】また本発明化合物は、胆石の形成抑制、腫
瘍治療、血圧降下、血糖降下、糖尿病治療、炎症治療
に; 利尿剤、変力剤、抗関節炎剤(抗リウマチ剤)とし
て; 骨吸収、パジェット病、オステオポローシス、関
節, 移植組織および転移部のカルシウム沈着を含むカル
シウムおよびホスフェート代謝の他の疾病治療に; 練歯
磨きやうがい薬における抗歯石剤および抗結石剤とし
て; 各種石および結石治療に;並びに診断薬として使用
するテクネチウム−９９mおよび放射性ヨウ素化誘導体
との錯体用途にもそれぞれ有用である。
【００８６】Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎo.７７４９５７(１９９
１年１０月１１日出願)に、プロテインを含有するＣＡ
ＡＸ箱の転位後の変態は、プロテイン−プレニルトラン
スフェラーゼ抑制剤の投与によって抑制されうるが、該
抑制剤は、プロテイン−プレニルトランスフェラーゼ酵
素によるプレニル基[たとえばファルネシル(ras腫瘍遺
伝子産物の場合)、ジェラニルまたはジェラニルジェラ
ニル]のＣＡＡＸ箱のシステインへの転移を抑制するこ
とが開示されている。プロテイン−プレニルトランスフ
ェラーゼ抑制剤は、プレニルピロホスフェートからＣＡ
ＡＸ箱のcys残渣(たとえばras p２１ cys)へ、あるい
は他のプロテイン含有ＣＡＡＸ箱のＣＡＡＸ箱システイ
ンへ、プロテイン−プレニルトランスフェラーゼ酵素が
プレニル基(たとえばファルネシル、ジェラニルまたは
ジェラニルジェラニル)の転移を促進するのを妨害する
だろう。ras p２１腫瘍遺伝子産物の場合、cysがファ
ルネシル化されない限り、それはrasプロテインと膜の
相互作用に影響しえず、このため、細胞の腫瘍転移は防
止される。このように、プロテイン−プレニルトランス
フェラーゼ抑制剤は、細胞の腫瘍転移を防止することに
より、ras関連腫瘍の治療および／または予防のための
抗癌剤として作用する。
【００８７】プレニル化を受けることが既に証明、ある
いは確信されている。プロテイン含有ＣＡＡＸ箱の具体
例としては、これらに限定されるものでないが、核層、
ヘテロ三量体のＧ−プロテインのα−もしくはγ−サブ
ユニット、網膜トランスジュウシンのγ−サブユニッ
ト、Ｇ２５ＫおよびＫ−rev p２１、並びにrho, rap,r
ac, ralおよびrabを含むプロテイン族が挙げられる。
【００８８】本発明によれば、ras腫瘍遺伝子産物など
のプロテイン含有ＣＡＡＸ箱のプレニル化を妨害または
防止することにより、プロテイン含有ＣＡＡＸ箱の疾病
促進作用を抑制するか、あるいはさらに詳しくは、ras
関連腫瘍を予防および／または治療する方法が行われ、
かかる方法は、治療を必要とする患者に対し、プロテイ
ン−プレニルトランスフェラーゼ抑制剤として役立つ、
治療に必要量の本発明化合物Ｉを投与することによる。
【００８９】プロテイン−プレニルトランスフェラーゼ
抑制剤である本発明化合物Ｉは、ＨＭＧ ＣoＡレダク
ターゼ抑制剤とは異なり、ras腫瘍遺伝子産物のプレニ
ル化を妨げ、かつその転換作用を抑制し、さらに、ＦＰ
Ｐの合成、ユビキノン類、ドリコール類およびヘムＡの
合成における先駆症状を妨害しあるいは妨害しない。
【００９０】また本発明化合物は、プロブコールなどの
抗高リポ蛋白血症剤および／またはロピド(Ｌopud)(ジ
ェムフィブロジル(gemfibrozil))などの血清コレステロ
ール降下剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレス
チラミン、コレスチポール、ポリデキシド(ＤＥＡＥ−
セファデックス(Ｓephadex))並びにクロフィブレート、
ニコチン酸およびその誘導体、ネオマイシン、p−アミ
ノサリチル酸、ベザフィブレート等の少なくとも１種、
および／またはロバスタチン、プラバスタチン、ベロス
タチンまたはシムバスタチンなどのＨＭＧ ＣoＡレダ
クターゼ抑制剤の少なくとも１種と組合せて使用するこ
ともできる。
【００９１】本発明のスクアレンシンセターゼ抑制剤と
組合せて使用される上述の化合物は、ザ・フイジシアン
ズ・デスク・リファレンス(Ｔhe Ｐhysician's Ｄesk
Ｒeference)(ＰＤＲ)に示される量で用いる。
【００９２】また本発明化合物は、その経口生体利用率
を高めるため、ラウリル硫酸ナトリウムまたは他の医薬
的に許容しうる界面活性剤と共に使用してもよい。
【００９３】スクアレンシンセターゼの抑制は、以下に
示す手順に従って評価しうる。
【００９４】ラットの肝臓ミクロソームスクアレンシン
セターゼ活性は、基質としてファルネシルジホスフェー
トを用い、かつガスクロマトグラフィー分析でスクアレ
ン合成を定量することにより測定する。この効力検定
は、アグニュウの「methods inＥnzymology」(１１０:３
５７、１９８５年)に記載のオリジナルの条件を改変し
て行った。
【００９５】本発明の他の観点は、本発明化合物Ｉの少
なくとも１種と、医薬用ビヒクルまたは希釈剤から成る
医薬組成物である。かかる医薬組成物は、通常の固体ま
たは液体ビヒクルまたは希釈剤および所定の投与型式に
適合するタイプの医薬用添加剤を用いて配合することが
できる。かかる配合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺
乳動物に対し、経口投与手段で、たとえば錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤または粉剤の形状で投与でき、あるいは、
注射製剤の形状の非経口投与手段で投与することができ
る。成人の場合の用量は２００〜２０００mg／日が好ま
しく、１日１回用量または２〜４回の分割用量で投与す
ることができる。
【００９６】経口投与用の一般的カプセル剤は、有効成
分(２５０mg)、ラクトース(７５mg)およびステアリン酸
マグネシウム(１５mg)を含有する。これらの混合物を６
０メッシュ篩に通し、Ｎo.１ゼラチンカプセルに詰込
む。
【００９７】一般的注射製剤は、２５０mgの殺菌有効成
分をバイアルへ無菌的に入れ、次いで無菌的に凍結乾燥
し、密封することにより製造される。使用に際し、バイ
アルの内容物を２mlの生理食塩水と混合して、注射製剤
を調製する。
【００９８】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。実験への手引き 全ての温度は、℃で表示する。1Ｈおよび13Ｃ化学シフ
トは、Ｍe4Ｓi(δ＝０)に関しδ値で表示する。31Ｐス
ペクトルは、1Ｈデカップルドモードを用いて、３６.２
ＭＨzのＪＥＯＬ ＦＸ９０Ｑ ＦＴ−ＮＭＲスペクト
ロメータで測定した。31Ｐデータは、外部対照(δ＝０)
として８５％ Ｈ3ＰＯ4を用いて得た。カップリング定
数Ｊは、Ｈzで表示する。化学電離マススペクトル(ＣＩ
−ＭＳ)は、表示試薬ガスを用い、直接暴露プローブを
備えたフィニガン(Ｆinnigan)ＴＳＯ−４６００装置で
測定した。速原子衝撃マススペクトル(ＦＡＢ−ＭＡ)
は、ＶＧアナライティカル(Ａnalytical)ＺＡＢ−２Ｆ
スペクトロメータで記録した。イオンは、ジチオトレイ
トール、ジチオエリスリトール、ＤＭＳＯ、グリセロー
ルおよび水を含有するマトリックスからスパッターした
(８ＫeＶ、Ｘe)。
【００９９】全ての反応は、乾燥アルゴンまたは窒素の
雰囲気下で行った。以下に示す試薬および溶媒は、使用
に先立ち、適用できる表示乾燥剤から蒸留した: ＣＨ2
Ｃl2、２,４,６−コリジン、およびジイソプロピルアミ
ン(ＣaＨ2); ＴＨＦおよびジエチルエーテル(Ｋ、ベン
ゾフェノン); Ｎ,Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミン
および塩化オキサリル。ベンゼンを中性アルミナ(活性
Ｉ)に通し、４Å−モレキュラーシーブス上で貯蔵す
る。臭化リチウムはＰ2Ｏ5上１００℃で乾燥した。(Ｅ,
Ｅ)−ファルネゾールは、アルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニーから入手した。
【０１００】ＴＬＣは、Ｅ.メルク・シリカ・ゲル(Ｍer
ck Ｓilica Ｇel)６０Ｆ−２５４プレート(０.２５m
m)またはＥ.メルク・セルロース(Ｍerck Ｃellulose)
Ｆプレート(０.１mm)で行った。フラッシュクロマトグ
ラフィーは、Ｅ.メルク・キーゼルゲル(Ｍerck Ｋiese
lgel)６０(２３０〜４００メッシュ)を用いて行った。
【０１０１】塩または混合エステル塩の逆相クロマトグ
ラフィー精製は、三菱化学工業(株)から入手しうる高多
孔性のポリスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーであ
る、ＣＨＰ２０ＰゲルまたはＳＰ２０７ＳＳゲルで行っ
た。所定の一般操作を行った。すなわち、溶媒送出には
ＦＭＩモデル(Ｍodel)ＲＰ−ＳＹポンプを用いた。ＣＨ
Ｐ２０ＰまたはＳＰ２０７ＳＳのカラム(直径２.５cm、
高さ１２〜２２cm)をスラリー充填し、水(５００〜１０
００ml)で洗い、次いでカラムの頂部へ、粗塩化合物の
塩基性水溶液を適用する。一般に、カラムを水で溶離し
た後、水中のアセトニトリルまたはメタノールの濃度を
増大してなる勾配で溶離した。かかる勾配は、３００〜
５００mlの有機溶剤、または水−有機溶剤混合物を含有
する密に栓をした分液漏斗の先端を、３００〜５００ml
の純水を含有する貯槽の表面の真下に設置することによ
って調製した。勾配の開始に当たり、分液漏斗のコック
を開けて、貯槽から溶剤をポンプで抜き取り、分液漏斗
からの溶剤と交換した。ＨＰＬＣ用グレードの溶剤を用
いた。画分は５〜１０ml／分の流速で集めた(それぞれ
１０〜１５ml)。ＴＬＣまたはＨＰＬＣで判定した、純
粋な生成物を含有する画分をプールし、有機溶剤を蒸発
し、次いで水性残渣を凍結乾燥した。
【０１０２】実施例１ (Ｅ)−[[[[[４−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)フェニル]メトキシ]メチル](１−メチルエトキシ)
ホスフィニル]メチル]ホスホン酸ジメチルエステルの製
造:− Ａ.６−メチル−５−ヘプテン−１−イン Ｐ.Ａ.ジヤコビの「Ｔetrahedron」(４３、５４７５〜５
４８８頁、１９８７年)に記載の操作を改変して行な
う。
【０１０３】６４mlの新蒸留ジメチルスルホキシド中の
１２.４８g(１２８.８ミリモル)の９５％のリチウムア
セチライド−エチレンジアミン錯体の懸濁液に、アルゴ
ン下５〜１０℃にて、激しく撹拌しながら、２０g(１２
２.６ミリモル)の５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテ
ンを３０分にわたって滴下する。滴下終了後、混合物を
室温(ＲＴ)まで１時間にわたって徐々に加温せしめ、次
いでＲＴで１時間撹拌する。反応液を約１５℃に冷却
し、２５mlの水をゆっくり加えて、反応を抑える。次い
で反応混合物を減圧下、短路蒸留ヘッドを用い、かつ−
２０℃の循環冷浴からの水／エチレングリコール(５０:
５０)混合物でコンデンサーを冷却しながら、蒸留す
る。６０〜６２℃の油浴を用い、沸点範囲２８〜３７
℃、圧力９０mmＨgにて生成物を収集する。これらのパ
ラメータ下で蒸留を１時間行い、次いで圧力を６０mmＨ
gまで注意して降下せしめ、蒸留を１.５時間続けて、
９.２８gの透明無色の油状物を得る。この物質を１気圧
で分別蒸留して、４.０１g(３０％)の２−メチル−２,
３−ペンタジエン(沸点８５〜９０℃)、次いで４.４３g
(３３％)の標記Ａエネイン(沸点１２０〜１２５℃)を無
色液体で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ５.１７(m, １Ｈ) ２.１９(m, ４Ｈ) １.９３(t, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈz) １.７０(s, ３Ｈ) １.６２(s, ３Ｈ)ppm
【０１０４】Ｂ.(Ｅ)−１−ヨード−２,６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエン ここでの反応には、Ｅ.ネギシの「Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.」
(１０７、６６３９〜６６４７頁、１９８５年)に記載の
以下に示す操作を採用した。３５mlのジクロロメタン中
の４.１３g(１３.８６ミリモル)の９８％ジルコネセン
ジクロリドの撹拌溶液にアルゴン下ＲＴにて、１３.９m
l(２７.７２ミリモル)の２.０Ｍ−トリメチルアルミニ
ウム／ヘキサンを加える。混合物をＲＴで０.５時間撹
拌して、レモン−黄色溶液を得、これに１.５g(１３.８
６ミリモル)の上記Ａエネインをきちんと加え、反応液
をＲＴで２４時間撹拌する。黄色溶液を−３０℃に冷却
し、１５mlのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中の４.２２g
(１６.６ミリモル)のヨウ素を１０分にわたって滴下す
る。ヨウ素を滴下すると、溶液の色は数分間オレンジ−
褐色に変わり、次いで固体の沈澱を伴ってオレンジ−黄
色に変わる。混合物を０℃に加温せしめ、０.５時間撹
拌し、このときメタノールで反応を抑え、次いでエーテ
ルで希釈する。有機層を水性Ｎa2Ｓ2Ｏ3で洗い、ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥し、濾過する。精留塔を用い、溶媒を留去
(沸点３８〜４０℃／１気圧)して、暗黄色油状物をポッ
ト残渣で得る。得られるポット残渣をさらに、球部−球
部(bulb−to−bulb)蒸留(１１５℃／２mm)で精製して、
２.３２g(６７％)の標記ヨウ化物を淡黄色油状物で得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ５.８７(s, １Ｈ) ５.０５(m, １Ｈ) ２.１５(m, ４Ｈ) １.８４(s, ３Ｈ) １.６８(s, ３Ｈ) １.６０(s, ３Ｈ)ppm
【０１０５】Ｃ.(Ｅ)−４−(２,６−ジメチル−１,５−
ヘプタジエニル)安息香酸メチルエステル １０mlのＴＨＦにアルゴン下−７８℃にて、６.１ml(１
０.３ミリモル)の１.７Ｍ−t−ブチルリチウム／ペンタ
ンを加えて、黄色溶液を得、これに１０mlのＴＨＦ中の
１.０７５g(４.２９ミリモル)の上記Ｂヨウ化物を５分
にわたって滴下する。滴下後、反応液を−７８℃で０.
５時間撹拌し、次いで０℃に０.５時間加温せしめる。
７mlのＴＨＦ中の塩化亜鉛(７０２mg、５.１６ミリモ
ル、１.２当量融解−減圧乾燥、３回)をカニューレで加
えて、極淡黄色溶液を得、０℃で１時間撹拌する。
【０１０６】１００mlフラスコに、アルゴン充満グロー
ブ袋中の、２４８mg(５モル％)のテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウムおよび８０４mg(３.０７ミ
リモル)の４−ヨード安息香酸メチルを入れる。１０ml
のＴＨＦを加え、懸濁液を０℃に冷却し、このとき上記
製造の亜鉛中間体をカニューレで加える。混合物をＲＴ
まで加温せしめ、１.５時間撹拌し、このときジエチル
エーテル(エーテル)で希釈し、１Ｎ−ＨＣl溶液を加え
て反応を抑える。有機層を水、飽和ＮaＨＣＯ3、塩水で
洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して１.２９gのオレン
ジ−黄色油状固体を得る。ヘキサン／トルエン(５:１)
を充填した１３０gのシリカゲルにて、ヘキサン／トル
エン(３:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
を行って、３０ml画分を集める。画分８４−１０６をコ
ンバインし、蒸発して、６０２mg(７６％)の標記Ｃエス
テルを透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ, シリカゲル(ヘキサン／酢酸エチル(ＥtＯＡc)
＝９:１): Ｒf＝０.４７ ＩＲ(ＣＣl4): ２９６８、２９１４、１７２４、１６０
６、１４３５、１３０９、１２７７、１１９２、１１７
８cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.９７(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈz) ７.２８(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈz) ６.２８(s, １Ｈ) ５.１５(m, １Ｈ) ３.８９(s, ３Ｈ) ２.２０(m, ４Ｈ) １.８７(d, ３Ｈ, Ｊ＝１.２Ｈz) １.７０(s, ３Ｈ) １.６３(s, ３Ｈ)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン), m／e２７６(Ｍ＋Ｎ
Ｈ4), ２５９(Ｍ＋Ｈ)
【０１０７】Ｄ.(Ｅ)−４−(２,６−ジメチル−１,５−
ヘプタジエニル)ベンゼンメタノール アルゴン下０℃にて１０mlの乾燥エーテルに懸濁した１
３３mg(３.４９ミリモル)の水素化リチウムアルミニウ
ムに、１５mlの乾燥エーテル中の６０２mg(２.３２ミリ
モル)の上記Ｃエステルを５分にわたって滴下する。反
応液を０℃で０.５時間撹拌し、このとき、０.１４mlの
水、０.１４mlの１５％ＮaＯＨ溶液、次いで０.４２ml
の水を加えて、反応を抑える。０.５時間撹拌後、Ｎa2
ＳＯ4を加え、スラリーを１時間撹拌した後、セライト
パッドで濾過し、多量のエーテルで洗う。蒸発を行っ
て、５１９mg(９７％)の淡黄色油状物を得る。この粗物
質を、３７１mg(１.４４ミリモル)の上記Ｃエステルに
対する先の還元による３２４mgの粗生成物とコンバイン
して、８４３mgの粗生成物を得る。ヘキサン／ＥtＯＡc
(１５:１)を充填した８５gのシリカゲルにて、ヘキサン
／ＥtＯＡc(９:１)で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーを行って、３０ml画分を集める。画分３４−８５
をコンバインし、蒸発して８０２mg(９３％)の標記Ｄア
ルコールを透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ, シリカゲル(ジクロロメタン／ＥtＯＡc＝１２:
１):Ｒf＝０.３６ ＩＲ(ＣＣl4): ３６１７、３４００、２９６７、２９２
８、２８７４、２８５８、１７１８、１４４９、１４１
４、１３７７、１０３２、１０１３、７９５cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.２７(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈz) ７.２０(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈz) ６.２５(s, １Ｈ) ５.１６(m, １Ｈ) ４.６０(s, ２Ｈ) ２.１８(m, ４Ｈ) １.８５(d, ３Ｈ, Ｊ＝１.２Ｈz) １.７０(s, ３Ｈ) １.６３(s, ３Ｈ)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン), m／e４７８(２Ｍ＋ＮＨ
4), ４６０(２Ｍ), ２４８(Ｍ＋ＮＨ4), ２３０(Ｍ),
２１３(Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ)元素分析 (Ｃ16Ｈ22Ｏとして、Ｍ.Ｗ＝２３０.３６） 計算値： Ｃ８３.４３、Ｈ９.６３ 実測値: Ｃ８３.１８、Ｈ９.７３
【０１０８】Ｅ.(Ｅ)−[[[４−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)フェニル]メトキシ]メチル]ホスホ
ン酸ビス(１−メチルエチル)エステル Ｅ(１).(ヒドロキシメチル)ホスホン酸ビス(１−メチル
エチル)エステル ３３.２g(０.２０モル)のジイソプロピルホスファイ
ト、２.８ml(０.０２モル)のトリエチルアミン、および
６.０g(０.２０モル)のパラホルムアルデヒドの混合物
を、１００℃油浴につけ、次いで窒素下１００〜１２０
℃にて４５分間加熱する。１０分以内で発熱が起こり、
全てのパラホルムアルデヒドが急速に溶解する。トリエ
チルアミンを減圧除去し、残渣を４回にわけて、球部−
球部蒸留に付して、トータル３５.１９g(９１％)の標記
Ｅ(１)化合物を無色油状物で得る。 ＴＬＣ, シリカゲル(ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝５:９５):
Ｒf＝０.１７1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ４.７３(６重、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈz) ３.８４(d, ２Ｈ, Ｊ＝６Ｈz) １.３４(d, １２Ｈ, Ｊ＝６Ｈz)ppm13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７０.９(d, Ｊ＝６Ｈz) ５７.５(d, Ｊ＝１６２Ｈz) ２３.８(d, Ｊ＝６Ｈz)ppm
【０１０９】Ｅ(２).[[[(トリフルオロメチル)スルホニ
ル]オキシ]メチル]ホスホン酸ビス(１−メチルエチル)
エステル １００mlの乾燥ジエチルエーテル(エーテルとも称す)中
の６.０g(３０.６ミリモル)の上記Ａホスホネートの撹
拌溶液に−７８℃にて、５.９０ml(３３.９ミリモル)の
ジイソプロピルエチルアミンを加えた後、１０mlのエー
テル中の５.２０ml(３１.０ミリモル)のトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物を３０分にわたって加える。どろ
っとした沈澱物の撹拌を助けるため、さらに４０mlのエ
ーテルを加える。−７５℃で４５分後、反応液を０℃ま
で４５分間加温せしめ、固体を濾過し、エーテルで洗
う。濾液を蒸発して、９.４gの無色液体を得る。粗生成
物を１５０gのシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン
(４０:６０)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
に付して、５.７g(５７％)の純粋な標記Ｅ(２)トリフレ
ートを無色液体で得る。 ＴＬＣ, シリカゲル(酢酸エチル／ヘキサン＝５０:５
０): Ｒf＝０.３４1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ４.７９(m, ２Ｈ) ４.５５(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.８Ｈz) １.３７, １.３９(２つのd, Ｊ＝６Ｈz)ppm13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ１８.５(q, Ｊ＝３１９Ｈz) ７３.０(d, Ｊ＝７.８Ｈz) ６７.１(d, Ｊ＝１７０Ｈz) ２３.８, ２３.７(２つのd, Ｊ＝１０Ｈz)ppm
【０１１０】Ｅ(３).(Ｅ)−[[[４−(２,６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエニル)フェニル]メトキシ]メチル]ホ
スホン酸ビス(１−メチルエチル)エステル ２０mlのＴＨＦ中の７７３mg(３.３５ミリモル)の上記
Ｄアルコールの撹拌溶液にアルゴン下−７８℃にて、
２.２ml(３.５２ミリモル)の１.６Ｍ−n−ブチルリチウ
ム／ヘキサンを５分にわたって加える。淡黄色溶液を−
７８℃で４０分間撹拌し、このとき、５mlのＴＨＦ中の
１.０９g(３.３２ミリモル)の上記Ｅ(２)トリフレート
をカニューレで加える。混合物を−７８℃で０.５時間
撹拌し、０℃まで加温する。０℃で２時間後、飽和塩化
アンモニウムを加えて、反応を抑え、エーテルと水間に
分配する。エーテル層を塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥
し、蒸発して１.５３gの黄色油状物を得る。ジクロロメ
タン／ＥtＯＡc(１５:１)を充填した１５５gのシリカゲ
ルにて、ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc(１２:１)で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーを行って、５０ml画分を集め
る。画分４０−８０をコンバインし、蒸発して８１６mg
(６０％)の標記Ｅ(３)化合物を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ, シリカゲル(ジクロロメタン／ＥtＯＡc＝９:
１): Ｒf＝０.２１ ＩＲ(ＣＣl4): ２９７８、２９３１、１３８５、１３７
５、１２５６、１１０５、９９１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.２８(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈz) ７.２２(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈz) ６.２５(s, １Ｈ) ５.１６(m, １Ｈ) ４.７６(m, ２Ｈ) ４.６２(s, ２Ｈ) ３.７０(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.８Ｈz) ２.１８(m, ４Ｈ) １.８５(s, ３Ｈ) １.７０(s, ３Ｈ) １.６３(s, ３Ｈ) １.３３(t, １２Ｈ, Ｊ＝５Ｈz)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン), m／e４２６(Ｍ＋Ｎ
Ｈ4), ４０９(Ｍ＋Ｈ)
【０１１１】Ｆ.(Ｅ)−[[[４−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)フェニル]メトキシ]メチル]ホスホ
ン酸モノ(１−メチルエチル)エステル １０mlの２−プロパノール中の７９０mg(１.９３ミリモ
ル)の上記Ｅ化合物の撹拌溶液にアルゴン下、９.９ml
(９.９０ミリモル)の１Ｍ−水酸化カリウムを加え、混
合物を１００℃に３３時間加熱する。２−プロパノール
溶媒を蒸発し、水性残渣をジクロロメタン中で撹拌し、
１０％ＨＣl溶液を加えて、酸性化する。有機層を水、
塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して、６９２mg
(９８％)の標記Ｆ化合物を淡黄色油状物で得る。 ＴＬＣ, シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
８:１:１): Ｒf＝０.５０
【０１１２】Ｇ.(Ｅ)−[[[[[４−(２,６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエニル)フェニル]メトキシ]メチル](１
−メチルエトキシ)ホスフィニル]メチル]ホスホン酸ジ
メチルエステル ７mlのジクロロメタン中の６９２mg(１.８９ミリモル)
の上記Ｆ化合物の撹拌溶液にアルゴン下ＲＴにて、０.
７２ml(３.７８ミリモル)のＮ,Ｎ−ジエチルトリメチル
シリルアミンを加え、反応液をＲＴで１.５時間撹拌す
る。溶媒を蒸発し、残渣をベンゼンに溶解し、蒸発し、
高減圧でポンプ吸引する。残留物を窒素下０℃にて、３
滴のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を有する８mlのジク
ロロメタンに溶解し、１.８９ml(３.７８ミリモル)の２
Ｍ−塩化オキサリル／ジクロロメタンを１０分にわたっ
て滴下し、多量のガスが発生する。０℃で４５分後、反
応液をＲＴで４５分間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣を
ベンゼンに溶解し、蒸発し、高減圧で１時間ポンプ吸引
する。
【０１１３】６mlのＴＨＦ中の０.４５ml(４.１６ミリ
モル)のジメチルメチルホスホネートの溶液にアルゴン
下−７８℃にて、２.５ml(３.９７ミリモル)の１.６Ｍ
−n−ブチルリチウム／ヘキサンを１０分にわたり加え
て、白色懸濁液を得る。−７８℃で４０分後、上記製造
の酸クロリドを１０mlのＴＨＦへ１０分にわたり加え
る。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、このとき、飽和
塩化アンモニウムを加えて反応を抑え、エーテルで希釈
する。水性層を１０％ＨＣlで酸性とし、エーテル層を
分離し、塩水で洗う。水性層をジクロロメタンで再抽出
し、ジクロロメタン層を塩水で洗う。コンバインした有
機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して８７０mgの粗生成
物を得る。９０gのシリカゲルにて、メタノール／ジク
ロロメタン(２:９８)で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーを行って、５０ml画分を集める。画分４０−７
２をコンバインし、蒸発して６２１mg(７０％)の標記化
合物を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ, シリカゲル(メタノール／ジクロロメタン＝５:
９５): Ｒf＝０.２３ ＩＲ(ＣＣl4): ２９７８、２９５５、２９３０、２８５
５、１２５６、１２３１、１０６３、１０３６、９９
３、８４１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.２８(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.８Ｈz) ７.２１(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈz) ６.２５(s, １Ｈ) ５.１５(m, １Ｈ) ４.７６(m, １Ｈ) ４.６５(d, １Ｈ, Ｊ＝１２Ｈz) ４.５８(d, １Ｈ, Ｊ＝１２Ｈz) ３.８８〜３.７６(m, ２Ｈ) ３.８１, ３.７６(２つのd, トータル６Ｈ, Ｊ＝１１Ｈ
z) ２.５０(m, ２Ｈ) ２.１８(m, ４Ｈ) １.８６(s, ３Ｈ) １.７０(s, ３Ｈ) １.６３(s, ３Ｈ) １.３５, １.３１(２つのd, トータル６Ｈ, Ｊ＝５Ｈz)
ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン), m／e４９０(Ｍ＋Ｎ
Ｈ4)、４７３(Ｍ＋Ｈ)
【０１１４】実施例２ (Ｅ)−[[[[[４−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)フェニル]メトキシ]メチル]ヒドロキシホスフィニ
ル]メチル]ホスホン酸三ナトリウム塩の製造:− ８mlのジクロロメタン中の６１４mg(１.２９ミリモル)
の実施例１目的化合物の撹拌溶液にアルゴン下ＲＴに
て、０.５０ml(３.８９ミリモル)の２,４,６−コリジ
ン、次いで１.０ml(７.７９ミリモル)のブロモトリメチ
ルシランを加え、反応液をＲＴで１８時間撹拌する。溶
媒を蒸発し、高減圧で１時間ポンプ吸引する。残留物を
７.８ml(７.８ミリモル)の１Ｍ−ＮaＯＨに溶解し、１
時間撹拌し、水で希釈し、凍結乾燥する。粗物質をＣＨ
Ｐ ２０Ｐカラム(直径２.５cm×高さ２３cm)にて、水
(画分１−１４)で、次いで４５０ml水の貯槽に５００ml
のアセトニトリルを徐々に加えて調整する勾配で溶離す
るＭＰＬＣに付して精製を行う。約８ml画分を集め、画
分１４のpＨは約１０であった。画分３５−４２をコン
バインし、アセトニトリルを減圧除去し、水溶液を凍結
乾燥して、３４８mg(５７％)の非晶質白色凍結乾燥物を
得る(ＨＰＬＣによる純度＞９８％)。 ＴＬＣ, シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
５:４:１): Ｒf＝０.３７ ＩＲ(ＫＢr): ３４３７、２９６９、２８５６、１６４
５、１３７７、１１０７、１０８２、１０５５、９７
０、８６６、８００、７６５、７０８cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ): δ７.３８(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.１Ｈz) ７.２８(d, ２Ｈ, Ｊ＝８.１Ｈz) ６.２８(s, １Ｈ) ５.２０(m, １Ｈ) ４.６１(s, ２Ｈ) ３.７０(d, ２Ｈ, Ｊ＝６.２Ｈz) ２.１８(m, ４Ｈ) １.９４(t, ２Ｈ, Ｊ＝１８Ｈz) １.８３(s, ３Ｈ) １.６４(s, ３Ｈ) １.５９(s, ３Ｈ)ppm ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン), m／e４６９(Ｍ＋Ｈ), ４４７
(Ｍ＋２Ｈ−Ｎa), ４２３(Ｍ＋３Ｈ−２Ｎa)元素分析 (Ｃ18Ｈ25Ｎa3Ｏ6Ｐ2・１.５Ｈ2Ｏとして、有
効ＭＷ＝４９５.３７) 計算値: Ｃ４３.６５、Ｈ５.７０、Ｐ１２.５１ 実測値: Ｃ４３.７７、Ｈ５.６３、Ｐ１２.６５
【０１１５】実施例３ (Ｅ)−[[[[[４−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)−２−メチルフェニル]メトキシ]メチル](１−メ
トキシエトキシ)ホスフィニル]メチル]ホスホン酸ジメ
チルエステルの製造:− Ｏ.サトーの「Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan」(３０、５０８
〜５１３頁、１９５７年)に記載の操作に従って、下記
Ａ〜Ｅ化合物を製造した。 Ａ.Ｎ−(４−アセチル−３−メチルフェニル)アセトア
ミド 機械式撹拌棒および還流冷却器を取付けた５００mlの三
ツ首丸底(ＲＢ)フラスコで、反応を行った。すなわち、
２４０mlの二硫化炭素中の４５g(３０１.６ミリモル)の
３−メチルアセトアニリドにアルゴン下ＲＴにて、撹拌
しながら、３８.６ml(５４２.８ミリモル)の塩化アセチ
ルを加える。次いで溶液に、１４５g(１.０９モル)の塩
化アルミニウムを少量づつ１時間にわたって加える。添
加終了後、混合物を１時間還流し、次いで１時間冷却、
放置する。二硫化炭素上層液をデカント除去し、極暗色
粘稠下層を、割れ氷と塩酸の混合物に注ぐ。沈澱物を集
め、１lの水で洗う。固体を高減圧下ＲＴにて、３０時
間乾燥して、５２.１７g(９０％)の標記Ａアミドを明黄
褐色固体で得、これを粗物質で次反応に使用する。
【００１１６】Ｂ.１−(４−アミノ−２−メチルフェニ
ル)−１−エタノン ５００mlの２Ｍ−ＨＣl中の５２.１７g(２７３.０ミリ
モル)の上記Ａアミドの混合物を、２５時間加熱還流
し、冷却後、水性水酸化ナトリウムで塩基性化する。有
機物質をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を炭酸カリ
ウム上で乾燥する。溶媒を蒸発して、３７.５g(９２％)
の明褐色固体を得る。粗物質を加熱下１００mlのトルエ
ンに溶解し、重力濾過し、ゆっくりと冷却せしめる。４
時間後に固体を集め、ヘキサン／トルエン(１:１)混合
物１００mlで洗う。固体を高減圧下、ＲＴにて１７時間
乾燥して、２７.２g(６７％)の標記Ｂアミンを明褐色固
体で得る。m.p.９２〜９４℃(文献m.p.９４〜９５℃)。
【０１１７】Ｃ.１−(４−ヨード−２−メチルフェニ
ル)−１−エタノン ２０mlの水中の５g(３３.５ミリモル)の上記Ｂアミン
に、少し加熱しながら、１００mlの水中の３.９ml(７
０.３ミリモル)の９８％Ｈ2ＳＯ4を加えて、淡黄色溶液
を得る。混合物を０℃に冷却し、２・３個の氷片を加え
る。１０mlのＨ2Ｏ中の亜硝酸ナトリウム(２.３g、３
３.５ミリモル)を１０分にわたってゆっくり加え、暗黄
色溶液を得る。亜硝酸ナトリウムの添加に際し、フラス
コを緩やかに渦運動せしめ、かつ氷片を加えると、最初
の１つが融解する。
【０１１８】ヨウ化カリウム８.３g(５０.３ミリモル)
を１５mlの水に溶解し、溶液を０℃に冷却する。上記製
造のジアゾニウム塩を滴下漏斗へ慎重に注ぎ、３０分に
わたって滴下する。ジアゾニウム塩を滴下すると、透明
なヨウ化カリウム溶液がオレンジ−褐色に変色する。滴
下終了後、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いでＲＴ
まで徐々に加温した後、６０℃まで２時間加温する。加
熱後、二相が存在する。これらは、極暗色有機層と明黄
色水性層であった。混合物をエーテルで抽出し、エーテ
ル層を１Ｍ−ＮaＯＨ、水性チオ硫酸ナトリウム、水、
塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して８.３５g
(９６％)の極暗褐色油状物を得る。粗物質を球部−球部
蒸留(１４５℃、１.７mm)に付して、４.３g(４９％)の
標記Ｃヨウ化物をオレンジ−褐色油状物で得る。
【０１１９】Ｄ.４−ヨード−２−メチル安息香酸 １００mlの水中の６.６g(１６５.１ミリモル)の水酸化
ナトリウムの撹拌溶液に−１０℃にて、２.４５ml(４
７.６ミリモル)の臭素を加えて、黄色溶液を得、これに
２０mlのジオキサン中の３.３g(１２.７ミリモル)の上
記Ｃヨウ化物を１時間にわたって滴下する。滴下後、混
合物を−１０〜０℃にて１時間撹拌し、次いで５０℃ま
で１時間加温せしめる。亜硫酸ナトリウムを加えて、過
剰のナトリウムヒポブロマイトを分解する。亜硫酸ナト
リウムを添加すると、溶液は黄色から極めて淡い黄色に
変色する。溶液を回転エバポレータにて約２分の１容量
に濃縮して、ブロモホルムを除去する。残った水溶液を
１０％ＨＣlで酸性化して、白色沈澱物を得る。沈澱物
を集め、水洗する。固体をエタノール／水より再結晶
し、高減圧下ＲＴにて５０時間乾燥後に、２.３５g(７
１％)の標記Ｄ酸化合物を白色固体で得る。
【０１２０】Ｅ.４−ヨード−２−メチル安息香酸メチ
ルエステル ２５mlのメタノール中の２.３５g(８.９６ミリモル)の
上記Ｄ酸化合物の撹拌溶液に、０.１１ml(２.０６ミリ
モル)の９８％Ｈ2ＳＯ4を加え、反応液を１８時間加熱
還流する。溶液を約１５ml容量に濃縮し、１００mlのエ
ーテルで希釈する。エーテル層を水、飽和ＮaＨＣＯ3、
塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して２.３gの淡
黄色油状物を得る。ヘキサン／ＥtＯＡc(１２:１)を充
填した２３０gのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc
(１０:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを
行って、約３０ml画分を集める。画分１８−２５をコン
バインし、蒸発して２.０１g(８１％)の標記Ｅヨウ化物
を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ, シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝３:１): Ｒf
＝０.７３1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3、２７０ＭＨz): δ７.６０(m, ２Ｈ) ７.５９(s, １Ｈ) ３.８７(s, ３Ｈ) ２.５４(s, ３Ｈ)ppm
【０１２１】Ｆ.(Ｅ)−４−(２,６−ジメチル−１,５−
ヘプタジエニル)−２−メチル安息香酸メチルエステル ３５mlのＴＨＦにアルゴン下−７８℃にて、１４.４ml
(２４.４ミリモル)の１.７Ｍ−t−ブチルリチウム／ペ
ンタンを加えて、黄色溶液を得、これに１５mlのＴＨＦ
中の２.５５g(１０.２ミリモル)の実施例１／Ｂのヨウ
化ビニル化合物を１０分にわたって滴下する。滴下後、
反応液を−７８℃で０.５時間撹拌し、次いで０℃まで
０.５時間加温する。３０mlのＴＨＦ中の塩化亜鉛(１.
６７g、１２.２ミリモル)(融解−減圧乾燥、３回)をカ
ニューレで加え、極淡黄色溶液を得、０℃で１時間撹拌
する。
【０１２２】１００mlＲＢフラスコに、アルゴン充満グ
ローブ袋中の、４２１mg(５モル％)のテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)および２.０１ｇ
(７.２８ミリモル)の上記Ｅヨウ化物を入れる。１５ml
のＴＨＦを加え、懸濁液を０℃に冷却し、このとき、上
記製造の亜鉛中間体化合物をカニューレで加える。混合
物をＲＴまで加温せしめ、１時間撹拌し、このとき、エ
ーテルで希釈し、１Ｎ−ＨＣl溶液を加えて、反応を抑
える。有機層を水、飽和ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、Ｍg
ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して２.１４gのオレンジ−褐色
油状物を得る(固体が存在)。ヘキサン／トルエン(５:
１)を充填した２１５gのシリカゲルにて、ヘキサン／ト
ルエン(３:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーを行って、３０ml画分を集める。画分６１−１２８を
コンバインし、蒸発して１.４７g(７４％)の標記Ｆエス
テルを透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ, シリカゲル(ヘキサン／酢酸エチル＝９:１):
Ｒf＝０.４１ ＩＲ(ＣＣl4): ３０１９、２９６８、２９２８、２８５
５、１７２２、１６０４、１４４４、１４３４、１３８
０、１２６０、１１９０、１１５１、１０８４cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz): δ７.８７(d, １Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈz) ７.１０(d, １Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈz) ７.０８(s, １Ｈ) ６.２３(s, １Ｈ) ５.１５(m, １Ｈ) ３.８６(s, ３Ｈ) ２.５９(s, ３Ｈ) ２.１９(m, ４Ｈ) １.８７(d, ３Ｈ, Ｊ＝０.８Ｈz) １.７０(s, ３Ｈ) １.６３(s, ３Ｈ)ppm ＭＳ(ＣＩ、＋イオン), m／e２９０(Ｍ＋ＮＨ4), ２７
３(Ｍ＋Ｈ)元素分析 (Ｃ18Ｈ24Ｏ2として) 計算値:Ｃ７９.３７、Ｈ８.８８ 実測値:Ｃ７９.４８、Ｈ９.０５
【０１２３】Ｇ．(Ｅ)−４−(２,６−ジメチル−１,５
−ヘプタジエニル)−２−メチルベンゼンメタノール １６７mg(４.４０ミリモル)の水素化リチウムアルミニ
ウムにアルゴン下０℃にて、１５mlの乾燥エーテルを加
え、次いで２０mlの乾燥エーテル中の８００mg(２.９４
ミリモル)の上記Ｆエステルを５分にわたって滴下す
る。反応液を０℃で０.５時間攪拌し、このとき、０.１
８mlのＨ2Ｏ、０.１８mlの１５％ＮaＯＨ溶液、次いで
０.５３mlのＨ2Ｏを加えて、反応を抑える。０.５時間
攪拌後、Ｎa2ＳＯ4を加え、スラリーを１時間攪拌した
後、セライトパッドで濾過し、エーテルで慎重に洗う。
蒸発を行って、７０８mgの透明無色油状物を粗生成物で
得る。ヘキサン／酢酸エチル(１２:１)を充填した７５g
のシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(９:１)で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、３０ml
画分を集める。画分５４−８７をコンバインし、蒸発し
て６３８mg(８９％)の標記Ｇアルコールを透明無色油状
物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／酢酸エチル＝６:１)Ｒf
＝０.２３ ＩＲ(ＣＣl4):３６１７、３３００、２９６７、２９１
７、２８８２、２８５６、１６５７、１６０９、１４９
９、１４４７、１４０６、１３７６、１２１１、１１７
９、１１０６、１０３７、８９３、８３１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz): δ７.２６(d,１Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈz) ７.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈz) ７.０４(s,１Ｈ) ６.２２(s,１Ｈ) ５.１６(m,１Ｈ) ４.６２(s,２Ｈ) ２.３３(s,３Ｈ) ２.１８(m,４Ｈ) １.８５(s,３Ｈ) １.７０(s,３Ｈ) １.６３(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＣＩ、＋イオン),m／e２６２(Ｍ＋ＮＨ4),２４４
(Ｍ),２２７(Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ)元素分析 (Ｃ17Ｈ24Ｏとして) 計算値:Ｃ８３.５５、Ｈ９.９０ 実測値:Ｃ８３.３１、Ｈ１０.０８
【０１２４】Ｈ．(Ｅ)−[[[４−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−２−メチルフェニル]メトキシ]
メチル]ホスホン酸ビス(１−メチルエチル)エステル １５mlのＴＨＦ中の６２０mg(２.５４ミリモル)の上記
Ｇアルコールの攪拌溶液にアルゴン下−７８℃にて、
１.６７ml(２.６７ミリモル)の１.６Ｍ−n−ブチルリチ
ウム／ヘキサンを１０分にわたって加える。反応液を−
７８℃で４０分間攪拌し、このとき、１５mlのＴＨＦ中
の８２５mg(２.５１ミリモル)の実施例１／Ｅ(２)トリ
フレートをカニューレで加える。反応液を−７８℃で４
０分間攪拌し、次いで０℃まで加温せしめる。０℃で２
時間後、飽和ＮＨ4Ｃlを加えて反応を抑え、エーテルと
水間に分配する。エーテル層を塩水で洗い、ＭgＳＯ4上
で乾燥し、蒸発して１.２６gの淡黄色油状物を粗生成物
で得る。ヘキサン／アセトン(１０:１)を充填した１３
０gのシリカゲルにて、ヘキサン／アセトン(７:１)で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、５０ml
画分を集める。画分５３−７８をコンバインし、蒸発し
て６９４mg(６５％)の透明無色油状物を得る。この６９
４mgを再度、ヘキサン／ＥtＯＡc(５:１)を充填した７
０gのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc(３:１)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、３０ml画分を集め
る。画分６３−９７をコンバインし、蒸発して６８２mg
(６４％)の標記Ｈ化合物を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ジクロロメタン／ＥtＯＡc＝９:
１):Ｒf＝０.１６1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz): δ７.２４(d,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz) ７.０５(m,２Ｈ) ６.２２(s,１Ｈ) ５.１５(m,１Ｈ) ４.７６(m,２Ｈ) 4.６３(s,２Ｈ) ３.７１(d,２Ｈ,Ｊ＝８.２Ｈz) ２.３４(s,３Ｈ) ２.１８(m,４Ｈ) １.８６(s,３Ｈ) １.６４(s,３Ｈ) １.３３(t,１２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)ppm
【０１２５】Ｉ．(Ｅ)−[[[４−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−２−メチルフェニル]メトキシ]
メチル]ホスホン酸モノ(１−メチルエチル)エステル １０mlの２−プロパノール中の６８２mg(１.６１ミリモ
ル)の上記Ｈ化合物の攪拌溶液にアルゴン下、８.２ml
(８.２０ミリモル)の１Ｍ−ＫＯＨ溶液を加え、反応液
を１００℃に１６時間加熱する。２−プロパノールを蒸
発し、水性残渣をジクロロメタン中で攪拌し、１０％Ｈ
Ｃlで酸性化する。有機層を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ4
上で乾燥し、蒸発して６０３mg(９８％)の標記Ｉ化合物
を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
８:１:１):Ｒf＝０.４７
【０１２６】Ｊ．(Ｅ)−[[[[[４−(２.６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエニル)−２−メチルフェニル]メトキ
シ]メチル](１−メチルエトキシ)ホスフィニル]メチル]
ホスホン酸ジメチルエステル ７mlのジクロロメタン中の６０３mg(１.５８ミリモル)
の上記Ｉ化合物の攪拌溶液にアルゴン下ＲＴにて、０.
６１ml(３.１７ミリモル)のＮ,Ｎ−ジエチルトリメチル
シリルアミンを加え、反応液をＲＴで１.５時間攪拌す
る。溶媒を蒸発し、残渣をベンゼンに溶解し、蒸発し、
高減圧下で０.５時間ポンプ吸引する。残留物を窒素下
０℃にて、３滴のＤＭＦを含有する１０mlのジクロロメ
タンに溶解し、次いで１.５８ml(３.１７ミリモル)の２
Ｍ−塩化オキサリル／ジクロロメタンを１０分にわたり
滴下すると、多量のガスが発生する。０℃で４５分後、
反応液をＲＴまで４５分間加温せしめる。溶媒を蒸発
し、残渣をベンゼンに溶解し、蒸発し、高減圧下で１時
間ポンプ吸引する。
【０１２７】７mlのＴＨＦ中の０.３８ml(３.４８ミリ
モル)のジメチルメチルホスホネートの溶液にアルゴン
下−７８℃にて、２.１ml(３.３２ミリモル)の１.６Ｍ
−n−ブチルリチウム／ヘキサンを１０分にわたって加
え、白色懸濁液を得る。−７８℃で４０分後、上記製造
の酸クロリドを１０mlのＴＨＦに１０分にわたり加え、
反応液を−７８℃で１時間攪拌し、このとき、飽和ＮＨ
4Ｃl溶液で反応を抑え、エーテルで希釈する。水性層を
１０％ＨＣl溶液で酸性とし、有機層を分離し、塩水で
洗う。水性層をジクロロメタンで再抽出し、ジクロロメ
タン層を分離し、塩水で洗う。コンバインした有機層を
ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して８３７mgの黄色油状物を
粗生成物で得る。１００gのシリカゲルにて、メタノー
ル／ジクロロメタン(２:９８)で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーを行って、５０ml画分を集める。画分
３２−５４をコンバインし、蒸発して３２７mg(４２％)
の標記Ｊ化合物を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(メタノール／ジクロロメタン＝５:
９５):Ｒf＝０.２７I Ｒ(ＣＣl4):２９７６、２９２６、２８７６、２８５
４、１４５０、１３８４、１３７５、１２５５、１１７
８、１１６５、１０８９、１０３５、９９１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz): δ７.２２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.２Ｈz) ７.０５(m,２Ｈ) ６.２２(s,１Ｈ,Ｈ6) ５.１６(m,１Ｈ) ４.７７(m,１Ｈ) ４.６６(d,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈz) ４.５８(d,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈz) ３.９０(dd,１Ｈ,Ｊ＝１３.５,５.８Ｈz) ３.８０,３.７６(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝１１Ｈz) ３.８〜３.７(m,１Ｈ) 2.４９(m,２Ｈ) ２.３４(s,３Ｈ) ２.１８(m,４Ｈ) １.８６(s,３Ｈ) １.７０(s,３Ｈ) １.６３(s,３Ｈ) １.３５,１.３０(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)ppm ＭＳ(ＣＩ、＋イオン),m／e５０４(Ｍ＋ＮＨ4),４８７
(Ｍ＋Ｈ)元素分析 (Ｃ24Ｈ40Ｏ6Ｐ2として) 計算値:Ｃ５９.２５、Ｈ８.２９ 実測値:Ｃ５８.８１、Ｈ８.４９
【０１２８】実施例４ (Ｅ)−[[[[[４−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)−２−メチルフェニル]メトキシ]メチル]ヒドロキ
シホスフィニル]メチル]ホスホン酸三ナトリウム塩の製
造:− ７mlのジクロロメタン中の３０２mg(０.６２１ミリモ
ル)の実施例３目的化合物の攪拌溶液にアルゴン下ＲＴ
にて、０.３ml(１.８６ミリモル)の２,４,６−コリジ
ン、次いで０.５０ml(３.７３ミリモル)のブロモ−トリ
メチルシランを加え、反応液をＲＴで２０時間攪拌す
る。溶媒を蒸発し、高減圧下で１時間ポンプ吸引する。
残留物を３.７ml(３.７０ミリモル)の１Ｍ−ＮaＯＨ溶
液に溶解し、１時間攪拌し、水で希釈し、凍結乾燥す
る。粗物質をＣＨＰ２０Ｐカラム(直径２.５cm×高さ２
０cm)にて、水画分(１−１４)で、次いで４５０ml水の
貯槽に５００mlのアセトニトリルを徐々に添加して調整
した勾配で溶離するＭＰＬＣに付して精製する。約１２
ml画分を集める。画分１４のpＨは約１０であった。画
分３４−３８をコンバインし、アセトニトリルを減圧蒸
発し、水溶液を凍結乾燥して、１８７mg(６２％)の標記
塩を非晶質白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
５:４:１):Ｒf＝０.３７ ＩＲ(ＫＢr):３４２６、２９６５、２９２２、２８７
０、１６３９、１４４８、１３８１、１１８０、１１５
１、１０９２、１０５１、９６８、６９８cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ): δ７.３３(d,１Ｈ,Ｊ＝８.２Ｈz) ７.１０(m,２Ｈ) ６.２３(s,１Ｈ) ５.１８(m,１Ｈ) ４.６５(s,２Ｈ) ３.７０(d,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz) ２.２９(s,３Ｈ) ２.１５(m,４Ｈ) １.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝１８Ｈz) １.８１(s,３Ｈ) １.６３(s,３Ｈ) １.５７(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン),m／e５０５(Ｍ＋Ｎa)、４８３
(Ｍ＋Ｈ)元素分析 (Ｃ19Ｈ27Ｎa3Ｏ6Ｐ2・１.５５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４４.７２、Ｈ５.９５、Ｐ１２.１４ 実測値:Ｃ４４.７２、Ｈ５.６５、Ｐ１１.９１
【０１２９】実施例５ (Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)−３−メチル−２−フラニル]メトキシ]メチル]
(１−メチルエトキシ)ホスフィニル]メチル]ホスホン酸
ジメチルエステルの製造:− Ａ．３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−メチルオキ
シランカルボン酸メチルエステル Ｄ.Ｍ.バーネスの「Ｏrg．Ｓyn．」(３９、４９頁、１９
５９年)参照。機械式攪拌棒、サーモメータおよび粉末
滴下漏斗を具備した１l三ツ首ＲＢフラスコに、アルゴ
ン下６５.４ml(０.４９２モル)の４,４−ジメトキシ−
２−ブタノン、６９ml(０.７８７モル)のクロロ酢酸メ
チルおよび４００mlの乾燥エーテルを入れる。混合物を
−１０℃に冷却し、温度が−５℃を越えないようにしな
がら、４２.５g(０.７８７モル)のナトリウムメトキシ
ドを２時間にわたってゆっくりと加える。ナトリウムメ
トキシドを添加すると、溶液は淡黄色に変色し、添加終
了後、色は明黄色になった。混合物を−１０℃で２時間
攪拌し、次いでＲＴまで徐々に加温せしめ、一夜攪拌す
る。オレンジ−黄色溶液を０℃に冷却し、７５mlの水中
の５mlの酢酸を加えて酸性とする。エーテル層を分離
し、水、飽和ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾
燥し、減圧蒸発して、１１７gの粗標記グリシド酸エス
テルをオレンジ−褐色油状物で得、これをそのまま次工
程に用いる。
【０１３０】Ｂ．３−メチル−２−フランカルボン酸メ
チルエステル Ｄ.Ｍ.バーネスの「Ｏrg．Ｓyn．」(３９、４９頁、１９
５９年)参照。上記Ａの粗グリシド酸エステルをアルゴ
ン下１気圧で、ポット温度を１６０℃前後に保持しなが
ら、分別蒸留する。メタノールの蒸留(沸点５９〜６６
℃)が実質的に止まるか、あるいは理論量(３１.５g、４
０ml)が収集されるまで、加熱を続ける。油浴を冷却し
た後、同じ分留カラムを用い、残ったポット残渣を減圧
下で蒸留する。蒸留は８mmＨg、沸点７０〜７５℃にて
９０〜１１５℃の油浴温度で行い、４４.８７g(６５％)
の標記Ｂ化合物を透明無色油状物で得、受容フラスコ内
で固化せしめる。文献沸点７２〜７８℃／８mmＨg。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.４４(d,１Ｈ,Ｊ＝１.７６Ｈz) ６.３６(d,１Ｈ,Ｊ＝１.７６Ｈz) ３.８９(s,３Ｈ,ＯＣＨ3 ) ２.３６(s,３Ｈ,ＣＨ3 )ppm
【０１３１】Ｃ.３−メチル−２−フランカルボン酸 Ｄ.Ｍ.バーネスの「Ｏrg．Ｓyn．」(３９、６２８頁、１
９５９年)参照。２５mlの２０％ＮaＯＨ溶液中の１０g
(７.１３ミリモル)の上記Ｂ化合物の攪拌混合物を、２
時間加熱還流する。反応液をＲＴまで冷却し、１５mlの
濃ＨＣlで酸性化する。反応液を１０分間攪拌して、酸
をその塩形状から確実に解除せしめ、次いでＲＴまで冷
却した後、白色沈澱を吸引濾過で集め、２０mlの水で洗
う。固体をエーテルに溶かし、水、塩水で洗い、ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥し、蒸発する。白色固体を１５mlのエーテ
ルに溶かし、少し加熱し、次いで約１５mlのヘキサンで
希釈する。溶液を加温して、約２分の１のエーテルで追
い出し、ゆっくりと冷却する。２・３分後に結晶が形成
し始め、フラスコをＲＴまで冷却し、そのとき冷凍機に
約１時間入れておく。固体を集め、１０mlの冷ヘキサン
で洗い、次いで高減圧下で約２０時間ポンプ吸引して、
６.３５g(７１％)の標記Ｃ酸を白色固体で得る。m.p.１
３３〜１３５℃(文献m.p.１３４〜１３５℃)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ１２.６(s,１Ｈ,ＣＯ 2Ｈ) ７.５１(d,１Ｈ,Ｊ＝１.７６Ｈz) ６.４０(d,１Ｈ,Ｊ＝１.７６Ｈz) ２.４０(s,３Ｈ,ＣＨ3 )ppm
【０１３２】Ｄ．５−ヨード−３−メチル−２−フラン
カルボン酸 Ｄ.Ｗ.ナイトの「ＪＣＳ Ｐerking Ｉ」(１１２５頁、
１９８１年)参照。１７０mlのＴＨＦ中の１６.２ml(１
１５.４ミリモル)の新蒸留ジイソプロピルアミンの攪拌
溶液にアルゴン下−７８℃にて、６１ml(９７.７ミリモ
ル)の１.６Ｍ−n−ブチルリチウム(n−ＢuＬi)／ヘキサ
ンを加えて、淡黄色溶液を得る。反応液を−７８℃で１
５分間攪拌し、次いで０℃に加温する。０℃で０.５時
間後、溶液を再度−７８℃に冷却し、１１０mlのＴＨＦ
中の５.６g(４４.４ミリモル)の上記Ｃ酸を１０分にわ
たって滴下し、暗黄色溶液を得る。反応液を−７８℃で
１時間攪拌し、このとき、６０mlのＴＨＦ中の２４.８g
(９７.７ミリモル)のヨウ素を１０分にわたって加え、
暗色溶液を得る。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、こ
のとき、エーテルで希釈し、１０％ＨＣl溶液で酸性化
する。エーテル層を水、飽和ＮaＨＳＯ3、塩水で洗い、
ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して１２.５gの標記Ｄヨウ化
物を褐−黄色固体で得、これをそのまま次反応に使用す
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.５８(s,１Ｈ) ２.３５(s,３Ｈ,ＣＨ3 )ppm
【０１３３】Ｅ．５−ヨード−３−メチル−２−フラン
カルボン酸メチルエステル １４０mlのＤＭＦ中の１１.２g(４４.４ミリモル)の上
記Ｄヨウ化物の溶液にアルゴン下ＲＴにて、１２.３g
(８８.８ミリモル)のＫ2ＣＯ3、次いで１３.８ml(２２
２.２ミリモル)のヨウ化メチルを加え、反応液を一夜攪
拌する。反応液をエーテルで希釈し、１０％ＨＣl溶液
を加えて酸性とする。有機層を水、塩水で洗い、ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥し、蒸発して１２gの黄褐色固体を得る。ヘ
キサン／ＣＨ2Ｃl2(２:１)を充填した１２００gのシリ
カゲルにて、ヘキサン／ＣＨ2Ｃl2(１:１)で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーを行って、５０ml画分を集
める。画分２８−８９をコンバインし、蒸発して８.８
７g(７５％)の標記Ｅエステルを白色固体で得る。m.p.
８３〜８６℃。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＣＨ2Ｃl2＝１:１):Ｒf
＝０.２９ ＩＲ(ＫＢr):３４３７、３１１７、２９５１、１７０
９、１６０１、１４６４、１３９３、１２９２、１１５
３、１１０５cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.５３(s,１Ｈ) ３.８８(s,３Ｈ) ２.３２(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＣＩ、＋イオン),m／e２８４(Ｍ＋ＮＨ4),２６７
(Ｍ＋Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）：
【化７５】 １５８．６(Ｃ6),１４５.５(Ｃ2),１３３.３(Ｃ3),１２
５.６(Ｃ4),９３.９(Ｃ5),５１.６(Ｃ7),１１.１(Ｃ8)p
pm
【０１３４】Ｆ．(Ｅ)−５−(２,６−ジメチル−１,５
−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−フランカルボン
酸メチルエステル ２０mlのＴＨＦにアルゴン下−７８℃にて、９.７ml(１
６.４ミリモル)の１.７Ｍ−t−ブチルリチウム／ペンタ
ンを加えて、黄色溶液を得、これに１０mlのＴＨＦ中の
１.７１g(６.８５ミリモル)の実施例１／Ｂヨウ化ビニ
ル化合物を１０分にわたって滴下する。反応液を−７８
℃で０.５時間攪拌し、次いで０℃に加温せしめ、０.５
時間攪拌する。３０mlのＴＨＦ中の塩化亜鉛(１.１２
g、８.２２ミリモル、融解−減圧乾燥、３回)を注射器
で加え、極淡黄色溶液を得、０℃で１時間攪拌する。
【０１３５】１００mlフラスコに、アルゴン充満グロー
ブ袋中の、２８２mg(５モル％)のテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウムおよび１.３g(４.８９ミリ
モル)のメチル・５−ヨード−３−メチル−２−フロエ
ート(上記Ｅ)を充填する。２０mlのＴＨＦを加え、混合
物を０℃に冷却する。次いで、上記製造の亜鉛中間体化
合物をカニューレで加え、反応液を０℃で１時間攪拌
し、次いでＲＴに加温し、１時間攪拌し、このとき、エ
ーテルで希釈し、１Ｎ−ＨＣlを加えて反応を抑える。
エーテル層を水、飽和ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥し、蒸発して１.９３gのオレンジ−褐色油
状物(固体が存在)を得る。ヘキサン／トルエン(２:１)
を充填した２００gのシリカゲルにて、ヘキサン／トル
エン(１:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
を行って、５０ml画分を集める。画分３２−８６をコン
バインし、蒸発して１.０９g(８５％)の標記Ｆ化合物を
淡黄色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝９:１):Ｒf＝
０.４２ ＩＲ(ＣＣl4):２９６３、２９２６、２８５６、１７０
９、１５９９、１４３８、１３７６、１２９９、１１０
１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.１６(s,１Ｈ) ６.１０(s,１Ｈ) ５.１０(m,１Ｈ) ３.８７(s,３Ｈ) ２.３３(s,３Ｈ) ２.１８(m,４Ｈ) ２.００(d,３Ｈ,Ｊ＝１.１８Ｈz) １.６８(s,３Ｈ) １.６１(s,３Ｈ)ppm Ｍs(ＣＩ、＋イオン),m／e２８０(Ｍ＋ＮＨ4),２６３
(Ｍ＋Ｈ)元素分析 (Ｃ16Ｈ22Ｏとして) 計算値:Ｃ７３.２５、Ｈ８.４５ 実測値:Ｃ７２.６７、Ｈ８.６３
【０１３６】Ｇ．(Ｅ)−５−(２,６−ジメチル−１,５
−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−フランメタノー
ル ２１６mg(５.７０ミリモル)の水素化リチウムアルミニ
ウムにアルゴン下０℃にて、２０mlの乾燥エーテルおよ
び２５mlの乾燥エーテル中の９９７mg(３.８０ミリモ
ル)の上記Ｆ化合物を５分にわたって滴下する。０℃で
１０分後、０.２mlのＨ2Ｏ、０.２mlの１５％ＮaＯＨ、
次いで０.７mlのＨ2Ｏを加えて、反応を抑える。０.５
時間攪拌後、ＮaＳＯ4を加え、スラリーを１時間攪拌し
た後、セライトパッドで濾過し、多量のエーテルで洗
う。蒸発して、９０２mgの淡黄色油状物を得る。ヘキサ
ン／ＥtＯＡc(１０:１)を充填した９０gのシリカゲルに
て、ヘキサン／ＥtＯＡc(９:１)で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーを行って、５０ml画分を集める。画
分５９−８２をコンバインし、蒸発して８３９mg(９４
％)の標記Ｇアルコールを淡黄色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝４:１):Ｒf＝
０.２３ ＩＲ(ＣＣl4):３３３５、２９６７、２９２５、２８５
９、１６５８、１４４５、１３７７cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.０１(s,２Ｈ) ５.１１(m,１Ｈ) ４.５３(s,２Ｈ) ２.１５(m,４Ｈ) ２.０２(s,３Ｈ) １.９５(s,３Ｈ) １.６８(s,３Ｈ) １.６１(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＣＩ、＋イオン),m／e２３５(Ｍ＋Ｈ),２１７(Ｍ
＋Ｈ−Ｈ2Ｏ)元素分析 (Ｃ15Ｈ22Ｏ2として) 計算値:Ｃ７６.８８、Ｈ９.４６ 実測値:Ｃ７６.９５、Ｈ９.９４
【０１３７】Ｈ．(Ｅ)−[[[５−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−フラニル]メト
キシ]メチル]ホスホン酸ビス(１−メチルエチル)エステ
ル ２５mlのＴＨＦ中の１.０９g(４.６７ミリモル)の上記
Ｇアルコールの攪拌溶液にアルゴン下−７８℃にて、
５.１ml(５.１４ミリモル)の１Ｍ−リチウム・ビス(ト
リメチルシリル)アミド／ＴＨＦを５分にわたって滴下
する。反応液を−７８℃で２０分間攪拌し、このとき、
２０mlのＴＨＦ中の１.５３g(４.６７ミリモル)の実施
例１／Ｅ(２)トリフレートをカニューレで加える。反応
液を−７８℃で０.５時間攪拌し、次いで０℃まで加温
し、２時間攪拌し、このとき、飽和ＮＨ4Ｃlで反応を抑
え、エーテルと水間に分配する。エーテル層を水、塩水
で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して１.８１gの黄色
油状物を得る。ヘキサン／ＥtＯＡc(４:１)を充填した
１８０gのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc(２:１)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、５
０ml画分を集める。画分３９−７２をコンバインし、蒸
発して１.１４g(５９％)の標記Ｈ化合物を淡黄色油状物
で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝１:１):Ｒf＝
０.２４ ＩＲ(ＣＣl4):２９７８、２９２９、２８７９、１４５
０、１３７６、１２５７、１１０６、９９２cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz): δ６.０２(s,１Ｈ) ５.９９(s,１Ｈ) ４.７５(m,２Ｈ) ４.５４(s,２Ｈ) ３.７０(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz) ２.１６(m,４Ｈ) ２.０４(s,３Ｈ) １.９５(s,３Ｈ) １.６８(s,３Ｈ) １.６１(s,３Ｈ) １.３２(t,トータル１２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz)ppm ＭＳ(ＣＩ、＋イオン),m／e４３０(Ｍ＋ＮＨ4),４１２
(Ｍ)元素分析 (Ｃ22Ｈ37Ｏ5Ｐ・０.５５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.５５、Ｈ９.０９、Ｐ７.３３ 実測値:Ｃ６２.５４、Ｈ９.０２、Ｐ７.２３
【０１３８】Ｉ．(Ｅ)−[[[５−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−フラニル]メト
キシ]メチル]ホスホン酸モノ(１−メチルエチル)エステ
ル １０mlの２−プロパノール中の５００mg(１.２１ミリモ
ル)の上記Ｈ化合物の攪拌溶液に、６.２ml(６.２０ミリ
モル)の１Ｍ−ＫＯＨを加え、反応液を９０℃に２時間
加熱する。２−プロパノールを蒸発し、水性残渣をＣＨ
2Ｃl2中で攪拌し、１Ｍ−ＫＨＳＯ4溶液で酸性化する。
有機層を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、１０当
量(０.９７ml)のピリジンを加えた後、蒸発を行って、
８４０mgの標記Ｉ化合物のピリジニウム塩を黄色油状物
で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
８:１:１):Ｒf＝０.４６
【０１３９】Ｊ．(Ｅ)−[[[５−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−フラニル]メト
キシ]メチル]ホスホン酸１−メチルエチル・４−ニトロ
フェニルエステル ６mlのピリジン中の５４４mg(１.２１ミリモル)の上記
Ｉ化合物の攪拌溶液に、１８５mg(１.３３ミリモル)のp
−ニトロフェノール、１５mgの４−ジメチルアミノピリ
ジン(ＤＭＡＰ)および最後に６mlのピリジン中の３７４
mg(１.８１ミリモル)のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(ＤＣＣ)を加える。反応液を５０℃に加温し、アルゴ
ン雰囲気下で一夜攪拌する。別途、０.５当量(８４mg)
のp−ニトロフェノールおよび０.５当量(１２５mg)のＤ
ＣＣを加え、反応液を５０℃で５時間攪拌する。ピリジ
ンを蒸発し、残渣をＥt2Ｏに溶解し、ジシクロヘキシル
尿素(ＤＣＵ)を沈殿せしめる。ＤＣＵを濾別し、溶媒を
蒸発する。ヘキサン／ＥtＯＡc(５:１)を充填した１０
０gのＣＣ７シリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc(３:
１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行っ
て、１５ml画分を集める。画分１８−４２をコンバイン
し、蒸発して４９０mgの黄色油状物を得、これはプロト
ンＮＭＲにより、p−ニトロフェノール／所望標記Ｊp−
ニトロフェノールエステル(１:１)の混合物であること
がわかった。 ＴＬＣ,シリカゲル(ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝５:９５):Ｒf
＝０.８１
【０１４０】Ｋ．(Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−フラニル]
メトキシ]メチル](１−メチルエトキシ)ホスホフィニ
ル]メチル]ホスホン酸ジメチルエステル ５mlのＴＨＦ中の０.２９ml(２.７２ミリモル)のジメチ
ルメチルホスホネートの攪拌溶液にアルゴン下−７８℃
にて、１.６５ml(２.６４ミリモル)の１.６Ｍ−n−Ｂu
Ｌi／ヘキサンを５分にわたって加え、白色懸濁液を得
る。混合物を４０分間攪拌し、このとき、１０mlのＴＨ
Ｆ中の４９０mg(０.７７７ミリモル)の上記Ｊp−ニトロ
フェノールエステルを５分にわたって滴下し、黄色溶液
を得る。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、このとき、
エーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃlで反応を抑える。水性
層に１Ｍ−ＫＨＳＯ4を加えて、酸性とする。有機層を
分離し、水および塩水で洗う。水性層をＣＨ2Ｃl2で再
抽出し、有機層を水および塩水で洗う。コンバインした
有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して、５５７mgの暗
黄色油状物を得る。６０gのシリカゲルにて、ＭeＯＨ／
ＣＨ2Ｃl2(２:９８)で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーを行って、３０ml画分を集める。画分６７−９４
をコンバインし、蒸発して２１４mg(上記Ｈ化合物から
の全収率３７％)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝５:９５):
Ｒf＝０.２１ ＩＲ(ＣＣl4):２９６１、２９２６、２８５６、１６２
３、１４４９、１３７６、１２５４、１０３３、９９
３、８１６cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.０３(s,１Ｈ) ５.９９(s,１Ｈ) ５.１２(m,１Ｈ) ４.７５(m,１Ｈ) ４.５５(d,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈz) ４.５０(d,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈz) ３.８６〜３.７６(m,２Ｈ) ３.８１,３.７６(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝１１Ｈz) ２.５２(m,２Ｈ) ２.１６(m,４Ｈ) ２.０５(s,３Ｈ) １.９５(s,３Ｈ) 1.６９(s,３Ｈ) １.６２(s,３Ｈ) １.３５,１.２９(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝６.４５Ｈ
z)ppm
【０１４１】実施例６ (Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)−３−メチル−２−フラニル]メトキシ]メチル]ヒ
ドロキシホスフィニル]メチル]ホスホン酸三ナトリウム
塩の製造:− ４mlのジクロロメタン中の２１０mg(０.４４１ミリモ
ル)の実施例５目的化合物の攪拌溶液にアルゴン下ＲＴ
にて、０.１７ml(１.３２ミリモル)の２,４,６−コリジ
ン、次いで０.３５ml(２.６５ミリモル)のブロモトリメ
チルシランを加え、反応液をＲＴで２５時間攪拌する。
溶媒を蒸発し、高減圧で１時間ポンプ吸引する。残留物
を２.６ml(２.６０ミリモル)の１Ｍ−ＮaＯＨに溶解
し、１時間攪拌し、水で希釈し、凍結乾燥する。粗物質
をＣＨＰ−２０Ｐカラム(直径２.５cm×高さ２１cm)に
て、水画分(１〜１５)で、次いで４５０ml水の貯槽に５
００mlのＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(７０:３０)を徐々に加えて
調整した勾配で溶離するＭＰＬＣで精製する。約１０ml
画分を集め、画分１５のpＨは１０であった。画分３６
−３９をコンバインし、アセトニトリルを減圧蒸発し、
水溶液を凍結乾燥して、１２６mg(６０％)の標記塩を非
晶質白色凍結乾燥物で得る。ＨＰＬＣによる純度＞９５
％。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
５:４:１):Ｒf＝０.３５ ＩＲ(ＫＢr):３４４２、２９６８、２９２５、１６９
８、１６３３、１３７９、１１７８、１０８８、１０５
０、９７０cm-1 ＵＶlmax(ダイオード・アレイ・ディテクター)＝２７８
nＭ1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz,Ｄ2Ｏ): δ６.１９(s,１Ｈ) ６.０３(s,１Ｈ) ５.１５(m,１Ｈ) 4.５２(s,２Ｈ) ３.６６(d,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz) ２.１６(ブロードs,４Ｈ) １.９８(s,３Ｈ) １.９３(t,２Ｈ,Ｊ＝１８Ｈz) １.９０(s,３Ｈ) １.６３(s,３Ｈ) １.５７(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン),m／e４７３(Ｍ＋Ｈ),４５１
(Ｍ＋２Ｈ−Ｎa)元素分析 (Ｃ17Ｈ25Ｎa3Ｐ2Ｏ7・１.２４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１.２９、Ｈ５.６０、Ｐ１２.５３ 実測値:Ｃ４１.２５、Ｈ５.３４、Ｐ１２.１８
【０１４２】実施例７ (Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)−２−チエニル]メトキシ]メチル](１−メチルエ
トキシ)ホスフィニル]メチル]ホスホン酸ジメチルエス
テルの製造:− Ａ．(Ｅ)−５−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル Ａ(１)．５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸 １５０mlのＴＨＦ中の１０.９ml(７８.０ミリモル)の新
蒸留ジイソプロピルアミンの撹拌溶液にアルゴン下−７
８℃にて、４８.７ml(７８.０ミリモル)の１.６Ｍ−n−
ＢuＬi／ヘキサンを加えて、淡黄色溶液を得、−７８℃
で１０分間撹拌し、このとき、３１mlのＴＨＦ中の５.
０g(３９.０ミリモル)の２−チオフェンカルボン酸を１
０分にわたって滴下し、灰白色懸濁液を得る。金属化反
応(metallation)を３０分間進行せしめ、このとき、２
５mlのＴＨＦ中の８.７７g(３９.０ミリモル)のＮ−ヨ
ードスクシンイミドを非常に速く加えて、オレンジ−黄
色溶液を得、０℃まで徐々に加温する。０℃で０.５時
間後、褐−黄色混合物の反応を水で抑え、エーテルで希
釈し、クエン酸固体を加えて酸性とし、極暗褐−オレン
ジ色溶液を得る。有機層を分離し、水、飽和ＮaＨＳ
Ｏ3、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して９.５
g(９６％)の標記Ａ(１)酸を褐−黄色固体で得、これを
そのまま次反応に使用する。
【０１４３】Ａ(２)．５−ヨード−２−チオフェンカル
ボン酸メチルエステル １００mlのＤＭＦ中の９.５g(３７.４ミリモル)の上記
Ａ(１)酸の撹拌溶液に、１０.３g(７４.８ミリモル)の
Ｋ2ＣＯ3、次いで１１.６ml(１８６.９ミリモル)のヨウ
化メチルを加え、反応液をアルゴン下ＲＴにて一夜撹拌
する。反応液をエーテルで希釈し、１Ｎ−ＨＣl溶液で
酸性化する。有機層を分離し、水、塩水で洗い、ＭgＳ
Ｏ4上で乾燥し、蒸発して９.２gの固体を得る。粗物質
をヘキサンより再結晶して、７.８６g(７９％)の標記Ａ
(２)エステルを明褐色固体で得る。m.p.９０−９１℃,
文献m.p.８８〜９０℃[グロノウイッツ・Ｓ.の「arkin
ＦorＫeni」(Ｖol.２１、１９６３年)]。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝３:１):Ｒf＝
０.５３ ＩＲ(ＫＢr):３０７８、２９５０、１７１２、１６９
５、１５２７、１２６５、７５２cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.４２(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) ７.２５(d,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈz) ３.８７(s,３Ｈ,ＯＣＨ3 )ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3,＋イオン),m／e２８６(Ｍ＋ＮＨ4),
２６８(Ｍ)元素分析 (Ｃ6Ｈ5ＩＯ2Ｓとして) 計算値:Ｃ２６.８８、Ｈ１.８８、Ｉ４７.３４、Ｓ１
１.９６ 実測値:Ｃ２６.５２、Ｈ２.０９、Ｉ４７.０５、Ｓ１
１.６５
【０１４４】Ａ(３)．(Ｅ)−５−(２,６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエニル)−２−チオフェンカルボン酸メ
チルエステル ２０mlのＴＨＦにアルゴン下−７８℃にて、１１.０ml
(１８.８ミリモル)の１.７Ｍ−t−ブチルリチウム／ペ
ンタンを加えて、黄色溶液を得、これに１０mlのＴＨＦ
中の１.９６g(７.８３ミリモル)の実施例１／Ｂヨウ化
ビニル化合物を５分にわたって滴下する。滴下後、反応
液を−７８℃で０.５時間撹拌し、次いで０℃まで加温
し、０.５時間撹拌する。２５mlのＴＨＦ中の塩化亜鉛
(１.２８g、９.４０ミリモル)(融解−減圧乾燥、３回)
を注射器で加えて、極淡黄色溶液を得、０℃で１時間撹
拌する。
【０１４５】２５０mlＲＢフラスコに、アルゴン充満グ
ローブ袋中の、３２３mg(５モル％)のテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウムおよび１.５g(５.５９
ミリモル)のメチル・５−ヨード−２−チオフェンカル
ボキシレートを充填する。３０mlのＴＨＦを加え、懸濁
液を０℃に冷却し、このとき、上記製造の亜鉛中間体化
合物をカニューレで加える。反応液をＲＴまで加温し、
１時間撹拌し、このとき、エーテルで希釈し、１Ｎ−Ｈ
Ｃl溶液を加えて反応を抑える。エーテル層を分離し、
水、飽和ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥
し、蒸発して２.０３gのオレンジ−黄色油状物(固体が
存在)を得る。ヘキサン／トルエン(３:１)を充填した２
００gのシリカゲルにて、ヘキサン／トルエン(１:１)で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、約５
０ml画分を集める。画分２２−４１をコンバインし、蒸
発して１.１５g(７８％)の標記Ａ(３)化合物を透明無色
油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝３:１):Ｒf＝
０.６０ ＩＲ(ＣＣl4):２９６５、２９２５、２８５５、１７１
３、１５２４、１４４７、１２８８、１２６１、１０９
７cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl3): δ７.６８(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) ６.８７(d,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈz) ６.３９(s,１Ｈ) ５.１１(m,１Ｈ) ３.８７(s,３Ｈ) ２.２１(m,４Ｈ) ２.０１(s,３Ｈ) 1.６９(s,３Ｈ) １.６２(s,３Ｈ)ppm ＭＣ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン),m／e２８２(Ｍ＋ＮＨ4),
２６５(Ｍ＋Ｈ)元素分析 (Ｃ15Ｈ20Ｏ2Ｓとして) 計算値:Ｃ６８.１４、Ｈ７.６２、Ｓ１２.１３ 実測値:Ｃ６７.７８、Ｈ７.６７、Ｓ１２.１６
【０１４６】Ｂ．(Ｅ)−５−(２,６−ジメチル−１,５
−ヘプタジエニル)−２−チオフェンメタノール ２３９mg(６.２９ミリモル)の水素化リチウムアルミニ
ウムにアルゴン下０℃にて、３０mlの乾燥エーテルを加
え、次いで３０mlの乾燥エーテル中の１.１１g(４.１９
ミリモル)の上記Ａ化合物を１０分にわたって滴下す
る。０℃で２０分後、０.２５mlのＨ2Ｏ、０.２５mlの
１５％ＮaＯＨ溶液、次いで０.７５mlのＨ2Ｏを加え
て、反応を抑える。反応液を０.５時間撹拌し、Ｎa2Ｓ
Ｏ4を加え、スラリーを１時間撹拌した後、セライトパ
ッドで濾過し、多量のエーテルで洗う。蒸発を行って、
９５２mgの透明無色油状物を得、２１０mg(０.７９４ミ
リモル)の上記Ａ化合物に対する先の還元からの１６７m
gとコンバインする。ヘキサン／ＥtＯＡc(９:１)を充填
した１１５gのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc
(７:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行
って、３０ml画分を集める。画分２９−５７をコンバイ
ンし、蒸発して１.０６g(９２％)の標記Ｂアルコールを
透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝４:１):Ｒf＝
０.２２ ＩＲ(ＣＣl4):３３３３、２９６６、２９２４、２８５
６、１４４６、１３７６、１２０９、１００９cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.８８(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) ６.７６(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) ６.３４(s,１Ｈ) ５.１２(m,１Ｈ) 4.７７(d,２Ｈ,Ｊ＝５Ｈz) ２.１７(m,４Ｈ) １.９７(s,３Ｈ) １.６９(s,３Ｈ) １.６２(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン),m／e２３７(Ｍ＋Ｈ),２
１９(Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ)元素分析 (Ｃ14Ｈ20ＯＳとして) 計算値:Ｃ７１.１４、Ｈ８.５２、Ｓ１３.５６ 実測値:Ｃ７０.７９、Ｈ８.６８、Ｓ１３.３５
【０１４７】Ｃ．(Ｅ)−[[[５−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−２−チエニル]メトキシ]メチル]
ホスホン酸ビス(１−メチルエチル)エステル ２０mlのＴＨＦ中の１.０６g(４.４８ミリモル)の上記
Ｂアルコールの撹拌溶液にアルゴン下−７８℃にて、
５.３８ml(５.３８ミリモル)の１Ｍ−リチウム・ビス
(トリメチルシリル)アミドを５分にわたって加える。反
応液を−７８℃で２０分間撹拌し、このとき、３０mlの
ＴＨＦ中の１.４７g(４.４８ミリモル)の実施例１／Ｅ
(２)トリフレートをカニューレで加える。反応液を−７
８℃で０.５時間撹拌し、次いで０℃まで加温し、２時
間撹拌し、このとき、飽和ＮＨ4Ｃlを加えて反応を抑
え、エーテルと水間に分配する。エーテル層を水、塩水
で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して１.５３gの黄色
油状物を得る。ヘキサン／ＥtＯＡc(３:１)を充填した
１６０gのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc(２:１)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、３
０ml画分を集める。画分４５−８７をコンバインし、蒸
発して１.０２g(５５％)の標記Ｃ化合物を黄色油状物で
得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝１:１):Ｒf＝
０.２１ ＩＲ(ＣＣl4):２９７７、２９３０、１４６５、１３８
４、１２５７、１１０５、９８９cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.９０(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) 6.７６(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) ６.３４(s,１Ｈ) ５.１２(m,１Ｈ) ４.７９〜４.７２(m,２Ｈ) ４.７５(s,２Ｈ) ３.７０(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz) ２.１７(m,４Ｈ) １.９６(s,３Ｈ) １.６９(s,３Ｈ) １.６２(s,３Ｈ) １.３２,１.３４(２つのd,トータル１２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)p
pm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン),m／e４３２(Ｍ＋ＮＨ4)
【０１４８】Ｄ．(Ｅ)−[[[５−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−２−チエニル]メトキシ]メチル]
ホスホン酸モノ(１−メチルエチル)エステル １５mlの２−プロパノール中の９８３mg(２.３７ミリモ
ル)の上記Ｃ化合物の撹拌溶液にアルゴン下ＲＴにて、
１２ml(１２.０ミリモル)の１Ｍ−ＫＯＨを加え、反応
液を１００℃に２６時間加熱する。２−プロパノール溶
媒を蒸発し、水性残渣をジクロロメタン中で撹拌し、１
Ｍ−ＫＨＳＯ4溶液を加えて酸性化する。有機層を水、
塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、３ml(１７.２ミリモ
ル)のジイソプロピルエチルアミンを加える。溶媒を蒸
発して、標記Ｄ化合物を油状黄色固体で得、これをその
まま次反応に使用する。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
８:１:１):Ｒf＝０.５７
【０１４９】Ｅ．(Ｅ)−[[[５−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−２−チエニル]メトキシ]メチル]
フルオロホスフィン酸１−メチルエチルエステル １０mlのジクロロメタン中の８８３mg(２.３７ミリモ
ル)の上記Ｄ化合物および８０６mg(２.８４ミリモル)の
２−フルオロ−１−メチルピリジウムトルエン−４−ス
ルホネートの懸濁液にアルゴン下０℃にて、０.９９ml
(５.６９ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンを滴
下する。０℃で１５分間撹拌後、黄色溶液をＲＴで一夜
撹拌する。オレンジ−黄色溶液を酢酸エチルで希釈し、
１Ｎ−ＨＣl溶液で洗う。色の全ては水性相に含まれ
る。有機層を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸
発して７９８mg(９０％)の標記Ｅ化合物を黄色油状物で
得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(メタノール／ジクロロメタン＝５:
９５):Ｒf＝０.８８1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.９２(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) ６.７７(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) ６.３５(s,１Ｈ) ５.１２(m,１Ｈ) ４.９５(m,１Ｈ) ４.７８(s,２Ｈ) ３.８７(dd,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,４Ｈz) ２.１７(m,４Ｈ) １.９７(s,３Ｈ) １.６９(s,３Ｈ) １.６２(s,３Ｈ) １.３９,１.４１(２つのd,トータル１２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)p
pm
【０１５０】Ｆ．(Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエニル)−２−チエニル]メトキシ]メチ
ル](１−メチルエトキシ)ホスフィニル]メチル]ホスホ
ン酸ジメチルエステル １０mlのＴＨＦ中の０.５０ml(４.６６ミリモル)のジメ
チルメチルホスホネートの撹拌溶液にアルゴン下−７８
℃にて、２.８ml(４.４５ミリモル)の１.６Ｍ−n−Ｂu
Ｌi／ヘキサンを５分にわたって加え、白色懸濁液を得
る。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、このとき、１
５mlのＴＨＦ中の７９４mg(２.１２ミリモル)の上記Ｅ
化合物を５分にわたって滴下する。２・３分後に溶液は
透明黄色に変わり、−７８℃で１時間撹拌し、このと
き、飽和ＮＨ4Ｃlで反応を抑え、酢酸エチルで希釈す
る。１Ｍ−ＫＨＳＯ4溶液を加えて、水性層を酸性とす
る。有機層を分離し、水および塩水で洗う。水性層をジ
クロロメタンで再抽出し、有機層を水および塩水で洗
う。コンバインした有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発
して９４７mgの黄色油状物を得る。１００gのシリカゲ
ルにて、メタノール／ジクロロメタン(２:９８)で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーを行って、３０ml画
分を集める。画分３８−７４をコンバインし、蒸発して
８０４mg(７９％)の標記化合物を透明無色油状物で得
る。 ＴＬＣ,シリカゲル(メタノール／ジクロロメタン＝５:
９５):Ｒf＝０.３１ ＩＲ(ＣＣl4):２９５７、２９２６、２８５５、１４６
２、１２５４、１０３５、９９３cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.９０(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) ６.７６(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz) ６.３４(s,１Ｈ) ５.１３(m,１Ｈ) ４.８１〜４.６９(m,１Ｈ) ４.７８(d,１Ｈ,Ｊ＝１３Ｈz) ４.７１(d,１Ｈ,Ｊ＝１３Ｈz) ３.８７〜３.７７(m,２Ｈ) ３.８１,３.７７(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝１１Ｈz) ２.５０(m,２Ｈ) ２.１８(m,４Ｈ) １.９６(s,３Ｈ) １.６９(s,３Ｈ) １.６９(s,３Ｈ) １.６２(s,３Ｈ) １.３５,１.３２(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝６.４５Ｈ
z)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン),m／e４９６(Ｍ＋Ｎ
Ｈ４）元素分析 （Ｃ21Ｈ36Ｏ6Ｐ2Ｓ・０.４６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５１.８１、Ｈ７.６４、Ｐ１２.７２ 実測値:Ｃ５１.８１、Ｈ７.５３、Ｐ１２.６３
【０１５１】実施例８ (Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)−２−チエニル]メトキシ]メチル]ヒドロキシホス
フィニル]メチル]ホスホン酸三ナトリウム塩の製造:− ７mlのジクロロメタン中の５００mg(１.０４ミリモル)
の実施例７目的化合物の撹拌溶液にアルゴン下０℃に
て、０.４１ml(３.１２ミリモル)の２,４,６−コリジ
ン、次いで０.８２ml(６.２４ミリモル)のブロモトリメ
チルシランを加え、反応液をＲＴで２４時間撹拌する。
溶媒を蒸発し、高減圧で１時間ポンプ吸引する。残留物
を６.３ml(６.３０ミリモル)の１Ｍ−ＮaＯＨ溶液に溶
解し、１時間撹拌し、水で希釈し、凍結乾燥して８４６
mgの粗生成物を得る。この物質をＣＨＰ−２０Ｐカラム
(直径２.５cm×高さ２１cm)にて、４５０ml水の貯槽に
５０mlのＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(７０:３０)を徐々に添加し
て調整した勾配で溶離するＭＰＬＣで精製する。約１０
ml画分を集め、画分１５のpＨは約１０であった。画分
４１−４６をコンバインし、アセトニトリルを減圧蒸発
し、水溶液を凍結乾燥して、３９０mg(７９％)の標記塩
を非晶質白色凍結乾燥物で得る。ＨＰＬＣによる純度＞
９９％。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
５:４:１):Ｒf＝０.３５ ＩＲ(ＫＢr):３４３４、２９２６、２８５７、１６９
７、１６３５、１４５０、１３５０、１１７８、１０８
８、１０５２cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ): δ７.０１(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz,Ｈ3) ６.８３(d,１Ｈ,Ｊ＝３.５Ｈz,Ｈ4) ６.３７(s,１Ｈ,Ｈ6) ５.１４(m,１Ｈ,Ｈ10) 4.７１(s,２Ｈ,Ｈ1) ３.６７(d,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz,Ｈ15) ２.１５(m,４Ｈ,Ｈ8,Ｈ9) １.９１(s,３Ｈ,Ｈ14) １.９０(t,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈz,Ｈ16) １.６０(s,３Ｈ,Ｈ12) １.５５(s,３Ｈ,Ｈ13)ppm ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン),m／e４９７(Ｍ＋Ｎa),４７５
(Ｍ＋Ｈ)元素分析 (Ｃ16Ｈ23Ｎa3Ｏ6Ｐ2Ｓ・１.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８.６７、Ｈ５.１７、Ｐ１２.４７、Ｓ６.
４５ 実測値:Ｃ３８.７５、Ｈ５.３７、Ｐ１２.７１、Ｓ６.
４５
【０１５２】実施例９ (Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)−３−メチル−２−チエニル]メトキシ]メチル]
(１−メチルエトキシ)ホスフィニル]メチル]ホスホン酸
ジメチルエステル(ＳＱ３５１６７)の製造:− Ａ．３−メチル−２−チオフェンメタノール ４.８０g(１２６.６ミリモル)の水素化リチウムアルミ
ニウム(ＬＡＨ)にアルゴン下０℃にて、８０mlのＴＨＦ
を加え、３０mlのＴＨＦ中の１２g(８４.４ミリモル)の
３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を２０分にわた
って滴下する。滴下後、反応液をＲＴまで加温し、２時
間撹拌し、このとき、５mlのＨ2Ｏ、５mlの１５％ＮaＯ
Ｈ溶液、最後に１５mlのＨ2Ｏを加えて反応を抑える。
０.５時間撹拌後、Ｎa2ＳＯ4を加え、スラリーを１時間
撹拌した後、セライトパッドで濾過し、多量のエーテル
で洗う。蒸発を行って、９.３７g(８６％)の標記Ａアル
コールを淡黄色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝１:１):Ｒf＝
０.６９1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.１１(d,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈz) ６.７９(d,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈz) 4.６５(d,２Ｈ,Ｊ＝４.７Ｈz) ２.６４(ブロードs,１Ｈ) ２.１９(s,３Ｈ)ppm
【０１５３】Ｂ．５−ヨード−３−メチル−２−チオフ
ェンメタノール Ｍ.Ｊ.クラウスおよびＢ.Ａ.パウソンのＶ.Ｓ.Ｐ.Ｎo.
４２５６８７８に記載の操作を追行した。５０mlのベン
ゼン中の４g(３１.２ミリモル)の上記Ａアルコールの強
撹拌溶液に、７.４４g(３４.３ミリモル)の酸化水銀(Ｉ
Ｉ)(イエロー)および別途、７.９２g(３１.２ミリモル)
のヨウ素を１.５時間にわたり加える。添加終了後、混
合物をさらに１時間撹拌する。反応液を濾過して、オレ
ンジ色のヨウ化水銀(ＩＩ)を除去し、沈澱物を多量のエ
ーテルで洗う。有機層を飽和Ｎa2Ｓ2Ｏ3溶液、塩水で洗
い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して７.２８g(９２％)の
オレンジ−褐色油状物を得る。ヘキサン／ＥtＯＡc(７:
１)を充填した７００gのシリカゲルにて、ヘキサン／Ｅ
tＯＡc(５:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーを行って、１００ml画分を集める。蒸発を行って、
６.５９g(８３％)の標記Ｂヨウ化物を淡オレンジ−黄色
油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル((ヘキサン／ＥtＯＡc＝５:１):Ｒf
＝０.２０ ＩＲ(ＣＣl4):３３２２、２９２０、２８７１、１４２
４、１３８１、１３５６、１１６７、１０００、９３
４、８３１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.９６(s,１Ｈ) ４.６８(d,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz) ２.１８(s,３Ｈ) １.９５(t,１Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3,＋イオン),m／e２５４(Ｍ),２３７
(Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ)元素分析 (Ｃ6Ｈ7ＩＯＳとして) 計算値:Ｃ２８.３３、Ｈ２.７９、Ｉ４９.９０、Ｓ１
２.６１ 実測値:Ｃ２８.６３、Ｈ２.７５、Ｉ４９.４８、Ｓ１
２.５２
【０１５４】Ｃ．[[(５−ヨード−３−メチル−２−チ
エニル)メトキシ]メチル]ホスホン酸ビス(１−メチルエ
チル)エステル ３０mlのＴＨＦ中の２g(７.８７ミリモル)の上記Ｂヨウ
化物の撹拌溶液にアルゴン下−７８℃にて、８.７ml
(８.７ミリモル)の１Ｍ−リチウム・ビス(トリメチルシ
リル)アミド／ＴＨＦを５分にわたって加える。添加
後、反応液を２０分間撹拌し、このとき、３５mlのＴＨ
Ｆ中の２.５６g(７.７９ミリモル)の実施例１／Ｅ(２)
トリフレートをカニューレで加える。反応液を−７８℃
で２時間撹拌し、このとき、エーテルで希釈し、飽和Ｎ
Ｈ4Ｃl溶液で反応を抑える。反応混合物をエーテルと水
間に分配し、有機層を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾
燥し、蒸発して３.４５gの暗黄色油状物を得る。ヘキサ
ン／ＥtＯＡc(３:１)を充填した３５０gのシリカゲルに
て、ヘキサン／ＥtＯＡc(２:１)で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーを行って、４０ml画分を集める。画
分６０−１３７をコンバインし、蒸発して２.４７g(７
３％)の標記Ｃ化合物を透明無色油状物で得る。油状物
を−４０℃の冷凍機で静置させて固化せしめる。m.p.３
９〜４０℃。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝１:１):Ｒf＝
０.２５ ＩＲ(ＫＢr):２９７９、２９３２、１６３４、１３８
６、１２４１、１１０４、９９５cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.９７(s,１Ｈ) ４.７５(m,２Ｈ) ４.６８(s,２Ｈ) ３.６９(d,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz) ２.１９(s,３Ｈ) １.３２,１.３４(２つのd,トータル１２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈ
z)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3,＋イオン),m／e４５０(Ｍ＋ＮＨ4),
４３３(Ｍ＋Ｈ)元素分析 (Ｃ13Ｈ22ＩＯ4Ｐsとして) 計算値:Ｃ３６.１２、Ｈ５.１３、Ｉ２９.３６、Ｐ７.
１７、Ｓ７.４２ 実測値:Ｃ３６.４３、Ｈ５.０７、Ｉ２９.５０、Ｐ７.
４４、Ｓ７.２０
【０１５５】Ｄ．(Ｅ)−[[[５−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−チエニル]メト
キシ]メチル]ホスホン酸ビス(１−メチルエチル)エステ
ル ３０mlのＴＨＦにアルゴン下−７８℃にて、４３.７ml
(７４.４ミリモル)の１.７Ｍ−t−ブチルリチウム／ペ
ンタンを加えて、黄色溶液を得る。２５mlのＴＨＦ中の
実施例１／Ｂヨウ化ビニル化合物(３.８９g、１５.５ミ
リモル)を１０分にわたり滴下し、反応液を−７８℃で
０.５時間撹拌し、次いで０℃まで加温し、０.５時間撹
拌する。５０mlのＴＨＦ中の塩化亜鉛(５.０７g、３７.
２ミリモル)(融解−減圧乾燥、３回)を注射器で加え
て、淡黄色溶液を得、０℃で１時間撹拌する。
【０１５６】アルゴン充満グローブ袋中の２５０mlＲＢ
フラスコに、２.４０g(５.５５ミリモル)の上記Ｃ化合
物および３２１mg(０.２７７ミリモル、５モル％)のテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを加え
る。１５mlのＴＨＦを加え、混合物を０℃に冷却する。
上記製造の亜鉛中間体化合物をカニューレで加え、反応
液をＲＴまで加温し、２時間撹拌し、このとき、エーテ
ルで希釈し、１Ｍ−ＨＣlで反応を抑える。有機層を
水、飽和ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥
し、蒸発して３.４５gのオレンジ−黄色油状物(固体が
存在)を得る。ヘキサン／ＥtＯＡc(４:１)を充填した３
００gのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc(３:１)で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、５０
ml画分を集める。画分５７−８５をコンバインし、蒸発
して１.６９g(７１％)の標記Ｄ化合物をオレンジ−黄色
油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝１:１):Ｒf＝
０.２６ ＩＲ(ＣＣl4):２９７７、２９２７、２８７６、１４５
１、１３７５、１２５７、１１０６、９９０cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.６４(s,１Ｈ) ６.２９(s,１Ｈ) ５.１２(m,１Ｈ) 4.７５(m,２Ｈ) ４.７０(s,２Ｈ) ３.７０(d,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈz) ２.１９(s,３Ｈ) ２.１７(m,４Ｈ) １.９５(s,３Ｈ) １.６９(s,３Ｈ) １.６２(s,３Ｈ) １.３４,１.３２(２つのd,トータル１２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)p
pm元素分析 (Ｃ22Ｈ37Ｏ4ＰＳ・０.５０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.３９、Ｈ８.７５、Ｐ７.０８ 実測値:Ｃ６０.４０、Ｈ８.７６、Ｐ７.２４
【０１５７】Ｅ．(Ｅ)−[[[５−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−チエニル]メト
キシ]メチル]ホスホン酸モノ(１−メチルエチル)エステ
ル ２０mlの２−プロパノール中の７００mg(１.６３ミリモ
ル)の上記Ｄ化合物の撹拌溶液に、８.３ml(８.３０ミリ
モル)の１Ｍ−ＫＯＨ溶液を加え、反応液をアルゴン雰
囲気下で１００℃に２４時間加熱する。２−プロパノー
ル溶媒を蒸発し、水溶液をＣＨ2Ｃl2中で撹拌し、１Ｍ
−ＫＨＳＯ4溶液で酸性化する。有機層を水、塩水で洗
い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、３mlのＮ,Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンを加える。溶媒を蒸発して、標記Ｅの
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩を油状黄色固体
で得、これをそのまま次工程に用いる。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
８:１:１):Ｒf＝０.５１
【０１５８】Ｆ．(Ｅ)−[[[５−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−チエニル]メト
キシ]メチル]フルオロホスフィン酸１−メチルエチルエ
ステル ２０mlのＣＨ2Ｃl2中の５５４mg(１.９６ミリモル)の上
記Ｅ塩および６３０mg(１.６３ミリモル)の２−フルオ
ロ−１−メチルピリジニウムトルエン−４−スルホネー
トの懸濁液に、０.３９ml(２.２８ミリモル)のＮ,Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンを滴下する。反応液を０℃
で１５分間撹拌し、次いでＲＴまで加温し、一夜撹拌す
る。オレンジ−黄色溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ−
ＨＣl溶液で洗う。色の全てが水性相に含まれる。有機
層を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して６
０７mg(９６％)の標記Ｆ化合物を淡黄色油状物で得、こ
れを粗製のままで次反応に使用する。 ＴＬＣ,シリカゲル(ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝５:９５):Ｒf
＝０.６７1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.６６(s,１Ｈ) ６.２９(s,２Ｈ) ５.１２(m,１Ｈ) ４.９５(m,１Ｈ) ３.８６(dd,２Ｈ,Ｊ＝４Ｈz,８Ｈz) ２.１９(s,３Ｈ) １.９５(s,３Ｈ) １.６９(s,３Ｈ) １.６２(s,３Ｈ) １.４１,１.３９(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝４Ｈz)ppm
【０１５９】Ｇ．(Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエニル)−３−メチル−２−チエニル]
メトキシ]メチル](１−メチルエトキシ)ホスフィニル]
メチル]ホスフィン酸ジメチルエステル ２mlのＴＨＦ中の０.３７ml(３.４４ミリモル)のジメチ
ル・メチルホスホネートの撹拌溶液にアルゴン下−７８
℃にて、２ml(３.２８ミリモル)の１.６Ｍ−n−ブチル
リチウム／ヘキサンを５分にわたり加え、白色懸濁液を
得る。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、このとき、
５mlのＴＨＦ中の６０７mg(１.５６ミリモル)の上記Ｆ
化合物を５分にわたって加え、透明黄色溶液を生成す
る。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、このとき、エー
テルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃl溶液を加えて反応を抑え
る。水性層に１Ｍ−ＫＨＳＯ4溶液を加えて酸性とし、
有機層を分離し、水および塩水で洗う。水性層をジクロ
ロメタンで再抽出し、ジクロロメタン層を水および塩水
で洗う。コンバインした有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、
蒸発して７４６mgの黄色油状物を得る。７５gのシリカ
ゲルにて、ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2(２:９８)で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーを行って、５０ml画分を集
める。画分５８−７１をコンバインし、蒸発して４７１
mg(６１％)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝５:９５):Ｒf
＝０.２６ ＩＲ(ＣＣl4):２９５８、２９２４、１６７０、１４５
０、１３７５、１２５０、１０３４、９９３cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ６.６５(s,１Ｈ) ６.２８(s,１Ｈ) ５.１１(m,１Ｈ) ４.７６(m,１Ｈ) ４.７２(d,１Ｈ,Ｊ＝１２.９Ｈz) ４.６６(d,１Ｈ,Ｊ＝１２.９Ｈz) ３.８９〜３.７６(m,２Ｈ) ３.８１,３.７８(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝１１Ｈz) ２.４９(m,２Ｈ) ２.１９(s,３Ｈ) ２.１６(m,４Ｈ) １.９４(d,３Ｈ,Ｊ＝１Ｈz) １.６９(s,３Ｈ) １.６２(s,３Ｈ) １.３６,１.３２(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz)
ppm元素分析 (Ｃ22Ｈ38Ｏ6Ｐ2Ｓ・０.５０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５２.６８、Ｈ７.８４、Ｐ１２.３５、Ｓ６.
３９ 実測値:Ｃ５２.６６、Ｈ７.７０、Ｐ１２.４５、Ｓ６.
１８
【０１６０】実施例１０ (Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)−３−メチル−２−チエニル]メトキシ]メチル]ヒ
ドロキシホスフィニル]メチル]ホスホン酸三ナトリウム
塩の製造:− ７mlのジクロロメタン中の４５０mg(０.９１４ミリモ
ル)の実施例９化合物の撹拌溶液にアルゴン下０℃に
て、０.３６ml(２.７４ミリモル)の２,４,６−コリジ
ン、次いで０.７２ml(５.４８ミリモル)のブロモトリメ
チルシランを加え、反応液をＲＴまで加温し、２４時間
撹拌する。溶媒を蒸発し、高減圧で１時間ポンプ吸引す
る。残留物を５.５ml(５.５０ミリモル)の１Ｍ−ＮaＯ
Ｈ溶液に溶解し、１時間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、凍結
乾燥して７８８mgの粗凍結乾燥物を得る。粗物質をＣＨ
Ｐ−２０Ｐカラム(直径２.５cm×高さ２３cm)にて、水
画分(１〜１６)で、次いで４５０ml水の貯槽に５００ml
のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(７０:３０)を徐々に加えて調整し
た勾配で溶離するＭＰＬＣで精製する。約１０ml画分を
集め、画分１６のpＨは約１０であった。画分４９−５
３をコンバインし、アセトニトリルを減圧蒸発し、水溶
液を凍結乾燥して、２５８mg(５８％)の標記塩を非晶質
白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
５:４:１):Ｒf＝０.４２ ＩＲ(ＫＢr):３４３９、２９６７、２９２４、２８５
９、１６３７、１４４７、１３７５、１１７７、１０８
８、１０５３、９７４cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ): δ６.７６(s,１Ｈ) ６.３３(s,１Ｈ) ５.１６(m,１Ｈ) ４.６８(s,２Ｈ) ３.６９(d,２Ｈ,Ｊ＝６.４５Ｈz) ２.１６(m,７Ｈ) １.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝１８Ｈz) 1.９１(s,３Ｈ) １.６３(s,３Ｈ) １.５７(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＦＡＢ,＋イオン),m／e５１１(Ｍ＋Ｎa),４８９
(Ｍ＋Ｈ)元素分析 (Ｃ17Ｈ25Ｎa3Ｏ6Ｐ2Ｓ・１.５０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３９.６２、Ｈ５.４８、Ｐ１２.０２、Ｓ６.
２２ 実測値:Ｃ３９.７６、Ｈ５.３０、Ｐ１２.２３、Ｓ６.
６２
【０１６１】実施例１１ (Ｅ)−[[[[[３−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)フェニル]メトキシ]メチル]ヒドロキシホスフィニ
ル]メチル]ホスホン酸三ナトリウム塩の製造:− Ａ．(Ｅ)−３−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)安息香酸メチルエステル Ａ(１)．３−ヨード安息香酸メチル ２５０mlのメタノール中の２５g(１００.８ミリモル)の
３−ヨード安息香酸の撹拌溶液にアルゴン下、１.２ml
(２３.２ミリモル)の濃Ｈ2ＳＯ4を加え、混合物を２４
時間加熱還流する。溶液を１５０mlに濃縮し、重力濾過
していずれの不溶物も除去し、ガラス棒でこすり、ゆっ
くりと冷却させる。ＲＴまで冷却後、フラスコを冷凍機
で２・３日間静置させる。固体を集め、氷冷メタノール
で洗い、高減圧下ＲＴにて乾燥し、２５.７g(９７％)の
明バイオレット色固体を得る。m.p.４０〜４１℃。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／酢酸エチル＝９:１):Ｒf
＝０.３３1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz,ＣＤＣl3): δ８.３７(t,１Ｈ,Ｊ＝１.７６Ｈz) ７.９９(m,１Ｈ) ７.８８(m,１Ｈ) ７.１７(t,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈz) ３.９１(s,３Ｈ)ppm13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１６５.５、１４１.７、１
３８.４、１３２.０、１３０.０、１２８.７、９３.
７、５２.３ppm
【０１６２】Ａ(２)．(Ｅ)−３−(２,６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエニル)安息香酸メチルエステル １２mlのＴＨＦにアルゴン下−７８℃にて、７.５ml(１
２.８ミリモル)の１.７Ｍ−t−ブチルリチウム／ペンタ
ンを加えて、黄色溶液を得、これに１０mlのＴＨＦ中の
１.３４g(５.３５ミリモル)の実施例１／Ｂヨウ化ビニ
ル化合物を１０分にわたって滴下する。滴下後、反応液
を−７８℃で０.５時間撹拌し、次いで０℃まで０.５時
間加温する。１０mlのＴＨＦ中の塩化亜鉛(８７３mg、
６.４１ミリモル、融解−減圧乾燥、３回)をカニューレ
で加えて、淡黄色溶液を得、０℃で１時間撹拌する。
【０１６３】１００mlＲＢフラスコに、アルゴン充満グ
ローブ袋中、３０８mg(０.２６６ミリモル、５モル％)
のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)
および１.０g(３.８２ミリモル)の３−ヨード安息香酸
メチルを充填する。７mlのＴＨＦを加え、懸濁液を０℃
に冷却し、このとき、上記製造の亜鉛中間体化合物をカ
ニューレで加える。混合物をＲＴまで加温し、１時間撹
拌し、このとき、エーテルで希釈し、１Ｎ−ＨＣl溶液
を加えて反応を抑える。有機層を水、飽和ＮaＨＣＯ3、
塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して１.３５gの
オレンジ−黄色油状固体を得る。ヘキサン／トルエン
(５:１)を充填した１４０gのシリカゲルにて、ヘキサン
／トルエン(３:１)で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーを行って、５０ml画分を集める。画分５８−８７
をコンバインし、蒸発して７１５mg(７２％)の標記Ａ
(２)化合物を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ヘキサン／ＥtＯＡc＝９:１):Ｒf＝
０.３８ ＩＲ(ＣＣl4):２９６９、２９１４、２８５５、１７２
６、１４３７、１２９０、１２０９、１１０７、１０８
４、７３１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.９１(s,１Ｈ) 7.８５(td,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈz) ７.３８(m,２Ｈ) ６.２８(s,１Ｈ) ５.１６(m,１Ｈ) ３.９１(s,３Ｈ) ２.２１(m,４Ｈ) １.８６(s,３Ｈ) １.７１(s,３Ｈ) １.６４(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン),m／e２７６(Ｍ＋ＮＨ4),
２５９(Ｍ＋Ｈ)元素分析 (Ｃ17Ｈ22Ｏ2として) 計算値:Ｃ７９.０３、Ｈ８.５８ 実測値:Ｃ７９.２３、Ｈ８.５６
【０１６４】Ｂ．(Ｅ)−３−(２,６−ジメチル−１,５
−ヘプタジエニル)ベンゼンメタノール １５４mg(４.０６ミリモル)の水素化リチウムアルミニ
ウムにアルゴン下０℃にて、１０mlの乾燥エーテルを加
え、次いで１５mlの乾燥エーテル中の７００mg(２.７１
ミリモル)の上記Ａ化合物を５分にわたり滴下する。反
応液を０℃で０.５時間撹拌し、このとき、０.１６mlの
Ｈ2Ｏ、０.１６mlの１５％ＮaＯＨ、次いで０.４９mlの
Ｈ2Ｏを加えて、反応を抑える。０.５時間撹拌後、Ｎa2
ＳＯ4を加え、スラリーを１時間撹拌した後、セライト
パッドで濾過し、多量のエーテルで洗う。蒸発を行っ
て、６１２mgの粗油状物を得る。ヘキサン／ＥtＯＡc
(１５:１)を充填した７０gのシリカゲルにて、ヘキサン
／ＥtＯＡc(９:１)で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーを行って、５０ml画分を集める。画分２８−４１
をコンバインし、蒸発して、５６８mg(９１％)の標記Ｂ
化合物を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ジクロロメタン／ＥtＯＡc＝９:
１):Ｒf＝０.５６ ＩＲ(ＣＣl4):３６１５、２９６９、２９１４、２８７
８、２８５７、１６０３、１４８３、１４４３、１３７
７、１１６７、１０１８、７３１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.２８(t,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz) ７.１８(m,３Ｈ) ６.２６(s,１Ｈ) ５.１７(m,１Ｈ) ４.６４(d,２Ｈ,Ｊ＝５Ｈz) ２.１９(m,４Ｈ) １.８５(s,３Ｈ) １.７０(s,３Ｈ) １.６４(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン),m／e２４８(Ｍ＋ＮＨ4),
２３１(Ｍ＋Ｈ)
【０１６５】Ｃ．(Ｅ)−[[[３−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)フェニル]メトキシ]メチル]ホスホ
ン酸ビス(１−メチルエチル)エステル ７mlのＴＨＦ中の５６３mg(２.４４ミリモル)の上記Ｂ
化合物の撹拌溶液にアルゴン下−７８℃にて、１.６ml
(２.５７ミリモル)の１.６Ｍ−n−ブチルリチウム／ヘ
キサンを５分にわたり加える。淡黄色溶液を−７８℃で
４０分間撹拌し、このとき、１０mlのＴＨＦ中の７９３
mg(２.４１ミリモル)の実施例１／Ｅ(２)トリフレート
をカニューレで加える。混合物を−７８℃で０.５時間
撹拌し、次いで０℃まで加温し、１.５時間撹拌し、こ
のとき、エーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃlを加えて反応
を抑える。エーテル層を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥し、蒸発して９３０mgの淡黄色油状物を得る。ジク
ロロメタン／ＥtＯＡc(１５:１)を充填した１００gのシ
リカゲルにて、ジクロロメタン／ＥtＯＡc(１２:１)で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、５０
ml画分を集める。画分３４−５９をコンバインし、蒸発
して７１２mg(７２％)の標記Ｃ化合物を無色油状物で得
る。 ＴＬＣ,シリカゲル(ジクロロメタン／ＥtＯＡc＝９:
１):Ｒf＝０.２０ ＩＲ(ＣＣl4):２９７８、２９３２、２８７９、２８５
７、１３８５、１２５７、１１０７、１００８、９９
１、８１６cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl3): δ７.２７(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz) ７.１６(m,３Ｈ,Ｈ2) ６.２５(s,１Ｈ) ５.１７(m,１Ｈ) ４.７６(m,２Ｈ) ４.６３(s,２Ｈ) ３.７１(d,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈz) ２.１９(m,４Ｈ) １.８５(s,３Ｈ) １.７０(s,３Ｈ) １.６４(s,３Ｈ) １.３３(t,１２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈz)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン),m／e４２６(Ｍ＋ＮＨ4),
４０９(Ｍ＋Ｈ)
【０１６６】Ｄ．(Ｅ)−[[[３−(２,６−ジメチル−１,
５−ヘプタジエニル)フェニル]メトキシ]メチル]ホスホ
ン酸モノ(１−メチルエチル)エステル １０mlの２−プロパノール中の７０９mg(１.７３ミリモ
ル)の上記Ｃ化合物の撹拌溶液にアルゴン下、９ml(９.
００ミリモル)の１.０Ｍ−ＫＯＨを加え、溶液を１００
℃に１８時間加熱する。２−プロパノール溶媒を蒸発
し、水性残渣をジクロロメタン中で撹拌し、１０％ＨＣ
l溶液で酸性化する。有機層を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ
4上で乾燥し、蒸発して６０５mg(９５％)の標記Ｄ化合
物を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
８:１:１):Ｒf＝０.５６
【０１６７】Ｅ．(Ｅ)−[[[[[３−(２,６−ジメチル−
１,５−ヘプタジエニル)フェニル]メトキシ]メチル](１
−メチルエトキシ)ホスフィニル]メチル]ホスホン酸ジ
メチルエステル ７mlのジクロロメタン中の６０５mg(１.６５ミリモル)
の上記Ｄ化合物の撹拌溶液にアルゴン下ＲＴにて、０.
６３ml(３.３０ミリモル)のＮ,Ｎ−ジエチルトリメチル
シリルアミンを加え、反応液をＲＴで１.５時間撹拌す
る。溶媒を蒸発し、残渣をベンゼンに溶解し、蒸発し、
高減圧でポンプ吸引する。残留物を窒素下０℃にて、３
滴のＤＭＦを含有する１０mlのジクロロメタンに溶解
し、１.６５ml(３.３０ミリモル)の２Ｍ−塩化オキサリ
ル／ジクロロメタンを１０分にわたって滴下すると、多
量のガスが発生する。０℃で４５分後、反応液をＲＴで
４５分間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をベンゼンに溶
解し、蒸発し、次いで高減圧で１時間ポンプ吸引する。
【０１６８】７mlのＴＨＦ中の０.３９ml(３.６３ミリ
モル)のジメチル・メチルホスホネートの溶液にアルゴ
ン下−７８℃にて、２.２ml(３.４６ミリモル)の１.６
Ｍ−n−ブチルリチウム／ヘキサンを１０分にわたり加
えて、白色懸濁液を得る。−７８℃で４０分後、１０ml
のＴＨＦ中の上記製造の酸クロリドを１０分にわたって
加え、反応液を−７８℃で１時間撹拌し、このとき、飽
和ＮＨ4Ｃlで反応を抑え、エーテルで希釈する。水性層
に１０％ＨＣl溶液を加えて酸性とし、エーテル層を分
離し、塩水で洗う。水性層をジクロロメタンで再抽出
し、ジクロロメタン層を塩水で洗う。コンバインした有
機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して９４４mgの黄色油
状物を得る。１００gのシリカゲルにてメタノール／ジ
クロロメタン(２:９８)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーを行って、５０ml画分を集める。画分３８−
５７をコンバインし、蒸発して５４８mg(７０％)の標記
化合物を透明無色油状物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(メタノール／ジクロロメタン＝５:
９５):Ｒf＝０.２５ ＩＲ(ＣＣl4):２９７８、２９５３、２９３０、２８５
４、１４５０、１３８５、１２５６、１２３１、１１７
８、１１６７、１１０３、１０６３、１０３６、９９
３、８４１、８１６、７３１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): δ７.２７(t,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz) 7.１６(m,３Ｈ,Ｈ2,Ｈ4) ６.２５(s,１Ｈ) ５.１６(m,１Ｈ) ４.７７(m,１Ｈ) ４.６６(d,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈz) ４.５８(d,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈz) ３.８８〜３.７５(m,２Ｈ) ３.７９,３.７８(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝１１Ｈz) ２.５０(m,２Ｈ) ２.１９(m,４Ｈ) １.８５(s,３Ｈ) １.７０(s,３Ｈ) １.６４(s,３Ｈ) １.３６,１.３１(２つのd,トータル６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)ppm ＭＳ(ＣＩ−ＮＨ3、＋イオン),m／e４９０(Ｍ＋ＮＨ4),
４７３(Ｍ＋Ｈ)
【０１６９】実施例１２ (Ｅ)−[[[[[３−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
ニル)フェニル]メトキシ]メチル]ヒドロキシホスフィニ
ル]メチル]ホスホン酸三ナトリウム塩の製造:− ７mlのジクロロメタン中の５４１mg(１.１４ミリモル)
の実施例１１目的化合物の撹拌溶液にアルゴン下ＲＴに
て、０.４５ml(３.４２ミリモル)の２,４,６−コリジ
ン、次いで０.９０ml(６.８４ミリモル)のブロモトリメ
チルシランを加え、反応液をＲＴで１６時間撹拌する。
溶媒を蒸発し、高減圧で１時間ポンプ吸引する。残留物
を７.０ml(７.００ミリモル)の１Ｍ−ＮaＯＨ溶液に溶
解し、１時間撹拌し、水で希釈し、凍結乾燥する。粗物
質をＣＨＰ−２０Ｐゲルのカラム(直径２.５cm×高さ２
１cm)にて、水(画分１−１２)で、次いで４５０ml水の
貯槽に５００mlのアセトニトリルを徐々に加えて調整し
た勾配で溶離するＭＰＬＣで精製する。約１２ml画分を
集め、画分１２のpＨは約１０であった。画分２６−３
４をコンバインし、アセトニトリルを減圧除去し、水溶
液を凍結乾燥して４８８mg(９１％)の標記化合物を非晶
質白色凍結乾燥物で得る。 ＴＬＣ,シリカゲル(n−Ｃ3Ｈ7ＯＨ／濃ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝
５:４:１):Ｒf＝０.３２
【０１７０】ＩＲ(ＫＢr):３４２８、３４１６、２９２
４、１６４７、１４４５、１３７７、１１７８、１１５
０、１０９４、１０５７、９７４、８７４、７９１、７
０４cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ): δ７.３５(t,１Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz) ７.２６(m,３Ｈ) ６.２９(s,１Ｈ) ５.２０(m,１Ｈ) ４.６０(s,２Ｈ) ３.６９(d,２Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈz) ２.１８(m,４Ｈ) １.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝１８Ｈz) １.８２(s,３Ｈ) １.６５(s,３Ｈ) １.５９(s,３Ｈ)ppm ＭＳ(ＦＡＢ、＋イオン),m／e４６９(Ｍ＋Ｈ),４４７
(Ｍ＋２Ｈ−Ｎa)元素分析 (Ｃ18Ｈ25Ｎa3Ｏ6Ｐ2・１.５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４３.６５、Ｈ５.７０、Ｐ１２.５１ 実測値:Ｃ４３.６２、Ｈ５.６１、Ｐ１２.６３

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、mは０、１、２または３;nは１、２、３、４また
    は５;Ｙ1およびＹ2はＨまたはハロゲン;Ｒ2,Ｒ3および
    Ｒ4は同一もしくは異なって、それぞれＨ、金属イオ
    ン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ12アルケニル、または
    プロドラッグエステル;およびＲ1は(ＣＨ2)nに直接もし
    くは間接的に結合する置換もしくは非置換ヘテロ環基、
    または置換フェニル基である)で示される化合物、また
    はその立体異性体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＲ5−Ｑ−Ｙ−またはＲ5−Ｙ−Ｑ
    −、ここでＹが置換ヘテロアリール基または置換フェニ
    ル基;Ｑがアルキレン結合基、アルケニレン結合基もし
    くはアルキニレン結合基または単結合;Ｒ5が水素、アル
    キル、アルケニルまたはアルキニルである請求項１に記
    載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が置換フェニル、置換フラニル、置
    換チオフラニル、置換ピリジニルまたは置換ピロリルで
    ある請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｑが 【化２】 【化３】 または単結合、ここでtが０、１、２または３;xが０、
    １、２または３;Ｒ6がＨ、低級アルキル、ハロまたはハ
    ロアルキル;Ｒ7がＨ、ハロゲン、低級アルキルまたはア
    ルキルチオ;Ｒ8がＨ、ハロゲン、トリメチルシリルまた
    は低級アルキル;Ｒ9がＨまたは低級アルキル;Ｒ5がＨ、 【化４】 、ここでＲ16がＨまたは低級アルキル;qが０、１、２、
    ３、４または５;Ｒ10およびＲ11が同一もしくは異なっ
    て、それぞれＨ、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲ
    ンもしくは低級アルケニル、またはＲ10とＲ11が共に合
    して(ＣＨ2)sを形成、sは２〜７の整数;Ｒ12がＨ、低級
    アルキル、ハロゲンまたは低級アルケニル;Ｒ13および
    Ｒ14が同一もしくは異なって、それぞれ低級アルキルで
    ある請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が 【化５】 【化６】 、ここでＸがＯ、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、Ｒ16aおよびＲ
    17が同一もしくは異なって、それぞれＨ、炭素数１〜４
    ０のアルキル、炭素数１〜４０のアルコキシ、炭素数２
    〜４０のアルケニル、炭素数２〜４０のアルケニルオキ
    シ、炭素数２〜４０のアルキニル、アルキニルオキシ、
    アリールオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
    ノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリール
    スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホ
    ニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカ
    ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボ
    ニルオキシ、アミノカルボニル、アリールカルボニルア
    ミノまたはアルキルカルボニルアミノである請求項４に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が 【化７】 である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、同一もしくは異なる、Ｈ、炭素
    数１〜４０のアルキル、炭素数１〜４０のアルコキシ、
    炭素数２〜４０のアルケニル、炭素数２〜４０のアルケ
    ニルオキシ、炭素数２〜４０のアルキニル、アルキニル
    オキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト
    ロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、
    アリールスルフィニル、アルキルスルフィニル、アリー
    ルスルホニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アル
    コキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリー
    ルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アリールカル
    ボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノである１
    〜４個の置換基を有する請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が、アルキルまたはアルケニルであ
    る少なくとも１個の置換基を有する請求項１に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が、アルキルである第２の置換基を
    有する請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5−Ｑ−Ｙ−が 【化８】 、ここでＲ5が 【化９】 、Ｒ16aがＨまたはアルキル、Ｒ17がＨである請求項２
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ5−Ｑ−Ｙ−が 【化１０】 、ここでＲ5が 【化１１】 、Ｒ16aがＨまたはアルキル、Ｒ17がＨである請求項２
    に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ5−Ｑ−Ｙ−が 【化１２】 、ここでＲ5が 【化１３】 、Ｒ16aがＨまたはアルキル、Ｒ17がＨである請求項２
    に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｙ1およびＹ2が共にＦである請求項２
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｙ1およびＹ2が共にＨである請求項２
    に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 mが１または２、nが１または２である
    請求項２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 nが１、mが１、Ｙ1およびＹ2がＨであ
    る請求項２に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ2,Ｒ3およびＲ4の少なくとも一つが
    アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンであ
    る請求項２に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ2,Ｒ3およびＲ4が共にＨである請求
    項２に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2,Ｒ3およびＲ4の少なくとも一つが
    低級アルキルまたは低級アルケニルである請求項２に記
    載の化合物。
  20. 【請求項２０】 (Ｅ)−[[[[[４−(２,６−ジメチル−
    １,５−ヘプタジエニル)フェニル]メトキシ]メチル]ヒ
    ドロキシホスフィニル]メチル]ホスホン酸またはその塩
    もしくはエステル、あるいはこれらの三ナトリウム塩;
    (Ｅ)−[[[[[４−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
    ニル)−２−メチル]フェニル]メトキシ]メチル]ヒドロ
    キシホスフィニル]メチル]ホスホン酸またはその塩もし
    くはエステル、あるいはこれらの三ナトリウム塩;(Ｅ)
    −[[[[[５−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエニ
    ル)−３−メチル−２−フラニル]メトキシ]メチル]ヒド
    ロキシホスフィニル]メチル]ホスホン酸またはその塩も
    しくはエステル、あるいはこれらの三ナトリウム塩;
    (Ｅ)−[[[[[５−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエ
    ニル)−２−チエニル]メトキシ]メチル]ヒドロキシホス
    フィニル]メチル]ホスホン酸またはその塩もしくはエス
    テル、あるいはこれらの三ナトリウム塩;(Ｅ)−[[[[[５
    −(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエニル)−３−メ
    チル−２−チエニル]メトキシ]メチル]ヒドロキシホス
    フィニル]メチル]ホスホン酸またはその塩もしくはエス
    テル、あるいはこれらの三ナトリウム塩;または(Ｅ)−
    [[[[[３−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエニル)
    フェニル]メトキシ]メチル]ヒドロキシホスフィニル]メ
    チル]ホスホン酸またはその塩もしくはエステル、ある
    いはこれらの三ナトリウム塩である請求項１に記載の化
    合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物から成る抗高
    リポ蛋白血症剤。
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