JPH08501566A - レニン阻害剤としてのｎ−（ヒドロキシエチル）ブタンジアミド誘導体 - Google Patents
レニン阻害剤としてのｎ−（ヒドロキシエチル）ブタンジアミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本願は、次の式によって表されるもの、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩に関する。Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｂここで、Ａは、例えば、（ａ）から（ｅ）のものからなる群から選ばれる酸素含有基である。即ち、（ａ） ＨＯ−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2（式中、Ｒ3は例えば、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、べンジル、又はＮ、Ｏ、及びＳの群から選ばれるへテロ原子を１つか２つ含む無置換、一置換、もしくは二置換の５員もしくは６員へテロ環である）；（ｂ） ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ4）（式中、Ｒ4は例えば、低級アルキル、フェニル（低級）アルキルである）；（ｃ） ＨＯ−ＣＲ5 （Ｒ6）ＣＨ2（式中、Ｒ5及びＲ6は、例えば、その各々が低級アルキルであるか、又はＲ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、１，１−（低級シクロアルカンジイル）、１，１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイル）、あるいは１，１−（４−オキソシクロヘキサンジイル）を形成する。）：（ｄ） （低級アルコキシ）ＣＲ5A（Ｒ6A）ＣＨ2（式中、Ｒ5A及びＲ6Aは例えば、低級アルキルであるか、又はＲ5A及びＲ6Aはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、１，１−（低級シクロアルカンジイル）を形成する。）：（ｅ） （低級アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2である。Ｒ1は例えば、水素、ベンジル、アルキル、又はシクロヘキシルメチルもしくはＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2（式中、Ｒ7及びＲ8はメチル、エチルのようなアルキルである。）で一置換されたアルキルである。Ｒ2は、例えば、アルキル、シクロアルキルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、４−チアゾールイルメチル、又は（２−アミノ−４−チアゾールイルメチルである。Ｂはレニン基質遷移状態類似体であり、例えば、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノである。化合物は、レニン活性を阻害し、高血圧症及びうっ血性心不全の治療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
レニン阻害剤としてのＮ−（ヒドロキシエチル）ブタンジアミド誘導体発明の分野
本発明は、レニン阻害特性を示す化合物、その化合物の製造方法、その化合物
の医薬組成物、その化合物を調製するための方法及び中間体、並びにレニン依存
性の高血圧症及びうっ血心不全の治療方法に関する。発明の背景
レニンーアンギオテンシン系の生理学上の役割は、血圧を調節し、ナトリウム
及び体積をホメオスターシス（homeostasis）に維持することである。この系に
おいてキーとなるのは、ポリペプチドのアンギオテンシノゲンがデカペプチドの
アンギオテンシンＩ（ＡＩ）に転化し、さらにＡＩが分裂してオクタペプチドの
アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）を得ることである。ＡＩＩのペプチドは潜在的
な血管収縮剤であり、アルドステロンの増強剤を放つ。その潜在的な昇圧効果の
ため、ＡＩＩは高血圧症に重要な役割を果たし、抗高血圧症薬の開発のターゲッ
トとなっている。
そのような薬剤を見出す１つのアプローチとしては、アンギオテンシン転化酵
素の潜在的な阻害剤を調査することがある。特に、この酵素はＡＩからＡＩＩへ
の転化を触媒する。このアプローチは成功を収め、多くのこのような薬剤を治療
に用いて、高血圧症に対処している。他のアプローチとしては、レニン特異阻害
剤、アンギオテンシノーゲンをＡＩに分裂させるアスパルチルプロテアーゼ（as
partyl protease）を捜し出すことがある。アンギオテンシノーゲンはレニンに
とって唯一の既知天然物質なので、このアプローチが、単一の作用モードを有す
る潜在的な抗高血圧症薬を目的とする点で所望の特徴を有する。
この目標を追究して、天然物質アンギオテンシノーゲンを模倣するレニン阻害
剤をデザインする多くの試みがなされている。ヒトアンギオテンシノーゲンのレ
ニン分裂サイト（即ち、Leu-Val）の非分裂模倣物（即ち、遷移状態類似）を組
み込んだ類似物質をデザインすることに多くの努力が集中した。結果として、潜
在的レニン阻害剤がたくさん実験室で同定され、血圧を下げて血漿レニン作用を
阻害するレニン阻害剤の能力が臨床的に示された。レニン阻害剤の最近のレビュ
ーとしては、グリーンリー（W．J．Greenlee）、Medical Research Reviews，10
，173頁，（1990年）を参照せよ。それでも、現在研究中の阻害剤のペプチドの
性質に主に起因する、低い経口吸収、限定された生物学的利用能、及び迅速な排
出などの問題に悩まされながら、理想的なレニン阻害剤を手に入れるための発展
が引き続き行われている。ゆえに、迅速に投与され、効果的なレニン阻害剤が要
求される。
本願のレニン阻害剤は、レニンの遷移状態類似阻害剤にクラス分けされる。こ
れらは、その構造にＮ−（２−オキシゲネーテッド−エチル）スクシナモイル基
を組み込んでいることによって特徴づけられる。非ペプチド特性及び比較的低分
子量であることと合わせて、この特徴は、阻害剤の安定性、吸収力、及び生物学
的利用能に有益に寄与していることは明らかである。本阻害剤の他の特徴として
、他のアスパルチルプロテアーゼと比較して、レニンに対して相対的な特異性を
有することにある。
次の参考文献には、改良した特徴を有するレニン阻害剤の探索において行った
過去の努力を列挙するものである。
グリーンリー（W．J．Greenlee）らの欧州特許出願278158、公開日1988年８月
17日。
パチェット（A．A．Patchett）らの米国特許4,839,357、特許の発行日1989年６
月13日。
ケンプ（D.J．Kempf）らの欧州特許出願402646、公開日1990年12月19日。
ウイリアム（P.D.Williams）らの米国特許5,001,113、特許の発行日1991年３月1
9日。
ハイッシュ（H.Heitsch）らのカナダ国特許出願2,025,093、公開日1991年３月13
日。
グリーンリー（W．J．Greenlee）らの米国特許5,006,511、特許の発行日1991年
４月９日。
ウイリアム（P.D.Williams）のカナダ国特許出願2,034,524、公開日1991年６月2
0日。
ウェラー（H.N.Weller）とリョーノ（D.E.Ryono）の米国特許5,055,466、特許の
発行日1991年10月８日。
ローゼンバーグ（S.H.Rosenberg）らの米国特許5,063,208、特許の発行日1991年
11月５日。発明の要約
本願の化合物は、式１によって表されるもの、又は、治療上許容されるそれら
の酸付加塩である。
Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ （１）
ここで、Ａは、（ａ）から（ｅ）のものからなる群から選ばれる酸素含有基であ
る。即ち、
（ａ） ＨＯ−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2（式中、Ｒ3は水素、低級アルキル、低級シク
ロアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮ、Ｏ、及びＳの群から選ばれるヘテロ
原子を１つか２つ含む無置換、一置換、もしくは二置換の５員もしくは６員ヘテ
ロ環（以後“Ｈｅｔ”という。）であり、各々の置換基が低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルキルアミノからなる群から
独立に選ばれる。）、
（ｂ） ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ4）（式中、Ｒ4は低級アルキル、（低級シクロア
ルキル）−（低級アルキル）、フェニル（低級）アルキル、又はα−ヒドロキシ
フェニルメチルである。）、
（ｃ） ＨＯ−ＣＲ5（Ｒ6）ＣＨ2（式中、Ｒ5及びＲ6の各々が低級アルキルで
あるか、又はＲ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、１，１−
（低級シクロアルカンジイル）、１，１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイ
ル）、あるいは１，１−（４−オキソシクロヘキサンジイル）を形成する。）、
（ｄ） （低級アルコキシ）ＣＲ5A（Ｒ6A）ＣＨ2（式中、Ｒ5A及びＲ6Aは低級
アルキルであるか、又はＲ5A及びＲ6Aはそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、１，１−（低級シクロアルカンジイル）を形成する。）、及び
（ｅ） （低級アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2
である。
Ｒ1は水素；上記で定義した（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）の酸素含有基；ＨＯ−A
lk1−ＣＨ2−ＣＨ2（式中、Alk1は、１から４の炭素原子を含む２価のアルキル
基である。）；（１−８Ｃ）アルキル；低級シクロアルキル、フェニル、２−（
低級アルキル）フェニル、２−（低級アルコキシ）フェニル、２−ハロ−フェニ
ル、４−（低級アルキル）フェニル、４−（低級アルコキシ）フェニル、４−ハ
ロフェニル、（３，４−メチレンジオキシ）フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、又はＨｅｔ（Ｈｅｔは上記で定義した）で一置換された低級アルキル；又
はＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2（式中、Ｒ7及びＲ8は、次の（ａ）から（ｄ）である
。即ち、
（ａ）Ｒ7は水素又は低級アルキルで、Ｒ8は水素、低級アルキル、又は、低級シ
クロアルキル、フェニル、もしくはＨｅｔ（Ｈｅｔは上記で定義した）で一置換
された低級アルキルである。
（ｂ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8はＲ9Ｒ10Ｎ−Alk2（式中、Ｒ9及びＲ10は各々
独立に水素又は低級アルキルで、Alk2は２から６の炭素原子を含む直鎖又は分岐
の炭化水素の異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより誘導され
る２価のアルキル基である。）である。
（ｃ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8はＱＣ（Ｏ）（ＣＨ2）m（式中、Ｑはピペリジ
ノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、又は４−（低級アルキル）
−１−ピペラジルであり、ｍは１又は２の整数である。）である。
（ｄ）Ｒ7及びＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、又は４−（低級アルキル）−１−
ピペラジニルを形成する。
）である。
Ｒ2は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、又はＨｅｔ−ＣＨ2（Ｈｅ
ｔは上記で定義した）である。
Ｂは式ＮＨＣＨ（Ｒ11）ＣＨ（ＯＨ）−Ｚの遷移状態類似体（式中、Ｒ11は低級
アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ベンジル、［４−（低級アルキル）
フェニル］メチル、［４−（低級アルコキシ）フェニル］メチル、又は（４−ハ
ロフェニル）メチルであり、Ｚは低級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シ
クロアルキル）メチル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（式中、Ｒ12は低級アルキル、式２の基
）である。
（式２中、Ｒ13は低級アルキルで、Ｒ14及びＲ15は各々水素もしくは低級アルキ
ルであるか、又は、［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メ
チルもしくはＣＨ（ＯＨ）Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル又はシクロアルキル
である。）である。但し、(1)Ｒ11を有する不斉炭素原子が（Ｓ）構造（configu
ration）を有するか、(2)Ｚが低級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シク
ロアルキル）メチル、又は上記で定義した式２の基であるとき、ＮＨＣＨ（Ｒ11
）ＣＨ（ＯＨ）基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子が（Ｓ）構造を有す
るか、(3)ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ12（式中、Ｒ12が低級アルキル）のとき、又はＺが
［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチルのとき、ＮＨＣ
Ｈ（Ｒ11）ＣＨ（ＯＨ）基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子が（Ｒ）構
造を有するか、(4)ＺがＣＨ（ＯＨ）Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル又は低級
シクロアルキルである。）のとき、ＮＨＣＨ（Ｒ11）ＣＨ（ＯＨ）基及びＺ基内
のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子がそれぞれ（Ｒ）及び（Ｓ）構造を有す
るか、(5)Ｒ2を有する炭素原子か（Ｒ）構造を有する（但し、Ｒ2がＣＨ2−Ｈｅ
ｔ（式中、メチレン（ＣＨ2）の次のＨｅｔが結合点で窒素原子を
有する、及び／又は、結合点の次にイオウ原子を有する。）のときを除くが、こ
の例外の場合においては、Ｒ2を有する炭素原子が（Ｓ）構造を有する。）。
本発明の化合物のうち好ましいものは、式１で表されるもの、又は、治療上許
容されるそれらの酸付加塩である。ここで、Ａが次の（ａ）から（ｅ）のものか
らなる群から選ばれる酸素含有基である。
（ａ） ＨＯ−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ，（式中、Ｒ3は水素、低級アルキル、シクロヘ
キシル、フェニル、ベンジル、又は上記で定義したＨｅｔである。）、
（ｂ） ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ4） （式中、Ｒ4はシクロヘキシルメチル、ベン
ジル、又はα−ヒドロキシフェニルメチルである。）、
（ｃ） ＨＯ−ＣＲ5（Ｒ6）ＣＨ2（式中、Ｒ5及びＲ6は各々低級アルキルであ
るか、又はＲ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、１，１−（
低級シクロアルカンジイル）、１，１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイル
）、又は１，１−（４−オキソシクロヘキサンジイル）を形成する。）、
（ｄ） （低級アルコキシ）ＣＲ5A（Ｒ6A）ＣＨ2（式中、Ｒ5A及びＲ6Aの各々
が低級アルキルであるか、Ｒ5A及びＲ6Aはそれらが結合する炭素原子と一緒にな
って、１，１−（低級シクロアルカンジイル）を形成する。）、
（ｅ） （低級アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2
である。
Ｒ1は水素；上記で定義した（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の酸素含有基；ＨＯ−Alk1
−ＣＨ2ＣＨ2（Alk1が上記で定義したもの）；（１−８Ｃ）アルキル；低級シ
クロアルキル、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メト
キシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、（３，４−メチレ
ンジオキシ）−フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、もしくはＨｅｔ（Ｈｅ
ｔは上記で定義したもの）で一置換された低級アルキル；又はＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）
ＣＨ2（式中、Ｒ7及びＲ8は次の（ａ）から（ｄ）の組合せのいずれかである。
）である。
（ａ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8は低級アルキル又はフェニルもしくはＨｅｔ
（上記で定義した）で一置換された低級アルキルである。
（ｂ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8はＲ9Ｒ10Ｎ−Alk2（式中、Ｒ9及びＲ10は各々
低級アルキルであり、Alk2は上記で定義したものである。）である。
（ｃ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8は２−モルフォリノ−２−オキソエチル、３−
モルフォリノ−３−オキソプロピル、又は３−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−３−オキソプロピルである。
（ｄ）Ｒ7及びＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、又は４−（低級アルキル）−１−
ピペラジニルを形成するものである。
Ｒ2は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾールイルメ
チル、４−オキサゾールイルメチル、２−チアゾールイルメチル、４−チアゾー
ルイルメチル、（２−メチル−４−チアゾールイル）メチル、（２−アミノ−４
−チアゾール−イル）メチル、［２−（メチルアミノ）−４−チアゾールイル］
メチル、２−ピリジニルメチル、又は３−ピリジニルメチルである。
Ｂは、直前に定義したものである。但し、Ａが（低級アルコキシ）ＣＲ5A（Ｒ6A
）ＣＨ2（Ｒ5A及びＲ6Aは上記で定義したもの）の酸素含有基のとき、Ｒ1はＲ7
Ｒ8ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2（Ｒ7及びＲ8は直前に定義したもの）である。
式１で表される化合物のさらに好適なものは、式１において次のもの、又は、
治療上許容されるそれらの酸付加塩である。即ち、Ａが、２−ヒドロキシエチル
、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）
−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−もしくは（Ｒ、Ｓ）−
２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−シクロヘ
キシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−（１−ヒ
ドロキシメチル）−２−フェニルエチル、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１
−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピ
リジニル）エチル、ＨＯ−ＣＲ5（Ｒ6）ＣＨ2（式中、Ｒ5及びＲ6が各々低級
アルキルか、又はＲ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、１，
１−シクロペンタンジイル、１，１−シクロヘキサンジイル、１，１−シクロヘ
プタンジイル、１，１−シクロオクタンジイル、１，１−（４−オキソーシクロ
ヘキサンジイル）、又は１，１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイル）を形
成する。）、（低級アルコキシ）ＣＲ5A（Ｒ6A）ＣＨ2（式中、Ｒ5A及びＲ6Aが
各々低級アルキルか、又はＲ5A及びＲ6Aはそれらが結合する炭素原子と一緒にな
って、１，１−シクロペンタンジイル、１，１−シクロヘキサンジイル、１，１
−シクロヘプタンジイル、又は１，１−シクロオクタンジイルを形成する）、２
−オキソプロピル、２−オキソブチル、又は３−メチル−２−オキソブチルであ
る。
Ｒ1は水素；ＨＯ−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2（式中、Ｒ3が水素又は低級アルキルである
。）；ＨＯ−ＣＲ5（Ｒ6）ＣＨ2（式中、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原
子と一緒になって、１，１−シクロヘキサンジイル又は１，１−シクロヘプタン
ジイルを形成する。）；３−ヒドロキシプロピル；メチル；エチル；プロピル；
２−メチルプロピル；２−エチルブチル；１−プロピルブチル；２−プロピルペ
ンチル；シクロプロピルメチル；シクロペンチルメチル；シクロヘキシルメチル
；シクロヘプチルメチル；シクロオクチルメチル；ベンジル；２−フェニルエチ
ル；３−フェニルプロピル；［（３，４−メチレンジオキソ）フェニル］メチル
；１−ナフチルメチル；２−ピロリルメチル；１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
チル；１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル；２−フラニルメチル；（２−メチ
ルフェニル）メチル；２−チエニルメチル；２−オキサゾール−イルメチル：２
−チアゾールイルメチル；４−チアゾールイルメチル；（２−アミノ−４−チア
ゾールイル）メチル；（４−アミノ−２−チアゾールイル）メチル；２−ピリジ
ニルメチル；３−ピリジニルメチル；４−ピリジニルメチル；２−ピリジニルエ
チル；又はＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2（式中、Ｒ7がメチル又はエチルで、Ｒ8がメ
チル、エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル
、又はＨｅｔ−（ＣＨ2）n（式中、Ｈｅｔは２−ピロールイル、２−フラニル、
２−チエニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル
、２−イソオキサゾールイル、２−チアゾールイル、４−チアゾールイ
ル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、モルフォリノ、４−メ
チル−１−ピペラジニル、又は２−ピリミジルで、ｎが１又は２の整数である。
）であるか、又はＲ7がメチルで、Ｒ8が３−モルフォリノ−３−オキソプロピル
もしくは３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピルであるか
、又はＲ7及びＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルフォリノもしくは４−メチル−１−ピペラジニルを形成するもの
である。））））である。
Ｒ2はプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−
イミダゾール−４−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾールイルメチル、４−オキサゾー
ルイルメチル、２−チアゾールイルメチル、４−チアゾールイルメチル、（２−
メチル−４−チアゾールイル）メチル、（２−アミノ−４−チアゾールイル）メ
チル、［２−（メチルアミノ）−４−チアゾールイル］メチル、又は３−ピリジ
ニルメチルである。
Ｂは［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）
メチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ）−
（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］アミ
ノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−（３−シ
クロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（
Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（
シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２（Ｒ），
３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ）−（２−メ
チルプロピル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプ
ロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ
）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（
フ
ェニルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプ
ロピル）］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２（Ｒ
），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）｝アミノ、［１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチル
エトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロ
リジン−３（Ｓ）−イル）エチル］アミノ、｛１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオ］プロピル｝アミノである。
式１で表される化合物の最も好適なものは、式１において次のもの、又は、治
療上許容されるそれらの酸付加塩である。即ち、Ａが２−ヒドロキシエチル、（
Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル、（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、（１Ｓ
，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチ
ル、（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロオクチ
ル）メチル、（１−メトキシシクロペンチル）メチル、（１−メトキシシクロヘ
キシル）メチル、（１−メトキシシクロヘプチル）メチル、又は（１−メトキシ
シクロオクチル）メチルである。
Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２−エチルブチ
ル、１−プロピルブチル、２−プロピルペンチル、２−ヒドロキシエチル、シク
ロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプ
チルメチル、シクロオクチルメチル、ベンジル、［（３，４−メチレンジオキソ
）フェニル］メチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−フラニルメチ
ル、（２−メチルフェニル）メチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメ
チル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（ジメチル
アミノ）−２−オキソエチル、２−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］
アミノ｝
−２−オキソエチル、又は２−｛メチル［２−（３−ピリジニル）エチル］アミ
ノ｝−２−オキソエチルである。
Ｒ2がプロピル、シクロプロピルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル
、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、２−チエニルメチル
、２−オキサゾールイルメチル、４−オキサゾールイルメチル、２−チアゾール
イルメチル、４−チアゾールイルメチル、（２−メチル−４−チアゾールイル）
メチル、又は（２−アミノ−４−チアゾールイル）メチルである。
Ｂが［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチ
ルペンチル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキ
シルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミ
ノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキ
シ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシル
メチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプ
ロピル］アミノ、又は［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２−（Ｉ，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イ
ル）エチル］アミノである。
本発明の範囲内に含まれるものとして、式１の化合物又は治療上許容されるそ
れらの酸付加塩、及び医薬として許容される担体を含有するレニン依存の高血圧
症を治療する医薬組成物が挙げられる。
本発明に含まれるものとして、また、式１の化合物又は治療上許容されるそれ
らの酸付加塩を血圧降下に効果的な量で投与することを含むほ乳類のレニン依存
の高血圧症又はうっ血性心不全の治療方法が挙げられる。
式１の化合物の調製方法を以下に述べる。発明の詳細
一般事項
（Ｒ）又は（Ｓ）がある基の構造、例えば、式１の化合物のＲ1を示すために
用られている例に関して、この記載は化合物としての環境下で示されているので
あり、基単独の環境下で示されているのではない。
明細書中で用いられている“Alk1”の語は、１から４の炭素原子を含む直鎖又
は分岐鎖の脂肪族炭化水素から水素原子を２個取り除くことによって誘導された
２価のアルキル基を意味し、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−が挙げ
られる。
明細書中で用いられている“Alk2”の語は、２から６の炭素原子を含む直鎖又
は分岐鎖の脂肪族炭化水素の異なる炭素原子から水素原子を２個取り除くことに
よって誘導された２価のアルキル基を意味し、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）6−が挙げられ
る。
明細書中で用いられている“低級アルキル”の語（それ単独又はある基と組み
合わせて用いられている。）は、１から４の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び
３から４の炭素原子を含む分岐鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及
び１，１−ジメチルエチルが挙げられる。
明細書中で用いられる“（１−８Ｃ）アルキル”の語は、１から８の炭素原子
を含む直鎖及び分岐鎖アルキル基を意味し、エチル、ブチル、１−メチルプロピ
ル、１−エチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチル−２−メチルブチル、
２−エチルブチル、１−プロピルブチル、及び２−プロピルペンチルなどが挙げ
られる。
明細書中で用いられる“低級シクロアルキル”の語（それ単独又はある基と組
み合わせて用いられている。）は、３から１０の炭素原子を含む飽和環状炭化水
素基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
“１，１−（低級シクロアルカンジイル）”の語は、３から１０の炭素原子を
含む２価のシクロアルキル基を意味し、対応する飽和環状炭化水素の同じ炭素原
子から水素原子を２個取り除くことによって誘導され、例えば、１，１−シクロ
ペンタンジイル、１，１−シクロヘキサンジイル、１，１−シクロヘプタンジイ
ル、及び１，１−シクロオクタンジイルが挙げられる。
明細書中で用いられる“低級アルコキシ”の語は、１から４の炭素原子を含む
直鎖アルコキシ基及び３から４の炭素原子を含む分岐鎖アルコキシ基を意味し、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、及び１，１
−ジメチルエトキシが挙げられる。後者の基は、一般にtert−ブトキシとして知
られている。
明細書中で用いられる“ハロ”の語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードか
ら選ばれるハロ基を意味する。
明細書中で用いられる“Ｈｅｔ”の語は、１から２のヘテロ原子（ヘテロ原子
は窒素、酸素、及びイオウから選ばれる）を含む５員又は６員の飽和又は不飽和
のヘテロ環から水素を１個取り除いた１価の基を意味する。ヘテロ環は１又は２
の置換基、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、又は低級ア
ルキルアミノを有していてもよい。好適なヘテロ環及び置換されてもよいヘテロ
環としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール
、１Ｈ−イミダゾール、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ピラゾール、フラン
、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、２−メチルチア
ゾール、２−アミノチアゾール、２−（メチルアミノ）チアゾール、ピペリジン
、１−メチルピペラジン、１，４−ジオキサン、モルフォリン、ピリジン、ピリ
ミ
ジン、及び２，４−ジメチルピリミジンが挙げられる。
明細書中で用いられる“α−ヒドロキシフェニルメチル”の語は、メチレン部
にヒドロキシ置換基を有するフェニルメチル基を意味する。この基はＰｈＣＨ（
ＯＨ）のシンボルにより表すことができる。
明細書中で用いられる“カップリング剤”の語は、ある化合物のカルボキシ基
を他の化合物のフリーのアミノ基と脱水カップリングを起こし、反応体間でアミ
ド結合を形成することができる薬剤を意味する。この薬剤は、カルボキシ基を活
性化することによって脱水カップリングを助長又は促進する。そのようなカップ
リング剤と活性基との詳細は一般にペプチド化学の教科書に含まれている。例え
ば、シュレーダー（E.Scroder）とリュブク（K.L.Lubke）の”The Peptides”、
１巻、アカデミックプレス、ニューヨーク、N.Y.、1965年、pp2-128、及び”The
Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”、グラス（E.Grass）ら編、アカデ
ミックプレス、ニューヨーク、NY、USA、1979−1987年、１巻−９巻である。好
適なカップリング剤の例として、１，１’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられる。他の例として、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルア
ミノ）プロピル］カルボジイミドの存在下の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
が挙げられる。とても実用的で、かつ有用なカップリング剤としては、市販の（
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム ヘキサフルオロホスフェートがあり、これは、それ自身単独で、又は１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの存在下で用いられる。とても実用的で、かつ有用
なカップリング剤としては他には、市販の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１
−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレ
ートが挙げられる。
明細書中で用いられる“治療上許容される担体”の語は、毒性がなく、一般に
有効成分について不活性な賦形剤を意味し、有効成分には悪影響を与えない。
明細書中で用いられる“有効量”の語は、式１の化合物をほ乳類に投与する際
に血圧を降下させるのに十分な所定の量を意味する。
方法
一般に、式１の化合物は、反応体に好適であると知られている反応条件を用い
て既知の方法で調製される。その方法の詳細については、標準的な教科書である
、次のものにある。“Annual Report In Organic Synthesis - 1990”、ターン
ブル（K.Turnbull）ら編、アカデミックプレス、サンディエゴ、CA、USA、1990
年（及びその前年の年次報告）、“Vogel's Textbook Of Practical OrganicChe
mistry”ファーニス（B.S．Furniss）ら編、ロングマン・リミテッド、エセック
ス、UK、1986年、及び”The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”、グラ
ス（E.Grass）ら編、アカデミックプレス、ニューヨーク、NY、USA、1979−1987
年、１巻−９巻である。
式１の化合物は２つのアミド結合を含んでいるので、その化合物を調製する簡
便でかつ実用的なアプローチは、適当なフラグメント、即ち、アミド結合を形成
する前駆体を段階的にカップリングすることに基づく。
フラグメントをカップリングする（あるフラグメントのフリーなアミノ基を他
のフラグメントのフリーなカルボキシ基と反応させることを含む）ことの共通の
特徴として、もし存在するならば、フラグメントの競争反応サイトを保護するこ
とが挙げられる。そのような保護は、既知の保護基を用いることによりなされ、
カップリングエ程において競争サイトで起こり得る化学反応を妨げ、カップリン
グの終了後、取り除いて究極的には所望の生成物を得ることができる。保護基及
びその基を取り除く脱保護化剤は、慣習的な手段に従って選択される。保護基と
脱保護化剤についての十分な説明については、グリーン（J．W．Greene）及びブ
ッツ（P．G．M．wuts）の“Protective Groups In Organic Synthesis”，2nded
.,ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons，Inc．）、ニューヨ
ーク、NY，USA,、1991年を参照のこと。
より明白には、式１の化合物を調製する方法には、適当なフラグメント（即ち
、反応体）の段階的なカップリングを含み、フラグメントに、もし、存在するな
らば、競争活性サイトを適切な保護基で保護することを含み、次の工程を含む。
（ａ）式２のジカルボン酸の一つを保護したものをカップリングして式３の対応
する保護したアミド酸を得るする工程。
Ｗ1−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＨ 式２
（式中、Ｗ1はカルボキシ保護基で、Ｒ2は上記で定義した式Ｈ−Ｂのアミン（Ｂ
は本明細書において定義したものである）を有する。）
Ｗ1−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ 式３
（式中、Ｗ1、Ｒ2、及びＢは、上記で定義されたものである。）
（ｂ）後者の化合物を脱保護化剤と反応させて、式４の対応するアミド酸を得る
工程。
ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ 式４
（式中、Ｒ2及びＢは、上記で定義されたものである。）
（ｃ）後者のアミド酸を式ＡＮＨ（Ｒ1）のアミン（式中、Ａ及びＲ1は上記で定
義されたものである。）とカップリングし、もし必要ならば、生成物から保護基
を脱離させて、式１に対応する化合物を得る工程。
又は、式１の化合物は類似の工程で調製できる。これには次の工程を含む。
（ｄ）式ＡＮＨ（Ｒ1）のアミン（式中、Ａ及びＲ1は上記で定義されたものであ
る。）を式５のジカルボン酸の１つを保護したものとカップリングさせて式６の
対応する保護したアミド酸を得る工程。
ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｗ2 式５
（式中、Ｒ2は本明細書において定義したもので、Ｗ2はカルボキシ保護基である
。）
Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｗ2 式６
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＷ2は、上記で定義されたものである。）
（ｅ）後者の化合物を脱保護化剤と反応させて、対応する式７のアミド酸を得る
工程。
Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−ＯＨ 式７
（式中、Ａ、Ｒ1、及びＲ2は、上記で定義されたものである。）
（ｆ）後者のアミド酸を式Ｈ−Ｂ（式中、Ｂは上記で定義されたものである。）
のアミンとカップリングし、もし、必要ならば、生成物から保護基を脱離させて
、式１に対応する化合物を得る工程。
前述の式２から式７の化合物に関して、Ｂ及びＲ2の立体化学に関する前記但
書は、これらの化合物の対応する炭素原子についても適用されることを注記する
。
前述の工程についての適当なカルボキシ保護基の例として、フェニルメトキシ
（ベンジルオキシ）、（４−ニトロフェニル）メトキシ、９−フルオレニルーメ
トキシ、及びtert−ブトキシが挙げられる。”エバンスのキラル補助物（Evans'
chiral auxiliary）”を用いることから生じる４置換−２−オキサゾリジノン
基”をカルボキシ保護基として用い、後述するジカルボン酸２及び５の１つを保
護したものを調製することができることも注記しておく。
式２及び式５の必須出発原料は、所望の立体化学を付与するようにした工程に
よって調製できる。その出発原料を調製する簡便、かつ実用的な工程には、エバ
ンス（D.A.Evans）らの立体選択アルキル化法の応用が含まれている（J.Amer.Ch
em．Soc.，103，2127頁（1981年）及びJ.Amer．Chem．Soc.，104，1737頁（1982
年））。そのような工程は、保護したカルボン酸２の調製に関する、次の工程に
よって例示される（式中、Ｒ2は本明細書において定義され、Ｗ1はtert−ブトキ
シ又はフェニルメトキシ（カルボン酸保護基）で、Ｕは１−メチルエチル又はベ
ンジルである。）。
よって、キラルイミド８は、tert−ブチル α−ブロモアセテート又はベンジ
ル α−ブロモアセテートでアルキル化され、保護されたイミド９を得る。続い
て後者の化合物、即ちイミド９を水酸化リチウム一過酸化水素と反応させて、式
２のジカルボン酸の１つを保護したものを得る（式中、Ｒ2及びＷ1は直前に定義
したものである。）。
次に、キラルイミド８は、”エバンスのキラル補助物（Evans' chiral auxili
ary）”を、即ち、（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
又は（Ｓ）−４−（１−フェニルメチル）−２−オキサゾリジノンを、式Ｒ2Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＨの対応する酸又はキラルイミド９へ変換可能な前駆体の酸と反応さ
せてアシル化することによって調製できる。
式５のジカルボン酸の１つを保護したものを調製するのに、類似の工程を用い
ることができる。
簡便、かつ実用的な工程は、例えば、先に記載した保護したイミド９からカル
ボキシ保護基Ｗ1を単に取り除くことであると思われる。これによって、式５の
所望のジカルボン酸の１つを保護したものが得られる。この例では、キラル補助
物、即ち、Ｎ−置換４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンが
、カルボキシ保護基Ｗ2としての新しい役割をしているものと仮定される。
式２及び式５のジカルボン酸の１つを保護したものを調製する工程は、後述す
る実施例で例示する。
式ＡＮＨ（Ｒ1）のアミンは、次の（ａ）から（ｃ）のいずれかである。
即ち、
（ａ）アミノエタノール、即ち、式ＡＮＨ（Ｒ1）のアミンにおいて、ＡがＨＯ
−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ4）、及びＨＯ−ＣＲ5（Ｒ6）ＣＨ2
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は本明細書において定義されたものである。）
からなる群から選ばれる酸素含有基で、Ｒ1は本明細書において定義されたもの
である。
（ｂ）式ＡＮＨ（Ｒ1）のアルコキシアルキルアミンにおいて、Ａが（低級アル
コキシ）−ＣＲ5A（Ｒ6A）ＣＨ2の酸素含有基（式中、Ｒ5A及びＲ6Aは本明細書
において定義されたものである。）で、Ｒ1は本明細書において定義されたもの
である。及び、
（ｃ）アミノケトン、即ち、式ＡＮＨ（Ｒ1）のアミンにおいて、Ａが（低級ア
ルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2で、Ｒ1は本明細書において定義されたものである。
前述のアミノエタノールは既知のものか、又はβ−アミノアルコールを調製す
る標準の方法で調製できるものかである。次のものを参照せよ。例えば、オーバ
ーマン（L．E．Overman）とフリッピン（L．A．Flippin）のTetrahedron Lett.,22
巻，195頁（1981年）、及びチニ（M．Chini）らのTetrahedron Lett.,31巻，4
661頁（1990年）に記載されたエポキシドのアミノリシス法、又は、ウィルキン
ソン（S．G．Wilkinson）の“Comprehensive Organic Chemistry”（D．Barton
and W.D．Ollis，Eds，Pergamon Press，Oxford，UK，２巻、3-11頁，1979年）
に記載された還元アミノ化法である。式ＡＮＨ（Ｒ1）のさまざまなアミンの典
型的な調製法を実施例に記載している。
前述のアルコキシアルキルアミンは、前記のβ−アミノ−アルコール又はそれ
らに対応するアミノ保護誘導体［例えば、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）誘導体］のＯ−アルキル化のようなβ−アルコキシアルキルアミンの既知の
調製方法によって調製することができる。
アルコキシアルキルアミンの注目すべきものは、式（低級アルコキシ）ＣＲ5A
Ｒ6AＣＨ2Ｎ（Ｒ1）Ｈ（式中、Ｒ5A及びＲ6Aは本明細書において定義されたもの
で、Ｒ1はＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2（式中、Ｒ7及びＲ8は本明細書において定義さ
れたものである。））である。これらが注目すべきものであるというのは、これ
らは本明細書で記載した方法により変換して、式１の化合物（式中、Ａは（低級
アルコキシ）ＣＲ5AＲ6AＣＨ2で、Ｒ1は本明細書において定義したＲ7Ｒ8ＮＣ（
Ｏ）ＣＨ2で、Ｒ2及びＢは本明細書において定義されたものである。）の好適な
ものとなるからである。アルコキシアルキルアミンのこの好ましいものを調製す
る実用的な方法には、式（低級アルコキシ） ＣＲ5AＲ6AＣＨ2ＮＨ2（式中、Ｒ5A
及びＲ6Aは本明細書において定義されたものである。）のβ−アルコキシアミ
ンとベンジルブロモアセテートとの縮合工程、縮合生成物の続いて調製されたＢ
ｏｃ誘導体の加水分解により、対応する酸（即ち、（低級アル
コキシ）ＣＲ5AＲ6AＣＨ2Ｎ（Ｂｏｃ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を得る工程、続いて
、その酸を式Ｒ7Ｒ8ＮＨの適当なアミン（式中、Ｒ7及びＲ8は本明細書において
定義されたものである）とカップリングし、Ｂｏｃ保護基を取り除いた後、所望
のアルコキシアルキルアミンを得る工程が含まれる。このような方法でアルコキ
シアルキルアミンのこの好ましいものを調製する方法については実施例１Ｋで後
述する。
前述のアミノケトンも同様に、既知であるか、又は標準の方法により調製する
ことができる。例えば、適当なＢｏｃ保護したアセトアルデヒド誘導体（Ｏ）Ｃ
ＨＮ（tert−ブチルオキシカルボニル）Ｒ1を適当なグリニャール試薬（式Ａ−
Ｍｇ−Ｘ、ここでＡは低級アルキルで、Ｘはブロモ又はクロロである）と反応さ
せ、所望のアミノケトンに対応する第２アルコールを得る。次に、この第２アル
コールを酸化してアミノケトンを得る。このようなアミノケトンの典型的な調製
法を実施例１Ｌで後述する。
式Ｈ−Ｂのアミン（Ｂは前述で定義されている）は既知であり、その詳細は次
のものに記載されている。即ち、ナカノ（K．Nakano）らの欧州特許出願281316
、公開日1988年９月７日、ルーリ（J．R．Luly）らの米国特許4,845,079、特許
の発行日1989年６月４日、キリコ（B．Quirico）らの欧州特許出願332008、公開
日1989年９月13日、ヘミ（K．Hemmi）らの米国特許4,963,530、特許の発行日199
0年10月16日、ウィリアムス（P.D．Williams）らのJ．Med．Chem．34巻．887頁
（1991年）、マツダ（F．Matsuda）らのBull．Chem．Soc．Jpn.,65巻，360頁（1
992年）である。
式１のある特定の化合物が、塩基としての機能を有する残基を有する場合、そ
の化合物は、治療上許容される酸付加塩の形で得ることができる。そのような塩
の例として、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、
メタンスルホン酸、もしくはｐ−トルエンスルホン酸、又は、タンニン酸もしく
はカルボキシメチルセルロースのような高分子酸（polymeric acid）の塩、又は
、ハロゲン化水素酸（hydrohalic acid）、例えば、塩酸、硫酸、もしくはリン
酸
のような無機酸との塩などが挙げられる。もし、望むならば、ある特定の酸付加
塩をボワソナス（R．A．Boissonnas）らのHelv．Chim．Acta，43巻，1849頁（19
60年）に記載されている方法で適当なイオン交換樹脂で処理することにより、毒
性のない、医薬として許容される塩のような、他の酸付加塩へ変換する。
一般に、式１の治療上許容される塩は、生物学上ペプチドそれ自体と完全に等
価である。
生物学的側面
式１の化合物は、レニンの作用を阻害する能力を有する。その化合物のレニン
阻害作用及び酵素特異性は、ルーリー（J.R.Luly）らのBiochem．Biophys．Res
．Comm.，143巻，44頁（1987年）に記載された標準の薬理試験により示すことが
できる。
その化合物の生体外での（in vitro）レニン阻害作用は、血漿レニンアッセイ
で示される。実施例６に後述するものを参照せよ。
霊長類の動物（例えば、マーモセット（キヌザル）、カニクイザル、及びヒヒ
）は、レニン阻害剤の生体内（in vivo）作用を示すのに好適な種である。とい
うのは、霊長類動物のレニンとヒトレニンの配列に実質的な相同性があるからで
ある。この点について、１８時間前に体内のレニン分泌を刺激するためにフロセ
ミドを筋肉注射（２．５mg／kg）した後、本発明の化合物を静脈内へ又は経口で
ナトリウムを枯渇したカニクイザルに投与した場合、この化合物は血圧降下効能
を示した。
よって、この化合物は、ヒト、霊長類動物、ウマ、及びイヌを含むホ乳類のレ
ニンに関連付けられる高血圧症の診断、予防、及び治療に必要とされる。また、
この化合物は、ヒト、霊長類動物、ウマ、及びイヌを含むホ乳類のうっ血性心不
全を治療するのにも用いることができる。後者、即ち、うっ血性心不全の目的又
は適用のために、１以上の医薬上許容される担体を含む賦形剤中に化合物をおい
て、経口で又は非経口で投与する。なお、担体の比率は、その化合物の溶解度及
び化学的性質、選択される投与のルート及び標準生物学的慣習によってきまる。
経口投与の場合、化合物はカプセルやタブレットのような単位投薬形態で処方す
ることができ、各々が医薬上許容される担体中に有効成分を約２５mgから２５０
mgの範囲での所定量含んでいる。
非経口投与の場合、式１の化合物は、医薬上許容される賦形剤又は担体と共に
静脈注射か、皮下注射か、又は筋肉注射によって投与される。注射による投与の
場合、無菌水溶性賦形剤中の溶液中に化合物を溶解して用いられるのが好適であ
る。この賦形剤には、また、緩衝液又は防腐剤のような他の溶質及び医薬上許容
される十分量の塩又は溶液を等張にする十分量のグルコースも含まれていてもよ
い。
上記に記載した処方としての好適な賦形剤又は担体は、標準的な薬学のテキス
ト、例えば、レミントンの薬理学（“Remington's Pharmaceutical Sciences”,
18th ed，Mack Publishing Company，Easton，Penn.，1990年．）に見出すこと
ができる。
その化合物の投薬量は、投与の形態及び特定の選択された有効成分によって変
化させる必要がある。さらに、治療にあたる特定の人によっても変化させる必要
がある。一般に、治療ははじめ、その化合物の最適投薬量よりも少ない、実質的
に少量の投薬量から始まる。その後、投薬量を徐々に増加させ、環境下で最適の
効果が及ぶまで増加する。一般に、最も好適には、有害なこと又は有害な副作用
を起こさずに、血圧を降下させるレベルの濃度で化合物を投与する。
経口投与の場合、１日当り体重１kg当り１．０mgから５０mgの化合物、好まし
くは１．０mgから３０mg／kg／日の範囲の化合物を投与する。
系統的な投与に関しては、式１の化合物を０．１mgから５．０mg／体重kg／日
の投与量で投与する。但し、前述の変更が有り得る。しかし、約０．１mgから１
．０mg／体重kg／日の範囲での投薬量のレベルは、効果的な結果を得るためには
、最も好ましい。
次の実施例では、さらに本発明を具体的に示す。温度は摂氏で表され、溶液の
パーセンテージ又は比率は、特記しない限り、体積比で表している。核磁気共鳴
スペクトルは、ブルカー（Bruker）２００MHz又は４００MHzスペクトロメーター
で記録した（４００MHzのスペクトルの場合は、スペクトルの前文にそれである
ことを注記した）。ケミカルシフト（δ）は、ｐｐｍで記録した。旋光性の濃
度は、溶液１００ml中の化合物のグラム数で表現した。実施例に使用する略語又
はシンボルを次に示す。Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＰ−ＰＦ6
は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム ヘキサフルオロホスフェート、ＣＨ2Ｃｌ2は二塩化メチレン、ＤＭＡＰは
４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＥｔＯＨはエタノール、ＥｔＯＡｃは酢酸エチ
ル、Ｅｔ2Ｏはジエチルエーテル、ＦＡＢ／ＭＳは高速原子衝撃型質量分析法、
ＭｅＯＨはメタノール、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフラ
ン、ｔｌｃは薄層クロマトグラフィーである。
実施例１
代表的なアミノエタノール中間体の調製Ａ． １−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−メチル−２−プロパノー ル
過塩素酸リチウム（０．２９ｇ、２．７７mmol）をイソブチレンオキシド（
０．２ｇ、２．７７mmol）の無水アセトニトリル（２ｍｌ）溶液中に加えた。固
体がすべて溶解した後、（シクロヘキシルメチル）アミン（０．３３ｍｌ２．７
７mmol）を加えた。混合物を室温（20−22℃）で18時間攪拌した。混合物をＥｔ2
Ｏ（２５ｍｌ）で希釈し、飽和ブリン（２５ｍｌ）でｌ回洗浄後、乾燥した（
Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去後、所望のアミノエタノール誘導体を得た（
３８５ｍｇ、収率７５％）。1H NMR（CDCl3）δ2.51(s，3H)，2.48(s，1H)，1.8
0-1.60(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.16(s，6H)，1.00-0.78(dt，J=2.2Hz，11.
8Hz，2H)。
注意：過塩素酸リチウムは強力な酸化剤で、この試薬を含む爆発が報告されてい
る（シルバ（R.A.Silva）のChem．Eng．News 1992年、70(51)巻、２頁を参照せ
よ。）。上記の手順では問題は発生しないが、反応は、安全シールドで行い、適
度なスケールで行うべきである。実際は、ゲットマン（D.P．Getman）ら、及び
ゴッシュら（A.K．Ghosh）のJ．Med．Chem.，36巻（1993年）の288頁及び292頁
のそれぞれに記載されている手順が過塩素酸リチウム法についての、安全、かつ
有効な代用方法である。一般の実験手順は次の通りである。
イソブチレンオキシド（０．７ｍｌ、８．３２mmol）と（シクロヘキシルメチル
）アミン（０．７２ｍｌ、５．５４mmol）の純エタノール（２．５ｍｌ）溶液を
室温で１５時間攪拌した。その後溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のアミノエタ
ノール誘導体を無色油状物として得た（６４１ｍｇ、６２％）。Ｂ． １−［（メチルアミノ）メチル］シクロヘキサノール
過剰のメチルアミノガスを、厚い壁のガラスチューブ内に入れたトルエン（３
０ｍｌ）の１−オキサスピロ［２．５］オクタン［２．０ｇ、１７．８mmol、コ
ーリー（E.J．Corey）及びチャイコフスキー（M.Chaykovsky）のOrg．Syn.，Col
l．Vol．V，755頁（1973年）に記載されている。］の冷却した（０℃）溶液に、
数分間バブルした。このチューブを排気し、シール後、安全シールドで３日間１
２０℃に加熱した。チューブを冷却し、内容物を取り出した。内容物から揮発物
を減圧下エバポレーションにより除去することにより、所望のアミノエタノール
誘導体を無色油状物として得た（２．２５ｇ、９６％）。1H NMR (CDCl3)δ2.51
(s，2H)，2.46(s，3H)，2.40-2.20(broad m，2H)，1.72-1.22(m，1OH).。Ｃ． （Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール
２Ｍのトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（１．２５ｍｌ、２．５mmol）
を、ベンジルアミン（２７３μｌ、２．５mmol）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（７．５ｍｌ
）溶液に室温で３分間かけて滴下した。混合物を３０分間攪拌した。（Ｒ）−ス
チレンオキシド（２８４μｌ、２．５mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶液を３分
間かけて滴下した。得られた溶液を１８時間攪拌した。ＮａＯＨの６Ｍ水溶液（
２ｍｌ、１２mmol）を注意深く加え、得られた２相混合物を２時間強力に攪拌す
ることによって、アルミン酸塩を加水分解した。有機相を分離し、水相をＣＨ2
Ｃｌ2（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせて、飽和ブリン（２０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去し、薄黄色の固体を得
た（５１２ｍｇ）。固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン＝１：１）で精製し、（Ｒ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−１
−フェニルエタノール（１１７ｍｇ、２０％）を得た。後者の化合物（５０ｍｇ
、０．２２mmol）と１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０
ｍｇ）とをＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した混合物を室温３時間Ｈ2ガス（１気圧
）下に曝した。混合物を濾過し、フィルターをＭｅＯＨで洗浄した。濾液と洗浄
液を合わせて、減圧下で蒸発させると、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタ
ノールを薄黄色の固体として得た（２９ｍｇ、９６％）。1H NMR（400 MHz，CDC
l3）δ7.38-7.26(m，5H)，4.67(dd，J=3.9Hz，7.8Hz，1H)，3.03(dd，J=3.6Hz，
12.6Hz，1H)，2.85(dd，J=7.8Hz，12.8Hz，1H)，1.87(broad s，3H)．。このア
ミノエタノールをさらに精製しないで、続くカップリング工程で用いた。Ｄ． １−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサノール
ベンズアルデヒド（１．２ｍｌ、１０mmol）及びＮａＢＨ3ＣＮ（１．５１ｇ
、２４mmol）を連続的に１−（アミノメチル）シクロヘキサノール・塩酸塩（１
．６５ｇ、１０mmol）の冷却した（０℃）無水ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）溶液に加え
た。１時間攪拌後、反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）に注ぎ、得られた混合物
のｐＨを２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えることにより１１に合わせた。この混合物
をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した。Ｅｔ2Ｏ抽出物をあわせて、引続き、１
Ｍ ＨＣｌ水溶液（４×２０ｍｌ）で抽出した。水溶性の抽出物をＥｔ2Ｏ（３
０ｍｌ）で一度洗浄後、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えることにより塩基性（ｐＨ
＝１０）にし、さらにＥｔ2Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した。Ｅｔ2Ｏ抽出物をあ
わせてブリンで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で乾燥するまで蒸発させ
た。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ）で精製し、所
望のアミノエタノール誘導体を得た（１．９ｇ、８９％）。1H NMR(CDC13)δ7.3
1(s，5H),3.83(s，2H)，2.56(s，2H)，1.75-1.20(m，12H)．。Ｅ． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ −アミノ｝アセトアミド
１−（アミノメチル）シクロヘキサノール・塩酸塩（２．０ｇ、１２．１mmol
）のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）を０℃に冷却した。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（２．０ｇ、１２．１mmol）をその溶液に加え、次にトリエチルア
ミン（２．５１ｍｌ、３４mmol）を滴下した。この混合物を室温で１８時間攪拌
し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）及びブリン（２０ｍｌ）で希釈後、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をブリンで洗
浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で精製し、所望のア
ミノエタノール誘導体を白色固体で得た（０．５７ｇ、２２％）。1H NMR(DMSO-
d6) δ4.05(broad s，1H)，3.33(s，2H)，2.89(s，3H)，2.82(s，3H)，2.39(s
，2H)，1.60-1.10(m，11H)。Ｆ． １−｛｛［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−アミノ｝− メチル｝シクロヘキサノール
この化合物は、セクションＡの方法と類似の方法により調製した。1H NMR(CDC
l3) δ6.85(s，1H)，6.76(s，2H)，5.94(s，2H)，3.76(s，2H)，2.55(s，2H)，
2.40-2.10(broad m，2H)，1.77-1.20(m，10H)。Ｇ． １−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサノール
この化合物は、セクションＤの方法と類似の方法により調製した。その化合物
をそのＢｏｃ誘導体（Ｂｏｃ2Ｏ、ＮａＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ）として精製した。1
H NMR(400 MHz，CDCl3) δ8.50(t，2H)，7.66-7.50(m，1H)，7.30-7.26(m，1H
)，４.72-4.50(m，2H)，3.33-3.12(m，2H)，1.65-1.14(m，11H)，1.40(s，9H)。
このＢｏｃ誘導体を脱保護し（５Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン）、所望のア
ミノエタノール誘導体を得、次のカップリングエ程に用いた。Ｈ． １−｛｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル｝シクロヘキ サノール
この化合物は、セクションＡの方法と類似の方法により調製した。その化合物
をそのＢｏｃ誘導体（Ｂｏｃ2Ｏ、ＮａＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ）として精製した。1
H NMR(CDCl3)δ8.52(d，J=4.4Hz，1H)，7.64(t，J=7.3Hz，1H），7.25-7.10(m
，2H)，4.45-4.05(broad s，1H)，3.65(t，J=7.3Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.03(t
，J=7.3Hz，2H)，1.75-1.10(m，10H)，1.40(s，9H)。このＢｏｃ誘導体を脱保護
し（５Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン）、所望のアミノエタノール誘導体を得
、次のカップリング工程に用いた。Ｉ． １−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサノール
この化合物は、セクションＡの方法と類似の方法により調製した。その化合物
をそのＢｏｃ誘導体（Ｂｏｃ2 Ｏ、ＮａＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ）として精製した
。1
H NMR(DMSO-d6) δ4.55-4.10(broad s，2H)，3.50(t，2H)，3.44(t，2H)，3.1
6(s，2H)，1.60-1.13(m，10H)，1.36(s，9H)．。このＢｏｃ誘導体を脱保護し（
５Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン）、所望のアミノエタノール誘導体を得、次
のカップリング工程に用いた。Ｊ． ２−｛［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチ ル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アセトアミド
この化合物は、セクションＡの方法と類似の方法により、２−アミノ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アセトアミド及び１−オキソスピ
ラ［２．６］ノナン（セクションＢに記載したコーリー（Corey）及びチャイコ
フスキー（Chaykovsky）の方法により調製した）を出発原料として用いて調製し
た。その化合物の1H NMR(DMSO-d6)は、δ8.49(t，J=4.8Hz，1H)，7.75-7.65(m，
1H)，7.31-7.18(m，2H)，4.37(t，J=5.1Hz，1H)，4.05(d，J=8.8Hz，1H)，3.65-
3.56(m，2H)，3.50-3.31(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.85 and 2.82(s，3H)，1
.95-1.80(broad m，1H)，1.45-0.95(m，13H)であった。Ｋ． ２−｛［（１−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル −Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アセトアミド ［式ＡＮＨ（Ｒ1）の アルコキシアルキルアミンの一例］
ブロモ酢酸ベンジル（０．４９ｍｌ、３．１mmol）のＴＨＦ（６．４ｍｌ）溶
液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．９mmol）及び１−
メトキシシクロヘキサンメタンアミン（０．３７ｇ、２．５８mmol）（レオナル
ド（N．J．Leonard）及びジャン（K．Jann）のJ．Am．Chem．Soc.，84巻、4806
頁（1962年）に記載されている。）を冷却した溶液に加えた。この混合物を室温
で２４時間攪拌した。その後、Ｈ2Ｏ（１．６ｍｌ）を加え、さらにＮａＨＣＯ3
飽和水溶液（３．２２ｍｌ）及びジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．７９ｇ、
３．６１mmol）を加えた。得られた混合物を激しく２４時間攪拌した。その後、
混合物をＨ2Ｏ（２５ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（３×）で抽出した。合わせた抽
出物をブリンで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で乾燥するまで濃縮し、
２−｛tert−ブチルオキシカルボニル［（１−メトキシシクロヘキシル）メチル
］アミノ｝酢酸ベンジルエステルを得た（１．２５ｇ）。
このエステル（１．２５ｇ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３：２、２５ｍｌ）に溶解し
た。ＬｉＯＨ（０．３０ｇ、１２．９mmol）を加えた後、混合物を室温で２０時
間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ2Ｏ（１３ｍｌ）を残留物に加えた
。得られた溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて酸性にして
、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブリンで洗浄し
、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥するまで濃縮し、酢酸誘導体、２−｛tert−ブチ
ルオキシカルボニル［（１−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝酢酸（
０．５６ｇ、１−メトキシシクロヘキサンメタンアミン基準の収率７２％）を得
た。1H NMR(CDCl3) δ4.04(s，0.6H)，3.94(s，1.4H)，3.41(s，1.4H)，3.35(s
，0.6H)，3.23(s，1.9H)，3.18(s，1.1H)，1.78-1.22(m，20H)；FAB massspectr
um，m/z：302(M+H)+。
ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍｌ、４．１mmol）、前述の酢酸誘導体（０．５６ｇ、
１．９mmol）及びＢＯＰ・ＰＦ6（０．９１ｇ、２．１mmol）をＮ−メチル−２
−（２−ピリジニル）エタンアミン（０．２８ｍｌ、２．１mmol）の溶液に加え
た。得られた混合物を室温で１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。得られた
溶液を連続的にＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×）、Ｈ2Ｏ（２×）、及びブリン（
１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精
製し、所望のアルコキシアミンの対応するＢｏｃ誘導体を得た。1H NMR(CDCl3)
δ8.52(t，J=5.1Hz，1H)，7.59(t，J=7.3Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，4.18-4.0
5(m，2H)，3.8-3.6(m，2H)，3.37(d，J=4.8Hz，2H)，3.12-2.87(m，7H)，2.66(d
，J=1.1Hz，1.5H)，2.62(d，J=1.5Hz，1.5H)，1.75-1.20(m，17H)；FABmass spe
ctrum，m/z： 420(M+H)+。このＢｏｃ誘導体を脱保護し（５ＭＨＣｌ／１，４
−ジオキサン）、所望のアルコキシアミンを得、次のカップリング工程に用いた
。Ｌ． １−｛（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−ブタノン ［式ＡＮＨ（ Ｒ1）のアミノケトンの一例］
（ａ） グリシンメチルエステル塩酸塩（２．５１ｇ、２０mmol）を無水ＭｅＯ
Ｈ（３０ｍｌ）に溶解し攪拌した溶液を０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（８８０ｍｇ、１４mmol）を冷却溶液に加え、続いてシクロヘキサンカ
ルボキシアルデヒド（２．４２ｍｌ、２０mmol）を５分以上かけて滴下した。混
合物を室温になるまで放置し、その後２時間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）、Ｎ
ａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍｌ）及びジカルボン酸ジ−tert−ブチル（４．３
６ｇ、２０mmol）を混合物に連続的に加えた。この混合物を２時間激しく攪拌し
た。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏ（３×）
及びブリン（１×）で洗浄後、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥するまで減圧下で濃
縮した。油状の残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン＝１：３）で精製し、２−［Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（
シクロヘキシルメチル）アミノ］酢酸メチルエステルを無色油状物として得た（
４．５６ｇ、８０％）。1H NMR(CDCl3)(approximately a 1:1mixture of rotame
rs) δ3.94(s，1H)，3.85(s，1H)，3.725 and 3.721(s，1H)，3.09(dd，J=6.2H
z，7.1Hz，2H)，1.75-1.55(broad m，6H)，1.46 and 1.41(s，9H)，1.40-1.05(m
，3H)，1.02-0.75(broad m，2H)．。
（ｂ） この化合物（１．４３ｇ、５mmol）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を−７
８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン（３．７
ｍｌ、５．５mmol）溶液を５分以上かけて冷却した溶液に加えた。同温で１．５
時間攪拌した後、反応混合物にＭｅＯＨ数滴加え、次にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を
加えることによって、停止させた。混合物を室温まで放置し、その後Ｈ2Ｏ（５
０ｍｌ）で希釈した。有機相をデカントして、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出
した。合わせた有機相をブリンで洗浄し（１×）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥
するまで減圧下で濃縮し、２−［Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（シ
クロヘキシルメチル）アミノ］アセトアルデヒドを無色油状物として得た（１．
２９ｇ）。
（ｃ） この化合物（１．２９ｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を−２０℃に
冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムのＥｔ2Ｏ（７．５ｍｌ、１５mmol）
２Ｍ溶液を冷却した溶液に加えた。混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、その
後ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１００ｍｌ）を加えて、停止さ
せた。混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。抽出物を飽和ブリンで洗浄
（１×）し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、所望のアミノケトンの対
応する第２アルコールを無色油状物として得た（１．３ｇ）。油状物を無水ＣＨ2
Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解した。粉末モレキュラーシーブ（４Ａ、２ｇ）、Ｎ−
メチルモルフォリンＮ−オキシド（８７９ｍｇ、７．５mmol）及び過ルテニウム
酸テトラプロピルアンモニウム（８８ｍｇ、０．２５mmol）を続いて溶液に加え
た。混合物を３時間攪拌し、ケイソウ土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧
下で乾燥するまで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をブリンで洗
浄（１×）し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。黒色残
留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２２
）で精製し、所望のアミノケトンのＢｏｃ誘導体を無色油状物として得た［４４
１ｍｇ、この工程の（ａ）工程のメチルエステルを基準として２９％］。1H NMR
(CDCl3)(approximately a 1:1 mixture of rotamers) δ4.05(s，1H)，3.96(s
，1H)，3.05(dd，J=9.1Hz，7.3Hz，2H)，2.63(hept,J=8.0Hz，1H)，1.80-1.56(b
road m，6H)，1.45 and 1.39(s，9H)，1.30-0.85(m，5H)，1.12(d，J=7.0Hz，3H
)，1.11(d，J=7.0Hz，3H)。このＢｏｃ誘導体を一般の方法で脱保護し、所望の
アミノケトンを得、次のカップリング工程に用いた。実施例２
式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ（式４）の代表的アミド酸の調
製
Ａ． ３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキ
シルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミ
ノ｝−４−オクタン酸（ａ） ３−（３−シクロプロピル−１−オキソプロピル−４（Ｓ）−（１−メ チルエチル−２−オキサゾリジノン
Ｎ2雰囲気下で塩化ピバロイル（１４．８ｍｌ、１２０mmol）を４−ペンテン
酸（１２．３ｍｌ、１２０mmol）及びＮ−メチルモルフォリン（１５．４ｍｌ、
１４０mmol）の冷却した溶液（０℃）に加え、混合無水物の溶液を調製した。混
合物を０℃で３０分間攪拌した。その間、第２の溶液を調製した。それは、Ｎ2
雰囲気下でブチルリチウムの１．４Ｍヘキサン溶液（７１ｍｌ、１００mmol）を
（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン［１２．９ｇ、１０
０mmol、ピリジェン（L．N．Pridgen）らのJ．Org．Chem.，54巻、3231頁（1989
年）に記載されている］の乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液であって４５分以上か
けて攪拌した冷却溶液（−７８℃）に滴下することにより調製した（注：攪拌を
オーバーヘッド攪拌器で行った。）。１５分間、−７８℃で攪拌後、後者の溶液
（第２の溶液）を混合無水物の攪拌溶液に−７８℃で２０分以上かけてカニュー
レにより加えた。混合物をさらに３０分間同じ温度で攪拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和
水溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温となるまで温めた。混合物をＨ2Ｏ（
３００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出
した。有機相をあわせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で乾燥するまで蒸発さ
せ、油状の残留物を得た［即ち、４（Ｓ）−（１−メチルエチル−３−（１−オ
キソ−４−ペンチル）−２−オキサゾリジノン］。
この油状物をジアゾメタンの０．４Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液１７５ｍｌに溶解した。
得られた溶液を０℃に冷却した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５
mmol）を冷却した溶液に加えた。溶液を激しく泡立たせた。泡立ちを静めた後、
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５mmol）及びジアゾメタンのＥｔ2
Ｏ溶液（１７５ｍｌ）をさらに加え、次の泡立ちを静めた。この付加をさらに２
回行った（加えたジアゾメタン溶液の総量は７００ｍｌであった。）。混合物を
ケイソウ土を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物をクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、次に
蒸留し（１００℃、０．０５mmHg）、所望のＮ−（３−シクロプロピル−１−オ
キソプロピル）−２−オキサゾリジノン誘導体を得た（２０．０ｇ、８９％）。1
H NMR(CDCl3) δ4.41(complex m，1H)，4.28(d，J=9.1Hz，1H)，4.20(dd，J=3
.4Hz，8.8Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.36(m，1H)，1.55(q，J=7.3Hz，2H)，0.91(d
，J=7.2Hz，3H)，0.87(d，J=7.1Hz，3H)，0.89(m，1H)，0.43(m，2H)，0.08(m，
2H)。（ｂ） ３−［４−tert−ブトキシ−１，４−ジオキソ−２（Ｒ）−（シクロプ ロピルメチル）ブチル］−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジ ノン
ブチルリチウムの１．４Ｍヘキサン溶液（７０．０ｍｌ、９７．６mmol）を２
０分間以上かけてジイソプロピルアミン（１５．０ｍｌ、１０６mmol）の乾燥Ｔ
ＨＦ（１５０ｍｌ）溶液であって冷却したものに加えた。０℃で１５分攪拌した
後、溶液を−７８℃に冷却した。前記したＮ−（３−シクロプロピル−１−オキ
ソプロピル）−２−オキサゾリジノン（２０．０ｇ、８８．８mmol）のＴＨＦ（
４０ｍｌ）溶液を４５分以上かけて冷却した溶液に加えた。混合物を１時間−７
８℃で攪拌した。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ
）−ピリミジノン（２３．６ｍｌ，１９５mmol）を混合物に加え、次に２−ブロ
モ酢酸tert−ブチル（１５．１ｍｌ、９３．２mmol）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液
を１０分以上かけて加えた。その後、混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。
反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で停止させ、その後室温まで温めた。混合物
をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、５％（ｗ／ｖ）クエ
ン酸水溶液（３×）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×）、及びブリンで洗浄し、
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留油状物をＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンから結晶化し、所望のオキサゾリジノン誘導体を無色結晶として得
た（２１．７ｇ、７２％）。mp 104-105℃、［α］23 D＋52.8°（ｃ1.02，CHCl3
）。（ｃ） ３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘ キシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］ア ミノ｝−ブタン酸tert−ブチルエステル
前記のオキサゾリジノン誘導体（１０．２ｇ、３０mmol）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶
液（１５０ｍｌ／２０ｍｌ）を０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ2の３０％水溶液（９．５
ｍｌ、Ｈ2Ｏ2が９０mmol）を冷却した溶液に加えた。その後、ＬｉＯＨの１Ｍ水
溶液（３０ｍｌ、ＬｉＯＨが３０mmol）を０℃で５分以上かけて滴下した。攪拌
した混合物を室温まで温めた。室温で３時間攪拌後、混合物を０℃に冷却し、Ｎ
ａ2ＳＯ3の１Ｍ水溶液（１３５ｍｌ、１３５mmol）を１０分以上か
けて加えた。さらに１０分間攪拌し、混合物をＨ2Ｏで希釈し、クロロホルム（
３×）で洗浄した。水相に固体のクエン酸を加えることで酸性（ｐＨ４）にした
後、、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせてブリンで洗
浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥するまで濃縮し、所望のジカルボン酸の１つ
保護したもの、即ち、２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタン酸の４−tert
−ブチルエステルを無色の油状物として得た（６．６５ｇ、９７％）。［α］23 D
＋１６．１゜（ｃ2.61，CHCl3）。このジカルボン酸の１つ保護したものを精製
せずに次にカップリング工程に用いた。
２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−シクロヘキシル−６−
メチル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ヘプタンジオール（３．６１ｇ、１０．５mmol）
をＨＣｌの５Ｎ １，４−ジオキサン（１５ｍｌ）溶液に溶解した。溶液を室温
で２時間攪拌した。溶媒と過剰のＨＣｌを減圧下で溶液から取り除き、得られた
塩酸付加塩を減圧下１８時間乾燥した。その後、塩酸付加塩を無水ＤＭＦ（２０
ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルフォリン（６．３ｇ、
６３mmol）、前述のジカルボン酸を１つ保護したものの無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶
液（２．３９ｇ、１０．５mmol）、及びＢＯＰ・ＰＦ6（４．８６ｇ、１１．０m
mol）を冷却した溶液に加えた。混合物を室温にまで温めた後、その温度で１．
５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を５％
（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液（３×）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×）、及びブ
リン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、所望の化合物
、即ち、式３の保護したアミノ酸（式３中、Ｗ1はtert−ブトキシで、Ｒ2はシク
ロプロピルメチルで、Ｂは１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３
（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノである。）を得た。ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサンから結晶化した後、白色結晶質として得た（３．７４ｇ、７８％）
。mp 138-139℃、1H NMR(CDCl3) δ5.87(d，J=8.9Hz，1H)，4.41(broad s，1H)
，4.32(dt，J=4.4Hz，9.1Hz，1H)，3.22(broad s，2H)，2.68-2.39(m，2H)，2.0
0-1.10(complex s，2H)，2.63-2.39(m，2H),2.00-1.10(complex m，22H)，1.44(
s，9H)，0.93(d，J=6.7Hz，2H)，0.83(d，J=6.5Hz，3H)，0.75-0.65(m，1H)，0.
48(m，2H)，0.08(broad m，1H)。（ｄ） ３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘ キシルエチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］ア ミノ｝−４−オキソブタン酸
前述のセクション（ｃ）の生成物（３２９ｍｇ、０．７２mmol）をＴＦＡ（１
．２ｍｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２．４ｍｌ）溶液中で脱保護化した。それは、こ
れらの溶液を０℃で１０分間、その後室温で１．５時間放置し、（揮発物を減圧
下で蒸発させた後）、残留生成物を得た（３６９ｍｇ）。この残留生成物を数回
Ｅｔ2Ｏですりつぶし、所望の式４のアミド酸（式４中、Ｒ2は（シクロプロピル
メチル）で、Ｂは１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−
ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノである。）を白色固体として得た（１
９３ｍｇ、６７％）。この化合物をさらに精製せずに次のカップリング工程に用
いた。
Ｂ． ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジ
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛［１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブタン酸の
調製（ａ） １−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−プロパン酸
トリメチルアミン（２６．７３ｇ、３６．８ｍｌ、０．２６mol）を１Ｈ−イ
ミダゾール−４−プロパン酸メチルエステル［３２．５８ｇ、０．２１mol、ア
ルトマン（J．Altman）らのJ．Chem．Soc.，Perkin Trans．１巻，59頁（1984年
）に記載されている。］及び塩化トリフェニルメチル（６４．８０ｇ、０．２３
mmol）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に室温で滴下した。混合物を室温で６３時間攪拌し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（総体積＝９００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×）、ＮａＨＣＯ3飽和水
溶液（１×）、及びブリン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で
乾燥するまで濃縮した。残留物をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６３０ｍｌ：２１０ｍｌ）の
混合物に溶解した。水酸化リチウム・１水和物（２２．０３ｇ、０．５２mol）
をその溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＨＦの大部分を
減圧蒸留により取り除いた。残留物をＨ2Ｏ（１１）に注いだ。得られた混合物
のｐＨを１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液を加えて２に合わせた。混合物をＣＨ2
Ｃｌ2（３×）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶
液及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をＥ
ｔ2Ｏですりつぶし、所望の酸を白色固体として得た（７７．１４ｇ、９６％）
。1H NMR(CDCl3) δ7.67(d，J=1.5Hz，1H)，7.41-7.34(m，9H)，7.13-7.08(m，
6H)，6.66(d，J=1.5Hz，1H)，2.95-2.88(m，2H)，2.82-2.76(m，2H)．。（ｂ） ４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−｛１−オキソ−３−［１−（ト リフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝−２−オキサ ゾリジノン
本実施例のセクションＡ（ａ）の方法に従い、前述の生成物（１１．５ｇ、３
０．１mmol）を用いて、対応する混合無水物を調製し、次に（Ｓ）−４−（１−
メチルエチル）−２−オキサゾリジノン（３．５３ｇ、２７．３mmol）と反応さ
せ、所望の生成物を薄黄色固体として得た（１１．３８ｇ、８４％）。1H NMR(C
DCl3) δ7.36-7.29(m，10H)，7.17-7.10(m，6H)，6.58(d，J=0.7Hz，1H)，4.40
(td，J=3.8Hz，7.5Hz，1H)，4.29-4.14(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，2.96-2.88(
m，2H)，2.33(hept d，J=3.8Hz，6.9Hz，1H)，0.89(d，J=7.0Hz，3H)，0.82(d，
J=6.9Hz，3H)。（ｃ） ３−｛１，４−ジオキソ−（フェニルメトキシ）−２（Ｒ）−｛［１− （トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブチル｝− ４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（１８．０ｍｌ、１８．０mmol、
アルドリッチ・ケミカル（Aldrich Chemical Co.，Inc.，Milwaukee，WI，USA）
）の１．０Ｍ溶液を前述のセクションの生成物（８．０６ｇ、１６．３mmol）の
ＴＨＦ（６５ｍｌ）溶液であって冷却したもの（−７８℃）に滴下した（１８分
）。−７８℃で４０分間経過後、２−ブロモ酢酸ベンジル（７．４８ｇ、３２．
７mmol）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をその溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃
で１．５時間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で停止させ、室温になるまで放置し
、その後Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）及びＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍｌ）
の混合物へ注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物
をＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で
濃縮し、３−｛１，４−ジオキソ−４−（フェニルメトキシ）−２−｛［１−（
トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブチル｝−４
（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンを得た。但し、２（Ｒ）
−及び２（Ｓ）−エピマーが、重量比で８：１の混合物である。エピマーをフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）
で分離し、所望の２（Ｒ）−エピマーを得た（Ｒｆ＝０．２５、溶出液ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ＝１：２）。２（Ｒ）−エピマーの1H NMR(CDCl3)は、δ7.34-7.28
(m，15H)，7.13-7.08(m，6H)，6.59(d，J=1.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.55-4.45
(m，1H)，4.38(td，J=3.9Hz，5.4Hz，1H)，4.15-4.10(m，2H)，2.97(dd，J=10.3
Hz，16.9Hz，1H)，2.88(dd，J=6.3Hz，14.3Hz，1H)，2.73(dd，J=7.0Hz，14.3Hz
，1H)，2.59(dd，J=4.4Hz，16.9Hz，1H)，2.32(hept d，J=3.9Hz，7.0Hz，1H)，
0.87(d，J=7.1Hz，3H)，0.85(d，J=6.8Hz，3H)．であった。（ｄ） ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）
−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛［（ １−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブタン 酸ベンジルエステル
Ｈ2Ｏ2の３０％水溶液（４．７０ｍｌ、４１．６mmol）及び水酸化リチウム・
１水和物（４３６ｍｇ、１０．４mmol）を連続して先述のセクション（ｃ）の生
成物（６．６７ｇ、１０．４mmol）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１５６ｍｌ：５２ｍｌ）
の冷却した溶液（０℃）に加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、その後室
温で２時間攪拌した。過剰の過酸化物を０℃でＮａ2ＳＯ3の１．５Ｎ水溶液で停
止させた。ＴＨＦを減圧蒸留で取り除いた。濃縮物をＨ2Ｏ（５００ｍｌ）に注
いだ。混合物を１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液を加えて酸性にし、その後Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物をブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で
乾燥するまで蒸発させ、所望のジカルボン酸の１つを保護したもの、即ち、２（
Ｒ）−｛［（１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−
メチル｝ブタン酸の４−（フェニルメチル）エステルを得た。このジカルボン
酸の１つを保護したものはさらに精製せずに次のカップリング工程に用いた。
２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ），４（Ｓ）−
ヘプタンジオール塩酸塩（２．９１ｇ、１０．４mmol）、ＤＩＰＥＡ（３．６２
ｇ、２８．０mmol）及びＢＯＰ・ＰＦ6（４．８２ｇ、１０．９mmol）を前述の
ジカルボン酸の１つを保護したもののＤＭＦ（４２ｍｌ）の冷却（０℃）溶液に
加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機相を１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液（２×）、Ｈ2Ｏ（１×）、Ｎａ
ＨＣＯ3飽和水溶液、及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で乾燥
するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液
ヘキサン：イソプロパノール＝８：１）で精製し、所望の保護化アミド酸を白色
固体として得た（６．０８ｇ、７７％）。1H NMR(CDCl3) δ7.42(d，J=1.2Hz，
1H)，7.37-7.30(m，14H)，7.12-7.05(m，6H)，6.54(d，J=1.2Hz，1H)，6.45(bro
ad d，J=9.6Hz，1H)，5.11(d，J=12.3Hz，1H)，5.06(d，J=12.3Hz，1H)，4.43-4
.38(m，1H)，3.30-2.64(m，6H)，2.37(dd，J=4.8Hz，15.6Hz，1H)，1.92-0.73(m
，16H)，0.87(d，J=6.6Hz，3H)，0.69(d，J=6.5Hz，3H)。（ｅ） Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎ4−［２−（ジメチルアミノ）−２− オキソエチル］−Ｎ4−［１（Ｓ）−フェニルエチル］−２（Ｒ）−｛［（１− （トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブタンジア ミド
前述のセクション（ｄ）の保護化したアミド酸（６．０８ｇ、８．０４mmol）
及び１０％パラジウム（カーボン中）（６００ｍｇ）のＥｔ０Ｈ（８Ｏｍｌ）溶
液の混合物を２．５時間水素雰囲気下で攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を
減圧下で乾燥するまで濃縮し、４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−３（Ｒ）
−｛［（１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル
｝−４−オキソブタン酸を白色固体として得た（５．３０ｇ、９９％）。これは
即ち、式４のアミド酸で、Ｒ2が｛［（１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］メチル｝で、Ｂが１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
−
２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノであるものであ
る。このアミド酸をさらに精製せずに次のカップリング工程に用いた。
Ｃ． ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジ
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛｛２−
［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾールイ
ル｝メチル｝ブタン酸の調製（ａ） ４ −ブロモ−４−ペンテン酸
リチウムジイソプロピルアミン（３１９mmol）のＴＨＦ溶液（８００ｍｌ）を
−７８℃で攪拌し調製し、この調製したばかりの溶液に酢酸tert−ブチル（３５
ｇ、３０１mmol）を滴下した。混合物を２５分間−７８℃で攪拌した。その後、
２，３−ジブロモ−１−プロペン（８８．６ｇ、４４３mmol）をこの混合物に加
えた。さらに−７８℃で４時間攪拌した。混合物を−７８℃ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶
液で停止させた。ＴＨＦを減圧下で取り除いた。油状残留物をＥｔＯＡｃに溶解
した。有機相をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１×）、Ｈ2Ｏ（１×）、及ひブリン（２
×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2
（１：１、５００ｍｌ）の溶液に溶解し、室温で１時間放置した。揮発物を減圧
蒸留で取り除いた。残留物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で取り上げた。得られた溶
液をＣＨ2Ｃｌ2で２度洗浄した。水相を１Ｎ塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出
した（２×）。ＥｔＯＡｃ抽出物をブリン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、乾燥するまで蒸発させ、４−ブロモ−４−ペンテン酸を得た（３９．７ｇ
、７４％）。1H NMR(CDCl3) δ11.45(broad s，1H)，6.13(d，J=2.9Hz，1H)，5
.93(d，J=2.9Hz，1H)，3.40-3.05(m，4H)．。（ｂ） ３−（４−ブロモ−１−オキソ−４−ペンチル）−４（Ｓ）−（１−メ チルエチル）−２−オキサゾリジノン
混合無水物の溶液を次のように調製した。即ち、Ｎ2雰囲気下で塩化ピバロイ
ル（２５３μｌ、２．０６mmol）を先述のセクションの４−ブロモ−４−ペンテ
ン酸（３５０ｍｇ、１．９６mmol）及びトリエチルアミン（３３２μｌ、２．３
８mmol）をＴＨＦ（３．３ｍｌ）に−７８℃で攪拌溶解した溶液（３．３
ｍｌ）に加え調製した。この混合物を０℃に温め、１時間攪拌し、その後−７８
℃に冷却した。もう１つの溶液をＮ2雰囲気下でブチルリチウム（１．１ｍｌ、
１．７９mmol）のヘキサン溶液を、（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オ
キサゾリジノン［２３０ｍｇ、１．７９mmol、ピリジェン（L．N．Pridgen）ら
のJ．Org．Chem.，54巻、3231頁（1989年）に記載されている。］のＴＨＦ（８
．９ｍｌ）の冷却（−４５〜−５０℃）溶液に滴下することにより調製した。こ
の溶液を−７８℃に冷却し、その後カニューレで迅速に先述の攪拌した混合無水
物の溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。０℃に温めた
後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2とリン酸緩衝液（ｐＨ７）とに分けた。ＣＨ2Ｃｌ2層を
分離し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１×）及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。油状残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）で分離し、所望の
２−オキサゾリジノン誘導体を無色油状物として得た（３５４ｍｇ、６９％）。1
H NMR(CDCl3) δ5.67(d，J=2.9Hz，1H)，5.54(d，J=2.9Hz，1H)，4.50-4.35(m
，1H)，4.35-4.15(m，2H)，3.35-3.05(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.50(hept d
，J=3.8Hz，8.6Hz，1H)，0.93(d，J=8.6Hz，3H)，0.87(d，J=8.6Hz，3H)。（ｃ） ３−（５−ブロモ−１，４−ジオキソペンチル）−４（Ｓ）−（１−メ チルエチル）−２−オキサゾリジノン
再結晶化したＮ−ブロモスクシンイミド（９６０ｍｇ、５．３９mmol）を前述
のセクション（ｂ）の２−オキサゾリジノン誘導体（３１１．６ｍｇ、１．０８
mmol）のアセトニトリル（１０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（４８５μｌ、２７．０mmol）
の攪拌した冷却（０℃）溶液に加えた。得られたオレンジ色の混合液を０℃で３
０分間攪拌し、その後室温まで放置した。１時間後、反応混合物を１０％Ｎａ2
Ｓ2Ｏ3水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ2Ｏ、
１０％（ｗ／ｖ）Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液、Ｈ2Ｏ、及びブリンで連続して洗浄した。
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で
精製し、ブロモケトン、３−（５−ブロモ−１，４−ジオキソペンチル）−４（
Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンを無色油状物として得た
（３２０ｍｇ、９７％）。1H NMR(CDCl3) δ4.50-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，
2H)，4.01(s，2H)，3.35-3.20(m，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.33(hept d，J=3.7
Hz，7.0Hz，1H)，0.91(d，J=7.0Hz，3H)，0.87(d，J=7.0Hz，3H)。（ｄ） ３−［３−（２−アミノ−４−チアゾールイル）−１−オキソプロピル ］−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
チオ尿素（３１２ｍｇ、４．１０mmol）を前述のセクション（ｃ）のブロモケ
トン（２５０ｍｇ、０．８２mmol）のイソプロパノール（８．２ｍｌ）溶液に加
えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、冷却し、減圧下で乾燥するまで蒸発させ
た。残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液
（２×）、Ｈ2Ｏ（２×）、及びブリン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
、乾燥するまで蒸発させ、所望のアミノチアゾールイル誘導体を固体として得た
（１９７ｍｇ、８５％）。1H NMR(CDCl3) δ6.16(s，1H)，5.37(broad s，2H)
，4.55-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，2H)，3.45-3.10(m，2H)，3.05-2.80(m，2H)
，2.35(hept d，J=3.8Hz，7.0Hz，1H)，0.90(d，J=7.0Hz，3H)，0.85(d，J=7.0H
z，3H)。生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。（ｅ） ４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−｛３−｛２−［（２，２，２− トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾールイル｝−１−オキサ プロピル｝−２−オキサゾリジノン
２，２，２−トリクロロエチル・クロロフォルメート（１７１μｌ、１．２４
mmol）を先述のセクション（ｄ）のアミノチアゾールイル誘導体（１８５ｍｇ、
０．６５mmol）、ＤＩＰＥＡ（２０５μｌ、１．１８mmol）及びＤＭＡＰ（８ｍ
ｇ、０．０７mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（３．３ｍｌ）の溶液に室温で加えた。反応混
合物を室温で１時間攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣ
Ｏ3飽和水溶液（２×）、Ｈ2Ｏ（３×）、及びブリン（２×）で連続的に洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で精製し、所
望の生成物を得た（２５０ｍｇ、８４％）。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ10.27(
broad s，1H)，6.64(s，1H)，4.93(qAB JAB=12.0Hz，2H)，4.48-4.38(m，1H)，4
.32-4.18(m，2H)，3.45-3.20(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.36(hept
d，J=3.8Hz，7.0Hz，1H)，0.91(d，J=7.0Hz，3H)，0.86(d，J=7.0Hz，3H)；FABm
ass spectrum，m/z：458(M+H)+，424(M-Cl）+。（ｆ） ３−｛４−tert−ブトキシ−４−オキソ−２（Ｒ）−｛｛２−［（２， ２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾールイル｝メチ ル｝−ブチル｝−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン
先述のセクション（ｅ）の生成物（６１５ｍｇ、１．３５mmol）のＴＨＦ（５
．０ｍｌ）溶液をビス−（トリメチルシリル）アミドナトリウム（３．１ｍｌ、
３．１mmol）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液であって冷却したもの（−７８℃）に
加えた。混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。２−ブロモ酢酸tert−ブチル（
４３５μｌ、２．６９mmol）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液をこの混合物に加え、
その後、−７８℃で１．５時間攪拌した。混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で停止
させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏ及びブリンで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を得た
（４５９ｍｇ、６０％）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.50(broad s，1H)，6.70
(s，1H)，4.92(qAB JAB=12.1Hz，2H)，4.55-4.40(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4
.20-4.05(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.85-2.65(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2
.32(hept d，J=3.8Hz，7.0Hz，1H)，1.39(s，9H)，0.89(d，J=7.0Hz，3H)，0.87
(d，J=7.0Hz，3H)；FAB mass spectrum，m/z： 572(M+H)+。（ｇ） アミド酸、４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）， ３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ ）−｛｛２−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４− チアゾールイル｝メチル｝ブタン酸
この実施例の前述のセクション（ｆ）の生成物（５７．５ｍｇ、０．１０mmol
）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）及びＨ2Ｏ（０．５ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。Ｈ2
Ｏ2の３０％水溶液（９１．３μｌ，，Ｈ2Ｏ2が０．８０mmol）及び水酸化リチ
ウム・１水和物（８．５ｍｇ、０．２０mmol）を連続して冷却した溶液に加えた
。混合物を０℃で５分間攪拌した後、室温で２．５時間攪拌した。過剰のＨ2Ｏ2
をＮａ2ＳＯ3の１．５Ｎ水溶液を加えて停止させた。得られた混合物をＨ2Ｏ
で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で洗浄した。水相を１Ｎ塩酸で酸性にして、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせてブリンで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで濃縮し、所望のジカルボン酸の１つを保護した
もの、即ち、２（Ｒ）−｛｛２−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボ
ニルアミノ］−４−チアゾールイル｝メチル｝ブタン２酸の４−tert−ブチルエ
ステルを得た。このジカルボン酸の１つを保護したものを精製せずに次のカップ
リング工程で用いた。
このジカルボン酸の１つを保護したもの（０．１０mmol）をＤＭＦ（１ｍｌ）
に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４３．８μｌ、０．２５mmol)、ＢＯＰ・ＰＦ6（４８
ｍｇ、０．１１mmol）及び２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル
−３（Ｒ），４（Ｓ）−ヘプタンジオール塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１mmol）を
溶液に加えた。混合物のｐＨをＤＩＰＥＡでｐＨ８．５にした。得られた混合物
を室温で２．５時間攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相
を１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、Ｈ2Ｏ及びブリンで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で精製し、式４の所望ののア
ミド酸のtertt−ブチルエステルを得た（２７．９ｍｇ、４０％）。1H NMR(400
MHz，CDCl3) δ10.23(broad s，1H)，6.66-6.59(m，2H)，4.85(qABJAB＝11.8Hz
，2H)，4.55-4.40(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，3.35-3.05(m
，3H)，3.05-2.85(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)，2.00-1.80(m
，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.70-1.00(m，11H)，1.44(s，9H)，1.00-0.70(m，3H
)，0.94(d，J=6.6Hz，3H)，0.85(d，J=6.6Hz，3H)。
このtert−ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．２８mmol）をＴＦＡ−ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１：１、５ｍｌ）の溶液に溶解し、得られた溶液を室温で１時間放置した
。溶液を乾燥するまで蒸発させ、式４の所望のアミド酸（式４中、Ｒ2が｛２−
［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾールイ
ル｝メチルであり、Ｂが１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３
（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノである。）を得た。この化合
物をさらに精製せずに次のカップリング反応に用いた。
Ｄ． ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジ
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−（４−チ
アゾールイルメチル）−ブタン酸（ａ） ４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−［１−オキソ−３−（４−チア ゾールイル）プロピル−２−オキサゾリジノン
チオホルムアミド（８．５２ｇ、０．１４mol）を、この実施例のセクション
Ｃ（ｃ）のブロモケトン（７．１２ｇ、２３．３mmol）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）
の攪拌した溶液に加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。その後、混合物をＥ
ｔＯ２で希釈し、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ3水溶液、及びその後Ｈ2Ｏ（３×
）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで減圧下で濃縮し、４（Ｓ）−
（１−メチルエチル）−３−［１−オキソ−３−（４−チアゾールイル）プロピ
ル］−２−オキサゾリジノンを得た（３．８ｇ、６１％）。1H NMR(CDCl3) δ8
.75(s，1H)，7.05(s，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.30-4.16(m，2H)，3.46-3.36(m
，2H)，3.28-3.17(m，2H)，2.45-2.28(m，2H)，0.90(d，J=7.1Hz，3H)，0.86(d
，J=6.9Hz，3H)．。（ｂ） ３−［４−tert−ブトキシ−１，４−ジオキソ−２（Ｒ）−（４−チア ゾールイルメチル）ブチル］−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾ リジノン
先のセクションの生成物（８２５ｍｇ、３０７mmol）を、この実施例のセクシ
ョンＣ（ｆ）で記載されている方法により、２−ブロモ酢酸tert−ブチルで立体
選択的なアルキル化を行った。これにより、所望の３−［４−tert−ブトキシ−
１，４−ジオキソ−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブチル］−４（Ｓ
）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン（Ｒｆ＝０．２５、溶出液Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）及び対応する２（Ｓ）−エピマー（Ｒｆ＝０．４
１、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）の混合物を各々７：１の比で得た。
フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）
により精製し、所望の化合物を白色固体として得た（８８２ｍｇ、７５％）。1H
NMR(CDCl3) δ8.75(s，1H)，7.14(s，1H)，4.62-4.5(m，1H)，4.50-4.40(m，2H
)，4.29-4.20(m，2H)，3.19(dd，J=6.4Hz，14.2Hz，1H)，3.02(dd，J=7.5Hz，14
.2Hz，1H)，2.84(dd，J=9.8Hz，16.6Hz，1H)，2.49(dd，J=4.7Hz，16.6Hz，1H)
，1.41(s，9H)，0.95(d，J=6.8Hz，3H)，0.92(d，J=7.0Hz，3H)．。（ｃ） ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−（４− チアゾールイルメチル）ブタン酸
先のセクションの所望の２−オキサゾリジノン（４．０２ｇ、１０．５mmol）
を、この実施例のセクションＣ（ｇ）の方法により、水酸化リチウム−過酸化水
素と反応させた。これにより、式２のジカルボン酸の１つを保護したもの、即ち
、２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタン２酸の４−tert−ブチルエス
テルを得た。次にこの化合物（２．８３ｇ、１０．４mmol）を、２（Ｓ）−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ヘプタンジオール
塩酸塩（３．２１ｇ、１１．５mmol）と、この実施例のセクションＣ（ｇ）のカ
ップリング法によりカップリングさせ、式３の所望の保護化したアミド酸（式３
中、Ｗ1がtert−ブトキシであり、Ｒ2が４−チアゾールイルメチルであり、Ｂが
１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
−メチルヘキシルである。）を白色固体として得た（３．７５ｇ、７２％）。1H
NMR(CDCl3) δ8.70(s，1H)，7.10(s，1H)，5.96(d，J=8.3Hz，1H)，4.40-4.25
(m，2H)，3.40-2.70(m，6H)，2.40(dd，J=4.4Hz，16.8Hz，1H)，1.95-1.10(m，1
7H)，1.40(s，9H)，0.90(d，J=6.6Hz，3H)，0.80(d，J=6.4Hz，3H)。この化合物
を次のように脱保護化した。即ち、この化合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解
した。Ｎ2雰囲気下０℃で、ＴＦＡ（６ｍｌ）をこの溶液に加えた。反応混合物
を５．５時間攪拌した。この際、ＴＦＡ（６ｍｌ）を０℃でさらにこの反応混合
物に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。その後、混合物をＥｔ2Ｏで希釈
し、乾燥するまで減圧下で濃縮し、所望のアミド酸を得た（４．７０ｇ）。FABm
ass spectrum，m/z： 441(M+H)+。この化合物をさらに精製せずに次のカッ
プリング工程に用いた。実施例３
Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ1−［
１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−
５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド
Ｎ−メチルモルフォリン（２．０ｍｌ、２．７mmol）、１−｛［（フェニルメ
チル）アミノ］メチル｝シクロヘキサノール（１０７ｍｇ、０．４９mmol、実施
例１のセクションＤで記載したもの）、及びＢＯＰ・ＰＦ6（２１８ｍｇ、０．
４９mmol）を、３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−｛［１（Ｓ）−（シ
クロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル］アミノ｝−４−オキソブタン酸（１７９ｍｇ、０．４５mmol、実施例２セク
ションＡで記載したもの）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）の冷却（０℃）した溶液に加
えた。反応混合物を放置し、室温にした。１時間攪拌後、反応混合物をＨ2Ｏに
注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ
抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留油状物を
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製
し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで結晶化し、タイトルの化合物を白色固体として得た
（２１０ｍｇ、３９％）。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)(2:l mixture of rotamers
) δ7.66 and 7.61(d，J=9.6Hz，1H)，7.35(t，J=7.5Hz，2H)，7.27(d，J=6.9H
z，1H)，7.15(d，J=7.2Hz，2H)，4.82(d，2H)，4.71-4.59(m，2H)，4.45 and 4.
36(s，1H)，4.07(m，1H)，3.36(d，J=14.1Hz，1H)，3.23(d，J=14．0Hz，1H)，3
.10-3.04(m，1H)，2.95-2.75(m，2H)，2.55(dd，J1=7.7Hz，J2=16.1Hz，1H)，2.
37(dd，J1=6.3Hz，J2=16.5Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.67-1.25(m，20H)，1.22-1.
00(m，7H)，0.86 and 0.85(d，J=6.6Hz，3H)，0.74(t，J=6.5Hz，3H)，0.68 and
0.58(m，1H)，0.36 and 0.31(d，J=8.1Hz，1H)，0.08-0.08((m，2H)；FAB mass
spectrum，m/z： 600(M+H)+；［α］24 D−36.6°(c1.07，
CHCl3)．。実施例４
Ｎ４−ベンジル−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ1−［
１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−
５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ブ
タンジアミド
４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛［（１−ト
リフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブタン酸（実施
例２セクションＢで記載したもの）及び１−［（フェニルメチル）アミノ］メチ
ル｝シクロヘキサノール（実施例１セクションＤで記載したもの）を実施例３で
記載した方法（但し、塩基としてＮ−メチルモロフォリンの代わりにＤＩＰＥＡ
を用いた）でカップリングし、Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）メチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ
），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−｛［１−（ト
リフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブタンジアミド
を得た。その後、この化合物（５３ｍｇ、０．０６１mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（０．
９ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．１ｍｌ）を冷却した溶液に加えた
。混合物を０℃で４５分間、室温で４時間攪拌した後、０℃に再度冷却した。Ｎ
ａＨＣＯ3飽和水溶液を溶液のｐＨが１０になるまで滴下した。混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈した。有機相を分離し、ブリンで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾
燥するまで減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液
クロロホロム−ＭｅＯＨ−ＣＨ3ＣＯＯＨ−Ｈ2Ｏ、各々８０：２０：２：１／ク
ロロホロム（６：４））で精製し、タイトルの化合物を白色固体として得た（１
５ｍｇ、３９％）。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)(2:1mixture of rotamers) δ7.
90-7.75(m，1H)，7.65 and 7.61(d，J=9.0Hz，1H)，
7.33(t，J=7.2Hz，2H)，7.30-7.10(m，5H)，6.94 and 6.87(s，1H)，4.77(s，2H
)，4.82-4.61(m，2H)，4.46 and 4.35(1s，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.39(d，J=
13.2Hz，1H)，3.11(d，J=12.6Hz，1H)，2.98-2.91(t，J=8.7Hz，1H)，2.85-2.55
(m，2H)，2.34(dd，J1=4.5Hz，J2=15.6Hz，1H)，1.78-l.00(m，28H，0.84(d，J=
6.6Hz，3H)，0.72(t，J=6.3Hz，3H)；FAB mass spectrum，m/z： 625(M+H)+。実施例５
Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ1−［
１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−
５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミ
ド
４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−（４−チアゾ
ールイルメチル）ブタン酸（６１ｍｇ、０．１４mmol、実施例２セクションＤで
記載したもの）を、１−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサ
ノール（３１ｍｇ、０．１４mmol、実施例１セクションＤで記載したもの）と実
施例３で記載した方法によりカップリングし、タイトルの化合物を得た（４１ｍ
ｇ、１７％）。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)(2.2:1 mixture of rotamers) δ9.0
0 and 8.95(d，J=1.8Hz，1H)，7.76 and 7.71(d，J=8.9Hz，1H)，7.36-7.20(m，
4H)，7.15 and 7.10(d，J=7.2Hz，2H)，4.77(broad s，2H)，4.62-4.58(m，2H)
，4.43 and 4.34(s，1H)，4.13-4.02(m，1H)，3.17(d，J=13.8Hz，1H)，3.09-2.
76(m，5H)，2.62(dd，J1=8.1Hz，J2=16.5Hz，1H)，2.32(dd，J1=5.4Hz，J2=16.1
Hz，1H)，1.68-1.25(m，21H)，1.22-1.03(m，6H),0.85 and 0.84(d，J=6.6Hz，3
H)，0.73(t，J=5.4Hz，3H)；FAB mass spectrum，m/z： 642(M+H)+。
適当な中間体を適用することにより、実施例２、３、４、及び５に例示した一
連のカップリング及び脱保護化法を用い、式１の他の化合物、例えば、次の実施
例の表に例示したものを調製することができる。実施例６
血漿レニンアッセイ
式１の化合物のヒトレニン阻害能は、血漿レニンアッセイで実証できる。アッ
セイは、次のように行われる。即ち、試験化合物（即ち、阻害剤）をジメチルス
ルホキシド（１ｍＭ貯蔵液）に溶解し、２７０ｍＭの２−（Ｎ−モルフォリノ）
エタンスルホン酸及び１％ヒト血清アルブミン（ｐＨ５．８５、下記のＲＩＡキ
ットの指図に従ってジメルカプロール及び８−ヒドロキシキノリン・サルフェー
トも含まれている）の水溶性緩衝液で希釈し、アッセイ混合物を得た。そのジメ
チルスルホキシドの含有量は結局１％（ｖ／ｖ）である。
ヒト血漿プールを基質（アンギオテンシノーゲン）及び酵素（レニン）のソー
スとして用いた。ヒト血漿プール５０μｌをさまざまな濃度の阻害剤５０μｌの
ジメチルスルホキシドアッセイ緩衝液に加えることにより反応が開始する。血漿
レニン活性は、次にｐＨ６．０で２時間３７℃で培養生成したアンギオテンシン
Ｉの量により測定する。
アンギオテンシンＩの定量は、ラジオイムノアッセイ（New England Nuclear-
Dupont，Mississauga，ON，CanadaのＲＩＡキット）により行われる。レニンの
酵素活性は生成したアンギオテンシンＩのｎｇ（／ｍｌ／２ｈ）により表される
。
反応阻害の程度は、阻害剤がない場合に調製したコントロールを参考にして、生
成したアンギオテンシンの量によって決定する。非線形回帰分析を用いてＩＣ50
値を計算する、即ち、酵素活性を５０％阻害させるのに必要な試験化合物のモル
濃度を計算する。
式１の化合物は、このアッセイにより、１０-6から１０-9の範囲のＩＣ50値を
示した。次の表には、式１の化合物から得られた結果を示した。
式１の化合物には他に次のものが含まれる。
Ｎ4−〔（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル〕−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル）−Ｎ1−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ
），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾ
ールイルメチル）ブタンジアミド
Ｎ4−（シクロヘプチルメチル）−Ｎ4−（２−オキソプロピル）−Ｎ1−〔１（
Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミド
Ｎ4−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｎ4−〔（１−メトキシ
シクロヘキシル）メチル〕−Ｎ1−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−
アミノ−４−チアゾールイル）メチル〕ブタンジアミド
Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−〔２（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル〕−Ｎ1−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（
Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾールイル
メチル）ブタンジアミド
Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−〔２（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチル〕−Ｎ1−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３
（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾールイ
ルメチル）ブタンジアミド
Ｎ4−〔（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル〕−Ｎ4−〔２−（ジメチルア
ミノ）−２−オキソエチル〕−Ｎ1−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−シクロプロピルイルプロピル〕−２（Ｓ）−（２−
チア
ゾールイルメチル）ブタンジアミド
Ｎ4−〔（１−メトキシシクロヘキシル）メチル〕−Ｎ4−｛２−｛メチル〔２−
（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ1−〔１（Ｓ）
−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−シクロプロピルプロ
ピル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾールイル）メチル〕ブタンジア
ミド
Ｎ4−〔（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル〕−Ｎ4−〔２−モルフォリノ
−２−オキソエチル）−Ｎ1−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル〕−２（Ｒ
）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミド
Ｎ4−〔（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル〕−Ｎ4−｛２−｛メチル〔２
−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル−Ｎ1−〔１（Ｓ）
−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）−３−オキソプロピル〕−２（Ｓ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタン
ジアミド
Ｎ4−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）
−Ｎ1−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾールイ
ル）メチル〕ブタンジアミド
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/42 9454−4Ｃ
31/44 ＡＥＱ 9454−4Ｃ
Ｃ０７Ｃ 237/22 9547−4Ｈ
Ｃ０７Ｄ 207/26 8217−4Ｃ
213/40 9164−4Ｃ
233/64 １０５ 7019−4Ｃ
277/28 9283−4Ｃ
417/12 ２１３ 7602−4Ｃ
(72)発明者 ハールモス テディー
カナダ エイチ４アール １ビー５ ケベ
ック セント ローレント セント チャ
ールズ 3127
(72)発明者 ユング グレース ロレーナ
カナダ エイチ４ケイ ２ビー３ ケベッ
ク モントリオール レ メーズリエール
12230
(72)発明者 プーパル マルク アンドレ
カナダ エイチ７エム １ビー３ ケベッ
ク ラヴァル エーム セギュアン 101
(72)発明者 シモノー ブルーノ
カナダ エイチ７エル ３ヴィ６ ケベッ
ク ラヴァル ド ラ ヴォリエール
2615
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式１によって表される化合物、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩。 Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ （１） （式１中、Ａは、（ａ）から（ｅ）のものからなる群から選ばれる酸素含有基で ある。即ち、 （ａ） ＨＯ−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2（式中、Ｒ3は水素、低級アルキル、低級シク ロアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮ、Ｏ、及びＳの群から選ばれるヘテロ 原子を１つか２つ含む無置換、一置換、もしくは二置換の５員もしくは６員ヘテ ロ環（以後”Ｈｅｔ”という。）であり、各々の置換基が低級アルキル、低級ア ルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルキルアミノからなる群から 独立に選ばれる。）、 （ｂ） ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ4）（式中、Ｒ4は低級アルキル、（低級シクロア ルキル）−（低級アルキル）、フェニル（低級）アルキル、又はα−ヒドロキシ フェニルメチルである。）、 （ｃ） ＨＯ−ＣＲ5（Ｒ6）ＣＨ2（式中、Ｒ5及びＲ6の各々が低級アルキルで あるか、又はＲ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、１，１− （低級シクロアルカンジイル）、１，１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイ ル）、あるいは１，１−（４−オキソシクロヘキサンジイル）を形成する。）、 （ｄ） （低級アルコキシ）ＣＲ5A（Ｒ6A）ＣＨ2（式中、Ｒ5A及びＲ6Aは低級 アルキルであるか、又はＲ5A及びＲ6Aはそれらが結合する炭素原子と一緒になっ て、１，１−（低級シクロアルカンジイル）を形成する。）、及び （ｅ） （低級アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2 である。 Ｒ1は水素：上記で定義した（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）の酸素含有基；ＨＯ−A lk1−ＣＨ2−ＣＨ2（式中、Alk1は、１から４の炭素原子を含む２価のアルキル 基である。）；（１−８Ｃ）アルキル；低級シクロアルキル、フェニル、２−（ 低級アルキル）フェニル、２−（低級アルコキシ）フェニル、２−ハロ−フェニ ル、４−（低級アルキル）フェニル、４−（低級アルコキシ）フェニル、４− ハロフェニル、（３，４−メチレンジオキシ）フェニル、１−ナフチル、２−ナ フチル、又はＨｅｔ（Ｈｅｔは上記で定義した）で一置換された低級アルキル； 又はＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2（式中、Ｒ7及びＲ8は、次の（ａ）から（ｄ）であ る。即ち、 （ａ）Ｒ7は水素又は低級アルキルで、Ｒ8は水素、低級アルキル、又は、低級シ クロアルキル、フェニル、もしくはＨｅｔ（Ｈｅｔは上記で定義した）で一置換 された低級アルキルである、 （ｂ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8はＲ9Ｒ10Ｎ−Alk2（式中、Ｒ9及びＲ10は各々 独立に水素又は低級アルキルで、Alk2は２から６の炭素原子を含む直鎖又は分岐 の炭化水素の異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより誘導され る２価のアルキル基である。）である、 （ｃ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8はＱＣ（Ｏ）（ＣＨ2）m（式中、Ｑはピペリジ ノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、又は４−（低級アルキル） −１−ピペラジルであり、ｍは１又は２の整数である。）である。 （ｄ）Ｒ7及びＲ8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピ ペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、又は４−（低級アルキル）−１− ピペラジニルを形成する、である。）である。 Ｒ2は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、又はＨｅｔ−ＣＨ2（Ｈｅ ｔは上記で定義した）である。 Ｂは式ＮＨＣＨ（Ｒ11）ＣＨ（ＯＨ）−Ｚの遷移状態類似体（式中、Ｒ11は低級 アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ベンジル、［４−（低級アルキル） フェニル］メチル、［４−（低級アルコキシ）フェニル］メチル、又は（４−ハ ロフェニル）メチルであり、Ｚは低級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シ クロアルキル）メチル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ12（式中、Ｒ12は低級アルキル、式２の基 ）である （式２中、Ｒ13は低級アルキルで、Ｒ14及びＲ15は各々水素もしくは低級アルキ ルであるか、又は、［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メ チルもしくはＣＨ（ＯＨ）Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル又はシクロアルキル である。）である。但し、(1)Ｒ11を有する不斉炭素原子が（Ｓ）構造を有する か、(2)Ｚが低級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）メチ ル、又は上記で定義した式２の基であるとき、ＮＨＣＨ（Ｒ11）ＣＨ（ＯＨ）基 内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子が（Ｓ）構造を有するか、(3)ＺがＣ （Ｏ）ＯＲ12（式中、Ｒ12が低級アルキル）のとき、又はＺが［（１−メチル− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチルのとき、ＮＨＣＨ（Ｒ11）ＣＨ（ ＯＨ）基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子が（Ｒ）構造を有するか、(4 )ＺがＣＨ（ＯＨ）Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル又は低級シクロアルキルで ある。）のとき、ＮＨＣＨ（Ｒ11）ＣＨ（ＯＨ）基及びＺ基内のヒドロキシル基 を有する不斉炭素原子がそれぞれ（Ｒ）及び（Ｓ）構造を有するか、(5)Ｒ2を有 する炭素原子が（Ｒ）構造を有する（但し、Ｒ2がＣＨ2−Ｈｅｔ（式中、メチレ ン（ＣＨ2）の次のＨｅｔが結合点で窒素原子を有する、及び／又は、結合点の 次にイオウ原子を有する。）のときを除くが、この例外の場合においては、Ｒ2 を有する炭素原子が（Ｓ）構造を有する。）。） 2. 請求項１記載の化合物、又は治療上許容されるそれらの酸付加塩。 （但し、式１で、Ａが、（ａ）から（ｅ）のものからなる群から選ばれる酸素含 有基である。即ち、 （ａ） ＨＯ−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2（式中、Ｒ3が水素、低級アルキル、シクロヘ キシル、フェニル、ベンジル、又は請求項１で定義したＨｅｔ）、 （ｂ） ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ4）（式中、Ｒ4がシクロヘキシルメチル、ベンジ ル、又はα−ヒドロキシフェニルメチル）、 （ｃ） ＨＯ−ＣＲ5（Ｒ6）ＣＨ2（式中、Ｒ5及びＲ6が各々低級アルキルであ るか、又は、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、１，１− （低級シクロアルカンジイル）、１，１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイ ル）、もしくは１，１−（４−オキソシクロヘキサンジイル）を形成する。）、 （ｄ） （低級アルコキシ）ＣＲ5A（Ｒ6A）ＣＨ2（式中、Ｒ5A及びＲ6Aの各々 が低級アルキルであるか、又は、Ｒ5A及びＲ6Aはそれらが結合する炭素原子と一 緒になって、１，１−（低級シクロアルカンジイル）を形成する。）、 （ｅ） （低級アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2 である。 Ｒ1は、水素；上記で定義した（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の酸素含有基；ＨＯ−A lk1−ＣＨ2ＣＨ2（Alk1が上記で定義したもの）：（１−８Ｃ）アルキル；低級 シクロアルキル、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メ トキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、（３，４−メチ レンジオキシ）−フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、又はＨｅｔ（Ｈｅｔ は請求項１で定義したもの）で一置換された低級アルキル；又はＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ ）ＣＨ2（式中、Ｒ7及びＲ8は次の（ａ）から（ｄ）の組合せのいずれかである 。即ち、 （ａ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8は低級アルキル、又は、フェニルもしくはＨｅ ｔ（請求項１で定義した）で一置換された低級アルキルである、 （ｂ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8はＲ9Ｒ10Ｎ−Alk2（式中、Ｒ9及びＲ19は各々 低級アルキルであり、Alk2は請求項１で定義したものである。）である、 （ｃ）Ｒ7は低級アルキルで、Ｒ8は２−モルフォリノ−２−オキソエチル、３− モルフォリノ−３−オキソプロピル、又は３−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−３−オキソプロピルである、 （ｄ）Ｒ7及びＲ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ 、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、又は４−（低級アルキル）− １−ピペラジニルを形成する、 である。）である。 Ｒ2は、低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、１Ｈ−イミダゾール− ２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ− イミダゾール−４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾールイル メチル、４−オキサゾールイルメチル、２−チアゾールイルメチル、４−チアゾ ールイルメチル、（２−メチル−４−チアゾールイル）メチル、（２−アミノ− ４−チアゾールイル）メチル、［２−（メチルアミノ）−４−チアゾールイル） ］ メチル、２−ピリジニルメチル、又は３−ピリジニルメチルである。 Ｂは、請求項１で定義したものである（但し、Ａが（低級アルコキシ）ＣＲ5A（ Ｒ6A）ＣＨ2（Ｒ5A及びＲ6Aはこの請求項で定義したもの）の酸素含有基のとき 、Ｒ1がＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2（Ｒ7及びＲ8はこの請求項で定義したもの）であ る。）。） 3. 請求項２に記載された化合物、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩。 （但し、式１で、Ａが、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２− ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒド ロキシエチル、（Ｒ）−もしくは（Ｒ、Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエ チル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル ）エチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル）−２−フェニル エチル、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フ ェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチル、ＨＯ−ＣＲ5 （Ｒ6）ＣＨ2（式中、Ｒ5及びＲ6が各々低級アルキルか、又はＲ5及びＲ6はそれ らが結合している炭素原子と一緒になって、１，１−シクロペンタンジイル、１ ，１−シクロヘキサンジイル、１，１−シクロヘプタンジイル、１，１−シクロ オクタンジイル、１，１−（４−オキソシクロヘキサンジイル）、又は１，１− （４−ヒドロキシシクロヘキサンジイル）を形成する）、（低級アルコキシ）Ｃ Ｒ5A（Ｒ6A）ＣＨ2（式中、Ｒ5A及びＲ6Aが各々低級アルキルか、又は、Ｒ5A及 びＲ6Aはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、１，１−シクロペンタ ンジイル、１，１−シクロヘキサンジイル、１，１−シクロヘプタンジイル、又 は１，１−シクロオクタンジイルを形成する）、２−オキソプロピル、２−オキ ソブチル、又は３−メチル−２−オキソブチルである。 Ｒ1は水素、ＨＯ−ＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2（式中、Ｒ3は水素又は低級アルキルである 。）、ＨＯ−ＣＲ5（Ｒ6）ＣＨ2（式中、Ｒ5及びＲ6はそれらが結合している炭 素原子と一緒になって、１，１−シクロヘキサンジイル又は１，１−シクロヘプ タンジイルを形成する。）、３−ヒドロキシプロピル、メチル、エチル、プロピ ル、２−メチルプロピル、２−エチルブチル、１−プロピルブチル、２−プロピ ルペンチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ シルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、ベンジル、２−フ ェニルエチル、３−フェニルプロピル、［（３，４−メチレンジオキソ）フェニ ル］メチル、１−ナフチルメチル、２−ピロリルメチル、１Ｈ−イミダゾール− ２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、２−フラニルメチル、 （２−メチルフェニル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾール−イル メチル、２−チアゾールイルメチル、４−チアゾールイルメチル、（２−アミノ −４−チアゾールイル）メチル、（４−アミノ−２−チアゾールイル）メチル、 ２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−ピ リジニルエチル、又はＲ7Ｒ8ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2（式中、Ｒ7がメチル又はエチルで 、Ｒ8がメチル、エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミ ノ）エチル、又はＨｅｔ−（ＣＨ2）n（式中、Ｈｅｔは、２−ピローリル、２− フラニル、２−チエニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール −４−イル、２−イソオキサゾールイル、２−チアゾールイル、４−チアゾール イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、モルフォリノ、４− メチル−１−ピペラジニル、又は２−ピリミジルで、ｎは１又は２の整数である 。）；Ｒ7がメチルで、Ｒ8が３−モルフォリノ−３−オキソプロピル又は３−（ ４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピルである；Ｒ7及びＲ8はそ れらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフ ォリノ又は４−メチル−１−ピペラジニルを形成する。））である。 Ｒ2は、プロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチ ルメチル、シクロヘキシルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾールイルメチル、４−オキサゾ ールイルメチル、２−チアゾールイルメチル、４−チアゾールイルメチル、（２ −メチル−４−チアゾールイル）メチル、（２−アミノ−４−チアゾールイル） メチル、［２−（メチルアミノ）−４−チアゾールイル］メチル、又は３−ピリ ジニルメチルである。 Ｂは、［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチ ルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒド ロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシルフェニ ル）メチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］ アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−（３ −シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ） −（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル ヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２（Ｒ ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ）−（２ −メチルプロピル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピ ルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３ （Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ） −（フェニルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロ ピルプロピル）］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）｝アミノ 、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１− メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシ ルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキ ソピロリジン−３（Ｓ）−イル）エチル］アミノ、｛１（Ｓ）−（シクロヘキシ ルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール −５−イル）チオ］プロピル｝アミノである。） 4. 請求項３に記載された化合物、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩。 （式１中、Ａは、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−ヒドロ キシプロピル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ エチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、（Ｓ）−１−（ヒドロ キシメチル）−２−フェニルエチル、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ ル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、（１−ヒドロキシシクロヘプチ ル）メチル、（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル、（１−メトキシシク ロペンチル）メチル、（１−メトキシシクロヘキシル）メチル、（１−メトキシ シクロヘプチル）メチル、又は（１−メトキシシクロオクチル）メチルである。 Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２−エチルブ チル、１−プロピルブチル、２−プロピルペンチル、２−ヒドロキシエチル、シ クロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘ プチルメチル、シクロオクチルメチル、ベンジル、［（３，４−メチレンジオキ ソ）フェニル］メチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−フラニルメ チル、（２−メチルフェニル）メチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニル メチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（ジメチ ルアミノ）−２−オキソエチル、２−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル ］アミノ｝−２−オキソエチル、又は２−｛メチル［２−（３−ピリジニル）エ チル］アミノ｝−２−オキソエチルである。 Ｒ2は、プロピル、シクロプロピルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ ル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、２−チエニルメチ ル、２−オキサゾールイルメチル、４−オキサゾールイルメチル、２−チアゾー ルイルメチル、４−チアゾールイルメチル、（２−メチル−４−チアゾールイル ）メチル、又は（２−アミノ−４−チアゾールイル）メチルである。 Ｂは、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メ チルペンチル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒ ドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘ キシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］ア ミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロ キシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシ ルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソ プロピル］アミノ、又は［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒ ドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）− イル）エチル］アミノである。） 5. 次のものからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。 Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ1− ［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ −５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド 、 Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ1−［ １（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ− ５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−プロピルブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−［（４，５−メチレ ンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル） ］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（ シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−（２−ピリジニルメ チル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル） ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−（２−ヒドロキシエ チル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル） ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ1−［１ （Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５ −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−［２−（２−ピリジ ニル）エチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）， ３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピル メチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−Ｎ4−（２−ピリジニルメ チル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル） ブタンジアミド、 Ｎ4−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（ シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘ キシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−（Ｒ，Ｓ）−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ1−［１（Ｓ） −（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチ ルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ1 −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキ シ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミ ド、 Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−（Ｒ，Ｓ）−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）− Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒド ロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジ アミド、 Ｎ4−（Ｒ）−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル）］−Ｎ1−［ １（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ− ５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−（Ｓ）−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル）］−Ｎ1− ［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ −５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド 、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−（１Ｈ−イミダゾー ル−２−イルメチル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（ Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプ ロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−（シクロプロピルメチル）−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メ チル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル） ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シク ロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ ル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２−フェニ ルエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（ Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチ ル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−（２− ピリジニルメチル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ） ，３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピ ルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−（Ｒ）−及びＮ4−（Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル ）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブ タンジアミド、 Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ1−［１（ Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メ チルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ1−［ １（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５ −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−［２−（ジメチルア ミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シク ロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−［２−（ジメチルア ミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（１Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メ チル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブ タンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−（３−ピリジニルメ チル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル） ブタンジアミド、 Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ1−［ １（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ− ５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミ ド、 Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ1−［ １（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ− ５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ブ タンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−（４−ピリジニルメ チル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブ タンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ1−［１ （Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５− メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ1−［１ （Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５− メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタ ンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−［（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル） −２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４ −チアゾールイルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−［２−（ジメチルア ミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４− チアゾールイルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ1−［１ （Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５− メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ブタン ジアミド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブ タンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−（２−ヒドロキシエ チル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル ）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−［２−（ジメチルア ミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル） −２（Ｓ）−ヒドロキシ−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン− ３（Ｓ）−イル）エチル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミ ド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−［２（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシプロピル ］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブ タンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾール イル）メチル］ブタンジアミド、 Ｎ4−［２−シクロヘキシル−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル］−Ｎ4−［２− （ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシ ルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（ Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル メチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ4−［２（Ｒ，Ｓ）− ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ ル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）− （４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［２−シクロヘキシル−１（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）エチル］−Ｎ1− ［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ− ５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミ ド、 Ｎ4−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ4−［（１−ヒドロキ シシクロヘキシル）メチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２ −アミノ−４−チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘプチルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾール イル）メチル］ブタンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘプチルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾール イル）メチル］ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−｛２−｛メチル［２ −（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ1−［１（Ｓ ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチ ルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４＝チアゾールイル）メチル］ブタ ンジアミド、 Ｎ4−（シクロペンチルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル） ブタンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘプチルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブ タンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−［２−（ジメチルア ミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（３− ピリジニルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−Ｎ4−［２−（ジメチルア ミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２ −アミノ−４−チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 Ｎ4−ベンジル−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ1−［１（ Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メ チルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾールイル）メチル］ブ タンジアミド、 Ｎ4−（２−フラニルメチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル） −Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒド ロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾールイ ル）メチル］ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル］−Ｎ4−［２−（ジメチルア ミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル） −２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（ ２−アミノ−４−チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 Ｎ4−［（２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチル プロピル）−Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チ アゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 Ｎ4−（２−エチルブチル）−Ｎ4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）− Ｎ1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロ キシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾールイル ）メチル］ブタンジアミド、 Ｎ4−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−Ｎ4−｛２−｛メチル［２ −（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ1−［１（Ｓ ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチ ルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２＝アミノ＝４−チアゾールイル）メチル］ブタ ンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−（２−オキソプロピル）−Ｎ1−［１（ Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メ チルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−（３−メチル−２−オキソブチル）−Ｎ1 −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキ シ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジ アミド、 Ｎ4−［（１−メトキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ4−｛２−｛メチル［２− （２−ピリジニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ1−［１（Ｓ） −（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル ヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾールイル）メチル］ブタン ジアミド、 Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−（３−メチル−２−オキソブチル）−Ｎ1 −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキ シ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾールイル） メチル］ブタンジアミド。 6. 請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はこれらの治療上許容され る酸付加塩と、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。 7. ホ乳類のレニン関連高血圧症を治療するための請求項１乃至５のいずれか１ 項に記載の化合物又はこれらの治療上許容される酸付加塩の使用。 8. ホ乳類のうっ血性心不全を治療するための請求項１乃至５のいずれか１項に 記載の化合物又はこれらの治療上許容される酸付加塩の使用。 9. 競争反応サイトが存在するならば、適当な保護基で保護化する適切なフラグ メントの段階的なカップリングを含み、次の（ｉ）又は（ii）の工程を有する請 求項１記載の式１の化合物又はこれらの酸付加塩の調製方法。 （ｉ） 式２のジカルボン酸の１つを保護したものをカップリングし、式３の対 応する保護したアミド酸を得る工程、 Ｗ1−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＨ 式２ （式２中、Ｗ1はカルボキシ保護基で、Ｒ2は式Ｈ−Ｂのアミン（式中、Ｂは請求 項１で定義されたものである。）を有する請求項１で定義したものである。） Ｗ1−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ 式３ （式３中、Ｗ1、Ｒ2、及びＢは、本請求項で定義されている。） 式３の化合物を脱保護化剤と反応させて、式４の対応するアミド酸を得る工程、 ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ 式４ （式４中、Ｒ2及びＢは、本請求項で定義されている。） このアミド酸を式ＡＮＨ（Ｒ1）のアミン（式中、Ａ及びＲ1は請求項１で定義 されている）とカップリングし、もし必要ならば、生成物から保護基を脱離させ 、式１に対応する化合物を得る工程、 又は、 （ii）式ＡＮＨ（Ｒ1）のアミン（式中、Ａ及びＲ1は本請求項で定義されている ）を式５のジカルボン酸の１つを保護したものとカップリングさせ、式６の対応 する保護したアミド酸を得る工程、 ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｗ2 式５ （式５中、Ｒ2は、この請求項で定義され、Ｗ2はカルボキシ保護基である。） Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−Ｗ2 式６ （式６中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、及びＷ2は、本請求項で定義した。） この化合物を脱保護化剤と反応させて、対応する式７のアミド酸を得る工程、 Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−ＯＨ 式７ （式７中、Ａ、Ｒ1、及びＲ2は、本請求項で定義した。） このアミド酸を式Ｈ−Ｂのアミン（式中、Ｂは、本請求項で定義した。）とカッ プリングさせ、必要ならば、生成物から保護基を脱離させ、式ｌに対応する化合 物を得る工程、 もし、所望であれば、式１の化合物をこれらの治療上許容される酸付加塩に変換 する工程。
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