LT3073B - N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives - Google Patents

N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3073B
LT3073B LTIP1093A LTIP1093A LT3073B LT 3073 B LT3073 B LT 3073B LT IP1093 A LTIP1093 A LT IP1093A LT IP1093 A LTIP1093 A LT IP1093A LT 3073 B LT3073 B LT 3073B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
methyl
cyclohexylmethyl
dihydroxy
methylhexyl
butanediamide
Prior art date
Application number
LTIP1093A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Cates Anderson
Teddy Halmos
Grace Lorena Jung
Marc-Andre Poupart
Simoneau Bruno
Original Assignee
Bio Mega Boehringer Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bio Mega Boehringer Ingelheim filed Critical Bio Mega Boehringer Ingelheim
Publication of LTIP1093A publication Critical patent/LTIP1093A/xx
Publication of LT3073B publication Critical patent/LT3073B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Čia aprašomi junginiai, kurių formulė
A-N (R1) C (O) CH2CHR2C (O)-B, kur A deguonį turintis radikalas, parinktas- iš grupės, kurią sudaro: (a) HO-CH (R3) CH2, kai R3 yra pavyzdžiui vandenilis, žemesnis alkilas, -žemesnis chloralkilas, fenilas ar hepakeistas penkių ar šešių narių heterociklinis žiedas, turintis vieną ar du heteroatomus, parinktus iš N, O ar iš S grupės; (b) HO-CH2CH (R4), kur R4 yra pavyzdžiui, žemesnis alkilas ar fenil (žemesnis) alkilas, ir (c) HO-CR5 (R6) CH2, kur kiekvienas iš R- ir R6 yra žemesnis alkilas; arba R5 ir Rs kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,115 (žemesnį cikloalkandiilą.), 1,1-(4-hidrocikloheksandiilą) arba 1,1-(4-oksocikloheksandiiląj ; (d) (žemesnis alkoksi) CR5A (R6A) CH2, kur . kiekvienas iš R5A ir R6A yra žemesnis alkilas; arba R5A ir R6A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, .sudaro 1,ΙΣΟ (žemesnį cikloalkandiilą); ir (e) (žemesnis alkilas) C(O)CH2, R1 yra, pavyzdžiui, benzilas, alkilas, pakeistas alkilas, kaip cikloheksilmetilas, arba R7R8NC (O) CH2, kur R7 ir R8 yra alkilai kaip metilas ar etilas; R2, pavyzdžiui, yra alkilas, cikloalkilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, 4-tiazolilmetilas ar (2~am.ino4-tiazolil)metilas; ir B yra renino substrato tarpinės būsenos analogas, pavyzdžiui, [ 1 (S)-(čikloheksilmetil)2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -aminas. Junginiai slopina renino aktyvumą ir skiriami hipertenzijos ir blogo širdies nepakankamumo gydymui.
Fiziologinis renino-angiotenzino sistemos vaidmuo yra reguliuoti kraujo spaudimą ir palaikyti natrį ir homostazės tūrį. Esminiai įvykiai šioje sistemoje yra polipeptido angiotenzinogeno konversija į dekapeptido angiotenziną 1 (A-l) ir vėlesnis pastarojo skaldymas oktapeptido angiotenzino 11(Ali) gavimui. Pastarasis peptidas yra stipriai veikiantis vazokonstriktorius, bei aldosteroninio atpalaidavimo potenciatorius. Dėl stipriai veikiančių spaudimą efektų A 11 vaidina svarbų vaidmenį hipertenzijoje kaip objektas antihipertenzinių . agentų tobulinimui.
Vienas iš bandymų tokių agentų paieškoje yra ieškoti stipriai veikiančių angiotenzino inhibitorių, pavirs10 tančių fermentu. Tarp kitko, pastarasis fermentas kataliZuoj a A. 1 kon versi j ą į A 11. Šį bandymą lydėjo sėkmė l-r eilė tokių agentų naudojami terapiškai hipertenzijos gydymui. Kitas bandymas yra surasti specifinius renino aspartilo proteazės inhibitorius, kurie skaldo angiotenzinogeną į Al. Nors angiotenzinogenas yra vienintelis žinomas natūralus renino substratas, šis požiūris turi naudingą bruožą, turint mintyje antihipertenzinio agento galimybę su vienu veikimo pobūdžiu. ·
Siekiant šio tikslo, daug dėmesio buvo skiriama ypatingiems renino inhibitoriams, kurie maskuoja natūralų angiotenzinogeno substratą. Daug šių pastangų buvo sufokusuota į analogiškų substratų ieškojimą, apjungiančių savyje neskylantį žmogaus angiotenzinogeno renino, skilimo vietos (t.y. Leu-Val) imitatorių (t.y. perėjimo būvio analogą).Rezultate labaratorijoje buvo identifikuota eilė smarkiai veikiančių renino inhibitorių, ir renino inhibitorių sugebėjimas sumažinti kraujo spaudimą, ir plazmos renino aktyvumą dabar buvo pademonstruota klinikoje. Pastarosios renino inhibitorių apžvalgos žiūr. W. J. Greenlee Medical Research Reviewš, 10, 173 (1990) . Vis dėlto, pažanga idealaus renino inhibitoriaus gavimo kryptimi tęsiasi, vargindama žemos oralinės absorbcijos problemomis, ribodama biotinkamumą ir greitą eliminavimą, pagrinde dėl peptidinės inhibitorių prigimties tuoj pat po ištyrimo. Todėl, reikalingas patogus naudojimui efektyvus renino inhibitorius.
Šios paraiškos renino inhibitoriai priklauso tarpinės būsenos analogų renino inhibitorių klasei. Jie ''' ' r-J charakterizuojami kaip turintys N-(2-oksidinto-etil) sukcinamoilo grupę, įjungtą -į jų 'struktūrą. Šis bruožas, derinant su jų ne peptidiniu charakteriu ir jų santykinai žemu molekuliniu svoriu, neabejotinai .10 palankiai prisideda prie stabilumo, absorbcijos ir inhibitorių biotinkamumo. Kitas šių inhibitorių bruožas ’ yra jų santykinis specifiškumas, reniną lyginant su kitomis ąspartilo proteazėmis.
Sekančios nuorodos iliustruoja šias pastangas, kurios buvo padarytos ieškant renino inhibitorių su patobulintomis charakteristikomis:
Europos patento paraiška Nr.278158, publ.
2Ό 1988 08 17;
JAV pat. Nr.4839357, išd. 1 989 06 13;
25 Europos 1990 1 2 patento 19; paraiška Nr. 402646, publ.
σ JAV pat. NR.5001113, išd. 1991 03 19;!
30 Kanados 1991 03 patento 13; . paraiška Nr.2025093, publ.
JAV pat. Nr.5006511, -išd. 1991 0-4 09;
35 Kanados 1991 07 patento 20; paraiška Nr.2034524, publ.
JAV pat Nr.5055466, išd. 1991 10 08; JAV pat. Nr.5063208, išd. 1991 11 05,
Šio išradimo junginius simbolizuoja formulė 1
A-N (R1) Č (O) CH2CH (R2) Č (O) ~B (D, kur A deguonį turintis radikalas, parinktas iš grupės, kurią sudaro:
(a) HO~CH'(R3) CH2, kai R3 yra vandenilis, žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, fenilas, benzilas arba nepakitęs, monopakeistas arba dipakeistas penkia ar šešianaris heterociklinis žiedas (toliau čia apibrėžtas kaip Het ), turintis vieną ‘ ar du hetėroatomus parinktus iš N, O ir S grupės, kai kiekvienas pakaitalas yra parinktas nepriklausomai iš grupės, sudarytos iš žemesnio ‘alkilo, žemesnio alkoksi, halogeno; hidroksi, amino ir žemesniojo alkilamino;
(b) HO~CH2CH (R4),kur R4 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkilas)-(žemesnis alkilas), fenil (žemesnis) alkilas arba alfą-hidroksifenilmetilas;
(c) HO-CR5 (R6) CH2, kur kiekvienas iš R5 įr R6 yra žemesnis alkilas; arba R5 ir R* kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro 1,1-(žemesnį cikloalkandiilą), .1,1-(4-hidroksicikloheksandiilą) arba 1,1-(oksocikloheksandiilą);
(d) (Žemesnis alkoksi) HO-CR5*(R6A)CH2, kur kiekvienas ’iš
R5* ir R6* yra žemesnis alkilas, arba R5* ir R6* kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro 1,1I ' , , (žemesnį cikloalkandiilą); ir (e) (žemesnis alkilas) C(O)CH2;
R1 yra vandenilis, deguonį turintis radikalas (a), (b) arba (c) kaip apibrėžta čia aukščiau; HO-Alk' -CH2CH2, kur Alk' yra dvivalentis alkilo radiklas, turintis nuo vieno iki keturių anglies atomų; (1-8C) alkilas, žemesnis alkilas monopakeistas su žemesniu c-ikloalkilu, fenilu, 2-(žemesnis alkilas)· fenilu, 2-(žemesnis alkoksi)-fenilu, 1-naftilu, 2-naftilu arba Het,· kur Het yra paminėtas anksčiau; arba R7R6NC (O) CH2, kur (a) R7 yra vandenilis ar žemesnis alkilas ir R8 yra vandenilis, žemesnis alkilas arba žemesnis alkilas monopakeistas su žemesniu cikloalkilu, fenilu ar Het, kur Het yra kaip apibrėžta čia aukščiau; arba (b) R7 yra žemesnis alkilas ir R8 yra R9R10N-Alk2, kur R9 ir 'R10 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis ar ir Alk2 yra dvivalentis alkilo pakeičiant du vandeųilio atomus, kiekvieną nuo skirtingo anglies atomo, nuo tiesios ar šakotos hidrokarboninės grandinės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų; arba žemesnis alkilas, radikalas, gautas (c) R7 yra žemesnis alkilas ir. R8 yra QC (O) (CH2) m, kur Q yra piperidinas, morfolinas, tiomorfolinas, piperizinas arba 4-(žemesnio alkilo)-1-piperazinilas ir m yra sveikas skaičius 1 arba 2; arba
O ' (d) R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną arba 4-(žemesnį alkil)rl-piperazinilą, R2 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil) metilas arba Het-CH2, kur Het yra kaip apibrėžta aukščiau; ir „B pereinamojo būvio analogas tokios formulės NHCH (R11) CH (OH)-Z, kur R11 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil) metilas,.
benzilas, [4-(žemesnis alkoksi) fenil) metilas, arba (4-halofenil)metilas, ir Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, (žemesnis cikloalkil) metilas,
C(O)OR12, kur R12 yra žemesnis alkilas, formulės 2 radikalas
* ···· kur R13 yra žemesnis alkilas ir R14 kiekvienas yra vandeniais arba žemesnis alkilas, [ (1-metil-lHtetrazol-5-il) tio] metilas arba CH (OH) R16, kur R16 yra žemesnis alkilas arba žemesnis cikloalkilas, su išlygomis (1), kad asimetrinis anglies atomas, turintis . Ru turi (S) konfigūraciją, (2) kad, kai Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, (žemesnis cikloalkil) metilas arba formulės 2 radikalas kaip pažymėta čia anksčiau, tada asimetrinis anglies atomas, turintis hidroksilą NHCH (R11) CH (OH) radikale - turi ’ (S) konfigūraciją, (3) kad, kai Z yra C(O)OR12, kur'R12 yra žemesnis alkilas arba kada Z yra { 1-met.il-lH-tetrazoi5—ii)-tio] metilas, tada asimetrinis anglies atomas, turintis hidroksilą NHCH (R11) CH(OH) radikale - turi (R) konfigūraciją, (4) tai, kada Z yra CH(OH)R16, kur Rie yra žemesnis alkilas ar žemesnis cikloalkilas, simetriniai anglies atomai, turintys hidroksilus NHCH (R11) CH (OH ) ir radikalai turi atitinkamai (R) ir (S) konfigūraciją, ir (5) tai anglies atomas, sujungtas su R2 turi; (R) konfigūraciją, išskyrus kai R2 yra CH2-Het, kur Het turi azoto atomą susijungimo vietoje, ir arba turi sieros atomą prie sekančio po prijungimo vietos atomo, Het prie metileno (CH2), tada šios išimties atveju anglies atomas' sujungtas su R2 turi (S) konfigūraciją; ar terapiškai tinkama šios rūgšties druska.
Pateikiama šio išradimo junginių grupė yra išreiškiama formule, kur A yra deguonį turintis' radikalas, parinktas iš grupės susidedančio iš:
(a) HO-CH (R3) CH2, kur R3 yra vandenilis, žemesnis alkilas, ' cikloheksiias, fenilas·, benzilas arba Het, kur Het yra kaip apibrėžta anksčiau,.. · .
(b) HOCH2CH (R4), kur R4 yra cikloheksilmetilas, benzilas 10 arba alfa-hidroksifenllmetilas, (c) HO-CR5 (R6)CH2, kur R5 ir R*5 kiekvienas yra žemesnis alkilas, arba kartu su anglies atomu, prie ku^io jie prijungti, sudaro 1,1 (žemesnį cikloalkandiilą), 1,115 (4-hidroksicikloheksandiilą) arba 1,1-(4-oksocikloheksandiilą);
ž (d) (žemesnis alkoksi) CR5A (R6A)CH2, kur . kiekvienas iš
R5A ir R6A yra žemesnis alkilas, arba R5A ir R6A kartu su '20 anglies atomu prie' kurio jie prijungti, sudaro 1,1(žemesnį cikloalkandiilą); ir.
(e) (žemesnis alkilas) C(O)CH2; R1 yra vandenilis, . deguonį turintis radikalas (a), (b) ar (c) kaip apibrėžta anksčiau; (1-8C) alkilas; žemesnis alkilas, moripakeistas žemesniu cikloalkilu, fenilu, 24-metilfenilu, 4-metoksifenilu, 44-fluorfenilu, (3,4-metilen-oksi)fenilu,
1-naftilu, 2-naftilu ar Het, kur Het yra kaip apibrėžta 30 čia anksčiau; arba R7R8NC(O)CH2, kur metilfenilu, chlorfenilu, (a) R7 yra žemesnis alkilas ir,R8 yra žemesnis alkilas, arba žemesnis alkilas monpakeistas fenilu ar Het, kur Het yra kaip apibrėžta anksčiau; arba (b) R7 yra'žemesnis alkilas ir R8 yra R9R10N-Alk2, kur R9 ir R10 kiekvienas yra žemesnis alkilas ir Alk2 yra kaip apibrėžta čia anksčiau; arba . (c) R7 yra žemesnis alkilas ir R8 yra 2-morfolino-2oksoetilas,, 3-morfolino-3oksopropilas arba 3-(4-metil1-piperazinil)-3oksopropilas; ar (d) R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie 10 ' prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną, tiomorfpliną ar 4-(žemesnis alkilas)-1-piperaziriilą, R2 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil) metilas, lH-imidazol-2-ilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (1metil-lH-imidazol’-4-il)metilas, 2-tienilmetilas, 215 oksazolilmetilas,. 4-oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-m’etil-4-tiazolil j metilas, (2-amino-4-tiazolil)metilas, [ 2-(metilamino)-4tiazolil) metilas, 2-piridinil ar 3-piridinilmetilas ar B kaip apibrėžta čia anksčiau paskutiniame pavyzdyje;
susitariant tai, kad A yra deguonį turintis radikalas (žemesnis alkoksi) CR5A (R6A)CH2, kur R5A ir R6A yra kaip apibrėžta prieš tai, tada R1 yra R7R8NC (O) CH2, kur R7 ir R8 yra kaip apibrėžta paskutiniame pavyzdyje; arba ' ' —· λ
terapiškai tinkama šios rūgšties druska.
Didesnė pirmenybė teikiama grupei junginių, pateikiamų formule 1, kur A yra 2-hidroksietilas, (R) - ar (S) -230 hidroksipropilas, (R) - ar (S)-2-cikloheksil-2-hidroksiletilas, (R)- ar (R,S)-2-hidroksi-2-feniletilas, (R) ar (S)-2-cikloheksil-l-(hidroksilmetil)-etilas, (R) ar (S)-(1-hidroksilmetil)-2-feniletilas, (1S, \2S)-2hidroksi-1-(hidroksimetil)-2-feniletilas, 2-hidroksi-235 (2-piridinii)etilas;
HO-CR5 (R6) CH2, kur R5 ir R6 kiekvienas yra . žemesnis alkilas, ar R5 ir R6 kartu su ahglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1-ciklopentandiilą, 1,1cikloheksandiilą, 1,1-ciklopentandiilą, 1,1-ciklo5 oktandiilą, 1,1(4-okso-cikloheksandiilą) ar 1,1-(4hidroksicikloheksandiilą); — ' (Žemesnis alkoksi) CR5A(R6A)CH2 kur kiekvienas iš R5A ir R6A yra žemesnis alkilas ar R5A ir R6A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1ciklopentandiilą, 1,1-cikloheksandiilą, T,1-cikloheptandiilą ar 1,1-ciklooktandiilą; 2-oksopropilas, 2oksobutilas ar 3-metil-2-oksobutilas; R1 yra vandenilis; HO-CH (R3) CH2, kur R3 yra vandenilis ar žemesnis alkilas; HO-CR (R6)CH2, kur R5 ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro 1,1cikloheksandiilą ar 1,1-cikloheptandiilą; 3-hidroksiprolpilas; metilas; etilas; propilas, 2-metilpropilas;
2-etilbutilas; ; 1-propilbutilas,
2-propilpentiias;
eikiopropilmet i1a s, ciklopentilmetilas, eikloheksilmetilas; cikloheptilmetilas;· ciklooktilmetilas;
benžilas; 2-feniletilas; 3-fenilpropilas; -)//)/1 3,4metilendioksi) fenil] ' metilas;) 1-naftilmetilas; 225 pirarilmetilas, lH-imidazol-2-ilmetilas; 1H-imidazol-4ilmetilas; 2-furanilmetilas; (2-metilfenil)-metilas, 2tienilmetilas, 2-oksozolilmetilas; 2-tiaz.olilmetilas; 4-tiazolilmetilas; (2-amino-4-tiazolil)metilas; (4amino-2-tiazolii)-metilas; 2-piridinilmetilas; 3piridinilmetilas; ; 4-piridinilmetilas; 2-piridiniletilas; arba R7R6NC (O)CH2, kur R7 yra metilas ar etilas ir R8 yra metilas, etilas, 2-(diletilamino)etilas; ar Het-(CH2)n, kur Het yra 2rpirolilas, 2-furanilas, 2tienilas, lH-imidazol-2-ilas, 1H -imidazol-4-ilas, 2izooksazolilas, 2-tiazolilas, 4-tiazolrlas, 2piridinilas, 3-piridinilas, 4-piridinilas, morfblinas, 4-metil-l-piperazinilas ar 2-piramidilas ir n yra sveikas skaičius 1 ar 2; ar R7 yra metilas ir R8 yra 335
morfolino~3-oksopropilas ar 3-(4-metiI-l-piperazinil)3--oksopropilas; ar R7 ir R8 kartu su azotu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, įBorfolihą ar 4-metil-l-piperazinilą; R2 yra propilas, · 2-metilpropilas, ' ciklonropilmetilas, ciklopentiImebiįas, ;cikloiieksil-metilas, įH-imidazol-2-ilmetilas, lH-imidazol-4-ilm.etilas, (l-metil-lH-imidazol-4-il) ·: mefilaš,. 2-tienilmetilas, 2-oksazolilmetilas, 4okšazoirlmefilas,2 2-tiazoIilmetilas, ; (2-metil-410 tiazolil)metilas,(2-amino-4-tiazolil)metilas, [ 2(metiiąmind)-4-tiazoIil) -metilas ar 3-piridinilmetilas; ir B yra ( 1(S)-(2-metilpropil)-2(S)-hidroksi-5mętilheksil) aminas, [ 1 (S)-(cikiohėksilmetil)-2-(S)hidroksi-5-metilheksil] -aminas/ {( 1 (S) -[ 4-metoksil15 . fenil)metil] -2 (S)-hidroksi-5-metilheksil} aminas, [ 1(S)(cikloheksil-metil)-2(S)-hidroksi-(4-metilpentil)} 7' aminas, [1{S}-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidrokSi-{3ciklopropilpropi1)) aminas, · [ l{S)-(2-mėtiipropįl)2R, 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil)} aminas^ f 1(S)- {ciklo20 ; heksįimetii}-2(R), 3(S)-dįhidroksi-5-metilheksil] aminas, f 1(S) -[ 4-metoksifenil)metil} -2{R)/3{S-}dihidroksi-5metiihęksil} aminas, ( 1 (S) - (2-metiIpropi 1) -2 (R) , 3 {S) dihrdroksi-(3-ciklopf opilpropil}} aminas, [ 1 (S)-cikloheksilmetil) -2 (R),3(S)^dihįdroksi-<3-cįklopropiirpr025 pil)} aminas,- 1-(S)-fenilmetil-2(R),3(S)-dihidroksi-3ciklopropilpropil)}ąminas> 1 {5) “r;4-mętoksifenil)metįl] 2 (R), 3 (S) -dihidfoksi- Pdiklopropilpropil)} aminas, 1 (S)cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3oksopropil} aminas, { Į(S)-cikloheksilmetil)-2(S)-hidrok30 si-2-(l,5,5-trimetil-2-oksopirolidin-3(S)-ii)etil] aminas ar [ 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R) -hidroksi-3-[, (metil-lH-tetrazol-5il) tic4 propil] aminas:; ar terapiškai tinkama šios rūšiespriemaišinė druska.
Dar didesnė pirmenybė teikiama grupei junginių, pateikiamų formule 1, kur A yra 2-hidroksietilas, (R)ar (S)-2-hidroksipropilas, (R)- ar (S)-2-cikloheksil-2LT 3073 B hidroksįletilas, (R)-2-hidroksi-2-feniletilas,(S)-1 (hidroksimetil)-2-feniletilaš, - (IŠ, 2S)-2-hidroksi-l(hidroksimetil)-2-feniletilas, 2-hidroksi-2-metilprcpir las, (1-hidroksicikloheksi])metilas, ((1-hidroksi5 cikloheptil)metilas, (l-hidroksicįklooktil)metilas, (1metoksiciklopentil)metilas, · (1-metoksicikloheksil) metilas, (l-metoksicikloheptil)metilas' ar (l-metoksiciklooktil)-metilas; R1 yra vandenilis, metilas, etilas, propilas, 2-metilpropilas, 2-etilbutilas, ΙΙΟ propilbutilas, 2-propilpentilas, 2-hidroksietilas, ciklopropilmetilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas, cikloheptilmetilas, ciklooktilmetilas, benzilaš, [ 3, 4-metilendioksi)fenil] metilas, lH-imidazol-2ilmet.il,2-furanilmetilas, * (2-metilfenil) metilas, 215 piridinilmetilas, 3-piridinilmetilas, 4-piridinilmetilas, 2-(2-piridinil)etilas, 2-(dimetilamino)-2oksoetilas, 2-{ metil[ 2- (2-piridinil)etil] amino] -2oksoetilas arba 2-{ metil[ 2,- (3-piridinil)-.etil] amino] -2oksoetilas; R2 yra propilas, ciklopropilmetilas, 1H-., '20 imidazol-4-ilmetilas, (l-metil-lH-imidazol-4-il) meti; las, 2-tienilmetilas, 2-oksazolilmetilas, 4-oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2metil-4-tiazolil)metilas ar (2-amino-4-tiazolil)metilas; ir B yra [ 1 (S)-cikloheksilmetil-2-(S)hidroksi25 4-metilpentil] aminas; [ 1 (S)-(cikloheksilmetil)-2(S)hidroksi-(3-ciklopropilpropil] aminas, [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2 (R),3(S)-dihidroksi-5-metil heksil] aminas, [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-(3-ciklopropilpropil) aminas, [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R)30 hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3-oksopropiį] aminas ar [ 1 (S)
-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1,5,5-trimetil-2oksopirolidin-3 (S) -ii) etil] aminas.; arba terapiškai tinkama šios rūgšties druską. 7 7 ; 7
Šis išradimas apima farmacinę kompoziciją, naudojamą su reninu susijusios hipertenzinės gydymui, apimant
formulės 1'jungini,, ar terapiškai tinkamą šios rūgšties jo druską ar farmaciškai tinkamą nešėją.
Šis išradimas taip pat apima formulės 1 junginio arba 5 . jo terapiniu požiūriu tinkamos rūgšties druskos .panaudojimą su reninu susijusios ’ žinduolių hipertenzijos ir širdies nepakankamumo gydymui.
Su nuoroda į pavyzdžius, kur (R) ir (S) vartojama 10 'apibrėžti 'radikalo, t.y. formulės 1 junginio, konf igura-ci jai, apibrėžimas yra padarytas junginio kontekste, o ne atskiro radikalo kontekste.
Terminas Alk1, kaip čia naudojama, reiškia dvidalentį alkilo radikalą, gautą, atskeliant du vandenilio atomus nuo tiesios ar šakotos hidrokarboninės alifatinės grandinės, turinčios nuo vieno iki keturių anglies atomų, ir apima, pavyzdžiui, -CH2~, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -CH{CH3jCH2CH2- ir -CH2CH(C2H5)-.
Terminas Alk2 , kaip čia naudojama, reiškia dvivalentį alkilo radikalą, gautą atskeliant du vandenilio atomus, kiekvieną nuo atskiro anglies atomo, alifatinės hidrokarboninės tiesios ar šakotos grandinės, turinčios nuo dviejų ar šešių anglies atomų'ir apima, pavyzdžiui, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2~, -CH(CH3)CH2CH2- IR “(CH2)6-.
Terminas žemesnysis alkilas, kaip čia naudojama, vienas ar kombinacijoje su kitu radikalu, reiškia tiesią, alkilų radikalų grandinę, turinčią nuo vieno iki keturių anglies atomų ir šakotą alkilo radikalų grandinę, turinčią nuo trijų iki keturių anglies atomų ir apima metilą, etilą, propilą, butilą. 1-metiietilą, 1-metįlpropilą, 2-metilpropilą ir 1,1-dimetiletilą.
Terminas (1-8C) alkilas, kaip čia naudojama, reiškia tiesią ar šakotą alkilo radikalų grandinę, turinčią nuo vieno iki astuonių anglies atomų ir apima etilą, butilą, 1-metilpropilą, 1-etilpropilą, 1-etilbutilą, 2etil-2-metilbutilą, 2-etilbutilą, 1-propilbutilą, 2propilpentilą ir panašiai.
Terminas ”žemesnis cikloalkilas, kaip čia naudojama, vienas ar kompozicijoje su kitu radikalu, . reiškia sočius ciklinius hidrokarboninius radikalus, turinčius nuo trijų iki dešimt anglies atomų ir apima ciklopropilą, ciklobutilą, cikloheksilą, cikloheptilą ir ciklooktilą. ·
Terminas 1,1-(žemesnis cikloalkandiilas) reiškia dvivalentį cikloalkilo radikalą, turintį nuo trijų iki dešimt anglies atomų, gautų atskeliant du vandenilio atomus nuo to paties anglies atomo atitinkamos sočios ciklinės hidrokarboninės grandinės ir apima, pavyzdžiui, 1,1-ciklopentandiilą, 1,1-cikloheksandiilą, 1,1-cikloheptandiilą ir 1,1-ciklooktandiilą.
Terminas žemesnis alkoksi, kaip čia naudojama, reiškia tiesią alkoksi radikalų grandinę, turinčią nuo trijų iki keturių anglies atomu grandinę, ir apima metoksi, etoksi, propksi, 1-metiletoksi, butoksi ir
1,1-dimetilętoksi. Paskutinis radikalas yra žinomas paprastai kaip tret-butoksi.
Terminas halogenas, kaip čia naudojama, reiškia halogeno radikalą, parinktą iš bromo, chloro, fluoro ar jodo.
Terminas Het, kaip čia naudojama, reiškia monovalentinį radikalą, gautą atskeliant .vandenilį nuo penkianario ar šešianario. sotaus ar nesotaus heterociklo, turinčio nuo vieno iki dviejų heteroatomų, parinktų iš azoto, deguonies ir sieros.
Nebūtinai ' heterociklas gali turėti . vieną ar du pakaitus, pavyzdžiui, žemesnį alkilą, žemesnį alkoksi, halogeną, aminą ar žemesnį alkilaminą. Atitinkamų heterbciklų ir, nebūtinai pakeistų heterociklų, pa5 . vyzdžiai apima piroūdiną, tetrahidrofuraną, tiazolidiną, pirolą; lH-imidazolą, ’1-metil-lH-imidazolą, pirazolą, furaną, tiofeną, oksazolą, izooksazolą, 2(mėtilamino)tiazolą, piperidiną, 1-metilpiperaziną,
1,4-dioksaną, morfoliną, pįridiną, pirimidiną ir 2,410 'dimetilpiramidiną.
' Terminas . alfa-hidroksifenįlmetilas, kaip čia naudojama,’ reiškia fenilmetilo radikalą, turintį hidroksi pakaitalą šioje metileno dalyje. Radikalas gali būti atvaizduotas simboliu P-hCH(OH) .
Terminas sujungiantis agentas, kaip čia naudojama, reiškia dehidratuojančio veikimo agentą, sujungiantį junginio karboksi grupę su kito junginio laisva amino grupe, kad susiformuotų amidinis ryšys tarp reagentų. Agentai pagreitina ar palengvina dehidratinį jungimąsi, aktyvuojant karboksi grupę. Tokių sujungiančių agentų aprašymai ir aktyvuotos grupės yra įjungtos į peptidų chemijos vadovėlius; pavyzdžiui, . ' , ; ' · / - ' '
E. Schroder ir. K.L. Luber ’’The Peptides, Vol. 1, Academic Press, New York, N.Y., 1965, p.p. 2-128, ir
The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass ir kt.,
Eds., Academic Press, New York, N. Y. USA, 1979-1987, Volumes 1 to 9. Tinkamų sujungiančių agentų pavyzdžiai yra 1,1-karbonildiimidazolas ar N,N’-dici^loheksilkarbodiimidas.. Kiti pavyzdžiai. yra 1-hidrok35 sibenzotriazolas, esant N,N’-diciklheksilkarbodiimidui ar N-etil-N'-[ (3-dimetilamino)propil] karbodiimidui. Labai praktiškas ir naudingai sujungiantis ir.
' prekybiškai prieinamas yra (benzotriazol-l-iloksi) tris-(dimetilamino) - fosfonio heksafluorfosfatas, vienas, ar esant 1-hidroksibenzotriazolui. Dar kitas labai praktiškas, ir orekybiškai prieinamas yra 2-(lH~ benzotriazol-l-il)-N,N,Ν', N'-tetrametiluroniotetrafluorboratas.
Terminas farmaciškai tinkamas nešėjas, kaip čia naudojama, reiškia netoksišką, bendrai inertišką transporto priemonę, aktyviam ingredientui, .kuris žalingai neveikia paties ingrediento. Terminas efektyvus kiekis, kaip čia naudojama, reiškia formulės·1 junginio iš anksto nustatytą kiekį, skiriamą žinduoliui, pakankamą žemesniam kraujo spaudimui pasiekti.
GAVIMAS
Bendrai, formulės 1 junginiai yra gaunami žinomais metodais, naudojant reakcijos sąlygas, kurios yra žinomos tinkamiems reagentams.* Metodų aprašymai randami standartiniuose vadovėliuose kaip Annual Peports In Organic Synthesis - 1990, K. Turnbull et ai., Eds, Academic Press, Ine., San Diego, USA, 1990 (ir kiti ankstenieji metiniai pranešimai), Vogei's Praktinės organinės chemijos vadovėlis, B.S. Furniss et ai., Eds, Longman Group Limited, Essex, UK, 1986, ir The peptides: Analysis, Synthesis, Biology1', E. Gress ir kt., Eds, Academic Press, New York., USA, 1979-1987,
Vol 1 to 9.
Nors junginiai pagal formulę' 1 turi du amidinius ryšius, patogus, ir praktiškas junginių gavimo būdas yra pagrįstas laipsnišku atitinkamų fragmentų jungimusi,
t.y. .amidinio ryšio susidarymo pradžia.
' 16
Bendrasis fragmentų sujungimo bruožas, kuris apima laisvo amino fragmento paskirties reakciją su laisva ’ kito fragmento karboksi funkcija, yra konkurencinių reaguojančių vietų fragmentuose, jeigu yra, . apsaugojimas. Toks apsaugojimas remiasi žinomų apsaugos grupių naudojimu, 3 kurios apsaugos cheminę reakciją nuo vykimo konkurencinėje vietoje jungimosi pakopos metu irf kuri galiausiai gali' būti pašaiinta, leidžiant norimam produktui./ galutinai susidaryti. Blokuotės ir 'jas pašalinantys ųagentai parinkti priklausomai nuo standartinės praktikos. Žiūr. J.W. Greene ir D.G.M.
Wirts,3Erotectiyė Groups in Organic Synthesis 2 red., John Wiley & Sons,/y-Inc*;, ·7'Ν©&;//Υαϊ1ί,' N.Y., USA, 1991 pilnam blokuočių ir jas pasalinančių agentų aprašymui.
. 3.<.. 777'5./?/- ?/-/3/77 J··/ > y '.'://..'.
Aiškiau, junginių paruošimo/ būdas pagal formulę į, apimantis laipsnišką atitinkamų fragmentų, t.y. reagentų jungimąsi,/ kuriame konkuruojančios reaguojančios /vietos, jeigu yra, yra blokuotos tinkamomis apsauginėmis grupėinis, .apima·:
(a) monoapsaugotos ; dikarboksilinės / rūgšties pagal formulę 2 jungimąsi:
7 /< 2 ' 25 7/3/ 33///3// -/3.//7./. 3/.5, /... '/// 7,3 ' kur N1 karboksi apsauginė grupė ir R2 kaip anksčiau apibrėžta su formulės H-B aminu, kur B yra, kaip čia apibrėžta susidarantatitinkamai apsaugotai amido' rūgščiai pagal formulę 3/7 '
V^-C (O)CH2CH(R2)C (0) ~B, ' 3 kur N1, R2 ir B yra kaip aukščiau apibrėžta:
17 · . (b) paskutinio junginio reakciją su deblokuojančiu agentu, susidarant atitinkamai amido rūgščiai pagal formulę 4, ·
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B, 4 kur R2.ir B yra kaip prieš tai apibrėžta, ir (c) pastarosios amido rūgšties jungimąsi su. aminu, kurio formulė ANiHR1), kur A ir R1 yra kaip prieš tai apibrėžta; ir jeigu reikalaujama, bet kurių apsauginių grupių eliminavimą nuo esamo produkto, atitinkamo junginio, pagal formulę 1 gavimui.
Alternatyviai, junginiai pagal formulę 1 gali būti gauti analogišku procesu apimančiu:
(d) amino, kurio formulė ANH/R1), kuriame A ir R1 yra kaip čia anksčiau apibrėžta, jungimąsi su monoapsaugota dikarboksiline rūgštimi pagal formulę 5
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2, 5 kur R2 yra kaip čia apibrėžta ir W2 yra karboksi apsauginė grupė, susidarant atitinkamai apsaugotai amino rūgščiai pagal formulę 6 .
'
A-N(R’-)C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2, 6 kur A, R1, R2 ir W2 yra -kaip apibrėžta prieš tai;
(e) gauto paskutinio - junginio reakciją su deblokuojančiu agentu, susidarant atitinkamai amino rūgščiai pagal formulę 7 ·
A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-OH, / 7 kur A, R1 ir R2 yra kaip apibrėžta prieš tai, ir (f) pastarosios amino rūgšties jungimąsi su aminu, kurio formulė H-B, kur B yra kaip apibrėžta prieš tai;
' ir, jeigu reikalaujama, bet kurių apsauginių grupių eliminavimą nuo esamo produkto, atitinkamo junginio pagal formulę 1 gavimui.
Reikia pažymėti, kad atsižvelgiant i, ankstesnius *
junginius pagal formules 2 iki 7, įskaitant prieš 'paminėtas išimtis dėl B ir R2 stereochemijos, tiek pat taikomos atitinkamiems šių junginių anglies atomams.
Tinkamų karboksi apsauginių grupių, naudojamų .· ankstesniuose būduose pavyzdžiai yra fenilmetoksi (benziloksi), (4-nitrofenil)metoksi, 9-fluoretilmetoksi ir tret-butoksi. Reikia taip pat pažymėti, kad 4pakeista-2-oksazolidinono grupė gauta panaudojus Evans chiralinį pagalbinį reagentą duoda monoapsaugotas dikarboksilines rūgštis 2 ir 5 kaip parašyta čia'po to, gali būti naudojamos kaip karboksilo apsauginė grupė.
Tai, kas reikalinga pradinėms medžiagoms pagal formulę 2 ir formulę 5, gali būti gauta apibrėžtais procesais, gaunant norimą stereochemiją. 'Patogūs ir praktiški procesai pradinių medžiagų paruošimui apima Evanso ir kt. selektyvaus alkilinimo metodo pritaikymą (D,A. Evans et ai., J.Amer.Chem.Soc., 103, 2127 (1981) ir
J.Amer .'Chem. Soc ., 104, 1737 (1982). Toks procesas yra iliustruojamas - toliau . einančia schema, nurodančia apsaugotos karboksilinės rūgšties 2 gavimą, kur R2 yra kaip čia apibrėžta, yra tretbutoksi ar fenilmetoksi (karboksi apsauginė grupė) ir U yra 1-metiletilas ar benzilas.
Atitinkamai, chiralinis imidas 8 yra alkilinamas su tret-butil-a-bromacetatu ar benzil-a-bromacetatu, duoda apsaugotą imidą 9. Vėlesnė pastarojo junginio ar benzil-a-bromacetatu, reakcija su ličio hidroksiduvandenilio peroksidu duoda monoapsaugotą dikarboksilinę rūgštį pagal.formulę 2, kuriame R2 ir M1 yra apibrėžta pastarajame pavyzdyje.
Iš eilės chiralinis imidas. 8 gali būti gautas seilinant Evans chiralinį pagalbinį reagentą,. (.S)-4-(1-metiletil) 2oksazolidinį ar (S)-4-(fenilmetil)-2-oksazolidą su atitinkama formulės R2CH2COOH rūgštimi ar rūgšties pirmtaku, tinkamu transportuoti į chiralinį imidą 9.
Analogiškas procesas gali būti naudojamas monoapsaugotų dikarboksilinių rūgščių pagal formulę 5 gavimui.
Patogus ir praktiškas procesas yra realizuojamas, pavyzdžiui, tiesiog perkeliant karboksi apsauginę grupę if1 nuo anksčiau paminėto apsaugoto imido 9, tuo yra gaunama norima monoapsaugota dikarboninė rūgštis pagal formule 5. Šiuo atveju, chiralinis pagalbininkas, t.y.
N-pakeistas. 4 (S)-(1-metiletil)-2-oksazolidinas, įgyja naują vaidmenį kaip karboksi apsauginė priemonę W2.
Būdai monoapsaugotoms dikarboksilinėms rūgštims pagal formulę 2 ir 5 gauti iliustruojami pavyzdžiuose čia po to.
Aminai pagal formulę ANFfR1) susideda iš (a) aminoetanolių, t. y. aminų pagal formulę ANH (R1) , kur A yra deguonį turintis radikalas, parinktas iš grupės, susidedančios iš HO-CH (R3) CH2, HO-CH2 (CH) (R4) IR ΟΗ5 · CRS(R6)CH2, kur R3, R4, R5 ir R6 yra kaip čia apibrėžta ir R1 yra kaip čia apibrėžta, (b) alkoks'iaminų pagal formulę ANH (R1), kur A yra deguonį turintis radikalas (žemesnis alkoksi)-CR5A(R6A)CH2, kur R5A ir R6A yra kaip čia apibrėžta ir R1 yra kaip čia apibrėžta, ir (c) aminokėtonų, t.y. aminų pagal formulę ANH (R1), kuriame A yra -(žemesnis alkilas C(O)CH2 ir R1 yra kaip čia apibrėžta.
Anksčiau paminėti aminoetanoliai, taip pat žinomi β15 aminoalkoholių gamybai, gali būt’i gauti standartiniais metodais. Žiūr., pavyzdžiui, epoksidų aminolizės metodus, aprašytus L.E. Overman ir L.A. Flippin, Tetrahedron Lett., 22, 195' (1981) ir M. Chisi et ai., Tetrahedros Lett., 31, 4661(1990), ar edukcinius aminavimo metodus, aprašytus S.p. Wilkinson knygoje ”Comprehensive Organic Chemistry, D. Barton ir W.D. Ollis, Eds, Pergamon Press, Oksford UK, Vol. 2, pp 311, 1979. Tipiški įvairių aminų, kurių formulė ANH (R1), gavimas aprašyti pavyzdžiuose.
Anksčiau paminėti alkoksialkilaminai gali būti gauti žinomais metodais, gaunant β-alkoksialkilaminus, tokius kaip O-alkilinimas anksčiau pažymėtų β-aminoalkoholių arba jų' atitinkamų apsaugotų amino darinių (pavyzdžiui, tret-butiloksikarbonilo (Boc) dariniai).
Verta dėmesio alkoksialkilaminų grupė yra tokios formulės (žemesnis alkoksi) CR5AR6ACH2N (R1) H), kur^ R5A ir r6a yra kaip čia apibrėžta ir R1 yra R7R8NC (O) CH2, kur R7 ir R8 yra kaip čia apibrėžta. Jie yra verti dėmesio, kadangi jie gali būti transformuoti aprašytais čia procesais į junginių pagal formulę 1 grupę, kurioje A yra (žemesnis alkoksi) CR5AR6ACH2 ir R1 yra R7RSNC(O)CH2 kaip čia apibrėžta, ir R2 ir B yra kaip čia apibrėžta. Praktinis metodas šios alkoksi aminų grupės gavimui apima β-alkoksiamino, kurio formulė (žemesnis alkoksi)'
CR5AR6ACH2NH2, kondensaciją, kuriame R5A ir R6A yra kaip čia apibrėžta su benzilo bromacetatu, vėliau paruošto Boc darinio kondensacijos produkto hidrolizė, kad duotume atitinkamą rūgšti (t.y.(žemesnį alkoksi)
CR5AR6ACH2N (Boc) CH2C (O) OH ir vėlesnis pastarosios rūgšties sujungimas su tinkamu aminu, kurio formulė R7R8NH,kuriame R7 ir R8 yra kaip apibrėžta čia, kad duotume norimą alkoksialkilaminą po Boc· apsaugančios grupės pašalinimo. Šis alkoksialkilaminų grupės gavimo metodas šiuo būdu iliustruojamas IK pavyzdžiu čia po .15' to .. '.''.Ι'/·/!'·;./;.
Anksčiau paminėti ketonai taip pat yra žinomi arba gali būti gauti standartiniais metodais.. Pavyzdžiui, tinkamas Boc apsaugotas acetaldehido darinys (O)CHN (tret-butiloksikarbonil)R1 gali būti sujungtas su Grinjaro reagentu, kurio formulė A-Mg-X, kur A yra. žemesnis alkilas ir X yra bromas ar chloras, kad gauti norimo aminoketono atitinkamą antrinį alkoholį. Vėlesnė antrinio alkoholio oksidacija duoda aminoketoną. Tokio ketono tipiškas gavimas yra aprašytas čia po to 1L pavyzdyje. '.·..·'·· y
Aminai pagal formulę H-B, kuriame E yra kaip čia anksčiau apibrėžta, yra žinomi ir buvo aprašyti K.
Nakano ir kt. Europos patento Nr.281316 aprašyme, išspausdintame 1988 rugsėjo 7 d., J.R. Luvy ir kt. JAV patente Nr.4845079, išduotame- 1989 liepos 4 d., B.
Quirico ir kt. Europos patento aprašyme, išspausdintame 1989 rugsėjo 13 d., K Hemmi ir kt. JAV patente 4963530, išduotame 1990 spalio 16 d., P.D. Nilliams ir kt.,
J.Med.Chem. 34, 887 (1991) ir F. Matsuda ir kt,
Bull.Chem.Soc,Japonija, , 65, 360. (1992).
Pavyzdyje, kur atskiras junginys pagal formulę 1 turi radikalą, kuris veikia kaip bazė, junginys gali būti gautas terapiškai tinkamos rūgšties druskos forma. Tokių druskų pavyzdžiai yra su organinėmis rūgštimis, ' kaip pvz. acto, pieno, gintaro, benzoinės, salicilo, metasulfoninės ar p-toluolsulfoninės rūgšties, kaip ir polimerinių rūgščių, tokių kaip kailių rauginimo rūgšties ar karboksimetilceliuliozės, ir taip pat druskų su neorganinėmis rūgštimis kaip hidrintos *·' rūgštys, pvz. kaip druskos rūgštis, ar sieros rūgštis, ap fosforo rūgštis. Jeigu norima, atskiros rūgšties druska paverčiama kitos rūgšties druska, tokia kaip netoksiška, farmaciškai priimtina druska, veikiant su atitinkamu jonų pakaitų derva būdu, aprašytu R.A.
Boissonnas ir kt.', Helv.Chim.Acta, 43 1849 (1960) .
Bendru atveju, terapiškai tinkamos junginių pagal formulę 1 druskos yra biologiškai pilnai ekvivalentiškos patiems peptidams.
' : ' v
Biologiniai aspektai
Junginiai pagal formulę 1 sugeba sumažinti renino aktyvumą. Renino sumažintas aktyvumas ir junginių fermento specifiškumas gali būti pademonstruotas standartiniais farmakologiniais testais tokiais kaip aprašyta J.R. Luly ir kt., Biochem. Biophys.Res.Comm., 143, 44 (1987) .
In vitro renino mažinantis veikimas junginiams buvo pademonstruotas renino analizės plazmoje rezultatais, žiūr.6 pavyzdį.
Primatai, (kaip- pavyzdžiui įvairios beždžiones) yra labiausiai tinkamos in vivo renino slopintojų veiklumui pademonstruoti, kadangi yra esminis homologinis ryšys tarp primatų renino ir žmogaus renino. Šiuo požiūriu, šio išradimo junginiai parodė kraujo spaudimo mažinantį efektą, kai junginiai buvo įvesti į v,ęną' ar oraliniu būdu natrio stokojančioms beždžionėms padarius prieš 18 valandų furosemido injekciją (2,5 mg/kg) į raumenis, kad stimuliuotų andogeninę renino sekreciją.
Junginiai rekomenduojami· žinduolių, įskaitant, žmones, primatus, · a-rklius, šunis, su reninu susijusiai hipertenzijos diagnozei, profilaktikai ir /gydymui.
Junginiai taip pat gali būtį naudojami veikiant žinduolių, įskaitant žmones, primatus,//arklius / ir šunis, perlidytos krauju širdiesblogą funkcionavimą. Pastariesiems tikslams arba indikacijoms, junginiai gali būti paskirti orališkai ar /parenterališkai priemonėje, apimančioje vieną ar daugiau farmaciškai tinkamą nešėją, kurio proporcija yrą nustatyta junginių tirpumu ir chemine prigimtimi/ parinktas vaistų skyrimo kelias ir standartinė biologinė praktika. Skiriant orališkai, junginys suformuotos vienetinės dozės formomis kaip kapsulės ar tabletės, kurių kiekviena / turi iš anksto nustatytą aktyvios sudedamosios dalies kiekį, svyruojantį nuo apie 25 iki 250 mg, farmaciškai tinkamame nešėjuje.
Skiriant parenterališkai, junginys pagal 1 formulę yra skiriamas injekcija į veną ar po odą arba į raumenis, kompozicijoje su farmaciškai tinkamomis priemonėmis ar nešėjais. Skiriant injekciją, geriausiai naudoti junginį sterilaus vandens tirpale, kuris taip pat gali turėti ir kitas ištirpintas medžiagas, tokias kaip slopintojai ar apsauginės priemones taip, kaip atitinkami farmaciškai tinkamų druskų ar gliukozės kiekiai, kad padarytų tirpalą izotoniniu.
Tinkamos priemonės ar nešėjai aukščiau paminėtomis kompozicijoms gali būti rastos standartiniuose farmaciniuose tekstuose, kaip pavyzdžiui, Remington’s
24
Pharmaceutical Sciences” 18 red. Mac k Publishing
Company, Easton, Penn., 1990.
Junginio dozė kinta nuo vaisto formos ir nuo pasirinkto
5 ‘ individualaus aktyvaus agento . Toliau, .ji kinta nuo
individualaus vartotojo. Bendru atveju, gydymas
pradedamas nuo mažų dozių, realiai mažesnių negu optimali junginio dozė. Atitinkamai dozė' yra didinama ^pamažu, kol pasiekiamas optimalus efektas tose sąlygose, bendrai, junginys tinkamiausiai skiriamas pagal koncentraciją, kad pažemintų kraujo spaudimą, neiššaukiant bet kokius žalingus ir kenksmingus pašalinius efektus.
/ Oraliai junginys yra skiriamas ribose nuo 1.0 iki 50 mg kilogramui kūno svorio per dieną, geriau nuo 3.0 iki ?0 mg kilogramui per dieną.
Sistemingam vartojimui junginys pagal 1 formulę 'yra skiriamas nuo 0.1 mg iki 5.0 mg doze kilogramui kūno svorio per dieną, net jei vyksta prieš . tai minėtos variacijos. Tačiau, dozės dydis, kuris yra ribose nuo apytiksliai 0.1 mg iki 1.0 mg kilogramui kūno svorio per dieną yra geriausiai tinkamas vartojimui, kad būtų pasiekta efektyvūs rezultatai. ' , = / >
Tolesni pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą. Temperatūros duodamos Celsijaus laipsniais. Tirpalo procentiniai kiekiai ar santykiai išreiškia santykį tūrio ' su tūriu, iškyrus nustatytus specialiais atvejais. Branduolinio magnetinio rezonanso spektrai užrašyti Bruker 200MHz ar 400MHz spektrometru (400MHz spektras buvo pažymėtas kaįp toks spektro preambulėje); cheminiai poslinkiai užrašyti milijoninėmis dalimis.
Optinių posūkių koncentracijos, yra išreikštos junginio gramais 100 ml tirpalo. Sutrumpinimai’ ir simboliai naudojami pavyzdžiuose apima Boc: t-butiloksikarbonilą,
Bop-PF6: (benzatriazol-l-iloksi)tri(dimetilamino)fosfonio heksafluofosfatą; CH2C12, metilendichloridą; DMAP:
4-(dimetilamino) piridą; DIPEA: diizopropiletilaminą; DMF: dimetįlformamidą; EtOH: etanolį; EtOAc: etilo acetatą; EtO: dietiio eterį FAB/MS:, greito atomų bombardavimo masės spektrometri.ją: MeOH: metanolį; TFA: trifluoractp rūgštį; THF: „tetrahidrofuraną; tie plonasluoksnė chromatografija.,
1. PAVYZDYS
Charakteringų aminoetanolio tarpinių produktų gavimas
A. l-[ (Cikloheksimetil)amino] -2-metil~2-propanolis:
Ličio perchloratas (0.29 izobutileno oksido (0.2 bevandeniame acetonitrile g, 2.77 mmol) įdėtas į g, 2.77 mmol) tirpalą (2 ml). Kai visa kieta •20 medžiaga ištirpo, įdėtas (cikloheksimetil)aminas (0.33 ml, 2.77. mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje (20-22°) 18h. Mišinys praskietas su EtO (25 ml), vieną kartą plautas su druskingu vandeniu . (25 ml) ir išdžiovintas (Na2SO4) . Tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje duoda norimą aminoetanolio darinį (385 mg, 75% išeiga)Z GH BMR (CDC13)6 2.158 (s, 3H), 2.48(s,IH),1.801.60(m, 5H), 150-1.08 (m,6H)1.16(s,6H) 1.00-0.78 (dt=2.2 Hz, 11.8Hz, 2H) . 4 .( .ATSARGIAI! Ličio perchloratas yra stiprus oksidatorius ir yra užfiksuoti sprogimai, turintys šį reagentą (žiūr. R.A. Silva, Chem. Eng. News 1990, 70, (51), 2).
Nors nebuvo patiriamos problemos naudojant anksčiau pateikiamą 'procedūrą, reakcija turi būti vykdoma už apsauginio ekrano ir nedideliu kiekių. Praktiškai kalbant, procedūra, pagal D.P. Getman ir kt. ir A.K. Ghosh ir kt., ūGMed.Chem., 36, (1993) psl. 228 ir 292, atitinkamai yra saugus ir efektyvus pakaitalas ličio perchlorato metodu. Bendra eksperimentinė procedūra yra tokia: . /< 7< < /4 /4.444-.:4
Izobutileno oksido (0.7 ml, 8.32 mmol) ir (ciklo-
heksilmetil)amino · (0.72 ml, 5.54 mmol) tirpalas
Absoliučiame etanolyje (2.5 ml) maišomas kambario
temperatūroje 15h. Po to, tirpikIis išgarinamas
sumažintame slėgyje ir liekana i šgryn inta i raudoj ant
momentinę chromatografiją (SiO2, eluentas: EtO? ic) duoda
norimą aminoetanolio darinį - bespalvį aliejų (641 mg 62%). —
B· 1~{ (Metilamino)metil] cikloheksanolis:
. Metilamino dujų perteklius burbuliuojamas keletą minučių į atšaldytą 1-oksaspiro [ 2.5] oktano (2.0 g,
17.8 mmol aprašytą E. J. Corey ir M. Chaykovsky, Org.Syn, Coll.Vol.V., 755 *(1973)] tirpalą (0°) toluole (30 ml), laikomą plonasieniame stikliniame vamzdelyje.
Vamzdelis buvo išsiurbtas, užlydytas ir kaitinamas 120°C už apsauginio ekrano 3 dienas. Vamzdelis atšaldytas ir turinys pašalintas. Lakūs junginiai pašalinti garinant sumažintame slėgyje, duoda norimą aminoetanolio darinį - bespalvį aliejų (2.25 g, 96%);
LH BMR(CDC13);5 2.51 (s, 2H), 2i46(s, 3Ή), 2.40-2.20 (platus m, 2H), 1.72-1.22 (m, 10H) .
C. (R) -2-Amino-l-[ feniletanolis:
2M trimetilaliuminio tirpalas toluole (1.25 ml, 2.5 mmol) sulašintas per tris 'minutes į benzilamino (273 ’ μ 1, 2.5 mmol) tirpalą CH2C12 (7.5 ml) kambario temperatūroje.Mišinys maišomas 30: min. (R)-stireno oksido (248 μΐ, 2.5 mmol) tirpalas CH2C12 (3 ml) supiltas per 3 min. -Gautas tirpalas maišomas 18h. Aliuminatas hidrolizuojamas, kruopščiai' pridedant 6M NaOH (2 ml, 12 mmol) vandeninio tirpalo ir energingai maišant, gaunant dviejų fazių mišinį po 2h. Orgarinė fazė atskirta, o vandens fazė ekstrahuota su CH2C12 (2x10 ml) . Organinė medžiaga sujungta, išplauta druskingu vandeniu (20 ml), išdžiovinta (MgSO.4) ir tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, duoda blyškiai· geltoną kietą fazę ’ (512 mg) . Kieta fazė išgryninta chromatograf iškai (SiO2, eluentas:‘ EtOAc- heksanas, 1:1, duoda (R) -2-[ (fenilmetil)aminol]-lfeniletanolį (117 mg, 20%). Pastarojo junginio . (50 mg,
0.22mmol) ir tūrio % Pd(OH)2/C(lOmg)MeOH (2ml) mišinys buvo veikiamas H2 dujomis(1 atmosfera) kambario temperatūroje 3h. Mišinys nufiltruotas ir filtras išplautas su MeOH. Filtratas ir 'praplovimo skysčiai sujungti ir išgarinti sumažintame slėgyje duoda (R)-2amino-l-feniletanolį kaip blyškią geltoną fazę (29mg, 96%); XH BMR (400MHZ, CDC13)6 7.38-7.26 (m, 5H), 4.67 (dd, J=3.9Hz, 7... 8Hz, 1H), 3 '03 (dd, J=3.6Hz, 12.6Hz, 1H),
2.85 (dd,J=7.8Hz, 12.8Hz, 1Ή), 1.87 .(platūs s, 3H) . Šis aminoetanolis naudoj amas toliau be gryninimo,
D .1 -{[ (Fenilmetil) amino] metil) cikloheksanolis: 25
Benzaldehidas (1.2ml, lOmmol) ir NaBH3CN(1.51g, 24mmol) iš eilės sudėti į šaltą (0°) 1-(aminometil)cikloheksanilo hidrochlorido (1.65g, lOmmol) tirpalą bevandeniame MeOH (40ml) . Po 10 reakcijo s miš inys supiltas į mišinio pH nureguliuotas iki vandeninio tirpalo. Mišinys (3x50ml)
Sujungti
Et2O valandų maišymo, (lOOml) ir gauto 11, pridedant 2M NaOH ekstrahuotas su EtO ekstraktai iš eilės
H2O ekstrahuojami su 1M HCl vandeninio tirpalo (4x20 ml) . Vandeninis· ekstraktas kartą perplautas su Et2O (30 ml), sureguliuota terpė (pH=10), pridedant 2M NaOH vandeninį tirpalą, ir ekstrahuota su Et2O (3x50 ml) : Sujungti Et2O ekstraktai išplauti su' druskingu vandeniu, išdžiovinti ir išgarinti iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos išgrynintos chramatografiškai (SiO2, eluentas:
EtOAc) duoda norimą aminoetanolio darinį (1.9g, 89%);
m BMR (CDC13)6 7.31 (s,5H), 3.83 (s, 2H), 2.56 (s, 2H0,
1.75-1.20 (m,/ 12H) . /7. ' ' : · E. N. N-Dimetil-2-{ ( (1-hidroksicikloheksil) metil) amine) acetamidas;
1-(aminometil)cikloheksanolio hidrochlorido tirpalas (2.Og, 12.lmmol) MeOH (5ml) atšaldytas iki Ū° . 2-Brom*7 N,N-dimetilacetamidas (2.Og, 12.lmmol) įdėtas į tirpalą, po to lašinant trietilaminą 92.51ml, 34mmol). Mišinys-— maišomas kambario temperatūroje 18h, praskiedžiamas vandeniniu 5% NaHCO3 (lOml) tirpalu ir druskingu vandeniu (20ml), ekstrahuojamai su EtOAc (3 x 2 Oml). Sujungti EtOAc ekstraktai perplaut i su7drus kingu . vandeniu, išdžiovinti (MgSO4) ir koncentruoti iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos išgryniptos chromatografiškai (SiO2, eluentas: EtOH-EtOAc, 1:3) duoda norimą aminoetanolio darinį kaipkietą fazę (0.57g, 22%); Ui BMR (DMSO-d6)6 4.05 (platus s, IH),
3.33 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.82 Λ&, 3H) , 2.39 (s, 2H),
- f /(1.60-1.10 (m, 11H) :.'//7F. 1~( U (3.4-Metilendioksifenil)metil) amino) -metil) cikloheksanolis :7/ '//// /6 -/ ’/ 6·λ'/·?/ , '/-.'/Z' / .ν';//
Šis junginys gautas analogiška procedūra kaip A poskyryje; ΧΗ BMR (CDC13)6 6.85 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.40-2.10 (platus m, 2H), 1.77-1.20 (m, 10H).
;// / ----/6^7
G. l-{ [ (3-Piridinilmetil) -amino) meti!) cikloheksanolis:
Šis junginys gautas analogiška procedūra l^aip D .poskyryje. Jis buvo išgrynintas kaip Bgc darinys (Boc20, NaOH; THF-H2O); 3H BMR (400MHz, CDC13)5 8.50 (t,
2H), 7.66-7.50 (m, 1H), 7.30-7.26 (m,1H), 4.72-4.50 (m,2H), 3.33-3.12 (m, 2H), 1.65-1.14 (m, 11H), l.«Q (S,
9H) . Boc darinys : buvo deblokuotas (5M HCl/1,4dioksanas) 'kad duoti norimą aminoetanolįo darinį, kuris naudojamas jungimosi pakopos užtikrinimui.
H. l-{ {[ 2- (2-Piridinįl) etil] amino} metil} cikloheksanolis:
Šis junginys gautas analogiška procedūra ‘kaip : poskyryje.Jis buvo išgrynintas kaip Boc darinys (Boc20, NaOH, THF-H2O); rH BMR (CDCU)0 8.52 (d, J-4.4Hz,
108 1H)7.64 (t,J=7.3Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 4.45-4.05 (platus /s, 1H) ,3.65 (t, J- 7„3Hz, 2H), 3.17 (s, 2H),
X 3.03 (t,j=7,3Hz, 2H), 1.75-1.10 (m, 10H), 1.40 . (s, 9H). Boc darinys deblokuotas (5M HC1/1,4-dioksane), duoda norimą aminoetanolio darinį, kuris naudojamas toliau.
I. l-{ [3(2-Hidr6kšietiį) amino] metil} cikloheksanolis:
Šis junginys 3 gautas analogiška procedūra /kaip A poskyryje. Jis išgryninamas kaip jc Boc darinys (Boc20,
NaOH, THF-H2O); * XH BMR (DMSO-d6) , δ 4.55-4.10 (platus s, 2H) , 3.50 (t, 2H), 3.44 (t, ' 2H), 3.16 (s, 2H), 1.60I. 13 (m, 10H), 1.36 (s, 9H) . Boc darinys deblokuotas (5MHC1/1,4 dioksane) duoda norimą aminoetanolio
- darinį, kuris naudojamas toliau.
' / ' . }
J. 2-{ [ (1-hidroksicikloheptil)metil] amino} -N-metil-N[ 2-(2-piridinil)etil] acetamidas:
Šis junginys gautas analogiška procedūra kaip A 30 poskyryje, naudojant 2-amino-N-metil-N-{ 2-(2piridiniletil]-acetamidą ir l-oksospira[ 2.6] noną (gautą pagal Corey ir Chaykovsky procedūrą pažymėtą B poskyryje) kaip pradines medžiagas, Junginio 1H’ BMR (DMSO-d6) parodė δ 8.49 (t,J=4.8Hz, 1H), 7.75-7.65- (m, 1H), 7.3135 7.18 (m, 2H), 4.37 (t,J=5.1Hz, 1H), 4.05 (d,J=8,8Hz,
1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 2H), 2.96-2.88 (m,
IH)
2H), 2.85 ir 2.82 (s, 3H), 1.95-1.80 (platus m,
1.45-0.95 (m, 13H).
K. 2—{[ (l-Metoksicikloheksil)metįl) amino} -N-metil-N-[ 25 - (2-piridinil)etil} acetamidas, [ ANH (Rl)formulės alkoksialkilamino pavyzdys)} :
Benzilo bromacetato (0.49ml, 3.1mmol) tirpalas THF (6.4ml) atšaldytas iki 0°. Trietilaminas (0.54ml,
3.9mmol) ir ' 1-metoksiciklohesanmetaminas (0.37ml, 2.58mmolk, aprašytas N.. J. Leonard ir K. Jann, J. Am. Chem. Soc., 84, 4806 (1962) įdėtas į atšaldytą tirpalą. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24h. Po to įpiltas į H2O (1.6ml), toliau sekė sotaus vandeninio
NaHCO3 (3.22ml) ir di-tretbutilo bikarbonato (0.79g, ' 3.61mmol) pridėjimas. Gautas mišinys energingai maišomas 24h. Po to mišinys praskiestas H20 (25ml) ir ekstrahuotas su EtOAc *(3x) . Sujungti ekstraktai perplauti su druskingu vandeniu, išdžiovinti (Na2SO4)' ir koncentruoti iki sausumo duoda 2-{ tretbutiloksikarbonil[ (1-metoksicikloheksil.) met ii] amino} acto rūgš.//;< ties benzilo esterį (.1.25g) .
Pastarasis esteris (1.25g) ištirpintas TFH/H2O (3:2.25ml). Po to, kai įdėtas LiOP (0.30g, 12.9mmol), mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 h. Mišinys sukoncentruotas Sumažintame Slėgyje. Gautas tirpalas išplautas su EtOAc, sulygintas rūgštingumas, pridėjus į tirpalą vandeninio 1M HCl ir ekstrahuotas su EtOAc (3x). ·Sumaišyti EtOAc ekstraktaisperplauti druskingu vandeniu, išdžiovinti (Na2SO4) ‘ ir sukoncentruoti iki sausumo duoda acto rūgšties darinį, 2-{tret-buttiloksikarbonil[ (1-metoksicikloheksil)metil] amino} acto rūgštį (0.56g, 72% išeiga nuo 1-metoksiciklohek35 sametanamino); XH BMR (CDC13)5 4.04 (s, 0.6H), 3.94 (s, 1.4H), 3.41 (s, 1.4H), 3.35 (s, 0.6H), 3.23 (s, 1.9H),
3.18 (s, 1.1H), 1.78-1.22 (m, 20H); FAB masės spektras, m/z:302(M+H)+.
DIPEA (0.75ml, 4.lmmol) ankstesnis acto rūgšties darinys (0.56g, 1.9mmol) ir BOP.PF6 (0.91g, 2.lmmol) sudėti į N-metil-2-(2-piridinil)etanamino’ (0.28,
2.lmmol) tirpalą. Reakcijos miš-inys maišomas -kambario temperatūroje'. 15h. EtOAc pridėta. Gautas tirpalas nuosekliai perplautas sočiuNaHCO3 vandeniniu tirpalu (2x) ir druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (MgSOz>) ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, nuosėdos išgrynintos momentine chromatografiją (SiO2, eluentas: EtOAc-heįisanas, 1:1) duoda tinkamą norimo alkok ;iami.no Boc darinį; XH BMR (CDC13)3 8.52 (t, J=5.1Hz, 1H), .7.59 (t, J=7.3Hz, 1H) , 7.20-7.11 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H) ,
3.8-3.6 (m, 2H) , 3.37 (d, J=4.8Hz, 2H),3.13-2.87 (m,
7H), 2.66 (d,j=l,1Hz, 1.5H), 2.62 (d,J=1.5Hz, 1.5H),
1.75-1.20 (m, 17H); FAB masės spektras m/.z: 420 (M+Hp. Boc, darinys deblokuotas (5 M HC.1/1.4-dįoksane) duoda norimą alkoksiaminą, kuris naudojamas tolimesnei jungimosi pakopai.
L. l-{[ (Cikloheksil)amiho] -2-butanonas(aminoketono) pagal formulę ANH (Rl) pavyzdys] :
, (a) Maišomas glicino metilo esterio hidrochloridas (2.51g, 20mmol) bevandeniame MeOH (30ml) -tirpale atšaldytas iki 0° .Natrio cianborhidridas (880mg, 14mmol) pridėtas į atšaldytą tirpalą, per 5 min. dar sulašinamas cikloheksankarboksaldedidas (2.42ml,
20mmol). Mišinys paliekamas stovėti iki atšils iki kambario temperatūros ir tada maišomas 2h. THF (40ml), prisotintas NaHCO3 (30ml) vandeninis tirpalas ir ditret-butilo bikarbonatas (4.36g, 20mmol) palaipsniui pridedamas į mišinį. Mišinys energingai maišomas 2h. Po to, mišinys buvo praskiestas su EtOAc. Organinė fazė atskirta perplauta su H2O (3x) ir druskingu vandeniu (lx), išdžiovinta (Na2SO4) ir sukoncentruota iki sausumo sumažintame slėgyje.' Aliejinės nuosėdos chromatografiškai išgrynintos (SiO2; eluentas: EtOAcheksanas, 1:3), duoda 2-[N-tretbutiloksikarbonil-N5 · (cikloheksilmetil) amino acto rūgšties .metilo esterį kaip bespalvį aliejų (4.56g, 80%); 1H BMR (CDC13) (apytiksliai 1:1 rotamerų mišinys)8 3.94 (s, 1H), 3.85 * ' (s, 1H), 3.725 ir 3.721 ’ (s, 3H), 3.09 (d,J=6.2Hz,
7.1Hz, 2H), 1.75-1.55 (platus m, 6H), 1.46 ir 1.41 (s, ' 9H), 1.40-1.05 (m, 3H), 1.02-0.75 (platus m, 2H).
(b) Pastarojo junginio (1.43g, 5mmol) tirpalas toluole (30ml) atšaldytas iki -78° . Diizobutilo aliuminio hidrido 1.5M tirpalas toluole (3.7ml, 5.5mmol) pridėtas . per 5 min. į -atšaldytą tirpalą. Prieš pradedant - maišyti, toje pačioje temperatūroje 1.5h, reakcijos mišinys ataušinamas, pridedant keletą MeOH lašų ir sotaus vandeninio NH4C1 tirpalo. Mišiniui leidžiama pasiekti kambario temperatūrą ir tada praskiedžiamas su
H2O. (50ml) . Organinis sluoksnis dekantuotas ir vandens sluoksnis ekstrahuotas su EtOAc (3x) . Sujungtos organinės fazės praplautos druskingu vandeniu (lx), išdžiovintos (Na2SO4) ir sukoncentruotos iki sausumo sumažintame slėgyje duoda 2-{ N-tret-butiloksikarbonil25 N-(cikloheksilmetil)amino] acetaldehidą 'kaip bespalvį aliejų (1.29g).
(c) Pastarojo junginio (1.29g) tirpalas bevandeniame THF (30ml) atšaldytas iki -20° . 2M izopropilo magnio chlorido tirpalo Et2O (7.5ml, 15mmol reagento) pridėta į atšaldytą tirpalą. Mišinys maišomas -20° 15h ir tada ataušintas, pridedamą sotaus, vandeninio NH4C1 (15ml) tirpalo ir H2O (lOOml). Mišinys ekstrahuotas su/EtOAc (4x)Ekstraktas praplautas druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (Na2SO4) ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, duoda atitinkamą norimo aminoketono antrinį alkoholi, kaip bespalvį aliejų (1.30g). Aliejus ištirpintas bevandeniame CH2C12 (50ml).
Molekuliniai sietai (4A, 2g), N-metilmorfolino N5 oksidas (879mg, 7.5mmol) ir tretpropilamonio perutinatas (88mg, 0.25mmol) palaipsniui įdėti į ‘ tirpalą.
Mišinys maišomas 3h ir tada filtruojamas per diatominio grunto sluoksnelį. Filtratas sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos
J EtOAc. 7 Tirpalas perplautas druskingu/;/vandeniu (lx), išdžiovintas (Na2SO4) ir /sukoncėntruotąs/iki sausumo sumažintame slėgyje. juodos nuosėdos išgrynintos ;chromatografiškai (SiO2,7 eluentas: EtOAc-heksanas,
3:22) .duoda norimą aminoketono Boc darinį kaip bespalvį aliejų [ 441mg, 29% iš šio pavyzdžio (a) pakopos metilo esterio]; 1H BMR (CDC13) (apytiksliai 1:1 rotamerų mišinys)5 4.05 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.05 (dd,J=9.1Hz, f 2.63 (hept, J=8.0Hz, 1H), 1.80-1.56 (platus ;;'-/; 777',;m//.':'6H) / 1.45 ir 1.39 ’ (s, 9H), 1.30-0.85 (m, 5H), 1.12 ‘20 (d,J=7.0Hz, 3H),' 1.11 (d,J=7.0Hz, 3H) . Boc darinys deblokuotas /įprastu būdu, duoda norimą aminoketoną, kuris buvo naudojamas sekančiai jungimosi pakopai.
PAVYZDYS’
Atitinkamų aminorūgščių HO-C(O)CH2CH (R2)C(O)-B (formulė
4)gavimas:
A. 3(R)-Ciklopropilmetil)-4-{ [ 1(S)-cikloheksilmetil)30 2 (R) ,3(S)-duhidroksizS-metilheksil] amino) -4oksobutano rūgštis (a) 3-(3-Ciklopropil-l-oksopropil)-4(S)-(1-metiletil)2-oksazolidinas:
'/ //;; ./7. . . · '.? --7 /<//// ;/ ?//;/·/į/- (////i
Mišraus anhidrido tirpalas paruoštas .įdedant N2 atmosferoje pivaloilo chloridą (14.8ml, 120mmol) per 5
20.
min. į atšaldytą 4-penteno rūgšties (12.3ml, 120mmol) ir N-metilmorfolino tirpalą. Mišinys maišomas 0° 30 min . Tuo tarpu antras tirpalas buvo paruoštas įdedant lašinant N2 atmosferoje 1.4M butiličio tirpalą heksane (71ml, lOOmmol) į maišomą šaltą (-78°) (S)-4-(1ihetilėtil)-2-oksozalidino [ 12.9g, lOOmmol, aprašyto L.N.Pridgen ir kt. J.Org. chem., 54, 3231 (1989)] tirpalą per 45 min. Įsidėmėkite: maišymas buvo atliekamas pakabinamu maišikliu. Po 15 min. maišymo 78° , pastarasis tirpalas sudėtas vamzdeliu per 20 min. į—maišomą prie -78° mišraus anhidrido tirpalą. Mišinys maišomas dar 30 min. prie tos pačios temperatūros. Sotus NH4C1 (50ml) vandeninis tirpalas mišiniui leista sušilti iki
Mišinys praskiestas su
Organinis sluoksnis atskirtas. Vandeninis ekstrahuotas su EtOAc (3x). Sujungtos organinės fazės; išdžiovintos (Na2SO4) ir’ išgarintos iki sausumos ^piltas ir temperatūros
H20 kambario (300ml).
sumažintame slėgyje, duoda aliejines nuosėdas 4(S)-(1-metiletil)-2- (1-okso-4-pentenil)-2oksazolidiną).
(t .y.
Pastarasis aliejus ištirpintas 175ml 0.4M diazometano Et2O tirpale. Gautas tirpalas atšaldytas iki 0°.
Paladžio (II) acetatas (112mg,' 0.5mmol) įdėtas į atšaldytą tirpalą. -Tirpalas energingai burbuliuojamas. Nustojus burbuliuoti, pridėtas papildomas paladžio (II) acetato (112g, 0.5mmol) ir diazometano (175ml) tirpalas Et2O ir burbuliavimui leidžiama sumažėti. Toks padidėjimas pakartotas dar du kartus. (Visas įdėtas diazometano tirpalo kiekis buvo 700ml). nufiltruotas per diatomįnio grunto Filtratas buvo sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Gautas aliejus išgrynįntas chromatografiškai (SiO2, eluentas: EtOAc-heksanas, 1:4), o, po to distiliuojamas (100° prie 0.05mm Hg), duoda norimą N-(3-ciklopropil-loksopropil)-2-oksazolidino darinį (20.0g, 89%); XH BMR
(CDC13)5 4.41 (kompleksas 35 m, IH) , 4.28 (d, J=9, 1Hz) , 4.20
(dd,J=3.4Hz, 8.8Hz, IH), 3.05 . (m, 2H), 2.36 (m, < IH),
1.55 (q,J=7 .3Hz, 2H), 0.91 (d,J=7.2Hz, : 5H) > C. 87
(d,J=7.1Hz, 3H), 0,89 (n h IH), 0.43 (m, 2H), 0.08 (m,
2H).. ® /•7:33®//
(b) 3-[ 4-tret-Butoksi-l.4-diokšo-2(R)- (ciklopropilmetil)butil] -4(S)-(1-metiletil)-2-0ksazolidinas:
1.4M ’ butiličio tirpalas heksane (70.Oml, 9.76mmol) supiltas per 20 min. į yBątšaldytą iki ’0° diizopropilamino (15.Oml, 106wnol) gryname THF (150ml) 7® tirpalą. Po 15 min. / maišymo,/ tirpalas Atšaldyta . iki 78-0^3: Anksčiau paminėto 3N- {3-ciklopropil-l-oksopropil) 15 2- oksazolidino (20.Og, 88.8mmol) tirpalas (40ml) supiltas 3į3 atšaldytą tirpalą per 45 min. Mišinys maišomas/ lh -7811. 1, 3-*Dimetil-3, 4,5, 6-tetrahidrido2(IH)-pirimidinas (23.6ml,3195mmol) įdėtas į mišinį, po to pridėta terc-butilo 2-bromacetato (15;lml, 93.2mmol)
320 tirpalo THF3(20ml) per 10 min. Po to, mišinys mašomas dar 1.5h -78° 3/Reakci jos mišinys ataušinamas sočiu NH4C1 vandeniniu tirpalu ir tada leidžiama sušilti iki kambario temperatūros.į Mišinys, praskiestas su EtOAc (250ml)» Organinis sluoksnis atskirtas, perplautas su 5 tūrio % vandenine citrinos rūgštimi (3x), sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (2x) ir druskingu vandeniu,' išdžiovintas (Na2SO4) ir sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje. Gautas aliejus kristalintas iš EtOAc / heksano, duoda norimą oksazolidino darinį kaip bespalvius kristalus (21.7g, 72%); . l.t. (104-105°);
[ a] 23n +/52.8°(c 1.02 GHC13) .
y- , . . . ··. . ®?· . ·.&. *·’·' , '3 '> ' y.·/'®' /'< 3 ?®® ®B® į y ®'· (c) 3 (R) - (Ciklopropilmetil) -4-{ Į (1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S)-dihigroksi-5-metilheksil·] amino) -butano rūgšties tretbutilo esteris: 3 . Pastarojo čksazolidino darinio (10.2g, 30mmol) tirpalas THF/H2O (150/20ml) atšaldytas iki 0° .30% H2O2 (9.5ml, 90mmol H2O2) vandeninis tirpalas pridėtas į atšaldytą tirpalą. Po to, vandeninis LiOH (30ml, 30 mmol LiOH) 1M tirpalas sulašintas 0° per 5 min. Maišomas mišinys paliktas sušilti iki kambario temperatūros. Pamaišius kambario temperatūroje 3h, mišinys atšaldytas iki 0° ir vandeninis 1MNa2SO3 (135ml, 135mmol) tirpalas supiltas per 10 min. Dar po 10 min. maišymo, mišinys praskiestas 'vandeniu ir perplautas chloroformu (3x) . Vandeniniam sluoksniui buvo grąžintas rūgštingumas (pH 4), įdedant kietos citrinos rūgšties ir ekstrahuoj ant su EtOAc (3x). Sujungtį EtOAc / ekstraktai praplauti druskingu vandeniu, išdžiovinti (Na2SO4) ir sukoncentruoti iki sausumo, duoda ; norimą monoblokuotą dikarboksilinę rūgštį, t. y. +2(R)-(ciklopropilmetii)butadioninės rūg97%); [ a] + 16.1° (c2·. 61, CHC13) . Monoblokuotą dikarboksilinę rūgštis naudoj ama sekančiai jungimosi pakopai be gryninimo. ,// (S) -tret-butoksikarbonil) amino-l-cikloheksil-6-metil3(R)4(S)-heptadiolis (3.61g, 10.5mmol) ištirpintas 5M
HCI 1,4-dioksane {15ml) tirpale. Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 2h. Tirpiklis ir HCI perteklius pašalintas iš tirpalo po sumažintu slėgiu ir gautas hidrodihloridas išdžiovintas po sumažintu slėgiu per 18h. Po to, hidrochloridas ištirpintas bevandeniame DMF (20ml) ir tirpalas atšaldytas iki 0°. N-metilmorfolinas (6.3g,. 63mmol), ankstesnės monoblokuotas dikarboksilinės rūgšties (2.39g, 10.5mmol) tirpalas bevandeniame
DMF (5ml) ir BOP.PF6 (4.86g, 11.0 mmol) sudėta į atšaldytą tirpalą. Po to, kai mišiniui buvo įleista atšilti iki kambario temperatūros, jis maišomas toje temperatūroje 15h. Mišinys praskiestas su EtOAc (lOOml). Organinė fazė praplauta su 5 tūrio % vandeniniu citrinos rūgšties tirpalu (3x), sočiu NaHCO3 tirpalu ir druskingu vandeniu (lx)., išdžiovinta (Ną2SQ4) ir sukoncentruota sumažintame slėgyje, duoda norimą junginį,, t.y, apsaugotą amido rūgštį pagal formulę 3,kurioje Wx yra tret-butoksi, R2 yra ciklopropilmetilas ir B yra 1(S)-(cikloheksilmėtil)-2(R),3 (S)-dihidroksi.-/
5-metilheksilaminas, kaip balta kristalinė /medžiaga (3.78g, 78%) po kristalizacijos'iš EtOAc-heksaho; 1. t. 138-139°; XH 7 BMR (CDCL3) 5 5.87 . (d, J=8.9Hz, 1H), 4.41 (platus s, 1H), 4.32 (dt,J=4.4Hz, 9.1Hz, 1H), 3.22 (platus s, 2H), 2.68-2.39 (m, 2H), 2.00-1.10 (kompiex m, 22H), 1.44 7 (s, 7 9H), 7.0.93 (d, J=6.7Hz, 2H), 0.-83
77·./ (d, J=6.5Hz, 3H), 0.75-0.65 (m, 1Η), 0.48 (m, 2H), 0.08 '(platus m, 1H).
(d) 3(R)-(Ciklopropilmetil)-4{ [ 1(S)-(cikloheksiimetll)2- (R), 3 (S) -dihiroksi-5~metilheksil] amino) -4-oksobutano// rūgštis: . / 7////:/::/3/;
Ankstesnio / poskyrio (c) produktas (329mg,: 0.72mmol)/: 20 deblokuotas TFA (1.2ml) /bevandeniame CH2C12 (2.4ml) tirpale, kuriam buvo leista/stovėti 0° 10 min. ir tada kambario temperatūroje /1.5h. (po lakių produktų sumažintame slėgyje) ' gautas nevalytas produktai (369mg). Šis produktas buvo susmulkintas, keletą kartą paveikus su Et2O, duoda norimą amido rūgštį pagal formulę 4, kur R2 yra (ciklopropilmetilas) ir B yra 1(S)-cikloheksilmėtil)-2(R),3(S)-dįhidroksį-5metilheksilaminas, kaip kieta balta medžiaga (193mg,
-//3/. 67%) . Junginys naudojamas be tolesnio gryninimo sekančioms pakopoms. ·
B. 4-{ [ 1(S)-(cikloheksilmėtil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5metilheksil] amino) -4-okso-3 (R) -{[ 1- (trifenilmetil)-lHimidazol-4-il] metil)-butano rūgštis. ,3//:;
/ ' '// /.. /; '//Λ//777.
(a) 1-(Trifenilmetil)-lH-įmidazol-4-propano rūgštis:
Trietilamirias (26.73g, 36,8ml, 0.26mmol) sulašintas į lH-imidazol-4-propano rūgštį metilo esterio (32.58g, 0.21mol, aprašyto J.Altman ir kt,, J.Chem.Soc., Perkin Trans 1,59 (1984) ir trifėnilmetilo chlorido (64.80g, . 0.23mmol) CH2C12 tirpalą kambario temperatūroje. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 63h, praskiestas su CH2C12 (visas tūris - 900ml), praplautas su H2O (2x), sočiu NaHCO3 vandeniniu -tirpalu (lx) ir druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (MgSO4) ir sukoncentruotas 'iki sausumo' sumažintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos THF/H2O_^-. mišinys (630ml :210ml) . Ličio hidroksido monohidratas (22.03g, 0.52mmol) pridėtas į tirpalą.
Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3h. Didžioji TMF dalis nudistiliuota sumažintame slėgyj e . Nuosėdos supiltos į H2O (1.1) . Gauto mišinio pH sureguliuotas iki 2, pridedant 10 tūrio % vandeninės citrinos rūgšties. Mišinys ekstrahuotas su CH2Cl2 (Šx) . CH2C12 ekstraktas buvo perplautas su 10 tūrio % vandenine citrinos rūgštimi ir druskingu vandeniu, išdžiovintas (MgSO4) ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nuosėdos susmulkintas paveikus Et2O, duoda norimą rūgštį kaip baltą kietą medžiagą (77.14g, 96%); XH BMR (CDC13)δ 7.67 (d, J=i. 5Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 9H) ,· 7.13-7.08 (m, 6H), 6.66 (d, J=1.5Hz), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H) .
< A --RR//R '.; R ARA/RR.- R RRrR-'-ARR AR'RrR-\-; (b) 4 (S) - (1-Metiletil) -3-{ l-okso-3-[ 1- (trifenilmetil) lH-imidazol-4-il)propil) -2-oksazolidinas:
Sekant šio pavyzdžio, poskyrio A(a) procedūra, ir naudojant pirmesnį produktą (11.5g, 30.1mmol) gauti atitinkamą mišrų anhidridą, kuris reaguoja su (S)— 4—(l — metiletil)-2-oksazolidinu (3.53g, 27.3mmol), norimas produktas gautas kaip blyški geltona kieta medžiaga (11.38g, 84%) ; XH BMR (CDC13)6 7.36-7.29 (m, 10H), 7.1735 7.10 (m, 6H), 6.58 (d,J=0.7Hz, 1H), 4.40 (td,J=3.8Hz,
7.5Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.9639
2.88 (m, 2H), 2.33 (hept d,J=3.8Hz, IH), 0.89 (d,J=7.0Hz,- 3H), 0.82 (d,J=6.9Hz, 3H).
(c) 3-{ 1,4-Diokso-4-(fenilmetoksi)-2(R)-{[ 1-(trifenil5 metil) -lH-imidazol-4il} metil} -4 (S) - (l-metiletil) 2oksazolinas: '
1.0 M natrio'bi- (trimetilsilil)amido (18.0ml, 18.0mmol, Aldrich Chemical Co., Ine., Milwaukee, WJ, USA) tirpalas sulašintas (18min.) į šaltą (—78°) ankstesnio poskyrio produkto (8.06g, 16.3mmol) tirpalą THF (65ml). Po 40 min. -78° sulašintas benzilo 2- bromacetato (7.48g, .32.7mmol) tirpalas THF (2ml) maišoma -78°C 1.5h, atšaldyta su vandeniniu sočiu NH4 tirpalu, leidžiant sušilti iki kambario temperatūros ir tada supilta į vandens (500ml) ir sotaus NH4C1 vandeninio tirpalo mišinį Gautas mišinys ekstrahuotas su EtOAc. EtOAc ekstraktas perplautas sočiu NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir tada druskingu vandeniu, išdžiovintas (MgSO4) ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, duoda - . 3-{ 1, 4-diokso-4-(fenilmetoksi)-2-{ [ 1-(trifenilmetil) 1H- imida z o 1 - 4 - ii] metil}.būt ii} -4 (S) -(l-metiletil) -2oksazolidiną kaip 2(R)- ir 2 (S)- epimerų mišinį svorių . santykiu nuo 8 iki 1. Epimerųatskyrimas momentine chromatografija (SiO2, eluentas: heksanas-EtOAc, 1:2) davė norimą 2(R)-epimerą (Rf=0.25, eluentas heksanas
EtOAc, 1:2) . 2-R-epimero BMR (CDC13) parodė δ 7.347.28 (m, 15H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6.59 (d,J=1.3Hz, IH), 5.06 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, IH), 4.38 (td,J=3.9Hz, IH),
2.88 (dd,J=6.3Hz, 14.3 Hz, IH), 2.73 (dd,J=7.0Hz, 14Hz,
IH), 2.59. (dd,J=4.4Hz, 16.9Hz, IH), 2.32 (hept d,J=3.9Hz, 7.0Hz, IH), 0.87. (d,J=7.1Hz, 3H), 0.85 (d,6.8Hz, 3H).
(d) 4-{ [ 1(S)-(Cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metil] amino} -4-okso 3 (R) -{[ 1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il] metil) butano rūgšties benzilo esteris:
30% H2O2 vandeninis tirpalas (4.70ml, 41.6mmol) ir ličio hidroksido monohidratas (436mg, 10.4mmol) iš eilės sudėti į atšaldytą iki (0°)ankstesnio poskyrio (c)
- produkto (6.67g, 10.4mmol) tirpalą TMF/H2O (156ml:
5‘2ml) . Reakcijos mišinys maišomas prie 0° 2h. Peroksido perteklius ataušinamas su 1.5N vandeniniu Na2SO3 tirpalu. THF pašalintas· distiliuojant sumažintame slėgyje. Koncentratas supiltas į H2O (500ml). Mišinio rūgštingumas' sureguliuotas, įdedant 10 tūrio % vandeninio citrinos rūgšties tirpalo ir tada ekstrahuotas su EtOAc. Ekstraktas perplautas su druskingu vandeniu, išdžiovintas (MgSO4) ir išgarintas .(.ki sausumo sumažintame slėgyje, duoda norimą monoapsaugotądikarboksilinę rūgštį, t .y. 2 (R)-{[ 1- (trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-metil}-butano rūgšties 4-fenilmetil) esterį. Monoap'saugota dikarboksilinę rūgštis buvo naudojama sekančiai pakopai be tolesnio gryninimo. e '
2(S)Amino-l-ciklohekšil-6-metil-3(R), 4(S)-heptandiolio hidrochloridas (2.9įg, 10.4mmol), DIPEA (3.62g, 28.0mmol) ir BOF.PF6 (4.82g, 10.9mmol) sudėti į atšaldytą (0°) ankstesnės monoapsaugotos dikarbok25 šilinės rūgšties tirpalą DMF (42ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6h. Toliau mišinys /praskiestas su EtOAc. Organinė fazė perplauta su 10% praskiestu citrinos rūgšties vandeniniu tirpalu (2x), H20 (lx), sočiu NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir druskingu vandeniu, · išdžiovinta (MgSO4) ir sukoncentruota iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos išgrynintos momentine chromatografija (SiO2, eluentas: heksanas, izopropąnolis, 8:1), duoda norimą apsaugotą amino rūgštį kaip baltą kietą medžiagą (6.08g, 77%); Uį BMR (CDC13)5 7.42 (d,J=1.2Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 14H), 7.12-7.05 (m, 6H),
6.54 (d,J=1.2Hz, 1H), 6.45 (platus d,J=9.6Hz, 1H), 5.11 (d,J=12.3Hz, 1H), 5.06 (d,J=12.3Hz, 1H), 4.43-4.38 (m,
LT 3 41
IH), 3.30-2.64 (m, 6H), 2.37 (dd,J=4.8Hz, 15.6Hz, IH), 1.92-0.73 (m, 16H), 0.87 (d,J=6.6Hz, 3H) , 0.69 (d,J=6.5Hz, 3H).
(e> M 1(S)-(Cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil] -N4-[ 2-(dimetilamino)-2-oksoetil] -Νί-( 1 (S) — fenilmetil} -2 (R) -[ [ 1- (trifenilmetil) -lH-imidazol-4ii] metil} butahdiamidas;
Ankstesnio poskyrio (d) apsaugotos amido rūgšties mišinys (6.08g, 8.04mmol) ir 10% paladžio ant anglies (600mg)/EtOH (80ml) maišoma vandenilio atmosferoje 2 .,5h. Mišinys nufiltruotas ir filtratas sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje, duoda 4—{[ 1 (S) 15 (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] amino} -3 (R) -{ [1- (trifenilmetil) -lH-imidazol-4-il] metil} 4-oksobutano rūgštį, t. yž amido rūgštį pagal formulę 4, kurioje R6 yra {[ X-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4il].metil} ir B yra :.l (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) 20 dihidroksi-5metilheksilaminas, kaip balta kieta lmedžiaga (5.30g, 99%) . Amid’o rūgštis buvo naudojama sekančioms jungimosi pakopoms be tolesnio gryninimo.
į C. 4-{ [ 1(S)-(Cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-525 metilheksil) amino} -4-okso-3 (R) -[ { { 2-[ (2,2,2trichloretoksi) karbonilamino] -4-tiazolil] metil] butano rūgštis (a) 4-Brom-4-penteno rūgštis:
Tret-butilo acetatas (350, 301mmol) sulašintas į šviežiai paruoštą ličio diizopropilamino (319mmol) tirpalą/THF (800ml) prie -78°. Mišinys maišomas 25 min. prie -78°. Po to, 2,3-dibrom-l-propenas (88.6g, 443 mmol) įdėtas į mišinį. Maišymas tęsiamas prie -78° papildomai 4h. Mišinys ataušintas nuo -78° sočiu vandeniniu NH4C1 tirpalu. THF pašalintas sumažintame slėgyje. Aliejinės nuosėdos ištirpintos EtOAc.
Organinis .'sluoksnis praplautas prisotintu vandeniniu NH4C1 tirpalu (lx), H2O (IX) ir druskingu vandeniu (2x). išdžiovintas (MgSO4) ir sukoncentruotas. Nuosėdos ištirpintso TFA-CH2C12 tirpale (1:1) 500ml, ir. gautas · tirpalas paliktas stovėti kambario temperatūroje lh. Lakūs produktai pašalinti garinant sumažintame slėgyje. Nuosėdos užpiltos sočiu NaHCO3 vandeniniu tirpalu. Vandeninė fazė koreguota su IN vandenine HC1 rūgštimi ekstrahuota su EtOAc (2x). EtOAc ekstraktas perplautas 'druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (MgSO4) ir išgarintas iki sausumo, duoda 4-brom-4-penteno rūgšti (39.7g, 74%); XH BMR (CDC13)6 11.45 (platus s, 1H), 6.13 (d,J=2.9Hz, 1H), 5.93 (D,J=2.9Hz, 1H), 3.40-3.05 (m, ' 4H) .
15 , ' · (b) 3-(4-Brom-l-okso-4-pentenil)-4(S)-(1-metiletiV) -2oksazolidinas:
Mišraus anhidrido tirpalas paruoštas, pridedant N2 atmosferoje pivalcilo chlorido (253ml, 2.06mmol) į maišomą 4-brom-4-peteno rūgšties (350mg, 1.96mmol) ankstesnio poskyrio tirpalą ir trietilaminą (332ml, 2.38mmol) sausame THF (3.3ml), atšaldytame iki 78°. Mišinys pašildytas iki 0°, maišomas lh ir tada atšaldytas iki -78°. Kitas tirpalas paruoštas įdedant lašinant N2 atmosferoje 1.6M butiličio (1.Imi,
1.7 9mmol) heksano tirpalą į atšaldytą (-15 iki 50°) .(S)-4-(1-metiletil)-2-oksazolidino tirpalą (230 ųg, 1.79mmol, aprašytą L.N. Prodoen ir kt., J.Org.Chem., 30 54, .3231 (1989)] sausame THF (8,9ml). Pastarasis tirpalas atšaldytas iki -78° įr tada greitai pridėtas per vamzdelį į maišomą mišraus anhidrido, anksčiau paminėto, tirpalą. Gautas tirpalas maišomas -78° 2h. Pašildžius iki 0°, mišinys padalintas tarp CH2C12 ir fosforo buferio (pH 7) . CH2C12 sluoksnis, atskirtas, perplautas, prisotintu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (lx) ir druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (MgSO4) ir išgarintas 'iki . sausumo sumažintame slėgyje. Gautas aliejus išgrynintas momentine chromatografija (SiO2, eluentas: EtOAc-heksanas, (1;9), duoda norimą 2oksazolidinono darini kaip bespalvi, alielų (354 mg,
69%); JH BMR (CDC13)5 5.67 (dJ=2.9Hz, 1H), 5.54 (d,J=2.9Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, ' 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.35-3.05 (m, 2H), 2.90-2.70 ' (m, 2H), 2.50 (Hept d,J=3.8Hz, 8.6Hz, 1H), 0.93 (d,J=8.6Hz, 3H), 0.87 (d,J=8.6Hz).
(c) 3- (5-Brom-l,4-dioksiopentil) -4 (S) -(1-metiletil) -2. (l-metiietil)-2-oksazolidinas:
Perkristalintas N-bromsukcinimidas (960mg, 5.39mmol) įdėtas į šaltą (0°) maišomą 2-oksazolidino ankstesnio poskyrio (G) darinio (311mg, 1.08mmol) tirpalą acetonitrile (1Omlj ir H2O (485 1,? 27.Ommol). Gautas oranžinis mišinys maišomas 0° 30 min. ir tuomet leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po lh reakcijos mišinys buvo su 10 tūrio % vandeninio Na2S2O3 tirpalu ir ekstrahuotas suEtOAc. EtOAc ekstraktas paeiliui perplautas su H2O, 10 tūrio % vandeniniu Na2S2O3, H2O ir dreuskingu vandeniu. Džiovinamas (MgSO/ ir ekstrakto koncentravimas davė geltoną aliejų.
Aliejus išgrynintas momentine chromatografija (SiO2, eluentas: EtOAc-heksanas, (3:4), duoda bromketoną, 3(5-brom-l,4-dioksopentil)-4(S)-(1-metiletil)-2-oksazolidiną, kaip bespalvį aliejų(320mg, 97%); /H BMR (CDC13)5 4.50-4.35 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 4.01 (s,
2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.33 (hept d, J=3.7Hz, · 7.0Hz, 1H ), 0.91 / (<d, J=7.0Hz, 3H), 0.87 (d,J=7.0Hz, 3H).
(d) 3-( 3-(2-Amino-4-tiazolil)-l-oksopropil] -4 (5)-(135 metiletil)-2-oksazolidinas:
Tiokarbamidas (312mg, 4.lOmmol) įdėtas į ankstesnio poskyrio (c) bromketono tirpalą (250mg, 0.82mmol) izopropanolyje (8.2ml), Mišinys maišomas 50° 20 min./ atšaldytas ir išgarintas iki sausumo sumažintame · slėgyje. Nuosėdos ištirpintos EtOAc. EtOAc tirpalas perplautas prisotintu vandeniu NaHCO3 tirpalu (2x), H20 (2x) ir druskingu vandeniu (lx), išdžiovintas (MgSO4) ir išgarintas iki sausumo/ duoda norimą aminotiazolilo darinį kaip kietą medžiagą (197mg, 85%); 4H BMR (ČDC13)5 ' 6.16 (1/ 1H), 5.37 (platus s, 2H), 4.55-4.35 (m, 1H),
3.45-3.10 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.35 (hept d,J=3.8Hz,: 7.0Hz, 1H), 0.90 (d,J=7.0Hz, 3E), 0.85 (d,J=7.0Hz, 3H). Produktas naudojamas sekančiai pakopai be tolesnio gryninimo. r·B„-rbb . RB R^/b/r/r; . +'br ; (e) 4(S)-(Metiletil) -3-{ 3-{ 2-[ 2,2,2-trichloretoksl)kaxbonilamino] ^-^tiazolil} -1-oksipropil} -2-oksazolidinas i
2,2,2-Trichloretilo formiatas (171ml, 1.24mmol) įdėtas.
į ąminotiazolio ankstesnio poskyrio (d) darinį (185mg, 0.65mmol), DIPEA (205ml, 1.18mmol) ir DMAP+ (8mg, 0.07mmol)/CH2C12 (3.3ml.) kambario temperatūroje.
Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje lh.
Po to, mišinys r praskiestas su EtOAc, iš eilės perplautas .sočiu vandeniniu NaHCO3 tirpalu (2x),R H2O (3x) ir /druskingu vandeniu (2x) , B išdžiovintas (MgSO4) ir išgarintas iki sausumo. Nuosėdos išgrynintos momentine chromatografija (SiO2, eluentas: EtOAc30 heksanas, 3:7), duoda norimą produktą (250mg, 84%); 4H BMR (400M Hz, CDC13)5 10.27 (platus s, 1H), 6.64 (1, 1H), 4.93 (qABJAB=12 .OHZ, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.324.18 (m, 2H), 3.45-3.20 (m,· 2H), 3.20-3.05 (rą, 2H),
2.36 .(hept d, J=3.8Hz, 7.0Hz, 1H), 0.91 (d,J=7.0Hz,
3H), 0.86 (d,J=7.0Hz, 3h); FAB masės spektras,m/z 458 (M+H)+, 424(M-C1)R <5 (f) 3-{ 4-tret-Butoksi-4-okso-2(R) -{{ 2—2[ 2,2,2-trichloretoksi) karbonilamino] -4-tiazolll) metil-butil) -4(S)-(1-metiletil)-2-oksazolidinas:
Ankstesnio poskyrio (e) produkto tirpalas (615mg, 1.35mmol)/THF (5.Oml) įdėtas į šaltą natrio bi(trimetilsilil)amido tirpalą * (3.Imi, 3.1mmol)/THF (30ml). Mišinys maišomas prie 78° 40 min.Tret-butil-2bromacetato tirpalas (435ml, 2.69mmol)/THF(Imi)· įpiltas į mišinį, kuris tada maišomas -78° 1.5h. Mišinys ataušinamas su prisotintu .NH4C1 tirpalu ir praskiestas su EtOAc. Organinė fazė atskirta, perplauta su H2O ir druskingu vandeniu, išdžiovinta (MgSO4) ir išgarinta. Nuosėdos 'išgrynintos staigia chromatografija (SiO2) eluentas: EtOAc-heksanas, 1: 4) duoda norimą produktą (459mg, 60%); XH BMR (440M Hz, CDC13)δ 10.50 (platus s, 1H), 6.70 (s, 1H) 4.92* (qAB, JAB=12.1Hz, 2H), 4.554.40 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H),
3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, ' 1H), 2.47-2.38 (m,
1H), 2.32 (hept d, J=3.8Hz, 7.0Hz, 1H), 1.39 (s, 9H),
0.89 (d, J=7.0Hz, 3Η) , 0.87 (d, J=7.0Hz, 3H); FAB masės spektras, m/z 572(M+H)+.
(g) Amido rūgštis, { 4-{[ 1(S)-(ciklohekšilmetil)25 2 (R), 3 (S) -dihidroksi)5-metilheksil] amino) -4-okso-3 (R) ) {{ 2-(2,2, 2-trichloretoksi) karboni lamino] -4-t iazolil] metil) butano-rūgštis:
šio pavyzdžio poskyrio (f) produkto (57.5mg, 0.lOmmol) tirpalas/ THF (1.5ml) ir H2O (0.5ml) atšaldyti iki 0°. 30% vandeninis H2O 2 tirpai s (91.3ml, 0.8 Ommol H2O2) ir ličio hidroksido; monohidratas ’ (8.5mg, 0.20mmol) palaipsniui sudėtas į atšaldyta' tirpalą. Mišinys maišomas 0° temperatūroje 5 min. ir tada kambario •
temperatūroje 2.5h. H2O2 perteklius pašalintas pridedant 1.5M vandeninio - Na2SO4 tirpalo. Gautas mišinys praskiestas H2O ir praplautas su CH2C12 (3x). Vandeninio ίο
46.
sluoksnio rūgštingumas išlygintas suIN vandenine HCl ir ekstrahuotas su EtOAc (3x). EtOAc sujungti ekstraktai praplauti druskingu vandeniu, išdžiovinti (MgSO4) ir sukoncentruoti Ū-^ki sausumo duoda norimą monoapsaugotą dikarboksilinę rūgštį, t.y. 4-tret-būtil2 (R) -{{.2-[ (2, 2, 2-trichloretoksi) karbOniloąmino} -4-tiazolil} metil} butadiono rūgštį» Mondąpsaūgota dikarboksįlinė rūgštis naudojama tolesnėms jungimosi pakopoms be gryninimo.
Monoapsctugotas dikarboksilinė rūgštis (O.’lOmmol) ištirpinta DMF (1 ml) . DIPEA (43.8 ml, 0..25 mmol) , BOP.PF6 (48mg, O.llmmol) ir 2(S)-amino-l-cikloheksil-6netil-3(R), 4(S)-heptąndiolo dichloridas (30mg, 0.11 mmol) įdėtas į tirpalą. Tirpalo pH sureguliuotas iki pH 8.5 su DIPEA. Gautas mišinys maišomas kambarįo temperatūroje 2.5h. Po to mišinys praskiestassu EtOAč. Organinė fazė praplauta vandenine 1NHC1, sočiu NaHCOg vandeniniu tirpalu, H2O ir druskingu vandeniu, ir išgarinta iki sausumo. Nuosėdos buvo staigia chromatografija. (SiO2, eluentas:
EtOAc-heksanas, 3:7), duoda norimą amido rūgšties tretbutilo esterį, kurio formulė 4{27.9mg, 40%); XH (400Hz, CDC13)5 10.23 (platus s, 1H), 6.66-6.59 (m, 2H), 4.85 (qAB,JAB=l 1.8Hz, 2H), 4.55-4.40 (m, ΊΉ), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.55-3.43(m, IR), 3.35-3.05 (m, 3H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.43-2.33 (m , 1H), 2.0Q1.80 (m, 1H), 1.80-1.70 . (m, 1H), 1.70-1.00 (m,
1.44 (s, 9H), 1.00-0.70 (m, 3H), 0.94 (d,J=6.6Hz,
0.85 (d,J=6.6Hz, 3H).
išdžiovinta išgrynintos
Ankstesnis tret-butiloesteris (190mg, 0.28mmol) ištirpintas TFA-CH2Cl2 tirpale (1:1, 5ml) / ir ^gautas tirpalas paliktas įstovėti/ kaitom lh.
iki sausumo duoda norimą amido formulę 4, kur R2 yra {2-[ 2,2,2trichloretoksi)karbonilamino} -4-tiazolil) metilas xr B ; :
yra 1 (S) - (čikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5metilheksilaminas. Junginysbuvo naudojamas be tolesnio gryninimo sekančioms jungimosi reakcijoms.
D. 4-{ ( 1(S)-Čikloheksilmetil-2(R), 3(S)-dihidroksi-5metilheksil] amino] -4-okso-3(R)-(4-tiazolilmetil)-butano rūgštis.
(a) 4 (S)-(1-Metil) -3-[ l-okso-3- (4-tiazolil) -propil-210 oksazolidirias:
Tioformamidas (8.52g, 0.14mmol) -įdėtas į maišomą šio pavyzdžio C(c) poskyrio Joromketono · (7.12g, 23.3mmol) tirpalą/THF (120ml). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 5h. Po to mišinys praskiestas Et2O, išplautas su 10 tūrio % vandeniniu NaHCO3 ir ^ada H20, išdžiovintas (MgSO4) ir sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje duoda ’4 (S) - (1-metilet'il)-3-( 1-okso3-(4-tiazolil)-propil]-2-oksazolidiną (3.8g, 61%); *H
BMR (CDC13)6 8.75 (s, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H),.2.45~ 2.28 (m, 1H), 0.90 (d,J=7.1Hz, 3H), 0.86 (d,J=6.9Hz,
3H) .
(b) 3-[ 4-tret-Butoksi-l,4-diokso-2(R)-(4-tiazolilmetil) butil] -4(S)-(1-metiletil)-2-oksazolidinas: ·
Ankstesnio poskyrio produktas (825mg, S.O^mmol) stereoselektyviai alkilintas su tret-butilo-230 bromacetatu sutinkamai' su procedūra, aprašyta šio pavyzdžio poskyryje C(f) duoda mišinį norimo 3-[ 4-tretbutoksi-1,4-diokso-2(R)-(4-tiaz01ilmetil)butil] -4(S)(1-metiletil)-oksazolidino (Rf=0.25; eluentas: EtOAcheksanas, 1:2) ir jį atitinkantis 2(S)-epimeras (Rf=0.41; eluentas: EtOac-heksanas, 1:2) santykių 7:1 atitinkamai. Momentinė chromatografija (SiO2, eluentas EtOAc-heksanas, 1:2) davė Švarų norimą junginį kaip . y/y48y/y, baltą kietą medžiagą (882mg, 75%, XH BMR (CDC13)5 8.75 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.62-4.5 (m, 1H), 4.5-4.40 (m,
1H), 4.29-4.20(m,2H), 3.19 (dd,J=6.4Hz, 14.2Hz, ’lH), ' 3.02 7 (dd> J=7·5Hz, 14.2Hz, 1H) , 2.84 (dd, J=9.8Hz,
- 16.6Hz, 1H) ,2.49 (dd, J=4 .7 Hz, 16.6Hz, 1H), 1.41 (s,
9H)i 0.95 (d,J-6.8Hz, 3H), 0.92 (d,J-7.0ΗΖ, - 3H).
(c) 4-{ 1(S)-(Cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihldroksi-5metilhekšil) amino) -4-okso-3 (R)-(4-tiazoįilmetil)butano \ rūgštis: ” .....--:-//77///,///7:.-:/.:-://,./-./.--//--/../
Ankstesnio poskyrio norimas 2-oksazolidinas reagavo su ličio hidroksidu-vandeninio peroksidu pagal/ šio: pavyzdžio poskyrio C(g) procedūrą, duodamas norimą , monoapsaugotą dįkarboksilinę /rūgštį pagal 2 formulę, t.y. 4-tret-butilo 2(R)-(4-tiazolilmetil) butandionįnės rūgšties esterį.
Pastarojo junginio (2.83g, 10,4mmol) /jungimasis su
2 (Sj -arnino^l7čiklohėksil-6-metil-3 (R) > 4 (S) -hėptandiolio ·/,··’· v - 77hidrochloridu (3 /21g, /:71ΐ7$ιήπιο1)/.;, pagal šio / pavyzdžio C(g)//poskyrio jungimosi procedūrą davė norimą apsaugotą amino rūgštį pagal formulę 3, kur Wx yra tret-butoksi, R2 yra 4-tiazolilmetilas ir B yra l(S)-(ciklo25 heksilmetil)-2 (R), 3 (S)-dihidroksi-‘-5-metilheksilas, kaip balta kieta fazė (8.75, 72%;) XH BMR7(CD£13)5/ 8.70 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.96 (d,J=8.3Hz, 1H), 4 .4/0-4.25 /(m, 2H), 3.40-2.70 (m, 6H), 2.40 (dd,J=4.4Hz, 16.8Hz, 1H), :7'Y'//7///i/£5-iW/:Jm,O7^^
0.80 (d,J=6.4Hz, 3H).
Pastarasis junginysdeblokuotas taip: junginys (3,lg,
7.45mmol)/ištirpintas ęH2Cl2(30ml)N2atmosferoje P°, TFA {6ml). pridėtas į tirpalą. /Reakcijos / mišinys maišomas
5.5h. Šiuo požiūriu kita TFA (6ml) porcija įdėta į reakcijos mišinį, mišinys dar maišomas kambario ':''/'''-/-''7teirę>erątSxo'je.'./3h.'·, Po to, mišinys praskiestas Et2O ir sukoncentruotas iki sausumo po sumažintu slėgiu, duoda norimą amido rūgštį (4.7g); FAB masės spektras, m/z:441 (M+H)+. Junginys naudojamas be tolesnio išgryninimo sekančioms jungimosi pakopoms.
PAVYZDYS
N4-benzil-N4-[ (1-hidroksicikloheksil)metil]— Nx-[ 1 (S) (cikloheksilmetil] -2R, 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] 10 2R-(eikiopropilmetii)butandiamidas.
N-metilmorfolinas(2.Oml, 2.7mmol), l-{ fenilmetil) amino] metil) -cikloheksanolis _(107mg, 0.49mmol,aprašyti pavyzdyje 1, poskyris D) ir BOP. PF5 (218MG, 0.49mmol palaipsniui sudėti į atšaldytą(0°)3(R)-(ciklopropilmetil)-4-{ [ 1(S)-cikloheksilmetil)-2(R),3(S)dihidroksi-5-metilheksil] amino-4-oksobutano rūgstį (179mg, 0.45mmol, aprašytas 2 pavyzdyje,· poskyris (A) ; gryname DMF (ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Pamaišius lh, reakcijos mišinys supiltas į H2O. Gautas mišinys ekstrahuotas au EtOAc (3x1 Oml) . EtOAc ekstraktas išdžiovinta s (Na2SO4) ir sukoncentruotas iki sausumo po sumažintų slėgiu Gautas aliejus išgrynintas chromatografiškai (SiO2, eluentas: heksanas-EtOAc, 1:1) ir iškristalintas iš EtOAc/heksanas, duoda norimą junginį kaip. baltą kietą medžiagą (210mg, 39%); Ή BMR (400MHz, DMSO-d6) (2:1 rotamerų mišinys)8 7.66ir 7.61 (d,J=9.6Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.27 (d,J=6.9Hz, 1H), 7.15 (d,J=7.2Hz,
2H), 4.82 (d, 2H), 4.71-4.59 (m, 2H),- 4.45 ir 4.36 (s,
1H), 3.36 (d,J=14.1Hz, 1H), 3.23.(d,J=14Hz, 1H), 3.103.04 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.55 (dd,J1=7.7Hz,
J2=l6.1Hz , 1H), 2.37 (dd, J1= 6.3Hz, J2=16.5Hz, 1H), 1 .75
(m, 1H), 1.67-1.25 (m, 20H), 1.22-1.00 (m, 7H) , 0.86 ir
0.85 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.74 (t, J=6.5Hz, 3H), 0.68 ir
0.58 (m, 1H), 0.36 ir 0.31 (d, J=8.1Hz”, 1H), 0.08-0 . 08
(m, 1H); FAB masės spektras, m/z:600 (+H)+;
[ α] 24-36.° (c 1.07, CHC13) .
PAVYZDYS . N4-benzil-N4-[ (1-hidroksicikloheksil)metil] -Nx-[ 1 (S) {cikloheksilmetil] -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -.·. 2(R)-(lH-imidazol-4ilmetil)butandiamidas.
4{ ( 1(S)-(cikloheksilmetil)-2R,3(S)-dihidroksi-510 ' mėtilheksilj amino} -4-okSo-3 (R) -{[ {1-trifenilmetil) -1Ήimidazoį-4-il] metil] . butano rūgštis (aprašyta 2 pavyzdyje, poskyryje B) ir l-[ (fenilmetil) amino] metil] cikloheksanolis (aprašytas 1 pavyzdyje, poskyryje D) sujungti procedūra, aprašyta 3 pavyzdyje (naudoj ant
DIPEA vietoj N-metilmorfolino kaip bazę), duoda N4A benzil-N4-[ (l-hidroksi-ciklo-heksil)metil-N1-[1 (S) - (dik oeksilmetil-2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metil] -2 (R) -{[ 1(trįėnilmetil)-lH-imidazol-4-il] -metil) -butandiamidą. Po to, pastarojo junginio tirpalas (53mg, O.OGlmmol) .20 CH2CL2 (0.9ml) atšaldytas iki 0°. TFA (O.lml) pridėtas į atšaldytą tirpalą. Mišinys maišomas prie 0° 45 min., kambario temperatūroje 4h, ir tada atšaldytas iki 0°.
Prisotintas NaHCO3 vandeninis lašinant, kol tirpalo pH tapo. 10 tirpalas pridėtas Mišinys praskiestas
EtOLAc. Organinė fazė atskirta,' praplauta druskingu vandeniu, išdžiovinta (Na2SO4) ir sukoncentruota iki sausumo sumažintame slėgyje. Nuosėdos išgrynintos chromatografiškai [ SiO2, eluentas: chloroformas-MeOHCH3COOH-H2O, atitinkamai 80:20:2:1/chloroformas (6:4), duoda titulinį junginį kaip baltą kietą fazę (15mg, 39%); ' 2H BMR (400Hz, DMS0-d5) (2:1 rotamerų mišinys)6 7.90 ir 7.75 (m, 1H), 7.65 ir 7.61 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.33 (t,J=7.2Hz, 2H), 7.30-7,10 (m, 5H), 6.94 įr 6.87 (s, 1H), 4.77 (S, 2H), 4.82-4.61 (m, 2H), 4.46 ir 4.35 (ls, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.39 (d,J=13.2Hz, 1H),
3.11 (d, 12.6Hz, 1H), 2.98-2.91 (t,J=8.7Hz, 1H), 2.852.55 (m, 2H), 2.34 (dd, Jx=4.5Hz, J2-15.6Hz, lH), 1.78LT 3073 B
1.00 (m, 28H), 0.84 (d,J=6.6Hz, 3H), 0.72 (t,J=6.jHz, • 3H); FAB masės spektras, m/z: 625 (M+H) + .
... 5 PAVYZDYS
- ' . - ' . '..z .
N4-benzil-N4[ (l-hidroksicikloheksil)metil)-N1) 1 (S)(cikloheksilmetil} -2R,3(S)-dihidroksi-5-metilheksil) 2R-(4-tiazolilmetil)butandiamidas
4{ [ (1(S)-(cikloheksilmetil)-2R, 3(S)-dihidrbksi-Smetilheksil] amino) -4-okso-3(R)-(4-tiazolilmetil)-butano rūgštis (61mg, 0.14mmol,aprašyta 2 pavyzdyje, D poskyryje) buvo sujungta su l-{{ fenilmetil)amino] etil) cikloheksanoliu (31mg, 0.14mmol, . aprašytu 2 pavyzdyje, D poskyryje) pagal procedūrąaprašytą3 poskyryje, duoda norimą junginį (41mg,17%);rH BMR (400 MHz DMSO-d6) 2:2:1 rotamerų mišinys)5 9.00 ir 8.95 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.76 ir +7771 7 (d, 1H), 7.367.20 (m, 4H), 7.15 ir 7.10, (d,J=*7.2Hz, 2H),.4.77 (platus s, 2H), 4.62-4.58 (m, 2H), 4.43 ir 4.34 (1,
1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.17 (d,J=13.8Hz, l-H),.3.092.76 (m, 5H), 2.62 (dd, J1=8.1HZ, J2=16.5Hz, 1H), 2732 /7/7' (dd, J1=5.4Rz, J2=l6.1Hz, 1H), 1.22-1.03 (m, 6H), 0.85 ir 0.84 (d,J=6.6Hz, 3H), 0.73 (t,J=5.4Hz, 3H); FAB masės spektras, m/z: 642(M+H) + .
Pasirenkant tarpinius junginius, eilė jungimosi ir blokavimosi būdų, iliustruojamų 2.3.4 ir 5 pavyzdžiais gali būti naudojami kitiems junginiams pagal formulę 1 gauti, tokiems kurie pateikti toliau lentelėje.
- 6 PAVYZDYS '/ +///' 7 /77(7.7.?'·'
Plazmos renino tyrimas
--+ + ;
Junginių pagal formulę 1 sugebėjimas slopinti žmogaus reniną gali būti pademonstruotas plazminėje renino .
analizėje. Analizė yra atliekama sekančiai: bandomasis junginys (t.y. inhibitorius) ištirpintas dimetilulfokside (lmM pradinis tirpalas) ir praskiedžiamas vandeniniu buferiu 27OmM 2-(-morfolino)-etansulfo-ninės
- rūgšties ir 1% žmogaus serumo' albumino (pH 5.85, taip pat turintį dimerkaprolį ir 8-hidroksikvindlino sulfatą paga1 RIA instrukčįjų rinkinį pažymėtą žemiau) tirpalu, / duoda analizės tirpalą, ' kuriame galutinis dimetilulfoksido kiekis yra i tūrio %.
' ' - ” ,
Žmogaus--plazmos nusistovėjusi dalis naudojama kaip abiejų substratų (angiotensinogeno) ir fermento (renino) šaltinis. Reakcija inicijuojama pridedant 50gL žmogaus plazmos nusistovėjusios dalies į 5ΟμΕ įvairių , inhibitoriaus koncentracijų 1% dimetilsulfoksido anali' inį buferį* Plazminio reninoaktyvumas yrą matuojamas angiotenzino I kiekiu, sudarytu prie pH6.0 pridėjus 2h inkubacijos; periodui 37° temperatūroje.
Angiotenzino I kiekio nustatymas/ atliekamas radioimuine analize (RIA instrukcijų rinkinys iš New England ' Nuclear-Dupond, Missisauga, ON, Canada).
Fermentinis renino aktyvumas išreikštas sudarytų angiotenzino I ng(/ml/2h).Reakcijos slopinimo laipsnis yra nustatomas iš angiotenzino kiekio, susidariusio palyginus su kontrole, paruoštu be inhibitoriaus. Nelinijinė regresijos analizė naudojama pakaičiuoti IC50 vertes, t.y. molinę bandomojo · junginio koncentraciją, kuri reikalinga, kad fermento aktyvumas sumažėtų 50%.
Junginiai pagal formulę 1 šioje analizėje rodė IC50 srityje nuo 10'6 iki 10'9 molio. Toliau sekanti lentelė parodo rezultatus, gautus junginiams pagal formulę 1.
35: LT 3073 B
LENTELĖ
Junginys pagal formulę 1 Į! ..¾ < (nM)
1. N^benzil-N4-! (hidroksicikloheksil) metil] -NH 1(S)-(cikloheksilmetil)2 (R) , 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] 2(R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas 600 36 3:
2. N4-benzil-NH (1-hidroksicikloheksil) metil] -NH 1(S)-(cikloheksilmętil)2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilhęksil] - 8 2(R)-propilbutandiamidas 587 27 '--J
3 '/<' N4-{ (1-hidroksicikloheksil)metil] -N4[ (4,5-metilendioksifenil)metil] -N1- • Γ 1 (.4V — ΪΓ’ΐ lrmot·11Λ — 9 /RV7T fP!V— 8/
dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-5metilheksil] -2(R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas ' .8 643 ΗΗ-χ
4. NH (1-hidroksicikloheksil) metil] -N4- (2-piridinilmetil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2 (R),3 (S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)- (ciklopropilmetil) butandiamidas 600 36
5. NH (1-hidroksicikloheksil)metil] -N4(2-hidroksietii)-NH 1 (S)(cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S)- dihidroksi-5-metilheksil]-2(R)(ciklopropilmetil) butandiamidas 553 35
6. /·*' NH (1-hidroksocikloheksii)metil] -N4inetil-NH 1 (S) -(cikloheksilmetil)2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] 2(R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas 523 38
7. NH (l-hidroksicikldheksil)metil-N4[2- (2-piridinil) etil] -NH 1(S)(cikioheksilmetil)-2 (R), 3 (S)dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)(ciklopropilmetil) butandiamidas 614 53
< 54 /'
Junginys pagal formulę 1 . + FAB/MS IC50 (M+H)+ (nM)
8. N4-( (l-hidroksicikloheksil)metil-N4- / + ’ ’ (2-piridinilmetil) -NH 1 (S) (cikioheksilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - ·
(ciklopropilmetil) butandiamidas 614 65
/.9+//+ N4-(R)-(2-hidroksi-2-feniletil)-N1- r 1 /c\ — Vi i rw~+-·; i \ _o /d\ v _
·,'/·. L . / - \ClKAOnCK51.LIuC.L1X r £·* V**y f ** dihidroksi-5-metiiheksil] -2(R)- > (ciklopropilmetil) butandiamidas 517 ' 72
10. N4-(R, S)-(2-hidroksi-2-feniletil)-N1- [ 1(S) (cikioheksilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)(ciklopropilmetil) butandiamidas 517 74
11. N4-benzil-N4-(R)-(2-hidroksi-2 feniletil)',-NI-i7l\(Sl-+++·.7///' / -
ĄdK.xOlicK.SlilUSVl-L ) c. \tv/ / □ \O/ . / dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) (ciklopropilmetu.1) butandiamid?,s 607 110
12. N4-benzil-N4-(R, S)-(2-hidroksi-2- feniletil) -NH 1(S) - (cikioheksilmetil) -2 (R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil) butandiamidas 607 71
13. N4- (R)-[ 1 (hidroksimetil)-2-feniletil] - NH 1 (S) - (cikioheksilmetil) -2 (R) , 3 (S) - . dihidroksi-5-metilheksil] -2(R). (ciklopropilmetil) butandiamidas 531 89
. N4- (S) -[ 1- (hidroksimetil) -2feniletil)-N1-/1 (S) - (cikloheksimetil)2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] 2(R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas . 531 79
Junginys pagal formulę 1 FAB/MS (M+H) + (nM)
15. N4-{ (1-hidroksicikloheksil)metil] -N4(lH-imidazol-2-ilmeti])-NH 1 (S)(cikloheksimetil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)- (ciklopropilmetil) butar.diamidas 589 '80
16. N4-(ciklopropilmetil)-NH (1- hidroksicikloheksil)metil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2(R) (ciklopropilmetil) butandiamidas 563 89
17. NH (l-hidroksicikloheksil)metil] -N1- [ 1 (S)-.(cikloheksilmetil)-2 (R) , 3 (S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)- (ciklopropilmetil) butandiamidas 509 94
18. NH 2 (S) -hidroksi-1 (S) -hidroksimetil) - 2-feniletil] -NH 1(S)-(cikloheksil- ' metil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil] -2(R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas 547 ' 95
19. N4 -į 1 -hidr oks i- 4 -oksoci kloheks į 1) metil-N4- (2-piridinilmetil) -NH 1 (S) (cikloheksilmetil-2 (R), 3 (S) - dihidroksi-5-metil] -2 (R) - (ciklopropilmetil) butandiamidas ’ 614* 100
20. N4-(R)-irN4-(S)-(2-cikloheksil-2- hidroksietil)-NH 1 (S)-(cikloheksilme-
J. f . \x\/ - t \ / - CHiilCU- O K5 X 0 metilheksil] ^2(R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas 523, 523 115, 150
21. N^-benzil-NH (2-hidroksi-2metilpropil) -NH 1 (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) ’(ciklopropilmetil) butandiamidas 569 . 130
.1 Junginys pagal formulę 1 EAB/MS (M+H) + rc50 (nM)
22. NM 2 (R, S) -hidroksi-2- (2-piridinil) - etil] -NM 1 (S) - (cikloheksilmetil) - 2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] 2(R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas ’ 51θ 170
23. NM (l-hidroksicikloheksil)metil-N4[2- (dimetilamin’o) -2-oksoetil] -N1[ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil-2(R)- (ciklopropilmetil) butandiamidas 594 16
24. NM 1-hidroksicikloheksil) metil] -N4- [ 2- (dime t ii amino) -2-oksoetil] -N1- { 1(S) — (cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(1H- imidazOl-4-ilmetil) butandiamidas · .620 100
25. N4- (ciklopropilmetil) -NH (1- ' hidroksicikloheksil) metįl] -NM 1 (S) (cikloheksilmetil)-2(R)/3(S)- dihidroksi-5-metilheksil-2(R)- (ciklopropilmetil) butandiamidas 605 79
26. NM (1-hidroksicikloheksil)metil] -N4(3-piridinilmetil)-NH 1 (S) (cikloheksilmetil)-2(R), 3(S) - dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)- (ciklopropilmetil) butandiamidas 600 26
27. N4-benzil-NM (1-hidroksicikloheksil) - metil] -N1-] 1 (S)-(cikloheksilmetil)- 2 (R), 3 (S) “dihidroksi-5-metilheksil] - 2(R)-(4-tiazolilmetil) butandiamidas 642 15
28. N4-benzįl-NM (hidroksicikloheksil) -
metil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) 2 (R) ,3(S)-dihidroksi-5-metilheksįl] 2R-(lH-imidazol-4-ilmetil) butandiamidas 625 53
FAB/MS IC50 (M+H)+ (nM)
Junginys pagal formulę 1
29. N4-[ (l-hidroksicikloheksįl)metil]-N4(4-piridiniimetil)-NH 1 (S)— (cikloheksilmėtil)-2(R),3 (S)dihidroksi-5-metilneksil] -2 (R) (ciklopropilmetil) butandiamidas 600 » 31
30. N4-f (1-hidroksicikloheksil) metil] -N4- . metil-N1-[l(S)-(cikloheksilmetil)2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil]2 (R) - (4-t iažolilmet ii) butandiamidas 56.6 1.2
31. N4-(cikloheksilmėtil)-N4-(2hidroksietil) -NM 1 (S) - (cikloheksilmėtil)-2(R), 3(S)di hidroksi-5-metilheksil] -2 (R) ή y
(ciklopropilmetil) butandiamidas 537 100
32 . N4- (ciklopropilmetil) -N4- (2-hidroksi- . 2-metilpropil) -N1-! 1 (S)- R. . (cikloheksilmeti-l)-2 (R) ,3 (S) - / dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - M (ciklopropilmetil) butandiamidas 565 46
33. Ν4-{ (1-hidroksicikloheksil)metil] -N4- [ 3,4-metildioksifenil)metil] -NM 1{S)(cikloheksilmetil)-2(R),3 (S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4- tiazolilmetil) butandiamidas 686' 11 R
34 . N4-( (1-hidroskicikloheksH)metil] -N4- [ 2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-N1- [ 1(S) -(cikloheksilmėtil)-2(R),3(S)- dihidroksi— 5-metilheksil-2(R)-(4- tiazolimetil) butandiamidas 637 1.6
35 . N4-[ (1-hidrOksicikloheksil)metil] -N4- metil-NH 1 (S) ~ (cikloheksilmėtil)2 (R), 3(S) -dihidroksi-5-metilheksil] 2(R)-(lH-imidazol-4-ilmetil)
butandiamidas 549 67
Junginys pagal formulę 1 FAB/MS (M+H) + ICs, (nM)
36. N4- (cikloheksilmetil) -N4- (2-hidroksi- 2-metilpropil)-NH 1 (S)(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)- . / dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R)--(4~ tiazolilmėtil) butandiamidas / 608 7.1
37. NH (1-hid'roksicikloheksil)metil] -N4(2-hidroksietii) —NH 1 (S) (cikloheksilffletii)-2(R),3(S)- 7 dihįdrOksi-S-metilheksil] -2R-(4tiazolilmetil) butandiamidas 596 16 ·
7 38. NH 1 (1-hidroksicikloheksil)metil] -N4- [ 2- (dimetilamino) -2-oksoetil]-N1- [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),23 (S)- dihidroksi-5-metilheksil-2(R)-
(ciklopropilmetil) butandiamidas 633 15 į
39. N4- {cikloheksilmetil) -N4-{ 2 (R ar S) hidroksipropil] -NH 1(§)(cįkldheksiimetj 1)-2(R),3(S) dihidroksi-5-mėtilheksil]-2 (R) - (4tiazolilmėtil) butandiamidas .[ rf=0.12;
7 7 · tie: SiO7 (EtOAc)] 594 8.7
40. N4-(cikloheksilmėtil D -NH 2 (S ar· R)-
hidroksipropil] -NH 1 (S) (cikiohėksilmėtil) -2(R), 3(S) dihidroksi-5-metilheksilI -2 (R)-(4tiazolilmetil)butandia^
tie: SiO7 (EtOAc)] 594 11 7
41 . N4- (cikloheksilmetil) -N4- (2-hidroksi- ’ 2-metilpropil)-NH 1 (S) - • (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - ([ (2- amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 623 9 '
Junginys pagal formulę 1 FAB/MS IC50 ’ . (M+H)+ (nM)
42. N4-[ 2-cikloheksil-2 (R, S) hidroksietil)etil] -ΝΉ 2dimetilamino)-2-oksoetil]-N1-{l(S)(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)dihidroksi-Sjmetilheksil]-2(R)-(4- · tiazolilmetil) butandiamidas 591 14
43. N4-(cikloheksilmetil)-N4- (2hidroksici-2-metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)- (1H- imidazol-4-ilmetil) butandiamidas 591 14
44. N4—f 2- (dimetilamino) -2-oksoetil] -N4- [ 2 (R, S) -hidroksi-2-feniletil] -N1- [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3 (S)- dihidroksi-5-metilheksil] —2(R) — (4— tiazolilmetil) butandiamidas ' 645 10
45. N4-[2-cikloheksil-l(R)- (hidroksimetil)etil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksiį] -2(R)-(4- tiazolilmetil) butandiamidas 580 . 37
46. N4-[ 2- (dimetilamino) -2-oksoetil] -N4- [ (1-hidroksicikloheksil) metil] -N1[ 1(S) -(cikloheksilmetil)-2 (R) ,3 (S)- dihidroksi-5-metilheksil-2(R) -{ (2- amino-4-5-metilheksil] -2(R)-[ (2- amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 652 1.3
47. N4- (ciklopentilmetil) -N4-(2-hidroksi2-metilpropil) -NH 1 (S) (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (Sj dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2- amino-4-tiazolil) metil] butandiamidas 609 Ί
Junginys pagal formulę 1 FAB/MS IC50 (M+H)+ (nM)
48. N4- (cikloheptilmetil)-N4- (2-hidroksi2-metilpropil) -NH 1 (S) (cikloheksimetil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) d (2- . amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 637 5
49. NH (l-hidroksicikloheksil) metil] -N4- .
-5 ' { 2-{ metil[ 2- (2-piridinil) etil] - amino) -2oksoetil) -NH 1 (?)- (čikloheksilmetil) -.2 (R) ,3 (S) - dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R)-f (2-
amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 743 2
50. N4- (ciklopentilmetil) -N4- (2-hidroksi2-metilpropil)-NH 1 (S) - ' (čikloheksilmetil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4)- tiazolil) butandiamidas· 594 13
51. N4- (cikloheptilmetil) -N4- (2-hidroksi- 3
2-metilpropil) -N'H 1 (S) - i? (čikloheksilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (4- tiazolilmetil)butandiamidas 622 5
'[ 2-(dimetilamino)-2-oksoetil] -N1[l(S)-(ciklohekšilmetil)-2(R),3(S)dihidroksi-5—metilheksil] -2(R) — (3piridinilmetil) butandiamidas 631 . 33 . N4-{ (hidroksicikloheptil)metil] -NH 2(dimetilamino) -2-oksoetil] -NH 1(S) — (čikloheksilmetil)-2 (R) , 3 (S)dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -[ (2amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 666 2
Junginys pagal formulę 1 FAB/MS (M+H) + ΙΑ» (nM)
54. N4-benzil-N4-(2-hidroksi-2- metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksimetil)-2 (R),3 (S)- dihidroksi-5-metilheksil] —2 (R) -( (2- amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 617 '26
55. N4-(2-furanilmetil)-N4-(2-hidroksi-2metiįpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmėtil)-2(R),3(S)dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2- amino-4-tiazolil)metil) butandiamidas 607 21
56. NH (1-hidroksiciklooktil)metil] -N4- [ 2-(dimetilamino)-2-oksoetil] -N1- [ 1(S)-(cikloheksilmėtil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2- amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 680 1
57. NH (2-metilfenil)metil]-N4-(2hidroksi-2-metilpropil)-NH 1(S)- (cikloheksimetil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -[ (2- amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 631 37
58. N4-(2-etilbutil)-N4-(2-hidroksi-2- metilpropil)-NM 1 (S) - · (cikloheksilmėtil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2- amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 611 15
59. NM 1 (l-hidroksiciklcheptil)metil] -N4{ 2-{ metil[ 2-(2-piridinil)etil] amino] -2-okšŠetil) -N1-! 1 (S)(cikloheksimetil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas .757 1.5
Junginys pagal formulę 1 EAB/MS IC50
Z (M+H)+ (nM)
60. N4-(ciklohekšilmetil)-N4-(2- ‘ oksopropil)-NH 1 (S) (ciklohekšilmetil)-2(R), 3(S)dihidroksi-5-metilheksil]-2 (R)(4tiazolil) butandiamidas 592 2
61. N4- (cikloheksimetil) -N4-(3-metil-2oksobutii)-NH 1(S)(ciklohėksilmetil)-2(R), 3(S)dihidroksi-5-metilheksilJ-2(R)-(4tiazolilmetil) butandiamidas 620 9
62. NH (f-metoksicikloheksil)metil) -N4{ 2-{ metilį 2- (2-piridinil) etil] amino)-2-oksoetil)-NH 1 (S) - * (ciklohekšilmetil)-2(R),3(S)dihidroksi-5-metilheksilmetil] -2(R)[ 2-amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas ' . 757 2 . N4-(cikloheksilr. stil)-N4-(3-metil-2- ' . . oksobutil)-NH 1 (S)(ciklohekšilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil]-2(R)-[2amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas 635 5
Kiti junginiai formulės yra: '
N4-[ (1-hidroksocikloheksil)metil) -N4-(2-hidroksi-2metilpropil) -NH 1 (S) - (cikloheksimetil) -2(R), 3(S)dihidroksi-5-metilheksil)-2(R) -(4-tiazolilmetil) butandiamidą, H
N4-(cikloheptilmetil)-N4-(2-pksopropil)-Nx-[ 1 (S) (ciklohekšilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] 2(R)-(4-tiazolilmetil) butandiamidą,
N4-[ 2-(dimetilamino) -2-oksoetil] -N4~[ (1~ metoksicikioheksil] -metil] -NH’l (S) - (cikloheksilmetil) 2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -[ (2-amino-4tiazolil)metil)] butandiamidą,
N4-(cikloheksilmetil)-N4-(2(R)ar(S)-hidroksi-3metilbutil] —N1—[ 1(S)-(eikloheksilmetil)-2 (R),3(S)dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil) butandiamidą, ·
N4-(cikloheksilmetil)-N4-(2(RarS) -hidroksi-2-feniletilJN1-] 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5metilheksil-2(R)-(4-tiazolilmetil) butandiamidą,
N4-[ (1-hidroksocikloheksil)metil] -N4-[ 2-(dimetilamino)2oksoetil] -N1-] l(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-3ciklopropipropil] -2 (S)- (2-tiazolilmetil) butandiamidą,
N4-[ (l-metokksicikloheksil)metil] -N4-{ 2-{ metil[ 2-(2piridinil) etil] amino]-2-oksoetil)-N1-] 1 (S) (cikloheksilmetil) -2 (S) -hidroksi-3-ciklopropipropil] 2 (R) -[ 2-amino-4-tiazolil) metil] butandiamidą,
N4-[ 1-hidroksicikloheksil)metil] -N4-(2-morfolrnooksoetil)-N1-] 1(S) -(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-3oksopropil] -2(R)-(4-tiazolilmetil) butandiamidą,
N4-[ (l-hidroksocikloheksil)metil] -N4-{ 2-{ metil[ 2-(2piridinil) etil] amino] -2-oksoetil] -N1-] 1 (S)~ (cikloheksilmetil)-2 (R)--hidroksi-3-r (1-metiletoksi) -3oksopropil]--2 (S) - (2-tiazolilmetil) butandiamidą,
N4-[ (2-metoksi-2-metilpropil)-N4-cikloheksilmetil)-N1[ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilKeksil] -2 (R)-[ (2-amino-4-tiazolil/metil) butandiamidą.

Claims (9)

  1. Į. N-(hidroksietil)butandiamido junginiai, turintys bendrą formulę 1 5 * • , A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B, (1) kurioje A yra deguonį turintis radikalas, parinktas iš grupės, susidedančios iš:
    10 (a) ΗΟ-ΌΗ (R3) CH2 kur R3 yra vandenilis, žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, fenilas, benzilas ar nepakeistas, monopakeistas ar dipakeistas penkia- ar šešianaris heterociklinis žiedas (toliau apibrėžtas kaip Het”), turintis vieną ' ar du heteroatomus,
    15’ parinktus iš N,6 ar S grupės, kur kiekvienas pakaitas yra parinktas nepriklausomai iš grupės, susidedančios iš žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, halogeno, hidroksi, amino ir žemesnio alkilamino;
    h»
    20 (b) HO-CH2CH (R4) , kur R4 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikioalk.il) - (žemesnis alkil), fenil (žemesnis) alkilas ar a-hidroksifenilmetilas; ir (c) HO-CR5 (R6) CH2, kur kiekvienas iš R5 ir R6 yra
    25 žemesnis alkilas; arba R5 ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro l,l-(žemesnį cikloalkandiilą), 1,1-(4-hidroksicikloheksandiilą) arba
    1.1- (4-oksocikloheksandiilą); .
    30 (d) (žemesnis alkoksi) CR5A(R6A)CH2, . kur kiekvienas iš
    R5A ir R6A yra žemesnis alkilas; arba R5A ir R6A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, .sudaro
    1.1- (žemesnį cikloalkandiilą);-ir
    35 (e) (žemesnis alkil) C(O)CH2;
    R1 yra vandenilis, deguonį turintis radikalas (a), (b) ar (c) kaip nurodyta aukščiau; HO-AlV-CH^Hj, kur Alk1 yra dvivalentis alkilo radikalas, turintis nuo /vieno iki keturių anglies atomų; (1“8C) alkilas;žemesnis
    5 alkilas monopakeistas žemesniu cikloalkilu, fenilu,'2(žemesniu alki!) fenilu, 2-(žemesniu alkoksi) fenilu, 2“’halogenfenilu, 4-(žemesniu alkil) fenilu, 4-(žemesniu alkoksi) fenilu, 4-halogenfenilU, (3,4-metilendioksi) fenilu, 1-naftilu, 2-naftilu ar Het, kur . Het yra taip
    10 apibrėžtas aukščiau; ar R7R8NC (O)CH2, kur : , .
    (a) R7 yra vandenilis ar žemesnis alkilas ir R8 yra vandenilis, žemesnis · alkilas ar žemesnis alkilas, pakeistas žemesniu cikloalkilu, fenilu ar Het, kur Het
    15 yra apibrėžtas prieš tai; arba . /7 (b) yra žemesnis alkilas ir R8 yra R9R10N-Alk2, kur R9 ir
    R10 kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis ar žemesnis alkilas ir Alk2 yra dvivalentis alkilo radiklalas,
    20 gautas atskeliant du vandenilio atomus, kiekvieną nuo skirtingo 7 anglies atomo, tiesios ar šakotos angliavandenilių grandinės, susidedančios nuo dviejų iki šešių anglies atomų; arba
    25 (c) R7 yra žemesnis alkilas ir R8 yra QC (O) fCH2)a, kur Q yra piperidinas, 7morf dinas, tiomorfolinas, - piperazinas ar 4-(žemesnis alkil) piperazinilas ir m yra sveikas skaičius 1 arba . 2; arba ' -//.4 < · ///.7//.'.4^//. ·/
    30 (d) R7 ir R8 kartu su azoto atomu, - prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną, tiomorfoliną ar 4-(žemesnį alkil)-1-piperaziniįą;
    R2 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas ar HetCH2, kur Het apibrėžtas aukščiau; ir
    35 . ‘
    B yra pereinamojo būvio formulės NHCH (R11} CH(OH)~Z anąlogas, kur R11 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, benzilas, [4-(žemesnis alkil)fenil] metilas, [4-(žemesnis alkoksi) fenil] metilas, ar (4halogenfenil)metilas, ir Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, (žemesnis
    C(O)OR12, kur R12 yra žemesnis formulės 2 cikloalkil)metilas, alkilas, radikalas kurioje R13 yra žemesnis alkilas ir R14 ir R1S kiekvienas yra vandenilis ar žemesnis alkilas, [ (1-metil-lHtetrazol-5-il) tio] metilas arba CH(OH)R16, kur R16 'yra
    20 žemesnis alkilas ar . žemesnis cikloalkilas ' Su (1) išlyga, kad asimetrinis anglies atomas, turintis R11 turi (S) konfigūraciją, (2) kad, kai Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, (žemesnis cikloalkil) metilas arba radikalas formulės 2 kaip nurodyta
    25 aukščiau, tada asimetrinis anglies atomas turintis hidroksilą NHCH (R11) CH (OH) radikale turi (S) konfigūraciją, (3) kad, kai Z yra C (O) OR12, kur R12 yra žemesnis alkilas, ar kada Z yra ( (1-metil-lH-tetrazol5-il)tio] metilas, tada asimetrinis anglies atomas,
    30 turintis hidroksilą NHCH (R11) CH (OH) radikale, turi (R) konfigūraciją, (4) kad, kai Z yra CH(OH)R16, kur R16 yra žemesnio alkilo ar žemesnio cikloalkilo asimetriniai anglies atomai, turintys hidroksilus NHCH(RllCH(OĘ) ir Z radikalai, turi atitinkamai (R) ir (S) konfigūraciją, ir
    35 ’(5) kad anglies atomas, turintis R2, turi (R) konfigūraciją, išskyrus kada R2 yra CH2-Het, kur Het turi azoto atomą prijungimo vietoje, ir/ar turi sieros atomą iš karto sekantį po prijungimo taško, Het prie metileno, tada šios išimties pavyzdyje anglies atomas, turintis R2, turi (S) konfigūraciją; arba terapiškai tinkamą rūgšties druską, 5
  2. 2. Junginiai pagal 1 punktą, b e s i s ki r i a n t y s' tuo, kad A yra deguonį turintis 'radikalas, parinktas iš grupės, susidedančios iš:
    10 (a) HO-CH (R3) CH2, kur R3 yra vandenilis, žemesnis alkilas, cikloheksilas, fenilas, benzilas ar Het, kur Het yra nurodytas 1 punkte;
    (b) HO-CH2CH (R4), kur R4 yra cikloheksimetilas, benzilas
    15 arba α-hidroksilfenilmetilas; ir (c) HO-CR5 (R6) CH2, kur R5 i'r R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, arba kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1-(žemesnį cikloalkandiilą),
    20 1,1-(4-hidroksicikloheksandiilą) arba 1,1-(4-oksocikloheksandiilą);
    (d) (žemesnis alkoksi) CR5A (R6A) CH2, kur kiekvienas iš R5A ir R6A yra žemesnis alkilas; arba R5A ir R6A kartu su
    25 anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1-(žemesnį cikloalkandiilą); ir (e) (žemesnis alkil) C(O)CH2;
    30 R1 yra vandenilis; deguonį turintis radikalas (a), (b) arba (c) kaip nurodyta aukščiau; HO-Alkl-CH2CH2, kur Alk1 nurodytas 1 punkte;· (1-8C) alkilas; žemesnis alkilas pakeistas vienu žemesniu cikloalkilu, fenilu, 2-metilfenilu, 4-metilfenilu,’ 4-metoksifenilu, 435 chlorfenilu, 4-fluorfenilu, (
  3. 3,4-metilendioksi)fenilu, 1-naftilu, 2-naftilu, ar Het, kur Het yra nurodytas 1 punkte; arba R7R8NC (O) CH2, kurioje . , (a) R7 yra žemesnis alkilas ix R8 yra žemesnis alkilas, pakeistas vienu fenilu ar Het, kur Het yra nurodytas aukščiau; arba
    5 ' (b) R7 yra žemesnis alkilas ir R8 .yra R9R10N-Alk2, kur R9 ir R10 kiekvienas yra žemesnis alkilas ir Alk2 yra nurodytas 1 punkte;' arba
    10 , (c) R7 yra . žemesnis alkilas ir R® yra 2-morfolin-2oksoetilas, 3-morfolin-3-oksopropilas arba 3-(4-metil-i—*
    1-piperazinil)-3-oksopropilas; arba (d) R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra 15 prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną, tiomorfoliną ar 4-(žemesnis alkil)-l^piperazinilą;
    R2 yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, lH-imidazol-2-ilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (ΙΒΟ metil-lH-imidazol-4-ilj metilas, 2-tienilmetilas, 2oksozolilmetilas, 4-oksozolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas, (2-amino-4-tiazolil)metilas, [ 2-(metilamino)-4-tiazolil] metilas, 2-piridinilmetilas arba 3-piridinil25 metilas; ir ;
    B yra nurodytas 1 punkte;
    su papildoma išimtimi, kad kada A yra deguonį turintis
    30 radikalas (žemesnis alkoksi) CR5A (R6A) CH2, kur R5A ir R5A yra nurodyti šiame apibrėžties punkte, tada R1 yra R7R8NC(O)CHZ, kur R7 ir R8 yra nurodyti šiame apibrėžties punkte; arba jo terapiškai tinkama rūgšties druska.
    35 3. Junginiai pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad A yra 2-hidroksietilas, (R)- ar <S)-2— hidroksipropilas, (R)- ar (S)-2-ciklohęksil-2-hidioksi69 etilas, (R)- ar (R, S) -2-hidroksi-2-*feniletilas, (R) — ar (S)-2-cikloheksil-l-(hidroksimetil)etilas, (R)- ar (S)(1-hidroksimetil)-2-feniletilas, . (1S,2S)-2-hidroksi-l(hidroksimetil)-2-feniletilas, 2-hidroksi-2-(2-piridi5 nil)etilas; HO-CR5 (R6) CH2, kur R5 ir R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, ar R5 ir R6 kiekvienas yra žemesnis alkilas, ar R5 ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1 ciklopentandiilą, 1,1ciklohe.ksandiilą, 1,1-cikloheptandiilą, 1,1-ciklookta10 ndiilą, 1,1-(4-oksocikloheksandiilą) ar (1,1-(4hidroksicikloheksandiilą); · (žemesnis alkoksi)-CR5A (R6A)CH2, kur kiekvienas iš R5A ir R6A yra žemesnis alkilas -ar RSA ir R6A kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,1-ciklopentandiilą, rl,115 cikloheksandiilą·, 1, 1-cikloheptandiilą, ar 1,1ciklooktandiilą; 2-oksopropilą, 2-oksobutilą ar 3metil-2-oksobutilą; R1 yra vandenilis; HO-CH (R3) CH2, kur R3 yra vandenilis ar žemesnis alkilas;' HO-CR5 (R6) CHZ, kur R5 ir R6 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra
    20 prijungti, sudaro 1,1-cikloheksandiilą arba 1,1cikloheptandiilą; 3-hidroksi propilą; . metilą; etilą; propilą; 2-metilpropilą; 2-etilbutilą; 1-prcpilbutilą; 2-propilpentilą; ciklopropilmetilą; ciklopentįlmetilą; cikloheksilmetilą; cikloheptilmetilą; ciklooktilmetilą;
    25 benzilą; 2-feniletilą; 3-fenilpropilą; [ (3,4-metilendioksi) fenil] metilą; 1-naftilmetilą; 2-pirolilmetilą; lH-imidazol-2-ilmetilą; lH-imidazol-4-ilmetilą; 2furanilmetilą; (2-metilfenil)metilą; 2-tienilmetilą; 2oksazolilmetilą; 2-tiazilmetilą; 4-tiazolilmetilą; (230 amino-4-tiazolil)metilą; (4-amino-2-tiazolil)metilą; 2piridinmetilą; 3-piridinilmetilą; 4-piridinilmetilą; 2piridiniletilą; ar R7R8NC (O) CH2 , kur R7 yra metilas ar etilas ir R8, yra metilas, etilas, 2-(dimetilamino)etilas, 2-(dietilamino)etilas, ar Het-(CH2)n, kur
    35 Het yrą 2-pirolilas, 2-furanilas, 2-tienilas, 1Himidazol-2-ilas, lH-imidazol-4-ilas,. 2-izooksazolilas, 2-tiazolilas, 4-tiazolilas;’ 2-piridinilas, 3LT 3073 B .piridinilaš, 4-piridinilas, morfolinas, 4-metil-lpiperazinilas ar 2-pirimidilas ir n yra sveikas skaičius 1 arba 2; ar R7 yra metilas ir R8 yra 3morfolino-3-oksopropilas ar 3-(4-metil-l-piperazinil)5 . 3-oksopropilas; ar R7 ir R8 kartu su' azotu, prie kurio : jie yra prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną ar 4-metil-l-piperazinilą; R2 yra propilas, 2-metilpropilas, ciklopropilmetilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas,lH-imidazol-2-ilmetilas, 1H10 ' imidazol-4-ilmetilas, (1-metil-lH-imidazol-4-ii)metilas, __ 2-tienilmetilas, 2-oksazolilmetilas, 4oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas, (2-amino-4-tiazolil)metilas, [ 2- (metilamino)-4-tiazolil] metilas. arba 315 piridinilmetilas;? ir B yra [1(S)-2-metilpropil)-2(S)hidroksi-5-metilheksil] aminas, ( 1(S) - (cikloheksiime, til) -2 (S) -hidroksi-5-metilheksil]aminas, { 1 (S) -( (4metiloksifenil) metil] -2(S)-hidroksi-5metilheksil) aminas, [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-4-metil20 entil) aminas, [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi(3-ciklopropilpropil)aminas, [1(S)-(2-metilpropil)2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] aminas, ( 1 (S)(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] minas, ( (S) -{ 4-metoksifenil) -metil] -2 (R) , 3 (S) -dihidrok25 i-5-metilheksil} aminas,[ 1(S)-(2-metilpropil)-2(R),3(S)dihidroksi-(3-ciklopropilpropil] aminas,! 1(S)-(ciklohekilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-(3-cikloprcpilpropil)] minas, [ 1(S)-(fenilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-(3-cikoropilpropil] aminas, { 1 (S) -{ (4-metoksifenil) metil) -2 (R),
    30 (S)-dihidroksi-(3-ciklopropilpropil)] aminas,! 1 (S)cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3- t oksopropil]aminas,[l(S)-cikloheksilmetil)-2(S)-hidroki-2-(1,5, 5-trimetil-2-oksopirolidin-3(S)-ii)etilfaminas ar { 1 (S) -(cikloheksilmetil)-2 (R)-hidroksi-3-[ (1-metil35 lH-tetrazol-5-il) tio]-propil] aminas; ar jo terapiškai tinkama rūgšties druska.
  4. 4. Junginiai pagal 3 punktą, bes i s k i r i a n t y s tuo, kad A yra 2-hidroksietilas, (R)- ar (S)—2 — hidroksipropilas, (R)- ar (S)-2-cikloheksil-2-hid'oksietilas, (R) -2-hidroksi-2-feniletilas,(S)-1-(hidrok5 ietil)-2-feniletilas,(1S,2S)-2-hįdroksi-l-(hidroksietil) -2-feniletilas, -2-hidroks'i-2-metilpropilas',/ . oksicikloheksil)metilas (l-hidrdksicikloheptil)’metilas,
    1- hidroksiciklooktil)metilas,l-metoksiciklopentil)metias, 1-metoksicikloheksil)metilas,(1-metoksicikloheptil)10 metilas arba(1-metoksiciklooktil)metilas; R1 yra vandenilis, metilas, etilas, propilas, 2-metilpropilas,
    2- etilbutilas, 1-propilbutilas, 2-propilpentilas, ,2Y hidroksietilas, eiklopropilmetilas, ciklopentilnietilas, ' cikloheksiimetilas, cikloheptilmetilas, ciklooktil15 metilas; benzilas, [ (3,4-metilendioksi)fenil] metilas, / lH-imidazol-2-il-metilas,2-furanilmetilas, / (2-metil-/ fenil) metilas, 2-pi.ridini'lmetilas,/ 3-piridinilmetilas, 4-piridinilmetilas, 2-(2-piridinil)etilas, 2-(dimetįla-Y mino) -2-oksoetilas, -2{ metil] 2- (2-pirimidinil)etil]
    20 amino] -2-oksoetilas, arba <2-{ metil] 2- (3-piridinil)etil] amino] -2-oksoetilas; R2 yra propilas, ciklopro-Y pilmętilas, lH-imidazol-4-įl-metilaŠ, (J-mėtil-lHimidazol-4-ii)metilas, 2-tiehilmetįlas, 2-oksazolil metilas, /4-oksazolilmetilas, Y2-tiazolilmetilas, Y 425 tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazplil) metilas arba /(2-/ amino-4-tiazolilj metilas; ir B y-ra { 1(S)(cikldheksilmetil)-2(S)-hidroksi-4-metilpentil] aminas, [ 1(S)-(eikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-(3-ciklopropilpropil)] aminas, [1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) ,3 (S) 30 dihidroksi-5~metilheksil] aminas, ./. { 1(S)-(cikloheksilmetii) -2 (R)·, 3 (S) -dihidroksi-(3-ciklopropilpropil)] aminas, [/1 (S)-(cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(metiletoksi)-3-oksopropil] aminas arba [ 1(S) -(cikloheksilmetil)-^ (S)-hidroksi-2-(1,5,5-trimetil-2-oksopiroli35 din-3 (S)-ii) etil] aminas; ar jo terapiškai / tinkama rūgšties' druska. LT 3073 B . 5. Junginys pagal 1 punktą, parinktas iš grupės, į kurią įeina
    N4-benzil-NH (1-hidroksicikloheksil) metil]-NH 1( S) •5 . (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S) -dįhidroksi-5-metilheksil] -2 (R) . (ciklopropilmetil) butandiamidas,
    N4-benzil-NH(l-hidroksicikloheksil)metil]-NHl(S)(cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S)-dihidroksi-5-metilheksil]-2 (R)10 ’ propilbutandiamidas,
    NH (1-hidroksicikloheksil)metil] -NH (4,5; metilendioksifenil)metil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S) dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas,
    15 00/0-7 4/- 00.,4/-4 0/:-.,/0 4 0-4/,/4:/04.-// ··' NH (1-hidroksicikloheksil)metil] -NH (2-piridinilmetil)-N1- / [ 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),2(S)-diHidroksi-5-metilheksil] 2 (R) - (ciklopropilmetil) butandiamidas,
    20 N4-į (l-hidroksicikloheksil)metil]-NH(2-hidroksietil)-NHl(S)(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)(ciklopropilmetil) butandiamidas, .
    NH (l-hidroksocikloheksil)metil] -N4-metil-NH (S)25 (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)(ciklopropilmetil)butandiamidas, / /
    NH (l-hidroksicikloheksil)metil-NH2-(2-piridinil)etil)-etil]NH 1 (S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] 30 2 (R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas,
    NH (1-hidroksicikloheptil)metil-N4- (2-piridinilmetil) -NH 1 (S)(cikloheksilmetil)-2(R) ,3(S)<dihidroksi-5-metilheksil] -2JR)(ciklopropilmetil) butandiamidas,
    35 N4-(R)-(2-hidroksi-2-feniletil)-NH 1(S)-(cikloheksilmetil)2 (R), 3 (S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) (ciklopropilmetil) butandiamidas,
    N4- (R, S) - (2-hidroksi-2-feniletil) -NH 1 (Š) - (cikloheksilmetil) 2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) (ciklopropilmetil)butandiamidas,
    N4-benzil-N4-(R) - (2-hidroksi-2-feniletil) “NH 1 (S)(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil]’-2 (R) (ciklopropilmetil)butandiamidas,
    10 N4-benzil-N4-(R,S)-(2-hidroksi-2-feniletil)-NH 1(S)(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R) (ciklopropilmeti1)butandiamidas,
    N4-(R)-[ 1-(hidroksimetil)-2-feniletil)-NH 1 (S) 15 cikloheksilmetil)-2 (R) , 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil]-2 (R)(ciklopropilmetii)butandiamidas, t ... .
    N4-(S)-{ 1-(hidroksimetil)-2-fertiletil]-NH 1 (S) (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) 20 (ciklopropilmetil) butandiamidas,
    N4d (l-hidroksiciklohekBil)metil]-N4-(lii-imidazol-2-i 1-metil)-Kailis)-(cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S)-dihidroksi-5-metilheksil] 2 (R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas,
    N4- (ciklopropilmetil) -NM (l-hidroksicikloheksil) -metil] -N1[1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] 2 (R) - (ciklopropilmetil)butandiamidas, .
    30 NH (1-hidroksicikloheksil)metil] -NH l(S)-(cikloheksilmetil)2{R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)(ciklopropilmetil)butandiamidas,- ? ’
    NH 2 (S) -hidroksi-1 (S) -hidroksimetil) -2-feniletil) -NH 1 (S) 35 (cikloheksilmstil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)(ciklopropilmetil)butandiamidas,
    NM l-hidroksi-4-oksocikloheksil)ntetil-N4-(2-piridinilmetil)-N1[ 1 (S) - (cikloheksilmetil-2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] 2 (R)-(ciklopropilmetil) butandiamidas,
  5. 5 · N4-(R)- ir N4-(S)-(2-cikloheksil-2-hidroksietil)-N1dl(S)(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil]-2(R)ciklopropilmet ii) butandiamidas,
    ΝΜοβηζϋ-ΝΜ(2-hidroksi-2-metilpropil) -NM 1 (S) 10 ' (ciklohėksilmėtil)-2(R),3(S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2(R) (ciklopropilmetil) butandiamidas,
    N4-( 2 (R, S)-hidroksi-2-(2-piridinil) etil] -NM 1 (S) (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil]-2 (R) 15 , (ciklopropilmetil) butandiamidas, . . !
    NM (1-hidroksicikloheksil)metil] -NM 2-(dimetilamino)-2oksoetil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) ,3 (S) -dihidroksi-5metilheksil] -2 (R) -(ciklopropilmetil)butandiamidas,
    20 .
    NM (1-hidroksicikloheksil) metil] -NH 2- (dimetilamino) -2oksoetil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5iretilheksil]-2 (R)- (lH-imidazoi-4-il-rtetil)butandiamidas,
    25 N4- (ciklopropilmetil) -NH (1-hidroksicikloheksil)metil] -NM 1 (S)(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) (ciklopropilmetil) butandiamidas,
    NM (1-hidroksicikloheksil)metil]-N4-(3-piridinįlmetil)-NM 1 (S)30 (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil]-2 (R)(ciklopropilmetil) butandiamidas,
    N4-benzil-NM (1-hidroksicikloheksil)metil] -NM Į (S)— (cikloheksilmetil)-2 (R) ,3 (S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (435 tiazolilmetil)butandiamidas,
    N4-benzil-NH (l-hidroksicikloheksil)metil) -NM 1 (S) (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (1Himidazol-4-il-metil) butandiamidas,
    5 .. NM (l-hidroksicikloheksil)metil-N4- (4-piridinilmetil) -NM 1 (S) (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) (ciklopropilmetil) butandiamidas,
    NM (1-hįdroksicikloheksil) metil] -NMnetil-NHį (S)10 (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil]-2.(R)-(4tiazolilmetil)butandiamidas,
    N4-(cikloheksilmetil)-N4-(2-hidroksietil)-NM 1 (S)(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R)15 (ciklopropilmetil) butandiamidas,
    N4-(cikloheksilmetil)-N4-(2-hidroksi-2-metilpropil)-NM 1 (θ) (cikloheksilmetii)-2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilHeksil] -2 (R) (ciklopropilmetil) butandiamidas,
    NM (1-hidroksicikloheksil)metil] -NM 3,4metilehdioksifenil)metil]-NH (S)- (cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S)dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (4-tiazolilmetil) butandiamidas,
    25 NH (1-hidroksicikloheksil)metil]-N4-[ 2-dimetilamino)-2oksoetil] -NM 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5metilheksil]-2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,
    NM (1-hidroksicikloheksil) metil]-N4-metil-NM 1 (S)30 (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(1Himidazol-4-il-met ii) butandiamidas,
    N4-(cikloheksilmetil)-N4-(2-hidroksi-2-metilpropil)-NM 1 (S)(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (435 tiazolilmetil)butandiamidas,
    NH (1-hidroksicikloheksil) metil] -N4- (2-hidroksietil) -NH 1 (S)— (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4tiazolilmetil)butandiamidas, .
    5 . NH (1-hidroksicikloheksil) metil]-NH 2-(dimetilamino)-2©ksoetil] -NH 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1,5,5trimetil-2-oksopirolidin-3(S)-ii)etil] -2(R)(ciklopropilmetil) butandiamidas,
    10 ' N4- (cikloheksilmetil) -NH 2 (R ar S) -hidroksipropil] -N’H 1 (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil]-2(R) -(4tiazolilmetil)butandiamidas,
    N4-(cikloheksilmetil)-N4-(hidroksi-2-met ilpropil)-NH 1 (S)15 (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -( (2··’ amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas,
    NH 2-cikloheksil-2 (R, S)-hidroksietil] -NH 2- (dimetilamino) -2oksoetil]-NH 1 (S) -(cikloheksilmetil)-2 (R), 3(S)-dihidroksi-5r20 metilheksil] -2 (R) -(4-tiazolilmetiljbutandiamidas,
    N4-(cikloheksilmetil)-N4-(2-hidroksi“2-metilpropil)-NH 1 (S)(cikloheksilmetil) -2 (R), 3(S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (1Ήimidazol-4-il-metil) butandiamidas,
    NH 2- (dimetilamino) -2-oksoetil] -NH 2 (R, S) -hidroksi-2feniletil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5metilheksil] -2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,
    30 NH 2-cikloheksil-l (R)-(hidroksimetil) etil]-NH 1 (S)(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4~ tiazolilmetil)butandiamidas,
    K · ' ·
    NH 2” (dimetilamino) -2-oksoetil] -NH (H
    35 hidroksicikloheksil)metil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) 2 (R), 3 (S)-dihidroksi-5-metilheksil]-2 (R) 4 (2-amino-4tiazolil)metil] butandiamidas,
    N4- (ciklopentilmetil) -N4- (2-hidroksi-2-metilpropil) -N1-! 1 (S) (cikloheksilmėtil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -{ (2amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas,
    N4-(cikloheptilmetil) -N4- (2-hidroksi-2-metilpropil] -N1“! 1 (S) (cikloheksilmėtil)-2 (R),3 (S)-dihidroksi-5-metilheksil]-2 (R)-( (2amino-4-tiazolil) metil] butandiamidas,
    10 NH (1-hidroksicikloheksil) metil] -N4-{ 2-{ metilf 2- (2piridįnil)etil) amino) -2-oksoetil] -Nx-{ 1 (S)-(cikloheksilmėtil)2 (R),.3 (S)-dihidroksi-5-metilheksil]’-2 (R)-{ (2-amino-4tiazolil) metil] butandiamidas, .
    15 N4-(ciklopentilmetil)-N4-(2-hidroksi-2-metilpropil)-NHl(S)(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) - (4tiazolilmetil)butandiamidas,
    N4-(cikloheptilmetil)-NM (2-hidroksi-2-metilpropil] -N'M 1 (S)20 (cikloheksilmėtil) -2 (R), 3 (S) -dihhidroksi-5-metilheksil] -2 (R) ((4-tiazolil) metil) butandiamidas,
    NM (l-hidroksięikloheksil)metil]-NH2 (dimetilamino)-2oksoetil]-NH 1 (S)-(cikloheksilmėtil)-2(R),3(S)-dihidroksi-525 metįlheksil] -2(R)-(3-piridinilmetil)butandiamidas,
    NM {lHiidroksicikloheptil) metil] -NH 2- (dimetilamino) -2oksoetil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmėtil) -2 (R), 3 (S) -dihidroks1-5metilhėksil] -2 (R) -[ (2-amino-4-tiazolil) metil] butandiamidas,
    30 ’
    N4-benzil-N4-(2-hidroksi-2-metilpropil)-NH 1 (S}~ (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidr6ksi-5-metilhėksil] -2 (R) -{ (2amino-4-tiazolil) metil] butandiamidas,
    35 N4- (2-furanilmetil) -N4- (2-hidroksi-2-metilpropil) -NH 1 (S) (cikloheksilmėtil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) 4 (2amino-4-tiazolil)metil] butandiamidas,
    NH l-hidroksiciklooktil)metil-N4-{ 2-(dimetilamino) -2- .
    oksoetil] -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) ,3 (S) -dihidroksi-Smetilheksil]-2 (R)-{ (2-amino-4~tiazolii) metil] butandiamidas, •5 - · ' '
    NH (2-metilfenil) metil]-N4-(2-hidroksi-’2-metilpropil)-NH 1 (S) (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -( (2 amino-4-tiazolii) metil] butandiamidas,
    10 'N4-(2-etilbutil)-N4H2-hidrok5į-2-metilpropil)-NH 1(S){cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R) -j (2amino-4-tiazolil] butandiamidas,
    NH (1-hidroksicikloheptil)metil] -NH 2-metilĮ 2-(215 piridinil)etil]amino}-2-oksoetil}-NH’l(S)-(cikloheksilmetil)2 (R) ,3 (S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-{ (2-amino-4tiazolil) metil] butandiamidas,
    N4-(cikloheksiįnetil)-N4-(2-oksopropil)-NH 1 (S)- <
    20 (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil] -2(R)-(4tiazolihnetil)butandiamidas,
    N4- (cikloheksilmetil) -N4- (3-metil-2-oksobutil) -NH 1 (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil} -2(R)-(425 tiazolilmetil) butandiamidas,
    NH (l-metoksicikloheksil)metil]-NH 2-{ metil{ 2-(2piridinil)etil] amino) -2-oksoetil) -NH 1 (S) - (cikloheksilmetil)2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil] -2 (R)H (2-amino-430 tiazolįl)metil] butandiamidas, ir
    N4- (cikloheksilmetil) -N4- (3-metil-2-oksobutil) -NH 1 (S) 35 (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metiiheksil] -2(R)-(2amino-4-tiazolil) metil] butandiamidas.
  6. 6. Farmacinė kompozicija, b e s i s k i r i a n t. i tuo, kad ji susideda iš junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-5 punktų arba iš jo terapiškai tinkamos rūgšties druskos ir farmaciškai tinkamo nešėjo.
    5 .... / ., ' '
  7. 7. Junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-5 punktų ar jo terapiškai tinkamos rūgšties druskos panaudojimas renino veikiamos žinduolio hipertenzijos gydymui.
    10
  8. 8. Junginio, nurodyto bet kuriame iš 1-5 punktų ar jo terapiškai tinkamos rūgšties druskos panaudojimas blogo širdies, perpildytos krauju, funkcionavimo gydymui.
  9. 9. Formulės 1 junginio, nurodyto 1 punkte, arba jo
    15 terapiškai tinkamos druskos laipsniškai sujungiant atitinkamus fragmentus, kurių konkuruojančios kitos aktyvios sritys, jeigu tokios yra, blokuotos tinkamomis grupėmis, gavimo būdas, b e s i s .k i r i a n t i s tuo, kad (i) jungia formulės 2 monoblokuotą dikarboninę
    20 ' rūgštį
    Wx-C (O)-CH2CH (R2) C (O)OH, 2 kurioje Wx yra karboksilą blokuojanti grupė ir R2 yra nurodytas aukščiau su formulės H-B aminu, kur B yra
    25 nurodytas aukščiau, gauna atitinkamą · formulės 3 blokuotą amido rūgštį
    W1-C(O)-CH2(CH) (R2)C(O)-B, TL kurioje Wx,· R2 ir B yra nurodyti aukščiau; paskutinis
    30 formulės 3.junginys reaguoja Su deblokuojančiu agentu ir sudaro atitinkamą formulės 4 amido rūgštį
    HO-C(O)-CH2CH(R2)C(O)-B, 4 kurioje R2 ir B yra nurodyti, aukščiau ir sujungia pastarąją amido rūgšti, su formulės ANH(R1) aminu, kur A ir R1 yra apibrėžti aukščiau;
    5 - ir, jeigu reikia, eliminuoja nuo esamo produkto bet kokią apsauginę grupę ir gauna atitinkamus 1 formulės junginius; arba (ii) jungia formulės ANH(R1) aminą, kuriame Air R1 yra 10 ' nurodyti aukščiau su monoblokuota formulės 5 dikarboksiline rūgštimi ·· HO-C (O)CH2CH (R2)C (O)-W2, 5 kurioje R2 yra nurodytas aukščiau ir W2 yra karboksilą 15' blokuojanti grupė ir gauna atitinkamą formulės 6 blokuotą amido rūgštį
    A-N (R1) C (O) CH2CH (R2) C (O)-W2, ; 6 kurioje A, R1, R2 ir W2 yra nurodyti aukščiau;
    20 pastarasis junginys reaguoja su deblokuojančiu junginiu ir gauna atitinkamos formulės 7 amido rūgštį
    A-N(R1)C(0)CH2CH(R2)C{0)“OH, 7 kurioje A, R1 ir R2 yra nurodyti aukščiau; ir 25 pastarąją amido rūgštį jungia su formulės Η-B aminu, kur B yra nurodytas aukščiau; ir, jeigu reikia, pašalina bet kokias apsaugines grupes nuo esamo produkto ir gauna atitinkantį formulę 1 junginį;
    30 ir 'jeigu norima, paverčia formulės 1 junginį į terapiškai tinkamą rūgšties druską.
LTIP1093A 1992-09-25 1993-09-23 N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives LT3073B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95125092A 1992-09-25 1992-09-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1093A LTIP1093A (en) 1994-05-15
LT3073B true LT3073B (en) 1994-11-25

Family

ID=25491483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1093A LT3073B (en) 1992-09-25 1993-09-23 N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5523315A (lt)
EP (1) EP0589446B1 (lt)
JP (1) JP3490441B2 (lt)
KR (1) KR950703519A (lt)
CN (1) CN1087625A (lt)
AT (1) ATE157646T1 (lt)
AU (1) AU677602B2 (lt)
BG (1) BG99541A (lt)
BR (1) BR9307111A (lt)
CA (1) CA2143301C (lt)
CZ (1) CZ74795A3 (lt)
DE (1) DE69313572T2 (lt)
EE (1) EE03082B1 (lt)
FI (1) FI951397A0 (lt)
HU (2) HUT70402A (lt)
IL (1) IL107093A (lt)
LT (1) LT3073B (lt)
LV (1) LV10944B (lt)
MX (1) MX9305912A (lt)
NZ (1) NZ255300A (lt)
PL (1) PL174487B1 (lt)
RU (1) RU95113446A (lt)
SK (1) SK37595A3 (lt)
TW (1) TW267153B (lt)
WO (1) WO1994007845A1 (lt)
ZA (1) ZA937080B (lt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133405A (en) * 1997-07-10 2000-10-17 Hercules Incorporated Polyalkanolamide tackifying resins for creping adhesives
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
CN104510481A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 温州市高德医疗器械有限公司 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法
CN104292123B (zh) * 2014-09-27 2015-12-02 张远强 苯基萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0278158A2 (en) 1986-11-12 1988-08-17 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4839357A (en) 1987-10-02 1989-06-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
EP0402646A1 (en) 1989-05-23 1990-12-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5001113A (en) 1987-10-14 1991-03-19 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA
CA2034524A1 (en) 1990-01-19 1991-07-20 Peter D. Williams Di- and tripeptide renin inhibitors containing non-peptidal conformationally-constrained tripeptide mimic for leu10-val11-ile12

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159538A (en) * 1962-05-08 1964-12-01 Kuhlmann Ets Anti-inflammatory therapeutic agent and process
GB975370A (en) * 1962-05-09 1964-11-18 Gordon Owen Shipton A new diamide and pharmaceutical preparations containing it
US5006511A (en) * 1981-10-14 1991-04-09 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in achpa
US4877785A (en) * 1987-10-01 1989-10-31 G. D. Searle & Co. Non-peptidyl beta-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
EP0312283A3 (en) * 1987-10-14 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
NZ229791A (en) * 1988-07-01 1991-08-27 Searle & Co Ether derivatives of amino acid amides containing hydroxy groups, and pharmaceutical compositions
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
DE4028741A1 (de) * 1989-09-12 1991-03-28 Hoechst Ag Aminosaeurederivate mit reninhemmenden eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5101073A (en) * 1990-08-27 1992-03-31 Rohm And Haas Company Production of β-hydroxyalkylamides
BR9307110A (pt) * 1992-09-25 1999-03-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Derivados de n-(2-amido-2-oxoetil) butanodiamida inibidores de renina

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0278158A2 (en) 1986-11-12 1988-08-17 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4839357A (en) 1987-10-02 1989-06-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US5001113A (en) 1987-10-14 1991-03-19 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA
EP0402646A1 (en) 1989-05-23 1990-12-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2034524A1 (en) 1990-01-19 1991-07-20 Peter D. Williams Di- and tripeptide renin inhibitors containing non-peptidal conformationally-constrained tripeptide mimic for leu10-val11-ile12

Also Published As

Publication number Publication date
US5554634A (en) 1996-09-10
HU9500872D0 (en) 1995-05-29
DE69313572T2 (de) 1998-01-08
JP3490441B2 (ja) 2004-01-26
CZ74795A3 (en) 1995-10-18
KR950703519A (ko) 1995-09-20
FI951397A (fi) 1995-03-24
ATE157646T1 (de) 1997-09-15
MX9305912A (es) 1994-05-31
WO1994007845A1 (en) 1994-04-14
EP0589446A1 (en) 1994-03-30
BG99541A (bg) 1995-12-29
NZ255300A (en) 1997-05-26
LV10944A (lv) 1995-12-20
PL308179A1 (en) 1995-07-24
LV10944B (en) 1996-06-20
SK37595A3 (en) 1995-07-11
EP0589446B1 (en) 1997-09-03
BR9307111A (pt) 1999-06-15
AU4940293A (en) 1994-04-26
ZA937080B (en) 1994-10-24
FI951397A0 (fi) 1995-03-24
CN1087625A (zh) 1994-06-08
US5523315A (en) 1996-06-04
RU95113446A (ru) 1997-01-10
DE69313572D1 (de) 1997-10-09
TW267153B (lt) 1996-01-01
LTIP1093A (en) 1994-05-15
IL107093A (en) 1997-09-30
JPH08501566A (ja) 1996-02-20
IL107093A0 (en) 1993-12-28
AU677602B2 (en) 1997-05-01
CA2143301A1 (en) 1994-04-14
EE03082B1 (et) 1998-04-15
HUT70402A (en) 1995-10-30
PL174487B1 (pl) 1998-08-31
HU211531A9 (en) 1995-11-28
US5565476A (en) 1996-10-15
CA2143301C (en) 1998-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4181291B2 (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物
SK48499A3 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
WO1997003060A1 (fr) Derives de la piperazine et leurs utilisations
JP2628820B2 (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
US5459131A (en) Renin inhibitors
LT3073B (en) N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives
US5693619A (en) Method of using renin inhibiting N-(2-amino-2-oxoethyl) butanediamide derivatives
US5240924A (en) N-acylamino acid derivatives and their use
MXPA00011244A (en) Retroviral protease inhibiting compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Free format text: BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD.,2100, RUE CUNARD, LAVAL (QUEBEC), H7S 2G5,CA,19971215

MM9A Lapsed patents

Effective date: 19980923